KR20240090927A - 항암 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 MDM2 억제제를 사용하는 것을 포함하는 항암 요법을 기재한다.
Description
종양 억제 단백질 p53은 서열 특이적 전사 인자이며, 세포 주기 및 성장 정지, 아폽토시스, DNA 복구, 노화, 혈관 형성 및 선천성 면역을 비롯하여 몇몇 세포 과정의 조절에서 중심적인 역할을 한다. 마우스 이중 미세 염색체 2 (Mouse Double Minute 2: MDM2) 단백질 (또는 HDM2로서도 또한 공지된 이의 사람 동족체)은 자가-조절 방식으로 p53 활성을 하향 조절하는 역할을 하며, 정상 세포 조건 (스트레스의 부재)하에서는 MDM2 단백질이 p53 활성을 낮은 수준으로 유지하는 역할을 한다. MDM2는 p53의 전사 활성화 기능을 직접 억제하고, p53를 핵 밖으로 내보내고, 이의 E3 유비퀴틴 리가아제 활성을 통해 p53의 프로테아좀 매개성 분해를 촉진한다.
MDM2의 과발현에 의한 또는 p53 돌연변이 또는 손실에 의한 MDM2/p53 균형의 탈조절은, 정상 세포의 악성 형질전환을 초래한다. 현재, p53은 실제로 사람의 모든 유형의 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, p53 유전자의 돌연변이 또는 손실은 세계적으로 사람의 모든 암의 50% 초과에서 확인될 수 있다. 거의 4,000개의 사람 종양 샘플에서 28종의 상이한 유형의 사람 암의 분석에 의하면, MDM2는 사람 암의 7%에서 증폭되며 증폭에 의한 MDM2의 과발현 및 p53 돌연변이는 대체로 상호간에 배타적인 것으로 나타났다 (문헌 [Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459]).
p53의 강력한 종양 억제 기능 때문에, p53의 재활성화는 잠재적으로 신규한 암 치료 전략으로서 오랫동안 탐색되어 왔다. 야생형 p53를 보유하는 종양에서, MDM2는 p53 활성의 주요한 세포 억제제이며, MDM2의 과발현은 다수의 사람 종양에서 발견되었다. MDM2는 직접적인 단백질-단백질 상호 작용을 통해 p53을 억제하기 때문에, 소분자를 사용하는 이러한 상호 작용의 차단은 지난 10년간 수개의 학술적 및 산업적 약제 실험실에서 추구되었다. 예를 들어, 이미다졸 화합물 (예를 들어, Nutlin 또는 RG7112), 벤조디아제핀디온 화합물, 스피로옥시인돌 화합물 (예를 들어, MI-219), 치환된 피페리딘, 피롤리디논 화합물 (예를 들어, PXN820-dl) 및 이들의 변형물로서의 다양한 비펩타이드의 약물-유사 소분자가 세포에서 p53을 재활성화시키기 위한 수단으로서 MDM2/p53 상호 작용을 차단하기 위해 선택되고 디자인되었다 (문헌 [Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848], [Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912], [Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765], [Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131], 국제공개공보 WO 2010/028862, 미국 특허 US 7,884,107, 국제공개공보 WO 2008/119741). 다수의 강력한 MDM2/p53 억제제가 이의 항종양 활성에 대해 사람 암의 동물 모델에서 평가되었다 (문헌 [Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848], [Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597], [Ding et al, Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979 - 5983], [Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936 - 4954], [Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454 - 1472]).
NCI의 소아 전임상 시험 프로그램 (pediatric preclinical testing program: PPTP)에서, MDM2-p53 상호 작용의 억제제인 RG7112의 고수준 항증식 활성에 대한 초기의 증거가 시험관내 및 생체내에서 관찰될 수 있었다. 특히, RG-7112는 p53 돌연변이체 세포주에 비해 p53 야생형에 대해 보다 낮은 IC50 중앙값을 갖는 세포독성 활성을 나타냈다 (문헌 [Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4): 633-641]). 더욱이, RG-7112는 고형 종양 이종 이식 모델에서 종양 성장 억제를 유도하였으며, 혼합 계통 백혈병 (mixed-lineage leukemia: MLL) 재배열을 갖는 급성 급성 림프아구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL) 이종 이식 모델에서 특히 효과적이었다 (문헌 [Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641]). 추가로, RG7112의 항증식 활성 및 아폽토시스 촉진 활성이 사람 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML) 및 p53 야생형을 보유하는 사람 전립선 종양 이종 이식 모델에서 관찰되었다 (문헌 [Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597]).
암 면역요법은, 종양이 직접 절제되거나 치료되는 기존의 일반적인 치료 방법과 극명히 대조되는, 면역계를 암 치료에 사용하는 종양학의 한 분야이다. 이러한 요법 개념은 T-세포의 면역 기능을 억제하는 역할을 하는 T-세포의 표면 상의 다수의 단백질의 식별에 기초한다. 이러한 단백질 중에는 PD-1이 열거된다.
프로그래밍된 세포사 1 (Programmed cell Death 1: PD-1)은 T-세포 상에서 발현되는 세포 표면 수용체 단백질이다. 상기 단백질은 "면역 체크포인트 (immun checkpoint)" 억제제로서 기능하며, 즉, 자가면역 질환을 조절하고 제한하기 위해 면역계에서 세포의 활성을 조절는 역할을 한다. 다수의 암은 "면역 체크포인트" 억제제를 변형시킴으로써 면역계로부터 스스로를 보호하여 검출을 피할 수 있는 것으로 최근 이해되고 있다.
PD-1은 세포 표면 수용체와 상호 작용하는 2종의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2를 갖는다. 결합시, PD-1은 T-세포 반응을 음성적으로 조절하는 세포내 신호를 유도한다.
상기에서 상세히 설명한 바와 같이, PD-1은 T-세포 활성의 중요한 조절인자이다. 최근, 길항성 PD-1 항체 분자인 니볼루맙 및 펨브롤리주맙이 면역계를 자극시켜 암을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 다양한 상이한 암 환경에서 밝혀졌다.
림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3; CD223)은 활성화된 T-세포의 세포 표면 상에서 주로 발현되지만, NK 및 수지상 세포의 서브세트 상에서도 발견되는 I형 막 관통 단백질이다. LAG-3은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 공동 수용체인 CD4와 밀접하게 관련되어 있다. 두 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 가지며, 이들의 기능적 활성을 위해 이들의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (major histocompatibility complex: MHC) 클래스 II에 대한 결합을 필요로 한다. MHC-II에 대한 결합시, LAG-3은 T-세포 반응을 음성적으로 조절하는 세포내 신호를 유도한다. 최근 연구에 의하면, LAG-3 및 PD-1은 종양 침윤 림프구 (tumor infiltrating lymphocyte: TIL) 상에서 공동 발현되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이들이 종양-매개성 면역 억제에 기여할 수 있다는 것을 시사한다. 항원에 만성적으로 노출되면, T-세포의 점진적인 불활성화가 "고갈"이라고 호칭되는 과정을 통해 일어날 것으로 생각된다. 고갈된 T-세포는 종종 PD-1 및 LAG-3과 같은 음성 조절 수용체를 공동 발현한다.
PD-1 길항성 단클론 항체인 니볼루맙 및 펨브롤리주맙의 임상 결과에 고무적이지만, 치료 환자 중 70% 이하는 치료에 반응하지 않는다. 동계 종양 마우스 모델 뿐만 아니라 환자-유래된 T-세포에 의한 전임상 데이터에 의하면, 종양-유래된 T-세포는 PD-1에 추가하여 다른 억제 수용체를 종종 발현하는 것으로 입증되었다. 길항성 단클론 항체 분자를 사용하는 PD-1 및 LAG-3의 조합 중화는, 시험관내 및 생체내 모델에서, PD-1 단독 중화와 비교하여 T-세포의 재활성화를 증가시키고 종양 거부를 개선시켰다. 이러한 결과에 기초하여, LAG-3의 중화는 길항성 PD-1 mAb의 효능을 향상시킬 것으로 기대된다.
치료제의 효능은 다른 화합물과의 조합 요법 (특히, 종양학에서)을 사용하고/하거나 투약 스케줄을 개선함으로써 개선될 수 있다. 여러 치료제를 조합하는 개념이 이미 제안되었으며, 다양한 조합 요법이 연구 및 임상 시험 중임에도 불구하고, 예를 들어, 보다 양호한 치료 결과, 유익한 효과, 탁월한 효능 및/또는 개선된 내약성, 예를 들어, 조합 치료의 부작용 감소와 같이 표준 요법에 비해 이점을 나타내는, 암 질환, 예를 들어, 고형 종양의 치료를 위한 신규하고 효율적인 치료 개념에 대한 필요성은 여전히 존재한다. 구체적으로, 예를 들어, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 뇌암 (예를 들어, 교모세포종, 다른 기원의 암의 뇌 전이도 또한 포함), 연조직 육종 (예를 들어, 지방 육종) 및 비뇨생식기암 (예를 들어, 방광암)과 같은 암이 있는 환자에 대한 추가의 치료 옵션에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 현재 사용되고/되거나 종래 기술에서 공지된 치료/치료 방법과 비교하여 특정 이점을 제공하는 조합 치료/조합 치료 방법을 제공하는 것이다. 이들 장점은 생체내 효능 (예를 들어, 임상 반응의 개선, 반응의 연장, 반응 속도, 반응 지속 기간, 질병 안정화 속도, 안정화 지속 기간, 질병 진행까지의 시간, 무진행 생존율 (progression free survival: PFS) 및/또는 전체 생존율 (overall survival: OS)의 증가, 내성의 늦은 발생 등), 안전하고 내약성을 갖는 투여 및 유해 사례의 빈도 및 중증도의 감소를 포함할 수 있다.
이러한 맥락에서, 본 출원의 발명자들은, 놀랍게도, PD-1 (프로그래밍된 세포 사멸 1) 길항제, 즉, 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와, 또는 LAG-3 (림프구 활성화 유전자-3) 길항제, 즉, 바람직하게는 항-LAG-3 항체와 조합된 MDM2와 p53 사이의 상호 작용의 억제제 (본 출원에서 "MDM2 억제제"로서 지칭)의 사용이 MDM2 억제제, PD-1 길항제 또는 LAG-3 길항제 단독 또는 이들 치료제의 임의의 이중 조합의 사용과 비교하여 임상 결과를 개선시킬 가능성을 갖는다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제의 조합 투여를 포함하는, 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암의 치료 및/또는 예방 방법 뿐만 아니라, 의학적 용도, 용도, 이러한 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 조합 및 키트에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제를 조합으로 사용하는 것을 포함하는 항암 요법에 관한 것이다.
종양학적 성질의 질병의 치료의 경우, 다수의 항암제 (표적-특이적 및 비-표적-특이적 항암제 포함)가 이미 제안되어 있으며, 이들은 단일 요법으로서 또는 1종 초과의 제제를 포함하는 조합 요법 (예를 들어, 이중 또는 삼중 조합 요법)으로서 사용될 수 있고/있거나 방사선 요법 (예를 들어, 방사선 치료), 방사선 면역 요법 및/또는 수술과 조합될 수 있다.
본 발명의 목적은 (예를 들어, 조합에 포함되는 활성 구성요소의 협력적, 상보적, 상호 작용적 또는 개선적 효과에 기초하여) 다양한 악성 종양을 치료 또는 억제하기 위한 본 출원에서 기재된 치료제와의 조합 요법을 제공하는 것이다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 MDM2 억제제, 치료학적 유효량의 PD-1 길항제 및 치료학적 유효량의 LAG-3 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 상기 치료 및/또는 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
이러한 조합 치료는 물질들의 비고정 (예를 들어, 유리) 조합으로서 또는 키트 오브 파츠 (kit-of-parts)를 비롯한 고정 조합의 형태로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 특히 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제의 조합을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 상기 조합을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 조합은 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제에 관한 것이며, 상기 방법은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 상기 MDM2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 치료 및/또는 예방하는 방법은 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제에 관한 것이며, 상기 방법은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 상기 PD-1 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 치료 및/또는 예방하는 방법은 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제에 관한 것이며, 상기 방법은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 PD-1 길항제와 조합하여 상기 LAG-3 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 치료 및/또는 예방하는 방법은 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제1 약제학적 조성물 또는 제형 (dosage form),
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제2 약제학적 조성물 또는 제형, 및
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제3 약제학적 조성물 또는 제형.
또 다른 양태에서, 상기 키트는 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종의 추가의 치료제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 각각 포함하는 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물(들) 또는 제형(들)을 각각 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 추가로 포함하는 전술한 키트에 관한 것이다:
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암의 치료 및/또는 예방에서 이를 필요로 하는 환자에서 동시적 (simultaneous), 병행적 (concurrent), 순차적, 연속적, 교대적 또는 개별적 사용을 위한 인쇄된 설명서를 포함하는 패키지 삽입물.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 전술한 키트에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
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본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제,
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본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제,
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본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제, 및
●
임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클.
또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이며, 상기 MDM2 억제제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 사용된다.
상기 MDM2 억제제의 용도의 또 다른 양태에서, 상기 MDM2 억제제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제, 및 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제의 용도에 관한 것이며, 상기 PD-1 길항제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 사용된다.
상기 PD-1 길항제의 용도의 또 다른 양태에서, 상기 PD-1 길항제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 LAG-3 길항제, 및 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제의 용도에 관한 것이며, 상기 LAG-3 길항제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 PD-1 길항제와 조합하여 사용된다.
상기 LAG-3 길항제의 용도의 또 다른 양태에서, 상기 LAG-3 길항제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 PD-1 길항제, 및 본 출원에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제, 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 이들로 본질적으로 이루어지는, 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 조합, 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PD-1 (프로그래밍된 세포 사멸 1) 길항제, 즉, 바람직하게는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와, 또는 LAG-3 (림프구 활성화 유전자-3) 길항제, 즉, 바람직하게는 항-LAG-3 항체와 조합하는 MDM2와 p53 사이의 상호 작용의 억제제 (본 출원에서 "MDM2 억제제"로서 지칭)의 용도를 개시한다. 상기 MDM2 억제제는 바람직하게는 실시형태 A1~A47에서 개시된 임의의 화합물이며, 상기 PD-1 길항제는 실시형태 B1~B15에서 개시된 임의의 화합물이며, 상기 LAG-3 길항제는 실시형태 C1~C12에서 개시된 임의의 화합물이다.
본 발명은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제와 PD-1 길항제 또는 MDM2 억제제와 LAG-3 길항제의 조합 투여를 포함하는, 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암의 치료 및/또는 예방 방법 뿐만 아니라, 의학적 용도, 용도, 이러한 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 조합 및 키트를 또한 개시한다.
추가로, 본 발명은 PD-1 길항제와 조합하여 MDM2 억제제를 사용하거나 LAG-3 길항제와 조합하여 MDM2 억제제를 사용하는 것을 포함하는 항암 요법을 또한 개시한다.
도 1은, C57BL/6 마우스의 흑색종 세포주 B16-F10으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 비히클/이소형, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 단일 제제, 또는 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W 단일 제제, 또는 RMP1-14와 C9B7W의 조합과 비교하여, 단일 제제로서, 또는 RMP1-14와 조합된, 또는 RMP1-14 및 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 2는, 도 1에서 도시된 연구의 각 치료 그룹에 대해, 1일째의 치료 시작과 비교하여, 32일째에 상대적 종양 체적이 < 1인 종양을 갖는 동물의 수로서 정의된 반응 개체의 수를 도시한 것이다.
도 3은, Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 비히클/이소형, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 단일 제제, 또는 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W 단일 제제, 또는 RMP1-14와 C9B7W의 조합과 비교하여, 단일 제제로서, 또는 RMP1-14와 조합된, 또는 RMP1-14 및 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 4는, 도 3에서 도시된 연구의 각 치료 그룹에 대해, 1일째의 치료 시작과 비교하여, 38일째에 상대적 종양 체적이 < 1인 종양을 갖는 동물의 수로서 정의된 반응 개체의 수를 도시한 것이다.
도 5는, Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 비히클/이소형, 또는 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W 단일 제제와 비교하여, 단일 제제로서, 또는 C9B7W와 조합된, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 및 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 6는, 도 5에서 도시된 연구의 각 치료 그룹에 대해, 1일째의 치료 시작과 비교하여, 31일째에 상대적 종양 체적이 < 1인 종양을 갖는 동물의 수로서 정의된 반응 개체의 수를 도시한 것이다.
도 7: ASB-XIV 종양 보유 마우스를 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14로 8일 동안 전처리하였으며, 어떠한 종양-성장 억제도 나타내지 않는 마우스를 약 400 mm3의 종양 체적에서 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1, 또는 비히클/이소타입, 또는 RMP1-14 단일 제제, 또는 RMP1-14와 C9B7W의 조합을 투여받는 후속 치료에 무작위 배정하였다.
도 8은, Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 MDM2 억제제 HDM-201의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 2는, 도 1에서 도시된 연구의 각 치료 그룹에 대해, 1일째의 치료 시작과 비교하여, 32일째에 상대적 종양 체적이 < 1인 종양을 갖는 동물의 수로서 정의된 반응 개체의 수를 도시한 것이다.
도 3은, Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 비히클/이소형, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 단일 제제, 또는 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W 단일 제제, 또는 RMP1-14와 C9B7W의 조합과 비교하여, 단일 제제로서, 또는 RMP1-14와 조합된, 또는 RMP1-14 및 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 4는, 도 3에서 도시된 연구의 각 치료 그룹에 대해, 1일째의 치료 시작과 비교하여, 38일째에 상대적 종양 체적이 < 1인 종양을 갖는 동물의 수로서 정의된 반응 개체의 수를 도시한 것이다.
도 5는, Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 비히클/이소형, 또는 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W 단일 제제와 비교하여, 단일 제제로서, 또는 C9B7W와 조합된, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 및 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 6는, 도 5에서 도시된 연구의 각 치료 그룹에 대해, 1일째의 치료 시작과 비교하여, 31일째에 상대적 종양 체적이 < 1인 종양을 갖는 동물의 수로서 정의된 반응 개체의 수를 도시한 것이다.
도 7: ASB-XIV 종양 보유 마우스를 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14로 8일 동안 전처리하였으며, 어떠한 종양-성장 억제도 나타내지 않는 마우스를 약 400 mm3의 종양 체적에서 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1, 또는 비히클/이소타입, 또는 RMP1-14 단일 제제, 또는 RMP1-14와 C9B7W의 조합을 투여받는 후속 치료에 무작위 배정하였다.
도 8은, Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 MDM2 억제제 HDM-201의 항종양 활성을 도시한 것이다.
MDM2 억제제
본 발명의 의미내의 MDM2 억제제 및 이의 모든 실시형태는 MDM2와 p53의 상호 작용을 억제하는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명내의 MDM2 억제제 및 이의 모든 실시형태는 하기 (A0)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
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국제공개공보 WO 2015/155332에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 바와 같은 MDM2 억제제 (즉, 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2016/001376에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 바와 같은 MDM2 억제제 (즉, 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2016/026937에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 바와 같은 MDM2 억제제 (즉, 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2017/060431에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 바와 같은 MDM2 억제제 (즉, 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2013/111105에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 바와 같은 MDM2 억제제 (즉, 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2011/076786에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 바와 같은 MDM2 억제제 (즉, 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2013/111105 (207 페이지)에서의 HDM-201, 즉, 실시예 102 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2011/076786 (265 페이지)에서의 NVP-CGM097, 즉, 실시예 106 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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RG-7112로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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MK-8242로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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RG-7388로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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SAR405838로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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AMG-232로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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DS-3032로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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RG-7775로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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APG-115로서 공지된 MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
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국제공개공보 WO 2017/060431에서 개시된 바와 같은 표 1의 MDM2 억제제 1 내지 36 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
본 출원에서 사용되는 "MDM2 억제제"라는 용어는 또한 상기에서 열거된 MDM2 억제제를 호변 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 (약제학적으로 허용되는 염의 수화물 또는 용매화물 포함)의 형태로 포함한다. 이것은 또한 상기 MDM2 억제제를 이의 모든 고체, 바람직하게는 결정질 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 (약제학적으로 허용되는 염의 수화물 및 용매화물 포함)의 모든 결정질 형태로 포함한다.
상기에서 열거된 모든 MDM2 억제제는 각각의 합성 및 특성과 함께 당해 분야에 공지되어 있다. 상기에서 언급되는 모든 특허 출원은 그 전문이 본 출원에 참조로서 포함된다.
하나의 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 HDM-201 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A1).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 NVP-CGM097 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A2).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A3).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A4).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A5).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 4 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A6).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 5 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A7).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 6 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A8).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A9).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 8 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A10).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A11).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A12).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 11 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A13).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 12 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A14).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 13 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A15).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 14 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A16).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 15 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A17).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 16 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A18).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 17 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A19).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 18 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A20).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 19 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A21).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 20 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A22).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 21 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A23).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A24).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 23 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A25).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 24 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A26).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 25 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A27).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 26 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A28).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 27 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A29).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 28 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A30).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 29 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A31).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 30 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A32).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 31 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A33).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 32 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A34).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 33 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A35).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 34 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A36).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 35 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A37).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 표 1의 화합물 36 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A38).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 RG-7112 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A39).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 MK-8242 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A40).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 RG-7388 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A41).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 RG-7388 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A42).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 SAR405838 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A43).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 AMG-232 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A44).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 DS-3032 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A45).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 RG-7775 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A46).
또 다른 실시형태에서, 상기 MDM2 억제제는 APG-115 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다 (A47).
모든 실시형태 (A1) 내지 (A47)은 MDM2 억제제의 성질에 관해서 실시형태 (A0)의 바람직한 실시형태이다.
요법에 사용하기 위해, MDM2 억제제는 동물 또는 사람으로의 투여를 용이하게 하는데 적절한 약제학적 조성물내에 포함된다.
본 발명의 MDM2 억제제를 투여하기 위한 전형적인 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 예를 들어, 주사액 (피하, 정맥내, 근육내) 및 주입액, 엘릭시르, 에멀젼 또는 분산성 분말을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 대체로 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 범위, 예를 들어, 목적하는 투약량 범위를 달성하기에 충분한 양일 수 있다. 단일 투약량은, 필요에 따라, 목적하는 총 일일 용량을 전달하기 위해 하루에 수회 제공될 수 있다.
전형적인 정제는, 예를 들어, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 셀룰로오스 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산 또는 크로스포비돈과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제, 및/또는 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 임의로 조합하여 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는, 예를 들어, 직접 압축 또는 롤러 압밀화와 같은 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 탈크, 이산화 티탄 또는 당으로 코팅함으로써 상응하게 제조될 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 비상용성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은 가능하게는 정제에 대해 상기에서 언급된 부형제를 사용하여 지연된 방출을 달성하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
활성 물질(들)을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 향미 증진제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 현탁 아쥬반트 또는 증점제, 예를 들어, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
주사액 및 주입액은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 유화제 및/또는 분산제를 임의로 사용하여 등장화제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가함으로써 제조될 수 있으며, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들어, 유기 용매를 용매화제 또는 용해 보조제로서 임의로 사용하여 주사용 바이알 또는 앰풀 또는 주입용 병에 옮길 수 있다.
활성 물질(들)을 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 활성 물질(들)을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조될 수 있다.
전형적인 좌약은, 예를 들어, 활성 물질(들)을 본 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들어, 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 물, 파라핀 (예를 들어, 석유 분획)과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 기름 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알코올 (예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 천연 미네랄 분말 (예를 들어, 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 미네랄 분말 (예를 들어, 고분산 규산 및 규산염), 당류 (예를 들어, 사탕수수, 락토오스 및 글루코오스), 유화제 (예를 들어, 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 라우릴 황산 나트륨)이 포함된다.
본 발명의 MDM2 억제제 및 이의 모든 실시형태는 통상적인 방법, 바람직하게는 경구 경로 또는 비경구 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로에 의해 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는 전술한 담체를 제외하고, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 첨가제와 함께 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 더욱이, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 탈크와 같은 윤활제를 타정 공정에 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질을 상기에서 언급된 부형제에 추가하여 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 조합할 수 있다.
비경구 사용의 경우, 적합한 액체 담체에 의한 활성 물질의 용액을 사용할 수 있다.
MDM2 억제제, 특히, 표 1의 MDM2 억제제에 대한 경구 사용을 위한 투약량은 용량 당 1 mg 내지 2000 mg (예를 들어, 용량 당 10 mg 내지 1000 mg; 보다 바람직한 실시형태에서는 용량 당 10 mg 내지 500 mg; 가장 바람직하게는 용량 당 10 mg 내지 100 mg)이다. 제공된 모든 양은 MDM2 억제제의 유리 염기를 지칭하며, 약제학적으로 허용되는 염 또는 다른 고체 형태가 사용되는 경우, 비례하여 더 높아질 수 있다.
하나의 실시형태에서, MDM2 억제제, 특히, 표 1의 MDM2 억제제는 하루에 (매일) 1회 투여된다.
하나의 실시형태에서, MDM2 억제제, 특히, 표 1의 MDM2 억제제는 28일 주기의 1일째 및 8일째에 투여된다.
하나의 실시형태에서, MDM2 억제제, 특히, 표 1의 MDM2 억제제는 28일 주기의 1일째에 투여된다.
하나의 실시형태에서, MDM2 억제제는 28일 주기의 1일째 내지 7일째에 투여된다.
정맥내 사용을 위한 투약량은 시간 당 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 시간 당 5 내지 500 mg이다.
그러나, 때때로 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개별 반응, 이의 제형의 성질, 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기에서 주어진 최소 용량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상한을 초과해야 할 수 있다. 다량으로 투여될 때, 하루에 걸쳐 다수의 보다 적은 용량으로 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
PD-1 길항제
본 발명의 의미내의 PD-1 길항제 및 이의 모든 실시형태는 PD-1과 이의 수용체(들), 바람직하게는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 상호 작용을 억제하는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명내의 PD-1 길항제, 즉, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 이의 모든 실시형태는 사람화되거나 완전한 사람 항-PD-1 항체 또는 사람화되거나 완전한 항-PD-L1 항체이다.
보다 바람직하게는, 본 발명내의 PD-1 길항제 및 이의 모든 실시형태는 하기 (B0)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
●
펨브롤리주맙;
●
니볼루맙;
●
피딜리주맙;
●
아테졸리주맙;
●
아벨루맙;
●
더발루맙;
●
국제공개공보 WO 2015/112900에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 항-PD-1 항체:
○
국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 항체 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 사람화 항체 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E 중 어느 하나
●
PDR-001;
●
국제공개공보 WO 2016/061142에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 항-PD-L1 항체:
○
국제공개공보 WO 2016/061142 (265 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 항체 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2016/061142 (265 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 사람화 항체 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2016/061142 (265 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP058-hum01 내지 BAP058-hum17 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2016/061142 (265 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP058-클론-K 내지 BAP058-클론-O 중 어느 하나
●
본 출원에서 하기에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체인 PD1-1, PD1-2, PD1-3, PD1-4 및 PD1-5.
예를 들어, 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2):134-44]에 개시된 펨브롤리주맙 (예전에 람브롤리주맙으로도 또한 공지됨; 상표명 Keytruda; MK-3475로도 또한 공지됨)은 PD-1에 결합하는 사람화 IgG4 단클론 항체이며; 이것은 Fc-매개된 세포독성을 방지하도록 디자인된 C228P에서의 돌연변이를 포함한다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어, 미국 특허 US 8,354,509 및 국제공개공보 WO 2009/114335에 개시되어 있다. 이것은 절제 불가능 흑색종 또는 전이성 흑색종을 앓고 있는 환자 및 전이성 NSCLC가 있는 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다.
니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4; BMS-936558 또는 MDX1106b)은 검출 가능한 항체-의존성 세포 독성 (antibody-dependent cellular toxicity: ADCC)이 없는, PD-1을 특이적으로 차단하는 완전한 사람 IgG4 단클론 항체이다. 니볼루맙은, 예를 들어, 미국 특허 US 8,008,449 및 국제공개공보 WO 2006/121168에 개시되어 있다. 이것은 절제 불가능 흑색종, 전이성 흑색종, 전이성 NSCLC 및 진행성 신세포 암종을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다.
피딜리주맙 (CT-011; Cure Tech)은 PD-1에 결합하는 사람화 IgG1k 단클론 항체이다. 피딜리주맙은, 예를 들어, 국제공개공보 WO 2009/101611에 개시되어 있다.
아테졸리주맙 (Tecentriq, MPDL3280A로도 또한 공지됨)은 PD-L1을 표적화하는 파지-유래된 사람 IgG1k 단클론 항체이며, 예를 들어, 문헌 [Deng et al. mAbs 2016;8:593-603]에 기재되어 있다. 이것은 요로상피 암종을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다.
아벨루맙은 완전한 사람 항-PD-L1 IgG1 단클론 항체이며, 예를 들어, 문헌 [Boyerinas et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1148-1157]에 기재되어 있다.
더발루맙 (MEDI4736)은 PD-L1에 대해 높은 특이성을 갖는 사람 IgG1k 단클론 항체이며, 예를 들어, 문헌 [Stewart et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1052-1062] 또는 [Ibrahim et al. Semin. Oncol. 2015;42:474-483]에 기재되어 있다.
PDR-001 또는 PDR001은 PD-1에 대한 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 고친화성의 리간드-차단성 사람화 항-PD-1 IgG4 항체이다. PDR-001은 국제공개공보 WO 2015/112900 및 WO 2017/019896에 개시되어 있다.
항체 PD1-1 내지 PD1-5은 하기 표 2에 도시된 바와 같은 서열에 의해 정의된 항체 분자이며, 여기서, HC는 (전체 길이) 중쇄를 나타내고, LC는 (전체 길이) 경쇄를 나타낸다:
구체적으로, 본 출원에서 상기에 기재된 항-PD-1 항체 분자는 하기를 갖는다:
(PD1-1) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-2) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-3) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-4) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-5) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
본 출원에서 사용되는 INN은 또한 미국의 42 USC §262 세부항목 (k) 및 다른 관할지역의 해당 규정에 따라 허가된 바이오시밀러 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 오리지네이터 (originator) 항체와 동일하거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 모든 바이오시밀러 항체를 포괄하는 것을 의미한다.
상기에서 열거된 모든 PD-1 길항제는 이들의 각각 제조, 치료 용도 및 특성과 함께 당해 분야에 공지되어 있다. 상기에서 언급되는 모든 특허 출원은 그 전문이 본 출원에 참조로서 포함된다.
하나의 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이다 (B1).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 상기 길항제는 니볼루맙이다 (B2).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 피딜리주맙이다 (B3).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 아테졸리주맙이다 (B4).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 아벨루맙이다 (B5).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 더발루맙이다 (B6).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 PDR-001이다 (B7).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP049-클론-B이다 (B8).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP049-클론-E이다 (B9).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 국제공개공보 WO 2016/061142 (265 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP058-클론-K 내지 BAP058-클론-O로 이루어진 그룹으로부터 선택된다 (B10).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 PD1-1이다 (B11).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 PD1-2이다 (B12).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 PD1-3이다 (B13).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 PD1-4이다 (B14).
또 다른 실시형태에서, 상기 PD-1 길항제는 PD1-5이다 (B15). 모든 실시형태 (B1) 내지 (B15)는 PD-1 길항제의 성질에 관해서 실시형태 (B0)의 바람직한 실시형태이다.
하나의 실시형태에서, 국제공개공보 WO 2015/112900 (171 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP049-클론-E가 투여되며, 국제공개공보 WO 2017/019896 (336 페이지, 마지막 단락)에서 개시된 스케줄에 따라 투여된다.
이미 시판된 PD-1 길항제 및 이의 사용에 대한 보다 상세한 설명의 경우, 각각의 제품 특성 요약 (그 전문은 참조로 포함됨)을 참조한다.
LAG-3 길항제
본 발명의 의미내의 LAG-3 길항제 및 이의 모든 실시형태는 LAG-3과 이의 수용체(들)의 상호 작용을 억제하는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 의미내의 LAG-3 길항제 및 이의 모든 실시형태는 항-LAG-3 항체이다.
바람직하게는, 본 발명내의 LAG-3 길항제, 즉, 항-LAG-3 항체 및 이의 모든 실시형태는 사람화되거나 완전한 사람 항-LAG-3 항체이다.
보다 바람직하게는, 본 발명내의 LAG-3 길항제 및 이의 모든 실시형태는 하기 (C0)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
●
국제공개공보 WO 2015/042246 (3/4 페이지 및 실시예 1)에 개시된 바와 같은 BMS-986016;
●
LAG525;
●
MK4280;
●
국제공개공보 WO 2015/138920에서 (일반적으로 및/또는 구체적으로) 개시된 항-LAG-3 항체:
○
국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 항체 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 사람화 항체 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-hum01 내지 BAP050-hum20 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-hum01-Ser 내지 BAP050-hum15-Ser 및 BAP050-hum18-Ser 내지 BAP050-hum20-Ser 중 어느 하나
○
국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-클론-F 내지 BAP050-클론-J 중 어느 하나
●
본 출원에서 하기에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체인 LAG3-1, LAG3-2, LAG3-3, LAG3-4 및 LAG3-5.
항체 LAG3-1 내지 LAG3-5는 하기 표 3에 도시된 바와 같은 서열에 의해 정의된 항체 분자이며, 여기서, HC는 (전체 길이) 중쇄를 나타내고, LC는 (전체 길이) 경쇄를 나타낸다:
구체적으로, 본 출원에서 상기에 기재된 항-LAG-3 항체 분자는 하기를 갖는다:
(LAG3-1) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(LAG3-2) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(LAG3-3) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(LAG3-4) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(LAG3-5) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
상기에서 열거된 모든 LAG-3 길항제는 이들의 각각 제조, 치료 용도 및 특성과 함께 당해 분야에 공지되어 있다. 상기에서 언급되는 모든 특허 출원은 그 전문이 본 출원에 참조로서 포함된다.
하나의 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 BMS-986016이다 (C1).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 LAG525이다 (C2).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-클론-F이다 (C3).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-클론-G이다 (C4).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-클론-H이다 (C5).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-클론-I이다 (C6).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 국제공개공보 WO 2015/138920 (187 페이지)의 표 1에서 정의된 바와 같은 BAP050-클론-J이다 (C7).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 LAG3-1이다 (C8).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 LAG3-2이다 (C9).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 LAG3-3이다 (C10).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 LAG3-4이다 (C11).
또 다른 실시형태에서, 상기 LAG-3 길항제는 LAG3-5이다 (C12).
모든 실시형태 (C1) 내지 (C12)는 LAG-3 길항제의 성질에 관해서 실시형태 (C0)의 바람직한 실시형태이다.
본 출원에서 개시/정의된 바와 같은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-LAG-3 항체의 경우, "항체"/"항체들"이라는 용어는 항체, 항체 단편, 항체-유사 분자 및 상기한 것들 중 임의의 것과의 컨쥬게이트를 포괄한다. 항체는 다클론, 단클론, 키메라, 사람화, 사람, 단일 특이적, 이중 특이적 또는 다중 특이적 항체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. "항체"라는 용어는 완전한 면역글로불린을 포괄해야 하는데, 이는 이들이 림프구에 의해 생성되고, 예를 들어, 혈청, 하이브리도마 세포주에 의해 분비된 단클론 항체, 면역글로불린 또는 단클론 항체의 결합 특이성을 갖는, 숙주 세포에서 재조합 발현에 의해 생성된 폴리펩타이드, 및 결합 특이성을 보유하면서 추가로 가공함으로써 이러한 면역글로불린, 단클론 항체 또는 폴리펩타이드로부터 유도된 분자에 존재하기 때문이다. 특히, "항체"라는 용어는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 완전한 면역글로불린을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 용어는 Fab 단편과 같은 면역글로불린의 단편을 포괄한다. 또 다른 실시형태에서, "항체"라는 용어는 단일 쇄 항체 (scFv), 단일 도메인 항체 등과 같은 면역글로불린으로부터 유도된 1종 이상의 가변 도메인을 갖는 폴리펩타이드를 포괄한다.
요법에 사용하기 위해, 각각의 항-PD-1, 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체 분자는 동물 또는 사람에 대한 투여를 용이하게 하기에 적합한 약제학적 조성물내에 포함된다.
약제학적 용도의 경우, 본 발명의 항체 분자는 (i) 적어도 1종의 본 발명의 항체 및 (ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 아쥬반트 및/또는 안정화제, 및 (iii) 임의로, 1종 이상의 추가의 약리학적 활성 폴리펩타이드 및/또는 화합물을 포함하는 약제학적 제제로서 제형화될 수 있다. "약제학적으로 허용되는"이란, 각각의 물질이 개체에게 투여될 때 어떠한 생물학적 또는 달리 바람직하지 않은 효과도 나타내지 않고, 각각의 물질이 함유된 약제학적 조성물 중 임의의 다른 구성요소 (예를 들어, 약제학적 활성 성분)와 유해한 방식으로 상호 작용하지 않는다는 것을 의미한다. 구체적인 예는 표준 핸드북, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, USA (1990)]에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 통상적인 항체 및 항체 단편 및 기타 약제학적 활성 단백질에 대해 임의의 공지된 방식 그 자체로 제형화되고 투여될 수 있다. 따라서, 추가의 실시형태에 따르면, 본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 항체 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 아쥬반트 및/또는 안정화제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 함유하는 약제학적 조성물 또는 제제에 관한 것이다.
정맥내, 근육내, 피하 주사 또는 정맥내 주입과 같은 비경구 투여용 약제학적 제제는, 예를 들어, 활성 성분을 포함하고 임의로 추가의 용해 또는 희석 단계 후에 주입 또는 주사에 적합한 멸균 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 또는 분말일 수 있다. 이러한 제제에 적합한 담체 또는 희석제로는, 예를 들어, 멸균수 및 약제학적으로 허용되는 수성 완충액 및 용액, 예를 들어, 생리학적 포스페이트-완충된 식염수, 링거 용액, 덱스트로오스 용액 및 행크 용액; 워터 오일; 글리세롤; 에탄올; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 및 미네랄 오일, 동물성 오일 및 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩 기름, 대두 오일, 및 이들의 적합한 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 항체 분자의 용액은 또한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티오메르살, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (의 알칼리 금속 염) 등과 같은 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유할 수 있다. 다수의 경우, 등장화제, 예를 들어, 당류, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 임의로, 유화제 및/또는 분산제를 사용할 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에서 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 흡수를 지연시키는 기타 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴도 또한 첨가할 수 있다. 용액은 주사용 바이알, 앰풀, 주입용 병 등에 충전될 수 있다.
모든 경우, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에 멸균 유체이며 안정해야 한다. 멸균 주사액은 활성 화합물을 필요에 따라 상기에서 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적당한 용매 중에 요구되는 양으로 혼입한 후 여과 멸균하여 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이러한 기술은 이전에 멸균 여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 목적하는 성분과 활성 성분의 분말을 생성시킨다.
일반적으로, 수용액 또는 현탁액이 바람직할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 항체와 같은 치료학적 단백질에 적합한 제형은 적합한 농도 (예를 들어, 0.001 내지 400 mg/mL, 바람직하게는 0.005 내지 200 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/mL, 보다 바람직하게는 1.0 ~ 100 mg/mL, 예를 들어, 1.0 mg/mL (정맥내 투여) 또는 100 mg/mL (피하 투여)의 단백질 및 수성 완충액, 예를 들어,
- 포스페이트 완충된 식염수, pH 7.4,
- 기타 포스페이트 완충액, pH 6.2 내지 8.2,
- 아세테이트 완충액, pH 3.2 내지 7.5, 바람직하게는 pH 4.8 내지 5.5
- 히스티딘 완충액, pH 5.5 내지 7.0,
- 석시네이트 완충액, pH 3.2 내지 6.6, 및
- 시트레이트 완충액, pH 2.1 내지 6.2,
및 임의로 용액의 등장성을 제공하기 위한 염 (예를 들어, NaCI) 및/또는 당류 (예를 들어, 수크로오스 및 트레할로오스) 및/또는 기타 다가 알코올 (예를 들어, 만니톨 및 글리세롤)
을 포함하는 용액과 같은 완충된 단백질 용액이다.
바람직한 완충된 단백질 용액은 220 mM 트레할로오스를 첨가하여 등장성으로 조정된 25 mM 포스페이트 완충액 (pH 6.5) 중에 용해된 본 발명의 항체를 약 0.05 mg/mL 포함하는 용액이다. 또한, 이러한 용액은 세제와 같은 다른 제제, 예를 들어, 0.02% Tween-20 또는 Tween-80을 포함할 수 있다. 피하 적용을 위한 제형은 본 발명의 항체를 100 mg/mL 이하 또는 심지어 100 mg/mL 초과와 같은 상당히 높은 농도로 포함할 수 있다. 그러나, 상기에서 제공된 바와 같은 성분 및 이의 양이 단지 하나의 바람직한 옵션을 나타낸다는 것은 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이의 대체 및 변형은 즉시 통상의 기술자에게 자명하거나 상기 개시 내용으로부터 출발하여 용이하게 상상할 수 있다.
항체는 1회 이상의 개별 투여에 의해 또는 연속 주입, 예를 들어, 1시간에 걸친 주입에 의해 환자에게 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 전형적인 치료 스케줄은 일반적으로 항체를 매주 1회 내지 3주마다 1회 투여하는 것을 포함한다.
조합 요법
본 발명 내에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 방법, 용도 또는 화합물은 활성 성분 또는 구성요소의 동시적 (simultaneous), 병행적 (concurrent), 순차적, 연속적, 교대적 또는 개별적 투여를 예상할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제는 의존적으로 또는 비의존적으로 제형화되어 투여될 수 있는데, 예를 들어, MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제는 동일한 약제학적 조성물/제형의 일부로서, 또는 바람직하게는 개별 약제학적 조성물/제형으로 투여될 수 있거나, 2개의 성분은 동일한 약제학적 조성물/제형의 일부로서 제공될 수 있는 반면, 제3 성분은 개별 약제학적 조성물/제형으로 제공된다는 것을 인식할 것이다.
이러한 맥락에서, 본 발명의 의미내의 "조합" 또는 "조합된"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 생성되는 생성물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 고정 및 비고정 (예를 들어, 유리) 조합 (키트 포함)과, 예를 들어, 구성요소 또는 성분의 동시적 (simultaneous), 병행적 (concurrent), 순차적, 연속적, 교대적 또는 개별적 사용과 같은 사용 둘 다를 포함한다. "고정 조합"이라는 용어는, 활성 성분 둘 다가 단일 단위 (entity) 또는 투약량의 형태로 환자에게 동시에 (simultaneously) 투여된다는 것을 의미한다. "비고정 조합"이라는 용어는, 활성 성분 둘 다가 어떠한 특정 시간 제한도 없이 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently) 또는 순차적으로 개별 단위로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제의 투여는 활성 구성요소 또는 성분을 공동 투여함으로써, 예를 들어, 이들을 1개의 단일 제형 또는 투여 형태로 또는 2개 또는 3개의 개별 제형 또는 투여 형태로 동시에 (simultaneously) 또는 병행하여 (concurrently), 투여함으로써 일어날 수 있다. 대안적으로, MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제의 투여는 활성 구성요소 또는 성분을, 예를 들어, 2개 또는 3개의 개별 제형 또는 투여 형태로 순차적으로 또는 교대로 투여함으로써 일어날 수 있다.
예를 들어, 동시적 (simultaneous) 투여는 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 이러한 형태의 투여는 또한 "동시적 (concomitant)" 투여로서 지칭될 수 있다. 병행적 (concurrent) 투여는 활성제를 동일한 일반적인 기간내에, 예를 들어, 동일자(들)에 투여하는 것을 포함하지만, 반드시 동시에는 아니다. 교대적 투여는, 특정 기간 동안, 예를 들어, 수일 또는 일주일 동안 하나의 제제를 투여한 후, 후속 기간 동안, 예를 들어, 수일 또는 일주일 동안 나머지 제제를 투여하고, 이어서 1회 이상의 주기 동안 상기 패턴을 반복하는 것을 포함한다. 순차적 또는 연속적 투여는, 1회 이상의 용량을 사용하여 제1 기간 동안 (예를 들어, 수일 또는 일주일 동안) 하나의 제제를 투여한 후, 1회 이상의 용량을 사용하여 제2 및 제3 기간 동안 (예를 들어, 수일 또는 일주일 동안) 나머지 제제를 투여하는 것을 포함한다. 반드시 규칙적인 순서에 따르지 않고 치료 기간 동안 상이한 날에 활성제를 투여하는 것을 포함하는 중복 스케줄도 또한 사용할 수 있다. 이러한 일반적인 지침에 대한 변형도 또한, 예를 들어, 사용되는 제제 및 대상체의 병태에 따라 사용할 수 있다.
전술한 내용은, 조합 환경이 삼중이 아니라 보다 높은 다중 조합 접근법인 경우에도 상응하게 적용된다.
본 발명의 조합의 구성요소는 통상의 기술자에게 관례적인 방법에 의해, 예를 들어, 경구, 장, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, 경피 또는 피하 주사, 또는 이식), 비강, 질, 직장 또는 국소 투여 경로에 의해 (의존적으로 또는 독립적으로) 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적절한 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 MDM2 억제제, 치료학적 유효량의 PD-1 길항제 및 치료학적 유효량의 LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 MDM2 억제제는 상기 PD-1 길항제, 상기 LAG-3 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로 (sequentially), 연속적으로 (successively), 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제를 제공하며, 상기 방법은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 상기 MDM2 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 MDM2 억제제는 상기 PD-1 길항제, 상기 LAG-3 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제를 제공하며, 상기 방법은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 상기 PD-1 길항제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 PD-1 길항제는 상기 MDM2 억제제, 상기 LAG-3 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제를 제공하며, 상기 방법은 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제 및 PD-1 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 상기 LAG-3 길항제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 LAG-3 길항제는 상기 MDM2 억제제, 상기 PD-1 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 MDM2 억제제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제, LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용되고, 상기 MDM2 억제제는 상기 PD-1 길항제, 상기 LAG-3 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 PD-1 길항제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용되고, 상기 PD-1 길항제는 상기 MDM2 억제제, 상기 LAG-3 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 LAG-3 길항제는 각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용되고, 상기 LAG-3 길항제는 상기 MDM2 억제제, 상기 PD-1 길항제 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제1 약제학적 조성물 또는 제형,
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제2 약제학적 조성물 또는 제형,
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제3 약제학적 조성물 또는 제형, 및 임의로
●
본 출원에서 기재된 바와 같은 1종의 추가의 치료제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 각각 포함하는 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물(들) 또는 제형(들)
을 포함하는, 본 출원에서 기재된 바와 같은 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 키트를 제공하며, 여기서, 상기 제1 약제학적 조성물은 상기 제2 및 제3 약제학적 조성물 또는 제형 및, 존재하는 경우, 상기 임의의 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물(들) 또는 투여 형태(들)와 동시에 (simultaneously), 병행하여 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)의 구성요소 (즉, 조합 파트너)는 동시에 (simultaneously) 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)의 구성요소 (즉, 조합 파트너)는 병행하여 (concurrently) 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)의 구성요소 (즉, 조합 파트너)는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)의 구성요소 (즉, 조합 파트너)는 연속적으로 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)의 구성요소 (즉, 조합 파트너)는 교대로 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)의 구성요소 (즉, 조합 파트너)는 개별적으로 투여된다.
바람직한 실시형태에서, 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제는 경구로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 출원에서 기재된 바와 같은 PD-1 길항제는 정맥내로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 출원에서 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제는 정맥내로 투여된다.
투여하고자 하는 활성 화합물(들)의 "치료학적 유효량"은, 질환 또는 장애를 예방, 개선 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
본 발명의 조합은 치료학적으로 유효한 단일 또는 분할 일일 용량으로 투여될 수 있다. 조합의 활성 구성요소는, 단일 요법에서 치료학적으로 유효한 용량으로, 또는 단일 요법에서 사용되는 용량보다 낮지만 조합될 때 목적하는 (협동) 치료학적 유효량을 생성하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시형태 (A0) 내지 (A47) (MDM2 억제제와 관련하여)과 실시형태 (B0) 내지 (B15) (PD-1 길항제와 관련하여) 및 실시형태 (C0) 내지 (C12)의 순열은, 모두 구체적으로 개시되고 본 발명 및 사용 가능한 이의 모든 조합, 조성물, 키트, 방법, 용도 및 화합물의 실시형태인 것으로 간주되는 특정 삼중 조합 또는 삼중 조합의 그룹 D0 내지 D9984 (D0 = A0B0C0, D1 = A0B0C1, D2 = A0B0C2 등)을 생성한다.
추가의 치료제(들)
각각 본 출원에서 기재된 바와 같은 MDM2 억제제, PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제를 포함하는 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 임의로 포함할 수 있다.
이러한/이들 추가의 치료제(들)는 (각각) 하기 (이들에 한정되지 않음)로부터 선택될 수 있다:
●
다음 체크 포인트 억제제의 조절제와 같은 면역 치료제: TIM3, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, VISTA, BTLA, TIGIT, CD160, LAIR1, 2B4, CEACAM;
●
암 백신;
●
DNA 손상제;
●
혈관형성 억제제;
●
신호 전달 경로 억제제;
●
유사분열 체크포인트 억제제; 및
호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬 (예를 들어, 타목사펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 아미노글루테티마이드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 옥트레오타이드), 아로마타아제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄), LHRH 제제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 성장 인자 (예를 들어, "혈소판 유래 성장 인자 (platelet derived growth factor: PDGF)", "섬유아세포 성장 인자 (fibroblast growth factor: FGF)", "혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor: VEGF)", "표피 성장 인자 (epidermal growth factor: EGF)", "인슐린-유사 성장 인자 (insuline-like growth factor: IGF)", "사람 표피 성장 인자 (human epidermal growth factor: HER, 예를 들어, HER2, HER3, HER4) 및 "간세포 성장 인자 (hepatocyte growth factor: HGF)"와 같은 성장 인자)의 억제제 (억제제는, 예를 들어, "성장 인자" 항체, "성장 인자 수용체" 항체 및 타이로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 세툭시맙, 제피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 보수티닙 및 트라스투주맙이다); 항대사물질 (예를 들어, 항폴린산제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 피리미딘 유사체, 예를 들어, 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 및 젬시타빈, 퓨린 및 아데노신 유사체, 예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 사이타라빈 (ara C), 플루다라빈); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예를 들어, 독소루비신, 독실 (페길화된 리포솜 독소루비신 하이드로클로라이드), 마이오세트 (비-페길화된 리포솜 독소루비신), 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 다카르바진, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴 및 로무스틴, 티오테파); 항유사분열제 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 및 파클리탁셀, 도세탁셀과 같은 탁산); 혈관형성 억제제 (예를 들어, 타스퀴니모드), 튜블린 억제제; DNA 합성 억제제 (예를 들어, 사파시타빈), PARP 억제제, 토포아이소머라아제 억제제 (예를 들어, 에토포사이드 및 에토포포스, 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론과 같은 에피포도필로톡신), 세린/트레오닌 키나아제 억제제 (예를 들어, PDK 1 억제제, Raf 억제제, A-Raf 억제제, B-Raf 억제제, C-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORC1/2 억제제, PI3K 억제제, PI3Kα 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK의 억제제, 예를 들어, CDK4/6의 억제제, 오로라 키나아제 억제제), 타이로신 키나아제 억제제 (예를 들어, PTK2/FAK 억제제), 단백질 단백질 상호 작용 억제제 (예를 들어, IAP 활성제, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK 억제제 (예를 들어, 피마세르팁), ERK 억제제, FLT3 억제제 (예를 들어, 퀴자르티닙), BRD4 억제제, IGF-1R 억제제, TRAILR2 제제, Bcl-xL 억제제, Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스), Bcl-2/Bcl-xL 억제제, ErbB 수용체 억제제, BCR-ABL 억제제, ABL 억제제, Src 억제제, 라파마이신 유사체 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스), 안드로겐 합성 억제제 (예를 들어, 아비라테론, TAK-700), 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어, 엔잘루타마이드, ARN-509), 면역요법제 (예를 들어, 시풀루셀-T), DNMT 억제제 (예를 들어, SGI 110, 테모졸로마이드, 보사록신), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, 엔티노스타트, 프라시노스타트, 파노비노스타트), ANG1/2 억제제 (예를 들어, 트레바나닙), CYP17 억제제 (예를 들어, 갈레테론), 방사성 의약품 (예를 들어, 라듐-223, 알파라딘), 면역 치료제 (예를 들어, 폭스바이러스 기반 백신, 이필리무맙, 면역 체크포인트 억제제) 및 다양한 화학요법제, 예를 들어, 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시맙, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토테인, 파미드로네이트 및 포르피머;
2-클로로데스옥시아데노신, 2-플루오로데스옥시사이티딘, 2-메톡시에스트라디올, 2C4, 3-알레틴, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신, 16-아자-에포틸론 B, 아베마시클립, ABT-199, ABT-263/나비토클락스, ABT-737, A 105972, A 204197, 알데스류킨, 알리세르팁/MLN8237, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시딥, 아모나파이드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지쿠논, 아포민, 아라노스, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 아우리스타틴 PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (가니투맙), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (셀루메티닙), AARRY-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (프리마세르팁), 아바스틴, AZD-2014, 아자시티딘 (5-아자), 아자에포틸론 B, 아조나파이드, 바라세르팁/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주맙, BEZ-235/닥톨리십, 비리코다르 디시트레이트, 비리나판트, BCX-1777, BKM-120/부파를리십, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/아파티닙, BIBF 1120/닌테다닙, BI 836845, BI 2536, BI 6727/볼라세르팁, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바닙, 브리오스타틴-1, 보르테조밉, 브로스탈리신, 부술판, BYL-719/알펠리십, CA-4 프로드럭, CA-4, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 캅셀, 칼시트리올, 카네르티닙, 칸포스파마이드, 카페시타빈, 카복시프탈라토플라틴, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕십, 셀모류킨, 세마도틴, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렌지타이드, 사이클로스포린, CD20 항체, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 콜히친, 콤브레타스타틴 A4, COT 억제제, CHS-828, CH-5132799, CLL-테라, CMT-3 크립토피신 52, CPI-613, CTP-37, CTLA-4 단클론 항체 (예를 들어, 이필리무맙), CP-461, 크리조티닙, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 다사티닙, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩타이드, 데스옥시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라족사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오타이드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 억제제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주맙, EPZ-004777, ER-86526, 엘로티닙, ET-18-OCH3, 에티닐사이티딘, 에티닐에스트라디올, 엑사테칸, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레티나이드, 피기투무맙, 플록스우리딘, 엽산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포스타마티닙, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 가네테스핍, 제피티닙, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 지마테칸, 글루포스파마이드, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (픽트렐리십), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 면역원, GMK, GMX-1778, GPX-100, gp100-펩타이드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (트라메티닙), GSK-1995010, GSK-2118436 (다브라페닙), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 히알루론산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, HDM-201, 이반드로네이트, 이부리투모맙, 이브루티닙/PCI-32765, 이다사누틀린, 이다트렉세이트, 이델랄리십/CAL-101, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 억제제, IMC-1C11, IMC-A12 (식수투무맙), 이뮤놀, 인디술람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터루킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르닙, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, 로바플라틴, 레플루노마이드, 레날리도마이드, 레노그라스팀, 류프롤라이드, 류포렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 로바스타틴, 루테튬 텍사피린, 로메트렉솔, 로니다민, 로속산트론, LU 223651, 루르비넥테딘, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/갈루니세르팁, 마포스파마이드, 마리마스타트, 마소프로콜, 메클로로에타민, MEK 억제제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646 (달로투주맙), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, 모텍사핀 가돌리늄, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티닙, 넥사바르, 네오바스타트, 닐로티닙, 니메술라이드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, NU-7441 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 올라파립, 온코파지, 온코VEXGM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, OX44 항체, OSI-027, OSI-906 (린시티닙), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 에스트로겐, 오나프리스톤, 팔보시클립/PD-0332991, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파투필론, 파조파닙, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 및 PD-L1 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MEDI-4736/더발루맙, RG-7446/아테졸리주맙), PD-616, PEG-파클리탁셀, 알부민-안정화된 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, PHA-665752, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알코올, 페르투주맙, 페보네디스타트, PI3K 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (베무라페닙), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프렌산, 포나티닙, 포르피로마이신, 포사코나졸, 프레드니손, 프레드니솔론, PRT-062607, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, 퀴자르티닙/AC220, R115777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나아제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레베카마이신 유사체, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK) 억제제, 레비미드, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, 리족신, rhu-MAb, 리보시클립, 리고세르팁, 린파베이트, 리세드로네이트, 리툭시맙, 로바투무맙, 로펙콕십, 로미뎁신, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, 룩솔리티닙, S-9788, 사라루비신, SAHA, 사파시타빈, SAR-405838, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 셀리넥소르, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페닙, 스피로플라틴, 스쿠알라민, STF-31, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르핀, 타네스피마이신, 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라마이드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도마이드, 테랄룩스, 테라루비신, 티말파신, 티멕타신, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, 토클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 토세도스타트, 트라벡테딘, 트란스MID-107, 트랜스레틴산, 트라스주투맙, 트레멜리무맙, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD 258, 타이커브/타이버브, 우로시딘, 발프로산, 발루비신, 반데타닙, 바탈라닙, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, 비스모데집, 보사록신, WX-UK1, WX-554, 벡티빅스, XAV-939, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, 졸레드로네이트 및 조수퀴다르.
종양학적 또는 과다증식성 질환/암
본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 종양학적 장애 및 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 종양학적 장애 및 과다증식성 장애의 치료에 유용하다.
특정 실시형태에서, 상기 과다증식성 장애는 암이다.
암은 다음 2가지 방식으로 분류된다: 암이 유래하는 조직의 유형 (조직학적 유형)에 의해 및 암이 최초로 발생한 일차 부위 또는 체내 위치에 의해. 암이 발생하는 가장 흔한 부위는 혈액 구획 뿐만 아니라 피부, 폐, 유방, 전립선, 결장 및 직장, 자궁 경부 및 자궁을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 다양한 종양학적 장애 및 과다증식성 장애, 특히, 예를 들어, 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 암의 치료에 유용하다:
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두경부의 암/종양/암종: 예를 들어, 비강, 부비동, 비인두, 구강 (입술, 치은, 치조 융선, 구치후 삼각, 입 바닥, 혀, 경구개, 볼 점막 포함) 또는 구강인두 (혓바닥, 편도, 편도 기둥, 연구개, 편도와, 인두벽 포함), 중이, 후두 (상문상, 성문, 성문하, 성대 포함), 하인두, 침샘 (작은 침샘 포함)의 종양/암종/암;
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폐의 암/종양/암종: 예를 들어, 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer: NSCLC) (편평 세포 암종, 방추 세포 암종, 선암종, 대세포 암종, 투명 세포 암종, 기관지 폐포), 소세포 폐암 (small cell lung cancer: SCLC) (귀리 세포 암, 중간 세포 암, 복합 귀리 세포 암);
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종격의 신생물: 예를 들어, 신경성 종양 (신경섬유종, 신경집종, 악성 신경초종, 신경 육종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 부신경절종 포함), 생식 세포 종양 (정상피종, 기형종, 비정상피종 포함), 흉선 종양 (흉선종, 흉선 지방종, 흉선 암종, 흉선 유암종 포함), 중간엽 종양 (섬유종, 섬유 육종, 지방종, 지방 육종, 점액종, 중피종, 평활근종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 황색 육아종, 중간엽종, 혈관종, 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 림프관종, 림프관주위세포종, 림프관근종 포함);
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위장 (gastrointestinal: GI) 관의 암/종양/암종: 예를 들어, 식도, 위 (위암), 췌장, 간 및 담도계 (간세포 암종 (epatocellular carcinoma: HCC), 예를 들어, 소아 HCC, 섬유층판성 HCC, 복합 HCC, 방추 세포 HCC, 투명 세포 HCC, 거대 세포 HCC, 암육종 HCC, 경화성 HCC; 간모세포종; 담관암종; 담관 세포 암종; 간 낭선암종, 혈관 육종 (angiosarcoma), 혈관 내피종, 평활근 육종, 악성 신경초종, 섬유 육종, 담관 종양 포함), 담낭, 간외 담관, 소장 (십이지장, 공장, 회장 포함), 대장 (맹장, 결장, 직장, 항문; 대장암, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stroma tumor: GIST) 포함), 비뇨생식계 (신장, 예를 들어, 신우, 신세포 암종 (renal cell carcinoma: RCC), 신모세포종 (윌름스 종양), 부신종, 그라비츠 종양; 요관; 방광, 예를 들어, 요막관 암, 요로상피 암; 요도, 예를 들어, 원위, 구막양부, 전립선; 전립선 (안드로겐 의존성, 안드로겐 비의존성, 거세 저항성, 호르몬 비의존성, 호르몬 불응성), 음경 포함)의 종양/암종/암;
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고환의 암/종양/암종: 예를 들어, 정상피종, 비정상피종;
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부인과 암/종양/암종: 예를 들어, 난소, 난관, 복막, 자궁 경부, 외음부, 질, 자궁체 (자궁내막, 자궁저 포함)의 종양/암종/암;
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유방의 암/종양/암종: 예를 들어, 유방 암종 (침윤성 관, 콜로이드, 소엽 침습성, 관상, 선낭성, 유두상, 수질성, 점액성), 호르몬 수용체 양성 유방암 (에스트로겐 수용체 양성 유방암, 프로게스테론 수용체 양성 유방암), Her2 양성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유방의 파제트병;
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내분비계의 암/종양/암종: 예를 들어, 내분비선의 종양/암종/암, 갑상선의 종양/암종/암 (갑상선 암종/종양; 유두상, 여포성, 역형성, 수질성), 부갑상선의 종양/암종/암 (부갑상선 암종/종양), 부신 피질의 종양/암종/암 (부신 피질 암종/종양), 뇌하수체의 종양/암종/암 (프로락틴종, 두개인두종 포함), 흉선, 부신, 송과선, 경동맥체, 섬 세포 종양, 부신경절, 췌장 내분비 종양 (pancreatic endocrine tumor: PET; 비기능성 PET, PP종 (PPoma), 가스트린종, 인슐린종, VIP종 (VIPoma), 글루카곤종, 소마토스타틴종, GRF종 (GRFoma), ACTH종 (ACTHoma)), 카르시노이드 종양;
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연조직의 육종: 예를 들어, 섬유 육종, 섬유성 조직구종, 지방 육종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 혈관 육종 (angiosarcoma), 림프관 육종, 카포시 육종, 사구 종양, 혈관주위세포종, 윤활막 육종, 건초의 거대 세포 종양, 흉막과 복막의 고립성 섬유성 종양, 미만성 중피종, 악성 말초 신경초 종양 (malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 과립 세포 종양, 투명 세포 육종, 멜라닌 세포성 신경초종, 위장관의 자율신경 종양 (plexosarcoma), 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경상피종, 골외성 유잉 육종, 부신경절종, 골외성 연골 육종, 골외성 골육종, 중간엽종, 포상 연부 육종, 상피모양 육종, 신외성 횡문성 종양, 결합조직 형성 소세포 종양;
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뼈의 육종: 예를 들어, 골수종, 세망 세포 육종, 연골 육종 (중심성, 말초성, 투명 세포, 중간엽 연골 육종 포함), 골육종 (방골성, 골막성, 고등급 표면, 소세포, 방사선-유발성 골육종, 파제트 육종 포함), 유잉 종양, 악성 거대 세포 종양, 법랑종, (섬유성) 조직구종, 섬유 육종, 척삭종, 소원형세포 육종, 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 골연골종, 유골 골종, 골모세포종, 호산구성 육아종, 연골모세포종;
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중피종: 예를 들어, 흉막 중피종, 복막 중피종;
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피부의 암: 예를 들어, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 흑색종 (피부성, 표재 확산성, 악성 흑자성, 말단 흑자성, 결절성, 안구내 흑색종 포함), 광선 각화증, 눈꺼풀 암;
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중추 신경계 및 뇌의 신생물: 예를 들어, 성상세포종 (대뇌, 소뇌, 미만성, 원섬유성, 역형성, 모양세포성, 원형질성, 팽대세포성), 교모세포종, 신경교종, 핍지교종, 핍지교성상세포종, 뇌실막세포종, 뇌실막모세포종, 맥락얼기 종양, 수모세포종, 수막종, 신경초종, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관주위세포종, 신경종, 신경절신경종, 신경모세포종, 망막모세포종, 신경집종 (예를 들어, 청각), 척추 종양;
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림프종 및 백혈병: 예를 들어, B-세포 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma: NHL) (소림프구 림프종 (small lymphocytic lymphoma: SLL), 림프형질세포모양 림프종 림프종 (lymphoplasmacytoid lymphoma: LPL), 외투 세포 림프종 (mantle cell lymphoma: MCL), 여포성 림프종 (follicular lymphoma: FL), 미만성 대세포 림프종 (diffuse large cell lymphoma: DLCL), 버킷 림프종 (Burkitt´s lymphoma: BL) 포함), T-세포 비호지킨 림프종 (역형성 대세포 림프종 (anaplastic large cell lymphoma: ALCL), 성인 T-세포 백혈병/림프종 (adult T-cell leukemia/lymphoma: ATLL), 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma: CTCL), 말초 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma: PTCL) 포함), 림프아구성 T-세포 림프종 (lymphoblastic T-cell lymphoma: T-LBL), 성인 T-세포 림프종, 림프아구성 B-세포 림프종 (lymphoblastic B-cell lymphoma: B-LBL), 면역세포종, 만성 B-세포 림프구성 백혈병 (chronic B-cell lymphocytic leukemia: B-CLL), 만성 T-세포 림프구성 백혈병 (chronic T-cell lymphocytic leukemia: T-CLL) B-세포 소림프구성 림프종 (B-cell small lymphocytic lymphoma: B-SLL), 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphoma: CTLC), 원발성 중추 신경계 림프종 (primary central nervous system lymphoma: PCNSL), 면역모세포종, 호지킨병 (Hodgkin's disease: HD) (결절성 림프구 우세형 HD (nodular lymphocyte predominance HD: NLPHD), 결절 경화형 HD (nodular sclerosis HD: NSHD), 혼합 세포형 HD (mixed-cellularity HD: MCHD), 림프구-풍부 클래식형 HD, 림프구-고갈형 HD (lymphocyte-depleted HD: LDHD), 거대 과립 림프구 백혈병 (large granular lymphocyte leukemia: LGL), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 급성 골수성/골수모양 백혈병 (acute myelogenous/myeloid leukemia: AML), 급성 림프성/림프아구성 백혈병 (acute lymphatic/lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia: APL), 만성 림프구성/림프성 백혈병 (chronic lymphocytic/lymphatic leukemia: CLL), 전림프구성 백혈병 (prolymphocytic leukemia: PLL), 모발상 세포 백혈병, 만성 골수성/골수모양 백혈병 (chronic myelogenous/myeloid leukemia: CML), 골수종, 형질세포종, 다발성 골수종 (multiple myeloma: MM), 형질세포종, 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndromes: MDS), 만성 골수단구성 백혈병 (chronic myelomonocytic leukemia: CMML);
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불명확한 원발 부위 (unknown primary site: CUP)의 암.
체내의 특정 위치/기원을 특징으로 하는 상기에서 언급된 모든 암/종양/암종은 원발성 종양과 이로부터 유도되는 전이성 종양 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
상기에서 언급된 모든 암/종양/암종은 이들의 병리조직학적 분류에 의해 추가로 구별될 수 있다:
상피암, 예를 들어, 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma: SCC) (상피내암, 표면 침습성, 사마귀모양 암종, 가성 육종, 역형성, 전이 세포, 림프상피), 선암종 (adenocarcinoma: AC) (고분화, 점액성, 유두상, 다형성 거대 세포, 관, 소세포, 반지 세포, 방추 세포, 투명 세포, 귀리 세포, 콜로이드, 선편평, 점막표피모양, 선양 낭성), 점액성 낭선암종, 세엽 세포 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 신경 내분비 종양 (소세포 암종, 부신경절종, 유암종); 종양세포성 암종;
비상피암, 예를 들어, 육종 (섬유 육종, 연골 육종, 횡문근 육종, 평활근 육종, 혈관 육종 (hemangiosarcoma), 거대 세포 육종, 림프 육종, 섬유성 조직구종, 지방 육종, 혈관 육종 (angiosarcoma), 림프관 육종, 신경섬유 육종), 림프종, 흑색종, 생식 세포 종양, 혈액학적 신생물, 혼합 및 미분화 암종.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 비-소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC (단계 IIIB/IV), NSCLC 선암종, 편평 조직구조를 갖는 NSCLC, 비-편평 조직구조를 갖는 NSCLC 포함)을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 특히, NSCLC 선암종의 치료에 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 다른 기원을 갖는 암의 뇌 전이도 또한 포함하는 뇌암, 특히, 교모세포종의 치료에 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 연조직 육종, 특히, 지방 육종의 치료에 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 비뇨생식기암, 특히, 방광암의 치료에 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 체크포인트 억제제 또는 면역 조절제에 의한 치료에 관해 치료를 받지 않은 암 환자, 즉, 예를 들어, PD-1 길항제 및/또는 LAG-3 길항제 또는 이들의 조합의 치료에 관해 치료를 받지 않은 암 환자의 치료에 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 체크포인트 억제제 또는 면역 조절제에 의한 치료 동안 재발된 암 환자, 즉, 예를 들어, PD-1 길항제 및/또는 LAG-3 길항제에 의한 치료 동안 또는 이들의 조합에 의한 치료 동안 재발된 암 환자의 치료에 사용된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조합, 조성물, 키트, 용도, 방법 및 화합물 (모든 실시형태 포함)은 기능성 p53을 갖는 암의 치료에서, 특히, 야생형 p53을 갖는 암의 치료에서 사용된다.
본 발명에 따른 조합 요법의 치료학적 적용성은 환자의 1차, 2차, 3차 또는 추가의 치료를 포함할 수 있다. 암은 1종 이상의 항암 치료에 대해 전이성, 재발성 (recurrent), 재발성 (relapsed), 내성 또는 불응성일 수 있다. 따라서, 환자는 치료를 받지 않았을 수 있거나, 질병을 완전히 치유하지 않은 1종 이상의 이전 항암 요법을 받았을 수 있다.
재발이 있고/있거나 1종 이상의 항암제 (예를 들어, 조합의 단일 구성요소, 또는 표준 화학요법제)에 대한 내성이 있는 환자는 또한 본 발명에 따른 조합 치료, 예를 들어, 2차 또는 3차 치료 주기 (임의로, 1종 이상의 다른 항암제와의 추가의 조합으로)를, 예를 들어, 추가 조합으로서 또는 대체 치료로서 잘 받아 들일 수 있다.
따라서, 본 발명의 개시된 조합 요법 중 일부는, 암이 재발된 대상체, 또는 암이 약물 내성 또는 다제내성이 된 대상체, 또는 암이 1종 이상의 항암제 (예를 들어, 조합의 단일 구성요소, 또는 표준 화학요법제)에 의한 1차, 2차 또는 그 이상의 단일 요법 또는 조합 요법에 실패한 대상체를 치료하는데 효과적이다.
항암 약물에 초기에 반응한 암은, 재발할 수 있으며, 항암 약물이, 예를 들어, 증가된 투약량의 항암 약물의 투여에도 불구하고, 암이 있는 대상체를 치료하는데 더 이상 효과적이지 않을 때, 항암 약물에 대해 내성이 된다. 2종 이상의 항암 약물에 대해 내성을 발생시키는 암은 다제내성이라고 한다.
따라서, 본 발명의 일부 조합 치료 방법에서, 환자가 초기에 또는 이전에 투여된 1종 이상의 제제에 대해 내성을 갖거나 내성을 발생시키는 경우, 2차 또는 3차로 투여된 본 발명에 따른 조합에 의한 치료를 시작한다. 환자는 각각의 제제에 의한 단일 치료 과정만을 받거나, 1종, 2종 또는 그 이상의 제제에 의한 다중 과정을 받을 수 있다.
따라서, 특정 예에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 초기 또는 추가 조합, 대체 또는 유지 치료를 포함할 수 있다.
본 발명은 본 출원에서 기재된 특정 실시형태들에 의해 그 범위가 한정되지는 않는다. 본 출원에서 기재된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형들은 본 개시 내용으로부터 당해 분야의 통상의 기술자들에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형들은 첨부된 청구항의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 출원에서 인용되는 모든 특허 출원은 그 전문이 본 출원에 참조로서 포함된다.
방법
실시예 1
C57BL/6 마우스의 흑색종 세포주 B16-F10으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 단일 제제로서, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14와 조합된, 또는 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성
예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 효능을, 단일 제제로서 및 마우스 PD-1에 대한 래트 항체인 RMP1-14 (BioXCell #BE0146)와 조합하여, 또는 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 래트 항체인 C9B7W (BioXCell # BE0174)와 조합하여, 흑색종의 피하 세포주-유도된 동계 모델 (B16-F10)에서 시험하였다.
동계 마우스 모델
C57BL/6NTac 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스 당 5×104개의 흑색종 세포를 Matrigel과 혼합하고, 주사하여 종양을 확립하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 체적을 주 당 2~3회 측정하였다. 연구 1일째에 세포 주사 후 3일간 치료를 시작하고, 32일째에 중단하였다.
MDM2 억제제 BIA-1을 매일 입으로 (경구로) 투여하였으며, RMP1-14 또는 C9B7W를 매주 2회 복강내로 투여하였다. 10마리의 동물을 비히클/이소형 대조군-치료된 그룹에서 사용하였다.
세포
B16-F10 세포를 ATCC (CRL-6475)로부터 수득하였다. 마스터 세포 은행 (master cell bank: MCB) 및 제조용 세포 은행 (working cell bank: WCB)을 확립하였다. 37℃ 및 5% CO2 하에 T175 조직 배양 플라스크에서 세포를 배양하였다. 사용된 배지는 10% FCS (Gibco)로 보충된 DMEM이었다. PBS (Gibco) 중의 트립신-EDTA를 사용하여 배양물을 플라스틱 표면으로부터 분리하고, 1:4/1:10의 비율로 2일마다 또는 3일마다 분할하였다.
마우스
마우스는 덴마크 Taconic에서 구입한 7~8주령의 C57BL/6NTac이었다. 동물 시설에 도착한 후, 마우스를 실험에 사용하기 전에 마우스를 적어도 5일 동안 주위 조건에 적응하도록 하였다. 21.5 ± 1.5℃ 및 55 ± 10% 습도로 표준화된 조건하에 마우스를 10개의 그룹으로 Macrolon® 유형 III 케이지에 수용하였다. 표준화된 방사선 조사 음식 (PROVIMI KLIBA) 및 오토클레이브 처리된 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 이소플루란 마취하에 피하로 이식된 마이크로칩을 사용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로 및 스케줄을 나타내는 케이지 카드는 연구 전체에 걸쳐 동물과 함께 유지되었다.
시험 화합물의 투여
BIA-1을 0.5% 나트로솔 중에 현탁시키고, 매일 1회 마우스 당 10 mL/kg의 적용 부피로 위관 바늘을 사용하여 위내로 투여하였다.
RMP1-14 항체 및 C9B7W 항체를 PBS 중에 희석하고, 마우스 당 10 mL/kg의 부피로 매주 2회 복강내 주사하였다.
종양 성장 및 질병 진행의 모니터링
종양 직경을 캘리퍼에 의해 1주일에 2~3회 측정하였다. 각 종양의 체적 [mm3]은 수학식 "종양 체적 = 길이*직경2*π/6"에 따라 계산하였다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 이상에 대해 매일 검사하고, 체중을 매일 측정하였다. 연구 종료시에 동물을 희생시켰다. 괴사성 종양 또는 1500 mm3 초과의 종양 크기를 갖는 동물을 연구 동안 윤리적인 이유로 초기에 희생시켰다.
결과
모든 치료 요법은 비히클/이소형 대조군-치료된 동물과 비교하여, 체중 증가의 감소가 있지만 어떠한 체중 감소도 없이 내약성이 양호하였다. 각각의 치료 그룹에 대해 종양 체적 중앙값을 측정하였다 (도 1). 동계 마우스 모델에서의 치료 이점 (치료에 대한 반응)이 일반적으로 이질적이므로, 상대적 종양 체적이 연구 1일째와 비교하여 < 1인 것으로 정의되는, 연구 종료시의 종양 퇴행을 계수하여 효능을 평가하였다 (도 2).
간단히 말하자면, BIA-1 단일 제제는 종양 성장을 유의하게 지연시켰지만, 연구 종료시 종양 퇴행을 초래하지 않았다. RMP1-14 및 C9B7W 단일 제제는 종양 성장을 유의하게 지연시키지 않았거나, 연구 종료시 종양 퇴행을 초래하지 않았다. 2개의 이중 조합 (BIA-1 + RMP1-14 또는 RMP1-14 + C9B7W)은 종양 성장을 유의하게 지연시켰다. BIA-1 + RMP1-14의 이중 조합은 연구 종료시 종양 퇴행을 초래하지 않은 반면, RMP1-14 + C9B7W의 이중 조합은 연구 종료시 10마리 중 1마리의 종양 퇴행을 초래하였다. BIA-1 + RMP1-14 + C9B7W의 삼중 조합은 연구 종료시 10마리 중 5마리의 종양 퇴행으로 최상의 효능을 나타냈다. 종합해 보면, 이들 데이터는 항-PD-1 단일 제제 비반응성 모델에서 삼중 조합의 탁월한 효능을 나타낸다 (도 1 및 2).
실시예 2
Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 단일 제제로서, 또는 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14와 조합된, 또는 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성
예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 효능을, 단일 제제로서 및 마우스 PD-1에 대한 래트 항체인 RMP1-14 (BioXCell #BE0146)와 조합하여, 또는 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 래트 항체인 C9B7W (BioXCell # BE0174)와 조합하여, 결장암의 피하 세포주-유도된 동계 모델 (Colon26)에서 시험하였다.
동계 마우스 모델
BALB/cJBomTac 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스 당 5×104개의 결장암 세포를 Matrigel과 혼합하고, 주사하여 종양을 확립하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 체적을 주 당 2~3회 측정하였다. 연구 1일째에 세포 주사 후 3일간 치료를 시작하고, 38일째에 중단하였다.
MDM2 억제제 BIA-1을 매일 입으로 (경구로) 투여하였으며, RMP1-14 또는 C9B7W를 매주 2회 복강내로 투여하였다. 10마리의 동물을 비히클/이소형 대조군-치료된 그룹에서 사용하였다.
세포
콜론-26 세포를 Cell lines Services (CLS 400156-914SF)에서 수득하였다. 마스터 세포 은행 (MCB)을 확립하였다. 37℃ 및 5% CO2 하에 T175 조직 배양 플라스크에서 세포를 배양하였다. 사용된 배지는 2 mM L-글루타민 + 10 % FCS (Gibco)로 보충된 RPMI-1640이었다. Accutase® 용액 (Sigma-Aldrich)을 사용하여 배양물을 플라스틱 표면으로부터 분리하고, 1:4/1:6의 비율로 1주일에 2회 내지 3회 분할하였다.
마우스
마우스는 덴마크 Taconic에서 구입한 7~8주령의 BALB/cJBomTac이었다. 동물 시설에 도착한 후, 마우스를 실험에 사용하기 전에 마우스를 적어도 5일 동안 주위 조건에 적응하도록 하였다. 21.5 ± 1.5℃ 및 55 ± 10% 습도로 표준화된 조건하에 마우스를 10개의 그룹으로 Macrolon® 유형 III 케이지에 수용하였다. 표준화된 방사선 조사 음식 (PROVIMI KLIBA) 및 오토클레이브 처리된 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 이소플루란 마취하에 피하로 이식된 마이크로칩을 사용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로 및 스케줄을 나타내는 케이지 카드는 연구 전체에 걸쳐 동물과 함께 유지되었다.
시험 화합물의 투여
BIA-1을 0.5% 나트로솔 중에 현탁시키고, 매일 1회 마우스 당 10 mL/kg의 적용 부피로 위관 바늘을 사용하여 위내로 투여하였다.
RMP1-14 항체 및 C9B7W 항체를 PBS 중에 희석하고, 마우스 당 10 mL/kg의 부피로 매주 2회 복강내 주사하였다.
종양 성장 및 질병 진행의 모니터링
종양 직경을 캘리퍼에 의해 1주일에 2~3회 측정하였다. 각 종양의 체적 [mm3]은 수학식 "종양 체적 = 길이*직경2*π/6"에 따라 계산하였다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 이상에 대해 매일 검사하고, 체중을 매일 측정하였다. 연구 종료시에 동물을 희생시켰다. 괴사성 종양 또는 1500 mm3 초과의 종양 크기를 갖는 동물을 연구 동안 윤리적인 이유로 초기에 희생시켰다.
결과
모든 치료 요법은 내약성이 양호하였다. 각각의 치료 그룹에 대해 종양 체적 중앙값을 측정하였다 (도 3). 동계 마우스 모델에서의 치료 이점 (치료에 대한 반응)이 일반적으로 이질적이므로, 상대적 종양 체적이 연구 1일째와 비교하여 < 1인 것으로 정의되는, 연구 종료시의 종양 퇴행을 계수하여 효능을 평가하였다 (도 4).
간단히 말하자면, BIA-1 단일 제제와 RMP1-14 단일 제제 둘 다는 연구 종료시 종양 퇴행을 초래한 반면 (각각 2/10 동물), C9B7W 단일 제제는 연구 종료시 종양 퇴행을 초래하지 않았다 (0/10 동물). 2개의 이중 조합 (BIA-1 + RMP1-14 또는 RMP1-14 + C9B7W)은 각각 5/10 및 4/10의 종양 퇴행으로 어떠한 단일 제제 치료보다도 탁월하였다. BIA-1 + RMP1-14 + C9B7W의 삼중 조합은 9/10의 종양 퇴행으로 최상의 효능을 나타냈다. 종합해 보면, 이들 데이터는 삼중 조합의 탁월한 효능을 나타낸다 (도 3 및 4).
실시예 3
Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 단일 제제로서, 또는 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된, 또는 C9B7W 및 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성
예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 효능을, 단일 제제로서 및 마우스 LAG-3에 대한 래트 항체인 C9B7W (BioXCell #BE0174)와 조합하여, 또는 C9B7W 및 마우스 PD-1에 대한 래트 항체인 RMP1-14 (BioXCell # BE0146)와 조합하여, 결장암의 피하 세포주-유도된 동계 모델 (Colon26)에서 시험하였다.
동계 마우스 모델
BALB/cJBomTac 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스 당 5×104개의 결장암 세포를 Matrigel과 혼합하고, 주사하여 종양을 확립하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 체적을 주 당 2~3회 측정하였다. 연구 1일째에 세포 주사 후 3일간 치료를 시작하고, 46일째에 중단하였다.
MDM2 억제제 BIA-1을 매일 입으로 (경구로) 투여하였으며, RMP1-14 또는 C9B7W를 매주 2회 복강내로 투여하였다. 10마리의 동물을 비히클/이소형 대조군-치료된 그룹에서 사용하였다.
세포
콜론-26 세포를 Cell lines Services (CLS 400156-914SF)에서 수득하였다. 마스터 세포 은행 (MCB)을 확립하였다. 37℃ 및 5% CO2 하에 T175 조직 배양 플라스크에서 세포를 배양하였다. 사용된 배지는 2 mM L-글루타민 + 10% FCS (Gibco)로 보충된 RPMI-1640이었다. Accutase® 용액 (Sigma-Aldrich)을 사용하여 배양물을 플라스틱 표면으로부터 분리하고, 1:4/1:6의 비율로 1주일에 2회 내지 3회 분할하였다.
마우스
마우스는 덴마크 Taconic에서 구입한 7~8주령의 BALB/cJBomTac이었다. 동물 시설에 도착한 후, 마우스를 실험에 사용하기 전에 마우스를 적어도 5일 동안 주위 조건에 적응하도록 하였다. 21.5 ± 1.5℃ 및 55 ± 10% 습도로 표준화된 조건하에 마우스를 10개의 그룹으로 Macrolon® 유형 III 케이지에 수용하였다. 표준화된 방사선 조사 음식 (PROVIMI KLIBA) 및 오토클레이브 처리된 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 이소플루란 마취하에 피하로 이식된 마이크로칩을 사용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로 및 스케줄을 나타내는 케이지 카드는 연구 전체에 걸쳐 동물과 함께 유지되었다.
시험 화합물의 투여
BIA-1을 0.5% 나트로솔 중에 현탁시키고, 매일 1회 마우스 당 10 mL/kg의 적용 부피로 위관 바늘을 사용하여 위내로 투여하였다.
RMP1-14 항체 및 C9B7W 항체를 PBS 중에 희석하고, 마우스 당 10 mL/kg의 부피로 매주 2회 복강내 주사하였다.
종양 성장 및 질병 진행의 모니터링
종양 직경을 캘리퍼에 의해 1주일에 2~3회 측정하였다. 각 종양의 체적 [mm3]은 수학식 "종양 체적 = 길이*직경2*π/6"에 따라 계산하였다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 이상에 대해 매일 검사하고, 체중을 매일 측정하였다. 연구 종료시에 동물을 희생시켰다. 괴사성 종양 또는 1500 mm3 초과의 종양 크기를 갖는 동물을 연구 동안 윤리적인 이유로 초기에 희생시켰다.
결과
모든 치료 요법은 내약성이 양호하였다. 각각의 치료 그룹에 대해 종양 체적 중앙값을 측정하였다 (도 5). 동계 마우스 모델에서의 치료 이점 (치료에 대한 반응)이 일반적으로 이질적이므로, 상대적 종양 체적이 연구 1일째와 비교하여 < 1인 것으로 정의되는, 31일째의 종양 퇴행을 계수하여 효능을 평가하였다 (도 6).
간단히 말하자면, BIA-1 단일 제제는 12마리 중 4마리의 동물에서 종양 퇴행을 초래한 반면, 항-LAG-3 단일 제제는 종양 퇴행을 초래하지 않았다 (0/12 동물). BIA-1 + C9B7W의 이중 조합 (4/12의 종양 퇴행)의 효능은 단일 제제 BIA-1 (4/12의 종양 퇴행)에 필적하였지만, C9B7W 단일 제제 (0/12의 종양 퇴행)보다 탁월하였다.BIA-1 + RMP1-14 + C9B7W의 삼중 조합은 9/12의 종양 퇴행으로 최상의 효능을 나타냈다. 종합해 보면, 이들 데이터는 삼중 조합의 탁월한 효능을 나타낸다 (도 5 및 6).
실시예 4
Balb/C 마우스의 폐암 세포주 ASB-XIV로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서, 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 단일 제제의 효능 또는 RMP1-14와 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체 C9B7W의 이중 조합의 효능과 비교한, C9B7W 및 RMP1-14와 조합된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 항종양 활성
예시적인 MDM2 억제제 BIA-1의 효능을, 단일 제제로서 및 마우스 LAG-3에 대한 래트 항체인 C9B7W (BioXCell #BE0174) 및 마우스 PD-1에 대한 래트 항체인 RMP1-14 (BioXCell # BE0146)와 조합하여, 폐암의 피하 세포주-유도된 동계 모델 (ASB-XIV)에서 시험하였다.
동계 마우스 모델
BALB/cJBomTac 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스 당 1×105개의 폐암 세포를 Matrigel과 혼합하고, 주사하여 종양을 확립하였다. 마우스를 RMP1-14로 8일 동안 매주 2회 복강내 사전 치료하였다. 어떠한 종양 성장 억제도 나타내지 않는 마우스를 400 mm3의 종양 체적에서 후속 치료 (비히클/이소형 대 BIA1 + RMP1-14 + C9B7W 대 RMP1-14 + C9B7W 대 RMP1-14)에 무작위 배정하였다 (= 연구 1일째). MDM2 억제제 BIA-1을 매일 입으로 (경구로) 투여하였으며, RMP1-14 또는 C9B7W를 매주 2회 복강내로 투여하였다. 10마리의 동물을 비히클/이소형 대조군-치료된 그룹에서 사용하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 체적을 주 당 2~3회 측정하였다. 연구 최종일은 22일째이었다.
세포
ASB-XIV 세포를 Cell lines Services (CLS 400120)에서 수득하였다. 마스터 세포 은행 (MCB)을 확립하였다. 37℃ 및 5% CO2 하에 콜라겐으로 코팅된 T175 조직 배양 플라스크에서 세포를 배양하였다. 사용된 배지는 1 mM 나트륨 피루베이트 + 10% FCS (Gibco)로 보충된 4.5 g/L 글루코오스를 함유하는 DMEM이었다. TrypleExpress (Gibco)를 사용하여 배양물을 플라스틱 표면으로부터 분리하고, 1:2/1:3의 비율로 1주일에 1회 분할하였다.
마우스
마우스는 덴마크 Taconic에서 구입한 7~8주령의 BALB/cJBomTac이었다. 동물 시설에 도착한 후, 마우스를 실험에 사용하기 전에 마우스를 적어도 5일 동안 주위 조건에 적응하도록 하였다. 21.5 ± 1.5℃ 및 55 ± 10% 습도로 표준화된 조건하에 마우스를 10개의 그룹으로 Macrolon® 유형 III 케이지에 수용하였다. 표준화된 방사선 조사 음식 (PROVIMI KLIBA) 및 오토클레이브 처리된 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 이소플루란 마취하에 피하로 이식된 마이크로칩을 사용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로 및 스케줄을 나타내는 케이지 카드는 연구 전체에 걸쳐 동물과 함께 유지되었다.
시험 화합물의 투여
BIA-1을 0.5% 나트로솔 중에 현탁시키고, 매일 1회 마우스 당 10 mL/kg의 적용 부피로 위관 바늘을 사용하여 위내로 투여하였다.
RMP1-14 항체 및 C9B7W 항체를 PBS 중에 희석하고, 마우스 당 10 mL/kg의 부피로 매주 2회 복강내 주사하였다.
종양 성장 및 질병 진행의 모니터링
종양 직경을 캘리퍼에 의해 1주일에 2~3회 측정하였다. 각 종양의 체적 [mm3]은 수학식 "종양 체적 = 길이*직경2*π/6"에 따라 계산하였다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 이상에 대해 매일 검사하고, 체중을 매일 측정하였다. 연구 종료시에 동물을 희생시켰다. 괴사성 종양 또는 1500 mm3 초과의 종양 크기를 갖는 동물을 연구 동안 윤리적인 이유로 초기에 희생시켰다.
결과
각각의 치료 그룹에 대해 종양 체적 중앙값을 측정하였다 (도 7). 간단히 말하자면, RMP1-14 단일 제제 또는 RMP1-14와 C9B7W의 조합은 종양 성장 중앙값을 유의하게 지연시키지 않은 반면, BIA-1과 RMP1-14 및 C9B7W의 삼중 조합은 종양 성장 중앙값을 유의하게 지연시키고 종양 퇴행을 초래하였다.종합해 보면, 이들 데이터는 삼중 조합의 탁월한 효능을 나타낸다 (도 7).
실시예 5
Balb/C 마우스의 결장암 세포주 Colon26으로부터 유도된 피하 동계 마우스 모델에서 마우스 PD-1에 대한 도구 항체인 RMP1-14 및 마우스 LAG-3에 대한 도구 항체인 C9B7W와 조합된 MDM2 억제제 HDM-201의 항종양 활성
MDM2 억제제 HDM-201의 효능을, 마우스 LAG-3에 대한 래트 항체인 C9B7W (BioXCell #BE0174) 및 마우스 PD-1에 대한 래트 항체인 RMP1-14 (BioXCell # BE0146)와 조합하여, 결장암의 피하 세포주-유도된 동계 모델 (Colon26)에서 시험하였다.
동계 마우스 모델
BALB/cJBomTac 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스 당 5×104개의 결장암 세포를 Matrigel과 혼합하고, 주사하여 종양을 확립하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 체적을 주 당 2~3회 측정하였다. 연구 1일째에 세포 주사 후 3일간 치료를 시작하고, 24일째에 중단하였다.
MDM2 억제제 HDM-201을 매일 입으로 (경구로) 투여하였으며, RMP1-14 또는 C9B7W를 매주 2회 복강내로 투여하였다. 10마리의 동물을 비히클/이소형 대조군-치료된 그룹에서 사용하였다.
세포
콜론-26 세포를 Cell lines Services (CLS 400156-914SF)에서 수득하였다. 마스터 세포 은행 (MCB)을 확립하였다. 37℃ 및 5% CO2 하에 T175 조직 배양 플라스크에서 세포를 배양하였다. 사용된 배지는 2 mM L-글루타민 + 10% FCS (Gibco)로 보충된 RPMI-1640이었다. Accutase® 용액 (Sigma-Aldrich)을 사용하여 배양물을 플라스틱 표면으로부터 분리하고, 1:4/1:6의 비율로 1주일에 2회 내지 3회 분할하였다.
마우스
마우스는 덴마크 Taconic에서 구입한 7~8주령의 BALB/cJBomTac이었다. 동물 시설에 도착한 후, 마우스를 실험에 사용하기 전에 마우스를 적어도 5일 동안 주위 조건에 적응하도록 하였다. 21.5 ± 1.5℃ 및 55 ± 10% 습도로 표준화된 조건하에 마우스를 10개의 그룹으로 Macrolon® 유형 III 케이지에 수용하였다. 표준화된 방사선 조사 음식 (PROVIMI KLIBA) 및 오토클레이브 처리된 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 이소플루란 마취하에 피하로 이식된 마이크로칩을 사용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로 및 스케줄을 나타내는 케이지 카드는 연구 전체에 걸쳐 동물과 함께 유지되었다.
시험 화합물의 투여
HDM-201을 0.5% 나트로솔 중에 현탁시키고, 매일 1회 마우스 당 10 ml/kg의 적용 부피로 위관 바늘을 사용하여 위내로 투여하였다.
RMP1-14 항체 및 C9B7W 항체를 PBS 중에 희석하고, 마우스 당 10 mL/kg의 부피로 매주 2회 복강내 주사하였다.
종양 성장 및 질병 진행의 모니터링
종양 직경을 캘리퍼에 의해 1주일에 2~3회 측정하였다. 각 종양의 체적 [mm3]은 수학식 "종양 체적 = 길이*직경2*π/6"에 따라 계산하였다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 이상에 대해 매일 검사하고, 체중을 매일 측정하였다. 연구 종료시에 동물을 희생시켰다. 괴사성 종양 또는 1500 mm3 초과의 종양 크기를 갖는 동물을 연구 동안 윤리적인 이유로 초기에 희생시켰다.
결과
각각의 치료 그룹에 대해 종양 체적 중앙값을 측정하였다 (도 8). RMP1-14 및 C9B7W와 조합된 MDM2 억제제 HDM-201의 삼중 조합은 유의한 종양 성장 억제를 초래하였다 (도 7). 이들 데이터는 HDM-201 + RMP1-14 + C9B7W의 삼중 조합에 의해 관찰된 효능 (도 8)이 BIA-1 + RMP1-14 + C9B7W에 의해 관찰된 효능 (도 3 및 5)에 필적한다는 것을 나타낸다.
실시예에서 사용된 예시적인 MDM2 억제제 BIA-1은 표 1에 개시된 화합물 중 하나이다.
<110> Boehringer Ingelheim International GmbH
<120> Anticancer combination therapy
<130> 12-0420-WO-1
<160> 20
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC of PD1-1
<400> 1
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Ser
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC of PD1-1
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asp Thr Ser
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Val Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Ile Pro Ala
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC of PD1-2
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Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Ser
20 25 30
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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<223> LC of PD1-2
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asp Thr Ser
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Ser
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Val
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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<220>
<223> LC of PD1-4
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> LC of PD1-5
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Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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<213> Artificial Sequence
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
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His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC of LAG3-2
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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35 40 45
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> HC of LAG3-3
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> LC of LAG3-3
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 17
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<213> Artificial Sequence
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<223> HC of LAG3-4
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC of LAG3-4
<400> 18
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC of LAG3-5
<400> 19
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Asp Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Val Asp Tyr Gly Val Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC of LAG3-5
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (26)
- 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 MDM2 억제제로서, 상기 방법이 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 상기 MDM2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MDM2 억제제.
- 제1항에 있어서, 상기 MDM2 억제제가 상기 PD-1 길항제 및 상기 LAG-3 길항제와 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, MDM2 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MDM2 억제제가 HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS-3032, RG-7775 및 하기 화합물 1 내지 36 중 어느 하나 또는 이들 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, MDM2 억제제:
. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, PDR-001, BAP049-클론-B, BAP049-클론-E, PD1-1, PD1-2, PD1-3, PD1-4 및 PD1-5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LAG-3 길항제가 BMS-986016, LAG525, MK4280, BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, BAP050-클론-J, LAG3-1, LAG3-2, LAG3-3, LAG3-4 및 LAG3-5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 상기 종양학적 질환이 폐암, 특히, 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer: NSCLC), 뇌암, 특히, 교모세포종, 연조직 육종, 특히, 지방 육종 및 생식비뇨기암, 특히, 방광암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암인, MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소세포 폐암 선암종인, MDM2 억제제.
- 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 PD-1 길항제로서, 상기 방법이 MDM2 억제제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 상기 PD-1 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PD-1 길항제.
- 제8항에 있어서, 상기 PD-1 길항제가 상기 MDM2 억제제 및 상기 LAG-3 길항제와 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, PD-1 길항제.
- ● MDM2 억제제,
● PD-1 길항제,
● LAG-3 길항제, 및
● 임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클
을 포함하는 약제학적 조성물. - 제10항에 있어서, 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- ● MDM2 억제제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제1 약제학적 조성물 또는 투여 형태 (dosage form),
● PD-1 길항제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제2 약제학적 조성물 또는 투여 형태, 및
● LAG-3 길항제, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 제3 약제학적 조성물 또는 투여 형태
를 포함하는 키트. - 제12항에 있어서, 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 키트.
- 제13항에 있어서, 상기 제1 약제학적 조성물 또는 투여 형태가 상기 제2 및 제3 약제학적 조성물 또는 투여 형태와 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, 키트.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
● 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암의 치료 및/또는 예방에서 이를 필요로 하는 환자에서 동시적 (simultaneous), 동시적 (concurrent), 순차적, 연속적, 교대적 또는 개별적 사용을 위한 인쇄된 설명서를 포함하는 패키지 삽입물
을 추가로 포함하는, 키트. - 치료학적 유효량의 MDM2 억제제, 치료학적 유효량의 PD-1 길항제 및 치료학적 유효량의 LAG-3 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 MDM2 억제제가 상기 PD-1 길항제 및 상기 LAG-3 길항제와 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, 방법.
- 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 MDM2 억제제의 용도로서, 상기 MDM2 억제제가 PD-1 길항제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 사용되는, 용도.
- 제18항에 있어서, 상기 MDM2 억제제가 상기 PD-1 길항제 및 상기 LAG-3 길항제와 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, 용도.
- 종양학적 질환 또는 과다증식성 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 PD-1 길항제의 용도로서, 상기 PD-1 길항제가 MDM2 억제제 및 LAG-3 길항제와 조합하여 사용되는, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 PD-1 길항제가 상기 MDM2 억제제 및 상기 LAG-3 길항제와 동시에 (simultaneously), 동시에 (concurrently), 순차적으로, 연속적으로, 교대로 또는 개별적으로 투여되는, 용도.
- 상기 MDM2 억제제가 HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS-3032, RG-7775, 및 표 1의 화합물 1 내지 36 중 어느 하나 또는 이들 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제16항 또는 제17항에 따른 방법, 제8항 또는 제9항에 따라 사용하기 위한 PD-1 길항제, 제18항 또는 제19항에 따른 MDM2 억제제의 용도, 제20항 또는 제21항에 따른 PD-1 길항제의 용도, 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키트.
- 상기 PD-1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, PDR-001, BAP049-클론-B, BAP049-클론-E, PD1-1, PD1-2, PD1-3, PD1-4 및 PD1-5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제16항 또는 제17항에 따른 방법, 제8항 또는 제9항에 따라 사용하기 위한 PD-1 길항제, 제18항 또는 제19항에 따른 MDM2 억제제의 용도, 제20항 또는 제21항에 따른 PD-1 길항제의 용도, 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키트.
- 상기 LAG-3 길항제가 BMS-986016, LAG525, MK4280, BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, BAP050-클론-J, LAG3-1, LAG3-2, LAG3-3, LAG3-4 및 LAG3-5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제16항 또는 제17항에 따른 방법, 제8항 또는 제9항에 따라 사용하기 위한 PD-1 길항제, 제18항 또는 제19항에 따른 MDM2 억제제의 용도, 제20항 또는 제21항에 따른 PD-1 길항제의 용도, 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키트.
- 치료하고자 하는 종양학적 질환이 폐암, 특히, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 뇌암, 특히, 교모세포종, 연조직 육종, 특히, 지방 육종 및 생식비뇨기암, 특히, 방광암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암인, 제16항, 제17항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제8항, 제9항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 PD-1 길항제, 제18항, 제19항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 MDM2 억제제의 용도, 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 PD-1 길항제의 용도, 제10항, 제11항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제12항 내지 제15항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 키트.
- 암이 비-소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소세포 폐암 선암종인, 제16항, 제17항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제8항, 제9항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 PD-1 길항제, 제18항, 제19항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 MDM2 억제제의 용도, 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 PD-1 길항제의 용도, 제10항, 제11항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제12항 내지 제15항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 키트.
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