KR20240108799A - 항 엽산 수용체 접합체 암 요법 - Google Patents

항 엽산 수용체 접합체 암 요법

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KR20240108799A KR1020247020991A KR20247020991A KR20240108799A KR 20240108799 A KR20240108799 A KR 20240108799A KR 1020247020991 A KR1020247020991 A KR 1020247020991A KR 20247020991 A KR20247020991 A KR 20247020991A KR 20240108799 A KR20240108799 A KR 20240108799A
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서트로 바이오파마, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 엽산 수용체 알파(FOLR1) 및 이의 이소형 및 상동체에 대한 결합 특이성을 갖는 항체 접합체를 이용한 요법에 관한 것이다. 또한 항체 접합체와의 조합 및 이의 조성물을 치료 및 진단 방법과 같이 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

항 엽산 수용체 접합체 암 요법
본 출원은 2021년 12월 1일 출원된 미국 가출원 제 63/264,784호 및 2022년 4월 20일 출원된 제 63/332,973호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본원은 엽산 수용체 알파(folate receptor alpha)(FolRα 또는 FOLR1)에 대한 결합 특이성을 갖는 항체 접합체(antibody conjugate)에 의한 암 요법 및 약제학적 조성물을 포함하는 이를 투여하기 위한 조성물이 제공된다. 암 요법은 세포 증식 및 암의 치료 및 예방 방법에 유용하다. 암 요법은 또한 자가면역 질병, 감염성 질병 및 염증성 병태의 치료 및 예방 방법에도 유용하다.
엽산 수용체 또는 엽산 결합 단백질(FBP)은 생체내에서 엽산 및 기타 화합물의 업데이트에 결합 및 관여하는 단일 사슬 당단백질을 포함한다. 문헌[Elwood, 1989, J. Biol. Chem. 264:14893-14901]. 특정 엽산 수용체는 엽산 및 메토트렉세이트와 같은 다른 화합물에 대한 친화도가 높은 결합 부위를 가진 단일 사슬 당단백질이다. 문헌[Elwood, p. 14893]. 인간 FOLR1 유전자는 세개의 가능한 N-연결 글리코실화 부위를 가진 약 257개의 아미노산을 가진 30kDa 폴리펩타이드인 성인 엽산 수용체를 인코딩한다. 문헌[Elwood, p. 14893; Lacey et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:715-720]. 상동 유전자와 폴리펩타이드가 수십 종에서 확인되었다.
성숙한 엽산 수용체 당단백질은 약 42 kDa의 크기를 가지며 엽산과 항엽산의 세포내재화에 관여하는 것으로 관찰되었다. 문헌[Elwood et al., 1997, Biochemistry 36:1467-1478]. 인간 소뇌 및 신장 세포와 인간 암 세포주에서 발현이 관찰되었다. 문헌[Elwood et al., 1997, p. 1467]. 엽산의 내재화 외에도 엽산 수용체는 바이러스, 특히 마르부르크(Marburg) 및 에볼라(Ebola) 바이러스의 세포 진입에 중요한 보조 인자인 것으로 나타났다. 문헌[Chan et al., 2001, Cell 106:117-126]. 이러한 내재화 특성으로 인해 엽산 수용체는 진단 및 치료제의 표적으로 제안되었다. 예를 들어, 진단 및 치료제는 엽산 수용체를 발현하는 세포로의 내재화를 위해 엽산과 연결되었다. 예를 들어, 문헌[Leamon, 2008, Curr. Opin. Investig. Drugs 9:1277-1286; Paulos et al., 2004, Adv. Drug Del. Rev. 56:1205 to 1217]을 참조한다.
엽산 수용체 알파(FolRα 또는 FOLR1)는 엽산에 대한 친화도가 높은 글리코실포스파티딜이노시톨 연결 세포 표면 당단백질이다. 신장과 폐의 낮은 수준을 제외하고 대부분의 정상 조직에서는 FOLR1이 발현되지 않지만, 장액성 및 자궁 내막 상피성 난소암(serous and endometrioid epithelial ovarian cancer), 자궁 내막 선암(endometrial adenocarcinoma), 선암 하위유형의 비소세포폐암종(non-small cell lung carcinoma)(NSCLC), 삼중 음성 유방암(triple-negative breast cancer)(TNBC)에서 높은 수준의 FOLR1이 발견되었다. 난소암 환자의 전이성 병소 및 재발성 암종에서 FOLR1 발현이 유지되며, 상피성 난소암 및 자궁내막암에서 화학요법 후에도 FOLR1 발현이 관찰되었다. 이러한 특성과 함께 정상 조직에서 FOLR1의 발현이 매우 제한적이라는 점에서 FOLR1은 암 요법의 매우 유망한 표적이 되고 있다. 따라서 엽산 수용체는 암 및 염증성 병태병의 진단 및 치료제의 가능한 표적이 될 수 있다.
치료를 위해, 엽산 수용체 알파(FolRα 또는 FOLR1)의 면역 조절(immune regulation ) 및 엽산 수용체 알파(FolRα 또는 FOLR1)에 의해 활성화되는 하류 신호전달 과정을 조절(modulating)하는 개선된 치료 방법, 특히 FOLR1로 향하는 안전하고 효과적인 용량의 치료용 접합체를 제공하는 개선된 방법이 필요하다.
본 명세서에서는 특정 용량 및 특정 투여 일정에 따라 엽산 수용체 알파(FolRα 또는 FOLR1)에 선택적으로 결합하는 항체 접합체를 사용하여 인간 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 항체 접합체는 하나 이상의 페이로드 모이어티(payload moiety)에 연결된 엽산 수용체 알파(FolRα 또는 FOLR1)에 결합하는 항체를 포함한다. 항체는 공유 결합을 통해 페이로드(payload)에 직접 연결되거나 링커를 통해 간접적으로 연결될 수 있다. 유용한 페이로드 모이어티 및 유용한 링커와 마찬가지로, 엽산 수용체 알파(FolRα 또는 FOLR1) 항체가 본 명세서에 상세히 기재되어 있다.
일 양상에서, 항-FOLR1 항체 접합체 및 조성물을 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 방법은 치료 방법이다. 특정 실시형태에서, 접합체는 투여 일정에 따라 투여된다. 특정 실시형태에서, 접합체는 1 내지 3회 용량을 위한 제1 용량(first dose)과 그 후 적어도 1 내지 3회 용량을 위한 제2 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 제2 용량을 초과한다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 요법의 나머지 기간 동안 유지된다. 특정 실시형태에서, 제3 용량은 약 3.5 mg/kg 또는 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제4 용량은 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 각각의 새로운 용량은 이전 용량보다 더 적다. 특정 실시형태에서, 본 방법은 질병 또는 병태를 치료하는데 사용된다. 특정 실시형태에서, 질병 또는 병태는 암이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 암의 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하고 제1 용량은 약 5.2 mg/kg인 단계; 및 대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제2 용량의 양은 제1 용량의 양보다 더 적고, 제1 용량 및 제2 용량은 적어도 약 3주 간격으로 투여되는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하고 제1 용량은 약 4.3 mg/kg인 단계; 및 대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제2 용량의 양은 제1 용량의 양보다 더 적고, 제1 용량 및 제2 용량은 적어도 약 3주 간격으로 투여되는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하는 단계; 및 대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg 이하이고, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제1 용량의 양은 제2 용량의 양보다 더 많고, 제1 용량은 1 내지 6 주기 동안 3주 이상마다 1회 투여되는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고 제2 용량은 약 4.3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 및 약 2.9 mg/kg으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 제3 용량이 존재하고, 제3 용량은 약 3.5 mg/kg 및 약 2.9 mg/kg으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 제4 용량이 존재하고, 제4 용량은 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg 및 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 및 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 및 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 및 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg 및 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 및 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 5.2 mg/kg 및 약 2.9 mg/kg이다. 투여 주기는 각 제1, 제2, 제3 또는 제4 용량에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 이전 및 후속 용량으로부터 약 3주에 투여된다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 약 3.5 mg/kg 및 약 2.9 mg/kg으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이다. 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제3 투여가 존재하고, 3.5 mg/kg의 제2 용량 및 약 4.3 mg/kg의 제1 용량 후 제3 용량은 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 4.3 mg/kg 및 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 4.3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 및 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 순차적으로 약 4.3 mg/kg, 및 약 2.9 mg/kg이다. 투여 주기는 각 제1, 제2, 또는 제3 용량에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 이전 및 후속 용량으로부터 약 3주에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하는 단계; 및 대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제1 용량의 양은 제2 용량의 양과 동일하거나 그보다 더 많고, 대상체로부터의 종양 조직 샘플은 종양 비율 점수(tumor proportion score)(TPS)가 약 25% 이상이고, 대상체는 제1 용량 투여로부터 3주 후에 종양의 부피가 적어도 30% 감소하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, FOLR1 항체 접합체는 제2 제제와 병용 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 제제는 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF)이다. 특정 실시형태에서, 제2 제제는 페그필그라스팀(pegfilgrastim)이다. 특정 실시형태에서, 제2 제제는 필그라스팀(filgrastim)이다. 제2 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 예를 들어 표지된 설명서(instruction)에 따라 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 제제는 대상체의 호중구감소증의 비율을 낮춘다. 특정 실시형태에서, 페그필그라스팀의 용량은 예를 들어 치료 주기의 8±2일째에 시작하여 FOLR1 항체 접합체의 반감기를 고려하여 선택된다. 임의의 특정 실시 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나 페그필그라스팀을 주기 1일 또는 2일째(기존 화학요법)가 아닌 주기 8±2일째에 투여하면 페그필그라스팀과 동시에 FOLR1 항체 접합체에 높은 수준으로 노출되는 것을 방지할 수 있는 것으로 밝혀졌다. FOLR1 항체 접합체의 반감기는 기존의 소분자 화학요법제보다 더 길다. 고농도의 가능한 세포독성 제제(또는 방사선)의 존재 하에 과립구를 자극하면 과립구 생성에 유해한 영향을 미칠 수 있다(문헌[Viswanathan et al., 2014, Cancer 120(24):3870-83]). 또한, FOLR1 항체 접합체 관련 호중구감소증은 주로 소분자 세포독성 제제와 비교하여 지연된 15일 내지 21일 주기에 발생하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시형태에서, 항체 접합체는 인간 엽산 수용체 알파에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 접합체는 또한 인간 엽산 수용체 알파의 상동체에 결합한다. 일부 양상에서, 항체 접합체는 또한 사이노몰구스 원숭이 및/또는 마우스 엽산 수용체 알파의 상동체에 결합한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다. 임의의 적합한 약제학적 조성물이 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체의 약제학적 조성물은 정맥내 (IV) 투여용 조성물이다.
본 명세서에 개시된 방법, 키트 및 조성물은 질병 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 특정 실시형태에서, 암은 자궁내막암 또는 난소암이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 접합체 및 조성물은 요법에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 접합체 및 조성물은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
도 1은 초기 용량 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg으로 본 명세서에 기재된 접합체를 투여한 후 환자에서 종양 감소를 제공한다.
도 2는 초기 용량 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg으로 본 명세서에 기재된 접합체를 투여한 후의 객관적인 환자 반응을 제공한다. RECIST는 고형 종양에서의 반응 평가 기준이고, CR은 완전 반응이고, PR은 부분 반응이고, PRu는 확인되지 않은 부분 반응이고, SD는 안정 질병이고, PD는 진행성 질병이다.
도 3은 본 명세서에 기재된 접합체를 초기 용량 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg으로 투여한 환자에서 치료 이후 시간에 따른 종양 직경의 변화를 제공한다.
도 4는 본 명세서에 기재된 접합체를 초기 용량 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg으로 투여한 환자에서의 치료 기간을 제공한다.
도 5는 본 명세서에 기재된 접합체를 초기 용량 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg으로 투여했을 때 조직화학적으로 양성 반응을 보인 환자의 비율을 제공한다. PR은 부분 반응이고, PRu는 확인되지 않은 부분 반응이고, SD는 안정 질병이고, PD는 진행성 질병이다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 업계 용어, 표기법 및 기타 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우, 일반적으로 이해되는 의미를 가진 용어는 명확성 및/또는 참조를 위해 본 명세서에 정의되어 있으며, 본 명세서에 이러한 정의가 포함되어 있다고 해서 반드시 당업계에서 일반적으로 이해되는 것과 다른 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 기재되거나 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]에 기재된 널리 활용되는 분자 클로닝 방법론과 같은 통상적인 방법론을 사용하여 일반적으로 이용되고 있다. 적절한 경우, 상업적으로 이용 가능한 키트 및 시약의 사용과 관련된 절차는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 제조업체가 정의한 프로토콜 및 조건에 따라 수행된다.
본 명세서에서 "~를 포함하는"으로 기재되는 양상 및 실시형태는 "~로 이루어진" 및 "~로 필수적으로 이루어진" 실시형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
용어 "약"은 표시된 값과 그 값 위 및 아래의 범위를 나타내는 것으로 이를 포함한다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는 지정된 값 ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%를 나타낸다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는 지정된 값 ± 해당 값의 1 표준 편차를 나타낸다.
"이의 조합"이라는 용어는 그 용어가 지칭하는 요소들의 가능한 모든 조합을 포함한다. 예를 들어, "α2가 A라면, α3는 D가 아니거나; α5는 S가 아니거나; α6는 S가 아니거나; 이의 조합"이라는 문장은 α2가 A일 때 다음과 같은 조합을 포함한다: (1) α3이 D가 아니고; (2) α5가 S가 아니고; (3) α6이 S가 아니고; (4) α3이 D가 아니고; α5가 S가 아니고; α6이 S가 아니고; (5) α3이 D가 아니고 α5가 S가 아니고; (6) α3이 D가 아니고 α6이 S가 아니고; (7) α5가 S가 아니고 α6이 S가 아니다.
본 명세서에서 "엽산 수용체 알파" 및 "엽산 수용체 1"이라는 용어는 상호 혼용된다. 엽산 수용체 알파는 또한 FOLR1, FolRα, 엽산 결합 단백질, FBP, 성인 엽산 결합 단백질, Folbp1, FR-알파, FRα, KB 세포 FBP 및 난소 종양 관련 항원 MOv18 등을 포함하는 동의어로 알려져 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이 용어에는 세포에서 자연적으로 발현되거나 엽산 수용체 알파 또는 FOLR1 유전자가 형질감염된 세포에서 발현되는 인간 엽산 수용체 알파의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체가 포함된다. 엽산 수용체 알파 단백질은 예를 들어, 인간 엽산 수용체 알파(서열번호 1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 엽산 수용체 알파 단백질은 사이노몰구스 원숭이 엽산 수용체 알파(서열번호 2)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 엽산 수용체 알파 단백질은 뮤린(murine) 엽산 수용체 알파(서열번호 3)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혈관 신생 억제제"라는 용어는 새로운 혈관의 형성을 억제하는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "생물학적"이라는 용어는 살아있는 유기체에 의해 만들어지거나 살아있는 유기체로부터 유래되거나 재조합 DNA 또는 제어된 유전자 발현 방법론을 통해 만들어진 약물 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "바이오시밀러(biosimilar)" 또는 "후속 생물학적 제제"라는 용어는 기존 생물학적 제제와 유사한 구조 및 특성을 갖는 산물을 지칭한다. 따라서, "바이오시밀러"라는 용어는 일반적으로 이전에 승인되고 공식적으로 판매 허가가 부여된 "혁신 바이오 의약품"의 (일반적으로 다른 출처로부터의)후속 버전을 기재하는데 사용된다. 생물학적 의약품은 분자적 복잡성이 높고 일반적으로 제조 공정의 변화에 민감하며(예를 들어, 생성에 다른 세포주를 사용하는 경우), 이후 후속 제조업체는 일반적으로 오리지널 분자 복제, 세포 은행, 생성 공정 관련 노하우, 또는 활성 의약품 자체(발명자의 상용화된 의약품만)에 접근할 수 없기 때문에 '바이오시밀러'는 발명자의 의약품과 완전히 동일하지 않을 수 있다. 그러나 바이오시밀러는 안전성 및 유효성 양상에서 참조 산물과 임상적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타나야 한다. 따라서, 바이오시밀러는 알려진 산물의 후속 버전이며 참조 산물과 임상적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타나야 하므로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "바이오시밀러"라는 용어는 현재 알려져 있고 승인된 "바이오시밀러"뿐만 아니라 향후 개발되는 임의의 "바이오시밀러"를 포함한다.
"면역글로불린"이라는 용어는 일반적으로 두 쌍의 폴리펩타이드 사슬, 즉 한 쌍의 경쇄(L) 및 한 쌍의 중쇄(H)를 포함하는 구조적으로 관련된 단백질의 클래스를 지칭한다. '완전한 면역글로불린(intact immunoglobulin)'에서는 이 네개의 사슬이 모두 이황화 결합으로 서로 연결되어 있다. 면역글로불린의 구조는 잘 특성화되어 있다. 예를 들어, 문헌[Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 참조한다. 간단히 기재하면, 각 중쇄는 일반적으로 중쇄 가변 영역(VH)과 중쇄 불변 영역(constant region)(CH)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 일반적으로 CH1, CH2, 및 CH3로 약칭되는 세개의 도메인을 포함한다. 각 경쇄는 일반적으로 경쇄 가변 영역(VL)과 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 통상적으로 하나의 도메인(약칭 CL)을 포함한다.
"항체"라는 용어는 면역글로불린 분자의 한 유형을 기재하며, 본 명세서에서는 가장 넓은 의미로 사용된다. 항체는 특히 완전한 항체(예컨대, 완전한 면역글로불린) 및 항체 단편을 포함한다. 항체는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다. 항원 결합 도메인의 한 예로는 VH-VL 이량체로 형성된 항원 결합 도메인이 있다. "엽산 수용체 알파 항체," "항-엽산 수용체 알파 항체," "엽산 수용체 알파 Ab," "엽산 수용체 알파-특이적 항체," "항-엽산 수용체 알파 Ab," "FOLR1 항체," "FolRα 항체," "항-FOLR1 항체," "항-FolRα 항체," "FOLR1 Ab," "FolRα Ab," "FOLR1-특이적 항체," "FolRα-특이적 항체," "항-FolRα Ab," 또는 "항-FOLR1 Ab"는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 엽산 수용체 알파 또는 FOLR1에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 엽산 수용체 알파(FOLR1)의 세포외 도메인에 결합한다.
VH 및 VL 영역은 더 보존된 영역에 산재하는 초가변 영역(regions of hypervariability)("초가변 영역(hypervariable region)(HVR)", "상보성 결정 영역(CDR)"이라고도 함)으로 더 세분화될 수 있다. 더 많이 보존되는 영역을 프레임워크 영역(FR)이라고 한다. 각 VH와 VL은 일반적으로 3개의 CDR과 4개의 FR을 포함하며, 다음 순서로 배열된다(N-말단에서 C-말단까지): FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. CDR은 항원 결합에 관여하며 항원 특이성 및 항체의 결합 친화도에 영향을 미친다. 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]을 참조한다.
임의의 척추동물 종의 경쇄는 불변 도메인의 서열에 따라 카파와 람다라는 두 가지 유형 중 하나에 배정될 수 있다.
임의의 척추 동물 종의 중쇄는 다섯 가지 상이한 클래스(또는 이소형) 중 하나에 배정될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. 이러한 클래스는 각각 α, δ, ε, γ, μ로 지정된다. IgG와 IgA 클래스는 서열과 기능의 차이에 따라 다시 하위 클래스로 나뉜다. 인간은 다음과 같은 하위 클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2.
CDR의 아미노산 서열 경계는 당업자에 의해, 문헌[Kabat et al., supra ("Kabat" numbering scheme); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 ("Chothia" numbering scheme); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 ("Contact" numbering scheme); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT" numbering scheme); 및 Honegge and Plckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 ("AHo" numbering scheme)]에 기재된 것을 포함하여, 다수의 공지된 넘버링 체계(numbering scheme) 중 임의의 것을 사용하여 결정될 수 있으며, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
표 1은 카밧(Kabat) 및 초티아(Chothia) 체계에 의해 확인된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3의 위치를 제공한다. CDR-H1의 경우, 잔기(residue) 넘버링은 카밧 및 초티아 넘버링 체계를 모두 사용하여 제공된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 특정 CDR의 확인을 위해 사용되는 넘버링 체계는 카밧/초티아 넘버링 체계이다. 이 두 가지 넘버링 체계에 의해 포괄되는 잔기가 서로 다른 경우(예를 들어, CDR-H1 및/또는 CDR-H2), 넘버링 체계는 카밧 또는 초티아로 지정된다. 편의상 CDR-H3는 본 명세서에서 카밧 또는 초티아로 지칭되기도 한다. 그러나, 이는 존재하지 않는 서열의 차이를 함축하기 위한 것이 아니며, 당업자는 서열을 검사함으로써 서열이 동일하거나 다른지를 쉽게 확인할 수 있다.
CDR은 예를 들어, 문헌[Abhinandan and Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839 및 abYsis.org, Swindells et al. 2017, J. Mol. 429:356-364]에 기재되어 있고, www.bioinf.org.uk/abs/abnum/에서 이용 가능한 Abnum과 같은 항체 넘버링 소프트웨어를 사용하여 배정될 수 있고, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
"EU 넘버링 체계"는 일반적으로 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭할 때 사용된다(예컨대, 문헌[Kabat et al., supra]에 상술한 바와 같음). 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭하기 위해 EU 넘버링 체계가 사용된다.
"항체 단편"은 완전한 항체의 일부분, 예를 들어 완전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편은 예를 들어, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv (sFv) 단편, 및 scFv-Fc 단편을 포함한다.
"Fv" 단편은 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인의 비공유 결합된 이량체를 포함한다.
"Fab" 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 더하여, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 포함한다. Fab 단편은 예를 들어, 재조합 방법 또는 전장 항체의 파파인 분해에 의해 생성될 수 있다.
"F(ab')2" 단편은 힌지 영역 근처에서 이황화 결합에 의해 결합된 두 개의 Fab' 단편을 포함한다. F(ab')2 단편은 예를 들어, 재조합 방법 또는 완전한 항체의 펩신 분해에 의해 생성될 수 있다. F(ab') 단편은 예를 들어, ß-머캅토에탄올(ß-mercaptoethanol)로 처리하여 분해될 수 있다.
"단일 사슬 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩타이드 사슬에서 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. VH와 VL은 일반적으로 펩타이드 링커로 연결된다. 문헌[Plckthun A. (1994)]을 참조한다. 일부 실시형태에서, 링커는 서열번호 377이다. 일부 실시형태에서, 링커는 서열번호 378이다. 에세리키아 콜라이(Escherichia coli)의 항체. 문헌[Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York], 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
"scFv-Fc" 단편은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들어, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. Fc 도메인은 scFv의 가변 도메인의 방향(즉, VH-VL 또는 VL-VH)에 따라 VH 또는 VL을 따를 수 있다. 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 임의의 적절한 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 일부 경우, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG1 Fc 도메인은 서열번호 370 또는 그 일부를 포함한다. 서열번호 370은 인간 IgG1 불변 영역의 CH1, CH2, 및 CH3의 서열을 제공한다.
"단일클론 항체(monoclonal antibody)"라는 용어는 실질적으로 동종 항체 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 실질적 동종 항체 집단은 단일클론 항체의 생성 중에 일반적으로 발생할 수 있는 변이체를 제외하고, 실질적으로 유사하고 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 변이체는 일반적으로 소량만 존재한다. 단일클론 항체는 일반적으로 복수의 항체 중에서 단일 항체를 선택하는 과정을 포함하는 과정을 통해 획득된다. 예를 들어, 선택 과정은 하이브리도마 클론(hybridoma clone), 파지 클론(phage clone), 효모 클론, 박테리아 클론 또는 기타 재조합 DNA 클론 풀(pool)과 같은 복수의 클론 중에서 고유한 클론을 선택하는 것일 수 있다. 선택되는 항체는 예를 들어, 표적에 대한 친화도 향상("친화도 성숙"), 항체 인간화, 세포 배양에서의 생성 향상, 및/또는 대상체에서의 면역원성 감소를 위해 추가로 변경(altering)될 수 있다.
"키메라 항체"라는 용어는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되고, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분이 다른 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
비-인간 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 항체로부터 유래된 최소한의 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 일반적으로 하나 이상의 CDR의 잔기가 비-인간 항체(공여체 항체)의 하나 이상의 CDR의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린(수용체 항체)이다. 공여체 항체는 적절한 특이성, 친화도 또는 생물학적 효과를 갖는 마우스, 랫트, 토끼, 닭 또는 비-인간 영장류 항체와 같은 임의의 적합한 비-인간 항체일 수 있다. 일부 경우, 수용체 항체의 선택되는 프레임워크 영역 잔기는 공여체 항체의 상응하는 프레임워크 영역 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 또한 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 존재하지 않는 잔기를 포함할 수도 있다. 항체 기능을 더욱 세분화하기 위해 이러한 변형이 이루어질 수 있다. 자세한 내용은 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596]을 참조하며, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성되거나, 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체 인코딩 서열을 이용하는 비-인간 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체이다(예를 들어, 인간 공급원으로부터 얻거나 새로 설계된 것). 인간 항체는 특히 인간화 항체를 제외한다.
"단리된 항체"는 자연 환경의 구성요소로부터 분리 및/또는 회수된 항체이다. 자연 환경의 구성요소는 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체는 예를 들어 스피닝 컵 배열결정장치(spinning cup sequenator)를 사용하여 적어도 15개의 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 잔기를 얻기에 충분한 정도로 정제된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체는 환원 또는 비환원 조건 하에서 겔 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE)에 의해 균질하게 정제되고, 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는 은 염색에 의해 검출된다. 단리된 항체는 항체의 자연 환경의 적어도 한 가지 구성요소가 존재하지 않기 때문에 재조합 세포내 원위치 항체를 포함한다. 일부 양상에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99중량%로 정제된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99부피%로 정제된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 내지 100중량%를 포함하는 용액으로서 제공된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 내지 100부피%를 포함하는 용액으로서 제공된다.
"친화도"는 분자(예컨대, 항체)의 단일 결합 부위와 그 결합 파트너(예컨대, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍(예를 들어, 항체와 항원)의 구성원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 본질적인 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X와 파트너 Y의 친화도는 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 방법을 포함하여 당업자에게 알려진 일반적인 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 친화도는 Biacore® 기기와 같은 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 친화도는 25℃에서 결정된다.
표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, 특정 항원(예컨대, 폴리펩타이드 표적) 또는 특정 항원의 에피토프에 대한 "특이적 결합", "특이적으로 결합", "특이적", "선택적으로 결합" 및 "선택적"이라는 용어는 비특이적 또는 비선택적 상호작용과 측정 가능하게 상이한 결합을 의미한다. 예를 들어, 특이적 결합은 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정할 수 있다. 특이적 결합은 표적의 항체 결합 부위를 모방하는 대조 분자와의 경쟁을 통해 결정할 수도 있다. 이 경우, 항체의 표적에 대한 결합이 대조 분자에 의해 경쟁적으로 억제되는 경우 특이적 결합이 나타난다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "kd" (초-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 koff 값으로도 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "ka" (M-1Х초-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 또한 kon 값으로도 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "KD" (M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. KD = kd/ka.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "KA" (M-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 평형 상수를 지칭한다. KA = ka/kd.
"친화도 성숙" 항체는 이러한 변경(alteration)(들)을 갖지 않는 모 항체와 비교하여 항원에 대한 항체의 친화도를 향상시키는 결과를 초래하는 하나 이상의 변경을 하나 이상의 CDR 또는 FR에서 갖는 항체이다. 일 실시형태에서, 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 피코몰 친화도를 갖는다. 친화도 성숙 항체는 당업계에 알려진 다양한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Marks et al. (Bio/Technology, 1992, 10:779-783], 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨)은 VH 및 VL 도메인 셔플링(shuffling)에 의한 친화도 성숙을 기재하고 있다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이 유발은 예를 들어, 문헌[Barbas et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813); Schier et al., Gene, 1995, 169:147-155; Yelton et al., J. Immunol., 1995, 155:1994-2004; Jackson et al., J. Immunol., 1995, 154:3310-33199; 및 Hawkins et al, J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
본 명세서에서 둘 이상의 항체의 맥락에서 사용되는 바와 같이, "경쟁하다" 또는 "교차 경쟁하다"라는 용어는 둘 이상의 항체가 항원(예를 들어, 엽산 수용체 알파 또는 FOLR1)에 대한 결합을 위해 경쟁한다는 것을 나타낸다. 하나의 예시적인 분석에서는 FOLR1을 플레이트에 코팅하고 제1 항체와 결합하도록 한 후 제2 표지 항체를 첨가한다. 제1 항체의 존재가 제2 항체의 결합을 감소시키면 항체들이 경쟁하는 것이다. 또 다른 예시적인 분석에서는 제1 항체를 플레이트에 코팅하고 항원과 결합하도록 한 다음 제2 항체를 첨가한다. "경쟁하다"는 용어는 또한 한 항체가 다른 항체의 결합을 감소시키지만 항체를 역순으로 첨가하면 경쟁이 관찰되지 않는 항체의 조합을 포함한다. 그러나, 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 항체는 첨가되는 순서에 관계없이 서로의 결합을 억제한다. 일부 실시형태에서, 하나의 항체는 항원에 대한 다른 항체의 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%로 감소시킨다.
"에피토프"라는 용어는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 일부를 의미한다. 에피토프는 종종 표면 접근 가능한 아미노산 잔기 및/또는 당 측쇄로 이뤄지며, 특이적 3차원 구조적 특성뿐만 아니라 특이적 전하 특성을 가질 수 있다. 입체형태적 및 비-입체형태적 에피토프는 변성 용매가 존재할 때 전자의 결합은 손실되지만 후자의 결합은 손실되지 않는다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기와 결합에 직접 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는, 예를 들어, 상이한 점 돌연변이를 갖는 엽산 수용체 알파(FOLR1)의 변이체에 대한 항체 결합 테스트와 같은 에피토프 결정을 위한 공지 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
폴리펩타이드 서열과 참조 서열 사이의 "동일성(identity)" 퍼센트는, 서열을 정렬하고 필요하면 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 간격을 도입한 후, 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기가 참조 서열의 아미노산 잔기와 동일한 퍼센트로 정의된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 당업계에 속하는 다양한 방법으로 달성할 수 있으며, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA, 또는 MUSCLE 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용할 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다.
"보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산을 화학적 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 치환을 갖는 폴리펩타이드 서열은 "보존적으로 변형된 변이체"로 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립인자에 추가되며 이를 배제하지 않는다. 예를 들어, 표 2 내지 표 4에 제공된 아미노산 그룹은 일부 실시형태에서 서로에 대한 보존적 치환으로 고려된다.
추가적인 보존적 치환은 예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY]에서 찾을 수 있다. 모 항체에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 보존적으로 치환하여 생성된 항체를 "보존적으로 변형된 변이체"라고 지칭한다.
"아미노산"이라는 용어는 20개의 일반적인 자연 발생 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 알라닌(Ala; A), 아르기닌(Arg; R), 아스파라긴(Asn; N), 아스파르트산(Asp; D), 시스테인(Cys; C), 글루탐산(Glu; E), 글루타민(Gln; Q), 글라이신(Gly; G), 히스티딘(His; H), 이소류신(Ile; I), 류신(Leu; L), 라이신(Lys; K), 메티오닌(Met; M), 페닐알라닌(Phe; F), 프롤린(Pro; P), 세린(Ser; S), 트레오닌(Thr; T), 트립토판(Trp; W), 티로신(Tyr; Y) 및 발린(Val; V)을 포함한다.
자연적으로 인코딩된 아미노산은 당업자에게 알려진 단백질 생성 아미노산(proteinogenic amino acid)이다. 여기에는 20개의 일반적인 아미노산(알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린)과 덜 일반적인 피롤라이신 및 셀레노시스테인을 포함한다. 자연적으로 인코딩된 아미노산은 프레닐화 아미노산, 이소프레닐화 아미노산, 미리소일화 아미노산, 팔미토일화 아미노산, N-연결 글리코실화 아미노산, O-연결 글리코실화 아미노산, 인산화 아미노산 및 아실화 아미노산과 같은 22개의 자연 발생 아미노산의 번역 후 변이체를 포함한다.
"비-천연 아미노산"이라는 용어는 단백질 생성 아미노산이 아닌 아미노산 또는 이의 번역 후 변형된 변이체를 지칭한다. 특히, 이 용어는 20개의 일반적인 아미노산 또는 피롤라이신 또는 셀레노시스테인 중 하나가 아닌 아미노산 또는 이의 번역 후 변형된 변이체를 지칭한다.
"접합체" 또는 "항체 접합체"라는 용어는 하나 이상의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 지칭한다. 항체는 본 명세서에 기재된 임의의 항체일 수 있다. 페이로드는 본 명세서에 기재된 임의의 페이로드일 수 있다. 항체는 공유 결합을 통해 페이로드에 직접 연결될 수 있거나, 항체는 링커를 통해 페이로드에 간접적으로 연결될 수 있다. 일반적으로 링커는 항체와 공유 결합되고 페이로드와도 공유 결합된다. "항체 약물 접합체" 또는 "ADC"라는 용어는 적어도 하나의 페이로드가 약물과 같은 치료용 모이어티어인 접합체를 지칭한다.
"페이로드"라는 용어는 항체에 접합될 수 있는 분자 모이어티를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 페이로드는 치료용 모이어티와 표지 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"링커"라는 용어는 적어도 2개의 공유 결합을 형성할 수 있는 분자 모이어티를 지칭한다. 통상적으로, 링커는 항체에 대한 적어도 하나의 공유 결합 및 페이로드에 대한 적어도 또 다른 공유 결합을 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 항체에 대해 하나 초과의 공유 결합을 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 페이로드에 하나 초과의 공유 결합을 형성하거나 하나 이상의 페이로드에 공유 결합을 형성할 수 있다. 링커가 항체, 페이로드 또는 둘 모두에 결합을 형성한 후에도, 남은 구조, 즉 하나 이상의 공유 결합이 형성된 후 링커의 잔기는 본 명세서에서 여전히 "링커"로 지칭될 수 있다. "링커 전구체"라는 용어는 항체 또는 페이로드 또는 둘 모두와 공유 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 반응기를 갖는 링커를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 예를 들어, 절단 가능한 링커는 생체 불안정한(bio-labile) 기능에 의해 방출되는 링커일 수 있으며, 이는 조작될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 절단 불가능한 링커이다. 예를 들어, 절단 불가능한 링커는 항체의 분해에 의해 방출되는 링커일 수 있다.
"약제학적 제형" 및 "약제학적 조성물"이라는 용어는 활성 구성요소의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이고, 제형 또는 조성물이 투여되는 개체에게 허용될 수 없는 독성을 갖는 추가 구성요소를 포함하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형 또는 조성물은 멸균될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는 사용된 투여량 및 농도에서 노출되는 세포 또는 포유류에 무독성인 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 비히클, 또는 안정화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생리적으로 허용 가능한 부형제는 수성 pH 완충 용액이다.
질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 특정 실시형태에서, 대상체 내에 존재하는 질병 또는 장애를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 식별할 수 없는(indiscernible) 적어도 하나의 물리적 매개변수를 개선하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예를 들어, 확인 가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 둘 모두에서 질병 또는 장애를 조절하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키거나 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하는데 유효한 항체 또는 조성물의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료적으로 유효한 양 또는 유효량은 대상체에 투여될 때 질병 또는 질병의 진행을 예방 또는 개선하거나 증상의 개선을 초래하는데 유효한 항체 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "성장을 억제하다"(예를 들어, 종양 세포와 같은 세포 지칭)는 용어는 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체와 접촉한 경우, FOLR1 항체와 접촉하지 않은 동일한 세포의 성장과 비교하여 세포 성장(예를 들어, 종양 세포 성장)의 임의의 측정 가능한 감소를 포함하는 것으로 의도되었다. 일부 실시형태에서, 성장은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 100%까지 억제될 수 있다. 세포 성장의 감소는 다음에 제한되는 것은 아니나, 항체 내재화, 아폽토시스(apoptosis), 괴사 및/또는 효과기 기능-매개 활성을 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"라는 용어는 포유류 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 말, 낙타, 조류, 염소 및 양을 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 제공된 항체로 치료 또는 진단될 수 있는 질병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 질병은 상피성 난소암, 나팔관암(fallopian tube cancer) 또는 원발성 복막암(primary peritoneal cancer)이다. 일부 실시형태에서, 질병은 위암종(gastric carcinoma), 결장직장암종(colorectal carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 자궁경부 암종(cervical carcinoma), 비-소세포폐암종(non-small cell lung carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 삼중 음성 유방암(triple-negative breast cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 전립선암(prostate cancer) 및/또는 상피 유래의 암(cancer of epithelial origin)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "주기"라는 용어는 투여 일정에 따른 투여의 한 기간을 나타낸다. 주기는 용량 당일 및 다음 용량까지의 다음 날을 포함한다. 예시적인 주기는 7일, 10일, 14일 및 21일의 길이를 갖는다.
본 명세서에 예시된 일부 화학 구조에서, 특정 치환기, 화학기 및 원자는 치환기, 화학기 및 원자가 결합되는 원자를 나타내기 위해 결합 또는 결합들을 교차하는 곡선/물결 선(예컨대, )으로 도시된다. 예를 들어, 다음에 제한되는 것은 아니나, , 또는 와 같은 일부 구조에서 이 곡선/물결 선은 예시된 화학 물질이 결합된 접합체 또는 링커-페이로드 구조의 백본에 있는 원자를 나타낸다. 예를 들어, 다음에 제한되는 것은 아니나, 와 같은 일부 구조에서 이 곡선/물결 선은 항체 또는 항체 단편 내의 원자뿐만 아니라 예시된 화학 물질이 결합된 접합체 또는 링커-페이로드 구조의 백본 내의 원자를 나타낸다.
"부위-특이적(site-specific)"이라는 용어는 폴리펩타이드 내의 소정의 서열 위치에서 폴리펩타이드의 변형을 지칭한다. 변형은 거의 또는 전혀 변이가 없는 폴리펩타이드의 예측 가능한 단일 잔기에 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 아미노산은 예를 들어 재조합적으로 또는 합성적으로 해당 서열 위치에 도입된다. 마찬가지로, 모이어티는 폴리펩타이드의 특정 서열 위치에 있는 잔기에 "부위-특이적으로" 연결될 수 있다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드는 하나 이상의 부위-특이적 변형을 포함할 수 있다.
1. 투여
본 명세서에서는 투여 일정에 따라 항-FOLR1 항체 약물 접합체를 투여함으로써 암의 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 환자는 당업자에 의해 치료에 적합하다고 판단되는 임의의 환자일 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 암을 앓고 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 자궁내막암을 앓고 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 난소암을 앓고 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 암 치료를 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 암 치료를 받지 않았다.
항-FOLR1 항체 접합체 또는 이의 조성물은 일련의 치료를 통해 환자에게 적절하게 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 두 가지 상이한 투여로 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-FOLR1 항체 접합체는 개체의 체중에 기반하여 고정된 용량(예를 들어, mg/kg)으로 개체에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 제1 용량에 1 내지 3회 및 그 후 제2 용량에 적어도 1 내지 3회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 더 적다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 1 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 2 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 3 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 하나의 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 2 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 3 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 나머지 치료 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 각각의 주기는 이전 주기 1주 후에 투여된다.
각 용량은 적절한 일정에 따라, 예를 들어, 매주 1회, 2회, 3회, 또는 수회 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 약 3주, 4주 또는 5주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 약 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 약 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 약 5주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 매일 투여된다. 특정 실시형태에서, 각 용량은 이전 용량과 주기 길이로 분리된다. 특정 실시형태에서, 주기 길이는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 매주, 10일, 또는 2주, 3주, 4주 이상이다. 특정 실시형태에서 주기 길이는 21일이다. 주기 길이는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35일일 수 있다. 특정 실시형태에서, 임상의 또는 실시 의사는 주기 길이를 조정할 수 있다. 특정 실시형태에서, 임상의 또는 치료 의사는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제1 용량에서 제2 용량으로 전환시킬 것이다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 대상체의 반응에 따라 요법을 중단, 조정 또는 종결하는 방법 및 시기를 알 수 있다는 점에 유의한다. 예를 들어, 임상의 또는 치료 의사는 치료 또는 대상체가 치료를 받고 있는 기저 질병으로 인한 대상체의 부작용과 연계하여 용량 수준을 추가로 조정할 수 있다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 5.2 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 5.2 mg/kg이고 제2 용량은 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 투여는 정맥내 (IV) 투여에 의해 이루어진다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 3.5 mg/kg이다.
특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 2.9 mg/kg이다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고; 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제2 용량의 양은 제1 용량의 양보다 더 적고, 제1 용량 및 제2 용량은 적어도 약 3주 간격으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg 이하이고, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제1 용량의 양은 제2 용량의 양보다 더 많고, 제1 용량은 1 내지 6 주기 동안 3주 이상마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제1 용량의 양은 제2 용량의 양과 동일하거나 그보다 더 많고, 대상체로부터의 종양 조직 샘플은 종양 비율 점수(TPS)가 약 25% 이상이고, 대상체는 제1 용량 투여로부터 3주 후에 종양의 부피가 적어도 30% 감소한다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg 이하이다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이다.
특정 실시형태에서, 본 방법은 FOLR1 항체 접합체의 제3 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제3 용량의 양은 제2 용량의 양보다 더 적다. 특정 실시형태에서, 제3 용량의 양은 약 3.5mg/kg 이하이다. 특정 실시형태에서, 제3 용량의 양은 약 3.5mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제3 용량의 양은 3.5mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제3 용량의 양은 약 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제3 용량의 양은 2.9 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이고, 제3 용량은 약 3.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고, 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 제3 용량은 약 2.9 mg/kg이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 용량은 대상체의 혈액 또는 혈청에서 항체의 정상 상태 농도(steady-state concentration )를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 정상 상태 농도는 당업자가 이용할 수 있는 기술에 따른 측정에 의해 결정될 수 있거나, 키, 체중 및 연령과 같은 대상체의 신체적 특성에 기반할 수 있다.
특정 실시형태에서, 요법은 환자가 관해(remission) 또는 부분 관해에 도달할 때까지 계속된다. 특정 실시형태에서, 요법은 임상의 또는 치료 의사가 중단하기로 결정할 때까지 계속된다. 특정 실시형태에서, 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 또는 30주 이상 계속된다.
특정 실시형태에서, 제1 용량은 1 내지 5 주기 동안 약 3주마다 1회 이상 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 1 내지 5 주기 동안 3주 이상마다 1회 투여된다. 예를 들어, 제1 용량은 1, 2, 3, 4 또는 5주기 동안 약 3, 4 또는 5주마다 1회 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 1 내지 3 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 2 내지 4 주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 적어도 약 3주에 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 적어도 약 6주에 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 적어도 약 6주에 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 3주 동안 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 2개월 동안 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 3개월 동안 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 4개월 동안 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 용량은 남은 치료 동안 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 적어도 약 3주 간격으로 투여된다. 예를 들어, 제1 용량 및 제2 용량은 약 3, 4, 5 또는 6주 간격으로 투여될 수 있다.
2. 접합체
본 방법에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 본 명세서에 제공된 임의의 항-FOLR1 항체 접합체일 수 있다. 접합체는 링커를 통해 페이로드에 직접 또는 간접적으로 공유 결합된 FOLR1에 대한 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 하나의 페이로드에 연결된다. 다른 실시형태에서, 항체는 하나 이상의 페이로드에 연결된다. 특정 실시형태에서, 항체는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 페이로드에 연결된다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 미국 특허 제 10,596,270호에 기재된 항-FOLR1 항체 접합체이며, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 본 명세서에 기재된 접합체 P의 화학식에 따르고, 항체는 중쇄 위치 Y180 및 F404에서 p-아지도메틸페닐알라닌 잔기를 통해 접합된 1848-H01이다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체의 항체는 중쇄 서열번호 362의 3개의 중쇄 CDR 및 경쇄 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체의 항체는 서열번호 58, 176, 및 294의 3개의 중쇄 CDR 및 경쇄 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 항-FOLR1 항체 접합체의 항체는 서열번호 117, 235, 및 294의 3개의 중쇄 CDR 및 경쇄 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체의 항체는 중쇄의 VH 영역 서열번호 362 및 경쇄의 VL 영역 서열번호 367을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체의 항체는 중쇄 서열번호 362 및 경쇄 서열번호 367을 포함한다. 각각의 이러한 실시형태에서, 항체는 p-아지도메틸페닐알라닌에 Y180 및 F404 돌연변이를 포함할 수 있다.
페이로드는 당업자에 의해 유용하다고 고려되는 임의의 페이로드일 수 있다. 특정 실시형태에서, 페이로드는 치료용 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 페이로드는 진단용 모이어티, 예를 들어, 표지이다. 유용한 페이로드는 아래의 섹션 및 실시예에 기재되어 있다.
링커는 항체에 대한 적어도 하나의 결합 및 페이로드에 대한 적어도 하나의 결합을 형성할 수 있는 임의의 링커일 수 있다. 유용한 링커는 아래 섹션 및 실시예에 기재되어 있다.
본 명세서에 제공된 접합체에서, 항체는 엽산 수용체 알파(FOLR1 또는 FolRα)에 대한 결합 특이성을 갖는 임의의 항체일 수 있다. FOLR1은 임의의 종으로부터 유래할 수 있다. 특정 실시형태에서, FOLR1은 척추동물 FOLR1이다. 특정 실시형태에서, FOLR1은 포유류 FOLR1이다. 특정 실시형태에서, FOLR1은 인간 FOLR1이다. 특정 실시형태에서, FOLR1은 마우스 FOLR1이다. 특정 실시형태에서, FOLR1은 사이노몰구스 FOLR1이다.
특정 실시형태에서, 엽산 수용체 알파(FOLR1 또는 FolRα)에 대한 항체는 결합을 위해 본 명세서에 기재된 항체와 경쟁한다. 특정 실시형태에서, FOLR1에 대한 항체는 본 명세서에 기재된 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
항체는 통상적으로 다수의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 단백질이다. 특정 실시형태에서, 항체는 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)를 포함하는 이종사량체이다. 각 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결될 수 있다. 각 중쇄는 하나 이상의 공유 이황화 결합으로 다른 중쇄에 연결될 수 있다. 각 중쇄와 각 경쇄는 또한 하나 이상의 사슬내 이황화 결합을 가질 수 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 각 중쇄는 통상적으로 다수의 불변 도메인 전의 가변 도메인(VH)을 포함한다. 각 경쇄는 일반적으로 한 말단의 가변 도메인(VL)과 불변 도메인을 포함한다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 항체는 통상적으로 표적 분자, 즉 항원에 대한 선택적 친화도를 갖는다.
본 명세서에 제공된 항체는 당업자에게 공지된 임의의 항체 형태를 가질 수 있다. 이것은 전장, 또는 단편일 수 있다. 예시적 전장 항체는 IgA, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM 등을 포함한다. 예시적 단편은 Fv, Fab, Fc, scFv, scFv-Fc 등을 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 CDR 서열 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 본 명세서에 기재된 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 한 쌍의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인(VH-VL 쌍)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체의 항체는 상기 기재된 항체의 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 10개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 9개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 8개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 7개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 6개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 5개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 4개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 3개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 2개의 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 항체는 최대 10개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 9개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 8개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 7개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 6개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 5개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 4개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 2개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 최대 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 상기 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체 접합체는 하나 이상의 반응기를 포함하는 항체로부터 형성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체 접합체는 모든 자연적으로 인코딩된 아미노산을 포함하는 항체로부터 형성될 수 있다. 당업자는 다수의 자연적으로 인코딩된 아미노산에 페이로드 또는 링커에 접합할 수 있는 반응기가 포함되어 있음을 인식할 것이다. 이러한 반응기에는 시스테인 측쇄, 라이신 측쇄 및 아미노 말단 기가 포함된다. 이러한 실시형태에서, 항체 접합체는 항체 반응기의 잔기에 연결된 페이로드 또는 링커를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 페이로드 전구체 또는 링커 전구체는 항체 반응기와 결합을 형성할 수 있는 반응기를 포함한다. 일반적인 반응기는 말레이미드 기, 활성 탄산염(다음에 제한되는 것은 아니나, p-니트로페닐 에스테르 포함), 활성 에스테르(다음에 제한되는 것은 아니나, N-하이드록시숙신이미드, p-니트로페닐 에스테르 및 알데하이드 포함)를 포함한다. 특히 유용한 반응기에는 시스테인 및 라이신 측쇄에 결합을 형성하기 위한 말레이미드 및 숙신이미드, 예를 들어, N-하이드록시숙신이미드가 포함된다. 추가적인 반응기는 아래의 섹션 및 실시예에 기재되어 있다.
다른 실시형태에서, 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 반응기를 갖는 하나 이상의 변형된 아미노산을 포함한다. 통상적으로, 변형된 아미노산은 자연적으로 인코딩된 아미노산이 아니다. 이러한 변형 아미노산은 링커 전구체 또는 페이로드 전구체에 대한 공유 결합을 형성하는데 유용한 반응기를 포함할 수 있다. 당업자는 반응기를 사용하여 폴리펩타이드를 변형된 아미노산에 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 분자 물질에 연결할 수 있다. 따라서, 본 명세서에는 링커를 통해 직접 또는 간접적으로 페이로드에 연결된 변형된 아미노산 잔기를 포함하는 항체를 포함하는 접합체가 제공된다. 예시적인 변형 아미노산은 아래 섹션에 기재되어 있다. 일반적으로, 변형된 아미노산은 상보적인 반응기를 갖는 링커 또는 페이로드에 결합을 형성할 수 있는 반응기를 갖는다.
비-천연 아미노산은 항체의 폴리펩타이드 사슬에서 선택되는 위치에 위치한다. 이러한 위치는 비-천연 아미노산으로 치환하기 위한 최적의 부위를 제공하는 것으로 확인되었다. 각 부위는 항체를 생성하기 위한 최적의 구조, 기능 및/또는 방법을 갖는 비-천연 아미노산을 보유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 안정한 항체를 제공한다. 안정성은 당업자에게 명백한 임의의 기술에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 최적의 기능적 특성을 갖는 항체를 제공한다. 예를 들어, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 이의 표적 항원에 대한 결합 친화도의 손실이 거의 또는 전혀 없을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 결합을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리하게 제조될 수 있는 항체를 제공한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 항체는 아래에 논의되는 합성 방법에서 유리한 특성을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 생성 수율에서 거의 또는 전혀 손실을 나타내지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 생성에서 향상된 수율을 나타낼 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 tRNA 억제의 손실이 거의 또는 전혀 없을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 생성에서 향상된 tRNA 억제를 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 용해도를 갖는 항체를 제공한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 용해도에서 거의 또는 전혀 손실을 나타내지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 용해도를 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 발현을 갖는 항체를 제공한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 발현이 거의 또는 전혀 손실되지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 발현을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 접힘을 갖는 항체를 제공한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 적절한 접힘에서 거의 또는 전혀 손실을 나타내지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위-특이적 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접힘을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 접합을 할 수 있는 항체를 제공한다. 아래에 기재된 바와 같이, 다수의 비-천연 아미노산은 직접 또는 링커를 통해 항체를 제2 제제에 접합시키는 것을 용이하게 하는 측쇄 또는 작용기를 갖는다. 특정 실시형태에서, 항체는 다른 위치에 동일하거나 다른 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접합 효율을 나타낼 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 다른 위치에 동일하거나 다른 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접합 수율을 나타낼 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 다른 위치에 동일하거나 다른 비-천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접합 특이성을 나타낼 수 있다.
하나 이상의 비-천연 아미노산은 항체의 적어도 하나의 폴리펩타이드 사슬에서 선택되는 부위-특이적 위치에 위치한다. 폴리펩타이드 사슬은 제한 없이 경쇄 또는 중쇄를 포함하는 항체의 임의의 폴리펩타이드 사슬일 수 있다. 부위-특이적 위치는 임의의 가변 도메인 및 임의의 불변 도메인을 포함하는 항체의 임의의 도메인에 있을 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에 하나의 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 2개의 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 3개의 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 3개 초과의 비-천연 아미노산을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 제공된 항체는 카밧 또는 초티아 또는 EU 넘버링 체계 또는 이의 번역 후 변형 변이체에 따라 중쇄 또는 경쇄 잔기 HC-F404, HC-K121, HC-Y180, HC-F241, HC-221, LC-T22, LC-S7, LC-N152, LC-K42, LC-E161, LC-D170, HC-S136, HC-S25, HC-A40, HC-S119, HC-S190, HC-K222, HC-R19, HC-Y52, 또는 HC-S70로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서 각각 하나 이상의 비-천연 아미노산을 포함한다. 이러한 명명에서, HC는 중쇄 잔기를 나타내고, LC는 경쇄 잔기를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 항체는 적어도 하나의 페이로드에 부위-특이적으로 연결된다. 특정 실시형태에서, 항체는 카밧, 초티아, 또는 EU 넘버링 체계에 따른 HC F404, HC-K121, HC-Y180, HC-F241, HC-221, LC-T22, LC-S7, LC-N152, LC-K42, LC-E161, LC-D170, HC-S136, HC S25, HC-A40, HC-S119, HC-S190, HC-K222, HC-R19, HC-Y52, 또는 HC-S70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부위에 하나 이상의 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 카밧, 초티아, 또는 EU 넘버링 체계에 따른 HC F404, HC-Y180, 및 LC-K42로 이루어진 군으로부터 선택되는 부위에 하나 이상의 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위 HC-F404에 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위 HC-F404에 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부위 HC-F404 및 HC-Y180에 비-천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 비-천연 아미노산의 잔기는 가수분해적으로 안정한(hydrolytically stable) 링커를 통해 페이로드 모이어티에 연결된다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 비-천연 아미노산의 잔기는 절단 가능한 링커를 통해 페이로드 모이어티에 연결된다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 비-천연 아미노산은 p-아세틸-L-페닐알라닌, O-메틸-L-티로신,-3-(2-나프틸)알라닌, 3-메틸-페닐알라닌, O-4-알릴-L-티로신, 4-프로필-L-티로신, 트리-O-아세틸-GlcNAcP-세린, L-Dopa, 플루오르화된 페닐알라닌, 이소프로필-L-페닐알라닌, p-아지도-L-페닐알라닌, p-아지도-메틸-L-페닐알라닌, 화합물 56, p-아실-L-페닐알라닌, p-벤조일-L-페닐알라닌, L-포스포세린, 포스포노세린, 포스포노티로신, p-요오도-페닐알라닌, p-브로모페닐알라닌, p-아미노-L-페닐알라닌, 이소프로필-L-페닐알라닌, 및 p-프로파길옥시-페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 비-천연 아미노산 잔기는 화합물 (30) 또는 화합물 (56)의 잔기이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 아래 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치(404)에서 아래 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치(180)에서 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치(241)에서 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치(222)에서 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 카밧 또는 초티아 넘버링 체계에 따른 경쇄 위치 7에서 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 카밧 또는 초티아 넘버링 체계에 따른 경쇄 위치 42에서 화학식(30)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, PAY는 메이탄신(maytansines), 헤미아스테린(hemiasterlins), 아마니틴(amanitin), 모노메틸 오리스타틴 F(monomethyl auristatin F) (MMAF), 및 모노메틸 오리스타틴 E (MMAE)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, PAY는 메이탄신이다. 특정 실시형태에서, PAY는 헤미아스테린이다. 특정 실시형태에서, PAY는 아마니틴이다. 특정 실시형태에서, PAY는 MMAF이다. 특정 실시형태에서, PAY는 MMAE이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 아래 화학식(56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치(404)에서 아래 화학식(56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치(180)에서 아래 화학식(56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치(241)에서 화학식(56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치 222에서 화학식(56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 카밧 또는 초티아 넘버링 체계에 따른 경쇄 위치 7에서 화학식 (56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 화학식(101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항-FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 카밧 또는 초티아 넘버링 체계에 따른 경쇄 위치 42에서 화학식(56)에 따른 비-천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, PAY는 메이탄신, 헤미아스테린, 아마니틴, MMAF, 및 MMAE로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, PAY는 메이탄신이다. 특정 실시형태에서, PAY는 헤미아스테린이다. 특정 실시형태에서, PAY는 아마니틴이다. 특정 실시형태에서, PAY는 MMAF이다. 특정 실시형태에서, PAY는 MMAE이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 파라-아지도-L-페닐알라닌의 비-천연 아미노산 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치 404에서 비-천연 아미노산 잔기 파라-아지도-페닐알라닌을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치 180에서 파라-아지도-L-페닐알라닌의 비-천연 아미노산 잔기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치 241에서 비-천연 아미노산 잔기 파라-아지도-L-페닐알라닌을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 EU 넘버링 체계에 따라 중쇄 위치 222에서 비-천연 아미노산 잔기 파라-아지도-L-페닐알라닌을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 카밧 또는 초티아 넘버링 체계에 따라 경쇄 위치 7에서 비-천연 아미노산 잔기 파라-아지도-L-페닐알라닌을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 (101a) 내지 (104b) 중 임의의 것에 따른 항 FOLR1 접합체가 제공되고, COMP는 카밧 또는 초티아 넘버링 체계에 따라 경쇄 위치 42에서 비-천연 아미노산 잔기 파라-아지도-L-페닐알라닌을 나타낸다. 특정 실시형태에서, PAY는 메이탄신, 헤미아스테린, 아마니틴, MMAF, 및 MMAE로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, PAY는 메이탄신이다. 특정 실시형태에서, PAY는 헤미아스테린이다. 특정 실시형태에서, PAY는 아마니틴이다. 특정 실시형태에서, PAY는 MMAF이다. 특정 실시형태에서, PAY는 MMAE이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 메이탄신, 헤미아스테린, 아마니틴 및 오리스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 DM1, 헤미아스테린, 아마니틴, MMAF, 및 MMAE로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 헤미아스테린 유도체이다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 다음과 같다:
상기 식에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 링커이고, 물결모양 선은 항체와의 결합을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 다음과 같다:
상기 식에서, L은 링커이고, 물결모양 선은 항체와의 결합을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 예를 들어, PCT 공개 WO 2016/123582에 기재된 바와 같이 변형된 헤미아스테린 및 링커를 포함하는 항 FOLR1 접합체가 제공된다. 예를 들어, 접합체는 PCT 공개 WO 2016/2016/123582에 기재된 화학식 (1000) 내지 (1000b), (1001) 내지 (1001b), (1002) 내지 (1002b), 및 (I-XIXb-2), (101) 내지 (111b), 또는 (1) 내지 (8b) 중 임의의 것을 포함하는 구조를 가질 수 있다. 변형된 헤미아스테린 및 링커를 포함하는 접합체의 예가 아래에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 접합체 M의 구조를 갖는 항-FOLR1 접합체가 제공된다:
상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 다음 구조를 갖는다:
일부 실시형태에서, n은 4이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 다음 구조를 갖는다:
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 접합체 P의 구조를 갖는 항-FOLR1 접합체가 제공된다:
상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 다음 구조를 갖는다:
일부 실시형태에서, n은 4이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 다음 구조를 갖는다:
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 접합체 Q의 구조를 갖는 항-FOLR1 접합체가 제공된다:
상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 4의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 다음 구조를 갖는다:
일부 실시형태에서, n은 4이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 다음 구조를 갖는다:
전술한 실시형태 중 임의의 것에서, 항 FOLR1 접합체가 접합체 M, 접합체 P 또는 접합체 Q에 따른 구조를 갖는 경우, 괄호내 구조는 항체의 하나 이상의 비-천연 아미노산에 공유 결합될 수 있고, 하나 이상의 비-천연 아미노산은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부위에 위치할 수 있다: 카밧 또는 카밧의 EU 넘버링 체계에 따른 HC-F404, HC-Y180, 및 LC-K42. 일부 실시형태에서, 괄호내 구조는 항체의 HC-F404 부위에서 하나 이상의 비-천연 아미노산에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 괄호내 구조는 항체의 부위 HC-Y180에서 하나 이상의 비-천연 아미노산에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 괄호내 구조는 항체의 LC-K42 부위에서 하나 이상의 비-천연 아미노산에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 괄호내 구조는 항체의 HC-F404 및 HC-Y180 부위에서 하나 이상의 비-천연 아미노산에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 괄호내 구조는 항체의 부위 HC-F404에서 비-천연 아미노산에 공유 결합되고, 적어도 하나의 괄호내 구조는 항체의 부위 HC-Y180에서 비-천연 아미노산에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 괄호내 구조는 항체의 부위 HC-Y180 및 LC-K42에서 하나 이상의 비-천연 아미노산에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 괄호내 구조는 항체의 부위 HC-Y180에서 비-천연 아미노산에 공유 결합되고, 적어도 하나의 괄호내 구조는 항체의 부위 LC-K32에서 비-천연 아미노산에 공유 결합된다.
5. 항체 특이성
접합체는 인간 엽산 수용체 알파에 선택적으로 결합하는 항체를 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 인간 엽산 수용체 알파(인간 FOLR1)의 세포외 도메인에 선택적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체는 인간 FOLR1의 상동체에 결합한다. 일부 양상에서, 항체는 원숭이, 마우스, 개, 고양이, 랫트, 소, 말, 염소 및 양으로부터 선택되는 종으로부터 인간 FOLR1의 상동체에 결합한다. 일부 양상에서 이 상동체는 사이노몰구스 원숭이 상동체이다. 일부 양상에서, 상동체는 마우스 또는 뮤린 유사체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 공통 서열에 의해 정의된 적어도 하나의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 예시적 CDR, VH, 또는 VL 서열, 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 양상에서, 변이체는 보존적인 아미노산 치환을 갖는 변이체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기의 수와 관련하여 특정 길이를 갖는 하나 이상의 CDR을 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체의 초티아 CDR-H1은 6, 7, 또는 8개의 잔기 길이이다. 일부 실시형태에서, 항체의 카밧 CDR-H1은 4, 5, 또는 6개의 잔기 길이이다. 일부 실시형태에서, 항체의 초티아 CDR-H2는 5, 6, 또는 7개의 잔기 길이이다. 일부 실시형태에서, 항체의 카밧 CDR-H2는 16, 17, 또는 18개의 잔기 길이이다. 일부 실시형태에서, 항체의 카밧/초티아 CDR-H3은 13, 14, 15, 16, 또는 17개의 잔기 길이이다.
일부 양상에서, 항체의 카밧/초티아 CDR-L1은 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18개의 잔기 길이이다. 일부 양상에서, 항체의 카밧/초티아 CDR-L2는 6, 7, 또는 8개의 잔기 길이이다. 일부 양상에서, 항체의 카밧/초티아 CDR-L3은 8, 9, 또는 10개의 잔기 길이이다.
일부 실시형태에서, 항체는 경쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 양상에서, 경쇄는 람다 경쇄이다.
일부 실시형태에서, 항체는 중쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgA이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgD이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgE이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgM이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG1이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG2이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG3이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG4이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgA1이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 Fv 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 Fab 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 F(ab')2 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 Fab' 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 scFv (sFv) 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편이다.
일부 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 다클론 항체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 항체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 친화도 성숙 항체이다. 일부 양상에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 예시적인 서열로부터 유래된 친화도 성숙 항체이다.
본 명세서에 제공되는 항체는 암을 포함한 다양한 질병 및 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 고형 종양의 암 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체는 결장직장암의 치료에 유용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체는, 본 명세서에 제공된 VH 영역의 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR 및 본 명세서에 제공된 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, VH 영역은 서열번호 308 내지 366으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, VL 영역은 서열번호 367 내지 369로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, VH 영역은 서열번호 362에 따르고, VL 영역은 서열번호 367에 따른다. CDR 서열은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, CDR은 카밧 넘버링에 따라 확인된다. 특정 실시형태에서, CDR은 초티아 넘버링에 따라 확인된다. 특정 실시형태에서, CDR은 마틴 넘버링에 따라 확인된다. 특정 실시형태에서, CDR은 콘택트 넘버링에 따라 확인된다. 특정 실시형태에서, CDR은 AHo 넘버링에 따라 확인된다. 특정 실시형태에서, CDR은 IMGT 넘버링에 따라 확인된다. CDR 서열을 확인하는 도구(예를 들어, abYsis 또는 abnum, 상기 참조)를 사용할 수 있다.
5.1CDR-H3 서열
일부 실시형태에서, 항체는 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 CDR-H3 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 서열번호 308 내지 366에 제공되는 VH 서열의 CDR-H3 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 240을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 241을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 242를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 243을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　244를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 245를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 246을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 247을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 248을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　249를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 250을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 251을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 252를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 253을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　254를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 255를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 256을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 257을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 258을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　259를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 260을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 261을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 262를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 263을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　264를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 265를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 266을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 267을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 268을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　269를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 270을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 271을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 272를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 273을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　274를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 275를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 276을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 277을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 278을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　279를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 280을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 281을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 282를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 283을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　284를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 285를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 286을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 287을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 288을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　289를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 290을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 291을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 292를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 293을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　294를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 295를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 296을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 297을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 298을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 양상에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.2. 예시적 CDR을 포함하는 V H 서열
일부 실시형태에서, 항체는 본 개시내용에 제공되는 하나 이상의 예시적 CDR-H 서열 및 이의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 하나 이상의 CDR-H 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H 서열은 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 VH 서열에 제공되는 하나 이상의 CDR-H 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
5.2.1. 예시적 카밧 CDR을 포함하는 V H 서열
일부 실시형태에서, 항체는 본 개시내용에 제공되는 하나 이상의 예시적 카밧 CDR-H 서열 및 이의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 하나 이상의 카밧 CDR-H 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.1.1. 카밧 CDR-H3
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함하고, CDR-H3 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 카밧 CDR-H3 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 서열은 서열번호 308 내지 366에 제공되는 VH 서열의 카밧 CDR-H3 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 240을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 241을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　242를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 243을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　244를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 245를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 246을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 247을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 248을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　249를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 250을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 251을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 252를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 253을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 254를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 255를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　256을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 257을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 258을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 259를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 260을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 261을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 262를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　263을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 265를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 266을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 267을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 268을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 269를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　270을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 271을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 272를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 273을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 274를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 275를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 276을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　277을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 278을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 279를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 280을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 281을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 282를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 283을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　284를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 285를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 286을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 287을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 288을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 289를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 290을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　291을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 292를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 293을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 294를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 295를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 296을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 297을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　298을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.1.2. 카밧 CDR-H2
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함하고, CDR-H2 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 카밧 CDR-H2 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H2 서열은 서열번호 308 내지 366에서 제공되는 VH 서열의 카밧 CDR-H2 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 181 내지 239로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 181을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　182를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 183을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 184를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 185를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 186을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 187을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 188을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　189를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 190을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 191을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 192를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 193을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 194를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 195를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　196을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 197을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 198을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 199를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 200을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 201을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 202를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　203을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 204를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 205를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 206을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 207을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 208을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 209를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　210을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 211을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 212를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 213을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 214를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 215를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 216을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　217을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 218을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 219를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 220을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 221을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 222를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 223을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　224를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 225를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 226을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 227을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 228을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 229를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 230을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　231을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 232를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 233을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 234를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 235를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 236을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 237을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　238을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 239를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.1.3. 카밧 CDR-H1
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함하고, CDR-H1 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 카밧 CDR-H1 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 서열은 서열번호 308 내지 366에서 제공되는 VH 서열의 카밧 CDR-H1 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 63 내지 121으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 63을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 64를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 65를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 66을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 67을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 68을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 69를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 70을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 71을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 72를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 73을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 74를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 75를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 76을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 77을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 78을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 79를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 80을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 81을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 82를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 83을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 84를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 85를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 86을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 87을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 88을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 89를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 90을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 91을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 92를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 93을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 94를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 95를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 96을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 97을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 98을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 99를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 100을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 101을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　102를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 103을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 104를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 105를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 106을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 107을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 108을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 109를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 110을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 111을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 112를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 113을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 114를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 115를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 116을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 117을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 118을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 119를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 120을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 121을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.1.4. 카밧 CDR-H3 + 카밧 CDR-H2
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열, 및 서열번호 181 내지 239로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 서열 및 카밧 CDR-H2 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 및 카밧 CDR-H2는 둘 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.1.5. 카밧 CDR-H3 + 카밧 CDR-H1
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열, 및 서열번호 63 내지 121로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 서열 및 카밧 CDR-H1 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 및 카밧 CDR-H1은 둘 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.1.6. 카밧 CDR-H1 + 카밧 CDR-H2
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 63 내지 121로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열 및 서열번호 181 내지 239로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 서열 및 카밧 CDR-H2 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 및 카밧 CDR-H2는 둘 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.1.7. 카밧 CDR-H1 + 카밧 CDR-H2 + 카밧 CDR-H3
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 63 내지 121로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열, 서열번호 181 내지 239로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열, 및 서열번호 　240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 서열, 카밧 CDR-H2 서열, 및 카밧 CDR-H3 서열은 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1, 카밧 CDR-H2, 및 카밧 CDR-H3은 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.1.8. 예시적 카밧 CDR을 포함하는 V H 서열의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 VH 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H3, CDR-H2, 및/또는 CDR-H1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 카밧 CDR-H3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, 카밧 CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 카밧 CDR-H2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 카밧 CDR-H1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 카밧 CDR-H1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 카밧 CDR-H1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.2.2. 예시적 초티아 CDR을 포함하는 V H 서열
일부 실시형태에서, 항체는 본 개시내용에 제공되는 하나 이상의 예시적 초티아 CDR-H 서열 및 이의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 하나 이상의 초티아 CDR-H 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.2.1. 초티아 CDR-H3
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함하고, CDR-H3 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 초티아 CDR-H3 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 서열은 서열번호 308 내지 366에 제공되는 VH 서열의 초티아 CDR-H3 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 240을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 241을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 242를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 243을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 244를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 245를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 246을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 247을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 248을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 249를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 250을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 251을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 252를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 253을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 254를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 255를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 256을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 257을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 258을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 259를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 260을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 261을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 262를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 263을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 265를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 266을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 267을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 268을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 269를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 270을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 271을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 272를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 273을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 274를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 275를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 276을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 277을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 278을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 279를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 280을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 281을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 282를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 283을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 284를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 285를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 286을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 287을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 288을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 289를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 290을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 291을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 292를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 293을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 294를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 295를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 296을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 297을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 298을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.2.2. 초티아 CDR-H2
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함하고, CDR-H2 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 초티아 CDR-H2 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H2 서열은 서열번호 308 내지 366에 제공되는 VH 서열의 초티아 CDR-H2 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 122 내지 180로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　122를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 123을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 124를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 125를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 126을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 127을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 128을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 129를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 130을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 131을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 132를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 133을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 134를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 135를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 136을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 137을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 138을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 139를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 140을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 141을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 142를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 143을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 144를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 145를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 146을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 147을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 148을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 149를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 150을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 151을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 152를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 153을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 154를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 155를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 156을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 157을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 158을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 159를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 160을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 161을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 162를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 163을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 164를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 165를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 166을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 167을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 168을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 169를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 170을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 171을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 172를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 173을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 174를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 175를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 176을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　177을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 178을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 179를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 180을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.2.3. 초티아 CDR-H1
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함하고, CDR-H1 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VH 서열의 초티아 CDR-H1 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 서열은 서열번호 308 내지 366에 제공되는 VH 서열의 초티아 CDR-H1 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4 내지 62로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 4를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 5를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 6을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 8을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 9를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 10을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 11을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　16을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 17을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 18을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 19를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　20을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 21을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 22를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 23을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　24를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 25를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 26을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 27을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　28을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 29를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 30을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 31을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　32를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 33을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 34를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 35를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　36을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 37을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 38을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　40을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 42를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 43을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　44를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 45를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 46을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 47을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　48을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 50을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 51을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　52를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 53을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 54를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 55를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　56을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 57을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 58을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 59를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　60을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 61을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 62를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
5.2.2.4. 초티아 CDR-H3 + 초티아 CDR-H2
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열, 및 서열번호 122 내지 180으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 서열 및 초티아 CDR-H2 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 및 초티아 CDR-H2는 둘 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.2.5. 초티아 CDR-H3 + 초티아 CDR-H1
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열, 및 서열번호 4 내지 62로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 서열 및 초티아 CDR-H1 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 및 초티아 CDR-H1은 둘 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.2.6. 초티아 CDR-H1 + 초티아 CDR-H2
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4 내지 62로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열 및 서열번호 122 내지 180로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 서열 및 초티아 CDR-H2 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 및 초티아 CDR-H2는 둘 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.2.7. 초티아 CDR-H1 + 초티아 CDR-H2 + 초티아 CDR-H3
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4 내지 62로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열, 서열번호 122 내지 180로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열, 및 서열번호 　240 내지 298로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 서열, 초티아 CDR-H2 서열, 및 초티아 CDR-H3 서열은 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1, 초티아 CDR-H2, 및 초티아 CDR-H3은 모두 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 단일의 예시적 VH 서열로부터 유래된다.
5.2.2.8. 예시적 초티아 CDR을 포함하는 V H 서열의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 VH 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 CDR-H3, CDR-H2, 및/또는 CDR-H1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 CDR-H3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 CDR-H3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, 초티아 CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 CDR-H2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 CDR-H2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 CDR-H2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 CDR-H1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 CDR-H1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 초티아 CDR-H1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 CDR-H1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.3. V H 서열
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 308 내지 366에 제공되는 VH 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 308 내지 366으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 308을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 309를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 310을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 311을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 312를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 313을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 314를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 315를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 316을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 317을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 318을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 319를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 320을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 321을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 322를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 323을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 324를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 325를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 326을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 327을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 328을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 329를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 330을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 331을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 332를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 333을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 334를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 335를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 336을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 337을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 338을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 339를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 340을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 341을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 342를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 343을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 344를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 345를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 346을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 347을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 348을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 349를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 350을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 351을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 352를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 353을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 354를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 355를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 356을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 357을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 358을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 359를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 360을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 361을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 362를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 363을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 364를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 365를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 366을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열을 포함한다.
5.3.1. V H 서열의 변이체
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 VH 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VH 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 양상에서, VH 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VH 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, VH 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VH 서열의 임의의 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, VH 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 VH 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.4. CDR-L3 서열
일부 실시형태에서, 항체는 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VL 서열의 CDR-L3 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 서열번호 367 내지 369에서 제공되는 VL 서열의 CDR-L3 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 　305 내지 307로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 305를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 306을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함한다.
일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.5. 예시적 CDR을 포함하는 V L 서열
일부 실시형태에서, 항체는 본 개시내용에 제공되는 하나 이상의 예시적 CDR-L 서열 및 이의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 하나 이상의 CDR-L 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
5.5.1. CDR-L3
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함하고, CDR-L3 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VL 서열의 CDR-L3 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 서열번호 367 내지 369에 제공되는 VL 서열의 CDR-L3 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 305 내지 307로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 305를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 306을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
5.5.2. CDR-L2
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함하고, CDR-L2 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VL 서열의 CDR-L2 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 서열번호 367 내지 369에 제공되는 VL 서열의 CDR-L2 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 302 내지 304로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 302를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 303을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
5.5.3. CDR-L1
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함하고, CDR-L1 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 항체 또는 VL 서열의 CDR-L1 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 서열번호 367 내지 369에 제공되는 VL 서열의 CDR-L1 서열이다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 299 내지 301로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 299를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 300을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
5.5.4. CDR-L3 + CDR-L2
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 305 내지 307로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열 및 서열번호 302 내지 304로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열 및 CDR-L2 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, CDR-L3 및 CDR-L2는 둘 모두 서열번호 367 내지 369로부터 선택되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다.
5.5.5. CDR-L3 + CDR-L1
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 305 내지 307로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열 및 서열번호 299 내지 301로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열 및 CDR-L1 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, CDR-L3 및 CDR-L1은 둘 모두 서열번호 367 내지 369로부터 선택되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다.
5.5.6. CDR-L1 + CDR-L2
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 299 내지 301로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열 및 서열번호 302 내지 304로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열 및 CDR-L2 서열은 둘 모두 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, CDR-L1 및 CDR-L2는 둘 모두 서열번호 367 내지 369로부터 선택되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다.
5.5.7. CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 299 내지 301로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열, 서열번호 302 내지 304로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열, 및 서열번호 305 내지 307로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열, CDR-L2 서열, 및 CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 양상에서, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3은 모두 서열번호 367 내지 369로부터 선택되는 단일의 예시적 VL 서열로부터 유래된다.
5.5.8. 예시적 CDR-L을 포함하는 VL 서열 의 변이체
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 제공되는 VL 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L3, CDR-L2, 및/또는 CDR-L1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.6. V L 서열
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 367 내지 369에 제공되는 VL 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 367 내지 369로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 367을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 　368을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VL 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 서열번호 369를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VL 서열을 포함한다.
5.6.1. V L 서열의 변이체
일부 실시형태에서, VL 서열은 본 명세서에서 제공되는 예시적 VL 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 양상에서, VL 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VL 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, VL 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VL 서열의 임의의 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, VL 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 VL 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.7. 쌍
5.7.1. CDR-H3-CDR-L3 쌍
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H3 서열 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 VH의 일부이고 CDR-L3 서열은 VL의 일부이다.
일부 양상에서, CDR-H3 서열은 서열번호 240 내지 298을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고, CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H3-CDR-L3 쌍은 서열번호 305 및 서열번호 240; 서열번호 305 및 서열번호 241; 서열번호 305 및 서열번호 　242; 서열번호 305 및 서열번호 243; 서열번호 305 및 서열번호 244; 서열번호 305 및 서열번호 245; 서열번호 305 및 서열번호 246; 서열번호 305 및 서열번호 247; 서열번호 305 및 서열번호 248; 서열번호 305 및 서열번호 　249; 서열번호 305 및 서열번호 250; 서열번호 305 및 서열번호 251; 서열번호 305 및 서열번호 252; 서열번호 305 및 서열번호 253; 서열번호 305 및 서열번호 254; 서열번호 305 및 서열번호 255; 서열번호 305 및 서열번호 　256; 서열번호 305 및 서열번호 257; 서열번호 305 및 서열번호 258; 서열번호 305 및 서열번호 259; 서열번호 305 및 서열번호 260; 서열번호 305 및 서열번호 261; 서열번호 305 및 서열번호 262; 서열번호 305 및 서열번호 　263; 서열번호 305 및 서열번호 264; 서열번호 305 및 서열번호 265; 서열번호 305 및 서열번호 266; 서열번호 305 및 서열번호 267; 서열번호 305 및 서열번호 268; 서열번호 305 및 서열번호 269; 서열번호 305 및 서열번호 　270; 서열번호 305 및 서열번호 271; 서열번호 305 및 서열번호 272; 서열번호 305 및 서열번호 273; 서열번호 305 및 서열번호 274; 서열번호 305 및 서열번호 275; 서열번호 305 및 서열번호 276; 서열번호 305 및 서열번호 　277; 서열번호 305 및 서열번호 278; 서열번호 305 및 서열번호 279; 서열번호 305 및 서열번호 280; 서열번호 305 및 서열번호 281; 서열번호 305 및 서열번호 282; 서열번호 305 및 서열번호 283; 서열번호 305 및 서열번호 　284; 서열번호 305 및 서열번호 285; 서열번호 305 및 서열번호 286; 서열번호 305 및 서열번호 287; 서열번호 305 및 서열번호 288; 서열번호 305 및 서열번호 289; 서열번호 305 및 서열번호 290; 서열번호 305 및 서열번호 　291; 서열번호 305 및 서열번호 292; 서열번호 305 및 서열번호 293; 서열번호 305 및 서열번호 294; 서열번호 305 및 서열번호 295; 서열번호 305 및 서열번호 296; 서열번호 305 및 서열번호 297; 및 서열번호 305 및 서열번호 　298로부터 선택된다.
일부 양상에서, CDR-H3-CDR-L3 쌍은 서열번호 306 및 서열번호 240; 서열번호 306 및 서열번호 241; 서열번호 306 및 서열번호 　242; 서열번호 306 및 서열번호 243; 서열번호 306 및 서열번호 244; 서열번호 306 및 서열번호 245; 서열번호 306 및 서열번호 246; 서열번호 306 및 서열번호 247; 서열번호 306 및 서열번호 248; 서열번호 306 및 서열번호 　249; 서열번호 306 및 서열번호 250; 서열번호 306 및 서열번호 251; 서열번호 306 및 서열번호 252; 서열번호 306 및 서열번호 253; 서열번호 306 및 서열번호 254; 서열번호 306 및 서열번호 255; 서열번호 306 및 서열번호 　256; 서열번호 306 및 서열번호 257; 서열번호 306 및 서열번호 258; 서열번호 306 및 서열번호 259; 서열번호 306 및 서열번호 260; 서열번호 306 및 서열번호 261; 서열번호 306 및 서열번호 262; 서열번호 306 및 서열번호 　263; 서열번호 306 및 서열번호 264; 서열번호 306 및 서열번호 265; 서열번호 306 및 서열번호 266; 서열번호 306 및 서열번호 267; 서열번호 306 및 서열번호 268; 서열번호 306 및 서열번호 269; 서열번호 306 및 서열번호 　270; 서열번호 306 및 서열번호 271; 서열번호 306 및 서열번호 272; 서열번호 306 및 서열번호 273; 서열번호 306 및 서열번호 274; 서열번호 306 및 서열번호 275; 서열번호 306 및 서열번호 276; 서열번호 306 및 서열번호 　277; 서열번호 306 및 서열번호 278; 서열번호 306 및 서열번호 279; 서열번호 306 및 서열번호 280; 서열번호 306 및 서열번호 281; 서열번호 306 및 서열번호 282; 서열번호 306 및 서열번호 283; 서열번호 306 및 서열번호 　284; 서열번호 306 및 서열번호 285; 서열번호 306 및 서열번호 286; 서열번호 306 및 서열번호 287; 서열번호 306 및 서열번호 288; 서열번호 306 및 서열번호 289; 서열번호 306 및 서열번호 290; 서열번호 306 및 서열번호 　291; 서열번호 306 및 서열번호 292; 서열번호 306 및 서열번호 293; 서열번호 306 및 서열번호 294; 서열번호 306 및 서열번호 295; 서열번호 306 및 서열번호 296; 서열번호 306 및 서열번호 297; 및 서열번호 306 및 서열번호 　298로부터 선택된다.
일부 양상에서, CDR-H3-CDR-L3 쌍은 서열번호 307 및 서열번호 240; 서열번호 307 및 서열번호 241; 서열번호 307 및 서열번호 　242; 서열번호 307 및 서열번호 243; 서열번호 307 및 서열번호 244; 서열번호 307 및 서열번호 245; 서열번호 307 및 서열번호 246; 서열번호 307 및 서열번호 247; 서열번호 307 및 서열번호 248; 서열번호 307 및 서열번호 　249; 서열번호 307 및 서열번호 250; 서열번호 307 및 서열번호 251; 서열번호 307 및 서열번호 252; 서열번호 307 및 서열번호 253; 서열번호 307 및 서열번호 254; 서열번호 307 및 서열번호 255; 서열번호 307 및 서열번호 　256; 서열번호 307 및 서열번호 257; 서열번호 307 및 서열번호 258; 서열번호 307 및 서열번호 259; 서열번호 307 및 서열번호 260; 서열번호 307 및 서열번호 261; 서열번호 307 및 서열번호 262; 서열번호 307 및 서열번호 　263; 서열번호 307 및 서열번호 264; 서열번호 307 및 서열번호 265; 서열번호 307 및 서열번호 266; 서열번호 307 및 서열번호 267; 서열번호 307 및 서열번호 268; 서열번호 307 및 서열번호 269; 서열번호 307 및 서열번호 　270; 서열번호 307 및 서열번호 271; 서열번호 307 및 서열번호 272; 서열번호 307 및 서열번호 273; 서열번호 307 및 서열번호 274; 서열번호 307 및 서열번호 275; 서열번호 307 및 서열번호 276; 서열번호 307 및 서열번호 　277; 서열번호 307 및 서열번호 278; 서열번호 307 및 서열번호 279; 서열번호 307 및 서열번호 280; 서열번호 307 및 서열번호 281; 서열번호 307 및 서열번호 282; 서열번호 307 및 서열번호 283; 서열번호 307 및 서열번호 　284; 서열번호 307 및 서열번호 285; 서열번호 307 및 서열번호 286; 서열번호 307 및 서열번호 287; 서열번호 307 및 서열번호 288; 서열번호 307 및 서열번호 289; 서열번호 307 및 서열번호 290; 서열번호 307 및 서열번호 　291; 서열번호 307 및 서열번호 292; 서열번호 307 및 서열번호 293; 서열번호 307 및 서열번호 294; 서열번호 307 및 서열번호 295; 서열번호 307 및 서열번호 296; 서열번호 307 및 서열번호 297; 및 서열번호 307 및 서열번호 　298로부터 선택된다.
5.7.1.1. CDR-H3-CDR-L3 쌍의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 CDR-H3-CDR-L3 쌍은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H3 및/또는 CDR-L1 서열을 포함한다.
일부 양상에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.7.2. CDR-H1-CDR-L1 쌍
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H1 서열 및 CDR-L1 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-H1 서열은 VH 의 일부이고, CDR-L1 서열은 VL의 일부이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 4 내지 62를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열이고, CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 63 내지 121을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열이고, CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이다.
5.7.2.1. CDR-H1-CDR-L1 쌍의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 CDR-H1-CDR-L1 쌍은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H1 및/또는 CDR-L1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.7.3. CDR-H2-CDR-L2 쌍
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H2 서열 및 CDR-L2 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR-H2 서열은 VH의 일부이고 CDR-L2 서열은 VL의 일부이다.
일부 양상에서, CDR-H2 서열은 서열번호 122 내지 180을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열이고, CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 181 내지 239를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열이고, CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이다.
5.7.3.1. CDR-H2-CDR-L2 쌍의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 CDR-H2-CDR-L2 쌍은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H2 및/또는 CDR-L2 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.7.4. V H- V L 쌍
일부 실시형태에서, 항체는 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 서열은 서열번호 308 내지 366을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VH 서열이고, VL 서열은 서열번호 367 내지 369를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 VL 서열이다.
일부 양상에서, VH-VL 쌍은 서열번호 367 및 서열번호 　308; 서열번호 367 및 서열번호 309; 서열번호 367 및 서열번호 310; 서열번호 367 및 서열번호 311; 서열번호 367 및 서열번호 312; 서열번호 367 및 서열번호 313; 서열번호 367 및 서열번호 314; 서열번호 367 및 서열번호 　315; 서열번호 367 및 서열번호 316; 서열번호 367 및 서열번호 317; 서열번호 367 및 서열번호 318; 서열번호 367 및 서열번호 319; 서열번호 367 및 서열번호 320; 서열번호 367 및 서열번호 321; 서열번호 367 및 서열번호 　322; 서열번호 367 및 서열번호 323; 서열번호 367 및 서열번호 324; 서열번호 367 및 서열번호 325; 서열번호 367 및 서열번호 326; 서열번호 367 및 서열번호 327; 서열번호 367 및 서열번호 328; 서열번호 367 및 서열번호 　329; 서열번호 367 및 서열번호 330; 서열번호 367 및 서열번호 331; 서열번호 367 및 서열번호 332; 서열번호 367 및 서열번호 333; 서열번호 367 및 서열번호 334; 서열번호 367 및 서열번호 335; 서열번호 367 및 서열번호 　336; 서열번호 367 및 서열번호 337; 서열번호 367 및 서열번호 338; 서열번호 367 및 서열번호 339; 서열번호 367 및 서열번호 340; 서열번호 367 및 서열번호 341; 서열번호 367 및 서열번호 342; 서열번호 367 및 서열번호 　343; 서열번호 367 및 서열번호 344; 서열번호 367 및 서열번호 345; 서열번호 367 및 서열번호 346; 서열번호 367 및 서열번호 347; 서열번호 367 및 서열번호 348; 서열번호 367 및 서열번호 349; 서열번호 367 및 서열번호 　350; 서열번호 367 및 서열번호 351; 서열번호 367 및 서열번호 352; 서열번호 367 및 서열번호 353; 서열번호 367 및 서열번호 354; 서열번호 367 및 서열번호 355; 서열번호 367 및 서열번호 356; 서열번호 367 및 서열번호 　357; 서열번호 367 및 서열번호 358; 서열번호 367 및 서열번호 359; 서열번호 367 및 서열번호 360; 서열번호 367 및 서열번호 361; 서열번호 367 및 서열번호 362; 서열번호 367 및 서열번호 363; 서열번호 367 및 서열번호 　364; 서열번호 367 및 서열번호 365; 및 서열번호 367 및 서열번호 　366으로부터 선택된다.
일부 양상에서, VH-VL 쌍은 서열번호 368 및 서열번호 　308; 서열번호 368 및 서열번호 309; 서열번호 368 및 서열번호 310; 서열번호 368 및 서열번호 311; 서열번호 368 및 서열번호 312; 서열번호 368 및 서열번호 313; 서열번호 368 및 서열번호 314; 서열번호 368 및 서열번호 　315; 서열번호 368 및 서열번호 316; 서열번호 368 및 서열번호 317; 서열번호 368 및 서열번호 318; 서열번호 368 및 서열번호 319; 서열번호 368 및 서열번호 320; 서열번호 368 및 서열번호 321; 서열번호 368 및 서열번호 　322; 서열번호 368 및 서열번호 323; 서열번호 368 및 서열번호 324; 서열번호 368 및 서열번호 325; 서열번호 368 및 서열번호 326; 서열번호 368 및 서열번호 327; 서열번호 368 및 서열번호 328; 서열번호 368 및 서열번호 329; 서열번호 368 및 서열번호 330; 서열번호 368 및 서열번호 331; 서열번호 368 및 서열번호 332; 서열번호 368 및 서열번호 333; 서열번호 368 및 서열번호 334; 서열번호 368 및 서열번호 335; 서열번호 368 및 서열번호 336; 서열번호 368 및 서열번호 337; 서열번호 368 및 서열번호 338; 서열번호 368 및 서열번호 339; 서열번호 368 및 서열번호 340; 서열번호 368 및 서열번호 341; 서열번호 368 및 서열번호 342; 서열번호 368 및 서열번호 343; 서열번호 368 및 서열번호 344; 서열번호 368 및 서열번호 345; 서열번호 368 및 서열번호 346; 서열번호 368 및 서열번호 347; 서열번호 368 및 서열번호 348; 서열번호 368 및 서열번호 349; 서열번호 368 및 서열번호 350; 서열번호 368 및 서열번호 351; 서열번호 368 및 서열번호 352; 서열번호 368 및 서열번호 353; 서열번호 368 및 서열번호 354; 서열번호 368 및 서열번호 355; 서열번호 368 및 서열번호 356; 서열번호 368 및 서열번호 357; 서열번호 368 및 서열번호 358; 서열번호 368 및 서열번호 359; 서열번호 368 및 서열번호 360; 서열번호 368 및 서열번호 361; 서열번호 368 및 서열번호 362; 서열번호 368 및 서열번호 363; 서열번호 368 및 서열번호 364; 서열번호 368 및 서열번호 365; 및 서열번호 368 및 서열번호 　366으로부터 선택된다.
일부 양상에서, VH-VL 쌍은 서열번호 369 및 서열번호 　308; 서열번호 369 및 서열번호 309; 서열번호 369 및 서열번호 310; 서열번호 369 및 서열번호 311; 서열번호 369 및 서열번호 312; 서열번호 369 및 서열번호 313; 서열번호 369 및 서열번호 314; 서열번호 369 및 서열번호 　315; 서열번호 369 및 서열번호 316; 서열번호 369 및 서열번호 317; 서열번호 369 및 서열번호 318; 서열번호 369 및 서열번호 319; 서열번호 369 및 서열번호 320; 서열번호 369 및 서열번호 321; 서열번호 369 및 서열번호 　322; 서열번호 369 및 서열번호 323; 서열번호 369 및 서열번호 324; 서열번호 369 및 서열번호 325; 서열번호 369 및 서열번호 326; 서열번호 369 및 서열번호 327; 서열번호 369 및 서열번호 328; 서열번호 369 및 서열번호 　329; 서열번호 369 및 서열번호 330; 서열번호 369 및 서열번호 331; 서열번호 369 및 서열번호 332; 서열번호 369 및 서열번호 333; 서열번호 369 및 서열번호 334; 서열번호 369 및 서열번호 335; 서열번호 369 및 서열번호 　336; 서열번호 369 및 서열번호 337; 서열번호 369 및 서열번호 338; 서열번호 369 및 서열번호 339; 서열번호 369 및 서열번호 340; 서열번호 369 및 서열번호 341; 서열번호 369 및 서열번호 342; 서열번호 369 및 서열번호 　343; 서열번호 369 및 서열번호 344; 서열번호 369 및 서열번호 345; 서열번호 369 및 서열번호 346; 서열번호 369 및 서열번호 347; 서열번호 369 및 서열번호 348; 서열번호 369 및 서열번호 349; 서열번호 369 및 서열번호 　350; 서열번호 369 및 서열번호 351; 서열번호 369 및 서열번호 352; 서열번호 369 및 서열번호 353; 서열번호 369 및 서열번호 354; 서열번호 369 및 서열번호 355; 서열번호 369 및 서열번호 356; 서열번호 369 및 서열번호 　357; 서열번호 369 및 서열번호 358; 서열번호 369 및 서열번호 359; 서열번호 369 및 서열번호 360; 서열번호 369 및 서열번호 361; 서열번호 369 및 서열번호 362; 서열번호 369 및 서열번호 363; 서열번호 369 및 서열번호 　364; 서열번호 369 및 서열번호 365; 및 서열번호 369 및 서열번호 　366으로부터 선택된다.
5.7.4.1. V H- V L 쌍의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 VH-VL 쌍은 본 개시내용에 제공되는 예시적 VH 및/또는 VL 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, VH 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VH 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, VH 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VH 서열의 임의의 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, VH 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 VH 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, VL 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VL 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, VL 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 VL 서열의 임의의 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, VL 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 VL 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
5.8. 모든 6개의 CDR을 포함하는 항체
일부 실시형태에서, 항체는 CDR-H1 서열, CDR-H2 서열, CDR-H3 서열, CDR-L1 서열, 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 양상에서, CDR 서열은 VH (CDR-H에 대한) 또는 VL (CDR-L에 대한)의 일부이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 4-62를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열이고; CDR-H2 서열은 서열번호 122 내지 180을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열이고; CDR-H3 서열은 서열번호 240 내지 298을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고; CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이고; CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이고; CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 19를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열이고; CDR-H2 서열은 서열번호 137을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열이고; CDR-H3 서열은 서열번호 255를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고; CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이고; CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이고; CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 58을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H1 서열이고; CDR-H2 서열은 서열번호 176을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 초티아 CDR-H2 서열이고; CDR-H3 서열은 서열번호 294를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고; CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이고; CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이고; CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 63 내지 121을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열이고; CDR-H2 서열은 서열번호 181 내지 239를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열이고; CDR-H3 서열은 서열번호 240 내지 298을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고; CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이고; CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이고; CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 78을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열이고; CDR-H2 서열은 서열번호 196을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열이고; CDR-H3 서열은 서열번호 255를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고; CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이고; CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이고; CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 서열번호 117을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H1 서열이고; CDR-H2 서열은 서열번호 　235를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 카밧 CDR-H2 서열이고; CDR-H3 서열은 서열번호 294를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-H3 서열이고; CDR-L1 서열은 서열번호 299 내지 301을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L1 서열이고; CDR-L2 서열은 서열번호 302 내지 304를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L2 서열이고; CDR-L3 서열은 서열번호 305 내지 307을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진 CDR-L3 서열이다.
5.8.1. 모든 6개 CDR을 포함하는 항체의 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및/또는 CDR-L3 서열의 변이체를 포함한다.
일부 양상에서, CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 또는 카밧 CDR-H1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 또는 카밧 CDR-H1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 또는 카밧 CDR-H1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-H2 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 또는 카밧 CDR-H2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 초티아 또는 카밧 CDR-H2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 초티아 또는 카밧 CDR-H2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-H3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L1 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L1 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L2 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L2 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에서 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공되는 예시적 CDR-L3 서열의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
7. 친화도
일부 실시형태에서, KD에 의해 제시되는 바와 같이 엽산 수용체 알파에 대한 항체의 친화도는 약 10-5 M 미만, 약 10-6 M 미만, 약 10-7 M 미만, 약 10-8 M 미만, 약 10-9 M 미만, 약 10-10 M 미만, 약 10-11 M 미만, 약 10-12 M 미만이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-11 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-10 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-9 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-8 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-8 M 내지 10-11 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-8 M 내지 10-10 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-9 M 내지 10-11 M이다. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 약 10-9 M 내지 10-10 M이다.
일부 실시형태에서, 25℃에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같고, KD로 표시되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파의 항체 친화도는 약 0.36Х10-9 M 내지 약 2.21Х10-9 M이다. 일부 실시형태에서, 25℃에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같고, KD로 표시되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파의 항체 친화도는 약 8.55Х10-10 M 내지 약 1.70Х10-8 M이다. 일부 실시형태에서, 25℃에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같고, KD로 표시되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파의 항체 친화도는 약 5.71Х10-10 M 내지 약 2.58Х10-8 M이다. 일부 실시형태에서, 인간 엽산 수용체 알파의 항체 친화도는 대략적으로 하기 실시형태의 인간 엽산 수용체 알파에 대해 보고된 KD 값의 임의의 것이다.
일부 실시형태에서 항체는 적어도 약 104 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 적어도 약 105 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 적어도 약 106 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 적어도 약 107 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 적어도 약 108　M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 적어도 약 109 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 104 M-1Х초-1 내지 약 1010 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 105 M-1Х초-1 내지 약 1010 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 106 M-1Х초-1 내지 약 1010　M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 107 M-1Х초-1 내지 약 1010　M-1Х초-1의 ka를 갖는다.
일부 실시형태에서, 항체는 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파와 결합할 때, 약 4.44Х105　M-1Х초-1 내지 약 1.61Х105 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체는 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파와 결합할 때 약 2.90Х105 M-1Х초-1 내지 약 9.64Х109 M-1Х초-1의 ka를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 엽산 수용체 알파와 결합할 때, 아래 실시예들에서 인간 엽산 수용체 알파에 대해 보고된 ka 값 중 임의의 것에 해당하는 ka를 갖는다.
일부 실시형태에서 항체는 약 10-5 초-1 이하의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 10-4 초-1 이하의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 10-3 초-1 이하의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 10-2 초-1 내지 약 10-5 초-1의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 10-2　초-1 내지 약 10-4 초-1의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서 항체는 약 10-3　초-1 내지 약 10-5 초-1의 kd를 갖는다.
일부 실시형태에서, 항체는 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파로부터 해리될 때, 약8.66Х10-4 초-1 내지 약 1.08Х10-2 초-1의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체는 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같이, 인간 엽산 수용체 알파로부터 해리될 때 약 2.28Х10-4 초-1 내지 약 4.82Х101 초-1의 kd를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 엽산 수용체 알파로부터 해리될 때, 아래 실시예들에서 인간 엽산 수용체 알파에 대해 보고된 kd 값 중 임의의 것에 해당하는 kd를 갖는다.
일부 실시형태에서, 25℃에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같고, KD로 표시되는 바와 같이, 사이노몰구스 엽산 수용체 알파에 대한 항체의 친화도는 약 0.19Х10-9 M 내지 약 2.84Х10-9 M이다. 일부 실시형태에서, 사이노몰구스 엽산 수용체 알파에 대한 항체의 친화도는 아래 실시예들에서 사이노몰구스 엽산 수용체 알파에 대해 보고된 KD 값 중 임의의 것이다.
일부 실시형태에서, 25℃에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되는 바와 같고, KD로 표시되는 바와 같이, 마우스 엽산 수용체 알파에 대한 항체의 친화도는 약 0.5Х10-9　M 내지 약 9.07Х10-8 M이다. 일부 실시형태에서, 마우스 엽산 수용체 알파에 대한 항체의 친화도는 아래 실시예들에서 마우스 엽산 수용체 알파에 대해 보고된 KD 값 중 임의의 값이다.
일부 양상에서, KD , ka, 및 kd는 25℃에서 결정된다. 일부 실시형태에서, KD , ka, 및 kd는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, KD , ka, 및 kd는 본 명세서에 제공된 실시예에 기재된 방법에 따라 결정된다.
8. 에피토프 구간
일부 실시형태에서, 항체는, 서열번호 308 내지 366 중 임의의 것을 포함하는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 상기 VH-VL 쌍 중 임의의 것을 포함하는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 308 내지 366 중 임의의 것을 포함하는 항체와 에피토프 결합을 위해 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 항체는 상기 VH-VL 쌍 중 임의의 것을 포함하는 항체와 에피토프 결합을 위해 경쟁한다.
9. 글리코실화 변이체
특정 실시형태에서, 항체는 글리코실화되는 정도를 증가, 감소 또는 제거하기 위해 변경될 수 있다. 폴리펩타이드의 글리코실화는 통상적으로 "N-연결" 또는 "O-연결"된다.
"N-연결" 글리코실화는 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티가 부착되는 것을 지칭한다. 트리펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 모이어티를 효소적으로 부착하기 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드에 이러한 트리펩타이드 서열 중 하나가 존재하면 가능한 글리코실화 부위가 생성된다.
"O-연결" 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나를 하이드록시 아미노산, 가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌에 부착하는 것을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신도 사용될 수 있다.
항체에 대한 N-연결 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은 상기 기재된 트리펩타이드 서열 중 하나 이상이 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 달성될 수 있다. O-연결 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은 항체의 서열 내 또는 서열에 대해(가능한 경우) 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가, 결실 또는 치환에 의해 달성될 수 있다.
10. Fc 변이체
특정 실시형태에서, 아미노산 변형이 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역에 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, Fc 영역 변이체는 전부는 아니지만, 일부 효과기 기능을 갖는다. 이러한 항체는 예를 들어, 생체내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 효과기 기능이 불필요하거나 유해한 분야에서 유용할 수 있다. 효과기 기능의 예로는 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 항체 유도 보체 매개 세포독성(ADCC)을 포함한다. 효과기 기능이 변경된 수많은 치환 또는 치환 또는 결실이 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, Fc는 CH3 서열 중 적어도 하나에서 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc는 CH2 서열 중 적어도 하나에서 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, Fc는 V262E, V262D, V262K, V262R, V262S, V264S, V303R, 및 V305R로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc는 단일 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, Fc는 복수의 펩타이드, 예를 들어, 2개의 폴리펩타이드이다. 예를 들어, 2017년 6월 14일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2017/037545에 Fc 영역의 예시적인 변형이 기재되어 있다.
시험관내 및/또는 생체내 분석을 사용하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 변경을 확인할 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체(FcR) 결합 분석은 FcγR 결합을 측정하기 위해 수행될 수 있다. ADCC를 매개하는 주요 세포인 NK 세포는 FcγRIII만 발현하고 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포에서의 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492]에 요약되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
해당 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적인 예는 미국 특허 제 5,500,362호 및 제 5,821,337호; 문헌[Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063; Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502; 및 Bruggemann et al., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361]에 제공되며, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다. 이러한 분석에 유용한 효과기 세포로는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 해당 분자의 ADCC 활성은 생체내에서 문헌[Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656]체 개시된 것과 같은 동물 모델을 사용하여 생체내에서 평가될 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
C1q 결합 분석은 또한 항체가 C1q 에 결합할 수 없고, 따라서 CDC 활성이 부재하다는 것을 확인하기 위해 수행될 수 있다. C1q 결합 분석의 예로는 WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에 기재된 것들이 포함되며, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
보체 활성화 분석은 예를 들어, 문헌[Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171; Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052; 및 Cragg and Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743]에 기재된 것을 포함하며; 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
예를 들어, FcRn 결합 및 생체내 배출(반감기 측정)은 문헌[Petkova et al., Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769]에 기재된 방법을 사용하여 측정할 수도 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
12. 항체 접합체의 제조
12.1. 항원 제조
항체의 단리에 사용될 FOLR1 단백질은 완전한 FOLR1 또는 FOLR1의 단편일 수 있다. 완전한 FOLR1 단백질 또는 FOLR1의 단편은 단리된 단백질 또는 세포에 의해 발현된 단백질의 형태일 수 있다. 항체 생성에 유용한 다른 형태의 FOLR1은 당업자에게 명백할 것이다.
12.2. 단일클론 항체
단일클론 항체는, 예를 들어, 문헌[Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497] (상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨)에서 처음 기재한 하이브리도마 방법 및/또는 재조합 DNA 방법(예컨대, 미국 특허 제 4,816,567호 참조, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨)을 사용하여 얻을 수 있다. 단일클론 항체는 예를 들어 파지 또는 효모 기반 라이브러리를 사용하여 얻을 수도 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 8,258,082호 및 제 8,691,730호를 참조하며, 상기 문헌은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
하이브리도마 방법에서는, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물을 면역화하여 면역화에 사용되는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도한다. 또는 시험관내에서 림프구를 면역화시킬 수도 있다. 그런 다음 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 융합제를 사용하여 림프구를 골수종 세포와 융합하여 하이브리도마 세포를 형성한다. 문헌[Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3rd ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA]을 참조하며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
하이브리도마 세포는 융합되지 않은 모 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함하는 적절한 배양 배지에서 시딩 및 성장된다. 예를 들어, 모 골수종 세포에 효소 하이폭산틴 구아닌 포스포리보실 전이 효소(HGPRT 또는 HPRT)가 결핍된 경우, 하이브리도마의 배양 배지는 일반적으로 하이폭산틴, 아미노프테린 및 티미딘(HAT 배지)을 포함하며, 이 물질은 HGPRT 결핍 세포의 성장을 방지한다.
유용한 골수종 세포는 효율적으로 융합되고, 선택되는 항체 생성 세포에 의해 안정적으로 높은 수준의 항체 생성을 지원하며, HAT 배지의 존재 또는 부재와 같은 배지 조건에 감응성인 세포이다. 이 중 적절한 골수종 세포주는 MOP-21 및 MC-11 마우스 종양에서 유래한 세포주(캘리포니아주 샌디에이고의 Salk Institute 세포 유통 센터에서 제공), SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포(메릴랜드주 록빌의 American Type Culture Collection에서 제공)와 같은 뮤린 골수종 세포주이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주 또한 인간 단일클론 항체 생성에 대해 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Kozbor, J.　Immunol., 1984, 133:3001]을 참조하며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
적절한 특이성, 친화도 및/또는 생물학적 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포를 확인한 후, 선택되는 클론은 제한적인 희석 절차에 의해 서브클로닝되고 표준 방법에 의해 성장될 수 있다. 문헌[Goding, supra]을 참조한다. 이러한 목적에 적합한 배양 배지에는 예를 들어 D-MEM 또는 RPMI-1640 배지가 포함된다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물의 복수 종양(ascites tumor)으로서 생체내에서 성장될 수 있다.
단일클론 항체를 인코딩하는 DNA는 통상적인 절차(예를 들어, 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브 사용)를 사용하여 쉽게 단리 및 시퀀싱될 수 있다. 따라서 하이브리도마 세포는 적절한 특성을 가진 항체를 인코딩하는 DNA의 유용한 공급원 역할을 할 수 있다. 단리된 경우, DNA를 발현 벡터에 배치한 다음, 항체를 생성하지 않는 박테리아(예를 들어, E. 콜라이), 효모(예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces) 또는 피치아(Pichia) 종), COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 골수종 세포와 같은 숙주 세포에 형질감염시켜 단일클론 항체를 생성할 수 있다.
12.3. 인간화 항체
인간화 항체는 비-인간 단일클론 항체의 구조적 부분의 대부분 또는 전부를 상응하는 인간 항체 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 결과적으로, 항원 특이적 가변 또는 CDR만 비-인간 서열로 구성된 혼성체 분자가 생성된다. 인간화 항체를 얻는 방법에는 예를 들어 문헌[Winter 및 Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033]; 및 미국 특허 제 5,585,089호, 제 5,693,761호, 제 5,693,762호, 및 제 6,180,370호에 기재된 것들을 포함하며; 각각의 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
12.4. 인간 항체
인간 항체는 예를 들어, 트랜스제닉 동물(예를 들어, 인간화 마우스)을 사용하여, 당업계에 알려진 다양한 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33]; 및 미국 특허 제 5,591,669호, 제 5,589,369호 및 제 5,545,807호를 참조하며; 각각의 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리로부터 유래될 수 있다(예를 들어, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597]; 및 미국 특허 제　5,565,332호 및 제 5,573,905호 참조; 각각의 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨). 인간 항체는 또한 시험관내에서 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수도 있다(예를 들어, 미국 특허 제 5,567,610호 및 제 5,229,275호 참조, 각각의 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨). 인간 항체는 효모 기반 라이브러리에서 유래될 수도 있다(예를 들어, 미국 특허 제 8,691,730호 참조, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨).
12.5. 접합
항체 접합체는 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 항체-페이로드 접합체를 형성하기 위해 항체와 페이로드 사이의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 페이로드 전구체와 접촉된다. 특정 실시형태에서, 항체는 항체에서 링커로의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 링커 전구체와 접촉된다. 생성된 항체-링커는 항체-링커에서 페이로드로의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 페이로드 전구체와 접촉하여 항체-링커-페이로드 접합체를 형성한다. 특정 실시형태에서, 페이로드 전구체는 페이로드에서 링커로의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 링커 전구체와 접촉된다. 생성된 페이로드-링커는 페이로드-링커에서 항체로의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 항체와 접촉하여 항체-링커-페이로드 접합체를 형성한다. 항체 접합체를 제조하기 위한 적합한 링커가 본 명세서에 개시되어 있으며, 접합체를 위한 예시적인 조건이 아래의 실시예에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 항-FOLR1 접합체는 (A) 내지 (L) 중 임의의 구조를 갖는 링커 전구체와 본 명세서에 개시된 항-FOLR1 항체를 접촉시킴으로써 제조된다:
일부 실시형태에서, (A) 내지 (L)로 확인되는 링커 전구체의 입체 화학은 아래 예시된 화학식 (A1) 내지 (L1) 및 (A2) 내지 (L2)에 도시된 바와 같이 각 키랄 중심에 대해 왼쪽에서 오른쪽으로 R 및 S 표기를 사용하여 확인된다:
13. 벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
실시형태는 또한 항-FOLR1 항체를 인코딩하는 단리된 핵산, 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 항체의 생성을 위한 재조합 기술의 제공에 관한 것이다.
항체의 재조합 생성을 위해, 항체를 인코딩하는 핵산(들)은 단리되어 추가 클로닝(즉, DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제 가능한 벡터에 삽입될 수 있다. 일부 양상에서, 핵산은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,204,244호에 기재된 바와 같이, 상동 재조합에 의해 생성될 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
당업계에는 다양한 벡터가 알려져 있다. 벡터 구성요소들은 일반적으로 다음에 제한되는 것은 아니나, 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하고, 이는 예를 들어, 미국 특허 제 5,534,615호에 기재된 바와 같으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
적합한 숙주 세포의 예시적인 예들이 아래에 제공된다. 이러한 숙주 세포들은 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
적합한 숙주 세포는 임의의 원핵생물(예컨대, 박테리아), 하등 진핵생물(예컨대, 효모) 또는 고등 진핵생물(예컨대, 포유류) 세포를 포함한다. 적합한 원핵생물에는 그람 음성(Gram-negative) 또는 그람 양성(Gram-positive) 유기체와 같은 진정세균, 예를 들어 에세리키아(E. 콜라이(E. coli)), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella)(S. 타이피무륨(S. typhimurium)), 세라티아(Serratia)(S. 마르세스칸(S. marcescans)), 시겔라(Shigella), 바실리(Bacilli)(B. 서브틸리스(B. subtilis) 및 B. 리체니폼미스(B. licheniformis)), 슈도모나스(Pseudomonas)(P. 에어루기노사(P.　aeruginosa)) 및 스트렙토미세스(Streptomyces)와 같은 장세균을 포함한다. 유용한 E. 콜라이 클로닝 숙주 중 하나는 E. 콜라이 294이지만, E. 콜라이 B, E. 콜라이 X1776 및 E. 콜라이 W3110과 같은 다른 균주들도 적합하다.
원핵생물 이외에, 사상균 또는 효모와 같은 진핵생물 미생물도 항-FOLR1 항체 인코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로미세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 또는 일반적인 제빵 효모는 일반적으로 사용되는 하등 진핵생물 숙주 미생물이다. 그러나 스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda)(예를 들어, SF9), 슈조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이버마이세스(Kluyveromyces)(K. 락티스(K.　lactis), K. 프라길리스(K. fragilis), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus), K. 위커라미(K. wickeramii), K. 왈티(K. waltii), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum), K. 써모톨레란(K. thermotolerans), K. 마르크시아누스(K. marxianus)), 야로우리아(Yarrowia), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 칸디다(Candida)(C. 알비칸스(C. albicans)), 트리코더마 리시아(Trichoderma reesia), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 슈반니오미세스(Schwanniomyces)(S. 오시덴탈리스(S. occidentalis)) 및 사상균, 예를 들어 페니실륨(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 아스퍼질러스(Aspergillus)(A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니거(A. niger))와 같은 다수의 다른 속, 종 및 균주가 이용 가능하며 유용하다.
유용한 포유류 숙주 세포로는 COS-7 세포, HEK293 세포, 아기 햄스터 신장(BHK) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO), 마우스 세르톨리 세포, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76) 등이 포함된다.
본 발명의 항-FOLR1 항체를 생성하기 위해 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 예를 들어, Ham F10, 최소 필수 배지(MEM), RPMI-1640 및 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DMEM)와 같은 상업적으로 이용 가능한 배지가 숙주 세포를 배양하는데 적합하다. 또한 문헌[Ham et al. Enz., 1979, 58:44; Barnes et al., Anal. Biochem., 1980, 102:255]; 및 미국 특허 제 4,767,704호, 제 4,657,866호, 제 4,927,762호, 제 4,560,655호 및 제 5,122,469호, 또는 WO 90/03430 및 WO 87/00195에 기재된 임의의 배지를 사용할 수 있다. 각각의 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
이러한 배지들 중 임의의 것은 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 인산염), 완충제(예컨대 HEPES), 뉴클레오타이드(예컨대 아데노신 및 티미딘), 항생제, (일반적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로 정의되는) 미량 원소 및 글루코스 또는 동등한 에너지원으로 보충될 수 있다. 당업자에게 공지될 수 있는 적절한 농도의 다른 필요한 보충제들 중 임의의 것이 또한 포함될 수 있다.
온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택되는 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이며, 통상의 당업자에게는 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포내, 세포질 주위 공간에서 생성되거나, 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생성되는 경우, 제1 단계로 숙주 세포 또는 용해된 단편과 같은 미립자 파편(debris)이 예를 들어 원심분리 또는 한외 여과를 통해 제거된다. 예를 들어, 문헌[Carter et al. (Bio/Technology, 1992, 10:163-167)]은 E. 콜라이의 소포체 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 절차에 대해 기재한다. 간단히 기재하면, 세포 페이스트(paste)를 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA, 페닐메틸술포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에 약 30분에 걸쳐 해동한다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체는 무세포 시스템에서 생성된다. 일부 양상에서, 무세포 시스템은, 문헌[Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225]에 기재된 바와 같이, 시험관내 전사 및 번역 시스템이며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 일부 양상에서, 무세포 시스템은 진핵 세포 또는 원핵 세포로부터의 무세포 추출물을 활용한다. 일부 양상에서 원핵세포는 E. 콜라이이다. 예를 들어, 항체가 세포에 불용성 응집체로 축적되거나 세포질내 발현 수율이 낮은 경우 무세포 항체 발현이 유용할 수 있다. 무세포 시스템에서 생성된 항체는 세포의 공급원에 따라 비글리코실화(aglycosylating)될 수 있다.
항체가 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액은 일반적으로 상업적으로 이용 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon® 또는 Millipore® Pellicon® 한외 여과 장치를 사용하여 먼저 농축된다. 단백질 분해를 억제하기 위해 PMSF와 같은 프로테아제 억제제가 전술한 임의의 단계에 포함될 수 있고, 외래 오염 물질의 성장을 방지하기 위해 항생제가 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들어, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있으며, 친화도 크로마토그래피는 특히 유용한 정제 기술이다. 친화도 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 면역글로불린 Fc 도메인의 종과 이소형에 따라 달라진다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄를 기반으로 하는 항체를 정제하는데 사용할 수 있다(문헌[Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13], 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨). 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 γ3에 유용하다(문헌[Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575], 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨).
친화도 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 자주 아가로스를 사용하지만, 다른 매트릭스를 사용할 수 있다. 제어된 기공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정적인 매트릭스는 아가로스로 달성할 수 있는 것보다 더 빠른 유속과 더 짧은 처리 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, BakerBond ABX® 수지가 정제에 유용하다.
이온 교환 컬럼에서의 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 크로마토그래피, 헤파린 Sepharose® 크로마토그래피, 크로마토 초점 맞춤, SDS-PAGE 및 황산암모늄 침전과 같은 단백질 정제를 위한 다른 기술들도 이용 가능하며, 당업자에 의해 적용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 해당 항체 및 오염 물질을 포함하는 혼합물은 일반적으로 낮은 염 농도(예를 들어, 약 0 내지 약 0.25 M 염)에서 수행되는 약 2.5 내지 약 4.5의 pH에서 용출 완충제를 사용하여 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있다.
14. 약제학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 제공된 항체 및 항체 접합체는 당업계에서 이용 가능한 방법 및 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 적절한 약제학적 조성물에 제공될 수 있고, 적절한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법은 본 명세서에 제공된 적어도 하나의 항체 접합체 및 하나 이상의 혼용 가능하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 맥락에서 "약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에서 승인하거나 동물, 특히 인간에게 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미한다. "담체"라는 용어에는 희석제, 애주번트(예를 들어, Freund 애주번트(완전 및 불완전)), 부형제 또는 치료제가 투여되는 비히클이 포함된다. 이러한 약제학적 담체는 물과 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등과 같은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래를 포함한 오일과 같은 멸균 액체가 될 수 있다. 약제학적 조성물을 정맥내로 투여할 때 물을 담체로 사용할 수 있다. 식염수와 수용성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 액체 담체, 특히 주사제 용액에 사용할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌[Martin, E.W., Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
임상 실시시, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 항체 접합체는 당업계에 공지된 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여의 예시적인 경로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 흡입, 동맥내, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 비강, 비경구, 폐 및 피하 경로를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 항체 접합체는 비경구적으로 투여된다.
비경구 투여용 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있다. 이러한 조성물에는 습윤, 등장화, 유화, 분산 및 안정화제가 포함될 수도 있다. 살균은 박테리아 필터, 방사선 또는 가열과 같은 여러 가지 방법으로 수행할 수 있다. 비경구 조성물은 또한 멸균수 또는 다른 주사 가능한 멸균 매질에 사용 시 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 하나 이상의 예방적 또는 치료적 항체 접합체의 예방적 또는 치료적 유효량을 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약제학적 부형제가 사용될 수 있으며, 당업자는 적합한 약제학적 부형제를 선택할 수 있다. 적합한 부형제의 비제한적인 예로는 전분, 덱스트로스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카겔, 스테아린산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함될 수 있다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 투여 형태에 포함시키기에 적합한지는 당업계에 잘 알려진 다양한 요인에 따라 달라지며, 여기에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 투여 형태가 대상체에게 투여되는 방식 및 투여 형태 내의 특정 항체가 포함된다. 적절한 경우, 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수도 있다. 따라서, 아래에 제공된 약제학적 부형제는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 추가적인 약제학적 부형제는, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)]에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 소포제(anti-foaming agent)를 포함한다. 임의의 적절한 소포제가 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 소포제는 알코올, 에테르, 오일, 왁스, 실리콘, 계면활성제 및 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 소포제는 미네랄 오일, 식물성 오일, 에틸렌 비스 스테아미드, 파라핀 왁스, 에스테르 왁스, 지방 알코올 왁스, 장쇄 지방 알코올, 지방산 비누, 지방산 에스테르, 실리콘 글리콜, 플루오로실리콘, 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리디메틸실록산-이산화규소, 에테르, 옥틸 알코올, 카프릴 알코올, 소르비탄 트리올에이트, 에틸 알코올, 2-에틸 헥산올, 디메티콘, 올레일 알코올, 시메티콘 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 공용매(co-solvent)를 포함한다. 공용매의 예시적인 예로는 에탄올, 폴리(에틸렌) 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디메틸아세타미드, 글리세린 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 예시적인 예로는 아세트산염, 붕산염, 탄산염, 락트산염, 말산염, 인산염, 시트르산염, 수산화물, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 글라이신, 메티오닌, 구아검 및 글루탐산나트륨이 포함된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 담체 또는 충전제(filler)를 포함한다. 담체 또는 충전제의 예시적인 예로는 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 키토산, 스테아르산, 잔탄검 및 구아검이 포함된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예시적인 예로는 d-알파 토코페롤, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 세트리마이드, 염화세틸피리디늄, 도큐세이트나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올에이트, 라우릭산, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 미리스틸 알코올, 인지질, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실글리세라이드, 소듐라우릴술페이트, 소르비탄 에스테르 및 비타민 E 폴리에틸렌(글리콜) 숙시네이트가 포함된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고결 방지제(anti-caking agent)를 포함한다. 고결 방지제의 예시적인 예로는 인산칼슘(3염기), 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 산화마그네슘이 포함된다.
약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 다른 부형제는 예를 들어, 알부민, 항산화제, 항균제, 항진균제, 생체 흡수성 중합체, 킬레이트제, 제어 방출제, 희석제, 분산제, 용해 증진제, 유화제, 겔화제, 연고 베이스, 침투 증진제, 보존제, 용해제, 용매, 안정화제 및 당을 포함한다. 이러한 각 제제의 구체적인 예는, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), Pharmaceutical Press]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 용매를 포함한다. 일부 양상에서, 용매는 멸균 등장성 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액과 같은 식염수 용액이다. 일부 양상에서, 용매는 주사용수이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 마이크로입자(microparticle) 또는 나노입자(nanoparticle)와 같은 입자 형태이다. 마이크로입자 및 나노입자는 중합체 또는 지질과 같은 임의의 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 양상에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 미셀(micelle), 리포솜(liposome) 또는 폴리머솜(polymersome)이다.
본 명세서에는, 일부 실시형태에서, 물이 일부 항체의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 항체 접합체를 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공된다.
본 명세서에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 포함 구성요소 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 구성요소를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 패키징 및/또는 저장 중에 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우 무수화될 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적절한 조제 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 완전 밀폐 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩(blister pack) 및 스트립 팩(strip pack)이 포함된다.
본 명세서에 제공된 무락토스 조성물은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 미국 약전(USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 기재되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 무락토스 조성물은 약제학적으로 혼용되고 약제학적으로 허용 가능한 양의 활성 구성요소, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 예시적인 무락토스 투여 형태는 활성 구성요소, 미결정 셀룰로스, 전 젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또한, 항체 또는 항체 접합체가 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태가 또한 제공된다. 본 명세서에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 부형제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제와 같은 항산화제를 포함한다.
14.1. 비경구 투여 형태
특정 실시형태에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 다음에 제한되는 것은 아니나, 피하, 정맥(볼루스(bolus) 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 일반적으로 오염 물질에 대한 대상체의 자연적인 방어력을 우회하기 때문에 일반적으로 비경구 투여 형태는 대상체에게 투여하기 전에 멸균되거나 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예로는, 다음에 제한되는 것은 아니나, 주사용으로 준비된 용액, 주사용으로 약제학적으로 허용 가능한 비히클에 용해 또는 현탁될 준비가 된 건조 산물, 주사용으로 준비된 현탁액 및 에멀젼이 포함된다.
비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 주사용수 USP; 수성 비히클, 다음에 제한되는 것은 아니나, 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제, 락테이트 링거 주사제; 수용성 비히클, 다음에 제한되는 것은 아니나, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 다음에 제한되는 것은 아니나, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.
본 명세서에 개시된 항체 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 부형제도 비경구 투여 형태에 포함될 수 있다.
15. 치료 용도
치료 용도의 경우, 본 명세서에 제공된 접합체는 포유류, 일반적으로 인간에게 당업계에 공지된 것 및 전술한 것과 같은 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체 접합체는 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 척수강내 또는 종양내 경로를 통해 일정 기간 동안 볼루스 또는 연속 주입으로 인간에게 정맥내로 투여될 수 있다. 항체 접합체는 또한 국소 및 전신 치료 효과를 발휘하기 위해 종양 주위, 혈관내 또는 혈관 주위 경로로 적절하게 투여할 수 있다. 정맥내 경로는 예를 들어 난소 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체 접합체는 엽산 수용체 알파(FOLR1)와 관련된 임의의 질병 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 병태는 엽산 수용체 알파의 과발현에 의해 진단될 수 있는 질병 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 병태는 항 엽산 수용체 알파 항체로 치료함으로써 효과를 받을 수 있는 질병 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 병태는 암이다.
임의의 적합한 암은 본 명세서에 제공된 항체 접합체로 치료될 수 있다. 예시적인 적합한 암은, 예를 들어, 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)(ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)(AML), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 항문암(anal cancer), 충수암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytoma), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 뇌종양, 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 유방암(삼중음성 유방암 또는 TNBC 포함), 기관지 종양(bronchial tumor), 원발성 불명의 암종, 심장 종양(cardiac tumor), 자궁경부암, 척색종(chordoma), 결장암, 결장직장암, 두개인두종(craniopharyngioma), 관암종(ductal carcinoma), 배아 종양(embryonal tumor), 자궁내막암, 뇌실막종(ependymoma), 식도암(esophageal cancer), 에스테시오네로모세포종(esthesioneuroblastoma), 나팔관암종(fallopian tube carcinoma), 섬유성 조직구종(fibrous histiocytoma), 유잉육종(Ewing sarcoma), 안암(eye cancer), 생식세포종양(germ cell tumor), 담낭암(gallbladder cancer), 위암, 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 임신성 영양막 질병(gestational trophoblastic disease), 신경교종(glioma), 두경부암, 간세포암(hepatocellular cancer), 조직구증(histiocytosis), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 안구내 흑색종(intraocular melanoma), 도세포 종양(islet cell tumor), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암(kidney cancer), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 후두암(laryngeal cancer), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암, 소엽암종(lobular carcinoma), 원위치 암종, 폐암, 마크로글로불린혈증(macroglobulinemia), 악성 섬유 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 잠복성 원발성 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), NUT 유전자와 관련된 중간선 관 암종(midline tract carcinoma involving NUT gene), 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군(multiple endocrine neoplasia syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma), 균상식육종(mycosis fungoides), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수이형성/골수증식성 신생물(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm), 비강 및 부비동암(nasal cavity 및 par nasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 비소세포폐암(NSCLC), 구인두암(oropharyngeal cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암, 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부신경절종(paraganglioma), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 갈색세포종(pheochromocytomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumor), 흉막모세포종(pleuropulmonary blastoma), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 원발성 복막암, 전립선암, 직장암(rectal cancer), 신세포암, 신우 및 요관암(renal pelvis and ureter cancer), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근 종양(rhabdoid tumor), 침샘암(salivary gland cancer), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암(skin cancer), 소세포 폐암, 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 척수 종양(spinal cord tumor), 위암(stomach cancer), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 기형 종양(teratoid tumor), 고환암(testicular cancer), 인후암(throat cancer), 흉선종 및 흉선암(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 요도암(urethral cancer), 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부 암(vulvar cancer), 및 윌름스 종양(Wilms tumor)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 항체 접합체에 의해 치료되는 질병은 위암, 결장직장암, 신세포암종, 자궁경부 암, 비-소세포폐암종, 난소암, 자궁암, 나팔관 암종, 원발성 복막 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막암종, 전립선암, 유방암, 두경부암, 뇌암종, 간암, 췌장암, 중피종 및/또는 상피 유래의 암이다. 특정 실시형태에서, 질병은 결장직장암이다. 일부 실시형태에서, 질병은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 질병은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 질병은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시형태에서, 질병은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 질병은 비-소세포폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시형태에서, 질병은 두경부암이다. 일부 실시형태에서, 질병은 신세포암종이다. 일부 실시형태에서, 질병은 뇌암종이다. 일부 실시형태에서, 질병은 자궁내막암이다.
본 개시내용의 특정 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 예를 들어, 암은 난소암(ovarian cancer), 난소암종, 난소암(ovary cancer), 자궁내막암, 자궁내막선암, 나팔관암, 또는 원발성 복막 암종일 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 재발성 난소암이다. 특정 실시형태에서, 암은 불응성 난소암이다. 특정 실시형태에서, 암은 재발성/불응성 난소암이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법(예컨대, 개체의 면역 반응을 조절하는 방법)의 효과는 치료되는 개체로부터 단리된 샘플에 존재하는 암 세포의 생물학적 활성을 측정함으로써 평가될 수 있다.
16. 조합물
특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 혈관 신생을 조절하는 제2 치료제와 함께 사용된다. 항-FOLR1 항체 접합체는 본 명세서에 기재된 임의의 항-FOLR1 항체 접합체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 VEGF 억제제이다. 유용한 VEGF 억제제가 본 명세서에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 GCSF이다. 유용한 GCSF가 본 명세서에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 VEGF 억제제 및 GCSF와 조합하여 사용된다.
일반적으로, 항-FOLR1 항체 접합체와 제2 치료제는 각 용량 및 일정에 따라 투여된다. 따라서, 특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 당업자에 의해 유용하다고 고려되는 용량 및 일정에 따라 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 당업자에 의해 유용하다고 고려되는 용량 및 일정에 따라 투여된다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 표지된 설명서에 따라 투여된다.
특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체 및 추가 치료제는 어느 한 순서로 연속적으로 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "연속적으로", "일련으로" 및 "순차적으로"라는 용어는 추가 치료제를 투여한 후 항-FOLR1 항체 접합체를 투여하거나, 항-FOLR1 항체 접합체를 투여한 후 추가 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 연속 투여는 유도 단계(1차 요법) 동안 추가 치료제의 부재 하에 항-FOLR1 항체 접합체를 투여한 후, 추가 치료제의 투여를 포함하는 유도 후 치료 단계가 후속되는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 항-FOLR1 항체 접합체 또는 추가 치료제의 투여 또는 둘 모두를 포함하는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또는, 연속 투여는 유도 단계(1차 요법) 동안 항-FOLR1 항체 접합체의 부재 하에 추가 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있고, 그 다음에 항-FOLR1 항체 접합체의 투여를 포함하는 유도 후 치료 단계가 후속될 수 있다. 본 방법은 항-FOLR1 항체 접합체 또는 추가 치료제의 투여 또는 둘 모두를 포함하는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체와 추가 치료제는 동시에 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "동시에", "동일 시간에" 및 "병렬로"라는 용어는 동일한 의사 방문 동안 또는 동일한 치료 단계 동안 항-FOLR1 항체 접합체 및 추가 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 유도 단계, 치료 단계 및 유지 단계 중 하나 이상의 단계에서 항-FOLR1 항체 접합체와 추가 치료제를 모두 투여할 수 있다. 그러나, 동시 투여는 항-FOLR1 항체 접합체와 추가 치료제가 단일 제형 또는 약제학적 조성물에 함께 존재하거나, 항-FOLR1 항체 접합체와 추가 치료제가 정확히 동일한 시간에 투여될 것을 요구하지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 FOLR1 활성의 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 본 명세서에 제공된 조합의 유효량을 개체에게 투여하여 FOLR1 활성의 억제에 반응하는 암을 치료하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 것과 같은 난소암이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서는 FOLR1 활성의 억제 단독에 반응하지 않는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 FOLR1 활성의 억제 단독에 반응하지 않는 암을 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 조합의 유효량을 이러한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 것과 같은 난소암이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 중 임의의 것을 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 포함하는 조성물 및 치료 제형 및 이러한 조합물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 제2 제제는 VEGF 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 VEGF 억제제는 VEGF 활성을 억제하는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 VEGF 억제제는 베바시주맙(bevacizumab)(AVASTIN®) 및 베바시주맙 바이오시밀러로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 베바시주맙 바이오시밀러는 MVASI (ABP 215, Amgen), 지라베브(Zirabev) (Pfizer), 베박스(Bevax) (BEVZ92, mAbxience), 루미에레(Lumiere) (Elea), 아포텍스(Apotex) (Apobiologix), 에퀴다센트(Equidacent) (FKB238, AstraZeneca/Centus Biotherapeutics), 아베그라(Avegra) (BCD-021, Biocad), BP 01 (Aurobindo Pharma), BCD500 (BIOCND), 크라베바(Krabeva) (Biocon), BAT1706 (Bio-Thera Solutions), BXT-2316 (BioXpress Therapeutics), 베바로(Bevaro) (Cadila Pharmaceuticals), BI 695502 (Boehringer Ingelheim), CT-P16 (Celltrion), CHS-5217 (Coherus), DRZ_BZ (Dr Reddy's Laboratories), 시주맙(Cizumab) (Hetero/Lupin), 바이바스다(Byvasda) (IBI305, Innovent Biologics), MIL60 (Mabworks), MYL 1402O (Mylan), ONS-1045 (Oncobiologics/Viropro), HD204 (Prestige Biopharma), 안케다(Ankeda) (QL1101, Qilu Pharmaceutical), 베바시렐(Bevacirel) (Reliance Life Sciences), 아이빈티오(Aybintio) (SB8, Samsung Bioepis), 온베브지(Onbevzi) (Samsung Bioepis), HLX04 (Shanghai Henlius Biotech), TX16 (Tanvex BioPharma), MB02(mAbxience), BI 695502 (Boehringer Ingelheim), 및 오이아바스(Oyavas) (STADA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 제제의 예는 또한 다음에 제한되는 것은 아니나, 에를로티닙(Erlotinib) (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수텐트(Sutent) (SU11248, Pfizer), 레트로졸(Letrozole) (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate) (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 옥살립라틴(Oxaliplatin) (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), 레우코보린(Leucovorin), 라파마이신(Rapamycin) (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(Lapatinib) (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙(Lonafarnib) (SCH 66336), 소라페닙(Sorafenib) (BAY43-9006, Bayer Labs), 및 게피티닙(Gefitinib) (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 알킬화제 예컨대, 티오테파(thiotepa) 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보콘, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌에포스포라미드, 트리에틸렌에티오포스포라미드 및 트리메틸로마민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜아민; 아세토게닌(특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)), 캄토테신(camptothecin)(합성 유사체 토포테칸(topotecan) 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 칼리스타틴(callystatin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토피신(cryptophycin)(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴(dolastatin); 듀오카마이신(duocarmycin)(합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사코딕티인(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin); 질소 머스타드(nitrogen mustard), 예컨대 클로람부실(chlorambucil), 클로마파진(chlomaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란(melphalan), 노브비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드(uracil mustard); 니트로수레아(nitrosurea), 예컨대 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine) 및 라님누스틴(ranimnustine); 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리세아민(calicheamicin), 특히 운시알라마이신(uncialamycin), 칼리세아민 감말(calicheamicin gammall) 및 칼리세아민 오메갈(calicheamicin omegall)(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); 다이네마이신 A를 포함한 다이네마이신(dynemicin); 비스포스포네이트(bisphosphonate), 예컨대 클로드로네이트(clodronate); 에스페라미신(esperamicin); 뿐만아니라, 네오카르지노스타틴 발색단(neocarzinostatin chromophore) 및 관련 염색단 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신(aclacinomysin), 악티노마이신(actinomycin), 아트라마이신(authramycin), 아자제린(azaserine), 블레오마이신(bleomycin), 캑티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카미나마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이시니스(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노루이신, ADRIAMYCIN®(독소루비신), 모폴리노-독소루비신(morpholino-doxorubicin), 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신(mitomycin), 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 푸로마이신(puromycin), 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 플라디에놀라이드 B(pladienolide B), 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린(purine) 유사체, 예컨대 플루다라빈(fludarabine), 6-머캅토푸린(6-mercaptopurine), 티암니프린(thiamniprine), 티오구아닌(thioguanine); 피리미딘(pyrimidine) 유사체, 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카르모푸르(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시티타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine); 안드로겐(androgen), 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 트릴로스탄(trilostane); 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산(frolinic acid); 에이스글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코사이드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐루라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지콘(diaziquone); 엘포미틴(elformithine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 하이드록시우레아(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다인(lonidainine); 메이탄시노이드(maytansinoid), 예컨대 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocins); 미토과아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나멧(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조푸란(sizofuran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지콘(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(trichothecene)(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A(verracurin A), 로리딘 A(roridin A) 및 안구이딘(anguidine)); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가세토신(gacytosine); 아라비노사이드(arabinoside)("Ara-C"); 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 탁소이드(taxoid), 예를 들어, TAXOL®(파클리탁셀(paclitaxel), Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE®(무-Cremophor), 파클리탁셀의 알부민 조작 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE®(독세탁셀(doxetaxel); Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실(chloranmbucil); GEMZAR®(젬시타빈(gemcitabine)); 6-티오구아닌(6-thioguanine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 빈블라스틴(vinblastine); 에토포사이드(etoposide)(VP-16); 이포스파마이드(ifosfamide); 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine), NAVELBINE®(바이노렐빈(vinorelbine)); 노반트론(novantrone); 테니포사이드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 카페시타빈(capecitabine)(XELODA®); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(difluoromethylornithine)(DMFO); 레티노산(retinoic acid)과 같은 레티노이드(retinoid); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 치료제는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF)이다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 제2 치료제는 페길화된(pegylated) GCSF이다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 GCSF는 페그필그라스팀 또는 필그라스팀이다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 페그필그라스팀이다. 페그필그라스팀은 Neulasta® 또는 바이오시밀러일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 필그라스팀이다. 필그라스팀은 Neupogen® 또는 바이오시밀러일 수 있다.
일부 실시형태에서, GCSF 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량과 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 적어도 7일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 7, 8, 9, 10 또는 11일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 8±2일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 약 8일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 8일에 투여된다.
일부 실시형태에서, GCSF는 페그필그라스팀이며, 이는 지시된 대로 또는 당업자에 의해 적합하다고 고려되는 대로 투여된다. 특정 실시형태에서, 페그필그라스팀 용량은 6 mg이다. 일부 실시형태에서, 페그필그라스팀은 1 내지 5 주기 동안 8 내지 10일마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 페그필그라스팀은 1 내지 3 주기 동안 8 내지 10일마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 페그필그라스팀은 1 주기 동안 8 내지 10일마다 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이며, 이는 지시된 대로 또는 당업자에 의해 적합하다고 고려되는 대로 투여된다. 특정 실시형태에서, 제1 용량은 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 적어도 24시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 5 내지 10 μg/kg/일이다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 5 μg/kg/일이다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 5 μg/kg/일이고, 환자는 AML에 대한 골수 억제 화학요법 또는 유도 및/또는 공고화 화학요법을 받고 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 정맥내 필그라스팀이고, 용량은 5μg/kg/일이며, 환자는 AML에 대한 골수 억제 화학요법 또는 유도 및/또는 공고화 화학요법을 받고 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 피하 필그라스팀이고, 용량은 5 μg/kg/일이며, 환자는 AML에 대한 골수 억제 화학요법 또는 유도 및/또는 공고화 화학요법을 받고 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고 투여는 10μg/kg/일이다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 10 μg/kg/일이며, 환자는 골수 이식을 받고 있거나 자가 말초 혈액 전구 세포 수집 및 요법을 받고 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 피하 필그라스팀이고, 용량은 10μg/kg/일이며, 환자는 골수 이식을 받고 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 정맥내 필그라스팀이고, 용량은 10 μg/kg/일이며, 환자는 자가 말초 혈액 전구 세포 수집 및 요법을 받고 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고 투여는 6 μg/kg/일이다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 6μg/kg/일이며, 환자는 선천성 호중구감소증이 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 피하 필그라스팀이고, 용량은 6μg/kg/일이며, 환자는 선천성 호중구감소증이 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 5 μg/kg/일이며, 환자는 주기적 또는 특발성 호중구감소증이 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 피하 필그라스팀이고, 용량은 5 μg/kg/일이며, 환자는 주기적 또는 특발성 호중구감소증이 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 10μg/kg/일이며, 환자는 골수 억제 방사선 용량에 급성 노출된 적이 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 피하 필그라스팀이고, 용량은 10 μg/kg/일이며, 환자는 골수 억제 방사선 용량에 급성 노출된 적이 있다.
17. 키트
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조합물은 키트, 즉, 절차를 수행하기 위한 설명서와 함께 소정의 양으로 패키징된 시약의 조합물의 형태로 제공된다. 다른 실시형태에서, 절차는 치료 절차이다.
일부 실시형태에서, 키트는 항-FOLR1 항체 접합체의 조제를 위한 용매를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FOLR1 항체 접합체는 약제학적 조성물의 형태로 제공된다.
일부 실시형태에서, 키트는 베바시주맙 또는 베바시주맙 바이오시밀러와 같은 VEGF 억제제, 및 사용하기 위한 설명서을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 GCSF, 예를 들어 페그필그라스팀 또는 필그라스팀 및 사용하기 위한 설명서을 제공한다. 특정 실시형태에서, 키트는 페그필그라스팀 및 사용하기 위한 설명서를 제공한다. 특정 실시형태에서, 키트는 필그라스팀 및 사용하기 위한 설명서를 제공한다.
일부 실시형태에서, 키트는 베바시주맙 또는 베바시주맙 바이오시밀러와 같은 VEGF 억제제와 함께 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 GCSF, 예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀과 함께 사용하기 위한 설명서를 제공한다. 특정 실시형태에서, 키트는 페그필그라스팀과 함께 사용하기 위한 설명서를 제공한다. 특정 실시형태에서, 키트는 필그라스팀과 함께 사용하기 위한 설명서를 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 패키지(package) 또는 키트(kit)는 용기, 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체를 포함하는 조성물; 및 본 명세서에 개시된 방법에 따라 FOLR1 항체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물(package insert)을 포함한다.
실시예
실시예 1
난소암 환자에서 항-FolR1
본 연구에서는 진행성 상피성 난소암(난관암 또는 원발성 복막암 포함)의 치료를 위해 정맥내(IV) 투여시 접합체 A의 약동학, 안전성 및 효능을 평가하였다. 환자에는 재발성 백금 저항성 난소암 또는 기타 고등급 장액성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 개체가 포함됐다.
저등급 난소암종(1등급), 투명세포, 점액성, 자궁내막형, 육종성, 혼합 조직학 난소암종 및 육종성 난소암종; 튜불린 억제제를 포함하는 FolRα 표적화 ADC 또는 ADC로 이전 치료; 이전 항암 요법(연구 약물의 제1 용량 전); 연구 약물의 제1 용량 후 3주 이내의 화학요법, 2주 이내의 PARP 억제제, 3주 이내의 기타 치료용 항암 항체, 10주 이내의 방사선 또는 독소 면역 접합체(예를 들어, ADC) 또는 4주 이내의 방사선 요법/대수술을 포함하여; 기존의 임상적으로 유의한 안구 장애; 이전의 고형 장기 이식; 이전 3개월 이내에 장폐색 및/또는 장폐색의 징후/증상; 위장관 천공 이력, 이전 항암 요법으로 인한 2등급 이상의 잔류 CTCAE 독성; 중증 울혈성 심부전 병력; 신증후군; 감각 또는 운동 신경병증 1등급 초과; 잠재적으로 치명적인 동시 또는 최근 악성 종양; 전신 치료가 필요한 만성 또는 진행 중인 활성 감염성 질병; 전신 코르티코스테로이드를 포함한 지속적인 면역 억제 요법; 임상적으로 유의한 심장 질병; 다음에 제한되는 것은 아니나, 신장, 간, 혈액, 위장, 내분비, 폐, 신경, 뇌 또는 정신 질병을 포함하는 중증 동시 및 비제어 의학적 병태; 수막 또는 활성 중추신경계 침범의 병력 또는 임상 징후; 연구 약물 제1 용량 후 6개월 이내의 확인된 중증 만성 폐쇄성 폐질병 또는 천식(FEV1이 예상치의 40% 미만으로 정의) 또는 활성 폐렴; 6개월 이내에 뇌졸중 또는 TIA와 같은 중증 뇌혈관 질병 병력; 확인된 인간 면역결핍 바이러스 혈청 양성; 임신 또는 모유 수유; HBsAg 양성 검사로 정의되는 B형 간염 혈청학 양성; 다른 치료 시험에 동시 참여 중; 골반 검사에서 직장 결장 침범 또는 CT 스캔에서 장 침범의 증거; 6개월 이내 객혈 병력; 3개월 이내 정맥 또는 동맥 혈전색전증 사건을 포함하는 임의의 수의 조건을 가진 환자는 제외됐다.
접합체 A의 초기 용량은 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg이었다. 투여는 3주마다 제공되었다. 특정 환자들은 5.2mg/kg 용량으로 투여를 시작한 후 2 내지 3 주기의 초기 용량 후 4.3mg/kg 용량으로 전환했다.
부작용, 전체 반응률(ORR), 반응 지속 기간(DOR), 전체 생존율(OS), 무진행 생존율(PFS)을 평가하기 위해 환자들을 모니터링했다. 환자들을 가능한 약물-약물 상호작용에 대해 모니터링한다.
도 1은 33명의 환자에서 종양 표적 병변의 최대 변화를 제공한다. 분석일 당시 7명은 부분 반응이 확인되었고, 5명은 부분 반응이 확인되지 않았다. 도 2는 초기 용량 5.2 mg/kg 대 4.3 mg/kg을 비교했을 때 부분 반응(확인 또는 미확인)을 보인 환자가 약 2배(48% 대 25%) 더 많았음을 보여준다. 도 3은 33명의 환자에서 표적 병변의 크기 변화를 제공한다. 많은 환자에서 우수한 종양 제어가 이루어졌다. 도 4는 43명의 환자에 대한 치료 지속성을 제공한다. 환자들은 처음에 4.3 mg/kg 또는 5.2 mg/kg의 접합체 A를 투여받았다. 2주기 후 5.2 mg/kg에서 항종양 활성이 강력하게 나타났다. 용량을 5.2mg/kg에서 4.3mg/kg으로 변경한 환자들이 표시되어 있다. 용량 감소는 질병 제어 유지 능력에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 부분 반응을 보인 환자가 또한 표시되어 있다. 도 5는 22명의 환자에서 면역조직화학적 양성 점수를 보여준다. FolR1 염색의 강도를 0(무염색)에서 1+, 2+ 또는 3+(최대 강도)로 점수화했다. TPS는 임의의 염색 강도의 세포의 백분율이다. 점수 비율은 IHC 양성 종양 세포/총 종양 세포 x 100%이다.
재발성/반복성 백금 저항성 난소암 환자 28명의 용량 확대 코호트에서 예비 반응률(RECIST v1.1에 따른 확인 및 미확인 반응 모두 포함)은 32%였다.
실시예 2
난소암 환자에서의 항-FOLR1
이 연구에서는 진행성 상피성 난소암(난관암 및 원발성 복막암 포함)의 치료를 위해 정맥내(IV) 투여시 접합체 A의 약동학, 안전성 및 효능을 평가한다. 환자에는 진행성 재발성 및/또는 진행성 질병이 있는 개체가 포함된다.
접합체 A의 초기 용량은 5.2 mg/kg 또는 4.3 mg/kg이다. 투여는 3주마다 제공된다. 페그필그라스팀 6mg을 치료 주기의 8±2일째에 피하 투여한다. 5.2mg/kg 용량으로 투여를 시작한 특정 환자들은 초기 용량으로 1 내지 2주기 또는 3 내지 4주기를 투여한 후 4.3mg/kg 용량으로 전환한다. 4.3 mg/kg 용량을 투여하는 특정 환자는 이전 용량의 1주기 또는 2주기 또는 3주기 후에 3.5 mg/kg 용량으로 전환한다.
부작용, 전체 반응률(ORR), 반응 지속 기간(DOR), 전체 생존율(OS), 및 무진행 생존율(PFS)을 평가하기 위해 환자를 모니터링한다. 약물과 약물 간의 가능한 상호작용이 있는지 환자를 모니터링한다.
실시예 3
표 5는 본 명세서에 언급된 서열을 제공한다.
균등물
상기에 개시된 본 개시내용은 독립적인 유용성을 갖는 다수의 별개의 발명을 포함할 수 있다. 이러한 각 발명은 바람직한 형태(들)로 개시되었지만, 본 명세서에 개시되고 예시된 특정 실시형태는 수많은 변형이 가능하기 때문에 제한적인 의미로 고려되어서는 안된다. 본 발명의 대상은 본 명세서에 개시된 다양한 요소, 특징, 기능 및/또는 속성의 모든 신규하고 명백하지 않은 조합 및 하위 조합을 포함한다. 다음 청구범위는 특히 신규하고 명백하지 않은 것으로 고려되는 특정 조합 및 하위조합을 지적한다. 특징, 기능, 요소 및/또는 속성의 다른 조합 및 하위조합으로 구현된 발명은 본 출원, 본 출원으로부터 우선권을 주장하는 출원 또는 관련 출원에서 청구될 수 있다. 이러한 청구항들은, 다른 발명에 대한 것이든 동일한 발명에 대한 것이든, 및 원래의 청구항과 비교하여 범위가 더 넓든, 더 좁든, 같든, 다르든, 본 개시내용의 발명의 대상에 포함되는 것으로 고려된다.
본 명세서 또는 도면에 기재된 임의의 실시형태의 하나 이상의 특징은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 본 명세서 또는 도면에 기재된 임의의 다른 실시형태의 하나 이상의 특징과 결합될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 출원, 특허 및 특허 출원은 각 개별 출원 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 같이 본 명세서에 참조로 포함된다. 전술한 본 발명은 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 통해 일부 상세하게 기재되었지만, 첨부된 청구항의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고도 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.

Claims (88)

  1. 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체(subject)에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에
    (a) 1 내지 3회의 제1 용량의 적어도 하나의 페이로드 모이어티(payload moiety)에 부위-특이적으로 연결된 엽산 수용체 알파(folate receptor alpha)(FOLR1)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 항체 접합체(antibody conjugate); 및
    (b) 그 후 적어도 1 내지 3회의 제2 용량의 항체 접합체로서, 제2 용량은 제1 용량보다 더 적은 항체 접합체
    를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하고 제1 용량은 약 5.2 mg/kg 또는 4.3 mg/kg인 단계; 및
    대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계
    를 포함하고,
    제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제2 용량의 양은 제1 용량의 양보다 더 적고, 제1 용량 및 제2 용량은 적어도 약 3주 간격으로 투여되는 방법.
  3. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하는 단계; 및
    대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계
    를 포함하고,
    제2 용량은 약 4.3 mg/kg 이하이고, 제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제1 용량의 양은 제2 용량의 양보다 더 많고, 제1 용량은 1 내지 6 주기 동안 3주 이상마다 1회 투여되는 단계
    를 포함하는 방법.
  4. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    대상체에 엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체의 제1 용량을 투여하는 단계로서, 여기서 FOLR1 항체 접합체는 적어도 하나의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 포함하는 단계; 및
    대상체에 FOLR1 항체 접합체의 제2 용량을 투여하는 단계
    를 포함하고,
    제2 용량은 제1 용량 후에 투여되고, 제1 용량의 양은 제2 용량의 양과 동일하거나 그보다 더 많고, 대상체로부터의 종양 조직 샘플은 종양 비율 점수(tumor proportion score)(TPS)가 약 25% 이상이고, 대상체는 제1 용량 투여로부터 3주 후에 종양의 부피가 적어도 30% 감소하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg 이하, 약 3.5 mg/kg 이하, 및 약 2.9 mg/kg 이하로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 약 4.3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 또는 약 2.9 mg/kg인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고 제2 용량은 약 4.3 mg/kg이거나; 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이거나; 제1 용량은 약 5.2 mg/kg이고 제2 용량은 약 2.9 mg/kg이거나; 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 약 3.5 mg/kg이거나; 제1 용량은 약 4.3 mg/kg이고 제2 용량은 약 2.9 mg/kg인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량은 1 내지 5 주기 동안 3주 이상마다 1회 투여되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1 용량은 1 내지 3 주기 동안 투여되는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 제1 용량은 2 내지 4 주기 동안 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 적어도 약 3주에 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 적어도 약 6주에 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 적어도 약 6주에 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 적어도 약 3주 동안 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 적어도 약 2개월 동안 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 적어도 약 3개월 동안 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 적어도 약 4개월 동안 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량은 남은 치료 동안 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량 및 제2 용량은 적어도 약 3주 간격으로 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, FOLR1 항체 접합체의 제3 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 제3 용량의 양은 제2 용량의 양보다 더 적은, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 제3 용량의 양은 약 3.5mg/kg 이하 또는 약 2.9 mg/kg 이하인, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 제3 용량의 양은 약 3.5mg/kg 또는 약 2.9 mg/kg인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, FOLR1 항체 접합체는 정맥내 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 적어도 하나의 페이로드(payload)에 부위-특이적(site-specifically)으로 연결되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 카밧(Kabat), 초티아(Chothia), 또는 EU 넘버링 체계(numbering scheme)에 따른 HC F404, HC-K121, HC-Y180, HC-F241, HC-221, LC-T22, LC-S7, LC-N152, LC-K42, LC-E161, LC-D170, HC-S136, HC S25, HC-A40, HC-S119, HC-S190, HC-K222, HC-R19, HC-Y52, 또는 HC-S70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부위에 하나 이상의 비-천연 아미노산을 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 카밧, 초티아, 또는 EU 넘버링 체계에 따른 HC F404, HC-Y180, 및 LC-K42로 이루어진 군으로부터 선택되는 부위에 하나 이상의 비-천연 아미노산을 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 항체는 부위 HC-F404에 비-천연 아미노산을 포함하는, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 항체는 부위 HC-F404에 비-천연 아미노산을 포함하는, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 항체는 부위 HC-F404 및 HC-Y180에 비-천연 아미노산을 포함하는, 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비-천연 아미노산의 잔기는 가수분해적으로 안정한(hydrolytically stable) 링커를 통해 페이로드 모이어티에 연결되는, 방법.
  34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비-천연 아미노산의 잔기는 절단 가능한 링커를 통해 페이로드 모이어티에 연결되는, 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비-천연 아미노산은 p-아세틸-L-페닐알라닌, O-메틸-L-티로신,-3-(2-나프틸)알라닌, 3-메틸-페닐알라닌, O-4-알릴-L-티로신, 4-프로필-L-티로신, 트리-O-아세틸-GlcNAcP-세린, L-Dopa, 플루오르화된 페닐알라닌, 이소프로필-L-페닐알라닌, p-아지도-L-페닐알라닌, p-아지도-메틸-L-페닐알라닌, 화합물 56, p-아실-L-페닐알라닌, p-벤조일-L-페닐알라닌, L-포스포세린, 포스포노세린, 포스포노티로신, p-요오도-페닐알라닌, p-브로모페닐알라닌, p-아미노-L-페닐알라닌, 이소프로필-L-페닐알라닌, 및 p-프로파길옥시-페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 비-천연 아미노산 잔기(residue)는 화합물 (30) 또는 화합물 (56)의 잔기인, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 메이탄신(maytansines), 헤미아스테린(hemiasterlins), 아마니틴(amanitin) 및 오리스타틴(auristatins)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 DM1, 헤미아스테린, 아마니틴, MMAF, 및 MMAE로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 헤미아스테린 유도체인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 페이로드 모이어티는 다음과 같고:
    ;
    상기 식에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 링커이고, 물결모양 선은 항체와의 결합을 나타내는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는
    (i) VH 영역 서열번호 362의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (ii) VH 영역 서열번호 323의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (iii) VH 영역 서열번호 308의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (iv) VH 영역 서열번호 309의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (v) VH 영역 서열번호 310의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (vi) VH 영역 서열번호 311의 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (vii) VH 영역 서열번호 312의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (viii) VH 영역 서열번호 313의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (ix) VH 영역 서열번호 314의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (x) VH 영역 서열번호 315의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xi) VH 영역 서열번호 316의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xii) VH 영역 서열번호 317의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xiii) VH 영역 서열번호 318의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xiv) VH 영역 서열번호 319의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xv) VH 영역 서열번호 320의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xvi) VH 영역 서열번호 321의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xvii) VH 영역 서열번호 322의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xviii) VH 영역 서열번호 324의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xix) VH 영역 서열번호 325의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xx) VH 영역 서열번호 326의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR; 또는
    (xxi) VH 영역 서열번호 327의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxii) VH 영역 서열번호 328의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxiii) VH 영역 서열번호 329의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxiv) VH 영역 서열번호 330의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxv) VH 영역 서열번호 331의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxvi) VH 영역 서열번호 332의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxvii) VH 영역 서열번호 333의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxviii) VH 영역 서열번호 334의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxix) VH 영역 서열번호 335의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxx) VH 영역 서열번호 336의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxi) VH 영역 서열번호 337의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxii) VH 영역 서열번호 338의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxiii) VH 영역 서열번호 339의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxiv) VH 영역 서열번호 340의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxv) VH 영역 서열번호 341의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxvi) VH 영역 서열번호 342의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxvii) VH 영역 서열번호 343의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxviii) VH 영역 서열번호 344의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xxxix) VH 영역 서열번호 345의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xl) VH 영역 서열번호 346의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xli) VH 영역 서열번호 347의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xlii) VH 영역 서열번호 348의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xliii) VH 영역 서열번호 349의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xliv) VH 영역 서열번호 350의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xlv) VH 영역 서열번호 351의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xlvi) VH 영역 서열번호 352의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xlvii) VH 영역 서열번호 353의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xlviii) VH 영역 서열번호 354의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (xlix) VH 영역 서열번호 355의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (l) VH 영역 서열번호 356의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (li) VH 영역 서열번호 357의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (lii) VH 영역 서열번호 358의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (liii) VH 영역 서열번호 359의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (liv) VH 영역 서열번호 360의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (lv) VH 영역 서열번호 361의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 367의 3개의 경쇄 CDR;
    (lvi) VH 영역 서열번호 363,의 3개의 중쇄 CDR 및 VL 영역 서열번호 368의 3개의 경쇄 CDR;
    (lvii) VH 영역 서열번호 364의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 368의 3개의 경쇄 CDR;
    (lviii) VH 영역 서열번호 365의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 369의 3개의 경쇄 CDR; 또는
    (lix) VH 영역 서열번호 366의 3개의 중쇄 CDR, 및 VL 영역 서열번호 369의 3개의 경쇄 CDR
    을 포함하는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는
    (i) 서열번호 58 및 117 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 176 및 235 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 294를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (ii) 서열번호 19 및 78 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 137 및 196 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 255를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (iii) 서열번호 4 및 63 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 122 및 181 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 240을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (iv) 서열번호 5 및 64 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 123 및 182 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 241을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (v) 서열번호 6 및 65 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 124 및 183 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 242를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (vi) 서열번호 7 및 66 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 125 및 184 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 243을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (vii) 서열번호 8 및 67 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 126 및 185 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 244를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (viii) 서열번호 9 및 68 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 127 및 186 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 245를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (ix) 서열번호 10 및 69 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 128 및 187 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 246을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (x) 서열번호 11 및 70 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 129 및 188 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 247을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xi) 서열번호 12 및 71 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 130 및 189 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 248을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xii) 서열번호 13 및 72 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 131 및 190 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 249를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xiii) 서열번호 14 및 73 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 132 및 191 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 250을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xiv) 서열번호 15 및 74 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 133 및 192 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 251을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xv) 서열번호 16 및 75 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 134 및 193 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 252를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xvi) 서열번호 17 및 76 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 135 및 194 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 253을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xvii) 서열번호 18 및 77 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 136 및 195 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 254를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xviii) 서열번호 20 및 79 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 138 및 197 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 256을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xix) 서열번호 21 및 80 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 139 및 198 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 257을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xx) 서열번호 22 및 81 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 140 및 199 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 258을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxi) 서열번호 23 및 82 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 141 및 200 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 259를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxii) 서열번호 24 및 83 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 142 및 201 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 260을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxiii) 서열번호 25 및 84 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 143 및 202 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 261을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxiv) 서열번호 26 및 85 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 144 및 203 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 262를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxv) 서열번호 27 및 86 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 145 및 204 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 263을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxvi) 서열번호 28 및 87 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 146 및 205 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 264를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxvii) 서열번호 29 및 88 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 147 및 206 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 265를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxviii) 서열번호 30 및 89 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 148 및 207 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 266을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxix) 서열번호 31 및 90 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 149 및 208 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 267을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxx) 서열번호 32 및 91 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 150 및 209 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 268을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxi) 서열번호 33 및 92 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 151 및 210 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 269를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxii) 서열번호 34 및 93 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 152 및 211 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 270을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxiii) 서열번호 35 및 94 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 153 및 212 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 271을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxiv) 서열번호 36 및 95 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 154 및 213 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 272를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxv) 서열번호 37 및 96 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 155 및 214 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 273을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxvi) 서열번호 38 및 97 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 156 및 215 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 274를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxvii) 서열번호 39 및 98 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 157 및 216 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 275를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxviii) 서열번호 40 및 99 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 158 및 217 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 276을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xxxix) 서열번호 41 및 100 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 159 및 218 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 277을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xl) 서열번호 42 및 101 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 160 및 219 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 278을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xli) 서열번호 43 및 102 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 161 및 220 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 279를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xlii) 서열번호 44 및 103 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 162 및 221 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 280을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xliii) 서열번호 45 및 104 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 163 및 222 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 281을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xliv) 서열번호 46 및 105 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 164 및 223 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 282를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xlv) 서열번호 47 및 106 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 165 및 224 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 283을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xlvi) 서열번호 48 및 107 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 166 및 225 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 284를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xlvii) 서열번호 49 및 108 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 167 및 226 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 285를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xlviii) 서열번호 50 및 109 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 168 및 227 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 286을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (xlix) 서열번호 51 및 110 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 169 및 228 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 287을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (l) 서열번호 52 및 111 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 170 및 229 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 288을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (li) 서열번호 53 및 112 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 171 및 230 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 289를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (lii) 서열번호 54 및 113 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 172 및 231 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 290을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (liii) 서열번호 55 및 114 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 173 및 232 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 291을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (liv) 서열번호 56 및 115 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 174 및 233 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 292를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (lv) 서열번호 57 및 116 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 175 및 234 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 293을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (lvi) 서열번호 59 및 118 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 177 및 236 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 295를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (lvii) 서열번호 60 및 119 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 178 및 237 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 296을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH;
    (lviii) 서열번호 61 및 120 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 179 및 238 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 297을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH; 또는
    (lix) 서열번호 62 및 121 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 180 및 239 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 및 서열번호 298을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH
    를 포함하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는
    (a) 서열번호 300을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 303을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 306을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL; 또는
    (b) 서열번호 301을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 304를 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 307을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL
    을 포함하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는
    (i) VH 영역 서열번호 362, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (ii) VH 영역 서열번호 323, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (iii) VH 영역 서열번호 308, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (iv) VH 영역 서열번호 309, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (v) VH 영역 서열번호 310, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (vi) VH 영역 서열번호 311, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (vii) VH 영역 서열번호 312, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (viii) VH 영역 서열번호 313, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (ix) VH 영역 서열번호 314, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (x) VH 영역 서열번호 315, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xi) VH 영역 서열번호 316, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xii) VH 영역 서열번호 317, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xiii) VH 영역 서열번호 318, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xiv) VH 영역 서열번호 319, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xv) VH 영역 서열번호 320, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xvi) VH 영역 서열번호 321, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xvii) VH 영역 서열번호 322, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xviii) VH 영역 서열번호 324, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xix) VH 영역 서열번호 325, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xx) VH 영역 서열번호 326, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체; 또는
    (xxi) VH 영역 서열번호 327, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxii) VH 영역 서열번호 328, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxiii) VH 영역 서열번호 329, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxiv) VH 영역 서열번호 330, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxv) VH 영역 서열번호 331, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxvi) VH 영역 서열번호 332, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxvii) VH 영역 서열번호 333, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxviii) VH 영역 서열번호 334, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxix) VH 영역 서열번호 335, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxx) VH 영역 서열번호 336, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxi) VH 영역 서열번호 337, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxii) VH 영역 서열번호 338, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxiii) VH 영역 서열번호 339, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxiv) VH 영역 서열번호 340, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxv) VH 영역 서열번호 341, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxvi) VH 영역 서열번호 342, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxvii) VH 영역 서열번호 343, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxviii) VH 영역 서열번호 344, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xxxix) VH 영역 서열번호 345, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xl) VH 영역 서열번호 346, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xli) VH 영역 서열번호 347, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xlii) VH 영역 서열번호 348, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xliii) VH 영역 서열번호 349, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xliv) VH 영역 서열번호 350, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xlv) VH 영역 서열번호 351, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xlvi) VH 영역 서열번호 352, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xlvii) VH 영역 서열번호 353, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xlviii) VH 영역 서열번호 354, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (xlix) VH 영역 서열번호 355, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (l) VH 영역 서열번호 356, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (li) VH 영역 서열번호 357, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (lii) VH 영역 서열번호 358, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (liii) VH 영역 서열번호 359, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (liv) VH 영역 서열번호 360, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (lv) VH 영역 서열번호 361, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 367, 또는 이의 변이체;
    (lvi) VH 영역 서열번호 363, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 368, 또는 이의 변이체;
    (lvii) VH 영역 서열번호 364, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 368, 또는 이의 변이체;
    (lviii) VH 영역 서열번호 365, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 369, 또는 이의 변이체; 또는
    (lix) VH 영역 서열번호 366, 또는 이의 변이체, 및 VL 영역 서열번호 369, 또는 이의 변이체
    를 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 접합체는 접합체 P의 구조를 갖고:
    ;
    상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 접합체는 접합체 M의 구조를 갖고:
    ;
    상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수인, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 접합체는 접합체 Q의 구조를 갖고:
    ;
    상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수인, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열번호 362, 또는 7개 이하의 아미노산 치환의 이의 변이체의 VH 영역, 및 서열번호 367, 또는 7개 이하의 아미노산 치환을 갖는 이의 변이체의 VL 영역을 포함하는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열번호 323, 또는 7개 이하의 아미노산 치환의 이의 변이체의 VH 영역, 및 서열번호 367, 또는 7개 이하의 아미노산 치환을 갖는 이의 변이체의 VL 영역을 포함하는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환인, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 적어도 하나의 불변 영역 도메인(constant region domain)을 추가로 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 불변 영역은 서열번호 370, 371, 및 372로부터 선택되는 서열을 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 항체 불변 영역은 서열번호 370에 따르는, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 항체 불변 영역은 서열번호 371에 따르는, 방법.
  55. 제52항에 있어서, 항체 불변 영역은 서열번호 372에 따르는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 단일클론 항체(monoclonal antibody)인, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM인, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 인간화 또는 인간인, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 비글리코실화(aglycosylated)된, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 항체 단편인, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 항체 단편은 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv (sFv) 단편, 및 scFv-Fc 단편으로부터 선택되는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 항체 단편은 scFv 단편인, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편인, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이전에 암 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이전에 암 치료를 받은 적이 없는, 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 암으로 진단되는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 난소암(ovarian cancer)인, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 자궁내막암(endometrial cancer)인, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서 항체 접합체는 접합체 P의 구조를 갖고:
    ;
    상기 식에서, n은 4이고;
    항체는 서열번호 362에 따른 VH 영역, 및 서열번호 367에 따른 VL 영역을 포함하는 IgG 항체이고;
    항체는 각각의 VH 영역의 Y180 및 F404를 치환하는 파라-아지도메틸페닐알라닌 잔기를 추가로 포함하고;
    항체에 대한 구조 내의 각각의 결합은 파라-아지도메틸페닐알라닌 잔기의 1개의 측쇄에 대한 것인, 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 제2 치료제는 과립구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony-stimulating factor)(GCSF)인, 방법.
  72. 제70항에 있어서, 제2 치료제는 페길화(pegylated)된 GCSF인, 방법.
  73. 제71항에 있어서, GCSF는 페그필그라스팀(pegfilgrastim) 또는 필그라스팀(filgrastim)인, 방법.
  74. 제71항에 있어서, GCSF는 페그필그라스팀인, 방법.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량과 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
  76. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 적어도 7일에 투여되는, 방법.
  77. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 7, 8, 9, 10 또는 11일에 투여되는, 방법.
  78. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 제1 용량을 투여한 후 8±2일에 투여되는, 방법.
  79. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 제1 용량을 투여한 후 약 8일에 투여되는, 방법.
  80. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, GCSF는 페그필그라스팀이고, 용량은 6 mg인, 방법.
  81. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 1 내지 5 주기 동안 8 내지 10일마다 1회 투여되는, 방법.
  82. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 1 내지 3 주기 동안 8 내지 10일마다 1회 투여되는, 방법.
  83. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 항체 접합체의 제1 용량을 투여한 후 적어도 24시간에 투여되는, 방법.
  84. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, GCSF는 필그라스팀이고, 용량은 5 내지 10 μg/kg/일인, 방법.
  85. 약제학적 패키지(package) 또는 키트(kit)로서,
    용기;
    엽산 수용체 알파(FOLR1) 항체 접합체를 포함하는 조성물; 및
    제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 따른 FOLR1 항체 접합체를 투여하기 위한 설명서(instruction)를 포함하는 패키지 삽입물(package insert)
    을 포함하는 약제학적 패키지 또는 키트.
  86. 제2 치료제와 조합하여 FOLR1 항체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 약제학적 패키지 또는 키트.
  87. 페그필그라스팀과 조합하여 FOLR1 항체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 약제학적 패키지 또는 키트.
  88. 필그라스팀과 조합하여 FOLR1 항체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 약제학적 패키지 또는 키트.
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