KR20240087627A - 지질 나노 입자 제조용 칩, 및 이를 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템 - Google Patents

지질 나노 입자 제조용 칩, 및 이를 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템 Download PDF

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KR20240087627A
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김주희
김동훈
전찬희
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(주)인벤티지랩
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Abstract

지질 나노 입자 제조용 칩은 제1 원료 공급 유로, 2 원료 공급 유로, 및 상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로에 연결되고, 상기 제1 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제1 원료와, 상기 제2 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제2 원료를 혼합하는 믹서부를 포함한다. 상기 믹서부는 제1 안정화부, 및 상기 제1 안정화부와 연결되고, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 서로 혼합되는 제1 혼합부를 포함한다. 상기 제1 안정화부는 좌측 안정화 유로, 및 우측 안정화 유로를 포함하고, 상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 서로 대칭을 이루고, 상기 제1 혼합부는 좌측 혼합 유로, 및 우측 혼합 유로를 포함하고, 상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로와 상기 우측 혼합 유로는 서로 비대칭을 이루고, 상기 믹서부는 제2 안정화부, 및 상기 제2 안정화부와 연결되는 제2 혼합부를 더 포함하고, 상기 제1 및 제2 안정화부와 상기 제1 및 제2 혼합부는 서로 번갈아가며 배치된다.

Description

지질 나노 입자 제조용 칩, 및 이를 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템 {Lipid nanoparticles manufacturing Chip and Lipid nanoparticles manufacturing System having the same}
본 발명은 지질 나노 입자 제조용 칩, 및 상기 지질 나노 입자 제조용 칩을 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 mRNA 등의 유효 성분을 포함하는 지질 나노 입자를 제조하기 위한 지질 나노 입자 제조용 칩, 및 상기 지질 나노 입자 제조용 칩을 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템에 관한 것이다.
mRNA(messenger RNA)는 단백질을 합성하기 전 단계의 물질로서, 유전정보를 담고 있다. mRNA는 다양한 치료제로의 접근이 가능하여 예방용 또는 치료용 백신으로 활용 가능하며, 결여된 단백질도 mRNA를 통해 합성이 가능하다. mRNA 치료제의 장점은 DNA와 비교해 핵까지 전달되지 않아도 되며, 유전체에 삽입되는 것이 아니므로 영구적인 유전적 질병을 유발하지 않아 안전성이 높다. 또한, 단백질 치료제가 접근할 수 없는 세포 내부의 결여된 단백질까지 mRNA로 합성이 가능하다. mRNA는 발현하는 단백질에 따라 다양한 크기를 지닐 수 있으며, 단일 가닥으로 존재한다. DNA로부터 만들어진 mRNA는 핵에서 세포질로 빠져나와 라이브 좀과 만나 단백질을 생성한다. mRNA는 차세대 유전자 치료제로 각광받고 있지만 단일가닥이기 때문에 안정성이 매우 낮아 혈중에서 핵산 분해 효소에 의해 빠르게 분해되고, 신장을 통하여 빠르게 체외로 배설될 뿐 아니라, 강한 음전하를 띄어 세포막을 쉽게 통과하지 못하는 것으로 알려져 있다.
핵산을 비롯한 음이온성 약물을 이용한 치료에 있어서, 안전하고 효율적인 약물 전달기술은 오랫동안 연구되어 왔으며, 다양한 전달체 및 전달기술이 개발되어 왔다. mRNA를 지질 나노 입자(Lipid Nanoparticle)에 봉입하여 전달하는 방식을 이용한 mRNA 백신과 관련된 연구가 다양하게 이루어지고 있으며, 이에 대한 양산 시스템에 대한 연구가 지속되고 있다.
최근 제약, 백신, DDS(drug delivery system) 등의 분야에서 mRNA를 지질 나노 입자(Lipid Nanoparticle)에 봉입하여 전달하는 방식이 각광받고 있으나, 양산제조에 있어서 어려움이 있다. 대형 용기에서 난류를 발생시켜 혼합, 희석, 농축하는 벌크 제작 방식이 있으나 제조된 지질 나노 입자들의 균일한 품질을 수득하기 어렵고, 제조 공정의 제어가 어려운 문제가 있다.
한편, 이러한 문제를 해결하고자 하는 노력으로, 칩 형태의 믹서를 이용하여 나노 지질 입자를 제조하는 방식들이 연구되고 있으나, 유체 흐름의 특성 해석의 어려움으로 인해, 보다 효율적이고 고품질의 나노 지질 입자를 제조하는데 있어서의 어려움이 존재한다.
US 10,835,878
이에 본 발명의 기술적 과제는 이러한 점에서 착안된 것으로, 본 발명의 목적은 지질 나노 입자를 제조하기 위한 지질 나노 입자 제조용 칩을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 지질 나노 입자 제조용 칩을 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 지질 나노 입자 제조 방법 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조용 칩은 제1 원료 공급 유로, 제2 원료 공급 유로, 및 상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로에 연결되고, 상기 제1 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제1 원료와, 상기 제2 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제2 원료를 혼합하는 믹서부를 포함한다. 상기 믹서부는 제1 안정화부, 및 상기 제1 안정화부와 연결되고, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 서로 혼합되는 제1 혼합부를 포함한다. 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합은 상기 제1 안정화부에서 보다 상기 제1 혼합부에서 더 많이 이루어진다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 안정화부는 제1 폭을 갖고, 제1 길이를 갖는 좌측 안정화 유로와 상기 제1 폭을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 우측 안정화 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 우측 안정화 유로는 서로 대칭으로 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 혼합부는 제2 폭을 갖는 좌측 혼합 유로와, 제3 폭을 갖는 우측 혼합 유로를 포함하고, 상기 제2 폭과 상기 제3 폭은 서로 다를 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로와 우측 혼합 유로는 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 안정화부는 상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로와 연결될 수 있다. 상기 제1 원료는 상기 제1 원료 공급 유로, 상기 제1 안정화부 및 상기 제1 혼합부를 차례로 흐르고, 상기 제2 원료는 상기 제2 원료 공급 유로, 상기 제1 안정화부 및 상기 제1 혼합부를 차례로 흐르며, 상기 제1 원료와 상기 제1 원료가 이루는 계면에서 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합이 이루어지되, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합은 상기 제1 안정화부에서 보다 상기 제1 혼합부에서 더 많이 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 혼합부는 상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로와 연결되어, 상기 제1 원료는 상기 제1 원료 공급 유로, 상기 제1 혼합부 및 상기 제1 안정화부를 차례로 흐르고, 상기 제2 원료는 상기 제2 원료 공급 유로, 상기 제1 혼합부 및 상기 제1 안정화부를 차례로 흐를 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 믹서부는 상기 제1 혼합부와 연결되는 제2 안정화부, 및 상기 제2 안정화부와 연결되는 제2 혼합부를 더 포함할 수 있다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템은 제1 원료를 공급하는 제1 원료 공급부, 제2 원료를 공급하는 제2 원료 공급부, 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 혼합하여 혼합액을 형성하는 믹서부를 포함하는 지질 나노 입자 제조용 칩, 및 상기 지질 나노 입자 제조용 칩으로부터 제조된 지질 나노 입자를 수득하는 지질 나노 입자 수득부를 포함한다. 상기 지질 나노 입자 제조용 칩의 상기 믹서부는 제1 안정화부, 및 상기 제1 안정화부와 연결되고, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 서로 혼합되는 제1 혼합부를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 안정화부는 제1 폭을 갖고, 제1 길이를 갖는 좌측 안정화 유로와 상기 제1 폭을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 우측 안정화 유로를 포함할 수 있다. 상기 제1 혼합부는 제2 폭을 갖는 좌측 혼합 유로와, 제3 폭을 갖는 우측 혼합 유로를 포함하고, 상기 제2 폭과 상기 제3 폭은 서로 다를 수 있다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 방법은 유효 성분을 포함하는 제1 원료와 지질(lipid)를 포함하는 제2 원료를 준비하는 단계, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 상기 유효 성분을 포함하는 지질 나노 입자를 형성하는 단계, 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 용액을 여과 및 개별 용기에 충전하여 최종 제품을 제조하는 후처리 단계를 포함한다. 상기 지질 나노 입자를 형성하는 단계는 유로가 형성된 지질 나노 입자 제조용 칩(chip) 상에서 이루어지고, 상기 제1 원료 및 제2 원료가 서로 같은 폭과 길이를 갖는 좌측 안정화 유로와 우측 안정화 유로를 포함하는 안정화부를 통과하는 안정화 단계, 및 상기 제1 원료 및 제2 원료가 서로 다른 폭을 갖는 좌측 혼합 유로와 우측 혼합 유로를 포함하는 혼합부를 통과하며 서로 혼합되는 혼합 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 서로 대칭으로 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다. 상기 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로와 상기 우측 혼합 유로는 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 안정화 단계 및 상기 혼합 단계는 적어도 2번 이상 번갈아가며 반복될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부는 서로 번갈아 가며 배치되는 안정화부와 혼합부를 포함한다. 상기 안정화부와 상기 혼합부의 유로 설계에 따라, 고품질의 나노 지질 입자를 보다 안정적이고 효율적으로 제조할 수 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기 효과들로 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 확장될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 개략도이다.
도 2는 도 1의 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부를 상세히 나타낸 도면이다.
도 3은 도 2의 믹서부에서의 유체 흐름을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부를 상세히 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩을 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 유체 흐름을 시뮬레이션 및 실험한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 도 6의 실험을 위한 혼합 효율(Mixing Index) 계산을 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부 길이에 따른 혼합 정도를 시뮬레이션 및 실험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 방법을 나타낸 흐름도이다.
도 10는 도 9의 지질 나노 입자 제조 방법의 칩 상에서 지질 나노 입자를 제조하는 단계를 상세히 나타낸 흐름도이다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 개략도이다.
도 1을 참조하면, 상기 지질 나노 입자 제조 시스템은 mRNA를 포함하는 제1 원료 공급부(10), 지질(Lipid)을 포함하는 제2 원료 공급부(20), 지질 나노 입자 수득부(30) 및 지질 나노 입자 제조용 칩(100)을 포함한다.
상기 제1 원료 공급부(10)는 제1 원료를 저장하고 상기 지질 나노 입자 제조용 칩(100)에 상기 제1 원료를 제공한다. 상기 제1 원료는 mRNA를 포함하는 용액일 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 원료는 mRNA 및 물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 제1 원료는 mRNA 뿐만 아니라 miRNA, siRNA, DNA 등의 핵산 또는 CRISPR 등의 다양한 형태의 유효 성분을 포함할 수 있다.
상기 제2 원료 공급부(20)는 제2 원료를 저장하고 상기 지질 나노 입자 제조용 칩(100)에 상기 제2 원료를 제공한다. 상기 제2 원료는 지질(Lipid)을 포함하는 용액일 수 있다. 예를 들면, 상기 제2 원료는 지질 및 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 지질 나노 입자 제조용 칩(100)은 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 혼합하여 mRNA를 포함하는 지질 나노 입자 용액을 제조할 수 있다.
상기 지질 나노 입자 제조용 칩(100)은 제1 원료 공급 유로(110), 제2 원료 공급 유로(120), 믹서부(200) 및 지질 나노 입자 수득 유로(130)를 포함할 수 있다.
상기 제1 원료 공급 유로(110)는 상기 제1 원료 공급부(10)로부터 상기 제1 원료를 공급받아 상기 믹서부(200)에 전달할 수 있다. 상기 2 원료 공급 유로(120)는 상기 제2 원료 공급부(20)로부터 상기 제2 원료를 공급받아 상기 믹서부(200)에 전달할 수 있다.
상기 믹서부(200)는 상기 제1 및 제2 원료 공급 유로들(110, 120)과 연결되어, 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 혼합하여 지질 나노 입자를 포함하는 혼합액을 제조할 수 있다. 상기 믹서부(110)는 chaotic mixer, herringbone mixer 등 일반적으로 마이크로 채널 (microchannel) 내에서 많이 사용되는 미세 유체 믹서(microfluidic mixer)가 사용될 수 있다. 이때, 유로 내에서의 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 믹싱을 통해 두 유체의 계면에서 지질과 mRNA의 자기 조립(self-assembly)에 의해 형성되는 지질 나노 입자를 포함하는 혼합액이 제조될 수 있다.
상기 믹서부(200)는 서로 번갈아 배치되는 적어도 한쌍 이상의 안정화부 및 혼합부를 포함할 수 있다. 상기 제1 원료의 유효 성분이 상기 제2 원료의 지질에 의해 둘러싸여 유효성분을 포함하는 고품질의 지질 나노 입자를 형성하기 위해서는 용액(제1 원료 및 제2 원료)간의 혼합 뿐만 아니라, 용액간 접촉면의 면적, 형태, 주변 용액의 흐름 등이 모두 영향을 미치므로, 이를 위한 최적의 설계가 필요하며, 본 발명의 실시예는 상기와 같이 적어도 한쌍 이상의 안정화부 및 혼합부를 포함하도록 상기 믹서부(200)를 구성함으로써, 이를 실현하였다. 상기 믹서부(200)에 대해서는 도 2에 대한 설명에서 상세히 후술한다.
상기 지질 나노 입자 수득 유로(130)는 상기 믹서부(200)에 연결되고, 상기 지질 나노 입자 수득부(30)는 상기 지질 나노 입자 수득 유로(130)를 통해 상기 믹서부에서 형성된 상기 지질 나노 입자를 포함하는 혼합액을 수득할 수 있다.
이후, 상기 혼합액을 필요에 따라 희석 또는 농축하여, 원하는 농도의 지질 나노 입자 용액을 형성한 후, 상기 지질 나노 입자를 포함하는 용액을 여과 및 개별 용기에 충전하여 최종 제품을 제조할 수 있다.
상기 지질 나노 입자 제조용 칩(100)은 내부에 유로를 형성하기 위한 다양한 구조를 가질 수 있으며, 예를 들면, 그루브가 제1 기판과 상기 제1 기판 상에 상기 제1 기판에 접합되는 제2 기판을 포함하는 구조를 가질 수 있다.
도 2는 도 1의 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부를 상세히 나타낸 도면이다.
상기 믹서부(200)는 병합부(202), 제1 안정화부(210), 제1 혼합부(220), 제2 안정화부(230), 제2 혼합부(240) 및 배출부(204)를 포함할 수 있다.
상기 병합부(202)는 제1 원료 공급 유로(도 1의 110)와 제2 원료 공급 유로(도 1의 120)가 병합되는 지점이다. 상기 병합부(202)에는 상기 제1 안정화부(210)가 연결될 수 있다.
상기 제1 안정화부(210)는 제1 폭(w1)을 갖고, 제1 길이를 갖는 좌측 안정화 유로(212)와 상기 제1 폭(w1)을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 우측 안정화 유로(214)를 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기 제1 안정화부(220)의 상기 좌측 안정화 유로(212)와 우측 안정화 유로(214)는 제2 방향(D2)을 기준으로, 서로 대칭으로 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다. 상기 병합부(202)에서 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 혼합되기 시작하며, 혼합 경계면에서 자기 조립에 의해 형성되는 지질 나노 입자들이 충분한 구조 형성 시간을 가질 수 있도록 상기 제1 안정화부(220)의 유로를 통과할 수 있다.
상기 제1 혼합부(220)는 상기 제1 안정화부(210)와 연결된다. 상기 제1 혼합부(220)는 제2 폭(w2)을 갖는 좌측 혼합 유로(222)와, 제3 폭(w3)을 갖는 우측 혼합 유로(224)를 포함하고, 상기 제2 폭(w2)과 상기 제3 폭(w3)은 서로 다르다. 이에 따라, 상기 제1 혼합부(220)의 상기 좌측 혼합 유로(222)와 우측 혼합 유로(224)는 비대칭의 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다. 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합은 상기 제1 안정화부(210)에서 보다 상기 제1 혼합부(220)에서 더 많이 이루어질 수 있다.
상 제2 안정화부(230)는 상기 제1 혼합부(220)에 연결된다. 상기 제2 안정화부(230)는 상기 제1 폭(w1)을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 좌측 안정화 유로(232)와 상기 제1 폭(w1)을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 우측 안정화 유로(234)를 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기 제2 안정화부(230)의 상기 좌측 안정화 유로(232)와 우측 안정화 유로(234)는 서로 대칭으로 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다. 상기 제1 혼합부(220)에서 유체의 혼합 경계면에서 자기 조립에 의해 형성되는 지질 나노 입자들이 충분한 구조 형성 시간을 가질 수 있도록 상기 제2 안정화부(230)의 유로를 통과할 수 있다.
상기 제2 혼합부(240)는 상기 제2 안정화부(230)와 연결된다. 상기 제2 혼합부(240)는 상기 제3 폭(w3)을 갖는 좌측 혼합 유로(242)와, 상기 제2 폭(w2)을 갖는 우측 혼합 유로(244)를 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기 제2 혼합부(240)의 상기 좌측 혼합 유로(242)와 우측 혼합 유로(244)는 비대칭의 타원형 또는 원형을 이룰 수 있으며, 상기 제1 혼합부(220)의 형상과 대칭 형상일 수 있다. 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합은 상기 제2 안정화부(230)에서 보다 상기 제2 혼합부(240)에서 더 많이 이루어질 수 있다.
상기 배출부(204)는 상기 제2 혼합부(240)와 연결되고, 지질 나노 입자 수득 유로(도 1의 130)와 연결될 수 있다.
본 실시예에 있어서, 상기 믹서부(200)는 두쌍의 서로 번갈아가며 배치되는 안정화부 및 혼합부를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 더 많은 수의 안정화부와 혼합부가 서로 번갈아가며 배치되거나, 안정화부 보다 혼합부가 먼저 배치되는 등의 다양한 구조가 가능하다.
도 3은 도 2의 믹서부에서의 유체 흐름을 설명하기 위한 도면이다.
일반적으로, 나노 지질 입자는 서로 다른 두 용액(water base, oil base)의 혼합 중 발생하는 용액간 접촉면(Interfacial Area)에서 파티클이 구조화되어지는 자기 조립 과정(Self-Assembly process)을 통하여 생성이 된다. 미세유체(Microfluidic) 기술을 적용한 나노 지질 입자 제조용 칩을 디자인함에 있어서 주요한 요인들은 a) 적용하는 용액의 유량 조건, b) 내부 용액의 관성(Inertial)과 점성(Viscous)에 의한 상대적인 힘의 역학관계를 무차원수로 정량화 시킨 레이놀즈 수(Reynolds Number), c) 접촉면에서 발생하는 용액 간의 농도 및 용액 유체의 흐름으로 인한 운동량의 차이로 발생하는 확산(Diffusion) 현상의 분석 등이 있다.
또한, Water base와 Oil base 용액의 공급 비율인 Flow Rate Ratio(FRR)와 Total Flow Rate(TFR)의 유량 조건이 고려될 수 있다. FRR은 각각의 두가지 용액의 비율로써 으로 정의되고, 두 용액의 Flow Rate의 총합을 TFR로 정의한다. FRR과 TFR의 값에 따라서 두 용액간의 접촉면의 발생 정도 및 접촉면에서의 농도 차에 변화가 생기므로, 상기 나노 지질 입자 제조용 칩의 디자인에 고려되어야 한다.
무차원수 레이놀즈 수(Reynolds Number)를 통하여, 나노 지질 입자 제조용 칩의 채널(유로) 내부의 용액의 혼합 및 접촉면 발생 정도를 예상할 수 있다. 상기 채널 내부의 흐름에서 레이놀즈 수(Re)를 도출하는 방식은 아래의 <수학식.1>과 같다.
<수학식.1> (채널 내부의 Reynold Number 계산 식)
*ρ는 내부 용액의 밀도, 은 용액의 평균 속도, 은 채널 내부의 직경의 특성이 수력학적으로 반영된 직경(Hydraulic Diameter)이고 μ는 용액의 점성 계수이다. 통상적으로 레이놀즈 수 2,300 이하일때 해당 용액의 흐름은 층류(Laminar Flow)로 정의될 수 있으며, 레이놀즈 수가 2,300보다 더 높아질 때 천이 흐름(Transition Flow)를 거쳐 최종적으로 난류(Turbulent Flow)를 이루게 된다. 위의 변수에서 확인할 수 있듯이, 관성과 점성의 비율의 무차원화한 레이놀즈 수를 적절하게 조정하고 조율하여 내부 용액의 이류(Advection)정도 그리고 접촉면에서의 농도차로 인한 확산과 운동량의 확산(Momentum Diffusion)을 통하여 용액내부의 나노 지질 입자의 자기 조립(Self-Assembly)에 긍정적인 영향을 미쳐, 고품질의 나노 지질 입자를 효율적으로 제조할 수 있게 된다. 상기 검토에 따라, 유량 조건의 레이놀즈 수에 따른 이류(Advection) 정도와 운동량의 확산(Momentum Diffusion)에 의한 영향 및 농도차로 인한 확산에 의한 영향 관계를 고려하여 나노 지질 입자 제조용 칩의 채널을 디자인하였다.
한편, 채널 내부 직경의 특성이 반영된 수력학적 직경(Hydraulic Diameter)이 레이놀즈 수의 조정 및 조율에 중요한 영향을 미치며, 상기 수력학적 직경은 채널 내부에 용액이 가득 차 있다는 가정하에 아래의 <수학식. 2>를 통하여 계산할 수 있다.
<수학식. 2> (채널 내부 단면적에 따른 수력학적 직경(Hydraulic Diameter) 계산 식)
뿐만 아니라, 레이놀즈 수는 내부 용액, 유체의 특성과도 깊은 연관이 있다. 특히 밀도와 점성은 고려 되어야할 하나의 요인이다. FRR에 따라 혼합의 정도가 달라지지만, 기본적으로는 Water Base와 Oil Base의 혼합용액으로 볼 수 있고, 물과 기름은 용액 간의 혼합정도(miscibility)가 좋지 않아 혼합된 비율, FRR에 따른 혼합 용액의 점성에 큰 차이를 보인다. 나노 지질 입자 제조에 널리 사용되는 에탄올 및 물을 사용하는 경우, 물과 에탄올 혼합정도에 따른 점성의 변화는 아래 <테이블. 1>과 같이 Khattab, I의 연구를 참고할 수 있다.
<테이블.1 > (혼합용액의 에탄올 Mole fraction( )에 따른 밀도(ρ), 점성(μ), 표면장력(σ), 그리고 Molar Volume(V)의 변화 측정값(Exp) 과 계산 값(Cal))
상온 (Room Temperature, 298K)에서 에탄올이 섞이지 않은 물의 경우 점성(μ)이 계산 값 0.8914 , 측정값 0.8914 를 가지고 순수 에탄올의 경우는 계산 값 1.099 , 측정값 1.099 를 가진다. 그러나 물과 에탄올의 낮은 혼합정도(miscibility)으로 인하여 혼합 시 발생하는 나노 사이즈의 입자(particle)들로 인하여 점성 값이 에탄올 mole fraction 0.316의 경우 계산 값 2.161 , 측정값 2.423 로써 큰 차이를 보인다. 그러므로, FRR과 그에 따른 점성 변화의 정도를 면밀히 분석하여 보다 정확한 레이놀즈 수의 계산을 통해서만 최적화된 나노 지질 입자 제조용 칩의 채널을 디자인할 수 있다.
한편, 두 용액 간의 접촉면에서 발생하는 확산현상은 두가지 경우로 나누어 분석할 수 있다. 첫째로는 용액 간에 발생하는 농도차이로 인한 미시적인 관점에서의 확산과 혼합 시 발생하는 점성 및 혼합용액의 유체 특성의 변화로 인한 거시적인 운동량 관점에서의 확산이다. 농도차로 인한 확산의 경우 아래의 <수학식. 3>과 같이 Fick's Law를 통하여 확산되는 물질의 확산 량과 농도차의 관계를 몇 가지 가정을 통하여 수치화 하여 디자인에 반영할 수 있다.
<수학식. 3> (농도 차로 인한 확산 분석 법칙 Fick's Law, 는 입자 x축 방향 확산유량, D는 확산 상수, 그리고 n은 입자 농도)
운동량 관점에서의 분석은 유속의 상관관계를 이용하여 유체 역학 분석에 가장 많이 쓰이는 두가지 모델 질량 연속방정식(Mass conservation continuity equation)과 나비에-스토크 방정식(Navier-Stoke's equation)을 통한 도출 방법으로 이끌어갈 수 있다(아래의 <수학식. 4> 참조).
<수학식. 4> (질량 연속 방정식(위)과 나비에-스토크 방정식(아래), 는 델 연산자, u는 유속, t는 시간, p는 압력)
이 두가지 방법을 이용하여 시뮬레이션 및 유체 역학 해석을 통하여 다양한 나노 지질 입자 제조용 칩의 채널 디자인의 성능을 분석하고 실험을 통하여 시뮬레이션 및 해석 값과의 비교로써 검증을 하였다.
본 발명의 실시예들에서는, Laminar Flow를 이용한 이류(Advection)로 유체 주요 흐름 방향으로 파티클 또는 물질(Substance)을 이송시키는 현상에 유체의 흐름을 나누고, 분쇄시키는 혼돈 효과를 추가한 혼돈 이류 혼돈 이류(Chaotic advection)의 작동원리에 기반해 채널 디자인을 설계하였다. 혼돈 이류 방식은 기존의 이류 현상의 가장 큰 단점인 운송이 주요 유체 흐름의 한방향성으로 제약되는 단점을 극복하고, 보다 더 높은 효율의 용액간 혼합(Mixing)을 구현할 수 있다.
미세유체 기반의 칩에서 기하학적인 구조물의 차이로 수동형(Passive) 혼돈 이류 효과를 증진시키기 위하여는 a) 원형 구조물 형태의 칩 내부 채널을 통한 딘 와류(Dean Vortex)와 b) 유체의 흐름을 나누고(Split), 재배열(rearrange)한 뒤 다시 만나게(Re-Combine) 하는 형태로 채널을 디자인하여 낮은 압력 변화에도 높은 혼합의 효율을 낼 수 있도록 할 수 있다.
하지만 이는 서로 다른 두 용액(Water base, Oil base)의 혼합 효율을 높이는 방안일 뿐, 나노 지질 입자 제조에 전적으로 적용할 수는 없고, 혼합 중 발생하는 용액간 접촉면에서 자기 조립(Self-Assembly)되는 나노 지질 입자 제조의 특징을 추가로 고려할 필요가 있다. 출원인은 혼합의 효율을 높이는 방안과 나노 지질 입자 제조의 접촉면에서의 자기 조립을 극대화하여 높은 효율로 나노 지질 입자가 제조될 수 있도록 채널 디자인 설계를 정밀하게 조율하여, 본 발명의 실시예 들에 따른 안정화부와 혼합부를 포함하는 나노 지질 입자용 칩을 설계하였다. 혼돈 이류를 이용한 위 언급된 일반적인 특성이외에 대칭(Symmetric)과 비대칭(Asymmetric) 구조를 적용하여, 용액 유체의 효율적인 혼합뿐만 아니라, 고품질의 나노 지질 입자를 보다 안정적이고 효율적으로 제조할 수 있는 방향으로 디자인 및 설계되었다.
도 3을 참조하면, 원형의 대칭 및 비대칭 구조를 통하여 각각의 채널을 통과할 때 딘 와류의 효과로 인하여 두가지 용액의 접촉면을 증가시킴으로써, 혼합뿐만아니라 나노 지질 입자의 자기 조립(Self-Assembly)도 증진시킬 수 있도록 디자인되었다. 특히 딘 와류의 세기 정도는 아래의 <수학식. 5>에서와 같이 무 차원수 Dean Number로 정의할 수 있다.
<수학식. 5> (원형 구조물 채널 내부의 Dean Number 계산 식)
Dean Number는 원형 채널내의 유체에 적용되는 관성력, 원심력과 점성력의 관계로써, ρ는 내부 용액의 밀도, U_mean은 용액의 평균 속도, D_h은 수력학적 직경, μ는 용액의 점성 계수, 그리고 R_c는 곡률 반지름이다. 비대칭 구간의 채널 폭, 넓은 구간 (도2의 w2 참조)과 좁은 구간 (도2의 w3 참조)의 비율(Ratio)을 특정화 하여 조정함으로써 비대칭 채널간의 수력학적 직경과 곡률 반지름 변경을 이용해 a) 비대칭 구간에서의 딘 와류 세기 및 영향력을 증가시키고, b) 딘 와류의 영향을 받는 구간의 증가를 통한 특정 구간에서의 보다 더 높은 혼합 효율을 달성하여, 나노 지질 입자 제조에 최적의 용액간의 접촉면이 형성될 수 있도록 하였다. 또한 대칭과 비대칭 구조물의 혼합적용으로써 유로의 흐름이 다시 만나는 대칭과 비대칭 연결 구간이 증가 및 확대되어, 유로의 비대칭 관성 충돌과 다양한 방향의 세부적인 와류(Vortices)의 형성으로 용액 간의 접촉면증가와 높은 효율의 혼합을 가질 수 있게 하였다.
다시 말해, 본 실시예에서는, 유체의 흐름을 나누고(Split) 서로 충돌하여(Collision) 혼합되며, 혼합 안정화 반응 구간을 거치며 자기 조립(Self-Assembly) 과정을 통해 지질 나노 입자가 형성, 안정화되며, 딘 와류(Dean Vortex)를 통해 혼합과 자기 조립 과정이 효율적으로 진행될 수 있다.
또한 대칭구간에서의 상대적으로 낮은 효율의 혼합과 비대칭 구간에서의 높은 효율의 혼합을 연속(Serial) 배열을 통한 즉각적인 Water, Oil Base 용액 간의 균질 혼합(Homogeneity Mixing)이 아닌 순차적으로 균질 혼합에 이를 수 있도록 디자인하였다. 이러한 이유는 접촉면에서 Oil Base 용액에 녹아있는 Phospholipid가 Water Base 용액과 만나면서 소수성을 띄는 Tail 부분으로 인하여 디스크 형태로 모여 생성되는 초기 지질(Lipid) 기반의 Initial Vesicle이 특정한 Oil Base 용액의 농도, 예를 들면, 에탄올의 경우 Critical Ethanol Concentration에서 보다 더 활발히 형성이 되며 이는 혼합과정에서 해당 구간에 머무는 시간(residence time)에 아주 밀접한 영향을 받기 때문으로 판단된다. 그리하여 Oil Base 용액의 농도 기준으로 급격한 농도의 희석이 아닌 순차적인 희석이 이루어지도록 디자인되었으며, 이는 Critical Concentration에서 혼합 용액이 머무르는 시간을 늘려 줌으로써 나노 지질 입자의 제조의 효율성을 증대시킨다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부를 상세히 나타낸 도면이다.
도 4를 참조하면, 상기 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부(500)는 안정화부와 혼합부의 배치를 제외하고, 도 2의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부와 실질적으로 동일하다. 따라서 반복되는 설명은 생략한다.
상기 믹서부(500)는 병합부(502), 제1 혼합부(510), 제1 안정화부(520), 제2 혼합부(530), 제2 안정화부(540), 및 배출부(504)를 포함할 수 있다.
상기 병합부(502)는 제1 원료 공급 유로와 제2 원료 공급 유로가 병합되는 지점이다. 상기 병합부(502)에는 상기 제1 혼합부(510)가 연결될 수 있다.
상기 제1 혼합부(510)는 제3 폭(w3)을 갖는 좌측 혼합 유로(512)와, 제2 폭(w2)을 갖는 우측 혼합 유로(514)를 포함하고, 상기 제2 폭(w2)과 상기 제3 폭(w3)은 서로 다르다.
상기 제1 안정화부(520)는 상기 제1 혼합부(510)에 연결된다. 상기 제1 안정화부(520)는 제1 폭(w1)을 갖고, 제1 길이를 갖는 좌측 안정화 유로(522)와 상기 제1 폭(w1)을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 우측 안정화 유로(524)를 포함할 수 있다.
상기 제2 혼합부(530)는 상기 제1 안정화부(520)와 연결된다. 상기 제2 혼합부(530)는 상기 제2 폭(w2)을 갖는 좌측 혼합 유로(532)와, 상기 제3 폭(w3)을 갖는 우측 혼합 유로(534)를 포함할 수 있다.
상 제2 안정화부(540)는 상기 제2 혼합부(530)에 연결된다. 상기 제2 안정화부(540)는 상기 제1 폭(w1)을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 좌측 안정화 유로(542)와 상기 제1 폭(w1)을 갖고, 상기 제1 길이를 갖는 우측 안정화 유로(544)를 포함할 수 있다.
상기 배출부(204)는 상기 제2 안정화부(540)와 연결되고, 지질 나노 입자 수득 유로와 연결될 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩을 나타낸 도면이다.
도 5를 참조하면, 지질 나노 입자 제조용 칩은 믹서부가 제1 믹서부(200a)와 제2 믹서부(200b)로 나뉘어지고, 이들을 연결하는 연결 유로(140)가 더 형성된 것을 제외하고, 도 1의 지질 나노 입자 제조용 칩과 실질적으로 동일하다. 따라서 반복되는 설명은 생략한다.
상기 지질 나노 입자용 칩(100)은 제1 원료 공급 유로(110), 제2 원료 공급 유로(120), 제1 믹서부(200a), 연결 유로(140), 제2 믹서부(200b) 및 지질 나노 입자 수득 유로(130)를 포함할 수 있다.
상기 제1 믹서부(200a) 및 상기 제2 믹서부(200b)는 상기 연결 유로(140)에 의해 연결된다. 상기 제1 믹서부(200a) 및 상기 제2 믹서부(200b) 각각은 서로 번갈아가며 배치되는 안정화부 및 혼합부를 포함할 수 있다. 상기 안정화부 및 혼합부의 개수가 많아지더라도, 이들을 복수의 행 또는 열 형태로 배열하여 연결 유로를 이용하여 연결하므로서, 지질 나노 입자용 칩의 공간 설계를 효율화 할 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 유체 흐름을 시뮬레이션 및 실험한 결과를 나타낸 도면이다. 도 7은 도 6의 실험을 위한 혼합 효율(Mixing Index) 계산을 설명하기 위한 도면이다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 시스템의 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부 길이에 따른 혼합 정도를 시뮬레이션 및 실험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6 및 8을 참조하면, 상기 지질 나노 입자 제조용 칩 4군데(네모 칸 표시 참조, 서로 다른 혼합 길이(lmix) 4군데)에서의 유동의 시뮬레이션 값(simulation), 실제 대응되는 실험 결과 값(experiment) 및 대응 위치에서의 채널(유로)의 단면에서의 유체 흐름을 시뮬레이션한 값(맨 아래 줄)을 나타내었다. 시뮬레이션 및 유동해석한 값과, 실제 실험치가 유사하게 확인되었으며, 시뮬레이션 및 유동해석을 통해 안정화부와 혼합부가 번갈아가며 배치되는 최적의 채널 설계의 유효성을 확인하였다.
실험에 사용된 작동 유체는 Water Base 용액으로는 탈이온수(Deionized Water)가 사용되었고, Oil Base 용액으로는 에탄올에 Rhodamine B를 50 μM 농도로 희석한 혼합 용액을 사용하였다. 두 용액의 믹서부 내부에서의 용액간의 접촉면의 촬영은 믹서부의 윗면과 수직한 방향에서 촬영하였다. 촬영한 이미지의 화소(Pixel)에 기반한 강도(Intensity)를 이미지의 가로 방향(x축)을 n개수로 나누고 세로방향(y축)을 m개수로 나누어 각각의 이미지에서 n-by-m Pixel을 통하여 분석하였다. 측정하고자 하는 위치에서 각각의 유량에 맞는 유체의 흐름이 시간에 따라 변하지 않는 정상상태(Steady State)로 안정화되었을 때 촬영을 하였으며, 추가적으로 보다 정확한 상대적인 분석을 위하여 Rhodamine B와 에탄올 혼합 용액이 흐를 때와 탈이온수만 흐를 때를 촬영하였고, Rhodamine B와 에탄올 혼합 용액만 흐를 때를 100% Mixing, 즉 Full Mixing이 진행된 상태 값으로 반영하고 탈이온수만 흐를 때를 0% Mixing, 아직 Mixing이 진행되지 않은 상태로 값을 반영하였다. 실험에 촬영된 이미지를 Grayscale로 변환한 후 각 픽셀의 픽셀 강도(Intensity)를 계산한다. 각각의 촬영된 이미지에서 Pixel Intensity와 100% Mixing 및 0% Mixing에서의 Intensity 값을 선형 보간(Linear Interpolation)을 통하여 표준편차(σ)를 구하고 Micromixer 내부에서 Mixing이 아직 발생하지 않은 초기 구간 이미지에서의 표준편차(σinitial )와의 비율을 통하여 혼합 효율(Mixing Index)를 계산하여 수치화 하였다. (도 7 참조)
실험 결과와의 혼합 효율(Mixing Index) 검증을 위하여 수치 해석에 상용적으로 사용되는 프로그램중 하나인 COMSOL Multiphysics를 이용하여 분석하였다. 유량이 공급되고 있을 때의 믹서부 내부 용액의 흐름을 공간, 시간의 좌표 함수인 유동장 분포를 위의 <수학식. 4>에서와 같은 나이베-스토크 방정식을 해석하여 계산하였다. 유동장 분포 계산에 적용된 조건은 3차원(x- ,y-, 그리고 z-direction)과 내부 용액의 흐름이 시간에 종속 받지 않는 정상상태(Steady State), 그리고 용액의 밀도(Density)가 상수로 변하지 않는다는 가정의 비압축성등이 반영되었다. 적용된 물성치로는 물의 밀도( ) 점성계수( ) 이며, 에탄올의 경우 밀도( ) 점성계수( ) 이다. 혼합된 작동 유체의 밀도는 농도에 따른 선형 보간으로 구할 수 있으나, 점성계수는 위의 언급된 바와 같이 물과 기름의 혼합 정도가 좋지 않아 발생하는 Hydration Layer로 인하여 혼합 시 값의 차이가 선형 보간으로 예측할 수 없어 상기 <테이블.1>의 에탄올 농도에 따른 점성 값을 N차 다항식(Polynomial)을 이용한 Lagrange Interpolation을 통하여 점성 값을 적용하였다. 그리고 적용된 경계조건 (Boundary Condition)은 실험 및 나노 지질 입자 제조에 사용되는 유량 조건을 반영하였으며, 믹서부 내부의 채널 벽면에는 유량의 속도가 없는 Non-Slip Condition이 그리고 Outlet에서는 계기압력이 0 atm인 1 atm인 Open Boundary Condition이 적용되어 유동장, 즉 내부 용액의 흐름 계산을 용이하게끔 하였다.
위의 해석 결과로 계산된 용액의 흐름 속도(u)를 질량 연속 방정식에 확산분석 법칙<수학식 3.>을 통하여 미시적인 분자단위에서의 확산(Molecular Diffusion)과 유체의 흐름에 따른 이류(Advection) 전달을 커플링(Coupling)을 통한 반영으로 에탄올 농도 분포에 따른 혼합 효율(Mixing Index)를 계산하였다.
도 8의 결과에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 지진 나노 입자 제조용 칩의 믹서부 구조를 활용하면 유효성분을 포함하는 고품질의 지질 나노 입자를 효율적으로 제조할 수 있음을 확인하였다. 특히 30 내지 40mm 길이의 혼합 구간만으로도 충분한 혼합이 이루어짐을 확인하였다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 지질 나노 입자 제조 방법을 나타낸 흐름도이다. 도 10는 도 9의 지질 나노 입자 제조 방법의 칩 상에서 지질 나노 입자를 제조하는 단계를 상세히 나타낸 흐름도이다.
도 9 및 10을 참조하면, 상기 지질 나노 입자 제조 방법은 원료를 준비하는 단계(S100), 칩 상에서 지질 나노 입자를 제조하는 단계(S200), 및 후처리 단계(S300)을 포함할 수 있다.
상기 원료를 준비하는 단계(S100)에서는, mRNA를 포함하는 제1 원료와 지질(lipid)를 포함하는 제2 원료를 준비할 수 있다.
상기 칩 상에서 지질 나노 입자를 제조하는 단계(S200)에서는, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 mRNA를 포함하는 지질 나노 입자를 형성할 수 있다.
상기 후처리 단계(S300)에서는, 상기 지질 나노 입자를 포함하는 용액을 정용 여과(Diafiltration), 필요한 농도로의 추가 농축 및 개별 용기에 충전하여 최종 제품을 제조할 수 있다.
이때, 상기 지질 나노 입자를 형성하는 단계(S200)는 유로가 형성된 지질 나노 입자 제조용 칩(chip) 상에서 이루어지고, 초기 혼합 단계(S210), 안정화 단계(S220), 혼합 단계(S230)를 포함할 수 있다. 상기 지질 나노 입자 제조용 칩(chip)은 도 1 등에서 설명된 지질 나노 입자용 칩이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 지질 나노 입자 제조용 칩(chip)은 안정화부와 혼합부를 포함하는 믹서부를 포함할 수 있다. 상기 지질 나노 입자 제조용 칩은 도 1 및 2에 설명된 지질 나노 입자 제조용 칩일 수 있다.
상기 초기 혼합 단계(S210)에서는 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 상기 지질 나노 입자 제조용 칩의 믹서부의 병합부에서 초기 혼합될 수 있다.
상기 안정화 단계(S220)에서는 상기 믹서부 내의 유체가 상기 병합부를 거쳐 안정부화를 통과할 수 있다. 상기 안정화부는 서로 같은 폭과 길이를 갖는 좌측 안정화 유로와 우측 안정화 유로를 포함할 수 있으며, 이때, 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 서로 대칭으로 타원형 또는 원형을 이룰 수 있다.
상기 혼합 단계(S230)에서는 상기 믹서부 내의 유체가 상기 안정화부를 거쳐 혼합부를 통과할 수 있다. 상기 안정화 단계와 상기 혼합단계는 상기 믹서부의 설계에 따라 몇차례 반복될 수 있으며, 이러한 과정을 통해, 상기 제1 원료와 상기 제1 원료가 혼합되며, 지질 나노 입자가 자기 조립(self-assembly) 과정을 통해 제조될 수 있다.
이상 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
10: 제1 원료 공급부 20: 제2 원료 공급부
30: 지질 나노 입자 수득부 100: 지질 나노 입자 제조용 칩
200: 믹서부 210: 제1 안정화부
220: 제1 혼합부 230: 제2 안정화부
240: 제2 혼합부

Claims (10)

  1. 제1 원료 공급 유로;
    제2 원료 공급 유로; 및
    상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로에 연결되고, 상기 제1 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제1 원료와, 상기 제2 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제2 원료를 혼합하는 믹서부를 포함하고,
    상기 믹서부는
    제1 안정화부; 및
    상기 제1 안정화부와 연결되고, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 서로 혼합되는 제1 혼합부를 포함하고,
    상기 제1 안정화부는 좌측 안정화 유로, 및 우측 안정화 유로를 포함하고,
    상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 서로 대칭을 이루고,
    상기 제1 혼합부는 좌측 혼합 유로, 및 우측 혼합 유로를 포함하고,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로와 상기 우측 혼합 유로는 서로 비대칭을 이루고,
    상기 믹서부는
    제2 안정화부; 및
    상기 제2 안정화부와 연결되는 제2 혼합부를 더 포함하고,
    상기 제1 및 제2 안정화부와 상기 제1 및 제2 혼합부는 서로 번갈아가며 배치되는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 각각 제1 폭과 제1 길이를 갖고,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로는 제2 폭을 갖고, 상기 우측 혼합 유로는 상기 제2 폭과 다른 제3 폭을 갖는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 좌측 혼합 유로와 상기 우측 안정화 유로는 타원형 또는 원형을 이루는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  4. 제2항에 있어서,
    제1항에 있어서,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로는 제2 길이를 갖고, 상기 우측 혼합 유로는 상기 제2 길이와 다른 제3 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 안정화부는 상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로와 연결되어,
    상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로를 통해 각각 공급된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료는 상기 제1 안정화부, 상기 제1 혼합부, 상기 제2 안정화부 및 상기 제2 혼합부를 차례로 흐르며 혼합되고,
    상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 이루는 계면에서 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합이 이루어지되, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합은 상기 제1 안정화부에서 보다 상기 제1 혼합부에서 더 많이 이루어지는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1 혼합부는 상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로와 연결되어,
    상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로를 통해 각각 공급된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료는 상기 제1 혼합부, 상기 제1 안정화부, 상기 제2 혼합부 및 상기 제2 안정화부를 차례로 흐르며 혼합되고,
    상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 이루는 계면에서 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합이 이루어지되, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 혼합은 상기 제1 안정화부에서 보다 상기 제1 혼합부에서 더 많이 이루어지는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  7. 제1 원료 공급 유로;
    제2 원료 공급 유로; 및
    상기 제1 원료 공급 유로 및 상기 제2 원료 공급 유로에 연결되고, 상기 제1 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제1 원료와, 상기 제2 원료 공급 유로를 통해 공급되는 제2 원료를 혼합하는 믹서부를 포함하고,
    상기 믹서부는
    제1 안정화부; 및
    상기 제1 안정화부와 연결되고, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 서로 혼합되는 제1 혼합부를 포함하고,
    상기 제1 안정화부는 좌측 안정화 유로, 및 우측 안정화 유로를 포함하고,
    상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 서로 대칭으로 타원형 또는 원형을 이루고,
    상기 제1 혼합부는 좌측 혼합 유로, 및 우측 혼합 유로를 포함하고,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로와 상기 우측 혼합 유로는 서로 비대칭으로 타원형 또는 원형을 이루는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 믹서부는
    제2 안정화부; 및
    상기 제2 안정화부와 연결되는 제2 혼합부를 더 포함하고,
    상기 제1 및 제2 안정화부와 상기 제1 및 제2 혼합부는 서로 번갈아가며 배치되는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조용 칩.
  9. 제1 원료를 공급하는 제1 원료 공급부;
    제2 원료를 공급하는 제2 원료 공급부;
    상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 혼합하여 혼합액을 형성하는 믹서부를 포함하는 지질 나노 입자 제조용 칩; 및
    상기 지질 나노 입자 제조용 칩으로부터 제조된 지질 나노 입자를 수득하는 지질 나노 입자 수득부를 포함하고,
    상기 지질 나노 입자 제조용 칩의 상기 믹서부는,
    제1 안정화부; 및
    상기 제1 안정화부와 연결되고, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료가 서로 혼합되는 제1 혼합부를 포함하고,
    상기 제1 안정화부는 좌측 안정화 유로, 및 우측 안정화 유로를 포함하고,
    상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 우측 안정화 유로는 서로 대칭을 이루고,
    상기 제1 혼합부는 좌측 안정화 유로, 및 우측 안정화 유로를 포함하고,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 서로 비대칭을 이루고,
    상기 믹서부는
    제2 안정화부; 및
    상기 제2 안정화부와 연결되는 제2 혼합부를 더 포함하고,
    상기 제1 및 제2 안정화부와 상기 제1 및 제2 혼합부는 서로 번갈아가며 배치되는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1 안정화부의 상기 좌측 안정화 유로와 상기 우측 안정화 유로는 각각 제1 폭과 제1 길이를 갖고,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로는 제2 폭을 갖고, 상기 우측 혼합 유로는 상기 제2 폭과 다른 제3 폭을 갖거나,
    상기 제1 혼합부의 상기 좌측 혼합 유로는 제2 길이를 갖고, 상기 우측 혼합 유로는 상기 제2 길이와 다른 제3 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 지질 나노 입자 제조 시스템.
KR1020240073704A 2021-07-28 2024-06-05 지질 나노 입자 제조용 칩, 및 이를 포함하는 지질 나노 입자 제조 시스템 KR20240087627A (ko)

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