KR20240082269A - 3차원(3d) 단백질 구조 복셀을 사용하는 진화 보존으로부터의 변이체 병원성 예측 - Google Patents

3차원(3d) 단백질 구조 복셀을 사용하는 진화 보존으로부터의 변이체 병원성 예측 Download PDF

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KR20240082269A
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토비아스 햄프
홍 가오
카이-하우 파
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일루미나, 인코포레이티드
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Abstract

개시된 기술은 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 것에 관한 것이다. 특히, 개시된 기술은 다음에 관한 것이다: 단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산(gap amino acid)으로 지정하는 단계, 및 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계, 비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현(gapped spatial representation)을 생성하는 단계, 적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 각각의 아미노산 클래스의 각각의 아미노산의 특정 위치에서의 진화 보존을 결정하는 단계, 및 적어도 부분적으로 각각의 아미노산의 진화 보존에 기초하여, 특정 아미노산을 단백질의 대체 표현의 각각의 아미노산으로 각각 치환하는 각각의 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계.

Description

3차원(3D) 단백질 구조 복셀을 사용하는 진화 보존으로부터의 변이체 병원성 예측
우선권 출원
본 출원은 하기 미국 출원에 대하여 우선권 및 이익을 주장한다. 우선권 출원은 모든 목적을 위해 참고로 본원에 포함된다.
미국 정규 특허 출원 제17/533,091호 발명의 명칭 "Protein Structure-Based Protein Language Models," 출원일 2021년 11월 22일(대리인 문서 번호 ILLM 1050-2/IP-2164-US), 우선권 주장 미국 임시 특허 출원 제63/253,122호, 출원일 2021년 10월 6일(대리인 문서 번호 ILLM 1050-1/IP-2164-PRV), 미국 임시 특허 출원 제63/281,579호, 출원일 2021년 11월 19일(대리인 문서 번호 ILLM 1060-1/IP-2270-PRV) 및 미국 임시 특허 출원 제63/281,592호, 출원일 2021년 11월 19일(대리인 문서 번호 ILLM 1061-1/IP-2271-PRV); 및
미국 정규 특허 출원 제17/953,286호 발명의 명칭 "Predicting Variant Pathogenicity From Evolutionary Conservation Using Three-Dimensional (3D) Protein Structure Voxels," 출원일 2022년 9월 26일(대리인 문서 번호 ILLM 1060-2/IP-2270-US) 우선권 주장 미국 임시 특허 출원 제63/253,122호, 출원일 2021년 10월 6일(대리인 문서 번호 ILLM 1050-1/IP-2164-PRV), 미국 임시 특허 출원 제63/281,579호, 출원일 2021년 11월 19일(대리인 문서 번호 ILLM 1060-1/IP-2270-PRV) 및 미국 임시 특허 출원 제63/281,592호, 출원일 2021년 11월 19일(대리인 문서 번호 ILLM 1061-1/IP-2271-PRV); 및
미국 정규 특허 출원 제17/953,293호 발명의 명칭 "Combined And Transfer Learning of a Variant Pathogenicity Predictor Using Gapped and Non-Gapped Protein Samples," 출원일 2022년 9월 26일(대리인 문서 번호 ILLM 1061-2/IP-2271-US) 우선권 주장 미국 임시 특허 출원 제63/253,122호, 출원일 2021년 10월 6일(대리인 문서 번호 ILLM 1050-1/IP-2164-PRV), 미국 임시 특허 출원 제63/281,579호, 출원일 2021년 11월 19일(대리인 문서 번호 ILLM 1060-1/IP-2270-PRV) 및 미국 임시 특허 출원 제63/281,592호, 출원일 2021년 11월 19일(대리인 문서 번호 ILLM 1061-1/IP-2271-PRV).
기술분야
개시된 기술은 인공 지능 유형 컴퓨터 및 디지털 데이터 처리 시스템 및 대응하는 데이터 처리 방법 및 지능 에뮬레이션 제품(즉, 지식 기반 시스템, 추론 시스템 및 지식 획득 시스템)에 관한 것이며; 불확실성이 있는 추론을 위한 시스템(예를 들어, 퍼지 로직 시스템), 적응 시스템, 기계 학습 시스템 및 인공 신경망을 포함한다. 특히, 개시된 기술은 심층 콘볼루션 신경망을 사용하여 다중 채널 복셀화된 데이터를 분석하는 것에 관한 것이다.
참조 문헌
다음은 본 명세서에 충분히 설명된 것처럼 모든 목적을 위해 참고로 포함된다:
문헌[Sundaram, L. et al. Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks. Nat. Genet. 50, 1161-1170 (2018)];
문헌[Jaganathan, K. et al. Predicting splicing from primary sequence with deep learning. Cell 176, 535-548 (2019)];
2017년 10월 16일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Training a Deep Pathogenicity Classifier Using Large-Scale Benign Training Data"인 미국 특허 출원 제62/573,144호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-1/IP-1611-PRV);
2017년 10월 16일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Pathogenicity Classifier Based on Deep Convolutional Neural Networks (CNNs)"인 미국 특허 출원 제62/573,149호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-2/IP-1612-PRV);
2017년 10월 16일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Deep Semi-Supervised Learning That Generates Large-Scale Pathogenic Training Data"인 미국 특허 출원 제62/573,153호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-3/IP-1613-PRV);
2017년 11월 7일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Pathogenicity Classification of Genomic Data Using Deep Convolutional Neural Networks (CNNs)"인 미국 특허 출원 제62/582,898호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-4/IP-1618-PRV);
2018년 10월 15일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Deep Learning-Based Techniques for Training Deep Convolutional Neural Networks"인 미국 특허 출원 제16/160,903호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-5/IP-1611-US);
2018년 10월 15일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Deep Convolutional Neural Networks for Variant Classification"인 미국 특허 출원 제16/160,986호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-6/IP-1612-US);
2018년 10월 15일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Semi-Supervised Learning for Training an Ensemble of Deep Convolutional Neural Networks"인 미국 특허 출원 제16/160,968호(대리인 문서 번호 ILLM 1000-7/IP-1613-US);
2019년 5월 8일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Deep Learning-Based Techniques for Pre-Training Deep Convolutional Neural Networks"인 미국 특허 출원 제16/407,149호(대리인 문서 번호 ILLM 1010-1/IP-1734-US);
2021년 4월 15일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Deep Convolutional Neural Networks to Predict Variant Pathogenicity Using Three-Dimensional (3d) Protein Structures"인 미국 특허 출원 제17/232,056호(대리인 문서 번호 ILLM 1037-2/IP-2051-US).
2021년 4월 15일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Multi-Channel Protein Voxelization to Predict Variant Pathogenicity Using Deep Convolutional Neural Networks"인 미국 특허 출원 제63/175,495호(대리인 문서 번호 ILLM 1047-1/IP-2142-PRV);
2021년 4월 16일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Efficient Voxelization for Deep Learning"인 미국 특허 출원 제63/175,767호(대리인 문서 번호 ILLM 1048-1/IP-2143-PRV);
2021년 9월 7일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Artificial Intelligence-Based Analysis of Protein Three-Dimensional (3d) Structures"인 미국 특허 출원 제17/468,411호(대리인 문서 번호 ILLM 1037-3/IP-2051A-US).
이 섹션에서 논의되는 주제는 단지 이 섹션 내에서의 그의 언급의 결과로서 종래 기술이라고 가정되어서는 안 된다. 유사하게, 이 섹션에서 언급되거나 배경기술로서 제공되는 주제와 연관된 문제는 종래 기술에서 이전에 인식되었다고 가정되어서는 안 된다. 이 섹션에서의 주제는 단지 상이한 접근법을 표현할 뿐이며, 그 접근법 자체는 청구되는 기술의 구현예에 또한 대응할 수 있다.
광범위한 의미에서, 기능 유전체학으로도 지칭되는 유전체학은 게놈 서열분석, 전사체 프로파일링 및 단백질체학과 같은 게놈 스케일 분석을 사용하여 유기체의 모든 게놈 요소의 기능을 특성화하는 것을 목표로 한다. 유전체학은 데이터 중심(data-driven) 과학으로서 발생하였으며 그것은 선입견이 있는 모델 및 가설을 테스트하기보다는 게놈 스케일 데이터의 탐구로부터 신규한 속성을 발견함으로써 작동한다. 유전체학의 응용은 유전자형과 표현형 사이의 연관성을 찾는 것, 환자 계층화에 대한 바이오마커를 발견하는 것, 유전자의 기능을 예측하는 것, 및 전사 인핸서(transcriptional enhancer)와 같은 생물화학적 활성 게놈 영역을 차트화하는 것을 포함한다.
유전체학 데이터는 쌍별 상관(pairwise correlation)의 시각적 연구만으로 조사하기에는 너무 크고 너무 복잡하다. 대신에, 예상되지 않은 관계의 발견을 지원하기 위해, 신규한 가설 및 모델을 도출하기 위해, 그리고 예측을 행하기 위해 분석 툴이 요구된다. 가정 및 도메인 전문지식이 하드 코딩되는 일부 알고리즘과는 달리, 기계 학습 알고리즘은 데이터에서 패턴을 자동으로 검출하도록 설계된다. 따라서, 기계 학습 알고리즘은 데이터 중심 과학, 및 특히 유전체학에 적합하다. 그러나, 기계 학습 알고리즘의 성능은 데이터가 표현되는 방법, 즉 각각의 변수(특징부로도 불림)가 계산되는 방법에 강하게 의존할 수 있다. 예를 들어, 형광 현미경 이미지로부터 종양을 악성 또는 양성으로 분류하기 위해, 전처리 알고리즘이 세포를 검출할 수 있고, 세포 유형을 식별할 수 있고, 각각의 세포 유형에 대한 세포 카운트의 목록을 생성할 수 있다.
기계 학습 모델은 추정된 세포 카운트를 취할 수 있는데, 이러한 카운트는 종양을 분류하기 위한 입력 특징부로서, 수작업으로 작성된 특징부의 예이다. 중심 문제는 분류 성능이 이러한 특징부의 품질 및 관련성에 크게 의존한다는 것이다. 예를 들어, 관련 시각적 특징부, 예컨대 세포 형태학, 세포들 사이의 거리, 또는 기관 내의 국지성은 세포 카운트에서 캡처되지 않고, 데이터의 이러한 불완전한 표현은 분류 정확도를 감소시킬 수 있다.
기계 학습의 하위구분인 심층 학습은 기계 학습 모델 자체에 특징부의 계산을 임베딩하여 엔드-투-엔드(end-to-end) 모델을 산출함으로써 이러한 문제를 다룬다. 이러한 결과는 심층 신경망, 즉 연속적인 기본 동작을 포함하는 기계 학습 모델의 개발을 통해 실현되었는데, 이들은 선행 동작의 결과를 입력으로서 취함으로써 점점 더 복잡한 특징부를 계산한다. 심층 신경망은 위의 예에서 세포의 세포 형태학 및 공간 구성과 같은 높은 복잡도의 관련 특징부를 발견함으로써 예측 정확도를 개선할 수 있다. 심층 신경망의 구성 및 훈련은, 특히 그래픽 처리 유닛(graphical processing unit, GPU)의 사용을 통해, 데이터의 폭증, 알고리즘 진보, 및 계산 용량의 실질적인 증가에 의해 가능하게 되었다.
감독형 학습의 목표는, 특징부를 입력으로서 취하고 소위 표적 변수에 대한 예측을 반환하는 모델을 획득하는 것이다. 감독형 학습 문제의 일례는 표준(canonical) 스플라이스 부위 서열의 존재 여부, 스플라이싱 분기점의 위치 또는 인트론 길이와 같은 RNA 상의 특징부를 고려하여 인트론이 스플라이스-아웃(splice out)되는지의 여부를 예측하는 것(표적)이다. 기계 학습 모델을 훈련시키는 것은 그의 파라미터를 학습하는 것을 지칭하는데, 이는 보통, 보이지 않은 데이터에 대한 정확한 예측을 행하는 목적으로 훈련 데이터에 대한 손실 함수를 최소화하는 것을 수반한다.
컴퓨터 생명공학에서의 많은 감독형 학습 문제의 경우, 입력 데이터는 예측을 행하는 데 잠재적으로 유용한 수치 또는 카테고리 데이터를 각각 함유하는 다수의 열 또는 특징부를 갖는 표로서 표현될 수 있다. 일부 입력 데이터는 표 내의 특징부(예컨대, 온도 또는 시간)로서 자연적으로 표현되는 반면, (k-량체 카운트로의 데옥시리보핵산(DNA) 서열과 같이) 다른 입력 데이터는 표로 나타낸 표현에 맞추기 위해 특징부 추출로 불리는 프로세스를 사용하여 먼저 변환될 필요가 있다. 인트론 스플라이싱 예측 문제의 경우, 표준 스플라이스 부위 서열의 존재 유무, 스플라이싱 분기점의 위치 및 인트론 길이는 표로 나타낸 포맷으로 수집된 미리처리된 특징부일 수 있다. 표로 나타낸 데이터는, 로지스틱 회귀(logistic regression)와 같은 단순한 선형 모델 내지 신경망 및 많은 다른 것과 같은 더 유연한 비선형 모델의 범위에 있는 광범위한 감독형 기계 학습 모델에 대한 표준이다.
로지스틱 회귀는 이진 분류자, 즉 이진 표적 변수를 예측하는 감독형 학습 모델이다. 구체적으로, 로지스틱 회귀는 시그모이드 함수, 일정 유형의 활성화 함수를 사용하여 [0,1] 간격에 맵핑된 입력 특징부의 가중 합을 계산함으로써 포지티브 클래스의 확률을 예측한다. 로지스틱 회귀의 파라미터, 또는 상이한 활성화 함수를 사용하는 다른 선형 분류자는 가중 합의 가중치이다. 선형 분류자는 클래스, 예를 들어 스플라이스-아웃된 또는 스플라이스-아웃되지 않은 인트론의 것이 입력 특징부의 가중 합으로 잘 구별될 수 없을 때 실패한다. 예측 성능을 개선하기 위해, 예를 들어, 제곱 또는 쌍별 곱을 취함으로써 새로운 방식으로 기존의 특징부를 변형 또는 조합함으로써 새로운 입력 특징부가 수동으로 추가될 수 있다.
신경망은 은닉 층을 사용하여 이러한 비선형 특징부 변환을 자동으로 학습한다. 각각의 은닉 층은 그들의 출력이 시그모이드 함수 또는 더 대중적인 정류형 선형 유닛(rectified-linear unit, ReLU)과 같은 비선형 활성화 함수에 의해 변환된 다수의 선형 모델로서 생각될 수 있다. 함께, 이러한 층은 입력 특징부를 관련된 복잡한 패턴으로 구성하는데, 이들은 2개의 클래스를 구별하는 태스크를 용이하게 한다.
심층 신경망은 많은 은닉 층을 사용하고, 층은 각각의 뉴런이 선행 층의 모든 뉴런으로부터 입력을 수신할 때 완전 접속된 것으로 간주된다. 신경망은 일반적으로, 확률론적 기울기 하강(stochastic gradient descent), 즉 매우 큰 데이터 세트에 대한 모델을 훈련시키는 데 적합한 알고리즘을 사용하여 훈련된다. 최신 심층 학습 프레임워크를 사용한 신경망의 구현예는 상이한 아키텍처 및 데이터 세트로 신속한 프로토타이핑을 가능하게 한다. 완전 접속 신경망은 다수의 유전학 응용예에 사용될 수 있는데, 이러한 응용예는 서열 보존 또는 스플라이스 인자의 결합 모티프의 존재와 같은 서열 특징부로부터의 주어진 서열에 대해 스플라이스-인(splice in)된 엑손의 백분율을 예측하는 것; 잠재적인 질환 유발 유전자 변이체를 우선순위화하는 것; 및 염색질 마크, 유전자 발현 및 진화 보존(evolutionary conservation)과 같은 특징부를 사용하여 주어진 게놈 영역 내의 cis-조절 요소를 예측하는 것을 포함한다.
효과적인 예측을 위해 공간적 및 종방향 데이터에서의 로컬 종속성이 고려되어야 한다. 예를 들어, DNA 서열 또는 이미지의 픽셀을 셔플링하는 것은 정보성 패턴을 심하게 파괴한다. 이러한 로컬 종속성은 표로 나타낸 데이터와는 분리된 공간적 또는 종방향 데이터를 설정하는데, 이를 위한 특징부의 순서화는 임의적이다. 특정 전사 인자에 의해 게놈 영역을 결합 대 비결합으로 분류하는 문제를 고려하는데, 이때 결합 영역은 서열분석(ChIP-seq) 데이터가 뒤에 오는 염색질 면역침전(immunoprecipitation)에서 고신뢰 결합 이벤트로서 정의된다. 서열 모티프를 인식함으로써 전사 인자가 DNA에 결합된다. 서열 내의 k-량체 인스턴스(instance)의 수 또는 위치 가중치 행렬(position weight matrix, PWM) 매칭과 같은 서열 도출 특징부에 기초한 완전 접속 층이 이러한 태스크에 사용될 수 있다. 따라서, k-량체 또는 PWM 인스턴스 빈도는 서열 내에서 모티프를 시프트하는 것에 강건하기 때문에, 그러한 모델은 상이한 위치에 위치된 동일한 모티프를 갖는 서열에 대한 웰(well)을 일반화할 수 있다. 그러나, 그들은 전사 인자 결합이 잘 정의된 간격을 갖는 다수의 모티프의 조합에 의존하는 패턴을 인식하지 못할 것이다. 또한, 가능한 k-량체의 수는 k-량체 길이에 따라 기하급수적으로 증가하는데, 이는 저장 및 과적합화 문제 둘 모두를 제기한다.
콘볼루션 층은 완전 접속 층의 특수 형태이며, 동일한 완전 접속 층은 예를 들어 6 bp 윈도우에서, 모든 서열 위치에 국부적으로 적용된다. 이러한 접근법은 또한, 예를 들어 전사 인자 GATA1 및 TAL1에 대해, 다수의 PWM을 사용하여 서열을 스캐닝하는 것으로 보일 수 있다. 위치들에 걸쳐 동일한 모델 파라미터를 사용하여, 파라미터의 총 수는 급격히 감소되고, 네트워크는 훈련 동안 보이지 않는 위치에서 모티프를 검출할 수 있다. 각각의 콘볼루션 층은 필터와 서열 사이의 매칭을 정량화하는 모든 위치에서의 스칼라 값을 생성함으로써 여러 필터로 서열을 스캔한다. 완전 접속 신경망에서와 같이, 비선형 활성화 함수(일반적으로, ReLU)가 각각의 층에 적용된다. 다음으로, 풀링(pooling) 동작이 적용되는데, 이는 위치 축에 걸친 인접 빈(bin)에서의 활성화를 집약하여, 일반적으로, 각각의 채널에 대해 최대 또는 평균 활성화를 취한다. 풀링은 유효 서열 길이를 감소시키고, 신호를 조잡해지게 한다. 후속 콘볼루션 층은 이전 층의 출력을 구성하며, GATA1 모티프 및 TAL1 모티프가 일부 거리 범위에 존재하였는지의 여부를 검출할 수 있다. 마지막으로, 콘볼루션 층의 출력은 최종 예측 태스크를 수행하기 위해 완전 접속 신경망에 대한 입력으로서 사용될 수 있다. 따라서, 상이한 유형의 신경망 층(예컨대, 완전 접속 층 및 콘볼루션 층)이 단일 신경망 내에서 조합될 수 있다.
콘볼루션 신경망(convolutional neural network, CNN)은 DNA 서열 단독에 기초하여 다양한 분자 표현형을 예측할 수 있다. 응용예는 전사 인자 결합 부위를 분류하는 것, 및 염색질 특징부, DNA 접촉 맵, DNA 메틸화, 유전자 발현, 번역 효율, RBP 결합, 및 마이크로RNA(miRNA) 표적과 같은 분자 표현형을 예측하는 것을 포함한다. 서열로부터 분자 표현형을 예측하는 것에 더하여, 콘볼루션 신경망은 수작업으로 작성된 생물정보학 파이프라인에 의해 전통적으로 다루어진 더 많은 기술적 태스크에 적용될 수 있다. 예를 들어, 콘볼루션 신경망은 가이드 RNA의 특이성을 예측할 수 있고, ChIP-seq를 잡음제거할 수 있고, Hi-C 데이터 해상도를 향상시킬 수 있고, DNA 서열로부터 기원의 실험을 예측할 수 있고, 유전자 변이체를 호출할 수 있다. 콘볼루션 신경망은 또한, 게놈에서 장거리 종속성을 모델링하기 위해 채용되었다. 상호작용하는 조절 요소가 전개된 선형 DNA 서열 상에서 원거리에 위치될 수 있지만, 이러한 요소는 종종, 실제 3D 염색질 형태에서 근위에 있다. 따라서, 선형 DNA 서열로부터 분자 표현형을 모델링하는 것은, 염색질의 대강의 근사화에도 불구하고, 장거리 종속성을 허용하고 모델이 프로모터-인핸서 루핑과 같은 3D 구성의 양태를 암시적으로 학습할 수 있게 함으로써 개선될 수 있다. 이것은 최대 32 kb의 수용 필드를 갖는 확장된 콘볼루션을 사용하여 달성된다. 확장된 콘볼루션은 또한, 스플라이스 부위가 10 kb의 수용 필드를 사용하여 서열로부터 예측될 수 있게 하여, 이에 의해, 전형적인 인간 인트론만큼 긴 거리를 가로질러 유전자 서열의 통합을 가능하게 한다(문헌[Jaganathan, K. et al. Predicting splicing from primary sequence with deep learning. Cell 176, 535-548 (2019)] 참조).
상이한 유형의 신경망은 그들의 파라미터 공유 스킴에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 완전 접속 층은 파라미터 공유를 갖지 않는 반면, 콘볼루션 층은 그들의 입력의 모든 위치에서 동일한 필터를 적용함으로써 번역 불변성을 부과한다. 순환 신경망(recurrent neural network, RNN)은 상이한 파라미터 공유 스킴을 구현하는, DNA 서열 또는 시계열과 같은 순차적 데이터를 처리하기 위한 콘볼루션 신경망에 대한 대안이다. 순환 신경망은 각각의 서열 요소에 동일한 동작을 적용한다. 동작은 이전 서열 요소의 메모리 및 새로운 입력을 입력으로서 취한다. 그것은 메모리를 업데이트하고, 후속 층으로 전달되거나 모델 예측으로서 직접 사용되는 출력을 선택적으로 방출한다. 각각의 서열 요소에서 동일한 모델을 적용함으로써, 순환 신경망은 처리된 서열에서 위치 인덱스에 대해 불변이다. 예를 들어, 순환 신경망은 서열 내의 위치에 관계없이 DNA 서열에서 개방 판독 프레임을 검출할 수 있다. 이러한 태스크는 시작 코돈 뒤에 인-프레임 정지 코돈이 이어지는 것과 같은 소정의 일련의 입력의 인식을 요구한다.
콘볼루션 신경망에 비해 순환 신경망의 주요 이점은, 그들이 이론적으로, 메모리를 통해 무한히 긴 서열을 거쳐 정보를 전달할 수 있다는 것이다. 또한, 순환 신경망은 mRNA 서열과 같은 광범위하게 변화하는 길이의 서열을 자연적으로 처리할 수 있다. 그러나, 다양한 트릭(예컨대, 확장된 콘볼루션)과 조합된 콘볼루션 신경망은 오디오 합성 및 기계 번역과 같은 서열 모델링 태스크에 대해 순환 신경망과 유사하거나 심지어 그보다 더 양호한 성능에 도달할 수 있다. 순환 신경망은 단일 세포 DNA 메틸화 상태, RBP 결합, 전사 인자 결합, 및 DNA 접근성을 예측하기 위한 콘볼루션 신경망의 출력을 집약할 수 있다. 또한, 순환 신경망이 순차적인 동작을 적용하기 때문에, 그들은 쉽게 병렬화될 수 없고, 따라서, 콘볼루션 신경망보다 계산하기가 훨씬 더 느리다.
각각의 인간은 고유한 유전자 코드를 갖지만, 인간 유전자 코드의 대부분은 모든 인간에 대해 공통적이다. 일부 경우에 있어서, 인간 유전자 코드는 유전자 변이체로 불리는 이상치를 포함할 수 있는데, 이는 비교적 작은 그룹의 인간 집단의 개인들 사이에서 공통적일 수 있다. 예를 들어, 특정 인간 단백질은 특정 서열의 아미노산을 포함할 수 있는 반면, 그 단백질의 변이체는 그 외의 동일한 특정 서열 내의 하나의 아미노산만큼 상이할 수 있다.
유전자 변이체는 병원성이어서, 질환으로 이어질 수 있다. 그러한 유전자 변이체의 대부분이 자연적인 선택에 의해 게놈으로부터 고갈되었지만, 어느 유전자 변이체가 병원성일 가능성이 있는지를 식별하는 능력은 연구자가 이러한 유전자 변이체에 초점을 맞추어 대응하는 질환 및 그들의 진단, 처치, 또는 치유의 이해를 얻는 데 도움이 될 수 있다. 수백만 개의 인간 유전자 변이체의 임상 해석은 불명확하게 유지된다. 가장 빈번한 병원성 변이체 중 일부는 단백질의 아미노산을 변화시키는 단일 뉴클레오티드 미스센스(missense) 돌연변이이다. 그러나, 모든 미스센스 돌연변이가 병원성인 것은 아니다.
생물학적 서열로부터 직접적으로 분자 표현형을 예측할 수 있는 모델은 유전자 변이와 표현형 변이 사이의 연관성을 프로브하기 위해 인실리코(in silico) 섭동 툴로서 사용될 수 있고, 양적 형질 유전자좌(quantitative trait loci) 식별 및 변이체 우선순위화를 위한 새로운 방법으로서 부상하였다. 이러한 접근법은 복잡한 표현형의 전장유전체 연관성(genome-wide association) 연구에 의해 식별된 변이체의 대부분이 비-코딩이라면, 매우 중요한데, 이는 표현형에 대한 그들의 효과 및 기여를 추정하는 것을 어렵게 만든다. 또한, 연결 불균형은 변이체의 블록이 동시-유전되는 결과를 초래하는데, 이는 개개의 인과 변이체를 정확하게 찾아내는 것에 어려움을 야기한다. 따라서, 그러한 변이체의 영향을 평가하기 위한 심문 툴로서 사용될 수 있는 서열 기반 심층 학습 모델은 복잡한 표현형의 잠재적인 드라이버를 찾기 위한 유망한 접근법을 제공한다. 하나의 예는 전사 인자 결합, 염색질 접근성 또는 유전자 발현 예측의 면에서 2개의 변이체 사이의 차이로부터 간접적으로 짧은 삽입 또는 결실(인델) 및 비-코딩 단일 뉴클레오티드 변이체의 효과를 예측하는 것을 포함한다. 다른 예는 스플라이싱에 대한 유전자 변이체의 서열 또는 정량적 효과로부터 신규한 스플라이스 부위 생성을 예측하는 것을 포함한다.
변이체 효과 예측을 위한 엔드-투-엔드 심층 학습 접근법은 서열 보존 데이터 및 단백질 서열로부터의 미스센스 변이체의 병원성을 예측하기 위해 적용된다(본 명세서에서 "PrimateAI"로 지칭되는 문헌[Sundaram, L. et al. Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks. Nat. Genet. 50, 1161-1170 (2018)] 참조). PrimateAI는 종간(cross-species) 정보를 사용한 데이터 증강에 의해 공지된 병원성의 변이체에 대해 훈련된 심층 신경망을 사용한다. 특히, PrimateAI는 차이를 비교하고 훈련된 심층 신경망을 사용하여 돌연변이의 병원성을 결정하기 위해 야생형 및 변종 단백질의 서열을 사용한다. 병원성 예측을 위한 단백질 서열을 활용하는 그러한 접근법은, 환상성(circularity) 문제 및 이전 지식에 대한 과적합화를 회피할 수 있기 때문에 유망하다. 그러나, 심층 신경망을 효과적으로 훈련시키기 위한 적절한 수의 데이터와 비교하면, ClinVar에서 이용가능한 임상 데이터의 수는 비교적 작다. 이러한 데이터 부족을 극복하기 위해, PrimateAI는 공통적인 인간 변이체 및 영장류로부터의 변이체를 양성 데이터로서 사용하지만, 트리뉴클레오티드 콘텍스트에 기초한 시뮬레이션된 변이체가 라벨링되지 않은 데이터로서 사용되었다.
PrimateAI는 서열 정렬에 대해 직접적으로 훈련될 때 이전 방법을 능가한다. PrimateAI는 약 120,000개의 인간 샘플로 이루어진 훈련 데이터로부터 직접적으로 중요한 단백질 도메인, 보존 아미노산 위치 및 서열 종속성을 학습한다. PrimateAI는 후보 발달장애 유전자에서 양성 및 병원성 신생 돌연변이를 구별하고 ClinVar에서 이전 지식을 재생하는 데 있어서 다른 변이체 병원성 예측 툴의 성능을 실질적으로 초과한다. 이러한 결과는 PrimateAI가 이전 지식에 대한 임상 보고의 의존을 줄일 수 있는 변이체 분류 툴을 위해 중요한 진전임을 시사한다.
단백질 생물학에 대한 중심은 구조 요소가 관찰된 기능을 발생시키는 방법에 대한 이해이다. 단백질 구조 데이터의 과잉은 구조적-기능적 관계를 지배하는 규칙을 체계적으로 도출하기 위한 계산 방법의 개발을 가능하게 한다. 그러나, 이러한 방법의 성능은 단백질 구조 표현의 선택에 중대하게 의존한다.
단백질 부위는 그들의 구조적 또는 기능적 역할에 의해 구별되는 단백질 구조 내의 미세환경이다. 부위는 3차원(3D) 위치 및 구조 또는 기능이 존재하는 이러한 위치 주위의 국부적 이웃에 의해 정의될 수 있다. 합리적인 단백질 공학에 대한 중심은 아미노산의 구조적 배열이 단백질 부위 내에서 기능적 특성을 생성하는 방법에 대한 이해이다. 단백질 내의 개개의 아미노산의 구조적 및 기능적 역할의 결정은 공학자를 돕고 단백질 기능을 변경하는 데 도움을 주기 위한 정보를 제공한다. 기능적으로 또는 구조적으로 중요한 아미노산을 식별하는 것은 표적화된 단백질 기능적 속성을 변경하기 위한 부위 유도 돌연변이유발과 같은 집중된 공학 노고를 허용한다. 대안적으로, 이러한 지식은 원하는 기능을 무효화할 공학 설계를 회피하는 데 도움이 될 수 있다.
구조가 서열보다 훨씬 더 많이 보존된다는 것이 확립되었기 때문에, 단백질 구조 데이터의 증가는 데이터 중심 접근법을 사용하여 구조적-기능적 관계를 지배하는 기본 패턴을 체계적으로 연구할 기회를 제공한다. 임의의 계산 단백질 분석의 기본 태양은 단백질 구조 정보가 표현되는 방법이다. 기계 학습 방법의 성능은 종종, 채용된 기계 학습 알고리즘보다 데이터 표현의 선택에 더 많이 의존한다. 양호한 표현은 가장 중대한 정보를 효율적으로 캡처하는 반면, 불량한 표현은 기본 패턴이 없는 잡음 분포를 생성한다.
단백질 구조의 과잉 및 심층 학습 알고리즘의 최근의 성공은 단백질 구조의 태스크 특정적 표현을 자동으로 추출하기 위한 툴을 개발할 기회를 제공한다. 따라서, 심층 신경망에 대한 입력으로서 3D 단백질 구조의 다중 채널 복셀화된 표현을 사용하여 변이체 병원성을 예측할 기회가 발생한다.
도면에서, 유사한 도면 부호는 일반적으로 상이한 도면 전체에 걸쳐서 유사한 부분을 지칭한다. 또한, 도면은 반드시 일정한 비율로 표시될 필요는 없으며, 대신 일반적으로 개시된 기술의 원리를 설명하는 데 중점을 두고 있다. 다음 설명에서, 개시된 기술의 다양한 구현예가 다음 도면을 참조하여 설명된다.
도 1은 개시된 기술의 다양한 구현예에 따라 변이체의 병원성을 결정하기 위한 시스템의 프로세스를 도시하는 흐름도이다.
도 2는 개시된 기술의 일 구현예에 따른 단백질의 예시적인 기준 아미노산 서열 및 단백질의 대안 아미노산 서열(alternative amino acid sequence)을 개략적으로 도시한다.
도 3은 개시된 기술의 일 구현예에 따른 도 2의 기준 아미노산 서열에서 아미노산 원자의 아미노산별 분류를 도시한다.
도 4는 개시된 기술의 일 구현에 따른 아미노산 단위로 도 3에서 분류된 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표의 아미노산별 속성을 도시한다.
도 5는 개시된 기술의 일 구현에 따른 복셀별 거리 값을 결정하는 프로세스를 개략적으로 도시한다.
도 6은 개시된 기술의 일 구현에 따른 21개의 아미노산별 거리 채널의 예를 도시한다.
도 7은 개시된 기술의 일 구현에 따른 거리 채널 텐서의 개략도이다.
도 8은 개시된 기술의 일 구현에 따른 도 2로부터의 기준 아미노산 및 대안 아미노산의 원-핫(one-hot) 인코딩을 도시한다.
도 9는 개시된 기술의 일 구현에 따른 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산 및 복셀화된 원-핫 인코딩된 변이체/대안 아미노산의 개략도이다.
도 10은 개시된 기술의 일 구현에 따른 도 7의 거리 채널 텐서와 기준 대립유전자 텐서를 복셀별으로 연결하는 연결 프로세스를 개략적으로 도시한다.
도 11은 개시된 기술의 일 구현에 따른 도 7의 거리 채널 텐서, 도 10의 기준 대립유전자 텐서 및 대안 대립유전자 텐서(alternative allele tensor)를 복셀별로 연결하는 연결 프로세스를 개략적으로 도시한다.
도 12는 개시된 기술의 일 구현에 따른 가장 가까운 원자의 범아미노산 보존 빈도를 결정하여 복셀에 할당하기 위한(복셀화) 시스템의 프로세스를 도시하는 흐름도이다.
도 13은 개시된 기술의 일 구현에 따른 복셀-대-가장 가까운 아미노산을 도시한다.
도 14는 개시된 기술의 일 구현에 따른 99종에 걸친 기준 아미노산 서열의 예시적인 다중 서열 정렬을 도시한다.
도 15는 개시된 기술의 일 구현에 따른 특정 복셀에 대한 범아미노산 보존 빈도 서열을 결정하는 예를 도시한다.
도 16은 개시된 기술의 일 구현에 따른 도 15에 설명된 위치 빈도 로직을 사용하여 각각의 복셀에 대해 결정된 각각의 범아미노산 보존 빈도를 도시한다.
도 17은 개시된 기술의 일 구현에 따른 복셀화된 복셀당 진화 프로파일을 도시한다.
도 18은 개시된 기술의 일 구현예에 따른 진화 프로파일 텐서의 예를 도시한다.
도 19는 개시된 기술의 일 구현에 따른 가장 가까운 원자의 아미노산당 보존 빈도를 결정하여 복셀에 할당하기 위한(복셀화) 시스템의 프로세스를 도시하는 흐름도이다.
도 20은 개시된 기술의 일 구현에 따른 거리 채널 텐서와 연결되는 복셀화된 주석 채널의 다양한 예를 도시한다.
도 21은 개시된 기술의 일 구현에 따른 표적 변이체의 병원성 결정을 위한 병원성 분류자에 대한 입력으로서 제공될 수 있는 입력 채널의 다양한 조합 및 순열을 도시한다.
도 22는 개시된 기술의 다양한 구현에 따른 개시된 거리 채널을 계산하는 다양한 방법을 도시한다.
도 23은 개시된 기술의 다양한 구현에 따른 진화 채널의 상이한 예를 도시한다.
도 24는 개시된 기술의 다양한 구현에 따른 주석 채널의 상이한 예를 도시한다.
도 25는 개시된 기술의 다양한 구현에 따른 구조 신뢰 채널의 상이한 예를 도시한다.
도 26은 개시된 기술의 일 구현에 따른 병원성 분류자의 예시적인 처리 아키텍처를 도시한다.
도 27은 개시된 기술의 일 구현에 따른 병원성 분류자의 예시적인 처리 아키텍처를 도시한다.
도 28, 도 29, 도 30, 도 31a 및 도 31b는 PrimateAI에 비해 개시된 PrimateAI 3D의 분류 우월성을 입증하기 위해 PrimateAI를 벤치마크 모델로 사용한다.
도 32a 및 도 32b는 개시된 기술의 다양한 구현에 따른 개시된 효율적인 복셀화 프로세스를 도시한다.
도 33은 개시된 기술의 일 구현에 따른 원자를 함유하는 복셀과 원자가 어떻게 연관되는지를 도시한다.
도 34는 개시된 기술의 한 구현에 따른 복셀 단위로 가장 가까운 원자를 식별하기 위해 원자-대-복셀 맵핑으로부터 복셀-대-원자 맵핑을 생성하는 것을 도시한다.
도 35a 및 도 35b는 개시된 효율적인 복셀화를 사용하지 않고 개시된 효율적인 복셀화가 O(#원자)의 런타임 복잡도 대 O(#원자 * #복셀)의 런타임 복잡도를 갖는 방법을 예시한다.
도 36은 개시된 기술을 구현하는 데 사용될 수 있는 예시적인 컴퓨터 시스템을 도시한다.
도 37은 갭 단백질 공간 표현(gapped protein spatial representation)의 처리에 기초하여 표적 대체 아미노산(target alternate amino acid)에 대한 변이체 병원성을 결정하는 일 구현을 도시한다.
도 38은 단백질의 공간 표현의 예를 도시한다.
도 39는 도 38에 예시된 단백질의 갭 공간 표현의 예를 도시한다.
도 40은 도 38에 설명된 단백질의 원자 공간 표현의 예를 도시한다.
도 41은 도 38에 설명된 단백질의 갭 원자 공간 표현의 예를 도시한다.
도 42는 갭 단백질 공간 표현 및 표적 대체 아미노산의 대체 아미노산 표현의 처리에 기초하여 표적 대체 아미노산에 대한 변이체 병원성을 결정하는 병원성 분류자의 일 구현을 도시한다.
도 43은 병원성 분류자를 훈련하는 데 사용되는 훈련 데이터의 일 구현을 도시한다.
도 44는 기준 아미노산을 갭 아미노산(gap amino acid)으로 사용하여 기준 단백질 샘플에 대한 갭 공간 표현을 생성하는 일 구현예를 도시한다.
도 45는 양성 단백질 샘플에 대한 병원성 분류자를 훈련하는 일 구현예를 도시한다.
도 46은 병원성 단백질 샘플에 대한 병원성 분류자를 훈련하는 일 구현예를 도시한다.
도 47은 훈련 중에 도달할 수 없는 특정 아미노산 부류가 어떻게 마스킹되는지를 도시한다.
도 48은 최종 병원성 점수를 결정하는 일 구현예를 도시한다.
도 49a는 단백질의 주어진 위치에서 기준 갭 아미노산에 의해 생성된 공석(vacancy)을 채우는 표적 대체 아미노산에 대한 변이체 병원성 결정이 이루어졌음을 도시한다.
도 49b는 단백질의 주어진 위치에서 기준 갭 아미노산에 의해 생성된 공석을 채우는 각각의 아미노산 부류의 아미노산에 대해 각각의 변이체 병원성 결정이 이루어졌음을 도시한다.
도 50은 갭 단백질 공간 표현의 처리에 기초하여 다수의 대체 아미노산에 대한 변이체 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다.
도 51은 갭 단백질 공간 표현의 처리에 기초하여 다수의 대체 아미노산에 대한 변이체 병원성을 결정하는 병원성 분류자의 일 구현예를 도시한다.
도 52는 양성 단백질 샘플과 병원성 단백질 샘플에 대한 병원성 분류자를 동시에 훈련하는 일 구현예를 도시한다.
도 53은 갭 단백질 공간 표현을 처리하고 그에 대한 반응으로 다수의 대체 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 생성하는 것에 기초하여 다수의 대체 아미노산에 대한 변이체 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다.
도 54는 일 구현에 따른 동작에서의 진화 보존 결정자를 도시한다.
도 55는 예측된 진화 점수에 기초하여 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다.
도 56은 진화 보존 결정자를 훈련하는 데 사용되는 훈련 데이터의 일 구현예를 도시한다.
도 57은 양성 및 병원성 단백질 샘플에 대한 진화 보존 결정자를 동시에 훈련하는 일 구현예를 도시한다.
도 58은 진화 보존 결정자를 훈련하는 데 사용되는 실제(ground truth) 라벨 인코딩의 다양한 구현예를 도시한다.
도 59는 예시적인 위치-특이적 주파수 행렬(PSFM)을 도시한다.
도 60은 예시적인 위치-특이적 점수 매트릭스(PSSM)를 도시한다.
도 61은 PSFM 및 PSSM을 생성하는 일 구현예를 도시한다.
도 62는 예시적인 PSFM 인코딩을 도시한다.
도 63은 예시적인 PSSM 인코딩을 도시한다.
도 64는 본원에 개시된 모델이 훈련될 수 있는 두 개의 데이터세트를 도시한다.
도 65a 및 도 65b는 본원에 개시된 모델의 결합 학습의 일 구현예를 도시한다.
도 66a 및 도 66b는 도 64에 도시된 2개의 데이터세트를 사용하여 본원에 개시된 모델을 훈련시키기 위해 전이 학습을 사용하는 일 구현예를 도시한다.
도 67은 본원에 개시된 모델을 훈련시키기 위해 훈련 데이터 및 라벨을 생성하는 일 구현예를 도시한다.
도 68은 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 방법의 일 구현예를 도시한다.
도 69는 아미노산 치환물의 구조적 내성을 예측하기 위한 시스템의 일 구현예를 도시한다.
도 70a, 도 70b 및 도 70c는 비자명성 및 창의성의 객관적인 지표를 입증하는 성능 결과를 도시한다.
아래의 논의는 어느 당업자라도 개시된 기술을 제조하고 사용할 수 있게 하도록 제시되며, 특정의 적용 및 그의 요건과 관련하여 제공된다. 개시된 구현에 대한 다양한 수정은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본원에 정의된 일반 원리는 개시된 기술의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 다른 구현 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 개시된 기술은 도시된 구현예로 제한되도록 의도된 것이 아니라, 본원에 개시된 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범주에 부합되어야 한다.
다양한 구현예에 대한 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 도면이 다양한 구현예의 기능 블록도를 도시하는 범위에서, 기능 블록은 반드시 하드웨어 회로부 사이의 분할을 나타내는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어, 기능 블록 중 하나 이상(예를 들어, 모듈, 프로세서 또는 메모리)은 단일 조각의 하드웨어(예를 들어, 범용 신호 프로세서 또는 랜덤 액세스 메모리의 블록, 하드 디스크 등) 또는 다수 조각의 하드웨어에서 구현될 수 있다. 유사하게, 프로그램은 독립형 프로그램일 수 있고, 운영 체제에 서브루틴으로서 통합될 수 있고, 설치된 소프트웨어 패키지 내의 기능일 수 있고, 등등이다. 다양한 구현예가 도면에 도시된 배열 및 수단으로 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
모듈로 지정된, 도면의 처리 엔진 및 데이터 베이스는 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현될 수 있고, 도면에 도시된 바와 같이 정확하게 동일한 블록으로 분할될 필요가 없다. 모듈 중 일부는 또한, 상이한 프로세서, 컴퓨터, 또는 서버 상에서 구현될 수 있거나, 또는 다수의 상이한 프로세서, 컴퓨터, 또는 서버 사이에 분산될 수 있다. 또한, 모듈 중 일부가, 달성된 기능에 영향을 주지 않고서 도면에 도시된 것과 조합되어, 병렬로 또는 상이한 순서로 동작될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 도면 내의 모듈은 또한, 방법에서의 흐름도 단계로서 생각될 수 있다. 모듈은 또한, 그의 코드 전부가 반드시 메모리에 인접하게 배치될 필요가 없고; 코드의 일부 부분은 코드의 다른 부분과는 분리될 수 있으며, 이때 다른 모듈 또는 다른 기능으로부터의 코드가 사이에 배치된다.
단백질 구조 기반 병원성 결정
도 1은 변이체의 병원성을 결정하기 위한 시스템의 프로세스(100)를 도시하는 흐름도이다. 단계(102)에서, 시스템의 서열 접근자(104)가 기준 및 대안 아미노산 서열에 접근한다. 112에서, 시스템의 3D 구조 생성자(114)가 기준 아미노산 서열에 대한 3D 단백질 구조를 생성한다. 일부 구현예에서, 3D 단백질 구조는 인간 단백질의 상동성 모델이다. 하나의 구현예에서, 소위 SwissModel 상동성 모델링 파이프라인이 예측된 인간 단백질 구조의 공개 리포지토리를 제공한다. 다른 구현예에서, 소위 HHpred 상동성 모델링이 모델러로 불리는 툴을 사용하여 주형 구조로부터 표적 단백질의 구조를 예측한다.
단백질은 3D 공간에서 원자들의 집합 및 그들의 좌표로 표현된다. 아미노산은 탄소 원자, 산소(O) 원자, 질소(N) 원자, 및 수소(H) 원자와 같은 다양한 원자를 가질 수 있다. 원자는 측쇄 원자 및 백본(backbone) 원자로서 추가로 분류될 수 있다. 백본 탄소 원자는 알파-탄소(Cα) 원자 및 베타-탄소(Cβ) 원자를 포함할 수 있다.
단계(122)에서, 시스템의 좌표 분류자(124)가 아미노산 단위로 3D 단백질 구조의 3D 원자 좌표를 분류한다. 하나의 구현예에서, 아미노산별 분류는 3D 원자 좌표를 21개의 아미노산 카테고리(정지 또는 갭 아미노산 카테고리를 포함함)에 귀속시키는 것을 수반한다. 하나의 예에서, 알파-탄소 원자의 아미노산별 분류는 21개의 아미노산 카테고리 각각 하에 알파-탄소 원자를 각각 열거할 수 있다. 다른 예에서, 베타-탄소 원자의 아미노산별 분류는 21개의 아미노산 카테고리 각각 하에 베타-탄소 원자를 각각 열거할 수 있다.
또 다른 예에서, 산소 원자의 아미노산별 분류는 21개의 아미노산 카테고리 각각 하에 산소 원자를 각각 열거할 수 있다. 또 다른 예에서, 질소 원자의 아미노산별 분류는 21개의 아미노산 카테고리 각각 하에 질소 원자를 각각 열거할 수 있다. 또 다른 예에서, 수소 원자의 아미노산별 분류는 21개의 아미노산 카테고리 각각 하에 수소 원자를 각각 열거할 수 있다.
당업자는, 다양한 구현예에서, 아미노산별 분류가 21개의 아미노산 카테고리의 서브세트 및 상이한 원자 원소의 서브세트를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
단계(132)에서, 시스템의 복셀 그리드 생성자(134)가 복셀 그리드를 인스턴스화한다. 복셀 그리드는 임의의 해상도, 예를 들어 3×3×3, 5×5×5, 7×7×7 등을 가질 수 있다. 복셀 그리드 내의 복셀은 임의의 크기, 예를 들어 각각의 측에서 1 옹스트롬(Å), 각각의 측에서 2 Å, 각각의 측에서 3 Å 등등의 것일 수 있다. 당업자는, 복셀이 정육면체이기 때문에 이러한 예시적인 차원이 입방 차원을 지칭함을 이해할 것이다. 또한, 당업자는, 이러한 예시적인 차원이 비제한적이고 복셀이 임의의 입방 차원을 가질 수 있음을 이해할 것이다.
단계(142)에서, 시스템의 복셀 그리드 센터러(144)가 아미노산 수준에서 표적 변이체를 경험하는 기준 아미노산에 복셀 그리드를 중심설정한다. 하나의 구현예에서, 복셀 그리드는 표적 변이체를 경험하는 기준 아미노산의 특정 원자의 원자 좌표, 예를 들어, 표적 변이체를 경험하는 기준 아미노산의 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표에 중심설정된다.
거리 채널
복셀 그리드 내의 복셀은 복수의 채널(또는 특징부)을 가질 수 있다. 하나의 구현예에서, 복셀 그리드 내의 복셀은 복수의 거리 채널(예를 들어, 각각, 21개의 아미노산 카테고리(정지 또는 갭 아미노산 카테고리를 포함함)에 대한 21개의 거리 채널)을 갖는다. 단계(152)에서, 시스템의 거리 채널 생성자(154)는 복셀 그리드 내의 복셀에 대한 아미노산별 거리 채널을 생성한다. 거리 채널은 21개의 아미노산 카테고리 각각에 대해 독립적으로 생성된다.
예를 들어, 알라닌(A) 아미노산 카테고리를 고려한다. 예를 들어, 복셀 그리드가 크기 3×3×3의 것이고 27개의 복셀을 갖는다는 것을 추가로 고려한다. 이어서, 하나의 구현예에서, 알라닌 거리 채널이 복셀 그리드 내의 27개의 복셀에 대한 27개의 거리 값을 각각 포함한다. 알라닌 거리 채널에서의 27개의 거리 값은 복셀 그리드 내의 27개의 복셀의 각자의 중심으로부터 알라닌 아미노산 카테고리 내의 각자의 가장 가까운 원자까지 측정된다.
하나의 예에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 알파-탄소 원자만을 포함하고, 따라서, 가장 가까운 원자는 각각 복셀 그리드 내의 27개의 복셀에 가장 근접한 그러한 알라닌 알파-탄소 원자이다. 다른 예에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 베타-탄소 원자만을 포함하고, 따라서, 가장 가까운 원자는 각각 복셀 그리드 내의 27개의 복셀에 가장 근접한 그러한 알라닌 베타-탄소 원자이다.
또 다른 예에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 산소 원자만을 포함하고, 따라서, 가장 가까운 원자는 각각 복셀 그리드 내의 27개의 복셀에 가장 근접한 그러한 알라닌 산소 원자이다. 또 다른 예에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 질소 원자만을 포함하고, 따라서, 가장 가까운 원자는 각각 복셀 그리드 내의 27개의 복셀에 가장 근접한 그러한 알라닌 질소 원자이다. 또 다른 예에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 수소 원자만을 포함하고, 따라서, 가장 가까운 원자는 각각 복셀 그리드 내의 27개의 복셀에 가장 근접한 그러한 알라닌 수소 원자이다.
알라닌 거리 채널과 마찬가지로, 거리 채널 생성자(154)는 나머지 아미노산 카테고리 각각에 대한 거리 채널(즉, 복셀별 거리 값의 세트)을 생성한다. 다른 구현예에서, 거리 채널 생성자(154)는 21개의 아미노산 카테고리의 서브세트에 대해서만 거리 채널을 생성한다.
다른 구현예에서, 가장 가까운 원자의 선택은 특정 원자 유형으로 한정되지 않는다. 즉, 대상 아미노산 카테고리 내에서, 특정 복셀에 대해 가장 가까운 원자가, 가장 가까운 원자의 원자 원소, 및 대상 아미노산 카테고리에 대한 거리 채널에 포함시키기 위해 계산된 특정 복셀에 대한 거리 값과 관계없이 선택된다.
또 다른 구현예에서, 거리 채널은 원자 원소 단위로 생성된다. 아미노산 카테고리에 대한 거리 채널을 갖는 대신에 또는 그에 더하여, 원자가 속하는 아미노산에 관계없이 원자 원소 카테고리에 대해 거리 값이 생성될 수 있다. 예를 들어, 기준 아미노산 서열 내의 아미노산의 원자는 7개의 원자 원소, 즉 탄소, 산소, 질소, 수소, 칼슘, 요오드, 및 황에 걸쳐 있음을 고려한다. 이어서, 복셀 그리드 내의 복셀은 7개의 거리 채널을 갖도록 구성되고, 따라서, 7개의 거리 채널 각각은 상응하는 원자 원소 카테고리 내의 가장 가까운 원자까지만의 거리를 특정하는 27개의 복셀별 거리 값을 갖는다. 다른 구현예에서, 7개의 원자 원소의 서브세트만을 위한 거리 채널이 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 원자 원소 카테고리 및 거리 채널 생성은 동일한 원자 원소, 예를 들어, 알파-탄소(Cα) 원자 및 베타-탄소(Cβ) 원자의 변이로 추가로 계층화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 거리 채널은 원자 유형 단위로 생성되는데, 예를 들어, 측쇄 원자만에 대한 거리 채널 및 백본 원자만에 대한 거리 채널이 생성될 수 있다.
가장 가까운 원자는 복셀 중심으로부터 미리정의된 최대 스캔 반경(예컨대, 6 옹스트롬(Å)) 내에서 검색될 수 있다. 또한, 다수의 원자가 복셀 그리드 내의 동일한 복셀에 가장 가까울 수 있다.
거리는 복셀 중심의 3D 좌표와 원자의 3D 원자 좌표 사이에서 계산된다. 또한, 거리 채널은 동일한 위치에 중심설정된(예를 들어, 표적 변이체를 경험하는 기준 아미노산의 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표에 중심설정된) 복셀 그리드로 생성된다.
거리는 유클리드 거리일 수 있다. 또한, 거리는 (예를 들어, 해당 원자의 Lennard-Jones 전위 및/또는 Van der Waals 원자 반경을 사용하여) 원자 크기(또는 원자 영향)에 의해 파라미터화될 수 있다. 또한, 거리 값은 최대 스캔 반경에 의해, 또는 대상 아미노산 카테고리 또는 대상 원자 원소 카테고리 또는 대상 원자 유형 카테고리 내의 최대한 가장 가까운 원자의 최대 관찰된 거리 값에 의해 정규화될 수 있다. 일부 구현예에서, 복셀과 원자 사이의 거리는 복셀 및 원자의 극좌표에 기초하여 계산된다. 극좌표는 복셀과 원자 사이의 각도에 의해 파라미터화된다. 하나의 구현예에서, 이러한 각도 정보는 복셀에 대한 각도 채널을 생성하는 데 사용된다(즉, 거리 채널로부터 독립적임). 일부 구현예에서, 가장 가까운 원자와 이웃 원자(예를 들어, 백본 원자) 사이의 각도는 복셀로 인코딩되는 특징부로서 사용될 수 있다.
기준 대립유전자 및 대안 대립유전자 채널
복셀 그리드 내의 복셀은 또한, 기준 대립유전자 및 대안 대립유전자 채널을 가질 수 있다. 단계(162)에서, 시스템의 원-핫 인코더(164)가 기준 아미노산 서열 내의 기준 아미노산의 기준 원-핫 인코딩 및 대안 아미노산 서열 내의 대안 아미노산의 대안 원-핫 인코딩을 생성한다. 기준 아미노산은 표적 변이체를 경험한다. 대안 아미노산은 표적 변이체이다. 기준 아미노산 및 대안 아미노산은 기준 아미노산 서열 및 대안 아미노산 서열에서 각각 동일한 위치에 위치한다. 기준 아미노산 서열 및 대안 아미노산 서열은 하나의 예외를 갖는 동일한 위치별 아미노산 조성을 갖는다. 예외는, 기준 아미노산 서열에서는 기준 아미노산을 갖고 대안 아미노산 서열에서는 대안 아미노산을 갖는 위치이다.
단계(172)에서, 시스템의 연결자(174)가 아미노산별 거리 채널과 기준 및 대안 원-핫 인코딩을 연결한다. 다른 구현예에서, 연결자(174)는 원자 원소별 거리 채널과 기준 및 대안 원-핫 인코딩을 연결한다. 또 다른 구현예에서, 연결자(174)는 원자 유형별 거리 채널과 기준 및 대안 원-핫 인코딩을 연결한다.
단계(182)에서, 시스템의 런타임 로직(184)은 병원성 분류자(병원성 결정 엔진)를 통해, 연결된 아미노산별/원자 원소별/원자 유형별 거리 채널과 기준 및 대안 원-핫 인코딩을 처리하여 표적 변이체의 병원성을 결정하는데, 이는 결국, 아미노산 수준에서 표적 변이체를 생성하는 기본 뉴클레오티드 변이체의 병원성 결정으로서 추론된다. 병원성 분류자는, 예를 들어 역전파 알고리즘을 사용하여, 양성 및 병원성 변이체의 라벨링된 데이터세트를 사용하여 훈련된다. 양성 및 병원성 변이체의 라벨링된 데이터세트 및 병원성 분류자의 예시적인 아키텍처 및 훈련에 관한 추가적인 세부사항은 공동 소유의 미국 특허 출원 제16/160,903호; 제16/160,986호; 제16/160,968호; 및 제16/407,149호에서 찾을 수 있다.
도 2는 단백질(200)의 기준 아미노산 서열(202) 및 단백질(200)의 대안 아미노산 서열(212)을 개략적으로 도시한다. 단백질(200)은 N개의 아미노산을 포함한다. 단백질(200) 내의 아미노산의 위치는 1, 2, 3...N으로 라벨링된다. 예시된 예에서, 위치 16은 기본 뉴클레오티드 변이체에 의해 야기되는 아미노산 변이체(214)(돌연변이)를 경험하는 위치이다. 예를 들어, 기준 아미노산 서열(202)의 경우, 위치 1은 기준 아미노산 페닐알라닌(F)을 갖고, 위치 16은 기준 아미노산 글리신(G)(204)을 갖고, 위치 N(예컨대, 서열(202)의 마지막 아미노산)은 기준 아미노산 류신(L)을 갖는다. 명확성을 위해 예시되지 않았지만, 기준 아미노산 서열(202) 내의 나머지 위치는 단백질(200)에 특정적인 순서로 다양한 아미노산을 함유한다. 대안 아미노산 서열(212)은 위치 16에서의 변이체(214)를 제외하면 기준 아미노산 서열(202)과 동일한데, 이는 기준 아미노산 글리신(G)(204) 대신에 대안 아미노산 알라닌(A)(214)을 함유한다.
도 3은 본 명세서에서 "원자 분류(300)"로도 지칭되는, 기준 아미노산 서열(202) 내의 아미노산의 원자의 아미노산별 분류를 도시한다. 열(302)에 열거된 20개의 천연 아미노산 중에서, 특정 유형의 아미노산이 단백질에서 반복될 수 있다. 즉, 특정 유형의 아미노산이 단백질에서 1회 초과로 발생할 수 있다. 단백질은 또한, 21번째 정지 또는 갭 아미노산 카테고리에 의해 카테고리화되는 일부 결정되지 않은 아미노산을 가질 수 있다. 도 3의 우측 열은 상이한 아미노산으로부터의 알파-탄소(Cα) 원자의 카운트를 함유한다.
구체적으로, 도 3은 기준 아미노산 서열(202) 내의 아미노산의 알파-탄소(Cα) 원자의 아미노산별 분류를 도시한다. 도 3의 열(308)은 21개의 아미노산 카테고리 각각에서 기준 아미노산 서열(202)에 대해 관찰된 알파-탄소 원자의 총 수를 열거한다. 예를 들어, 열(308)은 알라닌(A) 아미노산 카테고리에 대해 관찰된 11개의 알파-탄소 원자를 열거한다. 각각의 아미노산은 단지 하나의 알파-탄소 원자만을 갖기 때문에, 이것은 알라닌이 기준 아미노산 서열(202)에서 11회 발생함을 의미한다. 다른 예에서, 아르기닌(R)은 기준 아미노산 서열(202)에서 35회 발생한다. 21개의 아미노산 카테고리에 걸친 알파-탄소 원자의 총 수는 828이다.
도 4는 도 3의 원자 분류(300)에 기초한 기준 아미노산 서열(202)의 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표의 아미노산별 속성을 도시한다. 이것은 본 명세서에서 "원자 좌표 버킷팅(bucketing)(400)"으로 지칭된다. 도 4에서, 목록(404 내지 440)은 21개의 아미노산 카테고리 각각에 버킷팅된 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표를 표로 나타낸다.
도시된 구현예에서, 도 4의 버킷팅(400)은 도 3의 분류(300)를 따른다. 예를 들어, 도 3에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 11개의 알파-탄소 원자를 갖고, 따라서, 도 4에서, 알라닌 아미노산 카테고리는 도 3으로부터의 상응하는 11개의 알파-탄소 원자의 11개의 3D 원자 좌표를 갖는다. 이러한 분류-버킷팅 로직은 역시 다른 아미노산 카테고리에 대해서도 도 3으로부터 도 4로 흐른다. 그러나, 이러한 분류-버킷팅 로직은 단지 구상적인 목적만을 위한 것이며, 다른 구현예에서, 개시된 기술은 복셀별로 가장 가까운 원자를 위치시키기 위해 분류(300) 및 버킷팅(400)을 수행할 필요가 없고, 더 적은, 추가적인, 또는 상이한 단계를 수행할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 개시된 기술은 분류 기준(예컨대, 아미노산별, 원자 원소별, 원자 유형별), 미리정의된 최대 스캔 반경, 및 거리들의 유형(예컨대, Euclidean, Mahalanobis, 정규화, 비정규화)과 같은 질의 파라미터를 수용하도록 구성된 검색 질의에 응답하여 하나 이상의 데이터 베이스로부터 복셀별로 가장 가까운 원자를 복귀시키는 분류 및 검색 알고리즘을 사용하여 복셀별로 가장 가까운 원자를 위치확인할 수 있다. 개시된 기술의 다양한 구현예에서, 현재 또는 미래의 기술분야로부터의 복수의 분류 및 검색 알고리즘은 당업자에 의해, 복셀별로 가장 가까운 원자를 위치확인하기 위해 유사하게 사용될 수 있다.
도 4에서, 3D 원자 좌표는 직교 좌표 x, y, z에 의해 표현되지만, 구형 또는 원통형 좌표와 같은 임의의 유형의 좌표계가 사용될 수 있고, 청구된 주제는 이러한 점에서 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 데이터베이스가 단백질 내의 알파-탄소 원자 및 아미노산의 다른 원자의 3D 원자 좌표에 관한 정보를 포함할 수 있다. 그러한 데이터베이스는 특정 단백질에 의해 검색가능할 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 복셀 및 복셀 그리드는 3D 엔티티이다. 그러나, 명확성을 위해, 도면은 복셀 및 복셀 그리드를 2차원(2D) 포맷으로 도시하고, 설명은 이를 논의한다. 예를 들어, 27개의 복셀의 3×3×3 복셀 그리드가 본 명세서에서 9개의 2D 픽셀을 갖는 3×3 2D 픽셀 그리드로서 도시되고 설명된다. 당업자는, 2D 포맷이 단지 구상적인 목적만을 위해 사용되고 3D 대응물(즉, 2D 픽셀이 3D 복셀을 표현하고, 2D 픽셀 그리드가 3D 복셀 그리드를 표현함)을 커버하도록 의도됨을 이해할 것이다. 또한, 도면은 또한 축척대로 된 것은 아니다. 예를 들어, 크기 2 옹스트롬(Å)의 복셀이 단일 픽셀을 사용하여 묘사된다.
복셀별 거리 계산
도 5는 본 명세서에서 "복셀별 거리 계산(500)"으로도 지칭되는 복셀별 거리 값을 결정하는 프로세스를 개략적으로 도시한다. 도시된 예에서, 복셀별 거리 값은 알라닌(A) 거리 채널에 대해서만 계산된다. 그러나, 동일한 거리 계산 로직이 21개의 아미노산 카테고리 각각에 대해 실행되어 21개의 아미노산별 거리 채널을 생성하고, 도 1과 관련하여 위에서 논의된 바와 같이, 베타-탄소 원자 및 산소, 질소 및 수소와 같은 다른 원자 원소와 같은 다른 원자 유형으로 추가로 확장될 수 있다. 일부 구현예에서, 원자는 병원성 분류자의 훈련을 원자 배향에 대해 불변이 되게 하기 위해 거리 계산 전에 랜덤하게 회전된다.
도 5에서, 복셀 그리드(522)가 인덱스 (1, 1), (1, 2), (1, 3), (2, 1), (2, 2), (2, 3), (3, 1), (3, 2), 및 (3, 3)로 식별된 9개의 복셀(514)을 갖는다. 복셀 그리드(522)는, 예를 들어, 기준 아미노산 서열(202) 내의 위치 16에 있는 글리신(G) 아미노산의 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표(532)에 중심설정되는데, 그 이유는 도 2와 관련하여 위에서 논의된 바와 같이, 대안 아미노산 서열(212)에서, 위치 16이 글리신(G) 아미노산을 알라닌(A) 아미노산으로 돌연변이시킨 변이체를 경험하기 때문이다. 또한, 복셀 그리드(522)의 중심은 복셀 (2, 2)의 중심과 일치한다.
중심설정된 복셀 그리드(522)는 21개의 아미노산별 거리 채널 각각에 대한 복셀별 거리 계산에 사용된다. 예를 들어 알라닌(A) 거리 채널로 시작하여, 9개의 복셀(514) 각각에 대한 가장 가까운 알라닌 알파-탄소 원자를 위치확인하기 위해 9개의 복셀(514)의 각자의 중심의 3D 좌표와 11개의 알라닌 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표(402) 사이의 거리가 측정된다. 이어서, 9개의 복셀(514)과 각자의 가장 가까운 알라닌 알파-탄소 원자 사이의 9개의 거리에 대한 9개의 거리 값이 알라닌 거리 채널을 구성하는 데 사용된다. 생성된 알라닌 거리 채널은 복셀 그리드(522) 내의 9개의 복셀(514)과 동일한 순서로 9개의 알라닌 거리 값을 배열한다.
위의 프로세스는 21개의 아미노산 카테고리 각각에 대해 실행된다. 예를 들어, 중심설정된 복셀 그리드(522)는 아르기닌(R) 거리 채널을 계산하는 데 유사하게 사용되어, 9개의 복셀(514)의 각자의 중심의 3D 좌표와 35개의 아르기닌 알파-탄소 원자의 3D 원자 좌표(404) 사이의 거리가 측정되어 9개의 복셀(514) 각각에 대한 가장 가까운 아르기닌 알파-탄소 원자를 위치확인하게 한다. 이어서, 9개의 복셀(514)과 각자의 가장 가까운 아르기닌 알파-탄소 원자 사이의 9개의 거리에 대한 9개의 거리 값이 아르기닌 거리 채널을 구성하는 데 사용된다. 생성된 아르기닌 거리 채널은 복셀 그리드(522) 내의 9개의 복셀(514)과 동일한 순서로 9개의 아르기닌 거리 값을 배열한다. 21개의 아미노산별 거리 채널은 복셀별로 인코딩되어 거리 채널 텐서를 형성한다.
구체적으로, 예시된 예에서, 거리(512)는 복셀 그리드(522)의 복셀 (1, 1)의 중심과 목록(402) 내의 CαA5 원자인 가장 가까운 알파-탄소(Cα) 원자 사이의 것이다. 따라서, 복셀 (1, 1)에 할당된 값은 거리(512)이다. 다른 예에서, CαA4 원자는 복셀 (1, 2)의 중심에 대해 가장 가까운 Cα 원자이다. 따라서, 복셀 (1, 2)에 할당된 값은 복셀 (1, 2)의 중심과 CαA4 원자 사이의 거리이다. 또 다른 예에서, CαA6 원자는 복셀 (2, 1)의 중심에 대해 가장 가까운 Cα 원자이다. 따라서, 복셀 (2, 1)에 할당된 값은 복셀 (2, 1)의 중심과 CαA6 원자 사이의 거리이다. 또 다른 예에서, CαA6 원자는 또한, 복셀 (3, 2) 및 (3, 3)의 중심에 대해 가장 가까운 Cα 원자이다. 따라서, 복셀 (3, 2)에 할당된 값은 복셀 (3, 2)의 중심과 CαA6 사이의 거리이고, 복셀 (3, 3)에 할당된 값은 복셀 (3, 3)의 중심과 CαA6 원자 사이의 거리이다. 일부 구현예에서, 복셀(514)에 할당된 거리 값은 정규화된 거리일 수 있다. 예를 들어, 복셀 (1, 1)에 할당된 거리 값은 거리(512)를 최대 거리(502)(미리정의된 최대 스캔 반경)로 나눈 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 가장 가까운 원자 거리는 유클리드 거리일 수 있고 가장 가까운 원자 거리는 유클리드 거리를 (예컨대, 최대 거리(502)와 같은) 최대 가장 가까운 원자 거리로 나눔으로써 정규화될 수 있다.
전술된 바와 같이, 알파-탄소 원자를 갖는 아미노산의 경우, 거리는 상응하는 복셀 중심으로부터 상응하는 아미노산의 가장 가까운 알파-탄소 원자까지의 가장 가까운 알파-탄소 원자 거리일 수 있다. 추가적으로, 베타-탄소 원자를 갖는 아미노산의 경우, 거리는 상응하는 복셀 중심으로부터 상응하는 아미노산의 가장 가까운 베타-탄소 원자까지의 가장 가까운 베타-탄소 원자 거리일 수 있다. 유사하게, 백본 원자를 갖는 아미노산의 경우, 거리는 상응하는 복셀 중심으로부터 상응하는 아미노산의 가장 가까운 백본 원자까지의 가장 가까운 백본 원자 거리일 수 있다. 유사하게, 측쇄 원자를 갖는 아미노산의 경우, 거리는 상응하는 복셀 중심으로부터 상응하는 아미노산의 가장 가까운 측쇄 원자까지의 가장 가까운 측쇄 원자 거리일 수 있다. 일부 구현예에서, 거리는 추가적으로/대안적으로, 두 번째, 세 번째, 네 번째 가장 가까운 원자까지의 거리 등을 포함할 수 있다.
아미노산별 거리 채널
도 6은 21개의 아미노산별 거리 채널(600)의 일례를 도시한다. 도 6의 각각의 열은 21개의 아미노산별 거리 채널(602 내지 642) 중 각자의 것에 상응한다. 각각의 아미노산별 거리 채널은 복셀 그리드(522)의 복셀(514) 각각에 대한 거리 값을 포함한다. 예를 들어, 알라닌(A)에 대한 아미노산별 거리 채널(602)은 복셀 그리드(522)의 복셀(514) 중 각자의 것에 대한 거리 값을 포함한다. 위에서 언급된 바와 같이, 복셀 그리드(522)는 체적 3×3×3의 3D 그리드이고, 27개의 복셀을 포함한다. 마찬가지로, 도 6이 2개의 차원으로 복셀(514)(예컨대, 3×3 그리드의 9개의 복셀)을 도시하지만, 각각의 아미노산별 거리 채널은 3×3×3 복셀 그리드에 대한 27개의 복셀별 거리 값을 포함할 수 있다.
방향성 인코딩
일부 구현예에서, 개시된 기술은 방향성 파라미터를 사용하여, 기준 아미노산 서열(202) 내의 기준 아미노산의 방향성을 특정한다. 일부 구현예에서, 개시된 기술은 방향성 파라미터를 사용하여, 대안 아미노산 서열(212) 내의 대안 아미노산의 방향성을 특정한다. 일부 구현예에서, 개시된 기술은 방향성 파라미터를 사용하여, 아미노산 수준에서 표적 변이체를 경험하는 단백질(200)의 위치를 특정한다.
위에서 논의된 바와 같이, 21개의 아미노산 거리 채널(602 내지 642)의 모든 거리 값은 각자의 가장 가까운 원자로부터 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)까지 측정된다. 이러한 가장 가까운 원자는 기준 아미노산 서열(202) 내의 기준 아미노산 중 하나로부터 유래한다. 가장 가까운 원자를 함유하는 이러한 유래하는 기준 아미노산은 2개의 카테고리로 분류될 수 있다: (1) 기준 아미노산 서열(202) 내의 변이체 경험 기준 아미노산(204)에 선행하는 그러한 유래하는 기준 아미노산 및 (2) 기준 아미노산 서열(202) 내의 변이체 경험 기준 아미노산(204)에 후행하는 그러한 유래하는 기준 아미노산. 제1 카테고리 내의 유래하는 기준 아미노산은 선행 기준 아미노산으로 불릴 수 있다. 제2 카테고리 내의 유래하는 기준 아미노산은 후행 기준 아미노산으로 불릴 수 있다.
방향성 파라미터는 선행 기준 아미노산으로부터 유래하는 그러한 가장 가까운 원자로부터 측정되는 21개의 아미노산별 거리 채널(602 내지 642)에서 그러한 거리 값에 적용된다. 하나의 구현예에서, 방향성 파라미터는 그러한 거리 값과 곱해진다. 방향성 파라미터는 임의의 수, 예컨대 -1일 수 있다.
방향성 파라미터의 적용의 결과로서, 21개의 아미노산별 거리 채널(600)은 단백질(200)의 어느 단부가 시작 말단이고 어느 단부가 단부 말단인지를 병원성 분류자에 나타내는 일부 거리 값을 포함한다. 이것은 또한, 병원성 분류자가 거리 채널과 기준 및 대립유전자 채널에 의해 공급되는 3D 단백질 구조 정보로부터 단백질 서열을 재구성할 수 있게 한다.
거리 채널 텐서
도 7은 거리 채널 텐서(700)의 개략도이다. 거리 채널 텐서(700)는 도 6으로부터의 아미노산별 거리 채널(600)의 복셀화된 표현이다. 거리 채널 텐서(700)에서, 21개의 아미노산별 거리 채널(602 내지 642)은 색상 이미지의 RGB 채널과 같이 복셀별로 연결된다. 거리 채널 텐서(700)의 복셀화된 차원수는 21×3×3×3이지만(21은 21개의 아미노산 카테고리를 표시하고, 3×3×3은 27개의 복셀을 갖는 3D 복셀 그리드를 표시함); 도 7은 차원수 21×3×3의 2D 묘사이다.
원-핫 인코딩
도 8은 기준 아미노산(204) 및 대안 아미노산(214)의 원-핫 인코딩(800)을 도시한다. 도 8에서, 좌측 열은 기준 아미노산 글리신(G)(204)의 원-핫 인코딩(802)이며, 이때 1은 글리신 아미노산 카테고리에 대한 것이고, 0은 모든 다른 아미노산 카테고리에 대한 것이다. 도 8에서, 우측 열은 변이체/대안 아미노산 알라닌(A)(214)의 원-핫 인코딩(804)이며, 이때 1은 알라닌 아미노산 카테고리에 대한 것이고, 0은 모든 다른 아미노산 카테고리에 대한 것이다.
도 9는 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산(902) 및 복셀화된 원-핫 인코딩된 변이체/대안 아미노산(912)의 개략도이다. 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산(902)은 도 8로부터의 기준 아미노산 글리신(G)(204)의 원-핫 인코딩(802)의 복셀화된 표현이다. 복셀화된 원-핫 인코딩된 대안 아미노산(912)은 도 8로부터의 변이체/대안 아미노산 알라닌(A)(214)의 원-핫 인코딩(804)의 복셀화된 표현이다. 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산(902)의 복셀화된 차원수는 21×1×1×1이지만(21은 21개의 아미노산 카테고리를 표시함); 도 9는 차원수 21×1×1의 2D 묘사이다. 유사하게, 복셀화된 원-핫 인코딩된 대안 아미노산(912)의 복셀화된 차원수는 21×1×1×1이지만(21은 21개의 아미노산 카테고리를 표시함); 도 9는 차원수 21×1×1의 2D 묘사이다.
기준 대립유전자 텐서
도 10은 도 7의 거리 채널 텐서(700) 및 기준 대립유전자 텐서(1004)를 복셀별로 연결하는 연결 프로세스(1000)를 개략적으로 도시한다. 기준 대립유전자 텐서(1004)는 도 9로부터의 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산(902)의 복셀별 집약(반복/클로닝/복제)이다. 즉, 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산(902)의 다수의 카피는 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)의 공간적 배열에 따라 서로와 복셀별로 연결되고, 따라서, 기준 대립유전자 텐서(1004)는 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 각각에 대한 복셀화된 원-핫 인코딩된 기준 아미노산(910)의 상응하는 카피를 갖는다.
연결 프로세스(1000)는 연결된 텐서(1010)를 생성한다. 기준 대립유전자 텐서(1004)의 복셀화된 차원수는 21×3×3×3이지만(21은 21개의 아미노산 카테고리를 표시하고, 3×3×3은 27개의 복셀을 갖는 3D 복셀 그리드를 표시함); 도 10은 차원수 21×3×3을 갖는 기준 대립유전자 텐서(1004)의 2D 묘사이다. 연결된 텐서(1010)의 복셀화된 차원수는 42×3×3×3이지만; 도 10은 차원수 42×3×3을 갖는 연결된 텐서(1010)의 2D 묘사이다.
대안 대립유전자 텐서
도 11은 도 7의 거리 채널 텐서(700), 도 10의 기준 대립유전자 텐서(1004), 및 대안 대립유전자 텐서(1104)를 복셀별로 연결하는 연결 프로세스(1100)를 개략적으로 도시한다. 대안 대립유전자 텐서(1104)는 도 9로부터의 복셀화된 원-핫 인코딩된 대안 아미노산(912)의 복셀별 집약(반복/클로닝/복제)이다. 즉, 복셀화된 원-핫 인코딩된 대안 아미노산(912)의 다수의 카피는 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)의 공간적 배열에 따라 서로와 복셀별로 연결되고, 따라서, 대안 대립유전자 텐서(1104)는 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 각각에 대한 복셀화된 원-핫 인코딩된 대안 아미노산(910)의 상응하는 카피를 갖는다.
연결 프로세스(1100)는 연결된 텐서(1110)를 생성한다. 대안 대립유전자 텐서(1104)의 복셀화된 차원수는 21×3×3×3이지만(21은 21개의 아미노산 카테고리를 표시하고, 3×3×3은 27개의 복셀을 갖는 3D 복셀 그리드를 표시함); 도 11은 차원수 21×3×3을 갖는 대안 대립유전자 텐서(1104)의 2D 묘사이다. 연결된 텐서(1110)의 복셀화된 차원수는 63×3×3×3이지만; 도 11은 차원수 63×3×3을 갖는 연결된 텐서(1110)의 2D 묘사이다.
일부 구현예에서, 런타임 로직(184)은 병원성 분류자를 통해 연결된 텐서(1110)를 처리하여 변이체/대안 아미노산 알라닌(A)(214)의 병원성을 결정하는데, 이는 결국, 변이체/대안 아미노산 알라닌(A)(214)을 생성하는 기본 뉴클레오티드 변이체의 병원성 결정으로서 추론된다.
진화 보존 채널
변이체의 기능적 결과를 예측하는 것은, 적어도 부분적으로, 단백질족에 대한 중요한 아미노산이 네거티브 선택으로 인한 진화를 통해 보존되고(즉, 이러한 부위에서의 아미노산 변화는 과거에 유해하였음) 이러한 부위에서의 돌연변이가 인간에게 (질환을 야기하는) 병원성일 가능성을 증가시킨다는 가정에 의존한다. 일반적으로, 표적 단백질의 상동 서열이 수집 및 정렬되고, 정렬 내의 표적 위치에서 관찰된 상이한 아미노산의 가중 빈도에 기초하여 보존의 메트릭이 계산된다.
따라서, 개시된 기술은 거리 채널 텐서(700), 기준 대립유전자 텐서(1004), 및 대안 대립유전자 텐서(1004)를 진화 채널과 연결한다. 진화 채널의 하나의 예가 범아미노산 보존 빈도이다. 진화 채널의 다른 예가 아미노산당 보존 빈도이다.
일부 구현예에서, 진화 채널은 위치 가중치 행렬(PWM)을 사용하여 구성된다. 다른 구현예에서, 진화 채널은 위치 특정 빈도 행렬(position specific frequency matrix, PSFM)을 사용하여 구성된다. 또 다른 구현예에서, 진화 채널은 SIFT, PolyPhen, 및 PANTHER-PSEC과 같은 계산 툴을 사용하여 구성된다. 또 다른 구현예에서, 진화 채널은 진화 보존(preservation)에 기초한 보존 채널이다. 보존은 보존(conservation)과 관련되는데, 이는 그것이 또한, 단백질 내의 주어진 부위에서 진화 변화를 방지하도록 작용했던 네거티브 선택의 효과를 반영하기 때문이다.
범아미노산 진화 프로파일
도 12는 개시된 기술의 하나의 구현예에 따른, 가장 가까운 원자의 범아미노산 보존 빈도를 결정하여 복셀에 할당하기 위한(복셀화) 시스템의 프로세스(1200)를 도시하는 흐름도이다. 도 12, 도 13, 도 14, 도 15, 도 16, 도 17, 및 도 18은 동시에 논의된다.
단계(1202)에서, 시스템의 유사한 서열 파인더(1204)가 기준 아미노산 서열(202)과 유사한(상동성) 아미노산 서열을 취출한다. 유사한 아미노산 서열은 영장류, 포유류 및 척추동물과 같은 다수의 종으로부터 선택될 수 있다.
단계(1212)에서, 시스템의 정렬자(1214)가 기준 아미노산 서열(202)을 유사한 아미노산 서열과 위치별로 정렬시키는데, 즉, 정렬자(1214)는 다중 서열 정렬을 수행한다. 도 14는 99종에 걸친 기준 아미노산 서열(202)의 예시적인 다중 서열 정렬(1400)을 도시한다. 일부 구현예에서, 다중 서열 정렬(1400)은, 예를 들어, 영장류에 대한 제1 위치 빈도 행렬(1402), 포유류에 대한 제2 위치 빈도 행렬(1412), 및 영장류에 대한 제3 위치 빈도 행렬(1422)을 생성하기 위해 분할될 수 있다. 다른 구현예에서, 단일 위치 빈도 행렬이 99개의 종에 걸쳐 생성된다.
단계(1222)에서, 시스템의 범아미노산 보존 빈도 계산기(1224)가 다중 서열 정렬을 사용하여, 기준 아미노산 서열(202) 내의 기준 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 결정한다.
단계(1232)에서, 시스템의 가장 가까운 원자 파인더(1234)가 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)에 대해 가장 가까운 원자를 발견한다. 일부 구현예에서, 복셀별로 가장 가까운 원자에 대한 검색은 임의의 특정 아미노산 카테고리 또는 원자 유형으로 한정되지 않을 수 있다. 즉, 복셀별로 가장 가까운 원자는 그들이 각자의 복셀 중심에 대한 가장 근접한 원자인 한, 아미노산 카테고리 및 아미노산 유형에 걸쳐 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 복셀별로 가장 가까운 원자에 대한 검색은 특정 원자 카테고리만으로, 예컨대 산소, 질소, 및 수소와 같은 특정 원자 원소만으로, 또는 알파-탄소 원자만으로, 또는 베타-탄소 원자만으로, 또는 측쇄 원자만으로, 또는 백본 원자만으로 한정될 수 있다.
단계(1242)에서, 시스템의 아미노산 선택기(1244)가 단계(1232)에서 식별된 가장 가까운 원자를 함유하는 기준 아미노산 서열(202) 내의 그러한 기준 아미노산을 선택한다. 그러한 기준 아미노산은 가장 가까운 기준 아미노산으로 불릴 수 있다. 도 13은, 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)에 대해 가장 가까운 원자(1302)를 위치확인하고 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)에 대해 가장 가까운 원자(1302)를 함유하는 가장 가까운 기준 아미노산(1312)을 각각 맵핑하는 일례를 도시한다. 이것은 도 13에서 "복셀-대-가장 가까운 아미노산 맵핑(1300)"으로서 식별된다.
단계(1252)에서, 시스템의 복셀화기(1254)가 가장 가까운 기준 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 복셀화한다. 도 15는 본 명세서에서 "복셀당 진화 프로파일 결정(1500)"으로도 지칭되는, 복셀 그리드(522) 내의 제1 복셀 (1, 1)에 대한 범아미노산 보존 빈도 서열을 결정하는 일례를 도시한다.
도 13을 참조하면, 제1 복셀 (1, 1)에 맵핑되었던 가장 가까운 기준 아미노산은 기준 아미노산 서열(202)에서 위치 15에 있는 아스파르트산(D) 아미노산이다. 이어서, 예를 들어 99종의 99개의 상동 아미노산 서열과의 기준 아미노산 서열(202)의 다중 서열 정렬이 위치 15에서 분석된다. 그러한 위치 특정적 및 종간 분석은 100개의 정렬된 아미노산 서열(즉, 기준 아미노산 서열(202) + 99개의 상동 아미노산 서열)에 걸친 위치 15에서 21개의 아미노산 카테고리 각각으로부터 얼마나 많은 인스턴스의 아미노산이 발견되는지를 나타낸다.
도 15에 도시된 예에서, 아스파르트산(D) 아미노산은 100개의 정렬된 아미노산 서열 중에서 96개의 위치 15에서 발견된다. 따라서, 아스파르트산 아미노산 카테고리(1504)는 0.96의 범아미노산 보존 빈도를 할당받는다. 유사하게, 도시된 예에서, 발린(V)산 아미노산은 100개의 정렬된 아미노산 서열 중에서 4개의 위치 15에서 발견된다. 따라서, 발린산 아미노산 카테고리(1514)는 0.04의 범아미노산 보존 빈도를 할당받는다. 위치 15에서 다른 아미노산 카테고리로부터의 아미노산의 어떠한 인스턴스도 검출되지 않기 때문에, 나머지 아미노산 카테고리는 0의 범아미노산 보존 빈도를 할당받는다. 이러한 방식으로, 21개의 아미노산 카테고리 각각은 제1 복셀 (1, 1)에 대한 범아미노산 보존 빈도 서열(1502)에서 인코딩될 수 있는 각자의 범아미노산 보존 빈도를 할당받는다.
도 16은 본 명세서에서 "복셀-진화 프로파일 맵핑(1600)"으로도 지칭되는, 도 15에서 기술된 위치 빈도 로직을 사용하여 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 중 각자의 것에 대해 결정된 각자의 범아미노산 보존 빈도(1612 내지 1692)를 도시한다.
이어서, 복셀당 진화 프로파일(1602)이 복셀화기(1254)에 의해 사용되어, 도 17에 도시된 복셀화된 복셀별 진화 프로파일(1700)을 생성한다. 종종, 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 각각은 상이한 범아미노산 보존 빈도 서열 및 이에 따른, 상이한 복셀화된 복셀당 진화 프로파일을 갖는데, 그 이유는 복셀이 상이한 가장 가까운 원자에 그리고 이에 따라, 상이한 가장 가까운 기준 아미노산에 규칙적으로 맵핑되기 때문이다. 물론, 2개 이상의 복셀이 동일한 가장 가까운 원자 및 이에 의한 동일한 가장 가까운 기준 아미노산을 가질 때, 동일한 범아미노산 보존 빈도 서열 및 동일한 복셀화된 복셀당 진화 프로파일이 2개 이상의 복셀 각각에 할당된다.
도 18은 복셀화된 복셀별 진화 프로파일(1700)이 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514)의 공간적 배열에 따라 서로와 복셀별로 연결되는 진화 프로파일 텐서(1800)의 예를 도시한다. 진화 프로파일 텐서(1800)의 복셀화된 차원수는 21×3×3×3이지만(21은 21개의 아미노산 카테고리를 표시하고, 3×3×3은 27개의 복셀을 갖는 3D 복셀 그리드를 표시함); 도 18은 차원수 21×3×3을 갖는 진화 프로파일 텐서(1800)의 2D 묘사이다.
단계(1262)에서, 연결자(174)는 진화 프로파일 텐서(1800)를 거리 채널 텐서(700)와 복셀별로 연결한다. 일부 구현예에서, 진화 프로파일 텐서(1800)는 연결자 텐서(1110)와 복셀별로 연결되어, 차원수 84×3×3×3의 추가 연결된 텐서(도시되지 않음)를 생성한다.
단계(1272)에서, 런타임 로직(184)은 병원성 분류자를 통해 차원수 84×3×3×3의 추가 연결된 텐서를 처리하여 표적 변이체의 병원성을 결정하는데, 이는 결국, 아미노산 수준에서 표적 변이체를 생성하는 기본 뉴클레오티드 변이체의 병원성 결정으로서 추론된다.
아미노산당 진화 프로파일
도 19는 가장 가까운 원자의 아미노산당 보존 빈도를 결정하여 복셀에 할당하기 위한(복셀화) 시스템의 프로세스(1900)를 도시하는 흐름도이다. 도 19에서, 단계(1202, 1212)는 도 12와 동일하다.
단계(1922)에서, 시스템의 아미노산당 보존 빈도 계산기(1924)가 다중 서열 정렬을 사용하여, 기준 아미노산 서열(202) 내의 기준 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 결정한다.
단계(1932)에서, 시스템의 가장 가까운 원자 파인더(1934)가 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 각각에 대해, 21개의 아미노산 카테고리 각각에 걸쳐 21개의 가장 가까운 원자를 발견한다. 21개의 가장 가까운 원자 각각은 서로 상이한데, 그 이유는 그들이 상이한 아미노산 카테고리로부터 선택되기 때문이다. 이것은 특정 복셀에 대한 21개의 고유한 가장 가까운 기준 아미노산의 선택으로 이어지는데, 이는 결국, 특정 복셀에 대한 21개의 고유한 위치 빈도 행렬의 생성으로 이어지고, 그리고 결국, 특정 복셀에 대한 21개의 고유한 아미노산당 보존 빈도의 결정으로 이어진다.
단계(1942)에서, 시스템의 아미노산 선택기(1944)가 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 각각에 대해, 단계(1932)에서 식별된 21개의 가장 가까운 원자를 함유하는 기준 아미노산 서열(202) 내의 21개의 기준 아미노산을 선택한다. 그러한 기준 아미노산은 가장 가까운 기준 아미노산으로 불릴 수 있다.
단계(1952)에서, 시스템의 복셀화기(1954)가 단계(1942)에서 특정 복셀에 대해 식별된 21개의 가장 가까운 기준 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 복셀화한다. 21개의 가장 가까운 기준 아미노산은 반드시 기준 아미노산 서열(202) 내의 21개의 상이한 위치에 위치되는데, 그 이유는 그들이 상이한 기본 가장 가까운 원자에 상응하기 때문이다. 따라서, 특정 복셀에 대해, 21개의 가장 가까운 기준 아미노산에 대해 21개의 위치 빈도 행렬이 생성될 수 있다. 21개의 위치 빈도 행렬은 도 12 내지 도 15와 관련하여 위에서 논의된 바와 같이, 상동 아미노산 서열이 기준 아미노산 서열(202)과 위치별로 정렬되는 다수의 종에 걸쳐 생성될 수 있다.
이어서, 21개의 위치 빈도 행렬을 사용하여, 특정 복셀에 대해 식별된 21개의 가장 가까운 기준 아미노산에 대해 21개의 위치 특정적 보존 점수가 계산될 수 있다. 이러한 21개의 위치 특정적 보존 점수는, 서열(1502)이 많은 제로(0) 엔트리를 갖는다는 점을 제외하면, 도 12에서 범아미노산 보존 빈도 서열(1502)과 유사하게, 특정 복셀에 대한 범아미노산 보존 빈도를 형성하는 반면; 아미노산당 보존 빈도 서열 내의 각각의 요소(특징부)는 일정 값(예컨대, 부동 소수점 수)을 갖는데, 그 이유는 21개의 아미노산 카테고리에 걸친 21개의 가장 가까운 기준 아미노산이 반드시, 상이한 위치 빈도 행렬 및 이에 의한 상이한 아미노산당 보존 빈도를 산출하는 상이한 위치를 갖기 때문이다.
위의 프로세스는 복셀 그리드(522) 내의 복셀(514) 각각에 대해 실행되고, 생성된 복셀별 아미노산당 보존 빈도는 도 12 내지 도 18과 관련하여 논의된 범아미노산 보존 빈도와 유사하게 병원성 결정에 대해 복셀화, 텐서화, 연결, 및 처리된다.
주석 채널
도 20은 거리 채널 텐서(700)와 연결되는 복셀화된 주석 채널(2000)의 다양한 예를 도시한다. 일부 구현예에서, 복셀화된 주석 채널은 상이한 단백질 주석에 대한 원-핫 표시자, 예를 들어 아미노산(잔기)이 트랜스멤브레인 영역, 신호 펩티드, 활성 부위, 또는 임의의 다른 결합 부위의 일부인지의 여부, 또는 잔기가 번역후 변형(posttranslational modification), PathRatio(문헌[Pei P, Zhang A: A Topological Measurement for Weighted Protein Interaction Network. CSB 2005, 268-278.] 참조) 등의 대상인지의 여부이다. 주석 채널의 추가적인 예는 아래의 특정 구현예 섹션에서 그리고 청구범위에서 발견될 수 있다.
복셀화된 주석 채널은 복셀이 복셀화된 기준 대립유전자 및 대안 대립유전자 서열과 같은 동일한 주석 서열을 가질 수 있도록 복셀별로 배열되거나(예를 들어, 주석 채널(2002, 2004, 2006)), 또는 복셀은 복셀화된 복셀당 진화 프로파일(1700)과 같은 각자의 주석 서열을 가질 수 있다(예를 들어, 주석 채널(2012, 2014, 2016)(상이한 색상으로 나타낸 바와 같음)).
주석 채널은 도 12 내지 도 18과 관련하여 논의된 범아미노산 보존 빈도와 유사하게 병원성 결정에 대해 복셀화, 텐서화, 연결, 및 처리된다.
구조 신뢰도 채널
개시된 기술은 또한, 다양한 복셀화된 구조 신뢰도 채널을 거리 채널 텐서(700)와 연결할 수 있다. 구조 신뢰도 채널의 일부 예는 하기를 포함한다: GMQE 점수(SwissModel에 의해 제공됨); B-인자; 상동성 모델의 온도 인자 열(단백질 구조에서 잔기가 (물리적) 제약을 얼마나 잘 만족시키는지를 나타냄); 복셀의 중심에 가장 가까운 잔기에 대한 주형 단백질을 정렬하는 정규화된 수(HHpred에 의해 제공된 정렬, 예컨대, 복셀은 6개의 주형 구조 중에서, 정렬되어 특징부가 값 3/6=0.5를 가짐을 나타내는 3개의 주형 구조에서의 잔기에 가장 가까움); 최소, 최대 및 평균 TM 점수; 및 복셀에 가장 가까운 잔기에 정렬하는 주형 단백질 구조의 예측된 TM 점수(위의 예를 계속하여, 3개의 주형 구조이 TM 점수 0.5, 0.5 및 1.5를 갖는다고 가정하면, 최소는 0.5이고, 평균은 2/3이고, 최대는 1.5임). TM 점수가 HHpred에 의해 단백질 주형마다 제공할 수 있다. 구조 신뢰도 채널의 추가적인 예는 하기의 특정 구현예 섹션에서 그리고 청구범위에서 찾을 수 있다.
복셀화된 구조 신뢰도 채널은 복셀이 복셀화된 기준 대립유전자 및 대안 대립유전자 서열과 같은 동일한 구조 신뢰도 서열을 가질 수 있도록 복셀별로 배열되거나, 또는 복셀은 복셀화된 복셀당 진화 프로파일(1700)과 같은 각자의 구조 신뢰도 서열을 가질 수 있다.
구조 신뢰도 채널은 도 12 내지 도 18과 관련하여 논의된 범아미노산 보존 빈도와 유사하게 병원성 결정에 대해 복셀화, 텐서화, 연결, 및 처리된다.
병원성 분류자
도 21은 표적 변이체의 병원성 결정(2106)에 대한 병원성 분류자(2108)에 입력(2102)으로서 제공될 수 있는 입력 채널의 상이한 조합 및 순열을 도시한다. 입력(2102) 중 하나는 거리 채널 생성자(2272)에 의해 생성된 거리 채널(2104)일 수 있다. 도 22는 거리 채널(2104)을 계산하는 상이한 방법을 도시한다. 하나의 구현예에서, 거리 채널(2104)은 아미노산에 관계없이 복수의 원자 원소에 걸쳐 복셀 중심과 원자 사이의 거리(2202)에 기초하여 생성된다. 일부 구현예에서, 거리(2202)는 정규화된 거리(2202a)를 생성하기 위해 최대 스캔 반경에 의해 정규화된다. 다른 구현예에서, 거리 채널(2104)은 아미노산 단위로 복셀 중심과 알파-탄소 원자 사이의 거리(2212)에 기초하여 생성된다. 일부 구현예에서, 거리(2212)는 정규화된 거리(2212a)를 생성하기 위해 최대 스캔 반경에 의해 정규화된다. 또 다른 구현예에서, 거리 채널(2104)은 아미노산 단위로 복셀 중심과 베타-탄소 원자 사이의 거리(2222)에 기초하여 생성된다. 일부 구현예에서, 거리(2222)는 정규화된 거리(2222a)를 생성하기 위해 최대 스캔 반경에 의해 정규화된다. 또 다른 구현예에서, 거리 채널(2104)은 아미노산 단위로 복셀 중심과 측쇄 원자 사이의 거리(2232)에 기초하여 생성된다. 일부 구현예에서, 거리(2232)는 정규화된 거리(2232a)를 생성하기 위해 최대 스캔 반경에 의해 정규화된다. 또 다른 구현예에서, 거리 채널(2104)은 아미노산 단위로 복셀 중심과 백본 원자 사이의 거리(2242)에 기초하여 생성된다. 일부 구현예에서, 거리(2242)는 정규화된 거리(2242a)를 생성하기 위해 최대 스캔 반경에 의해 정규화된다. 또 다른 구현예에서, 거리 채널(2104)은 원자 유형 및 아미노산 유형에 관계없이 복셀 중심과 각자의 가장 가까운 원자 사이의 거리(2252)(하나의 특징부)에 기초하여 생성된다. 또 다른 구현예에서, 거리 채널(2104)은 복셀 중심과 비-표준 아미노산으로부터의 원자 사이의 거리(2262)(하나의 특징부)에 기초하여 생성된다. 일부 구현예에서, 복셀과 원자 사이의 거리는 복셀 및 원자의 극좌표에 기초하여 계산된다. 극좌표는 복셀과 원자 사이의 각도에 의해 파라미터화된다. 하나의 구현예에서, 이러한 각도 정보는 복셀에 대한 각도 채널을 생성하는 데 사용된다(즉, 거리 채널로부터 독립적임). 일부 구현예에서, 가장 가까운 원자와 이웃 원자(예를 들어, 백본 원자) 사이의 각도는 복셀로 인코딩되는 특징부로서 사용될 수 있다.
입력(2102) 중 다른 하나는 특정된 반경 내에서 누락된 원자를 나타내는 특징부(2114)일 수 있다.
입력(2102) 중 다른 하나는 기준 아미노산의 원-핫 인코딩(2124)일 수 있다. 입력(2102) 중 다른 하나는 변이체/대안 아미노산의 원-핫 인코딩(2134)일 수 있다.
입력(2102) 중 다른 하나는 도 23에 도시된, 진화 프로파일 생성자(2372)에 의해 생성된 진화 채널(2144)일 수 있다. 하나의 구현예에서, 진화 채널(2144)은 범아미노산 보존 빈도(2302)에 기초하여 생성될 수 있다. 다른 구현예에서, 진화 채널(2144)은 범아미노산 보존 빈도(2312)에 기초하여 생성될 수 있다.
입력(2102) 중 다른 하나는 누락된 잔기 또는 누락된 진화 프로파일을 나타내는 특징부(2154)일 수 있다.
입력(2102) 중 다른 하나는 도 24에 도시된, 주석 생성자(2472)에 의해 생성된 주석 채널(2164)일 수 있다. 하나의 구현예에서, 주석 채널(2154)은 분자 처리 주석(2402)에 기초하여 생성될 수 있다. 다른 구현예에서, 주석 채널(2154)은 영역 주석(2412)에 기초하여 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 주석 채널(2154)은 부위 주석(2422)에 기초하여 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 주석 채널(2154)은 아미노산 변형 주석(2432)에 기초하여 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 주석 채널(2154)은 2차 구조 주석(2442)에 기초하여 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 주석 채널(2154)은 실험실 정보 주석(2452)에 기초하여 생성될 수 있다.
입력(2102) 중 다른 하나는 도 25에 도시된, 구조 신뢰도 생성자(2572)에 의해 생성된 구조 신뢰도 채널(2174)일 수 있다. 하나의 구현예에서, 구조 신뢰도(2174)는 글로벌 모델 품질 추정(global model quality estimation, GMQE)(2502)에 기초하여 생성될 수 있다. 다른 구현예에서, 구조 신뢰도(2174)는 정성적 모델 에너지 분석(qualitative model energy analysis, QMEAN) 점수(2512)에 기초하여 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 구조 신뢰도(2174)는 온도 인자(2522)에 기초하여 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 구조 신뢰도(2174)는 주형 모델링 점수(2542)에 기초하여 생성될 수 있다. 주형 모델링 점수(2542)의 예는 최소 주형 모델링 점수(2542a), 평균 주형 모델링 점수(2542b), 및 최대 주형 모델링 점수(2542c)를 포함한다.
당업자는 입력 채널의 임의의 순열 및 조합이 표적 변이체의 병원성 결정(2106)을 위해 병원성 분류자(2108)를 통해 처리하기 위한 입력으로 연결될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 입력 채널의 서브세트만이 연결될 수 있다. 입력 채널은 임의의 순서로 연결될 수 있다. 하나의 구현예에서, 입력 채널은 텐서 생성자(입력 인코더)(2110)에 의해 단일 텐서로 연결될 수 있다. 이어서, 이러한 단일 텐서는 표적 변이체의 병원성 결정(2106)을 위해 병원성 분류자(2108)에 대한 입력으로서 제공될 수 있다.
하나의 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 복수의 콘볼루션 층을 갖는 콘볼루션 신경망(CNN)을 사용한다. 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 장단기 메모리 네트워크(long short-term memory network, LSTM), 양방향 LSTM(bi-directional LSTM, Bi-LSTM), 및 게이트형 순환 유닛(gated recurrent unit, GRU)과 같은 순환 신경망(recurrent neural network, RNN)을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 CNN과 RNN 둘 모두를 사용한다. 또 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 그래프 구조화된 데이터의 종속성을 모델링하는 그래프 콘볼루션 신경망을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 변이형 오토인코더(variational autoencoder, VAE)를 사용한다. 또 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 생성적 대립 신경망(generative adversarial network, GAN)을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 또한, 예를 들어 변환기 및 BERT에 의해 구현된 것과 같은 자가주의(self-attention)에 기초한 언어 모델일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 1D 콘볼루션, 2D 콘볼루션, 3D 콘볼루션, 4D 콘볼루션, 5D 콘볼루션, 확장형 또는 아트로스(atrous) 콘볼루션, 전치 콘볼루션, 깊이별 분리가능 콘볼루션, 포인트별 콘볼루션, 1×1 콘볼루션, 그룹 콘볼루션, 편평형 콘볼루션, 공간 및 교차 채널 콘볼루션, 셔플 그룹형 콘볼루션, 공간 분리가능 콘볼루션, 및 디콘볼루션을 사용할 수 있다. 그것은 하나 이상의 손실 함수, 예컨대 로지스틱 회귀(logistic regression)/로그(log) 손실, 다중클래스 교차-엔트로피(multi-class cross-entropy)/소프트맥스 손실, 이진 교차-엔트로피(binary cross-entropy) 손실, 평균 제곱 오류(mean-squared error) 손실, L1 손실, L2 손실, 평활한(smooth) L1 손실, 및 Huber 손실을 사용할 수 있다. 그것은 임의의 병렬성, 효율성, 및 압축 스킴, 예컨대 TFRecords, 압축 인코딩(예컨대, PNG), 샤딩, 맵 변환을 위한 병렬 호출, 배칭, 프리페칭, 모델 병렬성, 데이터 병렬성, 및 동기식/비동기식 확률적 기울기 하강법(SGD)을 사용할 수 있다. 그것은 업샘플링 층, 다운샘플링 층, 순환 접속부, 게이트 및 게이트형 메모리 유닛(예컨대, LSTM 또는 GRU), 잔차 블록, 잔차 접속부, 하이웨이 접속부, 스킵 접속부, 핍홀(peephole) 접속부, 활성화 함수(예컨대, 정류화 선형 유닛(ReLU), 리키 ReLU(leaky ReLU), ELU(exponential liner unit), 시그모이드 및 tanh(hyperbolic tangent)와 같은 비선형 변환 함수), 배치 정규화 층, 규칙화 층, 드롭아웃, 풀링 층(예컨대, 최대 또는 평균 풀링), 글로벌 평균 풀링 층, 감쇠 메커니즘, 및 가우스 에러 선형 유닛을 포함할 수 있다.
병원성 분류자(2108)는 역전파 기반 기울기 업데이트 기법을 사용하여 훈련된다. 병원성 분류자(2108)를 훈련하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 기울기 하강 기법은 확률적 기울기 하강법, 배치 기울기 하강법, 및 미니-배치 기울기 하강법을 포함한다. 병원성 분류자(2108)를 훈련하는 데 사용될 수 있는 기울기 하강 최적화 알고리즘의 일부 예는 Momentum, Nesterov 가속화된 기울기, Adagrad, Adadelta, RMSprop, Adam, AdaMax, Nadam, 및 AMSGrad이다. 다른 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 무감독형 학습, 반감독형 학습, 자가 학습, 강화 학습, 멀티태스크 학습, 다중 모드 학습, 전달 학습, 지식 증류 등에 의해 훈련될 수 있다.
도 26은 개시된 기술의 하나의 구현예에 따른, 병원성 분류자(2108)의 예시적인 처리 아키텍처(2600)를 도시한다. 처리 아키텍처(2600)는 처리 모듈(2606, 2610, 2614, 2618, 2622, 2626, 2630, 2634, 2638, 2642)의 캐스케이드를 포함하며, 이들 각각은 1D 콘볼루션(1×1×1 CONV), 3D 콘볼루션(3×3×3 CONV), ReLU 비선형성, 및 배치 정규화(BN)를 포함할 수 있다. 처리 모듈의 다른 예는 완전 접속(FC) 층, 드롭아웃 층, 평탄화 층, 및 양성 클래스 및 병원성 클래스에 속하는 표적 변이체에 대한 지수적으로 정규화된 점수를 생성하는 최종 소프트맥스 층을 포함한다. 도 26에서, "64"는 특정 처리 모듈에 의해 적용된 콘볼루션 필터의 수를 표시한다. 도 26에서, 입력 복셀(2602)의 크기는 15×15×15×8이다. 도 26은 또한, 처리 아키텍처(2600)에 의해 생성된 중간 입력(2604, 2608, 2612, 2616, 2620, 2624, 2628, 2632, 2636, 2640)의 각자의 체적 차원수를 도시한다.
도 27은 개시된 기술의 하나의 구현예에 따른, 병원성 분류자(2108)의 예시적인 처리 아키텍처(2700)를 도시한다. 처리 아키텍처(2700)는 1D 콘볼루션(CONV 1D), 3D 콘볼루션(CONV 3D), ReLU 비선형성, 및 배치 정규화(BN)와 같은 처리 모듈(2708, 2714, 2720, 2726, 2732, 2738, 2744, 2750, 2756, 2762, 2768, 2774, 2780)의 캐스케이드를 포함한다. 처리 모듈의 다른 예를 완전 접속 (조밀) 층, 드롭아웃 층, 평탄화 층, 및 양성 클래스 및 병원성 클래스에 속하는 표적 변이체에 대한 지수적으로 정규화된 점수를 생성하는 최종 소프트맥스 층을 포함한다. 도 27에서, "64" 및 "32"는 특정 처리 모듈에 의해 적용된 콘볼루션 필터의 수를 표시한다. 도 27에서, 입력 층(2702)에 의해 공급되는 입력 복셀(2704)의 크기는 7×7×7×108이다. 도 27은 또한, 처리 아키텍처(2700)에 의해 생성되는 중간 입력(2710, 2716, 2722, 2728, 2734, 2740, 2746, 2752, 2758, 2764, 2770, 2776, 2782) 및 생성된 중간 출력(2706, 2712, 2718, 2724, 2730, 2736, 2742, 2748, 2754, 2760, 2766, 2772, 2778, 2784)의 각자의 체적 차원수를 도시한다.
당업자는 다른 현재 및 미래의 인공 지능, 기계 학습, 및 심층 학습 모델, 데이터세트, 및 훈련 기법이 개시된 기술의 사상으로부터 벗어남이 없이 개시된 변이체 병원성 분류자에 통합될 수 있음을 이해할 것이다.
독창성 및 비자명성의 객관적 표시로서의 성능 결과
본 명세서에 개시된 변이체 병원성 분류자는 3D 단백질 구조에 기초한 병원성 예측을 행하고, "PrimateAI 3D"로 지칭된다. "Primate AI"는 병원성 예측 기반 단백질 서열을 만드는, 공동 소유되고 이전에 개시된 변이체 병원성 분류자이다. PrimateAI에 대한 자세한 내용은 공동 소유의 미국 특허 출원 제16/160,903호; 제16/160,986호; 제16/160,968호; 및 제16/407,149호 및 문헌[Sundaram, L. et al. Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks. Nat. Genet. 50, 1161-1170 (2018)]에서 확인할 수 있다.
도 28, 도 29, 도 30, 도 31a는 PrimateAI를 넘는 PrimateAI 3D의 분류 우월성을 입증하기 위해 PrimateAI를 벤치마크 모델로서 사용한다. 도 28, 도 29, 도 30, 도 31a 및 도 31b의 성능 결과는 복수의 검증 세트에 걸쳐 양성 변이체를 병원성 변이체와 정확하게 구별하는 분류 태스크에서 생성된다. PrimateAI 3D는 복수의 검증 세트와는 상이한 훈련 세트에 대해 훈련된다. PrimateAI 3D는 양성 데이터세트로서 사용되는, 공통 인간 변이체 및 영장류로부터의 변이체에 대해 훈련되지만, 라벨링되지 않은 또는 의사 병원성인 데이터세트로서 사용되는 트리뉴클레오티드 콘텍스트에 기초하여 변이체를 시뮬레이션하였다.
새로운 발달 지연 장애(new DDD)가 Primate AI에 대한 Primate AI 3D의 분류 정확도를 비교하는 데 사용되는 검증 세트의 하나의 예이다. 새로운 DDD 검증 세트는 병원성으로서 DDD를 갖는 개체로부터의 변이체를 라벨링하고, 양성으로서 DDD를 갖는 개체의 건강한 동족으로부터의 동일한 변이체를 라벨링한다. 유사한 라벨링 스킴이 도 31a 및 도 31b에 도시된 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder, ASD) 검증 세트와 함께 사용된다.
BRCA1이 Primate AI에 대한 Primate AI 3D의 분류 정확도를 비교하는 데 사용되는 검증 세트의 다른 예이다. BRCA1 검증 세트는 양성 변이체로서 BRCA1 유전자의 단백질을 시뮬레이션하는 합성으로 생성된 기준 아미노산 서열을 라벨링하고, 병원성 변이체로서 BRCA1 유전자의 단백질을 시뮬레이션하는 합성으로 변경된 대립유전자 아미노산 서열을 라벨링한다. 유사한 라벨링 스킴이 도 31a 및 도 31b에 도시된 TP53 유전자, TP53S3 유전자 및 이의 변이체, 및 다른 유전자 및 이들의 변이체의 상이한 검증 세트와 함께 사용된다.
도 28은 청색 수평 막대로 벤치마크 PrimateAI 모델의 성능을 식별하고, 주황색 수평 막대로 개시된 PrimateAI 3D 모델의 성능을 식별한다. 녹색 수평 막대는 개시된 PrimateAI 3D 모델 및 벤치마크 PrimateAI 모델의 각자의 병원성 예측을 조합함으로써 도출된 병원성 예측을 묘사한다. 범례에서, "ens10"은, 각각 상이한 시드 훈련 데이터세트로 훈련되고 상이한 가중치 및 바이어스로 랜덤하게 초기화되는 10개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블을 표시한다. 또한, "7×7×7×2"는 10개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블의 훈련 동안 입력 채널을 인코딩하는 데 사용되는 복셀 그리드의 크기를 묘사한다. 주어진 변이체에 대해, 10개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블은 각각 10개의 병원성 예측을 생성하는데, 이들은 후속적으로 (예컨대, 평균화함으로써) 조합되어 주어진 변이체에 대한 최종 병원성 예측을 생성한다. 이러한 로직이 상이한 그룹 크기의 앙상블에 유사하게 적용된다.
또한, 도 28에서, y-축은 상이한 검증 세트를 갖고, x-축은 p-값을 갖는다. 더 큰 p-값, 즉, 더 긴 수평 막대는 양성 변이체를 병원성 변이체와 구별하는 데 있어서 더 큰 정확도를 표시한다. 도 28에서 p-값에 의해 입증된 바와 같이, PrimateAI 3D는 대부분의 검증 세트(유일한 예외가 tp53s3_A549 검증 세트임)에 걸쳐 PrimateAI를 능가한다. 즉, PrimateAI 3D에 대한 주황색 수평 막대는 PrimateAI에 대한 청색 수평 막대보다 일관되게 더 길다.
또한, 도 28에서, y-축을 따른 "평균" 카테고리가 검증 세트 각각에 대해 결정된 p-값의 평균을 계산한다. 평균 카테고리에서도, PrimateAI 3D는 PrimateAI를 능가한다.
도 29에서, PrimateAI는 청색 수평 막대에 의해 표현되고, 크기 3×3×3의 복셀 그리드로 훈련된 20개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블은 적색 수평 막대에 의해 표현되고, 크기 7×7×7×2의 복셀 그리드로 훈련된 10개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블은 자색 수평 막대에 의해 표현되고, 크기 7×7×7×2의 복셀 그리드로 훈련된 20개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블은 갈색 수평 막대에 의해 표현되고, 크기 17×17×17×2의 복셀 그리드로 훈련된 20개의 PrimateAI 3D 모델의 앙상블은 자색 수평 막대에 의해 표현된다.
또한, 도 29에서, y-축은 상이한 검증 세트를 갖고, x-축은 p-값을 갖는다. 이전과 같이, 더 큰 p-값, 즉, 더 긴 수평 막대는 양성 변이체를 병원성 변이체와 구별하는 데 있어서 더 큰 정확도를 표시한다. 도 20에서 p-값에 의해 입증된 바와 같이, PrimateAI 3D의 상이한 구성은 대부분의 검증 세트에 걸쳐 PrimateAI를 능가한다. 즉, PprimateAI 3D에 대한 적색, 자색, 갈색 및 분홍색 수평 막대는 PrimateAI에 대한 청색 수평 막대보다 대부분 더 길다.
또한, 도 29에서, y-축을 따른 "평균" 카테고리가 검증 세트 각각에 대해 결정된 p-값의 평균을 계산한다. 평균 카테고리에서도, PrimateAI 3D의 상이한 구성은 PrimateAI를 능가한다.
도 30에서, 적색 수직 막대는 PrimateAI를 표현하고, 청록색 수직 막대는 PrimateAI 3D를 표현한다. 도 30에서, y-축은 p-값을 갖고, x-축은 상이한 검증 세트를 갖는다. 도 30에서, 예외 없이, PrimateAI 3D는 모든 검증 세트에 걸쳐 PrimateAI를 일관되게 능가한다. 즉, PrimateAI 3D에 대한 시안색 수직 막대는 PrimateAI에 대한 적색 수직 막대들보다 항상 더 길다.
도 31a 및 도 31b는 청색 수직 막대로 벤치마크 PrimateAI 모델의 성능을 식별하고, 주황색 수직 막대로 개시된 PrimateAI 3D 모델의 성능을 식별한다. 녹색 수직 막대는 개시된 PrimateAI 3D 모델 및 벤치마크 PrimateAI 모델의 각자의 병원성 예측을 조합함으로써 도출된 병원성 예측을 묘사한다. 도 31 및 도 31b에서, y-축은 p-값을 갖고, x-축은 상이한 검증 세트를 갖는다.
도 31a 및 도 31b에서 p-값에 의해 입증된 바와 같이, PrimateAI 3D는 대부분의 검증 세트(유일한 예외가 tp53s3_A549_p53NULL_Nutlin-3 검증 세트임)에 걸쳐 PrimateAI를 능가한다. 즉, PrimateAI 3D에 대한 주황색 수직 막대는 PrimateAI에 대한 청색 수직 막대보다 일관되게 더 길다.
또한, 도 31a 및 도 31b에서, 별개의 "평균" 차트가 검증 세트 각각에 대해 결정된 p-값의 평균을 계산한다. 평균 차트에서도, PrimateAI 3D는 PrimateAI를 능가한다.
평균 통계치는 이상치에 의해 바이어스될 수 있다. 이를 다루기 위해, 별개의 "방법 랭크(method rank)" 차트가 또한 도 31a 및 도 31b에 도시된다. 더 높은 랭크가 더 불량한 분류 정확도를 표시한다. 방법 랭크 차트에서도, PrimateAI 3D는 모두가 3인 PrimateAI에 대해 하위 랭크 1 및 2의 카운트가 더 많음으로써 PrimateAI를 능가한다.
도 28, 도 29, 도 30, 도 31a 및 도 31b에서, PrimateAI 3D를 PrimateAI와 조합하는 것이 우수한 분류 정확도를 생성한다는 것이 또한 명백하다. 즉, 단백질이 아미노산 서열로서 PrimateAI에 공급되어 제1 출력을 생성할 수 있고, 동일한 단백질이 3D, 복셀화된 단백질 구조로서 PrimateAI 3D에 공급되어 제2 출력을 생성할 수 있고, 제1 및 제2 출력이 집약하여 조합 또는 분석되어 단백질이 경험한 변이체에 대한 최종 병원성 예측을 생성할 수 있다.
효율적인 복셀화
도 32는 복셀 단위로 가장 가까운 원자를 효율적으로 식별하는 효율적인 복셀화 프로세스(3200)를 도시하는 흐름도이다.
이제, 거리 채널에 대해 재논의한다. 위에서 논의된 바와 같이, 기준 아미노산 서열(202)은 알파-탄소 원자, 베타-탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 수소 원자 등과 같은 상이한 유형의 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 위에서 논의된 바와 같이, 거리 채널은 가장 가까운 알파-탄소 원자, 가장 가까운 베타-탄소 원자, 가장 가까운 산소 원자, 가장 가까운 질소 원자, 가장 가까운 수소 원자 등에 의해 배열될 수 있다. 예를 들어, 도 6에서, 9개의 복셀(514) 각각은 가장 가까운 알파-탄소 원자에 대한 21개의 아미노산별 거리 채널을 갖는다. 도 6은 9개의 복셀(514) 각각이 가장 가까운 베타-탄소 원자에 대한 21개의 아미노산별 거리 채널을 또한 갖도록, 그리고 9개의 복셀(514) 각각이 원자의 유형 및 아미노산의 유형에 관계 없이 가장 가까운 원자에 대한 가장 가까운 일반 원자 거리 채널을 또한 갖도록 추가로 확장될 수 있다. 이러한 방식으로, 9개의 복셀(514) 각각은 43개의 거리 채널을 가질 수 있다.
이제, 거리 채널에 포함시키기 위해 복셀 단위로 가장 가까운 원자를 식별하기 위해 요구되는 거리 계산의 수가 논의된다. 21개의 아미노산 카테고리에 걸쳐 분배된 총 828개의 알파-탄소 원자를 도시하는 도 3의 예를 고려한다. 도 6에서 아미노산별 거리 채널(602 내지 642)을 계산하기 위해, 즉, 189개의 거리 값을 결정하기 위해, 9개의 복셀(514) 각각으로부터 828개의 알파-탄소 원자 각각까지의 거리가 측정되어, 9 * 828 = 7, 452개의 거리 계산을 초래한다. 828개의 복셀의 3D 경우에, 이것은 27 * 27 = 22,356개의 거리 계산을 초래한다. 828개의 베타-탄소 원자이 또한 포함될 때, 이 수는 27 *1656 = 44, 712개의 거리 계산으로 증가한다.
이것은 도 35a에 도시된 바와 같이, 단일 단백질 복셀화에 대해 복셀 단위로 가장 가까운 원자를 식별하는 런타임 복잡도가 O(#원자 * #복셀)임을 의미한다. 또한, 단일 단백질 복셀화에 대한 런타임 복잡도는 거리 채널이 다양한 속성(예컨대, 주석 채널 및 구조 신뢰도 채널과 같은 복셀당 상이한 특징부 또는 채널)에 걸쳐 계산될 때 O(#원자 * #복셀 * #속성)로 증가한다.
결과적으로, 거리 계산은 복셀화 프로세스의 가장 계산 소모적인 부분이 되어, 모델 훈련 및 모델 추론과 같은 중대한 런타임 태스크로부터 귀중한 계산 자원을 소모할 수 있다. 예를 들어, 7,000개의 단백질의 훈련 데이터세트에 의한 모델 훈련의 경우를 고려한다. 복수의 아미노산, 원자, 및 속성에 걸쳐 복수의 복셀에 대한 거리 채널을 생성하는 것은 단백질당 100개 초과의 복셀화를 수반하여, 단일 훈련 반복(에포크)에서 약 800,000개의 복셀화를 초래할 수 있다. 각각의 에포크에서 원자 좌표를 회전시키면서 20 내지 40개의 에포크의 훈련을 실행하면 최대 3,200만 개의 복셀화를 초래할 수 있다.
높은 계산 비용에 더하여, 3200만 개의 복셀화에 대한 데이터의 크기는 메인 메모리에 피팅하기에는 너무 크다(예컨대, 15×15×15 복셀 그리드의 경우에 >20 TB). 파라미터 최적화 및 앙상블 학습에 대한 반복된 훈련 실행을 고려하면, 복셀화 프로세스의 메모리 풋프린트는 디스크 상에 저장되기에는 너무 커져서, 복셀화 프로세스가 사전계산 단계가 아닌 모델 훈련의 일부가 되게 한다.
개시된 기술은 O(#원자 * #복셀)의 런타임 복잡도에 비해 최대 약 100x 스피드업을 달성하는 효율적인 복셀화 프로세스를 제공한다. 개시된 효율적인 복셀화 프로세스는 단일 단백질 복셀화에 대한 런타임 복잡도를 O(#원자)로 감소시킨다. 복셀당 상이한 특징부 또는 채널의 경우에, 개시된 효율적인 복셀화 프로세스는 단일 단백질 복셀화에 대한 런타임 복잡도를 O(#원자 * #속성)로 감소시킨다. 그 결과, 복셀화 프로세스는 모델 훈련만큼 빨라져서, GPU, ASIC, TPU, FPGA, CGRA 등과 같은 프로세서 상에서 복셀화로부터 다시 신경망 가중치를 계산하는 것으로 계산 병목현상을 시프트시킨다.
큰 복셀 그리드를 수반하는 개시된 효율적인 복셀화 프로세스의 일부 구현예에서, 단일 단백질 복셀화에 대한 런타임 복잡도는 복셀당 상이한 특징부 또는 채널의 경우에 대해 O(#원자 + 복셀) 및 O(#원자 * #속성 + 복셀)이다. "+ 복셀" 복잡도는, 원자의 수가 복셀의 수와 비교하여 극소일 때, 예를 들어 100×100×100 복셀 그리드 내에 하나의 원자가 있을 때(즉, 원자당 100만 개의 복셀) 관찰된다. 그러한 시나리오에서, 런타임은, 예를 들어, 100만 개의 복셀에 대해 메모리를 할당하고, 100만 개의 복셀을 0으로 초기화하고, 등등을 하기 위한 엄청난 수의 복셀의 오버헤드에 의해 지배된다.
이제, 개시된 효율적인 복셀화 프로세스의 세부사항에 대해 논의된다. 도 32a, 도 32b, 도 33, 도 34, 및 도 35b가 동시에 논의된다.
도 32a에서 시작하여, 단계(3202)에서, 각각의 원자(예컨대, 828개의 알파-탄소 원자 각각 및 828개의 베타-탄소 원자 각각)는 원자를 함유하는 복셀(예컨대, 9개의 복셀(514) 중 하나)과 연관된다. 용어 "함유한다"는 원자의 3D 원자 좌표가 복셀 내에 위치되는 것을 지칭한다. 원자를 함유하는 복셀은 본 명세서에서 "원자 함유 복셀"로도 지칭된다.
도 32b 및 도 33은 특정 원자를 함유하는 복셀이 선택되는 방법을 기술한다. 도 33은 3D 원자 좌표의 대표로서 2D 원자 좌표를 사용한다. 복셀 그리드(522)는 동일한 단차 크기(예컨대, 1 옹스트롬(Å) 또는 2 Å)를 갖는 복셀(514) 각각과 규칙적으로 이격됨에 유의한다.
또한, 도 33에서, 복셀 그리드(522)는 제1 차원(예컨대, x-축)을 따라 마젠타색 인덱스 [0, 1, 2]를 갖고, 제2 차원(예컨대, y-축)을 따라 시안색 인덱스 [0, 1, 2]를 갖는다. 또한, 도 33에서, 복셀 (512) 내의 각자의 복셀(514)은 녹색 복셀 인덱스 [복셀 0, 복셀 1, ..., 복셀 8]에 의해 그리고 흑색 복셀 중심 인덱스 [(1, 1), (1, 2), ..., (3, 3)]에 의해 식별된다.
또한, 도 33에서, 제1 차원을 따른 복셀 중심의 중심 좌표, 즉, 제1 차원 복셀 좌표가 주황색으로 식별된다. 또한, 도 33에서, 제2 차원을 따른 복셀 중심의 중심 좌표, 즉, 제2 차원 복셀 좌표가 적색으로 식별된다.
먼저, 단계(3202a)(도 33의 단계 1)에서, 특정 원자의 3D 원자 좌표(1.7456, 2.14323)가 양자화되어, 양자화된 3D 원자 좌표(1.7, 2.1)를 생성한다. 양자화는 비트의 라운딩 또는 절단(truncation)에 의해 달성될 수 있다.
이어서, 단계(3202b)(도 33의 단계 2)에서, 복셀(514)의 복셀 좌표(또는 복셀 중심 또는 복셀 중심 좌표)가 차원 단위로 양자화된 3D 원자 좌표에 할당된다. 제1 차원의 경우, 양자화된 원자 좌표 1.7은 복셀 1에 할당되는데, 그 이유는 그것이 1 내지 2의 범위에 있는 제1 차원 복셀 좌표를 커버하고, 제1 차원에서 1.5에 중심설정되기 때문이다. 복셀 1은 제2 차원을 따라 인덱스 0을 갖는 것과는 대조적으로, 제1 차원을 따라 인덱스 1을 가짐에 유의한다.
제2 차원의 경우, 복셀 1로부터 시작하여, 복셀 그리드(522)는 제2 차원을 따라 횡단된다. 이것은, 양자화된 원자 좌표 2.5가 복셀 7에 할당되는 결과를 가져오는데, 그 이유는 그것이 2 내지 3의 범위에 있는 제2 차원 복셀 좌표를 커버하고, 제2 차원에서 2.5에 중심설정되기 때문이다. 복셀 7은 제1 차원을 따라 인덱스 1을 갖는 것과는 대조적으로, 제2 차원을 따라 인덱스 2를 가짐에 유의한다.
이어서, 단계(3202c)(도 33의 단계 3)에서, 할당된 복셀 좌표에 상응하는 차원 인덱스가 선택된다. 즉, 복셀 1의 경우, 인덱스 1은 제1 차원을 따라 선택되고, 복셀 7의 경우, 인덱스 2는 제2 차원을 따라 선택된다. 당업자는 위의 단계가 제3 차원의 경우에 제3 차원을 따라 차원 인덱스를 선택하도록 유사하게 실행될 수 있음을 이해할 것이다.
이어서, 단계(3202d)(도 33의 단계 4)에서, 기수(radix)의 제곱에 의해 선택된 차원 인덱스의 위치별 가중화에 기초하여 누적된 합이 생성된다. 위치 넘버링 시스템 배후의 일반적인 아이디어는 수치 값이 기수(radix)(또는 기수(base))의 증가하는 제곱을 통해 표현된다는 것, 예를 들어, 2진수는 기수 2이고, 3진수는 기수 3이고, 8진수는 기수 8이고, 16진수는 기수 16이라는 것이다. 이것은 종종, 가중 넘버링 시스템으로 지칭되는데, 그 이유는 각각의 위치가 기수의 제곱에 의해 가중되기 때문이다. 위치 넘버링 시스템에 대한 유효 수치의 세트는 그 시스템의 기수와 크기가 동일하다. 예를 들어, 10진법 체계에서 0 내지 9인 10개의 숫자가 있고, 3진법 체계에서 0, 1, 및 2인 3개의 숫자가 있다. 기수 체계에서 가장 큰 유효 수는 기수보다 1 더 작다(따라서, 임의의 기수 체계에서 8은 9보다 더 작은 유효 수치가 아님). 임의의 10진 정수는 임의의 다른 적분 기반 시스템에서 정확하게 표현될 수 있고, 그 반대도 마찬가지이다.
도 33의 예로 돌아가서, 선택된 차원 인덱스 1 및 2는, 그들을 기수 3의 각자의 제곱과 위치별로 곱하고 위치별 곱셈의 결과를 합산함으로써 단일 정수로 변환된다. 여기서, 3D 원자 좌표가 3개의 차원을 갖기 때문에 기수 3이 선택된다(그러나, 도 33은 단순화를 위해 2개의 차원을 따른 2D 원자 좌표만을 도시함).
인덱스 2가 최우측 비트(즉, 최하위 비트)에 위치되기 때문에, 그것은 3의 0 제곱과 곱해져서 2를 산출한다. 인덱스 1이 두 번째 최우측 비트(즉, 두 번째 최하위 비트)에 위치되기 때문에, 그것은 3의 1 제곱과 곱해져서 3을 산출한다. 이것은 누적된 합이 5인 결과를 가져온다.
이어서, 단계(3202e)(도 33의 단계 5)에서, 누적된 합에 기초하여, 특정 원자를 함유하는 복셀의 복셀 인덱스가 선택된다. 즉, 누적된 합은 특정 원자를 함유하는 복셀의 복셀 인덱스로서 해석된다.
단계(3212)에서, 각각의 원자가 원자 함유 복셀과 연관된 후에, 각각의 원자는 본 명세서에서 "이웃 복셀"로도 지칭되는, 원자 함유 복셀의 이웃에 있는 하나 이상의 복셀과 추가로 연관된다. 이웃 복셀은 원자 함유 복셀의 미리정의된 반경(예컨대, 5 옹스트롬(Å)) 내에 있는 것에 기초하여 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 이웃 복셀은 원자 함유 복셀에 근접하여 인접한 것에 기초하여 선택될 수 있다(예컨대, 상단, 하단, 우측, 좌측 인접 복셀). 각각의 원자를 원자 함유 복셀 및 이웃 복셀과 연관시키는 생성된 연관성은 본 명세서에서 요소-셀 맵핑으로도 지칭되는, 원자-복셀 맵핑(3402)에 인코딩된다. 하나의 예에서, 제1 알파-탄소 원자는 원자 함유 복셀 및 제1 알파-탄소 원자에 대한 이웃 복셀을 포함하는 복셀(3404)의 제1 서브세트와 연관된다. 다른 예에서, 제2 알파-탄소 원자는 원자 함유 복셀 및 제2 알파-탄소 원자에 대한 이웃 복셀을 포함하는 복셀(3406)의 제2 서브세트와 연관된다.
원자 함유 복셀 및 이웃 복셀을 결정하기 위해 어떠한 거리 계산도 이루어지지 않음에 유의한다. 원자 함유 복셀은 (어떠한 거리 계산도 사용하지 않고서) 복셀 그리드 내의 상응하는 규칙적으로 이격된 복셀 중심에 대한 양자화된 3D 원자 좌표의 할당을 허용하는 복셀의 공간적 배열에 의해 선택된다. 또한, 이웃 복셀은 (다시 어떠한 거리 계산도 사용하지 않고서) 복셀 그리드 내의 원자 함유 복셀에 공간적으로 인접한 것으로 인해 선택된다.
단계(3222)에서, 각각의 복셀은 단계(3202, 3212)에서 그것이 연관되었던 원자에 맵핑된다. 하나의 구현예에서, 이러한 맵핑은 복셀-원자 맵핑(3412)에 인코딩되는데, 이는 (예컨대, 원자-복셀 맵핑(3402) 상에 복셀 기반 분류 키를 적용함으로써) 원자-복셀 맵핑(3402)에 기초하여 생성된다. 복셀-원자 맵핑(3412)은 또한, 본 명세서에서 "셀-요소 맵핑"으로도 지칭된다 하나의 예에서, 제1 복셀은 단계(3202, 3212)에서 제1 복셀과 연관된 알파-탄소 원자를 포함하는 알파-탄소 원자(3414)의 제1 서브세트에 맵핑된다. 다른 예에서, 제2 복셀은 단계(3202, 3212)에서 제2 복셀과 연관된 알파-탄소 원자를 포함하는 알파-탄소 원자(3416)의 제2 서브세트에 맵핑된다.
단계(3232)에서, 각각의 복셀에 대해, 단계(3222)에서 복셀에 맵핑된 원자와 복셀 사이의 거리가 계산된다. 단계(3232)는 O(#원자)의 런타임 복잡도를 갖는데, 그 이유는 특정 원자까지의 거리가 그 특정 원자가 복셀-원자 맵핑(3412)에서 고유하게 맵핑되는 각자의 복셀로부터 1회만 측정되기 때문이다. 이것은 어떠한 이웃하는 복셀도 고려되지 않을 때 그러하다. 이웃이 없다면, big-O 표기법에서 암시되는 상수 인자는 1이다. 이웃이 있다면, big-O 표기법은 이웃의 수가 각각의 복셀에 대해 일정하기 때문에 이웃의 수 + 1과 동일하고, 따라서, O(#원자)의 런타임 복잡도는 그대로 유지된다. 대조적으로, 도 35a에서, 특정 원자까지의 거리는 복셀의 수만큼 많은 횟수로 중복적으로 측정된다(예컨대, 27개의 복셀로 인한 특정 원자에 대한 27개의 거리).
도 35b에서, 복셀-원자 맵핑(3412)에 기초하여, 각자의 복셀에 대한 각자의 타원에 의해 예시된 바와 같이, 각각의 복셀은 828개의 원자의 각자의 서브세트에 맵핑된다(이웃 복셀에 대한 거리 계산을 포함하지 않음). 각자의 서브세트는 일부 예외를 제외하면, 대체로 중첩되지 않는다. 프라임 심볼 "'"과 타원 사이의 황색 중첩부에 의해 도 35b에 나타낸 바와 같이, 다수의 원자가 동일한 복셀에 맵핑될 때 일부 경우로 인해 사소한 중첩이 존재한다. 이러한 최소 중첩은 O(#원자)의 런타임 복잡도에 대한 가산 효과를 갖고, 곱셈 효과는 갖지 않는다. 이러한 중첩은 원자를 함유하는 복셀을 결정한 후의 이웃하는 복셀을 고려한 결과이다. 이웃하는 복셀이 없다면, 원자가 단지 하나의 복셀과 연관되기 때문에 중첩이 없을 수 있다. 그러나, 이웃을 고려하면, (더 가까운 동일한 아미노산의 다른 원자가 없는 한) 각각의 이웃은 잠재적으로, 동일한 원자와 연관될 수 있다.
단계(3242)에서, 각각의 복셀에 대해, 단계(3232)에서 계산된 거리에 기초하여, 복셀에 가장 가까운 원자가 식별된다. 하나의 구현예에서, 이러한 식별은 본 명세서에서 "셀-가장 가까운 요소 맵핑"으로도 지칭되는 복셀-가장 가까운 원자 맵핑(3422)에 인코딩된다 하나의 예에서, 제1 복셀은 그의 가장 가까운 알파-탄소 원자(3424)로서 제2 알파-탄소 원자에 맵핑된다. 다른 예에서, 제2 복셀은 그의 가장 가까운 알파-탄소 원자(3426)로서 31-번째 알파-탄소 원자에 맵핑된다.
또한, 복셀별 거리가 위에서 논의된 기법을 사용하여 계산됨에 따라, 원자의 원자 유형 및 아미노산 유형 카테고리화, 및 상응하는 거리 값이 카테고리화된 거리 채널을 생성하기 위해 저장된다.
일단 가장 가까운 원자까지의 거리가 위에서 논의된 기법을 사용하여 식별되면, 이러한 거리는 병원성 분류자(2108)에 의한 복셀화 및 후속 처리를 위해 거리 채널에 인코딩될 수 있다.
컴퓨터 시스템
도 36은 개시된 기술을 구현하는 데 사용될 수 있는 예시적인 컴퓨터 시스템(3600)을 도시한다. 컴퓨터 시스템(3600)은 버스 서브시스템(3655)을 통해 다수의 주변 디바이스와 통신하는 적어도 하나의 중앙 처리 유닛(CPU)(3672)을 포함한다. 이러한 주변 디바이스는, 예를 들어 메모리 디바이스 및 파일 저장 서브시스템(3636)을 포함하는 저장 서브시스템(3610), 사용자 인터페이스 입력 디바이스(3638), 사용자 인터페이스 출력 디바이스(3676), 및 네트워크 인터페이스 서브시스템(3674)을 포함할 수 있다. 입력 및 출력 디바이스는 컴퓨터 시스템(3600)과의 사용자 상호작용을 허용한다. 네트워크 인터페이스 서브시스템(3674)은 다른 컴퓨터 시스템에서의 상응하는 인터페이스 디바이스에 대한 인터페이스를 포함하는 인터페이스를 외부 네트워크에 제공한다.
하나의 구현예에서, 병원성 분류자(2108)는 저장 서브시스템(3610) 및 사용자 인터페이스 입력 디바이스(3638)에 통신가능하게 링크된다.
사용자 인터페이스 입력 디바이스(3638)는 키보드; 마우스, 트랙볼, 터치패드, 또는 그래픽 태블릿과 같은 포인팅 디바이스; 스캐너; 디스플레이 내에 통합된 터치 스크린; 음성 인식 시스템 및 마이크로폰과 같은 오디오 입력 디바이스; 및 다른 유형의 입력 디바이스를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "입력 디바이스"의 사용은 정보를 컴퓨터 시스템(3600)에 입력하기 위한 모든 가능한 유형의 디바이스 및 방식을 포함하도록 의도된다.
사용자 인터페이스 출력 디바이스(3676)는 디스플레이 서브시스템, 프린터, 팩스 기계, 또는 오디오 출력 디바이스와 같은 비시각적 디스플레이를 포함할 수 있다. 디스플레이 서브시스템은 LED 디스플레이, 음극선관(CRT), 액정 디스플레이(LCD)와 같은 평면 디바이스, 프로젝션 장치, 또는 가시적인 이미지를 생성하기 위한 일부 다른 메커니즘을 포함할 수 있다. 디스플레이 서브시스템은 또한, 오디오 출력 디바이스와 같은 비시각적 디스플레이를 제공할 수 있다. 일반적으로, "출력 디바이스"라는 용어의 사용은 정보를 컴퓨터 시스템(3600)으로부터 사용자에게 또는 다른 기계 또는 컴퓨터 시스템에 출력하기 위한 모든 가능한 유형의 디바이스 및 방식을 포함하도록 의도된다.
저장 서브시스템(3610)은 본원에 기술된 모듈 및 방법 중 일부 또는 전부의 기능을 제공하는 프로그래밍 및 데이터 구성을 저장한다. 이러한 소프트웨어 모듈은 일반적으로, 프로세서(3678)에 의해 실행된다.
프로세서(3678)는 그래픽 처리 유닛(GPU), 필드 프로그래밍가능 게이트 어레이(FPGA), 주문형 반도체(ASIC), 및/또는 코어스-그레인드 재구성가능 아키텍처(CGRA)일 수 있다. 프로세서(3678)는 Google Cloud Platform™, Xilinx™, 및 Cirrascale™과 같은 심층 학습 클라우드 플랫폼에 의해 호스팅될 수 있다. 프로세서(3678)의 예는 Google의 Tensor Processing Unit(TPU)™, 랙마운트 솔루션, 예컨대 GX4 Rackmount Series™, GX36 Rackmount Series™, NVIDIA DGX-1™, Microsoft의 Stratix V FPGA™, Graphcore의 Intelligent Processor Unit (IPU)™, Snapdragon processors™을 갖는 Qualcomm의 Zeroth Platform™, NVIDIA의 Volta™, NVIDIA의 DRIVE PX™, NVIDIA의 JETSON TX1/TX2 MODULE™, Intel의 Nirvana™, Movidius VPU™, Fujitsu DPI™, ARM의 DynamicIQ™, IBM TrueNorth™, Testa V100s™을 갖는 Lambda GPU 서버 등을 포함한다.
저장 서브시스템(3610)에 사용되는 메모리 서브시스템(3622)은 프로그램 실행 동안 명령어 및 데이터의 저장을 위한 메인 랜덤 액세스 메모리(RAM)(3632) 및 고정된 명령어가 저장되는 판독 전용 메모리(ROM)(3634)를 포함하는 다수의 메모리를 포함할 수 있다. 파일 저장 서브시스템(3636)은 프로그램 및 데이터 파일을 위한 영구 저장소를 제공할 수 있고, 하드 디스크 드라이브, 연관된 착탈식 매체와 함께 플로피 디스크 드라이브, CD-ROM 드라이브, 광학 드라이브, 또는 착탈식 매체 카트리지를 포함할 수 있다. 소정 구현예의 기능을 구현하는 모듈은 저장 서브시스템(3610) 내의 파일 저장 서브시스템(3636)에 의해, 또는 프로세서에 의해 접근가능한 다른 기계에 저장될 수 있다.
버스 서브시스템(3655)은 컴퓨터 시스템(3600)의 다양한 구성요소 및 서브시스템이 의도된 대로 서로 통신하게 하기 위한 메커니즘을 제공한다. 버스 서브시스템(3655)이 개략적으로 단일 버스로서 도시되어 있지만, 버스 서브시스템의 대안적인 구현예는 다수의 버스를 사용할 수 있다.
컴퓨터 시스템(3600) 자체는 개인용 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 워크스테이션, 컴퓨터 단말기, 네트워크 컴퓨터, 텔레비전, 메인프레임, 서버 팜, 느슨하게 네트워킹된 컴퓨터의 광범위하게 분포된 세트, 또는 임의의 다른 데이터 처리 시스템 또는 사용자 디바이스를 포함한 다양한 유형의 것일 수 있다. 컴퓨터 및 네트워크의 지속적으로 변화하는(ever-changing) 특성으로 인해, 도 36에 묘사된 컴퓨터 시스템(3600)의 설명은 본 발명의 바람직한 구현예를 예시하기 위한 특정 예로서만 의도된다. 도 36에 묘사된 컴퓨터 시스템보다 더 많은 또는 더 적은 컴포넌트를 갖는 컴퓨터 시스템(3600)의 많은 다른 구성이 가능하다.
아미노산 서열 예측
마스킹된 언어 모델링 목표로 훈련된 단백질 언어 모델은 주변 상황에 따라 단백질의 특정 위치에 아미노산이 발생할 확률을 출력하도록 감독된다. 단백질은 기능을 위해 다양한 특정 형태로 접히는 선형 중합체이다. 20개의 아미노산이 단백질 중합체 사슬(단백질의 순서)을 엮는 조합과 순서에 의해 결정되는 믿을 수 없을 정도로 다양한 3차원(3D) 구조는 대부분의 생물학적 활동을 담당하는 단백질의 정교한 기능을 가능하게 한다. 따라서, 단백질의 구조를 얻는 것은 건강과 질환의 근본적인 생물학을 이해하고 치료 분자를 개발하는 데 있어 가장 중요하다. 단백질 구조는 주로 X-선 결정학, NMR 분광학 및 점점 더 극저온 전자 현미경과 같은 정교한 실험 기술에 의해 결정되지만, 단백질의 유전적으로 인코딩된 아미노산 서열로부터 계산 구조 예측은 실험적 접근법이 제한적일 때 대안으로 사용되어 왔다.
단백질의 구조를 예측하고, 생물학적 과정의 메커니즘을 설명하고, 단백질의 특성을 결정하기 위해 컴퓨터 방법이 사용되었다. 뿐만 아니라, 모든 자연 발생 단백질은 다양한 선택 압력 하에서 발생하는 무작위 변이체의 진화 과정의 결과이다. 이 과정을 통해 자연은 이론적으로 가능한 단백질 서열 공간의 작은 하위 집합만을 탐색했다. 머신 러닝, 특히 딥 러닝의 발전은 과학 연구 패러다임의 혁명을 촉진하고 있다. 특히 구조 예측 분야의 일부 딥 러닝 기반 접근 방식은 이제 종종 고해상도 물리적 모델링과 조합하여 기존 방법보다 성능이 뛰어나다. 실험적 검증, 벤치마킹, 알려진 물리학 활용 및 모델 해석, 및 다른 생체분자 및 맥락으로 확장하는 데에는 여전히 과제가 남아 있다.
단백질 부위는 그들의 구조적 또는 기능적 역할에 의해 구별되는 단백질 구조 내의 미세환경이다. 부위는 3차원 위치 및 구조 또는 기능이 존재하는 이러한 위치 주위의 국부적 이웃에 의해 정의될 수 있다. 합리적인 단백질 공학에 대한 중심은 아미노산의 구조적 배열이 단백질 부위 내에서 기능적 특성을 생성하는 방법에 대한 이해이다. 단백질 내의 개개의 아미노산의 구조적 및 기능적 역할의 결정은 공학자를 돕고 단백질 기능을 변경하는 데 도움을 주기 위한 정보를 제공한다. 기능적으로 또는 구조적으로 중요한 아미노산을 식별하는 것은 표적화된 단백질 기능적 속성을 변경하기 위한 부위 유도 돌연변이유발과 같은 집중된 공학 노고를 허용한다. 일 구현예에서, 개시된 기술은 아미노산 치환물의 공간적 내성을 예측하는 것에 관한 것이다. 그러한 구현예에서, 개시된 기술은 갭핑 로직 및 치환 로직을 포함한다. 갭핑 로직은 단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된다. 치환 로직은 아미노산 공석이 있는 단백질을 처리하고 아미노산 공석을 채우거나 맞추기 위한 후보인 대안 아미노산의 내성을 평가하도록 구성된다. 치환 로직은 적어도 부분적으로, 치환 아미노산과 아미노산 공석 부근의 인접 아미노산(예를 들어, 오른쪽 및 왼쪽 측면 아미노산) 사이의 구조적(또는 공간적) 적합성에 기초하여 치환 아미노산의 내성을 점수화하도록 추가로 구성된다. 치환 로직은 아미노산이 주변 단백질 환경에 "적합"하는 정도를 평가하고 강한 아미노산 선호도를 방해하는 돌연변이가 해로울 가능성이 더 높다는 것을 보여준다. 치환 로직이 콘볼루션 신경망인 경우 훈련 과정에서 콘볼루셔널 필터의 가중치는 20개의 아미노산 미세 환경을 분리하기 위해 국소 생화학적 특징을 가장 잘 포착하는 국소 공간 패턴을 감지하도록 최적화되었다. 훈련 과정 후, 입력의 일부 공간 위치에 원하는 특징이 존재할 때 콘볼루션 신경망의 콘볼루션 레이어에 있는 필터가 활성화된다. 구조적(또는 공간적) 적합성은 단백질 기능의 변화 또는 영향으로 정의될 수 있다. 치환 아미노산이 단백질 구조 내의 특정 위치에서 치환된 후 단백질의 기능에 변화를 일으키는 경우 치환 아미노산은 구조적으로(또는 공간적으로) 양립할 수 없는 것으로 간주된다. 치환 아미노산이 단백질 구조 내의 특정 위치에 치환된 후 단백질의 기능에 변화를 일으키지 않는 경우 치환 아미노산은 구조적으로(또는 공간적으로) 양립할 수 있는 것으로 간주된다. 구조적(또는 공간적) 적합성은 거리 측정법으로 측정된 공간 편차로 정의될 수 있다. 첫째, 단백질 구조의 삽입 전 공간 측정은 예를 들어 특정 위치에서 아미노산 치환 이전에 단백질 구조에서 아미노산 사이의 거리를 측정함으로써 결정될 수 있다. 거리는 아미노산 원자의 원자 좌표를 기반으로 하는 원자 거리일 수 있다. 아미노산 쌍 사이의 거리를 측정할 수 있다. 그 다음, 단백질 구조의 삽입 후 공간 측정은 예를 들어 특정 위치에서 아미노산 치환 후 단백질 구조의 아미노산 사이의 거리를 재측정함으로써 결정된다. 삽입 전 공간 측정과 삽입 후 공간 측정 사이의 공간 편차가 임계값을 초과하는 경우 치환 아미노산은 구조적으로(또는 공간적으로) 적합하지 않은 것으로 간주된다. 삽입 전 공간 측정과 삽입 후 공간 측정 사이의 공간 편차가 임계값을 초과하지 않는 경우 치환 아미노산은 구조적으로(또는 공간적으로) 적합한 것을 간주된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 기술은 아미노산 치환물의 진화 보존을 예측하는 것에 관한 것이다. 그러한 구현예에서, 개시된 기술은 갭핑 로직 및 치환 로직을 포함한다. 갭핑 로직은 단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된다. 치환 로직은 아미노산 공석이 있는 단백질을 처리하고 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 진화 보존을 점수화하도록 구성된다. 치환 로직은 적어도 부분적으로, 치환 아미노산과 아미노산 공석 부근의 인접 아미노산(예를 들어, 오른쪽 및 왼쪽 측면 아미노산) 사이의 구조적(또는 공간적) 적합성에 기초하여 치환 아미노산의 진화 보존을 점수화하도록 추가로 구성된다. 일부 구현예에서, 진화 보존은 진화 보존 빈도를 사용하여 점수가 매겨진다. 일 구현예에서, 진화 보존 빈도는 위치 특이적 빈도 행렬(PSFM)을 기반으로 한다. 또 다른 구현예에서, 진화 보존 빈도는 위치 특이적 점수 매트릭스(PSSM)를 기반으로 한다. 일 구현예에서, 치환 아미노산의 진화 보존 점수는 규모에 따라 순위가 지정된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 기술은 아미노산 치환물의 진화 보존을 예측하는 것에 관한 것이다. 그러한 구현예에서, 개시된 기술은 갭핑 로직 및 진화 보존 예측 로직을 포함한다. 갭핑 로직은 단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된다. 진화 보존 예측 로직은 아미노산 공석이 있는 단백질을 처리하고 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 진화 보존 순위를 매기도록 구성된다.
표적 대체 아미노산에 대한 갭 단백질 공간 표현 기반 병원성 결정
도 37은 갭 단백질 공간 표현의 처리에 기초하여 표적 대체 아미노산에 대한 3700 변이체 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다. 단백질은 아미노산의 서열이다. 단백질에서 제거되거나 마스킹된 특정 아미노산은 "갭 아미노산"으로 지칭된다. 갭 아미노산이 결여된 생성된 단백질은 "갭 단백질" 또는 "공석 함유 단백질"로 지칭된다.
단백질의 "공간 표현"은 단백질의 아미노산에 대한 구조적 정보를 나타낸다. 단백질의 공간 표현은 단백질 내 아미노산의 모양, 장소, 위치, 패턴 및/또는 배열을 기반으로 할 수 있다. 단백질의 공간 표현은 1차원(1D), 2차원(2D), 3차원(3D) 또는 n차원(nD) 정보일 수 있다.
일 구현예에서, 단백질의 공간 표현은 위에서 논의된 아미노산별 거리 채널, 예를 들어 도 6과 관련하여 위에서 설명한 아미노산별 거리 채널(600)을 포함한다. 다른 구현예에서, 단백질의 공간 표현은 위에서 설명한 거리 채널 텐서, 예를 들어 도 7과 관련하여 위에서 설명한 거리 채널 텐서(700)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단백질의 공간 표현은 위에서 설명한 진화 프로파일 텐서, 예를 들어 도 18과 관련하여 위에서 설명한 진화 프로파일 텐서(1800)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단백질의 공간 표현은 위에서 설명한 복셀화된 주석 채널, 예를 들어 도 20과 관련하여 위에서 설명한 복셀화된 주석 채널(2000)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단백질의 공간 표현은 위에서 논의된 구조 신뢰 채널을 포함한다. 다른 구현예에서, 공간 표현은 다른 채널도 포함할 수 있다.
단백질의 "갭 공간 표현"은 단백질에서 적어도 하나의 갭 아미노산을 배제하는 단백질의 공간 표현이다. 일 구현예에서, 갭 공간 표현을 생성할 때 갭 아미노산의 하나 이상의 원자 또는 원자 유형을 제외(또는 고려하지 않거나 무시)함으로써 갭 아미노산이 제외된다. 예를 들어, 갭 아미노산의 원자는 거리 채널, 진화 프로파일, 주석 채널 및/또는 구조 신뢰 채널을 생성하는 계산(또는 선택 또는 계산)에서 제외될 수 있다. 다른 구현예에서, 갭 공간 표현은 다른 특징 채널에서도 갭 아미노산을 제외함으로써 생성될 수 있다.
아미노산별 거리 채널 계산에서 갭 아미노산 원자를 제외하여 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 다음 예를 고려한다. 도 5에서 CαA5 원자는 단백질의 5번 위치에 있는 알라닌 아미노산에 속한다. 이제 다섯 번째 위치의 알라닌 아미노산이 갭 아미노산으로 선택되었다고 가정한다. 복셀 그리드(522)의 복셀 중심(1, 1)과 가장 가까운 알파-탄소(Cα) 원자 사이의 거리(512)를 고려하지 않고 거리 채널을 계산함으로써 갭 공간 표현이 생성되고, 이는 갭 아미노산의 CαA5 원자, 즉 다섯 번째 위치의 알라닌 아미노산이다.
또한 본 출원은 "단백질의 공간 표현"과 "단백질 구조"를 상호 교환적으로 사용한다는 점에 유의한다. 또한 본 출원은 "단백질의 갭 공간 표현"과 "갭 단백질 구조"를 상호 교환적으로 사용한다는 점에 유의한다.
도 37을 참조하면, 동작(3702)에서, 단백질 서열 접근자(3704)는 각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근한다.
동작(3712)에서, 갭 아미노산 지정자(3714)는 단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정한다. 일 구현예에서, 특정 아미노산은 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산이다.
동작(3722)에서, 갭 공간 표현 생성자(3724)는 비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성한다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩된다. 각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 중 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖는다. 복셀별 거리 값은 복수의 복셀 중 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정한다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정된다. 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다.
비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 범아미노산 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 각 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산당 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 각각의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 주석 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 주석 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩된다. 일 구현예에서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 추가 입력 채널로서 인코딩된다. 일 구현예에서, 추가 입력 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다.
동작(3732)에서 병원성 결정자(3734)는 적어도 부분적으로, 갭 공간 표현과 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산의 표현에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정한다. 대체 아미노산의 표현은 대체 아미노산의 원-핫 인코딩일 수 있다(예를 들어, 도 8 참조). 일부 구현예에서, 대체 아미노산은 기준 아미노산과 동일한 아미노산이다. 다른 구현예에서, 대체 아미노산은 기준 아미노산과 상이한 아미노산이다.
도 38은 단백질의 공간 표현(3800)의 예를 도시한다. 단백질은 아미노산 서열(3804)을 함유한다. 아미노산 서열(3804)의 22번째 위치에 있는 아스파르트산(D) 아미노산이 갭 아미노산(3802)로 선택된다. 도 39는 도 38에 예시된 단백질의 갭 공간 표현(3900)의 예를 도시한다. 도 39에서, 갭 아미노산(3802)이 갭 공간 표현(3900)에서 제거된다. 또한 도 39에서, 갭 아미노산(3802)의 부재가 누락된 갭 아미노산(3902)로 도시되어 있다.
도 40은 도 38에 설명된 단백질의 원자 공간 표현(4000)의 예를 도시한다. 도 40은 또한 갭 아미노산(3802)의 원자(4002)를 도시한다. 도 41은 도 38에 설명된 단백질의 갭 원자 공간 표현(4100)의 예를 도시한다. 도 41에서, 갭 아미노산(3802)의 원자(4002)는 갭 원자 공간 표현(4100)에서 제거된다. 또한 도 41에서, 갭 아미노산(3802)의 원자(4002)의 부재는 갭 아미노산(3802)의 원자(4102)가 누락된 것으로 도시되어 있다.
또한 본 출원은 "병원성 결정자", "병원성 예측자", "병원성 분류자", "변이체 병원성 분류자", "진화 보존 예측자" 및 "진화 보존 결정자"를 상호 교환적으로 사용한다는 점에 유의한다.
도 42는 갭 단백질 공간 표현(4202) 및 표적 대체 아미노산의 대체 아미노산 표현(4212) 처리에 기초하여 표적 대체 아미노산에 대한 변이체 병원성을 결정(4200)하는 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 일 구현예를 도시한다.
병원성 분류자(2108/2600/2700)는 갭 공간 표현(4202) 및 대체 아미노산의 표현(3212)을 입력으로서 처리하고, 대체 아미노산에 대한 병원성 점수(4208)를 출력으로서 생성함으로써 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정한다.
도 43은 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 훈련하는 데 사용되는 훈련 데이터(4300)의 일 구현예를 도시한다. 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 양성 훈련 세트(4302)에 대해 훈련된다. 양성 훈련 세트(4302)는 프로테옴의 각각의 위치(4312, 4332 및 4352)에 각각의 기준 아미노산에 대한 각각의 양성 단백질 샘플(4322, 4342 및 4362)을 갖는다. 기준 아미노산은 프로테옴의 주요 대립유전자 아미노산이다. 일 구현예에서, 프로테옴은 1000만 개의 위치를 가지며, 따라서 양성 훈련 세트(4302)는 1000만 개의 양성 단백질 샘플을 갖는다. 각각의 양성 단백질 샘플은 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는다. 각각의 양성 단백질 샘플은 각각의 기준 아미노산을 각각의 대체 아미노산으로 표현한다. 다양한 구현예에서, 프로테옴은 인간 프로테옴과 비인간 영장류 프로테옴을 포함하는 비인간 프로테옴을 포함한다.
도 44는 기준 아미노산(4402, 4412 및 4422)을 각각 갭 아미노산으로 사용하여 기준 단백질 샘플(4322, 4342 및 4362)에 대한 4400개의 갭 공간 표현(4322G, 4342G 및 4362G)을 생성하는 일 구현예를 도시한다. 도 45는 양성 단백질 샘플(4500)에 대한 병원성 분류자(2108/2600/2700) 훈련의 일 구현예를 도시한다.
병원성 분류자(2108/2600/2700)는 특정 양성 단백질 샘플에 대해 훈련하고 (i) 특정 양성 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현(4322G), 및 (ii) 특정 대체 아미노산으로서의 특정 기준 아미노산의 표현(4402)(예를 들어, 원-핫 인코딩)을 입력으로서 처리하고, 특정 기준 아미노산에 대한 병원성 점수를 출력으로서 생성하여 특정 양성 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 기준 아미노산의 병원성을 추정한다. 특정 갭 공간 표현은 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하고 특정 양성 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성된다.
양성 단백질 샘플 각각은 양성 단백질 샘플의 절대 양성을 나타내는 실제 양성 라벨(4506)을 갖는다. 일 구현예에서, 실제 양성 라벨은 0, 1 또는 마이너스 1이다. 특정 기준 아미노산에 대한 병원성 점수(4502)는 실제 양성 라벨과 비교되어 오류(4504)를 결정하고 훈련 기술(예를 들어, 역전파(4512))을 사용하여 오류를 기반으로 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 계수를 개선한다.
병원성 분류자(2108/2600/2700)는 병원성 훈련 세트(4308)에 대해 훈련된다. 병원성 훈련 세트(4308)는 프로테옴의 각각의 위치(4318, 4338 및 4358)에서 각각의 기준 아미노산(4312, 4332 및 4352)에 대한 각각의 조합적으로 생성된 아미노산 치환에 대해 각각의 병원성 단백질 샘플(4322A-N, 4342A-N 및 4362A-N)을 갖는다. 일 구현예에서, 각각의 조합적으로 생성된 아미노산 치환은 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달할 수 없는 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한된다. 프로테옴의 특정 위치에서 특정 아미노산 클래스의 특정 기준 아미노산에 대해 조합적으로 생성된 아미노산 치환은 특정 아미노산 클래스와 다른 각각의 아미노산 클래스의 각각의 대체 아미노산을 포함한다.
일 구현예에서, 프로테옴은 1000만 개의 위치를 가지며, 각각의 1000만 위치에 대해 19개의 조합적으로 생성된 아미노산 치환이 있으므로 병원성 훈련 세트(4308)는 1억9천만 개의 병원성 단백질 샘플을 갖는다.
각각의 병원성 단백질 샘플은 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는다. 각각의 병원성 단백질 샘플은 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 조합적으로 생성된 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 각각의 대체 아미노산으로서 각각의 조합적으로 생성된 아미노산 치환의 각각의 표현을 갖는다.
도 46은 병원성 단백질 샘플(4600)에 대한 병원성 분류자(2108/2600/2700) 훈련의 일 구현예를 도시한다. 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 특정 병원성 단백질 샘플에 대해 훈련하고, (i) 특정 병원성 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현(4322G), 및 (ii) 특정 대체 아미노산으로서 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환의 표현(4622)(예를 들어, 원-핫 인코딩)을 입력으로서 처리하고, 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환에 대한 병원성 점수를 출력으로서 생성하여 특정 병원성 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 기준 아미노산에 대한 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환의 병원성을 추정한다. 특정 갭 공간 표현은 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하고 특정 병원성 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성된다.
각각의 병원성 단백질 샘플에는 병원성 단백질 샘플의 절대 병원성을 나타내는 실제 병원성 라벨이 있다. 일 구현예에서, 실제 병원성 라벨은 실제 양성 라벨과 다른 한(예를 들어, 반대) 1, 0 또는 마이너스 1이다. 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환에 대한 병원성 점수(4602)는 오류(4604)를 결정하고 훈련 기술(예를 들어, 역전파(4612))을 사용하여 오류에 기초하여 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 계수를 개선하기 위해 실제 병원성 라벨(4606)과 비교된다.
일 구현예에서 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 2억 번의 훈련 반복을 통해 훈련된다. 이러한 구현예에서, 2억 개의 훈련 반복에는 1000만 개의 양성 단백질 샘플에 대한 1000만 개의 훈련 반복과 1억9천만 개의 병원성 단백질 샘플에 대한 1억9천만 개의 반복이 포함된다. 일 구현예에서, 프로테옴은 100만 내지 1000만 개의 위치를 가지므로 양성 훈련 세트에는 100만 내지 1000만 개의 양성 단백질 샘플이 있다. 이러한 구현예에서, 100만 내지 1000만 위치 각각에 대해 19개의 조합적으로 생성된 아미노산 치환이 있으므로 병원성 훈련 세트에는 1천9백만 내지 1억9천만 개의 병원성 단백질 샘플이 있다.
일 구현예에서 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 2천만 내지 2억 번의 훈련 반복으로 훈련된다. 이러한 구현예에서 2000만 내지 2억 번의 훈련 반복에는 100만 내지 1000만 개의 양성 단백질 샘플을 사용한 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복이 포함되며, 1,900만 내지 1억9,000만 개의 병원성 단백질 샘플을 사용하여 1,900만 내지 1억9,000만 번의 반복을 수행했다.
도 47은 훈련 중에 도달할 수 없는 특정 아미노산 클래스가 어떻게 마스킹되는지(4700)를 도시한다. 동작(4702)에서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹된다. 동작(4712)에서, 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는다. 동작(4722)에서, 마스킹된 아미노산 클래스가 룩업 테이블에서 식별된다. 동작(4723)에서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별한다.
도 48은 최종 병원성 점수를 결정하는 일 구현예를 도시한다. 동작(4802)에서, 일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 제1 기준 아미노산과 동일한 제1 대체 아미노산에 대한 제1 병원성 점수를 생성한다. 동작(4812)에서, 일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 제1 기준 아미노산과 다른 제2 대체 아미노산에 대한 제2 병원성 점수를 생성한다. 동작(4822)에서, 일 구현예에서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제2 대체 아미노산에 대한 제2 병원성 점수이다.
다른 대안에서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제1 병원성 점수와 제2 병원성 점수의 조합을 기반으로 한다. 4822a의 제1 대안에서, 일 구현예에서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제1 병원성 점수와 제2 병원성 점수의 합에 대한 제2 병원성 점수의 비이다. 4822b의 제2 대안에서, 일 구현예에서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제2 병원성 점수에서 제1 병원성 점수를 빼서 결정된다.
지금까지의 논의에서는 도 49a에 도시된 내용을 다루었다. 도 49a는 단백질(4912)의 주어진 위치에서 기준 갭 아미노산(4902)에 의해 생성된 공석을 채우는 표적 대체 아미노산(4922)에 대한 변이체 병원성 결정이 이루어졌음을 도시한다. 특히, 이 분석은 예를 들어 기준 갭 아미노산(4902)(또는 이의 원자)를 제외하는 복셀화된 아미노산 카테고리별 거리 계산을 사용하여 단백질(4912) 및 공극을 3D 형식으로 공간적으로 표현함으로써 수행된다.
이제 논의는 도 49b로 넘어간다. 도 49b는 단백질(4912)의 주어진 위치에서 기준 갭 아미노산(4902)에 의해 생성된 공석을 채우는 각각의 아미노산 클래스(4916)의 아미노산에 대해 각각의 변이체 병원성 결정이 이루어졌음을 도시한다. 도 49a와 도 49b의 입력은 동일하고; 출력만 다르며, 단백질(4912)의 공간 표현과 3D 형식의 공석도 다르다. 도 49a에서는 단 하나의 병원성 점수가 생성된다; 반면, 도 49b에서는 20개의 아미노산 클래스/카테고리 각각에 대해 병원성 점수가 생성된다(예를 들어, 20방향 소프트맥스 분류를 사용하여).
다중 대체 아미노산에 대한 갭 단백질 공간 표현 기반 병원성 결정
도 50은 갭 단백질 공간 표현의 처리에 기초하여 다수의 대체 아미노산에 대한 5000 변이체 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다. 동작(5002)에서, 단백질 서열 접근자(3704)는 각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근한다.
동작(5012)에서, 갭 아미노산 지정자(3714)는 단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정한다. 일 구현예에서, 특정 아미노산은 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산이다.
동작(5022)에서, 갭 공간 표현 생성자(3724)는 비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성한다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩된다. 각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 중 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖는다. 복셀별 거리 값은 복수의 복셀 중 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정한다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정된다. 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다.
비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 범아미노산 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 각 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산당 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 각각의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 주석 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 주석 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩된다. 일 구현예에서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 추가 입력 채널로서 인코딩된다. 일 구현예에서, 추가 입력 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다.
동작(5032)에서, 병원성 결정자(3734)는 적어도 부분적으로, 갭 공간 표현에 기초하여 특정 위치에서 각각의 대체 아미노산의 병원성을 결정한다. 각각의 대체 아미노산은 특정 위치에서 각각의 조합적으로 생성된 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 각각의 조합적으로 생성된 대체 아미노산이다.
도 51은 갭 단백질 공간 표현의 처리(5102)에 기초하여 다수의 대체 아미노산에 대한 변이 병원성을 결정(5100)하는 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 일 구현예를 도시한다. 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 갭 공간 표현(5102)을 입력으로서 처리하고, 각각의 아미노산 클래스에 대해 각각의 병원성 점수 1-20을 출력으로서 생성함으로써 각각의 대체 아미노산의 병원성을 결정한다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산 클래스는 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산 클래스는 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 일 구현예에서, 출력은 각각의 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 점수 1-20의 각각의 순위와 함께 표시된다.
도 52는 양성 및 병원성 단백질 샘플에 대한 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 동시에 훈련(5200)하는 일 구현예를 도시한다. 병원성 분류자(2108/2600/2700)은 훈련 세트에서 훈련된다. 훈련 세트는 프로테옴의 각 위치에 대한 각각의 단백질 샘플을 갖는다. 프로테옴은 1000만 개의 위치가 있으므로 훈련 세트는 1000만 개의 단백질 샘플을 갖는다. 각각의 단백질 샘플은 프로테옴 내 각각의 위치에 있는 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는다. 기준 아미노산은 프로테옴의 주요 대립유전자 아미노산이다.
병원성 분류자(2108/2600/2700)은 특정 단백질 샘플을 훈련하고, 특정 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현(5202)을 입력으로서 처리하고, 각각의 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 점수 1-20을 출력으로서 생성함으로써 특정 단백질 샘플의 특정 위치에 있는 특정 기준 아미노산에 대한 각각의 대체 아미노산의 병원성을 추정한다. 특정 갭 공간 표현은 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하고 특정 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성된다.
각 단백질 샘플은 각각의 아미노산 클래스에 대한 실제 라벨을 갖는다. 각각의 실제 라벨은 각각의 아미노산 클래스의 기준 아미노산 클래스에 대한 절대 양성 라벨을 포함하고, 각각의 아미노산 클래스의 각각의 대체 아미노산 클래스에 대한 각각의 절대 병원성 라벨을 포함한다. 일 구현예에서 절대 양성 라벨은 0이다. 절대 병원성 라벨은 각각의 대체 아미노산 클래스에서 동일하다. 일 구현예에서 절대 병원성 라벨은 1이다.
일 구현예에서, 오류(5204)는 절대 양성 라벨에 대한 기준 아미노산 클래스에 대한 병원성 점수의 비교(예를 들어, 도 52의 기준 갭 아미노산(5212)에 대한 병원성 점수 8) 및 각각의 절대 병원성 라벨에 대한 각각의 대체 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 점수의 각각의 비교(예를 들어, 도 52의 병원성 점수 1-7 및 9-20)에 기초하여 결정된다. 일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 계수는 훈련 기술(예를 들어, 역전파(5224))을 사용하여 오류에 기초하여 개선된다.
일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 1000만 개의 단백질 샘플을 사용하여 1000만 번의 훈련 반복으로 훈련된다. 일부 구현예에서 프로테옴은 100만 내지 1000만 개의 위치를 가지므로 훈련 세트에는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플이 있다. 일 구현예에서 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플을 사용하여 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복으로 훈련된다.
일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 기준 아미노산 클래스의 제1 대체 아미노산에 대한 기준 병원성 점수를 생성한다. 일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 대체 아미노산 클래스의 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 대체 병원성 점수를 생성한다.
일 구현예에서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 각각의 대체 병원성 점수이다. 일 구현예에서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 기준 병원성 점수와 각각의 대체 병원성 점수의 각각의 조합에 기초한다. 일 구현예에서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 기준 병원성 점수와 각각의 대체 병원성 점수의 합에 대한 각각의 대체 병원성 점수의 각각의 비이다. 일 구현예에서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 각각의 대체 병원성 점수에서 기준 병원성 점수를 각각 빼서 결정된다.
일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 병원성 점수를 생성하는 출력 층을 갖는다. 일부 구현예에서 출력 층은 정규화 층이다. 이러한 구현예에서, 각각의 병원성 점수는 정규화된다. 일 구현예에서 출력 층은 소프트맥스 층이다. 이러한 구현예에서, 각각의 병원성 점수는 기하급수적으로 정규화된다. 다른 구현예에서, 출력 층은 각각의 병원성 점수를 각각 생성하는 각각의 시그모이드 단위를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 각각의 병원성 점수는 정규화되지 않는다.
여러 대체 아미노산에 대한 갭 단백질 공간 표현 및 진화 보존 기반 병원성 결정
진화 보존은 종의 공통 기원과 보존된 요소의 중요한 기능적 특성을 모두 반영하는 유사한 유전자, 유전자의 일부 또는 염색체 세그먼트가 다른 종에 존재하는 것을 지칭한다. 돌연변이는 각 세대에서 자발적으로 발생하며 단백질의 여기저기에서 아미노산이 무작위로 변경된다. 단백질의 중요한 기능을 손상시키는 돌연변이를 가진 개체는 번식 능력을 저하시키는 문제를 일으킬 수 있다. 유해한 돌연변이는 유전자 풀에서 소실되는데 그 이유는 이를 보유하고 있는 개체가 덜 효과적으로 번식하기 때문이다. 유해한 돌연변이가 사라지기 때문에 단백질 기능에 중요한 아미노산이 유전자 풀에 보존된다. 대조적으로, 무해한(또는 매우 드물게 유익한) 돌연변이가 유전자 풀에 유지되어 중요하지 않은 아미노산에 가변성을 생성한다. 단백질의 진화 보존은 서로 다른 분류군(동원체)의 동일한 기능을 가진 단백질의 아미노산 서열을 정렬함으로써 식별된다. 변이체의 기능적 결과를 예측하는 것은, 적어도 부분적으로, 단백질족에 대한 중요한 아미노산이 네거티브 선택으로 인한 진화를 통해 보존되고(즉, 이러한 부위에서의 아미노산 변화는 과거에 유해하였음) 이러한 부위에서의 돌연변이가 인간에게 (질환을 야기하는) 병원성일 가능성을 증가시킨다는 가정에 의존한다. 일반적으로, 표적 단백질의 상동 서열이 수집 및 정렬되고, 정렬 내의 표적 위치에서 관찰된 상이한 아미노산의 가중 빈도에 기초하여 보존의 메트릭이 계산된다. 도 53은 갭 단백질 공간 표현을 처리하고 그에 대한 반응으로 다수의 대체 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 생성하는 것에 기초하여 다수의 대체 아미노산에 대한 5300 변이체 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다. 동작(5302)에서, 갭 아미노산 지정자(3714)는 단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정한다. 일 구현예에서, 특정 아미노산은 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산이다.
동작(5312)에서, 갭 공간 표현 생성자(3724)는 비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성한다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩된다. 각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 중 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖는다. 복셀별 거리 값은 복수의 복셀 중 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정한다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정된다. 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다.
비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 범아미노산 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 각 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산당 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 각각의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 주석 채널로 인코딩된다. 일 구현예에서, 주석 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩된다. 일 구현예에서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다. 비-갭 아미노산의 공간 구성은 추가 입력 채널로서 인코딩된다. 일 구현예에서, 추가 입력 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외된다.
동작(5322)에서, 진화 보존 결정자(5324)는 적어도 부분적으로, 갭 공간 표현에 기초하여 각각의 아미노산 클래스의 각각의 아미노산의 특정 위치에서의 진화 보존을 결정한다.
도 54는 일 구현에 따른 동작(5400)에서의 진화 보존 결정자(5324)를 도시한다. 일부 구현예에서 진화 보존 결정자(5324)는 병원성 분류자(2108/2600/2700)와 동일한 아키텍처를 갖는다. 진화 보존 결정자(5324)는 갭 공간 표현(5402)을 입력으로서 처리하고, 각각의 아미노산(5408)에 대한 각각의 진화 보존 점수(5406)를 출력으로서 생성함으로써 진화 보존을 결정한다. 각각의 진화 보존 점수는 규모에 따라 순위가 매겨진다. 본 개시내용의 목적을 위해, "분류자", "결정자", "여기에 용어 삽입"은 하나 이상의 소프트웨어 모듈, 하나 이상의 하드웨어 모듈, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
동작(5332)에서, 병원성 결정자(3734)는 적어도 부분적으로, 각각의 아미노산(5408)의 진화 보존에 기초하여, 단백질의 대체 표현에서 특정 아미노산을 각각의 아미노산(5408)으로 각각 치환하는 각각의 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정한다.
도 55는 예측된 진화 점수에 기초하여 병원성을 결정하는 일 구현예를 도시한다. 분류자(5516)는 상응하는 아미노산 치환에 대해 진화 보존 결정자(5324)에 의해 생성된 진화 보존 점수가 임계값 미만인 경우 뉴클레오티드 변이체를 병원성(5508)으로 분류한다. 일 구현예에서, 분류자(5516)는 상응하는 아미노산 치환에 대해 진화 보존 결정자(5324)에 의해 생성된 진화 보존 점수가 0(즉, 비-보존의 표시)인 경우 뉴클레오티드 변이체를 병원성(5508)으로 분류한다.
분류자(5516)는 상응하는 아미노산 치환에 대해 진화 보존 결정자(5324)에 의해 생성된 진화 보존 점수가 임계값을 초과하는 경우 뉴클레오티드 변이체를 양성(5528)으로 분류한다. 일 구현예에서, 분류자(5516)는 상응하는 아미노산 치환에 대해 진화 보존 결정자(5324)에 의해 생성된 진화 보존 점수가 0이 아닐 때(즉, 보존의 표시) 뉴클레오티드 변이체를 양성(5528)으로 분류한다.
도 56은 진화 보존 결정자(5324)를 훈련하는 데 사용되는 훈련 데이터(5600)의 일 구현예를 도시한다. 진화 보존 결정자(5324)는 보존 훈련 세트 및 비-보존 훈련 세트에 대해 훈련된다. 보존 훈련 세트는 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 보존 단백질 샘플(5602)을 갖는다. 비-보존 훈련 세트는 각각의 위치에서 각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 비-보존(또는 미보존) 단백질 샘플(5608)을 갖는다. 다양한 구현예에서, 프로테옴은 인간 프로테옴과 비인간 영장류 프로테옴을 포함하는 비인간 프로테옴을 포함한다.
각각의 위치 각각은 보존 아미노산의 세트 및 비-보존 아미노산의 세트를 갖는다. 프로테옴 내 특정 단백질의 특정 위치에 대한 보존 아미노산의 특정 세트는 복수의 종에 걸쳐 특정 위치에서 관찰되는 적어도 하나의 주요 대립유전자 아미노산을 포함한다. 일 구현예에서, 주요 대립유전자 아미노산은 기준 아미노산이다(예를 들어, 양성 단백질 샘플(5622)에 걸쳐 있는 REF 대립유전자(5612) 및 양성 단백질 샘플(5682)에 걸쳐 있는 REF 대립유전자(5662)). 보존 아미노산의 특정 세트는 복수의 종에 걸쳐 특정 위치에서 관찰되는 하나 이상의 소수 대립유전자 아미노산을 포함한다(예를 들어, 양성 단백질 샘플(5642, 5652, 5662)에 걸쳐 관찰된 ALT 대립유전자 5632 및 양성 단백질 샘플(5695, 5696)에 걸쳐 관찰된 ALT 대립유전자(5692)).
특정 위치에 대한 특정 비-보존 아미노산의 세트에는 특정 보존 아미노산의 세트에 포함되지 않은 아미노산이 포함된다(예를 들어, 병원성 단백질 샘플(5622A-N)에 걸쳐 있는 관찰되지 않은 ALT 대립유전자(5618) 및 병원성 단백질 샘플(5682A-N)에 걸쳐 있는 관찰되지 않은 ALT 대립유전자(5668)).
일 구현예에서, 각각의 위치 각각은 보존 아미노산의 세트에서 C개 보존 아미노산을 갖는다. 이러한 구현예에서, 각각의 위치 각각은 비-보존 아미노산의 세트에서 NC개 비-보존 아미노산을 가지며, NC = 20-C이다. 보존 훈련 세트는 CP개 보존 단백질 샘플을 가지며, CP = 각 위치의 수 * C이다. 비-보존 훈련 세트는 NCP개 비-보존 단백질 샘플을 가지며, NCP = 각 위치의 수 * (20-C)이다. 일 구현예에서 C는 1 내지 10 범위이다. 다른 구현예에서, C는 각 위치에 따라 달라진다. 또 다른 구현예에서, C는 각각의 위치 중 일부에 대해 동일하다.
일 구현예에서 프로테옴은 1 내지 1000만 위치를 갖는다. 이러한 구현예에서, 1 내지 1000만 위치 각각은 보존 아미노산의 세트에서 C개 보존 아미노산을 갖는다. 1개 내지 1000만개 위치 각각에는 비-보존 아미노산의 세트에서 NC개 비-보존 아미노산이 있다(NC = 20-C임). 보존 훈련 세트는 CP개 보존 단백질 샘플을 가지며, CP = 1 내지 1000만 * C이다. 비-보존 훈련 세트는 NCP개 비-보존 단백질 샘플을 가지며, NCP = 1 내지 1000만 * (20-C)이다.
일 구현예에서, 진화 보존 결정자(5324)는 2000만 내지 2억 번의 훈련 반복으로 훈련된다. 이러한 구현예에서 2000만 내지 2억 번의 훈련 반복에는 100만 내지 1000만 개의 보존 단백질 샘플을 사용한 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복이 포함되며, 1,900만 내지 1억9,000만 개의 비-보존 단백질 샘플을 사용하여 1,900만 내지 1억9,000만 번의 반복을 수행했다.
또 다른 구현예에서, 프로테옴은 100만 내지 1000만 개의 위치를 가지므로 훈련 세트에는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플이 있다. 이러한 구현예에서, 진화 보존 결정자(5324)는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플을 사용하여 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복으로 훈련된다.
각각의 보존 단백질 샘플과 비-보존 단백질 샘플은 각각의 위치에서 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는다. 진화 보존 결정자(5324)는 특정 보존 단백질 샘플에 대해 훈련하고, 특정 보존 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현을 입력으로서 처리하고, 특정 보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하여 특정 보존 단백질 샘플의 특정 위치에 있는 특정 보존 아미노산의 진화 보존을 추정한다. 특정 갭 공간 표현은 특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하고 특정 보존 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성된다.
각각의 보존 단백질 샘플은 실제 보존 라벨을 갖는다. 실제 보존 라벨은 진화 보존 빈도이다. 일 구현예에서 실제 보존 라벨은 1이다. 특정 보존 아미노산에 대한 진화 보존은 실제 보존 라벨과 비교되어 오류를 결정하고 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 진화 보존 결정자(5324)의 계수를 개선한다. 일 구현예에서, 훈련 기술은 손실 함수 기반 기울기 업데이트 기술(예를 들어, 역전파)이다.
일부 구현예에서, 특정 보존 아미노산이 특정 기준 아미노산일 때 실제 보존 라벨은 마스킹되어 오류를 결정하는 데 사용되지 않는다. 이러한 구현예에서, 마스킹으로 인해 진화 보존 결정자(5324)가 특정 기준 아미노산에 과적합화되지 않게 된다.
진화 보존 결정자(5324)는 특정 비-보존 단백질 샘플에 대해 훈련하고, 특정 비-보존 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현을 입력으로서 처리하고, 특정 비-보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하여 특정 비-보존 단백질 샘플의 특정 위치에 있는 특정 비-보존 아미노산의 진화 보존을 추정한다. 특정 갭 공간 표현은 특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하고 특정 비-보존 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성된다.
각각의 비-보존 단백질 샘플은 실제 비-보존 라벨을 갖는다. 실제 비-보존 라벨은 진화 보존 빈도이다. 일 구현예에서 실제 비-보존 라벨은 0이다. 특정 비-보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수는 실제 비-보존 라벨과 비교되어 오류를 결정하고 훈련 기술(예를 들어, 역전파)을 사용하여 오류에 기초하여 진화 보존 결정자(5324)의 계수를 개선한다.
진화 보존 결정자(5324)는 훈련 세트에 대해 훈련된다. 훈련 세트는 프로테옴의 각 위치에 대한 각각의 단백질 샘플을 갖는다. 각각의 단백질 샘플은 각각의 위치에 있는 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는다.
도 57은 양성 및 병원성 단백질 샘플에 대한 진화 보존 결정자를 동시에 훈련(5700)시키는 일 구현예를 도시한다. 진화 보존 결정자(5324)는 특정 단백질 샘플에 대해 훈련하고, 특정 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현(5722)을 입력으로서 처리하고, 각각의 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수 1-20을 출력으로서 생성함으로써 특정 단백질 샘플의 특정 위치에 있는 각 아미노산 클래스의 각 아미노산의 진화 보존을 추정한다. 특정 갭 공간 표현(5722)은 특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하고 특정 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성된다.
각 단백질 샘플은 각각의 아미노산에 대한 실제 라벨을 갖는다. 각각의 실제 라벨은 각각의 아미노산에서 하나 이상의 보존 아미노산(5732, 5702, 5712)에 대한 하나 이상의 보존(양성) 라벨을 포함하고, 각각의 아미노산 중 하나 이상의 비-보존 아미노산에 대한 하나 이상의 비-보존(병원성) 라벨을 포함한다. 보존 라벨과 비-보존 라벨은 각각 진화 보존 빈도를 갖는다. 각각의 진화 보존 빈도는 규모에 따라 순위가 매겨진다. 일 구현예에서 보존 라벨은 1이고 보존되지 않은 라벨은 0이다.
일 구현예에서, 오류(5704)는 각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수의 각각의 비교 및 각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수의 각각의 비교를 기초로 결정된다. 진화 보존 결정자(5324)의 계수는 훈련 기술(예를 들어, 역전파(5744))을 사용하여 오류에 기초하여 개선된다.
일 구현예에서, 보존 아미노산은 특정 기준 아미노산을 포함하고, 특정 기준 아미노산에 대한 보존 라벨은 마스킹되어 오류를 결정하는 데 사용되지 않는다. 마스킹으로 인해 진화 보존 결정자(5324)가 특정 기준 아미노산에 과적합화되지 않게 된다.
동의어 돌연변이는 점 돌연변이이며, 즉, DNA의 RNA 복사본에서 염기쌍 하나만 변경하는 잘못 복사된 DNA 뉴클레오티드일 뿐이다. RNA의 코돈은 특정 아미노산을 암호화하는 세 개의 뉴클레오티드 세트이다. 대부분의 아미노산에는 특정 아미노산으로 번역되는 여러 개의 RNA 코돈이 있다. 대부분의 경우 세 번째 뉴클레오티드가 돌연변이가 있는 경우 동일한 아미노산을 코딩하게 된다. 문법상의 동의어처럼 돌연변이된 코돈은 원래의 코돈과 동일한 의미를 가지므로 아미노산이 변하지 않기 때문에 이를 동의어 돌연변이라고 한다. 아미노산이 변하지 않으면 단백질도 영향을 받지 않는다. 동의어 돌연변이는 아무것도 변경하지 않으며 변경되지 않는다. 이는 유전자나 단백질이 어떤 방식으로든 변경되지 않기 때문에 종의 진화에 실제적인 역할이 없다는 것을 의미한다. 동의어 돌연변이는 실제로 상당히 흔하지만 효과가 없으므로 눈에 띄지 않는다.
비동의어 돌연변이는 동의어 돌연변이보다 개인에게 훨씬 더 큰 영향을 미친다. 비동의어 돌연변이에서는 일반적으로 메신저 RNA가 DNA를 복사할 때 전사 중에 서열에 단일 뉴클레오티드가 삽입되거나 삭제된다. 이 하나의 누락되거나 추가된 뉴클레오티드는 아미노산 서열의 전체 판독 프레임을 버리고 코돈을 혼합하는 프레임 이동 돌연변이를 유발한다. 이는 일반적으로 코딩되는 아미노산에 영향을 미치고 발현되는 결과 단백질을 변경한다. 이런 종류의 돌연변이의 심각도는 아미노산 서열에서 얼마나 일찍 발생하는지에 따라 달라진다. 이것이 시작 부분에 발생하고 전체 단백질이 변경되면 이는 치명적인 돌연변이가 될 수 있다. 비동의어 돌연변이가 발생할 수 있는 또 다른 방법은 점 돌연변이가 단일 뉴클레오티드를 동일한 아미노산으로 번역되지 않는 코돈으로 변경하는 경우이다. 많은 경우 단일 아미노산 변화는 단백질에 큰 영향을 미치지 않으며 여전히 실행 가능하다. 서열 초기에 발생하고 코돈이 변경되어 정지 신호로 변환되면 단백질이 생성되지 않으며 심각한 결과를 초래할 수 있다. 때때로 비동의어 돌연변이는 실제로 긍정적인 변화이다. 자연 선택은 유전자의 새로운 발현을 선호할 수 있으며 개인은 돌연변이로부터 유리한 적응을 발전시켰을 수 있다. 해당 돌연변이가 배우자에서 발생하면 이 적응은 다음 세대의 자손에게 전달된다. 비동의어 돌연변이는 자연 선택이 소진화 수준에서 진화를 촉진하고 작동할 수 있도록 유전자 풀의 다양성을 증가시킨다.
아미노산을 암호화하는 뉴클레오티드 삼중항을 코돈이라고 한다. 세 개의 뉴클레오티드의 각 그룹은 하나의 아미노산을 암호화한다. 한 번에 3개씩 취해지는 4개 뉴클레오티드의 64개 조합이 있고 단지 20개의 아미노산만 있기 때문에 코드는 축퇴된다(대부분의 경우 아미노산당 하나 초과의 코돈). 도달할 수 없는 대체 아미노산 클래스의 한 예는 동의어 SNP에 의해 코딩되지 않는 대체 아미노산 클래스이다. 도달할 수 없는 대체 아미노산 클래스의 또 다른 예는 초기 코돈의 삼중 뉴클레오티드 위치에서 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 의해 벗어난 삼중 뉴클레오티드 돌연변이 조합의 수에 의해 제한되는 대체 아미노산 클래스이다.
일 구현예에서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 SNP의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹된다. 이러한 구현예에서 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는다. 일 구현예에서, 마스킹된 아미노산 클래스가 룩업 테이블에서 식별된다. 일 구현예에서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별한다.
보존 아미노산의 특정 세트 및 비-보존 아미노산의 특정 세트는 복수 종의 상동 단백질의 진화 보존 프로파일에 기초하여 식별된다. 일 구현예에서, 상동 단백질의 진화 보존 프로파일은 위치-특이적 주파수 매트릭스(PSFM)를 사용하여 결정된다. 또 다른 구현예에서, 상동 단백질의 진화 보존 프로파일은 위치-특이적 채점 매트릭스(PSSM)를 사용하여 결정된다.
도 58은 진화 보존 결정자(5324)를 훈련하는 데 사용되는 실제 라벨 인코딩의 다양한 구현예를 도시한다. 5802를 인코딩하는 실제 라벨은 진화 보존 빈도(예를 들어, PSFM 또는 PSSM)를 사용하여 보존 아미노산 클래스 A, C, F에 라벨을 지정하고 "0 값"을 사용하여 나머지 비-보존 아미노산 클래스에 라벨을 지정한다. 5812를 인코딩하는 실제 라벨은 5812를 인코딩하는 실제 라벨이 REF 주요 대립유전자/최대 보존 아미노산 클래스 F를 "마스킹"한다는 점을 제외하면 5802를 인코딩하는 실제 라벨과 동일하여 REF 주요 대립유전자/최대 보존 아미노산 클래스 F는 진화 보존 결정자(5324)의 훈련에 기여하지 않는다(예를 들어, REF 주요 대립유전자/최대 보존 아미노산 클래스 F에 대한 손실 함수로 계산된 손실을 0으로 하여).
5822를 인코딩하는 실제 라벨은 "1개 값"을 사용하여 보존 아미노산 클래스 A, C, F에 라벨을 지정하고 "0 값"을 사용하여 나머지 비-보존 아미노산 클래스에 라벨을 지정한다. 5832를 인코딩하는 실제 라벨은 5832를 인코딩하는 실제 라벨이 REF 주요 대립유전자/최대 보존 아미노산 클래스 F를 "마스킹"한다는 점을 제외하면 5822를 인코딩하는 실제 라벨과 동일하여 REF 주요 대립유전자/최대 보존 아미노산 클래스 F는 진화 보존 결정자(5324)의 훈련에 기여하지 않는다(예를 들어, REF 주요 대립유전자/최대 보존 아미노산 클래스 F에 대한 손실 함수로 계산된 손실을 0으로 하여).
도 59는 예시적인 PSFM(5900)을 도시한다. 도 60은 예시적인 PSSM(6000)을 도시한다. 도 61은 PSFM 및 PSSM을 생성하는 일 구현예를 도시한다. 도 62는 예시적인 PSFM(6200) 인코딩을 도시한다. 도 63은 예시적인 PSSM(6300) 인코딩을 도시한다.
다중 서열 정렬(MSA)은 다수의 상동 단백질 서열의 표적 단백질에 대한 서열 정렬이다. MSA는 진화 및 공진화 클러스터와 같은 많은 정보가 MSA에서 생성되고 선택한 표적 서열 또는 단백질 구조에 맵핑될 수 있기 때문에 생물학적 서열의 비교 분석 및 특성 예측에 중요한 단계이다.
길이가 L인 단백질 서열 X의 서열 프로파일은 PSSM 또는 PSFM 형태의 L × 20 매트릭스이다. PSSM 및 PSFM의 열은 아미노산 알파벳으로 색인화되어 있으며 각 행은 단백질 서열의 위치에 상응한다. PSSM 및 PSFM은 단백질 서열의 서로 다른 위치에 있는 아미노산의 치환 점수와 빈도를 각각 함유한다. PSFM의 각 행은 합이 1이 되도록 정규화된다. 단백질 서열 X의 서열 프로파일은 X와 통계적으로 유의미한 서열 유사성을 갖는 단백질 데이터베이스의 여러 서열과 X를 정렬하여 계산된다. 따라서 서열 프로파일에는 단백질 서열 X가 속한 단백질 계열의 보다 일반적인 진화 및 구조 정보가 포함되어 원격 상동성 탐지 및 접힘 인식에 유용한 정보를 제공한다.
단백질 서열(질문 서열, 예를 들어 단백질의 기준 아미노산 서열이라 함)은 예를 들어 PSI-BLAST 프로그램을 사용하여 단백질 데이터베이스(예를 들어 SWISSPROT)로부터 동종 서열을 검색하고 정렬하기 위한 시드로 사용될 수 있다. 정렬된 서열은 일부 동종 세그먼트를 공유하며 동일한 단백질 계열에 속한다. 정렬된 서열은 균질한 정보를 표현하기 위해 PSSM과 PSFM의 두 가지 프로파일로 추가로 변환된다. PSSM과 PSFM은 모두 20개의 행과 L개의 열이 있는 행렬이며, L은 쿼리 서열의 총 아미노산 수이다. PSSM의 각 열은 쿼리 서열의 상응하는 위치에서 잔기 치환의 로그 가능성을 나타낸다. PSSM 매트릭스의 (i, j)번째 항목은 쿼리 서열의 j번째 위치에 있는 아미노산이 진화 과정 동안 아미노산 유형 i로 돌연변이될 가능성을 나타낸다. PSFM에는 정렬된 서열의 각 위치에 대한 가중치 관측 빈도가 포함되어 있다. 구체적으로, PSFM 매트릭스의 (i, j)번째 항목은 쿼리 서열의 j 위치에 아미노산 유형 i가 있을 가능성을 나타낸다.
쿼리 서열이 주어지면 먼저 PSI-BLAST에 이를 제시하여 단백질 데이터베이스(예를 들어, Swiss-Prot Database)에서 상동 단백질 서열을 검색하고 정렬함으로써 서열 프로파일을 얻는다. 도 61은 PSI-BLAST 프로그램을 이용하여 서열 프로파일을 얻는 과정을 도시한다. PSI-BLAST의 매개변수 h와 j는 일반적으로 각각 0.001과 3으로 설정된다. 단백질의 서열 프로파일은 쿼리 단백질 서열과 관련된 상동체 정보를 캡슐화한다. PSI-BLAST에서 상동체 정보는 PSFM과 PSSM의 두 가지 행렬로 표현된다. PSFM과 PSSM의 예가 각각 도 62와 도 63에 도시되어 있다.
도 62에서, (1, u)번째 요소(1 ∈ {1, 2, ..., Li}, u ∈ {1, 2, ..., 20})는 쿼리 단백질의 1번째 위치에 u번째 아미노산이 있을 가능성을 나타낸다. 예를 들어, 쿼리 단백질의 제1 위치에 아미노산 M이 있을 확률은 0.36이다.
도 63에서, (1, u)번째 요소(1 ∈ {1, 2, ..., Li}, u ∈ {1, 2, ..., 20})는 진화 과정에서 쿼리 단백질의 1번째 위치에 있는 아미노산이 u번째 아미노산으로 돌연변이될 가능성 점수를 나타낸다. 예를 들어, 진화 과정에서 쿼리 단백질의 제1 위치에 있는 아미노산 V가 H로 돌연변이되는 점수는 -3인 반면, 8번째 위치에 있는 아미노산 V는 -4이다.
결합 학습 및 전이 학습
도 64는 본원에 개시된 모델이 예를 들어 결합 학습(도 65a 및 도 65b) 또는 전이 학습(도 66a 및 도 66b)을 통해 훈련될 수 있는 2개의 데이터세트를 도시한다. 제1 훈련 데이터세트는 JigsawAI 데이터세트(6406)로 지칭된다. 제2 훈련 데이터세트는 PrimateAI 데이터세트(6408)로 지칭된다. JigsawAI 데이터세트(6406)는 위에서 논의한 바와 같이 갭 아미노산으로 식별된 중앙 잔기가 누락된 복셀 입력(6412)을 특징으로 한다. PrimateAI 데이터세트(6408)는 누락된 잔기가 없고 완전한 입력이 있는 복셀 입력(6412)을 특징으로 한다.
JigsawAI 데이터세트(6406)의 경우, 실제 라벨(6422)에는 갭 아미노산(예를 들어 기준 아미노산)에 대한 누락되거나 마스킹된 라벨(6426)이 있다. PrimateAI 데이터세트(6408)의 경우, 실제 라벨 6422에는 분석 중인 대체 아미노산(양성 또는 병원성)과 다른 나머지 아미노산에 대한 19개의 누락되거나 마스킹된 라벨(6436)이 있다. 일 구현예에서 JigsawAI 데이터세트(6406)의 샘플 수(6432)는 1000만(6436)이고 PrimateAI 데이터세트(6408)의 샘플 수는 100만(6438)이다.
도 65a 및 도 65b는 본원에 개시된 모델의 결합 학습(6500)의 일 구현예를 도시한다. 동작(6502)에서 간격이 있는 훈련 세트에 접근된다. 갭 훈련 세트는 본원에서 JigsawAI 데이터세트(6406)로도 지칭된다. 갭 훈련 세트는 프로테옴의 각 위치에 대한 각각의 갭 단백질 샘플을 포함한다. 각각의 갭 단백질 샘플은 각각의 갭 실제 서열로 라벨링된다. 특정 갭 단백질 샘플에 대한 특정 갭 실제 서열은 특정 갭 단백질의 특정 위치에 있는 기준 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨을 갖고, 특정 위치의 대체 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대해 각각의 병원성 라벨을 갖는다.
동작(6512)에서 비-갭 훈련 세트에 접근된다. 비-갭 훈련 세트는 본원에서 PrimateAI 데이터세트(6408)로도 지칭된다. 비-갭 훈련 세트에는 비-갭 양성 단백질 샘플과 비-갭 병원성 단백질 샘플이 포함된다. 특정 비-갭 양성 단백질 샘플은 양성 뉴클레오티드 변이체에 의해 치환된 특정 위치의 양성 대체 아미노산을 포함한다. 특정 비-갭 병원성 단백질 샘플은 병원성 뉴클레오티드 변이체에 의해 치환된 특정 위치의 병원성 대체 아미노산을 포함한다. 특정 비-갭 양성 단백질 샘플은 양성 대체 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨과 양성 대체 아미노산과 다른 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대한 각각의 마스킹 라벨을 갖는 양성 실제 서열로 라벨링된다. 특정 비-갭 병원성 단백질 샘플은 병원 대체 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 병원 라벨과 병원 대체 아미노산과 다른 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대한 각각의 마스킹 라벨을 갖는 양성 실제 서열로 라벨링된다.
일 구현예에서, 특정 갭 단백질의 특정 위치에 있는 기준 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨이 마스킹된다. 일 구현예에서, 비-갭 양성 단백질 샘플은 일반적인 인간 및 비인간 영장류 뉴클레오티드 변이체로부터 유래된다. 일 구현예에서, 비-갭 병원성 단백질 샘플은 조합적으로 시뮬레이션된 뉴클레오티드 변이체로부터 유래된다.
동작(6522)에서, 갭 단백질 샘플에 대한 각각의 갭 공간 표현이 생성되고, 비-갭 양성 단백질 샘플과 비-갭 병원성 단백질 샘플에 대한 각각의 비-갭 공간 표현이 생성된다.
동작(6532)에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 하나 이상의 훈련 사이클에 걸쳐 훈련되고, 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 매개변수/계수/가중치가 최적화된 결과로 생성된다. 각각의 훈련 사이클은 각각의 갭 공간 표현으로부터의 갭 공간 표현, 및 각각의 비-갭 공간 표현으로부터의 비-갭 공간 표현을 훈련 예시로서 사용한다.
동작(6542)에서 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 사용하여 변이체의 병원성을 결정한다.
일 구현예에서, 샘플 표시자는 현재 훈련 예시가 갭 단백질 샘플에 대한 갭 공간 표현인지, 아니면 비-갭 단백질 샘플에 대한 비-갭 공간 표현인지 여부를 병원성 분류자(2108/2600/2700)에 표시하는 데 사용된다.
일 구현예에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 훈련 예시 처리에 응답하여 아미노산 클래스별 출력 서열을 생성한다. 아미노산 클래스별 출력 서열은 아미노산 클래스별 병원성 점수를 갖는다.
일 구현예에서, 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 성능은 검증 세트에 대한 훈련 사이클 사이에서 측정된다. 일부 구현예에서, 검증 세트는 각각의 유지된 단백질 샘플에 대한 갭 공간 표현과 비-갭 공간 표현의 쌍을 포함한다.
일 구현예에서, 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 쌍의 갭 공간 표현에 대한 제1 아미노산 클래스별 출력 서열과 쌍의 비-갭 공간 표현에 대한 제2 아미노산 클래스별 출력 시퀀스를 생성한다. 일부 구현예에서, 유지된 단백질 샘플에서 아미노산 치환을 유발하는 뉴클레오티드 변이체에 대한 최종 병원성 점수는 제1 및 제2 아미노산 클래스별 출력 서열의 아미노산 치환에 대한 제1 및 제2 병원성 점수의 조합에 기초하여 결정된다. 다른 구현예에서, 최종 병원성 점수는 제1 및 제2 병원성 점수의 평균을 기반으로 한다.
일부 구현예에서, 훈련 사이클 중 적어도 일부는 동일한 개수의 갭 공간 표현과 비-갭 공간 표현을 사용한다. 다른 구현예에서, 훈련 사이클 중 적어도 일부는 동일한 수의 갭 공간 표현과 비-갭 공간 표현을 갖는 훈련 예제의 배치를 사용한다.
일 구현예에서, 마스킹된 라벨은 오류 결정에 기여하지 않으므로 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 훈련에 기여하지 않는다. 일부 구현예에서, 마스킹된 라벨은 제로 아웃된다.
일부 구현예에서, 갭 공간 표현은 비-갭 공간 표현과 다르게 가중치가 부여되어, 비-갭 공간 표현을 처리하는 병원성 분류자(2108/2600/2700)에 응답하여 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 매개변수에 적용되는 기울기 업데이트에 대한 갭 공간 표현의 기여는, 비-갭 공간 표현을 처리하는 병원성 분류자(2108/2600/2700)에 응답하여 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 매개변수에 적용되는 기울기 업데이트에 대한 비-갭 공간 표현의 기여로부터 변동한다. 일 구현예에서, 변동은 미리 정의된 가중치에 의해 결정된다.
도 66a 및 도 66b는 도 64에 도시된 2개의 데이터세트를 사용하여 본원에 개시된 모델을 훈련시키기 위해 전이 학습(6600)을 사용하는 일 구현예를 도시한다. 동작(6602)에서, 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 먼저 갭 훈련 세트(즉, JigsawAI 데이터 세트(6406))에 대해 훈련되어 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 생성한다.
동작(6612)에서, 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 비-갭 훈련 세트(즉, PrimateAI 데이터 세트(6408))에 대해 추가로 훈련되어 재훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 생성한다.
동작(6622)에서 재훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 사용하여 변이체의 병원성을 결정한다.
동작(6632)에서, 훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 성능은 유지된 단백질 샘플의 비-갭 공간 표현만을 포함하는 제1 검증 세트에 대한 훈련 사이클 사이에서 측정된다. 다른 구현예에서, 재훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)의 성능은 유지된 단백질 샘플의 갭 공간 표현 및 비-갭 공간 표현을 포함하는 제2 검증 세트에 대한 훈련 사이클 사이에서 측정된다.
동작(6642)에서, 재훈련된 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 쌍을 처리하는 것에 응답하여 쌍에 대한 제1 아미노산 클래스별 출력 서열을 생성한다. 일 구현예에서, 상응하는 유지된 단백질 샘플에서 아미노산 치환을 유발하는 뉴클레오티드 변이체에 대한 최종 병원성 점수는 제1 아미노산 클래스별 출력 서열에 기초하여 결정된다.
훈련 데이터 및 훈련 라벨 생성
도 67은 본원에 개시된 모델을 훈련시키기 위해 훈련 데이터 및 라벨을 생성(6700)하는 일 구현을 도시한다.
프로테옴 접근자(6704)는 다수의 단백질이 있는 프로테옴의 다수의 아미노산 위치에 접근한다.
기준 지정자(6714)는 다수의 단백질의 기준 아미노산으로서 다수의 아미노산 위치에 있는 주요 대립유전자 아미노산을 지정한다.
양성 표지자(6724)는 다수의 아미노산 위치 중 각 아미노산 위치에 대해 특정 기준 아미노산을 특정 단백질의 특정 대체 표현의 특정 아미노산 위치에서 특정 기준 아미노산으로 치환하는 양성 변이체로 이러한 뉴클레오티드 치환을 분류한다.
다수의 아미노산 위치의 각 아미노산 위치에 대해 병원성 표지자(6734)는 이러한 뉴클레오티드 치환을 특정 기준 아미노산을 특정 아미노산 위치의 대체 아미노산으로 치환하는 병원성 변이체로 분류한다. 대체 아미노산은 특정 기준 아미노산과 다르다.
훈련자(6744)는 단백질 샘플의 공간 표현을 포함하는 훈련 데이터에 대해 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)를 훈련하여, 공간 표현에는 양성 변이체에 상응하는 실제 양성 라벨과 병원성 변이체에 상응하는 실제 병원성 라벨이 할당된다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 병원성인지 양성인지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 치환에 대한 병원성 점수를 생성하도록 훈련된다. 일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 병원성인지 양성인지를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 치환에 대한 각각의 병원성 점수를 생성하도록 훈련된다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 병원성인지 양성인지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 삽입에 대한 병원성 점수를 생성하도록 훈련된다. 일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 병원성인지 양성인지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 삽입에 대한 각각의 병원성 점수를 생성하도록 훈련된다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 치환에 대한 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련된다. 일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 치환에 대한 각각의 공간 허용 오차 점수를 생성하도록 훈련된다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 삽입에 대한 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련된다. 일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 삽입에 대한 각각의 공간 허용 오차 점수를 생성하도록 훈련된다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 치환에 대한 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련된다. 일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 치환에 대한 각각의 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련된다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지 여부를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 삽입에 대한 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련된다.
일 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 있는 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련된다. 이러한 구현예에서, 변이체 병원성 분류자(2108/2600/2700)는 각각의 삽입에 대한 각각의 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련된다. 일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응한다. 다른 구현예에서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응한다.
다양한 구현예에서, 공간적 허용오차는 구조적 허용오차에 상응하고, 공간적 허용오차는 구조적 허용오차에 상응한다. 다양한 구현예에서, 다수의 아미노산 위치는 100만 내지 1000만 개의 아미노산 위치 범위이다. 다양한 구현예에서, 다수의 아미노산 위치는 1000만 내지 수억 개의 아미노산 위치 범위이다. 다양한 구현예에서, 다수의 아미노산 위치는 수억 내지 10억 개의 아미노산 위치 범위이다. 다양한 구현예에서, 다수의 아미노산 위치는 1 내지 100만 개의 아미노산 위치 범위이다.
일 구현예에서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹된다. 이러한 구현예에서 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는다. 이러한 구현예에서는 마스킹된 아미노산 클래스가 룩업 테이블에서 식별된다. 이러한 구현예에서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별한다.
다양한 구현예에서 공간 표현은 단백질 샘플의 단백질 구조의 구조적 표현이다. 다양한 구현예에서 공간 표현은 복셀화를 사용하여 인코딩된다.
병원성 결정
도 68은 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 방법(6800)의 일 구현을 도시한다. 이 방법은 동작(6802)에서 단백질의 공간 표현에 접근하는 것을 포함한다. 단백질의 공간 표현은 단백질의 각 위치에서 각 아미노산의 각 공간 구성을 지정한다.
이 방법은 동작(6812)에서 단백질의 공간 표현으로부터 특정 위치에 있는 특정 아미노산의 특정 공간 구성을 제거하여 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 것을 포함한다. 일 구현예에서 특정 공간 구성의 제거는 스크립트에 의해 구현(또는 자동화)된다.
이 방법은 동작(6822)에서 적어도 부분적으로, 갭 공간 표현과 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산의 표현에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 것을 포함한다.
구조적 내성 예측
도 69는 아미노산 치환물의 구조적 내성을 예측하기 위한 시스템(6900)의 일 구현을 도시한다. 동작(6902)에서, 갭핑 로직은 단백질의 공간 표현에서 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 공간 표현의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된다.
동작(6912)에서, 구조적 내성 예측 로직은 아미노산 공석이 있는 단백질의 공간 표현을 처리하도록 구성되고, 아미노산 공석 부근의 아미노산 동시 발생 패턴을 기반으로 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 구조적 내성의 순위를 매긴다.
독창성 및 비자명성의 객관적 표시로서의 성능 결과
본 명세서에 개시된 변이체 병원성 분류자는 3D 단백질 구조에 기초한 병원성 예측을 행하고, "PrimateAI 3D"로 지칭된다. "Primate AI"는 병원성 예측 기반 단백질 서열을 만드는, 공동 소유되고 이전에 개시된 변이체 병원성 분류자이다. PrimateAI에 대한 자세한 내용은 공동 소유의 미국 특허 출원 제16/160,903호; 제16/160,986호; 제16/160,968호; 및 제16/407,149호 및 문헌[Sundaram, L. et al. Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks. Nat. Genet. 50, 1161-1170 (2018)]에서 확인할 수 있다.
본원에 개시된 전이 학습 기술(도 66a 및 도 66b)을 사용하여 훈련된 변이체 병원성 분류자는 "전이 학습"으로 지칭된다. 본원에 개시된 결합 학습 기술(도 65a 및 도 65b)을 사용하여 훈련된 변이 병원성 분류자는 "결합 학습"으로 지칭된다.
도 70a, 도 70b 및 도 70c의 성능 결과는 복수의 검증 세트에 걸쳐 양성 변이체를 병원성 변이체와 정확하게 구별하는 분류 태스크에서 생성된다. 새로운 발달 지연 장애(새로운 DDD)는 영장류 AI에 대한 영장류 AI 3D와 결합 학습에 대한 전이 학습의 분류 정확도를 비교하는 데 사용되는 검증 세트의 한 예이다. 새로운 DDD 검증 세트는 DDD를 가진 개인의 변이체를 병원성으로 표시하고 DDD를 가진 개인의 건강한 친척의 동일한 변이체를 양성으로 표시한다. 유사한 라벨링 스킴이 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder, ASD) 검증 세트와 함께 사용된다.
BRCA1은 영장류 AI에 대한 영장류 AI 3D와 결합 학습에 대한 전이 학습의 분류 정확도를 비교하는 데 사용되는 검증 세트의 또 다른 예이다. BRCA1 검증 세트는 BRCA1 유전자의 단백질을 시뮬레이션하는 합성적으로 생성된 기준 아미노산 서열을 양성 변이체로 표시하고, BRCA1 유전자의 단백질을 시뮬레이션하는 합성적으로 변경된 대립유전자 아미노산 서열을 병원성 변이체로 표시한다. 유사한 라벨링 스킴이 도 70a, 도 70b 및 도 70c에 도시된 TP53 유전자, TP53S3 유전자 및 이의 변이체, 및 다른 유전자 및 이들의 변이체의 상이한 검증 세트와 함께 사용된다.
도 70a, 도 70b 및 도 70c에서, y-축은 p-값을 갖고, x-축은 상이한 검증 세트를 갖는다. 도 70a, 도 70b 및 도 70c의 p-값에서 알 수 있듯이 결합 학습은 일반적으로 다른 접근 방식보다 성능이 뛰어나고 전이 학습이 그 뒤를 따르고 PrimateAI 3D가 그 뒤를 따른다. 더 큰 p-값, 즉, 더 긴 수직 막대는 양성 변이체들을 병원성 변이체들과 구별하는 데 있어서 더 큰 정확도를 표시한다. 도 70a, 도 70b 및 도 70c에서 결합 학습의 수직 막대는 다른 접근 방식의 수직 막대보다 일관되게 더 길다.
또한, 도 70a, 도 70b 및 도 70c에서, 별개의 "평균" 차트가 검증 세트 각각에 대해 결정된 p-값의 평균을 계산한다. 평균 차트에서도 결합 학습은 일반적으로 다른 접근 방식보다 성능이 뛰어나며, 그 다음에는 전이 학습, 그 다음에는 PrimateAI 3D가 뒤따르며, 결합 학습의 가로 막대가 다른 접근 방식의 가로 막대보다 일관되게 길다는 점에서 알 수 있다.
평균 통계치는 이상치에 의해 바이어스될 수 있다. 이를 다루기 위해, 별개의 "방법 랭크(method rank)" 차트가 또한 도 70a, 도 70b 및 도 70c에 도시된다. 더 높은 랭크가 더 불량한 분류 정확도를 표시한다. 방법 순위 차트에서도 결합 학습은 일반적으로 다른 접근 방식보다 성능이 뛰어나고 전이 학습이 그 뒤를 따르고 PrimateAI 3D가 그 뒤를 따른다. 방법 순위 차트에서는 낮은 순위 1과 2의 개수가 더 많은 것이 높은 순위의 3을 갖는 것보다 낫다.
조항
개시된 기술은 시스템, 방법 또는 제조 물품으로서 실시될 수 있다. 구현예의 하나 이상의 특징부는 기본 구현예와 조합될 수 있다. 상호 배타적이지 않은 구현예는 조합가능한 것으로 교시되어 있다. 구현예의 하나 이상의 특징부는 다른 구현예와 조합될 수 있다. 본 발명은 이러한 옵션을 사용자에게 주기적으로 리마인드한다. 이러한 옵션을 반복하는 인용의 일부 구현예로부터의 생략은 전술한 섹션에 교시된 조합을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다 - 이들 인용은 이로써 다음의 구현예 각각에 참조로 통합된다.
개시된 기술의 하나 이상의 구현예 및 조항 또는 이들의 요소는, 나타낸 방법 단계를 수행하기 위한 컴퓨터 사용가능 프로그램 코드를 갖는 비일시적 컴퓨터 판독가능 저장 매체를 포함하는 컴퓨터 제품의 형태로 구현될 수 있다. 더욱이, 개시된 기술의 하나 이상의 구현예 및 조항 또는 이들의 요소는, 메모리, 및 메모리에 커플링되고 예시적인 방법 단계를 수행하기 위해 동작하는 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 장치의 형태로 구현될 수 있다. 또한, 추가로, 다른 양태에서, 개시된 기술의 하나 이상의 구현예 및 조항 또는 이들의 요소는, 본원에 기술된 방법 단계 중 하나 이상을 수행하기 위한 수단의 형태로 구현될 수 있고; 수단은 (i) 하드웨어 모듈(들), (ii) 하나 이상의 하드웨어 프로세서 상에서 실행되는 소프트웨어 모듈(들), 또는 (iii) 하드웨어와 소프트웨어 모듈의 조합을 포함할 수 있고; (i) 내지 (iii) 중 임의의 것이 본원에 제시된 특정 기법을 구현하고, 소프트웨어 모듈은 컴퓨터 판독가능 저장 매체(또는 다수의 그러한 매체)에 저장된다.
이 섹션에 설명된 조항은 특징으로 조합될 수 있다. 간결함을 위해 특징의 조합은 개별적으로 열거되지 않으며 각 기본 특징 세트에서 반복되지 않는다. 독자는 이 섹션에 설명된 조항에서 식별된 특징이 이 출원의 다른 섹션에서 구현으로 식별된 기본 특징 세트와 어떻게 쉽게 조합될 수 있는지 이해할 것이다. 이러한 조항은 상호 배타적이거나 포괄적이거나 제한적이라는 의미가 아니며; 개시된 기술은 이러한 조항에 제한되지 않으며 오히려 청구된 기술 및 그 등가물의 범위 내에서 가능한 모든 조합, 수정 및 변형을 포함한다.
이 섹션에 설명된 조항의 다른 구현은 이 섹션에 설명된 조항 중 임의의 것을 수행하기 위해 프로세서에 의해 실행 가능한 명령을 저장하는 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체를 포함할 수 있다. 이 섹션에 설명된 조항의 또 다른 구현은 메모리 및 이 섹션에 설명된 조항 중 임의의 항목을 수행하기 위해 메모리에 저장된 명령어를 실행하도록 동작 가능한 하나 이상의 프로세서를 포함하는 시스템을 포함할 수 있다.
우리는 다음 조항을 개시한다:
조항 세트 1(ILLM 1050-2)
1. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근하는 단계;
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 갭 공간 표현, 및 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산의 표현에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩되고,
각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 내의 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖고,
복셀별 거리 값은 복수의 복셀 내의 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정하는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 조항 2에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 2에 있어서, 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
5. 조항 4에 있어서, 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
6. 조항 1에 있어서, 특정 아미노산이 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
7. 조항 1에 있어서, 병원성 예측자는 다음 단계에 의해 뉴클레오티드의 병원성을 결정하는, 컴퓨터 구현 방법:
갭 공간 표현 및
대체 아미노산의 표현을 입력으로서 처리하는 단계; 및
대체 아미노산에 대한 병원성 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
8. 조항 7에 있어서, 병원성 예측자는 양성 훈련 세트에 대해 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
9. 조항 8에 있어서, 양성 훈련 세트는 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 기준 아미노산에 대한 각각의 양성 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
10. 조항 9에 있어서, 기준 아미노산은 프로테옴의 주요 대립유전자 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
11. 조항 10에 있어서, 프로테옴은 1000만 개의 위치가 있으므로 양성 훈련 세트는 1000만 개의 양성 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
12. 조항 11에 있어서, 각각의 양성 단백질 샘플은 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
13. 조항 12에 있어서, 각각의 양성 단백질 샘플은 각각의 기준 아미노산의 각각의 표현을 각각의 대체 아미노산으로 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
14. 조항 13에 있어서, 병원성 예측자는 특정 양성 단백질 샘플에 대해 훈련하고 특정 양성 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 기준 아미노산의 병원성을 다음 단계에 의해 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
(i) 특정 양성 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현
- 이때 특정 갭 공간 표현은
특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
특정 양성 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -; 및
(ii) 특정 대체 아미노산으로서 특정 기준 아미노산의 표현을 입력으로서 처리하는 단계; 및 특정 기준 아미노산에 대한 병원성 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
15. 조항 14에 있어서, 양성 단백질 샘플 각각은 양성 단백질 샘플의 절대적 양성을 나타내는 실제 양성 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
16. 조항 15에 있어서, 실제 양성 라벨은 0인, 컴퓨터 구현 방법.
17. 조항 16에 있어서, 특정 기준 아미노산에 대한 병원성 점수는 실제 양성 라벨과 비교되어 오류를 결정하고 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 병원성 예측자의 계수를 개선하는, 컴퓨터 구현 방법.
18. 조항 1에 있어서, 병원성 예측자는 병원성 훈련 세트에 대해 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
19. 조항 18에 있어서, 병원성 훈련 세트는 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 기준 아미노산에 대한 각각의 조합적으로 생성된 아미노산 치환에 대한 각각의 병원성 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
20. 조항 19에 있어서, 프로테옴의 특정 위치에서 특정 아미노산 클래스의 특정 기준 아미노산에 대해 조합적으로 생성된 아미노산 치환은 특정 아미노산 클래스와 다른 각각의 아미노산 클래스의 각각의 대체 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
21. 조항 20에 있어서, 프로테옴은 1000만 개의 위치를 가지며, 각각의 1000만 위치에 대해 19개의 조합적으로 생성된 아미노산 치환이 있으므로 병원성 훈련 세트는 1억9천만 개의 병원성 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
22. 조항 21에 있어서, 각각의 병원성 단백질 샘플은 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
23. 조항 22에 있어서, 각각의 병원성 단백질 샘플은 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 조합적으로 생성된 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 각각의 대체 아미노산으로서 각각의 조합적으로 생성된 아미노산 치환의 각각의 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
24. 조항 23에 있어서, 병원성 예측자는 특정 병원성 단백질 샘플에 대해 훈련하고 특정 병원성 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 기준 아미노산에 대한 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환의 병원성을 다음 단계에 의해 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
(i) 특정 병원성 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현,
- 이때 특정 갭 공간 표현은
특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
특정 병원성 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -; 및
(ii) 특정 대체 아미노산으로서 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환의 표현을 입력으로서 처리하는 단계; 및
특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환에 대한 병원성 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
25. 조항 24에 있어서, 각각의 병원성 단백질 샘플에는 병원성 단백질 샘플의 절대 병원성을 나타내는 실제 병원성 라벨이 있는, 컴퓨터 구현 방법.
26. 조항 25에 있어서, 실제 병원성 라벨은 1인, 컴퓨터 구현 방법.
27. 조항 26에 있어서, 특정 조합적으로 생성된 아미노산 치환에 대한 병원성 점수는 실제 병원성 라벨과 비교되어 오류를 결정하고 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 병원성 예측자의 계수를 개선하는, 컴퓨터 구현 방법.
28. 조항 27에 있어서, 병원성 예측자가 2억 번의 훈련 반복으로 훈련되고,
2억 번의 훈련 반복은
1,000만 개의 양성 단백질 샘플을 사용한 1,000만 번의 훈련 반복, 및
1억9천만 개의 병원성 단백질 샘플을 사용한 1억9천만 번의 반복을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
29. 조항 10에 있어서, 프로테옴은 100만 내지 1000만 개의 위치를 가지므로 양성 훈련 세트에는 100만 내지 1000만 개의 양성 단백질 샘플이 있고,
100만 내지 1000만 위치 각각에 대해 19개의 조합적으로 생성된 아미노산 치환이 있으므로 병원성 훈련 세트에는 1천9백만 내지 1억9천만 개의 병원성 단백질 샘플이 있는, 컴퓨터 구현 방법.
30. 조항 29에 있어서, 병원성 예측자는 2천만 내지 2억 번의 훈련 반복으로 훈련되고,
2천만 내지 2억 번의 훈련 반복은
100만 내지 1000만 개의 양성 단백질 샘플을 사용한 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복, 및
1,900만 내지 1억9,000만 개의 병원성 단백질 샘플을 사용한 1,900만 내지 1억9,000만 번의 반복을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
31. 조항 6에 있어서, 대체 아미노산은 기준 아미노산과 동일한 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
32. 조항 31에 있어서, 대체 아미노산은 기준 아미노산과 상이한 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
33. 조항 32에 있어서, 병원성 예측자는 제1 기준 아미노산과 동일한 제1 대체 아미노산에 대한 제1 병원성 점수를 생성하고,
병원성 예측자는 제1 기준 아미노산과 다른 제2 대체 아미노산에 대한 제2 병원성 점수를 생성하는, 컴퓨터 구현 방법.
34. 조항 33에 있어서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수가 제2 병원성 점수인, 컴퓨터 구현 방법.
35. 조항 34에 있어서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제1 병원성 점수와 제2 병원성 점수의 조합을 기반으로 하는, 컴퓨터 구현 방법.
36. 조항 35에 있어서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제1 병원성 점수와 제2 병원성 점수의 합에 대한 제2 병원성 점수의 비인, 컴퓨터 구현 방법.
37. 조항 36에 있어서, 제2 대체 아미노산에 대한 최종 병원성 점수는 제2 병원성 점수에서 제1 병원성 점수를 빼서 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
38. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
39. 조항 38에 있어서, 범-아미노산 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
40. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 각 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
41. 조항 40에 있어서, 아미노산당 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 각각의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
42. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 주석 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
43. 조항 42에 있어서, 주석 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
44. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
45. 조항 44에 있어서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
46. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 추가 입력 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
47. 조항 46에 있어서, 추가 입력 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
48. 조항 9에 있어서, 프로테옴은 인간 프로테옴과 비인간 영장류 프로테옴을 포함하는 비인간 프로테옴을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
49. 조항 7에 있어서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹되는, 컴퓨터 구현 방법.
50. 조항 1에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는, 컴퓨터 구현 방법.
51. 조항 50에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 룩업 테이블에서 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
52. 조항 51에 있어서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별하는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 2
1. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근하는 단계;
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산 클래스의 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 특정 위치에서 각각의 대체 아미노산의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩되고,
각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 내의 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖고,
복셀별 거리 값은 복수의 복셀 내의 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정하는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 조항 2에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 2에 있어서, 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
5. 조항 4에 있어서, 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
6. 조항 1에 있어서, 특정 아미노산이 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
7. 조항 1에 있어서, 각각의 대체 아미노산은 특정 위치에서 각각의 조합적으로 생성된 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 각각의 조합적으로 생성된 대체 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
8. 조항 1에 있어서, 병원성 예측자는 다음 단계에 의해 각각의 대체 아미노산의 병원성을 결정하는, 컴퓨터 구현 방법:
갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계; 및
각각의 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
9. 조항 8에 있어서, 병원성 예측자는 훈련 세트에 대해 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
10. 조항 9에 있어서, 훈련 세트는 프로테옴 내의 각각의 위치에 대한 각각의 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
11. 조항 10에 있어서, 프로테옴은 1000만 개의 위치가 있으므로 훈련 세트는 1000만 개의 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
12. 조항 11에 있어서, 각각의 단백질 샘플은 프로테옴 내 각각의 위치에 있는 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
13. 조항 12에 있어서, 기준 아미노산은 프로테옴의 주요 대립유전자 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
14. 조항 13에 있어서, 병원성 예측자는 특정 단백질 샘플에 대해 훈련하고 특정 단백질 샘플의 특정 위치에 있는 특정 기준 아미노산에 대한 각각의 대체 아미노산의 병원성을 다음 단계에 의해 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
특정 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계
- 이때 특정 갭 공간 표현은
특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
특정 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -; 및
각각의 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
15. 조항 14에 있어서, 각 단백질 샘플은 각각의 아미노산 클래스에 대한 실제 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
16. 조항 15에 있어서, 각각의 실제 라벨은 각각의 아미노산 클래스의 기준 아미노산 클래스에 대한 절대 양성 라벨을 포함하고, 각각의 아미노산 클래스의 각각의 대체 아미노산 클래스에 대한 각각의 절대 병원성 라벨을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
17. 조항 16에 있어서, 절대 양성 라벨은 0인, 컴퓨터 구현 방법.
18. 조항 17에 있어서, 절대 병원성 라벨은 각각의 대체 아미노산 클래스에서 동일한, 컴퓨터 구현 방법.
19. 조항 18에 있어서, 절대 병원성 라벨은 1인, 컴퓨터 구현 방법.
20. 조항 1에 있어서,
절대 양성 라벨에 대한 기준 아미노산 클래스에 대한 병원성 점수의 비교, 및
각각의 절대 병원성 라벨에 대한 각각의 대체 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 점수의 각각의 비교에 기초하여 오류가 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
21. 조항 20에 있어서, 병원성 예측자의 계수는 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 개선되는, 컴퓨터 구현 방법.
22. 조항 21에 있어서, 병원성 예측자는 1000만 개의 단백질 샘플을 사용하여 1000만 번의 훈련 반복으로 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
23. 조항 8에 있어서, 각각의 아미노산 클래스는 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
24. 조항 23에 있어서, 각각의 아미노산 클래스는 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
25. 조항 11에 있어서, 프로테옴은 100만 내지 1000만 개의 위치를 가지므로 훈련 세트에는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플이 있고,
병원성 예측자는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플을 사용하여 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복으로 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
26. 조항 8에 있어서, 병원성 예측자가 기준 아미노산 부류의 제1 대체 아미노산에 대한 기준 병원성 점수를 생성하고,
병원성 예측자는 각각의 대체 아미노산 클래스의 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 대체 병원성 점수를 생성하는, 컴퓨터 구현 방법.
27. 조항 26에 있어서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 각각의 대체 병원성 점수인, 컴퓨터 구현 방법.
28. 조항 27에 있어서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수가 기준 병원성 점수와 각각의 대체 병원성 점수의 각각의 조합에 기초하는, 컴퓨터 구현 방법.
29. 조항 28에 있어서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 기준 병원성 점수와 각각의 대체 병원성 점수의 합에 대한 각각의 대체 병원성 점수의 각각의 비인, 컴퓨터 구현 방법.
30. 조항 29에 있어서, 각각의 대체 아미노산에 대한 각각의 최종 대체 병원성 점수는 각각의 대체 병원성 점수에서 기준 병원성 점수를 각각 빼서 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
31. 조항 8에 있어서, 병원성 예측자는 각각의 병원성 점수를 생성하는 출력 층을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
32. 조항 31에 있어서, 출력 층은 정규화 층인, 컴퓨터 구현 방법.
33. 조항 32에 있어서, 각각의 병원성 점수가 정규화되는, 컴퓨터 구현 방법.
34. 조항 31에 있어서, 출력 층은 소프트맥스 층인, 컴퓨터 구현 방법.
35. 조항 34에 있어서, 각각의 병원성 점수는 지수적으로 정규화되는, 컴퓨터 구현 방법.
36. 조항 31에 있어서, 출력 층은 각각의 병원성 점수를 각각 생성하는 각각의 시그모이드 단위를 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
37. 조항 31에 있어서, 각각의 병원성 점수는 정규화되지 않은, 컴퓨터 구현 방법.
38. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
39. 조항 38에 있어서, 범-아미노산 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
40. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 각 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
41. 조항 40에 있어서, 아미노산당 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 각각의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
42. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 주석 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
43. 조항 42에 있어서, 주석 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
44. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
45. 조항 44에 있어서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
46. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 추가 입력 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
47. 조항 46에 있어서, 추가 입력 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
48. 조항 10에 있어서, 프로테옴은 인간 프로테옴과 비인간 영장류 프로테옴을 포함하는 비인간 프로테옴을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
49. 조항 8에 있어서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹되는, 컴퓨터 구현 방법.
50. 조항 1에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는, 컴퓨터 구현 방법.
51. 조항 50에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 룩업 테이블에서 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
52. 조항 51에 있어서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별하는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 3
1. 변이체 병원성 분류자를 훈련하기 위한 훈련 데이터를 생성하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
다수의 단백질로 프로테옴 내 다수의 아미노산 위치에 접근하는 단계;
다수의 단백질의 기준 아미노산으로서 다수의 아미노산 위치의 주요 대립유전자 아미노산을 지정하는 단계;
다수의 아미노산 위치 중 각 아미노산 위치에 대해,
이러한 뉴클레오티드 치환을 특정 단백질의 특정 대체 표현의 특정 아미노산 위치에서 특정 기준 아미노산을 특정 기준 아미노산으로 치환하는 양성 변이체로 분류하는 단계, 및
이러한 뉴클레오티드 치환을 특정 기준 아미노산을 특정 아미노산 위치의 대체 아미노산으로 치환하는 병원성 변이체로 분류하는 단계 - 대체 아미노산은 특정 기준 아미노산과 다름 -; 및
양성 변이체와 병원성 변이체를 훈련 데이터로 사용하여 변이체 병원성 분류자를 훈련하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 병원성인지 또는 양성인지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 조항 2에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 치환에 대한 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 병원성인지 또는 양성인지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
5. 조항 4에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 치환에 대한 각각의 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
6. 조항 5에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
7. 조항 6에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
8. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 병원성인지 양성인지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
9. 조항 8에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 삽입에 대한 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
10. 조항 1에 있어서, 변체이 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 있는 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 병원성인지 또는 양성인지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
11. 조항 10에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 삽입에 대한 각각의 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
12. 조항 11에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
13. 조항 12에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
14. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
15. 조항 14에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 치환에 대한 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
16. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
17. 조항 16에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 각각의 치환에 대한 각각의 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
18. 조항 17에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
19. 조항 18에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
20. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
21. 조항 20에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 삽입에 대한 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
22. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
23. 조항 22에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 각각의 삽입에 대한 각각의 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
24. 조항 23에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
25. 조항 24에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
26. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
27. 조항 26에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 치환에 대한 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
28. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
29. 조항 28에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 치환에 대한 각각의 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
30. 조항 29에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
31. 조항 30에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
32. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
33. 조항 32에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 삽입에 대한 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
34. 조항 1에 있어서, 변체이 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 있는 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
35. 조항 34에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 삽입에 대한 각각의 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
36. 조항 35에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
37. 조항 36에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
38. 조항 14에 있어서, 공간적 허용오차는 구조적 허용오차에 상응하고, 공간적 허용오차는 구조적 허용오차에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
39. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 100만 내지 1000만 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
40. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 1000만 내지 수억 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
41. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 수억 내지 10억 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
42. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 1 내지 100만 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
43. 조항 1에 있어서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹되는, 컴퓨터 구현 방법.
44. 조항 1에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는, 컴퓨터 구현 방법.
45. 조항 44에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 룩업 테이블에서 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
46. 조항 45에 있어서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별하는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 4(ILLM 1060-1)
1. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계;
적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 각각의 아미노산 클래스의 각각의 아미노산의 특정 위치에서의 진화 보존을 결정하는 단계; 및
적어도 부분적으로 각각의 아미노산의 진화 보존에 기초하여, 단백질의 대체 표현에서 특정 아미노산을 각각의 아미노산으로 각각 치환하는 각각의 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩되고,
각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 내의 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖고,
복셀별 거리 값은 복수의 복셀 내의 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정하는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 조항 2에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 2에 있어서, 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
5. 조항 4에 있어서, 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
6. 조항 1에 있어서, 특정 아미노산이 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
7. 조항 1에 있어서, 진화 보존 예측자는 다음과 같이 진화 보존을 결정하는, 컴퓨터 구현 방법:
갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계; 및
각각의 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
8. 조항 7에 있어서, 각각의 진화 보존 점수는 규모에 따라 순위를 매길 수 있는, 컴퓨터 구현 방법.
9. 조항 7에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 역치 미만인 경우 뉴클레오티드 변이체를 병원성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
10. 조항 7에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 0 미만인 경우 뉴클레오티드 변이체를 병원성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
11. 조항 7에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 역치 초과인 경우 뉴클레오티드 변이체를 양성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
12. 조항 7에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 0이 아닌 경우 뉴클레오티드 변이체를 양성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
13. 조항 7에 있어서, 진화 보존 예측자는 보존 훈련 세트 및 비-보존 훈련 세트에 대해 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
14. 조항 13에 있어서, 보존 훈련 세트는 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 보존 단백질 샘플을 갖고,
비-보존 훈련 세트는 각각의 위치에서 각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 비-보존 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
15. 조항 14에 있어서, 각각의 위치 각각은 보존 아미노산의 세트 및 비-보존 아미노산의 세트를 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
16. 조항 15에 있어서, 프로테옴 내 특정 단백질의 특정 위치에 대한 보존 아미노산의 특정 세트는 복수의 종에 걸쳐 특정 위치에서 관찰되는 적어도 하나의 주요 대립유전자 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
17. 조항 16에 있어서, 보존 아미노산의 특정 세트가 복수의 종에 걸쳐 특정 위치에서 관찰되는 하나 이상의 소수 대립유전자 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
18. 조항 17에 있어서, 특정 위치에 대한 특정 비-보존 아미노산의 세트는 특정 보존 아미노산의 세트에 포함되지 않은 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
19. 조항 18에 있어서, 보존 아미노산의 특정 세트 및 비-보존 아미노산의 특정 세트는 복수 종의 상동 단백질의 진화 보존 프로파일에 기초하여 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
20. 조항 18에 있어서, 상동 단백질의 진화 보존 프로파일이 위치-특이적 주파수 매트릭스(PSFM)를 사용하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
21. 조항 18에 있어서, 상동 단백질의 진화 보존 프로파일이 위치-특이적 채점 매트릭스(PSSM)를 사용하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
22. 조항 16에 있어서, 주요 대립유전자 아미노산은 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
23. 조항 14에 있어서, 각각의 위치 각각은 보존 아미노산의 세트에서 C개 보존 아미노산을 갖고,
각각의 위치 각각은 비-보존 아미노산의 세트에서 NC개 비-보존 아미노산을 가지며, NC = 20-C이고,
보존 훈련 세트는 CP개 보존 단백질 샘플을 가지며, CP = 각 위치의 수 * C이고,
비-보존 훈련 세트는 NCP개 비-보존 단백질 샘플을 가지며, NCP = 각 위치의 수 * (20-C)인, 컴퓨터 구현 방법.
24. 조항 23에 있어서, C는 1 내지 10 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
25. 조항 24에 있어서, C는 각각의 위치에 걸쳐 변하는, 컴퓨터 구현 방법.
26. 조항 25에 있어서, C는 각각의 위치 중 일부에 대해 동일한, 컴퓨터 구현 방법.
27. 조항 14에 있어서, 각각의 보존 단백질 샘플과 비-보존 단백질 샘플이 각각의 위치에서 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로서 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
28. 조항 27에 있어서, 진화 보존 예측자는, 하기의 단계에 의해, 특정 보존 단백질 샘플에 대해 훈련하고, 특정 특정 보존 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 보존 아미노산의 진화 보존을 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
특정 보존 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계
- 이때 특정 갭 공간 표현은
특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
특정 보존 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -; 및
특정 보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
29. 조항 28에 있어서, 각각의 보존 단백질 샘플은 실제 보존 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
30. 조항 29에 있어서, 실제 보존 라벨은 진화 보존 빈도인, 컴퓨터 구현 방법.
31. 조항 29에 있어서, 실제 보존 라벨은 1인, 컴퓨터 구현 방법.
32. 조항 29에 있어서, 특정 보존 아미노산에 대한 진화 보존은 실제 보존 라벨과 비교되어 오류를 결정하고 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 진화 보존 예측자의 계수를 개선하는, 컴퓨터 구현 방법.
33. 조항 32에 있어서, 특정 보존 아미노산이 특정 기준 아미노산일 때 실제 보존 라벨은 마스킹되어 오류를 결정하는 데 사용되지 않고,
마스킹으로 인해 진화 보존 예측자가 특정 기준 아미노산에 과적합화되지 않게 되는, 컴퓨터 구현 방법.
34. 조항 32에 있어서, 훈련 기술은 손실 함수 기반 기울기 업데이트 기술인, 컴퓨터 구현 방법.
35. 조항 27에 있어서, 진화 보존 예측자는, 하기의 단계에 의해, 특정 비-보존 단백질 샘플에 대해 훈련하고, 특정 비-특정 보존 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 비-보존 아미노산의 진화 보존을 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
특정 비-보존 단백질 샘플의 특정 갭 공간을 입력으로서 처리하는 단계
- 이때 특정 갭 공간 표현은
특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
특정 비-보존 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -; 및
특정 비-보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
36. 조항 35에 있어서, 각각의 비-보존 단백질 샘플은 실제 비-보존 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
37. 조항 35에 있어서, 실제 비-보존 라벨은 진화 보존 빈도인, 컴퓨터 구현 방법.
38. 조항 35에 있어서, 실제 비-보존 라벨은 0인, 컴퓨터 구현 방법.
39. 조항 35에 있어서, 특정 비-보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수는 실제 비-보존 라벨과 비교되어 오류를 결정하고 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 진화 보존 예측자의 계수를 개선하는, 컴퓨터 구현 방법.
40. 조항 7에 있어서, 진화 보존 예측자는 훈련 세트에 대해 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
41. 조항 40에 있어서, 훈련 세트는 프로테옴 내의 각각의 위치에 대한 각각의 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
42. 조항 41에 있어서, 각각의 단백질 샘플이 각각의 위치에서 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로서 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
43. 조항 42에 있어서, 진화 보존 예측자는 특정 단백질 샘플에 대해 훈련하고 특정 단백질 샘플의 특정 위치에서 각 아미노산 클래스의 각 아미노산의 진화 보존을 다음 단계에 의해 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
특정 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계
- 이때 특정 갭 공간 표현은
특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
특정 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -; 및
각각의 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
44. 조항 43에 있어서, 각 단백질 샘플은 각각의 아미노산에 대한 실제 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
45. 조항 44에 있어서, 각각의 실제 라벨은 각각의 아미노산 중 하나 이상의 보존 아미노산에 대한 하나 이상의 보존 라벨을 포함하고, 각각의 아미노산 중 하나 이상의 비-보존 아미노산에 대한 하나 이상의 비-보존 라벨을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
46. 조항 45에 있어서, 보존 라벨 및 비-보존 라벨은 각각의 진화 보존 빈도를 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
47. 조항 46에 있어서, 각각의 진화 보존 빈도는 규모에 따라 순위를 매길 수 있는, 컴퓨터 구현 방법.
48. 조항 46에 있어서, 보존 라벨은 1이고, 비-보존 라벨은 0인, 컴퓨터 구현 방법.
49. 조항 46에 있어서, 오류는 다음에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법:
각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수의 각각의 비교, 및
각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수의 각각의 비교.
50. 조항 49에 있어서, 진화 보존 예측자의 계수는 훈련 기술을 사용하여 오류에 기초하여 개선되는, 컴퓨터 구현 방법.
51. 조항 50에 있어서, 보존 아미노산은 특정 기준 아미노산을 포함하고, 특정 기준 아미노산에 대한 보존 라벨은 마스킹되어 오류를 결정하는 데 사용되지 않고,
마스킹으로 인해 진화 보존 예측자가 특정 기준 아미노산에 과적합화되지 않게 되는, 컴퓨터 구현 방법.
52. 조항 14에 있어서, 프로테옴은 1 내지 1000만 위치를 갖고,
1 내지 1000만 위치 각각은 보존 아미노산의 세트에서 C개 보존 아미노산을 갖고,
1 내지 1000만 위치 각각은 비-보존 아미노산의 세트에서 NC개 비-보존 아미노산을 가지며, NC = 20-C이고,
보존 훈련 세트는 CP개 보존 단백질 샘플을 가지며, CP = 1 내지 1000만 * C이고,
비-보존 훈련 세트는 NCP개 비-보존 단백질 샘플을 가지며, NCP = 1 내지 1000만 * (20-C)인, 컴퓨터 구현 방법.
53. 조항 14에 있어서, 진화 보존 예측자는 2천만 내지 2억 번의 훈련 반복으로 훈련되고,
2천만 내지 2억 번의 훈련 반복은
100만 내지 1000만 개의 보존 단백질 샘플을 사용한 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복, 및
1,900만 내지 1억9,000만 개의 비-보존 단백질 샘플을 사용한 1,900만 내지 1억9,000만 번의 반복을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
54. 조항 14에 있어서, 프로테옴은 100만 내지 1000만 개의 위치를 가지므로 훈련 세트에는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플이 있고,
진화 보존 예측자는 100만 내지 1000만 개의 단백질 샘플을 사용하여 100만 내지 1000만 번의 훈련 반복으로 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
55. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 아미노산의 범아미노산 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
56. 조항 55에 있어서, 범-아미노산 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
57. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 복셀에 가장 가까운 원자를 갖는 각 아미노산의 아미노산당 보존 빈도를 기반으로 하는 진화 프로파일 채널로 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
58. 조항 57에 있어서, 아미노산당 보존 빈도를 결정할 때 갭 아미노산의 각각의 가장 가까운 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
59. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 주석 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
60. 조항 59에 있어서, 주석 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
61. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
62. 조항 61에 있어서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
63. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 구조적 신뢰 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
64. 조항 63에 있어서, 구조적 신뢰 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
65. 조항 1에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 추가 입력 채널로서 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
66. 조항 65에 있어서, 추가 입력 채널을 결정할 때 갭 아미노산의 원자를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
67. 조항 14에 있어서, 프로테옴은 인간 프로테옴과 비인간 영장류 프로테옴을 포함하는 비인간 프로테옴을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
68. 조항 1에 있어서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹되는, 컴퓨터 구현 방법.
69. 조항 1에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는, 컴퓨터 구현 방법.
70. 조항 69에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 룩업 테이블에서 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
71. 조항 70에 있어서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별하는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 5(ILLM 1061-1)
1. 병원성 예측자를 훈련하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
프로테옴의 각각의 위치에 대한 각각의 갭 단백질 샘플을 포함하는 갭 훈련 세트에 접근하는 단계;
비-갭 양성 단백질 샘플과 비-갭 병원성 단백질 샘플을 포함하는 비-갭 훈련 세트에 접근하는 단계;
갭 단백질 샘플에 대한 각각의 갭 공간 표현을 생성하고, 비-갭 양성 단백질 샘플과 비-갭 병원성 단백질 샘플에 대한 각각의 비-갭 공간 표현을 생성하는 단계;
하나 이상의 훈련 사이클에 걸쳐 병원성 예측자를 훈련하고, 훈련된 병원성 예측자를 생성하는 단계 - 각각의 훈련 사이클은 각각의 갭 공간 표현으로부터의 갭 공간 표현과 각각의 비-갭 공간 표현으로부터의 비-갭 공간 표현을 훈련 예시로서 사용함 -; 및
훈련된 병원성 분류자를 사용하여 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 각각의 갭 단백질 샘플은 각각의 갭 실제 서열로 라벨링되는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 조항 2에 있어서, 특정 갭 단백질 샘플에 대한 특정한 갭 실제 서열은 특정한 갭 단백질의 특정 위치에 있는 기준 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 부류에 대한 양성 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 3에 있어서, 특정 갭 단백질 샘플은 특정 위치의 대체 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대한 각각의 병원성 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
5. 조항 1에 있어서, 특정 비-갭 양성 단백질 샘플은 양성 뉴클레오티드 변이체에 의해 치환된 특정 위치의 양성 대체 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
6. 조항 5에 있어서, 특정 비-갭 병원성 단백질 샘플은 병원성 뉴클레오티드 변이체에 의해 치환된 특정 위치의 병원성 대체 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
7. 조항 6에 있어서, 특정 비-갭 양성 단백질 샘플은 양성 대체 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨을 갖는 양성 실제 서열로 라벨링되는, 컴퓨터 구현 방법.
8. 조항 7에 있어서, 양성 실제 서열은 양성 대체 아미노산과 다른 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대한 각각의 마스킹 라벨인, 컴퓨터 구현 방법.
9. 조항 8에 있어서, 특정 비-갭 병원성 단백질 샘플은 병원성 대체 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 병원성 라벨을 갖는 병원성 실제 서열로 라벨링되는, 컴퓨터 구현 방법.
10. 조항 9에 있어서, 병원성 실제 서열이 병원성 대체 아미노산과 다른 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대해 각각의 마스킹된 라벨을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
11. 조항 1에 있어서, 현재 훈련 예시가 갭 단백질 샘플에 대한 갭 공간 표현인지 비-갭 단백질 샘플에 대한 비-갭 공간 표현인지 여부를 병원성 예측자에 표시하기 위해 샘플 표시자를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
12. 조항 1에 있어서, 특정 갭 단백질의 특정 위치에서 기준 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨을 마스킹하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
13. 조항 1에 있어서, 비-갭 양성 단백질 샘플은 일반적인 인간 및 비-인간 영장류 뉴클레오티드 변이체로부터 유래되는, 컴퓨터 구현 방법.
14. 조항 1에 있어서, 비-갭 병원성 단백질 샘플은 조합적으로 시뮬레이션된 뉴클레오티드 변이체로부터 유래되는, 컴퓨터 구현 방법.
15. 조항 1에 있어서, 병원성 예측자는 훈련 예시 처리에 응답하여 아미노산 클래스별 출력 서열을 생성하고,
아미노산 클래스별 출력 서열은 아미노산 클래스별 병원성 점수를 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
16. 조항 1에 있어서, 검증 세트에 대한 훈련 사이클 사이에 훈련된 병원성 예측자의 성능을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
17. 조항 16에 있어서, 검증 세트는 각각의 유지된 단백질 샘플에 대한 갭 공간 표현과 비-갭 공간 표현의 쌍을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
18. 조항 1에 있어서, 훈련된 병원성 예측자는 쌍의 갭 공간 표현에 대한 제1 아미노산 클래스별 출력 서열과 쌍의 비-갭 공간 표현에 대한 제2 아미노산 클래스별 출력 서열을 생성하고,
유지된 단백질 샘플에서 아미노산 치환을 유발하는 뉴클레오티드 변이체에 대한 최종 병원성 점수는 제1 및 제2 아미노산 클래스별 출력 서열의 아미노산 치환에 대한 제1 및 제2 병원성 점수의 조합에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
19. 조항 18에 있어서, 최종 병원성 점수는 제1 및 제2 병원성 점수의 평균을 기반으로 하는, 컴퓨터 구현 방법.
20. 조항 1에 있어서, 훈련 사이클 중 적어도 일부는 동일한 개수의 갭 공간 표현과 비-갭 공간 표현을 사용하는, 컴퓨터 구현 방법.
21. 조항 1에 있어서, 훈련 사이클 중 적어도 일부는 동일한 수의 갭 공간 표현과 비-갭 공간 표현을 갖는 훈련 예제의 배치를 사용하는, 컴퓨터 구현 방법.
22. 조항 1에 있어서, 마스킹된 라벨이 오류 결정에 기여하지 않고 따라서 병원성 예측자의 훈련에 기여하지 않는, 컴퓨터 구현 방법.
23. 조항 22에 있어서, 마스킹된 라벨은 제로 아웃되는, 컴퓨터 구현 방법.
24. 조항 1에 있어서, 갭 공간 표현은 비-갭 공간 표현과 다르게 가중치가 부여되어, 비-갭 공간 표현을 처리하는 병원성 예측자에 응답하여 병원성 예측자의 매개변수에 적용되는 기울기 업데이트에 대한 갭 공간 표현의 기여는, 비-갭 공간 표현을 처리하는 병원성 예측자에 응답하여 병원성 예측자의 매개변수에 적용되는 기울기 업데이트에 대한 비-갭 공간 표현의 기여로부터 변동하는, 컴퓨터 구현 방법.
25. 조항 24에 있어서, 변동은 미리 정의된 가중치에 의해 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
26. 병원성 예측자를 훈련하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
갭 훈련 세트에서 병원성 분류자를 훈련하는 것부터 시작하여 훈련된 병원성 분류자를 생성하는 단계;
비-갭 훈련 세트에 대해 훈련된 병원성 분류자를 추가로 훈련하고 재훈련된 병원성 분류자를 생성하는 단계; 및
재훈련된 병원성 분류자를 사용하여 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
27. 조항 26에 있어서, 유지된 단백질 샘플의 비-갭 공간 표현만을 포함하는 제1 검증 세트에 대한 훈련 사이클 사이에 훈련된 병원성 예측자의 성능을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
28. 조항 27에 있어서, 유지된 단백질 샘플의 갭 공간 표현 및 비-갭 공간 표현을 포함하는 제2 검증 세트에 대한 훈련 사이클 사이의 재훈련된 병원성 예측자의 성능을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
29. 조항 28에 있어서, 재훈련된 병원성 예측자가 쌍을 처리하는 것에 반응하여 쌍에 대한 제1 아미노산 클래스별 출력 서열을 생성하고,
상응하는 유지된 단백질 샘플에서 아미노산 치환을 유발하는 뉴클레오티드 변이체에 대한 최종 병원성 점수는 제1 아미노산 클래스별 출력 서열에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
30. 병원성 예측자를 훈련하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
프로테옴의 각각의 위치에 대한 각각의 갭 단백질 샘플을 포함하는 갭 훈련 세트에 접근하는 단계 - 각각의 갭 단백질 샘플은 각각의 갭 실제 서열로 라벨링되고, 특정 갭 단백질 샘플에 대한 특정 갭 실제 서열은 특정 갭 단백질의 특정 위치에 있는 기준 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨을 갖고, 특정 위치의 대체 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대해 각각의 병원성 라벨을 가짐 -;
비-갭 양성 단백질 샘플과 비-갭 병원성 단백질 샘플을 포함하는 비-갭 훈련 세트에 접근하는 단계 - 특정 비-갭 양성 단백질 샘플은 양성 뉴클레오티드 변이체에 의해 치환된 특정 위치의 양성 대체 아미노산을 포함하고, 특정 비-갭 병원성 단백질 샘플은 병원성 뉴클레오티드 변이체에 의해 치환된 특정 위치의 병원성 대체 아미노산을 포함하고, 특정 비-갭 양성 단백질 샘플은 양성 대체 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 양성 라벨과 양성 대체 아미노산과 다른 아미노산에 상응하는 각각의 나머지 아미노산 클래스에 대한 각각의 마스킹 라벨을 갖는 양성 실제 서열로 라벨링되고, 특정 비-갭 병원성 단백질 샘플은 병원성 대체 아미노산에 상응하는 특정 아미노산 클래스에 대한 병원성 라벨과 병원성 대체 아미노산과 다른 아미노산에 상응하는 나머지 아미노산 클래스 각각에 대해 각각의 마스킹 라벨을 갖는 병원성 실제 서열로 라벨링됨 -;
갭 단백질 샘플에 대한 각각의 갭 공간 표현을 생성하고, 비-갭 양성 단백질 샘플과 비-갭 병원성 단백질 샘플에 대한 각각의 비-갭 공간 표현을 생성하는 단계;
하나 이상의 훈련 사이클에 걸쳐 병원성 예측자를 훈련하고, 훈련된 병원성 예측자를 생성하는 단계 - 각각의 훈련 사이클은 각각의 갭 공간 표현으로부터의 갭 공간 표현과 각각의 비-갭 공간 표현으로부터의 비-갭 공간 표현을 훈련 예시로서 사용함 -; 및
훈련된 병원성 분류자를 사용하여 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 6
1. 변이체 병원성 분류자를 훈련하기 위한 훈련 데이터를 생성하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
다수의 단백질로 프로테옴 내 다수의 아미노산 위치에 접근하는 단계;
다수의 단백질의 기준 아미노산으로서 다수의 아미노산 위치의 주요 대립유전자 아미노산을 지정하는 단계;
다수의 아미노산 위치 중 각 아미노산 위치에 대해,
이러한 뉴클레오티드 치환을 특정 단백질의 특정 대체 표현의 특정 아미노산 위치에서 특정 기준 아미노산을 특정 기준 아미노산으로 치환하는 양성 변이체로 분류하는 단계, 및
이러한 뉴클레오티드 치환을 특정 기준 아미노산을 특정 아미노산 위치의 대체 아미노산으로 치환하는 병원성 변이체로 분류하는 단계 - 대체 아미노산은 특정 기준 아미노산과 다름 -; 및
단백질 샘플의 공간 표현을 포함하는 훈련 데이터에 대해 변이체 병원성 분류자를 훈련하여, 공간 표현에는 양성 변이체에 상응하는 실제 양성 라벨과 병원성 변이체에 상응하는 실제 병원성 라벨이 할당되는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 병원성인지 또는 양성인지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 조항 2에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 치환에 대한 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 병원성인지 또는 양성인지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
5. 조항 4에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 치환에 대한 각각의 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
6. 조항 5에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
7. 조항 6에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
8. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 병원성인지 양성인지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
9. 조항 8에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 삽입에 대한 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
10. 조항 1에 있어서, 변체이 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 있는 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 병원성인지 또는 양성인지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
11. 조항 10에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 삽입에 대한 각각의 병원성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
12. 조항 11에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
13. 조항 12에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
14. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
15. 조항 14에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 치환에 대한 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
16. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
17. 조항 16에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 각각의 치환에 대한 각각의 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
18. 조항 17에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
19. 조항 18에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
20. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
21. 조항 20에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 삽입에 대한 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
22. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 단백질의 다른 아미노산에 의해 공간적으로 허용되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
23. 조항 22에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 각각의 삽입에 대한 각각의 공간 내성 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
24. 조항 23에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
25. 조항 24에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
26. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 제2 아미노산으로의 치환이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지 여부를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
27. 조항 26에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 치환에 대한 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
28. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 아미노산 위치에서 제1 아미노산의 각각의 아미노산으로의 각각의 치환이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
29. 조항 28에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 치환에 대한 각각의 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
30. 조항 29에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
31. 조항 30에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
32. 조항 1에 있어서, 변이체 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 아미노산의 삽입이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
33. 조항 32에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 삽입에 대한 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
34. 조항 1에 있어서, 변체이 병원성 분류자는 단백질의 주어진 빈 아미노산 위치에 있는 각각의 아미노산의 각각의 삽입이 진화적으로 보존되는지 또는 비-보존되는지를 결정하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
35. 조항 34에 있어서, 변이체 병원성 분류자가 각각의 삽입에 대한 각각의 진화 보존 점수를 생성하도록 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
36. 조항 35에 있어서, 각각의 아미노산은 각각의 20개의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
37. 조항 36에 있어서, 각각의 아미노산은 20개의 자연 발생 아미노산의 하위세트로부터의 각각의 자연 발생 아미노산에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
38. 조항 14에 있어서, 공간적 허용오차는 구조적 허용오차에 상응하고, 공간적 허용오차는 구조적 허용오차에 상응하는, 컴퓨터 구현 방법.
39. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 100만 내지 1000만 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
40. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 1000만 내지 수억 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
41. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 수억 내지 10억 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
42. 조항 1에 있어서, 다수의 아미노산 위치는 1 내지 100만 개의 아미노산 위치 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
43. 조항 1에 있어서, 기준 아미노산의 기준 코돈을 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스의 대체 아미노산으로 변환하기 위한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 도달 가능성에 의해 제한되는 도달 불가능한 대체 아미노산 클래스는 실제 라벨에 마스킹되는, 컴퓨터 구현 방법.
44. 조항 1에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 손실이 전혀 발생하지 않으며 기울기 업데이트에 기여하지 않는, 컴퓨터 구현 방법.
45. 조항 44에 있어서, 마스킹된 아미노산 클래스는 룩업 테이블에서 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
46. 조항 45에 있어서, 룩업 테이블은 각 기준 아미노산 위치에 대해 마스킹된 아미노산 클래스 세트를 식별하는, 컴퓨터 구현 방법.
47. 조항 1에 있어서, 공간 표현은 단백질 샘플의 단백질 구조의 구조적 표현인, 컴퓨터 구현 방법.
48. 조항 1에 있어서, 공간 표현은 복셀화를 사용하여 인코딩되는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 7
1. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
단백질의 공간 표현에 접근하는 단계로서, 단백질의 공간 표현은 단백질의 각각의 위치에서 각각의 아미노산의 각각의 공간 구성을 지정하는 단계;
단백질의 공간 표현으로부터 특정 위치에 있는 특정 아미노산의 특정 공간 구성을 제거하여 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 갭 공간 표현, 및 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산의 표현에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 특정 공간 구성의 제거는 스크립트에 의해 구현되는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하여 갭 단백질을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 갭 단백질 및 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
4. 조항 3에 있어서, 주요 대립유전자 아미노산은 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
5. 아미노산 치환물의 공간적 내성을 예측하는 시스템으로서,
단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된 갭핑 로직; 및
아미노산 공석이 있는 단백질을 처리하고 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 내성을 점수화하도록 구성된 치환 로직을 포함하는, 시스템.
6. 조항 5에 있어서, 치환 로직은 적어도 부분적으로, 치환 아미노산과 아미노산 공석 부근의 인접 아미노산 사이의 구조적 적합성에 기초하여 치환 아미노산의 내성을 점수화하도록 추가로 구성되는, 시스템.
7. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근하는 단계;
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산 클래스의 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 특정 위치에서 각각의 대체 아미노산의 병원성을 결정하는 단계
- 이때 각각의 대체 아미노산은 특정 아미노산 클래스와 다른 각각의 아미노산 클래스를 가짐 - 를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
8. 아미노산 치환물의 진화 보존을 예측하는 시스템으로서,
단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된 갭핑 로직; 및
아미노산 빈자리가 있는 단백질을 처리하고 아미노산 빈자리를 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 진화 보존을 점수화하도록 구성된 치환 로직을 포함하는, 시스템.
9. 조항 8에 있어서, 치환 로직은 적어도 부분적으로, 치환 아미노산과 아미노산 공석 부근의 인접 아미노산 사이의 구조적 적합성에 기초하여 치환 아미노산의 진화 보존을 점수화하도록 추가로 구성되는, 시스템.
10. 조항 8에 있어서, 진화 보존은 진화 보존 빈도를 사용하여 점수가 매겨지는, 시스템.
11. 조항 10에 있어서, 진화 보존 빈도는 위치 특이적 빈도 행렬(PSFM)을 기반으로 하는, 시스템.
12. 조항 10에 있어서, 진화 보존 빈도는 위치 특이적 점수 매트릭스(PSSM)를 기반으로 하는, 시스템.
13. 조항 8에 있어서, 치환 아미노산의 진화 보존 점수는 규모에 따라 순위가 지정되는, 시스템.
14. 아미노산 치환물의 진화 보존을 예측하는 시스템으로서,
단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된 갭핑 로직; 및
아미노산 공석이 있는 단백질을 처리하고 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 진화 보존 순위를 매기도록 구성된 진화 보존 예측 로직을 포함하는, 시스템.
15. 아미노산 치환물의 구조적 내성을 예측하는 시스템으로서,
단백질로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성된 갭핑 로직; 및
아미노산 공석이 있는 단백질을 처리하고, 아미노산 공석 부근의 아미노산 동시 발생 패턴을 기반으로 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 구조적 내성의 순위를 매기도록 구성된 구조적 내성 예측 로직을 포함하는, 시스템.
16. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근하는 단계;
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계;
갭 공간 표현 및 대체 아미노산의 표현에 적어도 부분적으로 기초하여 특정 위치에서 대체 아미노산의 진화 보존을 결정하는 단계; 및
적어도 부분적으로 진화 보존에 기초하여 대체 아미노산을 생성하는 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
조항 세트 8
1. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
단백질의 공간 표현에 접근하는 단계로서, 단백질의 공간 표현은 단백질의 각각의 위치에서 각각의 아미노산의 각각의 공간 구성을 지정하는 단계;
단백질의 공간 표현으로부터 특정 위치에 있는 특정 아미노산의 특정 공간 구성을 제거하여 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 갭 공간 표현, 및 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산의 표현에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
2. 조항 1에 있어서, 특정 공간 구성의 제거는 스크립트에 의해 구현되는, 컴퓨터 구현 방법.
3. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
단백질의 공간 표현으로부터 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하여 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 단백질의 갭 공간 표현과 특정 위치에서 뉴클레오티드 변이체에 의해 생성된 대체 아미노산에 기초하여 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계.
4. 조항 3에 있어서, 주요 대립유전자 아미노산은 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
5. 아미노산 치환물의 공간적 내성을 예측하는 시스템으로서,
단백질의 공간 표현에서 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 공간 표현의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성되는 갭 로직; 및
아미노산 공석을 갖는 단백질의 공간 표현을 처리하고, 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 내성 점수를 매기도록 구성된 치환 로직을 포함하는, 시스템.
6. 조항 5에 있어서, 치환 로직은 적어도 부분적으로, 치환 아미노산과 아미노산 공석 부근의 인접 아미노산 사이의 구조적 적합성에 기초하여 치환 아미노산의 내성을 점수화하도록 추가로 구성되는, 시스템.
7. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근하는 단계;
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산 클래스의 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계; 및
적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 특정 위치에서 각각의 대체 아미노산의 병원성을 결정하는 단계
- 이때 각각의 대체 아미노산은 특정 아미노산 클래스와 다른 각각의 아미노산 클래스를 가짐 - 를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
8. 아미노산 치환물의 진화 보존을 예측하는 시스템으로서,
단백질의 공간 표현에서 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 공간 표현의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성되는 갭 로직; 및
아미노산 공석을 갖는 단백질의 공간 표현을 처리하고, 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 진화 보존 점수를 매기도록 구성된 치환 로직을 포함하는, 시스템.
9. 조항 8에 있어서, 치환 로직은 적어도 부분적으로, 치환 아미노산과 아미노산 공석 부근의 인접 아미노산 사이의 구조적 적합성에 기초하여 치환 아미노산의 진화 보존을 점수화하도록 추가로 구성되는, 시스템.
10. 조항 8에 있어서, 진화 보존은 진화 보존 빈도를 사용하여 점수가 매겨지는, 시스템.
11. 조항 10에 있어서, 진화 보존 빈도는 위치 특이적 빈도 행렬(PSFM)을 기반으로 하는, 시스템.
12. 조항 10에 있어서, 진화 보존 빈도는 위치 특이적 점수 매트릭스(PSSM)를 기반으로 하는, 시스템.
13. 조항 8에 있어서, 치환 아미노산의 진화 보존 점수는 규모에 따라 순위가 지정되는, 시스템.
14. 아미노산 치환물의 진화 보존을 예측하는 시스템으로서,
단백질의 공간 표현에서 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 공간 표현의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성되는 갭 로직; 및
아미노산 공석을 갖는 단백질의 공간 표현을 처리하고, 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 진화 보존 순위를 매기도록 구성된 진화 보존 예측 로직을 포함하는, 시스템.
15. 아미노산 치환물의 구조적 내성을 예측하는 시스템으로서,
단백질의 공간 표현에서 특정 위치의 특정 아미노산을 제거하고 단백질의 공간 표현의 특정 위치에 아미노산 공석을 생성하도록 구성되는 갭 로직; 및
아미노산 공석이 있는 단백질의 공간 표현을 처리하고, 아미노산 공석 부근의 아미노산 동시 발생 패턴을 기반으로 아미노산 공석을 채우기 위한 후보인 치환 아미노산의 구조적 내성의 순위를 매기도록 구성된 구조적 내성 예측 로직을 포함하는, 시스템.
16. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
각각의 위치에 각각의 아미노산을 갖는 단백질에 접근하는 단계;
단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계;
적어도 부분적으로, 갭 공간 표현 및 대체 아미노산의 표현에 기초하여 특정 위치에서 대체 아미노산의 진화 보존을 결정하는 단계; 및
적어도 부분적으로 진화 보존에 기초하여 대체 아미노산을 생성하는 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
본 발명이 상기에 상술된 바람직한 구현예 및 예를 참조하여 개시되지만, 이러한 예는 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 수정 및 조합이 당업자에게 쉽게 떠오를 것이며, 이러한 수정 및 조합은 본 발명의 사상 및 하기의 청구범위의 범주 내에 있을 것이라는 것이 고려된다.

Claims (30)

  1. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
    단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산(gap amino acid)으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
    비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현(gapped spatial representation)을 생성하는 단계;
    적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 각각의 아미노산 클래스의 각각의 아미노산의 특정 위치에서의 진화 보존을 결정하는 단계; 및
    적어도 부분적으로 각각의 아미노산의 진화 보존에 기초하여, 단백질의 대체 표현에서 특정 아미노산을 각각의 아미노산으로 각각 치환하는 각각의 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  2. 제1항에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 아미노산 클래스별 거리 채널로서 인코딩되고,
    각각의 아미노산 클래스별 거리 채널은 복수의 복셀 내의 복셀에 대한 복셀별 거리 값을 갖고,
    복셀별 거리 값은 복수의 복셀 내의 상응하는 복셀로부터 비-갭 아미노산의 원자까지의 거리를 지정하는, 컴퓨터 구현 방법.
  3. 제2항에 있어서, 비-갭 아미노산의 공간 구성은 상응하는 복셀과 비-갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성에 기초하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 복셀별 거리 값을 결정할 때 상응하는 복셀로부터 갭 아미노산의 원자까지의 거리를 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 복셀과 갭 아미노산의 원자 사이의 공간적 근접성을 무시함으로써 갭 아미노산의 공간 구성이 갭 공간 표현에서 제외되는, 컴퓨터 구현 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 아미노산이 단백질의 주요 대립유전자인 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 진화 보존 예측자는,
    갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계; 및
    각각의 아미노산에 대한 각각의 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하는 단계에 의해 진화 보존을 결정하는, 컴퓨터 구현 방법.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 진화 보존 점수는 규모에 따라 순위를 매길 수 있는, 컴퓨터 구현 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 역치 미만인 경우 뉴클레오티드 변이체를 병원성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 0인 경우 뉴클레오티드 변이체를 병원성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 역치 초과인 경우 뉴클레오티드 변이체를 양성(benign)으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  12. 제7항 내지 제9항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 아미노산 치환에 대한 진화 보존 예측자에 의해 생성된 진화 보존 점수가 0이 아닌 경우 뉴클레오티드 변이체를 양성으로 분류하는 단계를 추가로 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 진화 보존 예측자는 보존 훈련 세트 및 비-보존 훈련 세트에 대해 훈련되는, 컴퓨터 구현 방법.
  14. 제13항에 있어서, 보존 훈련 세트는 프로테옴의 각각의 위치에서 각각의 보존 아미노산에 대한 각각의 보존 단백질 샘플을 갖고,
    비-보존 훈련 세트는 각각의 위치에서 각각의 비-보존 아미노산에 대한 각각의 비-보존 단백질 샘플을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 위치 각각은 보존 아미노산의 세트 및 비-보존 아미노산의 세트를 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테옴 내 특정 단백질의 특정 위치에 대한 보존 아미노산의 특정 세트는 복수의 종에 걸쳐 특정 위치에서 관찰되는 적어도 하나의 주요 대립유전자 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  17. 제16항에 있어서, 보존 아미노산의 특정 세트는 복수의 종에 걸쳐 특정 위치에서 관찰되는 하나 이상의 소수 대립유전자 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 특정 위치에 대한 비-보존 아미노산의 특정 세트는 보존 아미노산의 특정 세트에 포함되지 않은 아미노산을 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  19. 제18항에 있어서, 보존 아미노산의 특정 세트 및 비-보존 아미노산의 특정 세트는 복수 종의 상동 단백질의 진화 보존 프로파일에 기초하여 식별되는, 컴퓨터 구현 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상동 단백질의 진화 보존 프로파일은 위치-특이적 주파수 매트릭스(PSFM)를 사용하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상동 단백질의 진화 보존 프로파일은 위치-특이적 채점 매트릭스(PSSM)를 사용하여 결정되는, 컴퓨터 구현 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 대립유전자 아미노산은 기준 아미노산인, 컴퓨터 구현 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 위치 각각은 보존 아미노산의 세트에서 C개 보존 아미노산을 갖고,
    각각의 위치 각각은 비-보존 아미노산의 세트에서 NC개 비-보존 아미노산을 가지며, NC = 20-C이고,
    보존 훈련 세트는 CP개 보존 단백질 샘플을 가지며, CP = 각 위치의 수 * C이고,
    비-보존 훈련 세트는 NCP개 비-보존 단백질 샘플을 가지며, NCP = 각 위치의 수 * (20-C)인, 컴퓨터 구현 방법.
  24. 제23항에 있어서, C는 1 내지 10 범위인, 컴퓨터 구현 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, C는 각각의 위치에 걸쳐 변하는, 컴퓨터 구현 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, C는 각각의 위치 중 일부에 대해 동일한, 컴퓨터 구현 방법.
  27. 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 보존 단백질 샘플과 비-보존 단백질 샘플은 각각의 위치에서 각각의 기준 아미노산을 각각의 갭 아미노산으로서 사용하여 생성된 각각의 갭 공간 표현을 갖는, 컴퓨터 구현 방법.
  28. 제7항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 진화 보존 예측자는, 하기의 단계에 의해, 특정 보존 단백질 샘플에 대해 훈련하고, 특정 보존 단백질 샘플의 특정 위치에서 특정 보존 아미노산의 진화 보존을 추정하는, 컴퓨터 구현 방법:
    특정 보존 단백질 샘플의 특정 갭 공간 표현을 입력으로서 처리하는 단계
    - 이때 특정 갭 공간 표현은,
    특정 위치의 특정 기준 아미노산을 갭 아미노산으로 사용하여, 그리고
    특정 보존 단백질 샘플의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 사용하여 생성됨 -, 및
    특정 보존 아미노산에 대한 진화 보존 점수를 출력으로서 생성하는 단계.
  29. 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하기 위한 컴퓨터 프로그램 명령이 기록된 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체로서, 명령은 프로세서에서 실행될 때 다음 단계를 포함하는 방법을 구현하는, 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체:
    단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
    비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계;
    적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 각각의 아미노산 클래스의 각각의 아미노산의 특정 위치에서의 진화 보존을 결정하는 단계; 및
    적어도 부분적으로 각각의 아미노산의 진화 보존에 기초하여, 단백질의 대체 표현에서 특정 아미노산을 각각의 아미노산으로 각각 치환하는 각각의 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계.
  30. 메모리에 결합된 하나 이상의 프로세서를 포함하는 시스템으로서, 메모리에는 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하기 위한 컴퓨터 명령이 로딩되고, 명령은 프로세서에서 실행될 때 다음을 포함하는 작업을 구현하는, 시스템:
    단백질의 특정 위치에 있는 특정 아미노산을 갭 아미노산으로 지정하고, 단백질의 나머지 위치에 남아 있는 아미노산을 비-갭 아미노산으로 지정하는 단계;
    비-갭 아미노산의 공간 구성을 포함하고 갭 아미노산의 공간 구성을 배제하는 단백질의 갭 공간 표현을 생성하는 단계;
    적어도 부분적으로 갭 공간 표현에 기초하여 각각의 아미노산 클래스의 각각의 아미노산의 특정 위치에서의 진화 보존을 결정하는 단계; 및
    적어도 부분적으로 각각의 아미노산의 진화 보존에 기초하여, 단백질의 대체 표현에서 특정 아미노산을 각각의 아미노산으로 각각 치환하는 각각의 뉴클레오티드 변이체의 병원성을 결정하는 단계.
KR1020237045389A 2021-10-06 2022-10-05 3차원(3d) 단백질 구조 복셀을 사용하는 진화 보존으로부터의 변이체 병원성 예측 KR20240082269A (ko)

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