KR20240063962A - 난소암 및 다른 암의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 간헐적 투약 - Google Patents
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Abstract
암 (예: 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 또는 복막암)을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다. 상기 방법은 환자에게 암 화학요법제와 함께, 경구로 투여될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM), 예컨대 비-스테로이드 GRM (예: 렐라코릴란트)의 간헐적 투여를 포함한다. 상기 환자는 이러한 간헐적 GRM과 화학요법 치료를 받기 전에 베바시주맙을 투여받을 수 있다. 상기 GRM은 GRM을 투여하지 않는 적어도 1일 만큼 이격된 간격으로; 암 화학요법 일정과 연관된 일정 (예: 매주 화학요법 용법)에 의해; 화학요법 투여의 당일, 또는 전날, 또는 다음날에; 이들의 조합; 및/또는 다른 날에 투여될 수 있다. nab-파클리탁셀 투여와 함께 간헐적 렐라코릴란트 투여를 받은 난소암 환자는 nab-파클리탁셀을 투여받는 동안 렐라코릴란트를 투여받지 않은 환자와 비교하여 전체 생존, 무진행 생존, 반응 지속기간 및 다른 유익이 개선되었다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 9월 16일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/244,825호; 2022년 3월 29일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/324,873호; 2022년 5월 25일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/345,682호; 및 2021년 9월 16일자로 출원된 국제 출원 PCT/US2021/050617에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 출원 모두는 각각 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptors: GR)는 거의 모든 신체 조직에 존재한다. GR을 통해 작용하는 내인성 호르몬인 코르티솔 (cortisol)은 많은 생물학적 시스템에 영향을 미치고, 암의 진행에서 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 코르티솔 및 GR-매개 신호전달은 염증에 영향을 미칠 수 있고, 면역계에도 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 이러한 효과가 암 성장을 촉진하거나 또는 억제하는지 여부는 명확하지 않다. 많은 종양 타입이 GR을 발현하고, 일부 종양 (예: 난소암 종양)에서는 GR 발현이 높지만, 암 진행 및 암 치료에 대한 GR-매개 신호전달 경로를 조절하는 효과는 명확하지 않고, 암 진행 및 암 치료에서 GR-매개 신호전달 경로의 중요성은 해결되지 않았다.
암 예컨대 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암 및 외음부암, 및 기타 여성 생식기 및 조직의 암뿐만 아니라, 복막암 (peritoneal cancer)은 여성이 겪는 암의 상당 부분을 차지한다 (복막암은 남성에게는 거의 발생하지 않음). 이들 암 및 다른 암은 호르몬에 민감할 수 있다.
이러한 암은 종종 진행 단계에서만 진단된다. 치료 옵션은 제한적이며, 이러한 암 환자의 예후는 좋지 않다. 이러한 암에 대한 기존 치료 옵션에는 수술 및 화학요법을 포함한다 (방사선 요법 (또한 "방사선요법 (radiotherapy)"이라고도 함)은 이러한 환자에게는 거의 사용되지 않음). 일부 경우에는 이러한 암은 진단 시에 절제할 수 있지만, 이러한 암에 걸린 대부분의 환자는 화학요법 예컨대 백금-기반 화학요법으로 치료된다. 화학요법제는 전형적으로 DNA에 대한 전반적인 손상 및 염색체 구조의 불안정화를 유발하는데 의존하며, 이는 암세포 증식을 감소시키고, 종양-세포 아폽토시스를 촉진하거나 또는 유도하여, 결국 암세포의 파괴를 초래할 수 있다.
예를 들어, 난소암은 파괴적인 질병 (devastating disease)일 수 있다. 난소암 환자의 대다수는 초기에 화학요법 (종종 백금-기반 화학요법)에 반응하지만, 암의 재발률이 높고, 여기서 난소암 환자의 대다수는 재발한다 (Kemp et al., Int J Women's Health 5:45-51 (2013): around 80% relapse within 18 months; Luvero et al., Crit Rev Oncol/Hematol 140:28-38 (2019)). 불행하게도, 이러한 재발 환자에서 화학요법 반응률은 낮을 수 있으며, 무진행 생존 기간이 짧게 제공될 수 있다 (Luvero et al., Therap Adv Med Oncol 6(5):229-239 (2014)). 재발 난소암의 경우 재발 후 전체 생존 기간이 1년 미만인 것이 일반적이다.
백금-저항성 난소암 환자에 대한 추가 요법은 제한적이며; 이러한 환자 중 일부만이 표준 화학요법 치료에 반응한다 (Luvero et al. 2014). 추가 치료 옵션으로는 수술, 화학요법, 분자 표적 약물 (항혈관신생 약물 및 PARP 억제제), 및 방사선을 포함한다 (단독 또는 병용). 재발성 백금-저항성 난소암에 대한 초기 요법을 받고 있는 재발 환자의 경우, 파클리탁셀, 리포솜 독소루비신, 토포테칸 (단일 약물로서 제공하거나 또는 베바시주맙과 병용), 또는 젬시타빈과 카보플라틴의 병용 요법이 승인되었으며, 이 환경에서 가장 일반적으로 사용되는 요법이다 (Luvero, 2014; Pujade-Lauraine, et al. J Clin Oncol 37:2437-2448 (2019)). 화학 요법과 베바시주맙의 병용 요법은 2회 미만의 사전 요법을 받고 불응성 질병이 없으며 치료 후 6개월 이내에 장폐색 병력이 없는 환자에서 최선의 결과를 보였다 (Pujade-Lauraine et al., J Clin Oncol 32:1302-1308 (2014)). 백금-저항성 난소암 환자 또는 불응성 질병 환자의 경우, 표준 치료는 이전에 투여되지 않은 화학요법의 순차적 사용으로 제한된다. 그러나, 이러한 추가 화학요법 옵션의 결과는 일반적으로 좋지 않다.
난소암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁관암, 자궁암 및 기타 여성 생식기 및 조직의 종양뿐만 아니라 복막암에 대한 효과적이고 내약성이 우수한 치료에 대한 충족되지 않은 수요가 매우 크다. 백금-저항성 난소암을 앓고 있는 여성에서 효과적이고 내약성이 우수한 치료에 대한 충족되지 않은 수요가 매우 크다.
요약
본원에는 암을 치료하기 위한 신규한 방법, 및 암을 치료하기 위한 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 화합물을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM) 화합물, 예컨대 비스테로이드 GRM의 신규한 용도가 개시되어 있다.
출원인은 암 화학요법을 받고 있는 암 환자에게 GRM을 간헐적으로 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 개시한다. 상기 GRM은 경구로 투여될 수 있다. 상기 방법은 암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 GRM을 간헐적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 암에 대한 암 화학요법 치료를 필요로 하고, 이를 받고 있으며; 상기 암 화학요법 치료는 암 화학요법제 투여 일들 사이에 암 화학요법제를 투여하지 않는 적어도 1일을 포함하는 암 화학요법 투약 일정에 따라 암 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 간헐적 GRM 투여는 적어도 제1 라운드의 GRM 투여 및 제2 라운드의 GRM 투여를 포함하며, 여기서 상기 제1 라운드와 제2 라운드를 분리하는 GRM을 투여하지 않는 적어도 1일을 갖는다. 상기 제1 라운드의 GRM 투여는 1일; 또는 연속 2일; 또는 연속 3일; 또는 연속 수일에 GRM의 투여일 수 있다. 상기 제2 라운드의 GRM 투여는 1일; 또는 연속 2일; 또는 연속 3일; 또는 연속 수일에 GRM의 투여일 수 있다. 상기 제1 라운드 및 제2 라운드는 일수가 동일할 필요는 없다.
암 화학요법을 또한 받고 있는 환자에 대한 간헐적 GRM 투여는 암 화학요법의 투여 일정에 맞춰 조정된 날들에 GRM의 투여를 포함할 수 있다. GRM 투여 라운드는 환자에 대한 암 화학요법 투약 일정과 관련된 날에 투여될 수 있거나, 또는 환자에 대한 암 화학요법 투약 일정에 의해 결정된 날에 투여될 수 있다. 예를 들어, GRM 투여 라운드는 환자가 화학요법제를 투여받기 이전, 그 시점에 (예: 동일자), 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
구체예에서, GRM 투여 라운드는 환자에게 화학요법제를 투여하는 날의 1일 이상 전에 시작되거나 또는 완료될 수 있다. 구체예에서, GRM 투여 라운드는 환자에게 화학요법제를 투여하는 날에 시작되거나 또는 완료될 수 있다. 구체예에서, GRM 투여 라운드는 환자에게 화학요법제를 투여하고 1일 이상 후에 시작되거나 또는 완료될 수 있다.
출원인은 본원에 개시된 방법에 따라 암을 치료하는데 사용하기 위한 GRM의 용도를 추가로 개시한다. 예를 들어, 이러한 용도는 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날들 사이에 암 화학요법제를 환자에게 투여하지 않는 적어도 1일을 필요로 하는 투약 일정에 따라, 암 화학요법제를 다수의 날들에 투여하는 암 환자에게 GRM을 간헐적으로 투여하는 단계를 포함한다. 암 화학요법을 또한 받고 있는 환자에 대한 간헐적 GRM 투여는 암 화학요법의 투여 일정에 맞춰 조정된 날들에 GRM의 투여를 포함할 수 있다. 구체예에서, 간헐적 GRM 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날과 동일한 날에 GRM의 투여를 포함한다. 간헐적 GRM 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하지 않는 1일 이상의 날에 GRM의 투여를 포함할 수 있다. 간헐적 GRM 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날과 동일한 날, 및 암 화학요법제를 환자에게 투여하지 않는 1일 이상의 날에 GRM의 투여를 포함할 수 있다.
구체예에서, 상기 GRM은 비스테로이드 GRM이다. 본원에 개시된 방법 및 용도의 양상에서, 상기 비스테로이드 GRM은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 구조를 포함하는 화합물이고; 구체예에서, 상기 GRM은 미국 특허 제8,859,774호 (그 내용 전체가 본원에 참조로 통합됨)에 개시된 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 구조이다. 상기 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM은 렐라코릴란트 (relacorilant)일 수 있고, 이는 하기 구조를 갖는 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 ("렐라코릴란트")이다:
. 렐라코릴란트는 또한 CORT125134로 알려져 있고; 이는 U.S. 8,859,774의 실시예 18에 개시되어 있다.
본원에서 사용된, 암 화학요법제 (cancer chemotherapy agents)는 모든 항-신생물제, 예컨대 암 세포 (및 또한 종종 비-암성 세포)에 전형적으로 독성이 있는 화학독성 화합물 및 제제, 항-증식제, 항-전이제를 포함하고, 항체, 체크포인트 억제제, 및 암 환자에서 암의 성장 또는 확산을 억제, 중단 또는 역전시키는 다른 약물 및 치료를 단독으로 또는 다른 약물과 함께 포함한다. 상기 암 화학요법제는 탁산 (taxane), 예를 들어 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는 nab-파클리탁셀 (nab-paclitaxel)일 수 있다.
본원에 개시된 신규한 방법에 의해 치료될 수 있는 암에는 여성 생식기 및 조직의 암, 및 복막암을 포함한다. 이러한 암에는 예를 들어 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 및 복막암을 포함한다. 구체예에서, 신규한 방법은 백금-저항성 난소암을 포함하는 난소암에 관한 것이다. 구체예에서, 신규한 방법은 자궁경부암에 관한 것이다. 구체예에서, 신규한 방법은 자궁암에 관한 것이다. 구체예에서, 신규한 방법은 자궁관암에 관한 것이다. 구체예에서, 암을 치료하기 위한 신규한 방법은 복막암에 관한 것이다.
본원에 개시된 새롭고 놀라운 치료 방법 및 용도는 복막암, 또는 예를 들어 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암 및 외음부암을 포함하는 여성 생식기 및 조직의 암을 앓고 있는 암 환자에게 개선되고 효과적인 치료를 제공하는 것으로 여겨진다. 본원에 개시된 임상 연구의 결과 (예를 들어, Study of Relacorilant in Combination With Nab-paclitaxel for Patients With Recurrent Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer, NCT03776812 참조)는 이러한 방법 (여성 생식기 암을 앓고 있는 환자 및 원발성 복막암을 앓고 있는 환자에게 탁산 화학요법 및 GR 조절제인 렐라코릴란트의 병용 투여 포함)이 탁산 화학요법 단독보다 더 큰 유익을 제공하는 것을 입증하였다. 예를 들어, nab-파클리탁셀과 함께 렐라코릴란트의 간헐적 투여는 nab-파클리탁셀 단독요법과 비교하여 부작용 부담이 증가하지 않고 임상적으로 의미있는 유익을 얻었다. 이러한 유익은 nab-파클리탁셀 단독요법과 비교하여, 위험비 (hazard ratio: HR) 0.66 (P=0.038; 중앙값 PFS 5.6 대 3.8개월)인 무진행 생존 (progression free survival: PFS)의 개선; HR 0.36 (P=0.006; 중앙값 DoR 5.6 대 3.7개월)인 반응 지속기간 (duration of response: DoR)의 개선; HR 0.67 (P=0.066; 중앙값 OS 13.9 대 12.2개월)의 전체 생존 (overall survival: OS)의 개선을 포함하였다.
상기 언급한 바와 같이, 이전에는 백금-저항성 암을 포함하는 암, 예컨대 난소암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁관암, 자궁암, 및 여성 생식기 및 조직의 다른 종양뿐만 아니라 복막암에 대한 효과적이고 내약성이 우수한 치료에 대한 충족되지 않은 수요가 매우 크다. 본 발명의 방법 및 용도는 암 예컨대 복막암 및 여성 생식기 및 조직의 암에 대한 개선된 치료를 제공하는 것으로 여겨진다.
도 1은 실시예 1의 2상 임상 시험 프로토콜의 개략도이다. 백금-저항성 또는 백금-불응성 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암을 가진 환자 178명을 무작위로 1:1:1로 나누고, nab-파클리탁셀 (제곱미터당 100 밀리그람 (mg/m2); 60명의 환자; "COMPARATOR"), nab-파클리탁셀과 함께 연속 렐라코릴란트 투여 (80 mg/m2; 58명의 환자; "CONTINUOUS"), 또는 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트 투여 (80 mg/m2; 60명의 환자; "INTERMITTENT")하였다. 연속 렐라코릴란트를 투여받는 환자는 1일당 100 mg (mg/day)의 렐라코릴란트를 투여받았다 (재량에 따라 렐라코릴란트 투여량을 최대 150 mg/day까지 늘릴 수 있음). 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 nab-파클리탁셀 투여 전날, 투여 당일 및 투여 다음 날에 렐라코릴란트 150 mg을 투여받았다. 백금-기반 요법 중에 환자의 질병이 진행된 경우, 또는 백금-기반 요법 후 무-치료 기간 (treatment-free interval)이 6개월 미만인 경우 (즉, 사전 백금-기반 요법이 완료된 후 6개월 이내에 환자가 재발하여 추가 백금-기반 치료가 필요한 경우), 상기 환자는 백금-저항성 (platinum-resistant)으로 간주하였다. 마지막 백금-기반 치료 중에 또는 치료 후 1개월 이내에 환자의 질병이 진행된 경우, 상기 환자는 "백금-불응성 (platinum-refractory)"으로 간주하였다. (백금-불응성 환자는 백금-저항성 환자의 서브그룹이다.)
도 2는 본 연구에서 3가지 환자 그룹들 각각에 등록된 환자의 특성을 제시한다. 1명의 환자를 제외한 모든 환자는 본 연구에 등록하기 전에 탁산 치료를 받았다 ("intermittent" 그룹에서 1명의 환자는 사전 탁산 치료를 받지 않았다).
도 3은 1차 (interim) 분석의 시점별 환자의 소인 (disposition)을 표로 나타낸다 (2021년 3월 22일 기준 데이터).
도 4a는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자까지 수집된 데이터를 기준으로 3가지 환자 그룹들에 대한 무진행 생존 (PFS) 시간을 나타낸다. nab-파클리탁셀 및 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 PFS가 유의미하게 개선되었다 (위험비 (HR) 0.66, log rank test P=0.038; 다중도에 대해 조정되지 않음). 이들의 중앙값 PFS는 5.6개월로, nab-파클리탁셀 단독요법 그룹이 3.8개월인 것보다 1.8개월 더 길었다. 각 이벤트는 질병 진행 (per RECIST v1.1) 또는 사망 중 먼저 발생하는 환자이다. 1차 불응성 질병을 가진 환자를 제외하고 3차 초과의 사전 치료를 받은 환자를 제외한 서브그룹의 경우, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독에 대한 PFS는 HR 0.58, 95% CI 0.37-0.91, log-rank test P=0.0162; 및 중앙값 PFS 5.6 대 3.8 mo로 개선되었다.
도 4b는 환자들의 암에 대해 1 내지 3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대해 분석한 무진행 생존 (PFS) 시간을 나타내며, 사전 요법에는 사전 베바시주맙 (bevacizumab)을 포함하였다.
도 5는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자까지 수집된 데이터를 기준으로 3가지 환자 그룹들에 대한 반응 지속기간 (DoR)을 나타낸다. nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 반응 지속기간이 유의미하게 개선되었고 (P=0.006; HR 0.36), 객관적 반응률 (objective response rate: ORR)은 3가지 그룹 모두 (intermittent: n=20 (35.7%); continuous: n=19 (35.2%); comparator: n=19 (35.8%))에 대해 유사하였다. 1차 불응성 질병을 가진 환자를 제외하고 3차 초과의 사전 치료를 받은 환자를 제외한 서브그룹의 경우, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독에 대한 DoR은 HR 0.26, 95% CI 0.11-0.62, log-rank test P=0.0009; 중앙값 DoR 5.6 대 3.6 mo로 개선되었다.
도 6a는 2022년 3월 7일의 후기 (적어도 120개 OS 이벤트에 도달하여 미리 결정됨) 컷-오프 일자까지 수집된 데이터를 기준으로 3가지 환자 그룹들 각각에 대한 전체 생존 (OS) 시간을 나타낸다. 이들 데이터는 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자 그룹이 nab-파클리탁셀 단독을 투여받은 환자 그룹과 비교하여 OS의 개선을 나타내었고, 이는 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 경우 위험비 (HR) 0.67 (P=0.066)이고, 연속 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 경우 HR은 0.85 (P=0.447)인 것으로 나타났다. 따라서, 간헐적 렐라코릴란트 암 (arm)의 환자들은 비교 그룹 환자와 비교하여 사망 위험이 33% 감소하였다. 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 중앙값 OS가 13.9개월로, nab-파클리탁셀을 투여받았으나 렐라코릴란트를 투여받지 않은 환자의 중앙값 OS 12.2개월과 비교되었다. 각 이벤트는 1명의 환자의 사망을 나타낸다. 또한, 도 7b 및 7c를 참조한다.
도 6b는 환자의 암에 대해 1 내지 3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대해 분석한 전체 생존 (OS) 시간을 나타내며, 사전 요법에는 사전 베바시주맙을 포함하였다.
도 7a는 본 연구 중에 3가지 환자 그룹들에서 관찰된 무진행 생존 (PFS), 객관적 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS)을 비교하기 위한 표이다. 이 수치는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자를 기준으로 한 PFS, ORR, DoR, 및 OS 데이터를 나타낸다. 추가 전체 생존 결과는 이러한 초기 컷-오프 일자 이후에도 계속해서 수집하였다 (상기 도 6 및 도 7b 참조). 본 연구 이전에 1차 백금-기반 요법에 반응하지 않았던 환자들은 "1차 백금-불응성" 환자로 간주하였고; 이들 환자들은 특히 예후가 좋지 않았다. 상기 PFS, ORR, DoR, 및 OS는 본 연구에 참여한 178명의 환자 모두 ("전체" 열), 및 "1차 백금-불응성" 환자가 아닌 167명의 환자 ("1차 백금-불응성 제거" 열)에 대해 계산하였다. 분석들 모두는 탁산 화학요법 투여 주기 중에 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 탁산 화학요법 단독과 비교하여 PFS 및 DoR을 유의미하게 개선한 것으로 나타났다.
도 7b는 1-3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대한 무진행 생존 (PFS), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS) 데이터를 표로 보여준다. 이러한 서브그룹에서, PFS, DoR, 및 OS가 nab-파클리탁셀 단독요법에 비해 더 큰 개선이 관찰되었다. 최종 OS 분석을 위한 데이터 컷오프 일자는 2022년 3월 7일이었다.
도 7c는 1차 백금-불응성 환자 및 4차 이상의 사전 요법을 받은 환자를 제외한 서브그룹에서 2022년 3월 7일의 컷-오프 일자까지의 OS 데이터를 보여준다. 1차 백금-불응성 환자 및 4차 이상의 사전 요법을 받은 여성을 제외하고, 렐라코릴란트로 간헐적으로 치료받은 여성은 nab-파클리탁셀 단독으로 치료받은 여성과 비교하여 사망 위험이 48% 감소하였다 (위험비: 0.52; p-값: 0.010). 이들의 중앙값 OS는 13.9개월로, nab-파클리탁셀 단독요법을 받은 여성의 경우 12.2개월과 비교되었다.
도 7d는 사전 베바시주맙 치료를 포함하여, 1-3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대한 무진행 생존 (PFS), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS) 데이터를 표로 보여준다. 이러한 서브그룹에서, PFS, DoR 및 OS가 다른 서브그룹 분석에서 관찰된 것보다 훨씬 더 크게 개선된 것을 관찰하였다 (예: 사전 베바시주맙이 필요하지 않은 그룹에 대해 도 7b와 비교).
도 8은 본 연구 중에 3가지 환자 그룹에서 관찰된 특정 임상 병태의 수를 비교하기 위한 표이다. 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀을 사용한 치료의 안전성 및 내약성은 nab-파클리탁셀 단독을 사용한 치료의 안전성 및 내약성과 유사하였다.
도 9a는 nab-파클리탁셀과 함께 렐라코릴란트를 투여받은 환자와 비교하여, nab-파클리탁셀 단독 투여한 난소암 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 코딩하는 mRNA 수준의 비교를 제시한다. GR 발현은 본원의 2상 연구에서 평가 가능한 난소 종양의 96%에서 관찰되었다. 높은 GR 발현은 nab-파클리탁셀-단독 암에서 반응이 좋지 않은 것과 관련이 있었다. 대조적으로, 높은 GR 발현은 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 암 (상단) 모두에서 부분 또는 완전 반응과 관련이 이었다. GR이 높은 환자의 경우, nab-파클리탁셀 단독 암 (하단)과 비교하여 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 암에서 부분 또는 완전 반응 비율이 2배로 증가하였다.
도 9b는 "GR-유도성 유전자 (GR-inducible genes)" (개별 건강한 지원자 연구로부터 전혈에서 측정된, 단일 용량의 프레드니손에 의해 유도된 239개 유전자로 정의됨)에 대한 결과를 보여준다. 렐라코릴란트 (연속 또는 간헐적으로 투여) 및 nab-파클리탁셀을 모두 투여받은 환자 (삼각형)의 경우, 주기 1의 1일째부터 15일째까지 239개의 GR-유도성 유전자들 중 221개에서 mRNA 발현이 억제되었다. 이전에 GR 표적 유전자로 밝혀진 239개의 유전자들 중, 221개는 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 치료 후에 억제되었다. nab-파클리탁셀 단독으로는 유의미하게 적은 수의 GR 표적 유전자가 억제되었다 (P＜0.00001).
도 9c는 SGK1 (P=0.0089), PIK3CG (P=0.0045), 및 GSK3B (P=0.0175)를 포함하여, RELA + NP에 의해 억제되었지만 NP 단독으로는 억제되지 않은 3개의 GR 표적 유전자를 보여준다.
도 9d는 nab-파클리탁셀 단독으로 치료된 환자의 종양 및 nab-파클리탁셀 및 렐라코릴란트로 치료된 환자의 종양을 포함하는, 137개의 치료전 종양 표본에서 mRNA 수준의 측정값을 제시한다. 444개의 유전자 각각에 대한 중앙값이 먼저 결정되었다 (좌측). NR3C1 mRNA는 테스트된 모든 종양에서 높게 발현되었고; NR3C1에 대한 중앙값은 모든 유전자 분포의 83번째 백분위수에 속하였다.
도 10a는 실시예 2의 계획된 임상 시험 프로토콜의 개략도이다. 고등급 장액성 상피 (등급 3), 고등급 (등급 3) 자궁내막양, 및 자궁내막 상피 종양 성분이 ≥30%인 암육종 (Carcinosarcoma), 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암을 앓고 있고, 백금-기반 요법의 마지막 투여 후 6개월 이내 진행이 있었던 환자 360명을 대상으로 등록을 진행하였다. 적어도 1회의 치료를 받은 후 재발성 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암이 있고, 하기 조직학적 서브타입을 포함하여, 백금-기반 화학요법에 저항성이 있는 여성:
고등급 (등급 3) 장액성 상피 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관 암종;
고등급 (등급 3) 자궁내막양 암종; 및 자궁내막 상피 종양 성분이 ≥30%인 암육종. 이러한 기준은 본 연구에서 1차 백금-불응성 환자를 제외할 것으로 기대된다. 측정할 1차 엔드포인트 (primary endpoint)는 RECIST v. 1.1.에 따른 맹검 독립적 중앙 검토 (blinded independent central review: BICR)를 통한 무진행 생존 (PFS)일 것이다. 2차 효능 엔드포인트는 전체 생존 (OS); RECIST v.1.1.에 따른 PFS (연구자별), BOR (best overall response); RECIST v.1.1.에 따른 반응 지속기간 (DoR); RECIST v.1.1.에 따른 임상적 유익률 (clinical benefit rate); 및 RECIST v. 1.1. plus GCIG (Gynecological Cancer InterGroup) 기준에 따른 조합된 반응을 포함할 것이다. 안전성 엔드포인트는 환자 안전, 환자 삶의 질 (quality of life: QOL), Ca-125, 약력학 및 약동학을 포함할 것이다. 환자들을 1:1로 무작위로 나누고, A) nab-파클리탁셀 (80 mg/m2, 180명의 환자)과 함께 간헐적 렐라코릴란트 투여 (150 mg 경구)를 받거나 (여기서 nab-파클리탁셀은 1, 8 및 15일째에 투여하고, 렐라코릴란트는 28일 주기 중 1, 2, 7-9, 14-16, 및 28일째에 투여됨), 또는 B) "연구자의 선택 (investigator's choice)" (여기서, 환자는 담당 의사에 따라 리포솜 독소루비신 (40 mg/m2 정맥 주사 (i.v.))을 28일 주기의 1일째; 파클리탁셀 (80 mg/m2; i.v.) 28일 주기 중 1, 8, 15, 및 22일째에; nab-파클리탁셀 (100 mg/m2, i.v.) 28일 주기 중 1, 8, 15일째에; 또는 토포테칸, 4 mg/m2, i.v. 28일 주기 중 1, 8, 15, 또는 1.25 mg/m2 i.v. 각 21일 주기 중 1-5일째)을 투여받았다.
도 10b는 개시되어 진행 중인 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀의 무작위, 대조, 2-암, 오픈-라벨, 다기관 3상 연구 (randomized, controlled, 2-arm, open-label, multicenter phase 3 study)인 ROSELLA (NCT05257408)의 개략도이다.
도 2는 본 연구에서 3가지 환자 그룹들 각각에 등록된 환자의 특성을 제시한다. 1명의 환자를 제외한 모든 환자는 본 연구에 등록하기 전에 탁산 치료를 받았다 ("intermittent" 그룹에서 1명의 환자는 사전 탁산 치료를 받지 않았다).
도 3은 1차 (interim) 분석의 시점별 환자의 소인 (disposition)을 표로 나타낸다 (2021년 3월 22일 기준 데이터).
도 4a는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자까지 수집된 데이터를 기준으로 3가지 환자 그룹들에 대한 무진행 생존 (PFS) 시간을 나타낸다. nab-파클리탁셀 및 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 PFS가 유의미하게 개선되었다 (위험비 (HR) 0.66, log rank test P=0.038; 다중도에 대해 조정되지 않음). 이들의 중앙값 PFS는 5.6개월로, nab-파클리탁셀 단독요법 그룹이 3.8개월인 것보다 1.8개월 더 길었다. 각 이벤트는 질병 진행 (per RECIST v1.1) 또는 사망 중 먼저 발생하는 환자이다. 1차 불응성 질병을 가진 환자를 제외하고 3차 초과의 사전 치료를 받은 환자를 제외한 서브그룹의 경우, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독에 대한 PFS는 HR 0.58, 95% CI 0.37-0.91, log-rank test P=0.0162; 및 중앙값 PFS 5.6 대 3.8 mo로 개선되었다.
도 4b는 환자들의 암에 대해 1 내지 3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대해 분석한 무진행 생존 (PFS) 시간을 나타내며, 사전 요법에는 사전 베바시주맙 (bevacizumab)을 포함하였다.
도 5는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자까지 수집된 데이터를 기준으로 3가지 환자 그룹들에 대한 반응 지속기간 (DoR)을 나타낸다. nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 반응 지속기간이 유의미하게 개선되었고 (P=0.006; HR 0.36), 객관적 반응률 (objective response rate: ORR)은 3가지 그룹 모두 (intermittent: n=20 (35.7%); continuous: n=19 (35.2%); comparator: n=19 (35.8%))에 대해 유사하였다. 1차 불응성 질병을 가진 환자를 제외하고 3차 초과의 사전 치료를 받은 환자를 제외한 서브그룹의 경우, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독에 대한 DoR은 HR 0.26, 95% CI 0.11-0.62, log-rank test P=0.0009; 중앙값 DoR 5.6 대 3.6 mo로 개선되었다.
도 6a는 2022년 3월 7일의 후기 (적어도 120개 OS 이벤트에 도달하여 미리 결정됨) 컷-오프 일자까지 수집된 데이터를 기준으로 3가지 환자 그룹들 각각에 대한 전체 생존 (OS) 시간을 나타낸다. 이들 데이터는 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자 그룹이 nab-파클리탁셀 단독을 투여받은 환자 그룹과 비교하여 OS의 개선을 나타내었고, 이는 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 경우 위험비 (HR) 0.67 (P=0.066)이고, 연속 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 경우 HR은 0.85 (P=0.447)인 것으로 나타났다. 따라서, 간헐적 렐라코릴란트 암 (arm)의 환자들은 비교 그룹 환자와 비교하여 사망 위험이 33% 감소하였다. 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자는 중앙값 OS가 13.9개월로, nab-파클리탁셀을 투여받았으나 렐라코릴란트를 투여받지 않은 환자의 중앙값 OS 12.2개월과 비교되었다. 각 이벤트는 1명의 환자의 사망을 나타낸다. 또한, 도 7b 및 7c를 참조한다.
도 6b는 환자의 암에 대해 1 내지 3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대해 분석한 전체 생존 (OS) 시간을 나타내며, 사전 요법에는 사전 베바시주맙을 포함하였다.
도 7a는 본 연구 중에 3가지 환자 그룹들에서 관찰된 무진행 생존 (PFS), 객관적 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS)을 비교하기 위한 표이다. 이 수치는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자를 기준으로 한 PFS, ORR, DoR, 및 OS 데이터를 나타낸다. 추가 전체 생존 결과는 이러한 초기 컷-오프 일자 이후에도 계속해서 수집하였다 (상기 도 6 및 도 7b 참조). 본 연구 이전에 1차 백금-기반 요법에 반응하지 않았던 환자들은 "1차 백금-불응성" 환자로 간주하였고; 이들 환자들은 특히 예후가 좋지 않았다. 상기 PFS, ORR, DoR, 및 OS는 본 연구에 참여한 178명의 환자 모두 ("전체" 열), 및 "1차 백금-불응성" 환자가 아닌 167명의 환자 ("1차 백금-불응성 제거" 열)에 대해 계산하였다. 분석들 모두는 탁산 화학요법 투여 주기 중에 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 탁산 화학요법 단독과 비교하여 PFS 및 DoR을 유의미하게 개선한 것으로 나타났다.
도 7b는 1-3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대한 무진행 생존 (PFS), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS) 데이터를 표로 보여준다. 이러한 서브그룹에서, PFS, DoR, 및 OS가 nab-파클리탁셀 단독요법에 비해 더 큰 개선이 관찰되었다. 최종 OS 분석을 위한 데이터 컷오프 일자는 2022년 3월 7일이었다.
도 7c는 1차 백금-불응성 환자 및 4차 이상의 사전 요법을 받은 환자를 제외한 서브그룹에서 2022년 3월 7일의 컷-오프 일자까지의 OS 데이터를 보여준다. 1차 백금-불응성 환자 및 4차 이상의 사전 요법을 받은 여성을 제외하고, 렐라코릴란트로 간헐적으로 치료받은 여성은 nab-파클리탁셀 단독으로 치료받은 여성과 비교하여 사망 위험이 48% 감소하였다 (위험비: 0.52; p-값: 0.010). 이들의 중앙값 OS는 13.9개월로, nab-파클리탁셀 단독요법을 받은 여성의 경우 12.2개월과 비교되었다.
도 7d는 사전 베바시주맙 치료를 포함하여, 1-3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대한 무진행 생존 (PFS), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS) 데이터를 표로 보여준다. 이러한 서브그룹에서, PFS, DoR 및 OS가 다른 서브그룹 분석에서 관찰된 것보다 훨씬 더 크게 개선된 것을 관찰하였다 (예: 사전 베바시주맙이 필요하지 않은 그룹에 대해 도 7b와 비교).
도 8은 본 연구 중에 3가지 환자 그룹에서 관찰된 특정 임상 병태의 수를 비교하기 위한 표이다. 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀을 사용한 치료의 안전성 및 내약성은 nab-파클리탁셀 단독을 사용한 치료의 안전성 및 내약성과 유사하였다.
도 9a는 nab-파클리탁셀과 함께 렐라코릴란트를 투여받은 환자와 비교하여, nab-파클리탁셀 단독 투여한 난소암 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 코딩하는 mRNA 수준의 비교를 제시한다. GR 발현은 본원의 2상 연구에서 평가 가능한 난소 종양의 96%에서 관찰되었다. 높은 GR 발현은 nab-파클리탁셀-단독 암에서 반응이 좋지 않은 것과 관련이 있었다. 대조적으로, 높은 GR 발현은 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 암 (상단) 모두에서 부분 또는 완전 반응과 관련이 이었다. GR이 높은 환자의 경우, nab-파클리탁셀 단독 암 (하단)과 비교하여 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 암에서 부분 또는 완전 반응 비율이 2배로 증가하였다.
도 9b는 "GR-유도성 유전자 (GR-inducible genes)" (개별 건강한 지원자 연구로부터 전혈에서 측정된, 단일 용량의 프레드니손에 의해 유도된 239개 유전자로 정의됨)에 대한 결과를 보여준다. 렐라코릴란트 (연속 또는 간헐적으로 투여) 및 nab-파클리탁셀을 모두 투여받은 환자 (삼각형)의 경우, 주기 1의 1일째부터 15일째까지 239개의 GR-유도성 유전자들 중 221개에서 mRNA 발현이 억제되었다. 이전에 GR 표적 유전자로 밝혀진 239개의 유전자들 중, 221개는 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 치료 후에 억제되었다. nab-파클리탁셀 단독으로는 유의미하게 적은 수의 GR 표적 유전자가 억제되었다 (P＜0.00001).
도 9c는 SGK1 (P=0.0089), PIK3CG (P=0.0045), 및 GSK3B (P=0.0175)를 포함하여, RELA + NP에 의해 억제되었지만 NP 단독으로는 억제되지 않은 3개의 GR 표적 유전자를 보여준다.
도 9d는 nab-파클리탁셀 단독으로 치료된 환자의 종양 및 nab-파클리탁셀 및 렐라코릴란트로 치료된 환자의 종양을 포함하는, 137개의 치료전 종양 표본에서 mRNA 수준의 측정값을 제시한다. 444개의 유전자 각각에 대한 중앙값이 먼저 결정되었다 (좌측). NR3C1 mRNA는 테스트된 모든 종양에서 높게 발현되었고; NR3C1에 대한 중앙값은 모든 유전자 분포의 83번째 백분위수에 속하였다.
도 10a는 실시예 2의 계획된 임상 시험 프로토콜의 개략도이다. 고등급 장액성 상피 (등급 3), 고등급 (등급 3) 자궁내막양, 및 자궁내막 상피 종양 성분이 ≥30%인 암육종 (Carcinosarcoma), 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암을 앓고 있고, 백금-기반 요법의 마지막 투여 후 6개월 이내 진행이 있었던 환자 360명을 대상으로 등록을 진행하였다. 적어도 1회의 치료를 받은 후 재발성 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암이 있고, 하기 조직학적 서브타입을 포함하여, 백금-기반 화학요법에 저항성이 있는 여성:
고등급 (등급 3) 장액성 상피 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관 암종;
고등급 (등급 3) 자궁내막양 암종; 및 자궁내막 상피 종양 성분이 ≥30%인 암육종. 이러한 기준은 본 연구에서 1차 백금-불응성 환자를 제외할 것으로 기대된다. 측정할 1차 엔드포인트 (primary endpoint)는 RECIST v. 1.1.에 따른 맹검 독립적 중앙 검토 (blinded independent central review: BICR)를 통한 무진행 생존 (PFS)일 것이다. 2차 효능 엔드포인트는 전체 생존 (OS); RECIST v.1.1.에 따른 PFS (연구자별), BOR (best overall response); RECIST v.1.1.에 따른 반응 지속기간 (DoR); RECIST v.1.1.에 따른 임상적 유익률 (clinical benefit rate); 및 RECIST v. 1.1. plus GCIG (Gynecological Cancer InterGroup) 기준에 따른 조합된 반응을 포함할 것이다. 안전성 엔드포인트는 환자 안전, 환자 삶의 질 (quality of life: QOL), Ca-125, 약력학 및 약동학을 포함할 것이다. 환자들을 1:1로 무작위로 나누고, A) nab-파클리탁셀 (80 mg/m2, 180명의 환자)과 함께 간헐적 렐라코릴란트 투여 (150 mg 경구)를 받거나 (여기서 nab-파클리탁셀은 1, 8 및 15일째에 투여하고, 렐라코릴란트는 28일 주기 중 1, 2, 7-9, 14-16, 및 28일째에 투여됨), 또는 B) "연구자의 선택 (investigator's choice)" (여기서, 환자는 담당 의사에 따라 리포솜 독소루비신 (40 mg/m2 정맥 주사 (i.v.))을 28일 주기의 1일째; 파클리탁셀 (80 mg/m2; i.v.) 28일 주기 중 1, 8, 15, 및 22일째에; nab-파클리탁셀 (100 mg/m2, i.v.) 28일 주기 중 1, 8, 15일째에; 또는 토포테칸, 4 mg/m2, i.v. 28일 주기 중 1, 8, 15, 또는 1.25 mg/m2 i.v. 각 21일 주기 중 1-5일째)을 투여받았다.
도 10b는 개시되어 진행 중인 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀의 무작위, 대조, 2-암, 오픈-라벨, 다기관 3상 연구 (randomized, controlled, 2-arm, open-label, multicenter phase 3 study)인 ROSELLA (NCT05257408)의 개략도이다.
상세한 설명
출원인은 놀랍게도 암 화학요법과 조합된 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)의 간헐적 투여가 화학요법 단독보다 암 환자에게 더 큰 유익을 제공한다는 것을 발견하였다. 탁산과 함께 간헐적 GRM 투여는 탁산 치료 단독보다 암 환자에게 더 큰 유익을 제공한다. 예를 들어, 출원인은 놀랍게도 탁산 화학요법 (예: nab-파클리탁셀)과 조합된, 비-스테로이드 GRM 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 탁산 단독을 사용한 치료보다 암 환자에게 반응 지속기간 및 무진행 생존의 증가를 제공한다는 사실을 발견하였다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같이, nab-파클리탁셀을 매주 투여하기 전날, 투여 당일 및 투여 다음 날에 렐라코릴란트를 간헐적으로 투여하면 (본원의 실시예에서 입증된 바와 같이, 4주 주기 중 연속 3주 동안, 및 이의 여러 주기에서) 렐라코릴란트 없이 유사한 nab-파클리탁셀 치료보다 암 환자에게 더 큰 유익을 제공한다. 이러한 더 큰 유익으로는 난소암, 자궁관암, 복막암 및 기타 암을 앓고 있는 환자에서 무진행 생존의 개선, 반응 지속기간의 개선, 및 기타 유익을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 놀라운 결과는 nab-파클리탁셀과 조합된 렐라코릴란트의 연속 투여가 유익을 제공할 수 있음을 나타내는 이전 결과와는 상이하다. 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀에 대한 1상 연구에서는 전이성 PDAC, 난소암 및 기타 고형 종양을 가진 환자에서 임상적 활성을 입증하였다. 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 병용은 사전 nab-파클리탁셀 단독요법보다 더 긴 유익 지속기간을 제공하여, 난소암, 자궁관암, 및 원발성 복막암을 가진 환자에서 지속적인 질병 제어를 유도하였다 (Munster et al. 2019). 출원인은 탁산 화학요법과 함께 연속 GRM 투여와 대조적으로, 탁산 화학요법과 함께 간헐적 GRM 투여가 놀랍게도 GRM을 사용하지 않는 것과 비교하여 추가적인 유익을 제공하였다고 본원에 개시한다.
본원에 개시된 방법 및 용도는 대상체에서 암을 치료하는데 효과적인, 유효량의 GRM을 상기 대상체에게 간헐적 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 GRM은 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (selective glucocorticoid receptor modulator: SGRM)이다. 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 암을 치료하는데 효과적인, 유효량의 비스테로이드 GRM (여기서 "비스테로이드 (nonsteroidal)"는 GRM이 스테로이드 구조를 함유하지 않는 것을 의미함)을 상기 대상체에게 간헐적 투여하는 것을 포함한다.
구체예에서, 상기 GRM은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 구조를 포함하는 비스테로이드 화합물이며, 여기서 상기 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 구조는 미국 특허 제8,859,774호에서 설명되고 개시된 바와 같다. 구체예에서, 상기 GRM은 미국 특허 제8,859,774호에 개시된 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 화합물이다. 본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 약학적 조성물은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 구조를 포함하는 비-스테로이드 GRM 화합물을 함유할 수 있다. 구체예에서, 상기 GRM은 하기 구조를 갖는, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 화합물 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 ("렐라코릴란트")이다:
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렐라코릴란트는 미국 특허 제8,859,774호의 실시예 18에 개시되어 있고; 이는 또한 CORT125134로서 알려져 있다. 렐라코릴란트는 프로게스테론, 미네랄로코르티코이드, 안드로겐 또는 에스트로겐 수용체에 유의미하게 영향을 미치지 않는 GRM이다. 따라서, 렐라코릴란트는 SGRM이다. 구체예에서, 렐라코릴란트는 경구로 투여된다.
간헐적 투여는 1일 초과의 간격을 둔 시간들에 약학적 조성물을 투여하는 것이다. 구체예에서, 투여들 간의 시간은 2일, 며칠, 1주, 몇 주, 1개월, 몇 개월일 수 있거나, 또는 더 길 수 있다. 투여들 간의 시간은 규칙적일 수 있거나 (예: 투여들 간의 시간은 항상 동일한 일수임), 또는 불규칙할 수 있다 (예: 약학적 조성물의 투여들의 일부 쌍들 간의 시간은 약학적 조성물의 투여들의 다른 쌍들 간의 시간과 상이한 일수임). 구체예에서, 약학적 조성물의 제1 및 제2 투여 간의 투여들 간의 시간은 약학적 조성물의 제2 및 제3 투여 간, 또는 제3 및 제4 투여 간, 또는 약학적 조성물의 다른 후속 투여들 간의 투여들 간의 시간과 동일할 필요는 없다.
본원에 개시된 방법 및 용도의 구체예에서, 간헐적 투여는 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 2일 연속으로 투여하고, 일정 기간 ("간격 (interval)")을 두고 기다린 다음에, 다시 유효량의 GRM을 2일 연속으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 간격은 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주 또는 초과일 수 있다. 상기 간격은 2일 또는 며칠일 수 있거나, 또는 정수의 주수 (weeks)와 동일하지 않은 일수일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 간헐적 투여는 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 3일 연속으로 투여하고, 일정 간격을 두고 기다린 다음에, 다시 유효량의 GRM을 3일 연속 투여하는 단계를 포함하고; 상기 간격은 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주 또는 초과일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 간헐적 투여는 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 1주당 1회, 또는 2주에 1회, 또는 1개월당 1회, 또는 1개월당 2회, 또는 1개월당 3회 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 간헐적 투여는 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 격일로 투여하는 것을 포함한다.
예를 들어, GRM, 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM의 간헐적 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날에서의 투여를 포함할 수 있다. GRM, 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM의 간헐적 투여는 또한 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날; 또는 암 화학요법제를 환자에게 투여한 다음 날에의 투여를 포함할 수 있고; 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 당일 및 다음날에 비-스테로이드 GRM의 투여를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM의 간헐적 투여는 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM의 투여들 간에 적어도 4일을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM은 투여되지 않는다.
본원에 개시된 신규한 방법 및 용도는 암 화학요법을 또한 받고 있는 암 환자의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트의 간헐적 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 일정에 따라 시기가 정해질 수 있다. 예를 들어, 상기 GRM은 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 또는 투여 당일, 또는 투여 다음 날에 투여될 수 있다. 상기 GRM은 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 또는 투여 당일, 또는 투여 다음 날 중 2회 이상 투여될 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 용도의 구체예에서, 간헐적 GRM 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 투여 당일 및 투여 다음 날에 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트의 투여를 포함한다. 상기 암 화학요법제는 예를 들어 탁산 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀일 수 있다.
본원에 개시된 방법의 구체예에서, 간헐적 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날에, 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 투여하는 것을 포함하고; 상기 암 화학요법제는 예를 들어 탁산 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 간헐적 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 당일에, 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 투여하는 것을 포함하고; 상기 암 화학요법제는 예를 들어 탁산 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 간헐적 투여는 암 화학요법제를 환자에게 투여 다음 날에, 유효량의 GRM, 예컨대 비스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 투여하는 것을 포함하고; 상기 암 화학요법제는 예를 들어 탁산 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀일 수 있다.
GRM, 예컨대 비-스테로이드 GRM의 간헐적 투여를 포함하는 본원에 개시된 신규한 방법 및 용도는 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 복막암 또는 기타 암을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 암 화학요법과 조합된, 유효량의 GRM, 예컨대 비-스테로이드 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트의 이러한 간헐적 투여는 암을 치료하는데 효과적이다. 본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 약학적 조성물은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 구조를 포함하는 비-스테로이드 GRM 화합물, 예컨대 예를 들어 렐라코릴란트를 함유할 수 있다.
상기 GRM, 예컨대 비-스테로이드 GRM은 경구로 투여될 수 있다. 구체예에서, 렐라코릴란트는 경구로 투여된다. 일부 경우에, 상기 GRM, 예컨대 비-스테로이드 GRM은 주사 (injection), 주입 (infusion) 또는 다른 수단으로 투여된다.
일부 경우에, 상기 GRM의 유효량은 1 내지 100 mg/kg/day의 용량이고, 여기서 상기 GRM은 적어도 하나의 화학요법제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 GRM의 용량은 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg/day이다. 일부 경우에, 상기 GRM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80주 동안 간헐적 투여 용법에 따라 투여된다.
본원에서 사용된 암 화학요법제 (또한, 화학요법제로 지칭됨)는 암 치료에 사용하기에 적합한 임의의 화학요법제, 예를 들어 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 또는 복막암의 치료에 사용하기에 적합한 임의의 화학요법제일 수 있다. 상기 암 화학요법제는 예를 들어 화학독성 화합물, 항증식제, 항전이제일 수 있으며, 항체, 또는 암의 성장 또는 확산을 억제, 정지 또는 역전시킬 수 있는 기타 약제 또는 치료를 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 용도의 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 탁산일 수 있다. 상기 탁산은 예를 들어 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 카바지탁셀 또는 오르타탁셀일 수 있다. 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 파클리탁셀, 예를 들어 nab-파클리탁셀을 함유하는 탁산이다.
따라서, 출원인은 본원에 암을 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 GRM을 간헐적으로 투여하고, 이에 의해 상기 암을 치료하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 상기 암에 대한 암 화학요법 치료를 필요로 하고, 이를 받고 있으며, 상기 치료는 암 화학요법 투약 일정에 따라 암 화학요법제의 투여를 포함하고, 상기 투약 일정은 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여한 날들 사이에 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는 적어도 1일이 존재하는 것을 필요로 하고, 상기 간헐적 투여는 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 동일한 날에 상기 GRM의 투여를 포함한다. 구체예에서, 상기 GRM은 비-스테로이드 GRM, 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트이다.
본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 GRM은 또한 암 화학요법제를 환자에게 투여한 다음 날에 투여된다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 GRM은 또한 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날에 투여된다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 GRM은 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 당일, 및 다음 날에 투여된다. 구체예에서, 상기 GRM은 비-스테로이드 GRM, 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트이다.
출원인은 또한 본원에 암을 치료하기 위해 본원에 개시된 임의의 방법에서 GRM, 예컨대 비-스테로이드 GRM 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM (예: 렐라코릴란트)의 용도를 개시한다. 상기 용도는 본원에 개시된 방법에 따라 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 이러한 GRM의 용도를 포함한다. 본원에 개시된 방법 및 용도의 구체예에서, 상기 암 화학요법 투약 일정은 제1 일, 및 적어도 1일의 간격 후에 상기 제1 일 후속 일 (즉, 상기 제1 일의 다음 날이 아님)에 상기 암 화학요법제의 투여를 포함하고, 상기 제1 일 및 상기 후속 일 사이의 일 또는 일들에 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법 및 용도의 구체예에서, 상기 암 화학요법 투약 일정은 제1 일, 및 다시 상기 제1 일 이후 7일째에 상기 암 화학요법제의 투여를 포함하고, 상기 제1 일 및 상기 제1 일 이후 7일째 사이에는 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는다.
본원에 개시된 방법의 추가 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 방법의 추가 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여된 다음에, 상기 연속 3주 다음 주에는 투여되지 않는다. 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여된 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여되지 않으며, 이어서 상기 매주 투약 용법이 추가로 연속 3주 동안 반복된다.
출원인은 또한 암을 치료하기 위한 약학적 조성물의 용도를 개시하며, 여기서 상기 암 치료는 암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 GRM, 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM을 간헐적 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 환자는 상기 암에 대한 암 화학요법 치료가 필요하고 이를 받고 있고, 상기 치료는 암 화학요법 투약 일정에 따라 암 화학요법제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 투약 일정은 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날들 사이에 상기 암 화학요법제를 투여하지 않은 적어도 1일이 존재하는 것을 필요로 하고, 상기 간헐적 투여는 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날과 동일 날에 상기 GRM의 투여를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 GRM 예컨대 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM, 예를 들어 렐라코릴란트를 포함한다.
본원에 개시된 용도의 구체예에서, 치료할 암은 예를 들어 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 또는 복막암일 수 있다. 구체예에서, 상기 암은 난소암이다. 구체예에서, 상기 암은 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 또는 복막암이다. 구체예에서, 상기 암은 백금-저항성 난소암이다. 구체예에서, 상기 암은 백금-저항성 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 또는 복막암이다. 본원에 개시된 용도의 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 탁산일 수 있다. 용도의 구체예에서, 상기 탁산은 예를 들어 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 카바지탁셀 또는 오르타탁셀일 수 있다. 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 파클리탁셀, 예를 들어 nab-파클리탁셀을 함유하는 탁산이다.
본원에 개시된 용도의 구체예에서, 상기 GRM (예컨대 비-스테로이드 GRM, 예를 들어 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM)은 또한 암 화학요법제를 환자에게 투여한 다음 날에 투여된다. 본원에 개시된 용도의 구체예에서, 상기 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM은 또한 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날에 투여된다. 본원에 개시된 용도의 구체예에서, 상기 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM은 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 당일, 및 다음날 투여된다.
본원에 개시된 용도의 구체예에서, 상기 암 화학요법 투약 일정은 제1 일, 및 다시 상기 제1 일 이후 7일째에 상기 암 화학요법제의 투여를 포함하고, 상기 제1 일 및 상기 제1 일 이후 7일째 사이의 날들에 상기 암 화학요법제의 투여를 포함하지 않는다.
본원에 개시된 용도의 추가 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 용도의 추가 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여한 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여하지 않는다. 본원에 개시된 용도의 구체예에서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여한 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여하지 않고, 이어서 상기 매주 투약 용법이 추가의 연속 3주 동안 반복된다.
B. 정의
본원에서 사용된, 용어 "종양 (tumor)" 및 용어 "암 (cancer)"은 상호교환적으로 사용되며, 이들 모두 과도한 세포 분열로 인한 조직의 비정상적인 성장을 의미한다. "악성 (malignant)"은 주변 조직을 침습할 수 있다 (이러한 종양 침습은 "국소로 진행된 (locally advanced)" 종양이라고 함). 기원 장기를 떠나는 악성 종양은 전이된 종양이다.
본원에서 사용된, 용어 "퍼스트-라인 (first-line)"은 진단 (예: 암의 진단) 시에 환자에게 처음으로 투여되는 요법을 의미한다. "퍼스트-라인" 요법에 대해 자주 사용되는 다른 용어로는 유도 요법, 1차 요법 및 1차 치료를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "전체 생존 (overall survival)" 및 "전체 생존율 (overall survival rate)" (OS)은 치료 시작 후에, 치료 그룹에서 특정 기간 동안 또는 선택된 시점에 아직 생존한 환자의 수 또는 퍼센트를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "무진행 생존 (progression-free survival)" ("PFS")은 치료 개시 중 및 후에 암이 악화되지 않는 기간 (예: 종양의 크기가 유의미하게 성장하지 않거나, 또는 전이하지 않는, "진행"하지 않는 기간)을 의미한다. 무진행 생존은 치료가 얼마나 효과적인지를 나타내는 지표이다.
본원에서 사용된, 용어 "반응 (response)" 및 "반응률 (response rate)"은 치료와 관련된 개선, 또는 질병 진행의 둔화 또는 중단을 의미한다. 예를 들어, 치료 중 또는 후에 개선, 예컨대 증상 중증도의 감소, 종양 성장의 둔화 또는 중단, 삶의 질 개선, 또는 기타 개선을 나타내는 환자는 치료에 반응한다고 한다.
본원에서 사용된, 용어 "객관적 반응 (objective response)" 및 "객관적 반응률 (objective response rate)" (ORR)은 측정 가능한 반응, 즉 치료와 관련된 측정 가능한 개선을 의미한다. ORR은 최소 기간 동안 미리 정의된 양으로 종양 크기가 감소한 환자의 비율로 정의되고; Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ("RECIST") guidelines version 1.1 (available via the World Wide Web at the URL: ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/recist_guideline.pdf) 참조한다.
본원에서 사용된, 용어 "반응 지속기간 (duration of response)" (DoR)은 환자가 치료와 관련된 개선을 경험하는 기간을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "부분 반응 (partial response)" 및 "부분 관해 (partial remission)" (PR)는 치료에 대한 반응에서 기저값 직경 합계 (sum of the diameters: SOD)를 기준으로 하여, 표적 병변의 직경 합계 (SOD)가 적어도 30% 감소한 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "완전 반응 (complete response)" 및 "완전 관해 (complete remission)" (CR)는 치료에 대한 반응으로 암의 모든 징후가 사라지는, 즉 종양의 검출 가능한 증거는 없음을 의미한다. CR은 일반적으로 영상 연구 (예: CT 스캔) 또는 조직병리학적 평가 (예: 골수 생검 또는 유방암 절제 표본)를 통해 측정된다.
본원에서 사용된, 용어 "재발 (relapse)"은 치료에 대한 반응 기간 이후 암의 회귀, 또는 암 증상의 재출현 또는 증가를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "백금-저항성 (platinum-resistant)"은 백금-함유 화학요법 (예: 시스플라틴 또는 카보플라틴)으로 성공적인 치료 (예: 부분 또는 완전 반응) 후에 암이 치료 후 특정 기간내에 재발하거나 또는 진행되는 것을 의미한다. 예를 들어, 백금-함유 화학요법 치료 후 6개월 이내에 재발하는 난소암은 백금-저항성으로 간주된다.
본원에서 사용된, 용어 "백금-불응성 (platinum-refractory)"은 시스플라틴 및 카보플라틴과 같이 금속 백금을 함유하는 항암제를 사용한 치료에 반응하지 않는 암을 의미한다. 선행 백금-기반 요법 직후 질병이 진행되거나 또는 재발하는 것은 치료에 반응하지 않음을 나타낸다. "1차 백금-불응성 (primary platinum-refractory)" 환자는 백금-기반 암 요법의 제1 치료에 반응하지 않으며; 다른 환자들은 처음에는 백금-기반 암 요법에 반응하지만, 암이 재발하면 추가 백금-기반 암 요법에 반응하지 않을 수 있다. 백금-불응성 환자는 백금-저항성 환자의 서브그룹이다.
본원에서 사용된, 용어 "위험비 (hazard ratio)" (HR)는 특정 치료를 받은 환자 그룹에서 임의의 시점의 환자 반응 (예: 생존)을 다른 치료 또는 플라시보를 투여한 대조 그룹에서의 환자 반응 (예: 생존)과 비교하여 측정한 것을 의미한다. 환자 생존은 예를 들어 무진행 생존, 전체 생존, 또는 기타 생존 측정으로서 측정될 수 있다. 위험비가 1이라는 것은 2개의 그룹들 간에 생존율의 차이가 없음을 의미한다. 위험비가 1보다 크거나 또는 1보다 작은 것은 그룹들 중 하나에서 생존율이 더 양호한 것을 의미한다. 예를 들어, HR이 대조군의 전체 생존과 비교하여 실험의 전체 생존으로 계산되는 경우, HR ＜ 1은 실험군에서 전체 생존이 더 길다는 것을 나타낸다. 더 일반적으로, 위험비는 경시적으로 특정 이벤트가 한 그룹에서 발생하는 빈도와 다른 그룹에서 발생하는 빈도를 비교하여 측정하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "복수 (ascites)"는 전형적으로 복부에 비정상적인 체액 축적을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "암 화학요법", "암 화학요법제", "암 요법", "암 화학요법 약제" 및 "화학요법 약제"는 암 치료에 사용되는 임의의 및 모든 항신생물제, 화합물 및 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된, 전형적으로 암 세포 (및 또한 종종 비-암성 세포)에 독성인 화학독성 화합물 및 제제에 추가하여, 암 화학요법제 및 이러한 약물에 의한 치료에는 또한 항체 치료, 전형적으로 암 세포 (및 또한 종종 비-암성 세포)에 독성인 독성 또는 항생제 화합물 및 제제, 항증식제 (암 세포의 성장 또는 복제의 감소), 전이 방지제 (전이 감소), 및 암 환자에서 암 성장 또는 확산을 억제, 중단 또는 역전시키는 다른 제제 및 치료를 포함할 수 있다. 암 화학요법제는 단독으로, 또는 다른 암 화학요법 또는 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있다.
암 화학요법제는 독소루비신, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실 (예: 5-플루오로우라실 (5-FU)), 토포테칸, 인터페론, 백금 유도체, 탁산 (예: 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 카바지탁셀 및 오르타탁셀), 빈카 알칼로이드 (예: 빈블라스틴), 안트라사이클린 (예: 독소루비신), 에피포도필로톡신 (예: 에토포사이드), 시스플라틴, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 트리메트렉세이트, 메토프린, 다우노루비신 , 테니포시드, 알킬화제 (예: 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄프토테신 및 시스플라틴, 및 항염증제, 가령 예를 들어 콜히친 (colchicine) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된, 용어 "탁산 (taxane)"은 탁사디엔 코어를 갖는 디테르펜 화합물의 부류를 의미한다. 많은 탁산은 전형적으로 유사분열 억제제 및 항미소관제로 작용하는, 암 화학요법 약물로서 유용하다. 탁산에는 파클리탁셀 (예: TAXOL (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)), nab-파클리탁셀 (ABRAXANE®, "Abx"; albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel also known as nab-paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)), TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis), 라로탁셀, 테세탁셀, 카바지탁셀 및 오르타탁셀을 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "베바시주맙 (bevacizumab)"은 단백질 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 결합하는 항체 약물을 의미한다. 베바시주맙은 예를 들어 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 폐암 및 다른 암을 포함하는, 다양한 암 타입을 치료하기 위해, 단독으로 또는 다른 약물과 함께 사용된다. 베바시주맙은 새로운 혈관의 성장을 억제하여 암을 치료하는 것으로 여겨진다. 베바시주맙은 Avastin, Mvasi, 및 Zirabev를 포함한 브랜드명으로 상업적으로 이용 가능하다.
본원에서 사용된, 용어 "PARP 억제제" 및 "폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 억제제"는 효소 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)를 억제하거나 또는 차단하는 물질을 의미한다. PARP 억제제는 다른 암 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. PARP는 DNA 손상을 복구하는데 중요한 세포 툴인 것으로 여겨지며; 많은 암 화학요법제의 목표들 중 하나는 암세포의 DNA를 손상시키는 것이다. PARP 억제제는 암 화학요법제로 치료한 암세포에서 DNA 복구를 억제함으로써 암을 치료하는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용된, 용어 "유해 이벤트 (adverse event)" 및 "유해 효과 (adverse effect)"는 예를 들어 임상 시험에서 실험적 치료에 의한 치료 기간을 포함하여, 약물 또는 다른 요법으로 치료하는 동안 환자가 겪는 예상치 못한 의학적 문제를 의미한다. 유해 이벤트는 경증, 중등도 또는 중증일 수 있으며, 투여된 약물 또는 요법 이외의 원인으로 인해 발생할 수 있다. 암 환자에서 관찰될 수 있는 유해 이벤트에는 예를 들어 호중구 감소증, 빈혈, 신경병증 (예: 말초 신경병증), 피로, 종창, 복수, 오심, 구토 및 다른 이벤트 또는 증상을 포함한다.
본원에서 사용된, 임상 시험과 관련하여 용어 "안전 (safe)" 및 "안전성 (safety)"은 임상 시험, 전형적으로 테스트 치료의 효과를 표준 치료의 효과와 비교하는 임상 시험에서 유해 이벤트의 위험, 또는 양, 또는 횟수를 의미한다. 표준 치료와 비교하여 테스트 치료를 받은 환자와 관련하여, 더 적거나 또는 유사한 수의 유해 이벤트, 또는 유사한 중증도의 관찰된 유해 이벤트를 초래하는 새로운 약물, 새로운 치료 또는 새로운 치료 방법은 " 안전"한 것으로 판단할 수 있다 (여기서 유사하다는 것은 유해 이벤트의 수가 표준 치료와 관련된 유해 이벤트의 수보다 유의미하게 더 크지 않은 것을 의미한다).
본원에서 사용된, 용어 "환자 (patient)" 및 "대상체 (subject)"는 질병 또는 병태에 대한 치료를 받고 있거나, 또는 받을 예정이거나, 또는 받은 인간을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "유효량 (effective amount)" 또는 "치료량 (therapeutic amount)"은 치료할 질병의 적어도 하나의 증상을 치료, 제거 또는 완화하는데 효과적인 약리학적 활성제의 양을 의미한다. 일부 경우에, "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)" 또는 "유효량 (effective amount)"은 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 기능성 활성제 또는 약학적 조성물의 양을 의미할 수 있다. 상기 효과는 당해 기술 분야에 알려진 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 유효량은 항종양 반응을 유발하는데 효과적인 양일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, GRM의 유효량 또는 화학요법제의 유효량은 화학요법제 또는 GRM과 각각 조합되는 경우 암 개선과 관련된 목적하는 유익한 임상 결과를 초래하는 양이다. 이러한 목적하는 유익한 임상 결과는 예를 들어 종양 성장의 둔화 또는 중단; 종양 크기 또는 종양 부하의 감소; 증상 또는 동반이환 (co-morbidity)의 개선, 또는 유해 이벤트 수의 감소, 예를 들어 호중구감소증, 빈혈, 신경병증 또는 피로의 감소; 삶의 질 개선; 또는 다른 개선일 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여된" 또는 "투여"는 화합물 또는 조성물 (예: 본원에 기재된 것)을 대상체 또는 환자에게 제공하는 것을 의미한다. 투여는 경구 투여에 의한 것일 수 있다 (즉, 대상체의 입을 통해, 환제, 캡슐, 액제, 또는 입을 통한 투여에 적합한 다른 형태로 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투약한다). 경구 투여는 협측일 수 있다 (여기서 화합물 또는 조성물이 입에서, 예를 들어 혀 아래에 유지되고, 거기서 흡수된다). 투여는 주사, 즉 바늘, 미세바늘, 가압 주사기 (pressure injector), 또는 피부에 구멍을 내거나 또는 대상체의 피부를 통해 화합물 또는 조성물을 강제로 통과시키는 다른 수단을 통해 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있다. 주사는 정맥내 (즉, 정맥 내로); 동맥내 (즉, 동맥 내로); 복강내 (즉, 복막 내로); 근육내 (즉, 근육 내로); 또는 다른 주사 경로로 수행될 수 있다. 투여 경로는 또한 직장, 질, 경피, 폐 (예: 흡입), 피하 (예: 주사에 의해, 또는 화합물 또는 조성물을 함유하는 임플란트로부터 피부 내로 흡수), 또는 다른 경로를 포함할 수 있다.
용어 "측정하는", "수준들을 측정하는", "해당 수준을 측정하는" 및 유사어는 표적 분석물의 양, 수준 또는 농도를 결정, 검출 또는 정량화하는 것을 의미한다. 표적 분석물은 예를 들어, mRNA, 또는 호르몬 (예: 코르티솔 또는 ACTH), 또는 대상체로부터 입수한 샘플 내 다른 표적 분석물일 수 있다. 상기 샘플은 예를 들어 혈액 샘플일 수 있다. 수준은 샘플의 분획물에서 측정할 수 있다. 예를 들어, 분석물 수준은 혈액 샘플의 혈장 분획물에서 측정할 수 있거나; 혈액 샘플의 혈청 분획물에서 측정할 수 있거나; 또는 구체예에서, 전혈에서 측정할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "샘플 (sample)"은 인간 대상체로부터 입수한 생물학적 샘플을 의미한다. 이러한 샘플은 전형적으로 대상체로부터 꺼내어, 입수 시에 대상체로부터 완전히 분리된다 (즉, 인 비트로 샘플). 상기 샘플은 인간 대상체로부터 입수한 임의의 세포, 조직 또는 체액 샘플일 수 있다. 상기 샘플은 예를 들어 혈액 샘플, 타액 샘플, 소변 샘플, 또는 환자로부터 입수한 기타 샘플일 수 있다. 샘플은 본원에 기재된 방법에 따라 분석되기 전에 다양한 처리, 보관 또는 가공 절차를 거칠 수 있다. 일반적으로, 용어 "샘플" 또는 "샘플들"은 이들의 출처, 기원, 조달 방식, 처리, 가공, 저장 또는 분석, 또는 임의의 변형에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 구체예에서, 샘플은 인 비트로 샘플이며, 인 비트로 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 본원에 개시된 방법은 인간 대상체로부터 입수되거나, 또는 꺼내어진 샘플로 사용되는 경우 인 비트로 방법이다.
본원에서 사용된, 용어 "AUC"는 농도-시간 곡선하 면적을 의미하며, 약물이 투여된 대상체에서 약물 수준의 척도로서 역할을 한다. 약물 수준은 환자로부터 입수한 샘플, 예컨대 전혈, 혈장 또는 혈청 샘플; 소변 샘플; 타액 샘플; 또는 다른 샘플에서 측정할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "Cmax"는 약물이 투여된 대상체, 또는 대상체로부터 입수한 샘플에서 관찰된 최대 약물 농도를 의미한다. Cmax는 예를 들어 전혈, 혈장 또는 혈청 샘플; 소변 샘플; 타액 샘플; 또는 다른 샘플에서 측정할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "노출 (exposure)"은 환자에게 약물을 투여한 후에 활성을 초래할 수 있는 전신으로 이용 가능한 약물의 양을 의미한다. 환자에게 투여된 모든 약물이 임상 효과를 발휘할 수 있는 것은 아니기 때문에, 약물 노출은 용량과 동일하지 않을 수 있다 (예: 일부 약물은 배출되거나, 또는 대사되거나, 또는 달리 이용 불가능할 수 있음). 노출은 AUC 또는 Cmax로 측정할 수 있으며, 모두는 환자에서 약물에 대한 객관적인 측정값을 제공한다.
본원에서 사용된, 용어 "병용 요법 (combination therapy)"은 질병을 치료하기 위해 대상체에게 적어도 2가지 약학적 활성제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 2가지 활성제는 동시에, 또는 전체 치료 기간 또는 일부 치료 기간 동안 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 적어도 2가지 활성제는 동일하거나 또는 상이한 투약 용법에 따라 투여될 수 있다. 일부 경우에, 하나의 활성제는 계획된 용법에 따라 투여되고, 다른 활성제는 간헐적으로 투여된다. 일부 경우에, 활성제들 모두는 간헐적으로 투여된다.
본원에서 사용된, 용어 "공동-투여 (co-administration)", "병용 투여 (concomitant administration)", "조합 투여 (combined administration)", "조합 치료 (combination treatment)" 및 유사어는 질병 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 적어도 2개의 약학적 활성제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 2가지 활성제는 동시에, 또는 전체 치료 기간 또는 일부 치료 기간 동안 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 적어도 2가지 활성제는 동일하거나 또는 상이한 투약 용법에 따라 투여될 수 있다. 이러한 활성제는 예를 들어 렐라코릴란트 및 다른 약물을 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 암 치료에 유용한 약물, 또는 다른 치료제일 수 있다. 일부 경우에, 하나의 활성제는 간헐적으로 투여된다. 일부 경우에, 활성제들 모두는 간헐적으로 투여된다. 일부 경우에, 제1 약학적 활성제는 1, 2 또는 3주 동안 1주당 1회 투여될 수 있고, 제2 약학적 활성제는 제1 약학적 활성제의 투여 전날, 투여 당일 및 투여 다음 날의 하루 이상에 투여될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "화합물 (compound)"은 고유하고 식별 가능한 화학 구조의 분자 모이어티를 지칭하는데 사용된다. 분자 모이어티 ("화합물")는 다른 분자와 회합되지 않은, 유리 종의 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 다른 분자(들)와 회합되지만 이의 화학적 아이덴티티를 유지하는, 더 큰 응집체의 일부로서 존재할 수 있다. 정의된 화학 구조의 분자 모이어티 ("화합물")가 용매의 분자(들)와 회합된 용매화물은 이러한 회합 형태의 일례이다. 수화물은 관련 용매가 물인 용매화물이다. "화합물"의 인용은 화합물이 유리 형태 또는 회합 형태로 존재하는지 여부에 관계없이, (인용된 구조의) 분자 모이어티 자체를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrier)"는 의약품 투여에 적합한, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 물질의 사용이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물에 적합하지 않은 경우를 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "스테로이드 (steroid)" 및 "스테로이드들 (steroids)", 및 문구 "스테로이드 백본 (steroidal backbone)"은 4개의 융합된 고리에 결합된, 17개의 탄소 원자를 함유하는 스테로이드 백본을 함유하는 화합물을 의미하며, 그 구조는 하기와 같다:
. 코르티솔은 스테로이드 백본을 함유하고, 스테로이드 화합물이고, 스테로이드 호르몬이다.
본원에서 사용된, GRM의 맥락에서 문구 "비-스테로이드 백본 (non-steroidal backbone)"은 코르티솔 또는 스테로이드 백본을 함유하는 다른 화합물과 구조적 동일성을 공유하지 않거나, 또는 이의 변형이 존재하지 않는 GRM을 의미한다. 비-스테로이드 화합물에는 스테로이드 백본이 결여되어 있다.
본원에서 사용된, 용어 "글루코코르티코이드 (glucocorticoid)" ("GC")는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 당해 기술 분야에 알려져 있는 임의의 화합물을 포함한다. 따라서, GC는 글루코코르티코이드 수용체 효능제이고; GC에 대한 다른 용어는 코르티코이드, 코르티코스테로이드, 스테로이드 및 글루코코르티코스테로이드를 포함한다. "글루코코르티코스테로이드"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 스테로이드 호르몬 또는 스테로이드 분자를 의미한다. 인간 및 다른 많은 포유동물에서, 1차 GC는 코르티솔이지만; 그러나, 예를 들어 설치류에서는 코르티코스테론이 그러한 역할을 한다. 다른 GC로는 예를 들어 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 베클라메타손 및 다른 천연 및 합성 화합물을 포함한다. 글루코코르티코스테로이드는 전형적으로 21개의 탄소 원자, 고리 A 중 α,β-불포화 케톤 및, 고리 D에 부착된 α-케톨 기를 갖는 것을 특징으로 한다. 이들은 C-11, C-17 및 C-19에서 산소화 또는 하이드록실화 정도가 다르다 (Rawn, "Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives,"in Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567).
본원에서 사용된, 용어 "글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor)" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체 예컨대 덱사메타손에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체의 패밀리인 타입 II GR을 의미한다 (예: Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. October 1, 2005 35 283-292 참조). 상기 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체라고 한다. 이 용어는 GR의 이소형, 재조합 GR 및 돌연변이 GR을 포함한다. GR을 코딩하는 유전자는 NR3C1이라 한다.
용어 "글루코코르티코이드 수용체 조절제 (glucocorticoid receptor modulator)" (GRM)는 GR에 대한 GC 결합을 조절하는 임의의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 효능제로서 작용하는 GRM, 예컨대 덱사메타손은 HepG2 세포 (인간 간 간세포 암종 세포주; ECACC, UK)에서 티로신 아미노트란스퍼라제 (TAT)의 활성을 증가시킨다. 길항제로서 작용하는 GRM, 예컨대 미페프리스톤은 HepG2 세포에서 티로신 아미노트란스퍼라제 (TAT)의 활성을 감소시킨다. TAT 활성은 A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452에 의해 문헌에 요약된 바와 같이 측정될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (selective glucocorticoid receptor modulator)" (SGRM)는 GR에 대한 GC 결합을 조절하거나, 또는 GR의 효능제로의 결합과 관련된 임의의 생물학적 반응을 조절하는 임의의 조성물 또는 화합물을 의미한다. "선택적 (selective)"이라 함은 약물이 다른 핵 수용체, 예컨대 프로게스테론 수용체 (PRO), 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR) 또는 안드로겐 수용체 (AR)보다 GR에 우선적으로 결합하는 것을 의미한다. 상기 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 GR에의 결합에서의 친화도는, 이의 MR, AR, 또는 PRO에의 결합에서의 친화도보다 10배 (Kd 값의 1/10) 더 큰 것이 바람직하다. 렐라코릴란트는 SGRM이다.
"글루코코르티코이드 수용체 길항제 (glucocorticoid receptor antagonist)" (GRA)는 GR에 대한 GC 결합을 억제하는 임의의 화합물을 의미한다. 따라서, GR 길항제는 덱사메타손의 GR에의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 확인될 수 있다. TAT 활성은 A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452에 의해 문헌에 요약된 바와 같이 측정될 수 있다. GRA는 IC50 (반수 최대 억제 농도)이 10 마이크로몰 (micromolar) 미만인 화합물이다. 미국 특허 제8,859,774호의 실시예 1을 참조하고, 이의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. GRA는 GRM이다.
헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 구조 (또한, 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 백본으로 지칭될 수 있음)를 포함하는 화합물은 비스테로이드 화합물일 수 있고, GRM 화합물일 수 있고, SGRM 화합물일 수 있다. 예시되는 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 화합물은 미국 특허 제8,859,774호에 기재되어 있다. 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및 용도에 사용하기 위한 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM은 화합물 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 (미국 특허 제8,859,774호의 실시예 18)으로, 또한 "렐라코릴란트" 및 "CORT125134"로 알려져 있고, 이는 하기 구조를 갖는다:
.
본원에서 사용된, 용어 "조성물 (composition)"은 명시된 성분들 예컨대 상기 화합물, 이의 토토머 형태, 이의 유도체, 이의 유사체, 이의 입체이성질체, 이의 다형체, 이의 중수소화 종, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에테르, 대사산물, 이성질체들의 혼합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 조성물을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양들의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 조성물과 관련한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분들의 해리, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함하는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 용어 "필수적으로 구성되는 (consisting essentially of)"은 제제 중 조성에서 활성 성분은 표시된 활성 성분만이지만, 상기 제제를 안정화, 보존 등을 위한 것으로, 표시된 활성 성분의 치료 효과에는 직접 관여하지 않는 다른 화합물이 포함될 수 있음을 의미한다. 일부 구체예에서, 용어 "필수적으로 구성되는"은 조성물이 활성 성분, 및 상기 활성 성분의 방출을 촉진하는 성분을 함유하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 대상체에게 경시적으로 활성 성분의 연장된 방출을 제공하는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 용어 "구성되는"은 조성물이 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제 (pharmaceutically-acceptable excipient)" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체 (pharmaceutically-acceptable carrier)"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 흡수를 돕는 물질을 의미하며, 환자에게 상당한 유해 독성 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 본원에서 사용된, 이러한 용어는 의약품 투여에 적합한, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 항산화제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비-제한적인 예로는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화 링거액, 일반 수크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 캡슐화제, 가소제, 활택제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 착색제 등을 포함한다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 이해할 것이다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 물질의 사용이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물에 적합하지 않은 경우를 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 이해할 것이다.
GRM 화합물의 확인 또는 특성화 방법은 당해 기술 분야에 알려져 있다. GRM은 GR에 결합하여 GR의 활성을 조절한다. 예를 들어, GRM은 GR을 활성화하는 다른 제제의 GR 결합을 억제함으로써 GR 활성을 길항할 수 있고; 이러한 조절은 GR-매개 활성을 관찰하여 검출할 수 있다. GR에 대한 목적하는 결합 친화도를 나타내는 화합물을, GR-매개 활성을 억제하는 이들의 활성에 대해 테스트할 수 있다. 상기 화합물은 전형적으로 티로신 아미노트란스퍼라제 분석 (TAT 분석)을 수행하고, 이는 덱사메타손에 의한 티로신 아미노트란스퍼라제 활성의 유도를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 평가한다. 본원에 개시된 방법에 적합한 GR 조절제는 IC50 (반수 최대 억제 농도)이 10 마이크로몰 미만이다. 하기 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 분석이 또한 상기 화합물의 GR 조절 활성을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체를 함유하는 전체 세포 또는 세포 분획을 포함하는 세포-기반 분석이 또한 사용되어 테스트 화합물의 글루코코르티코이드 수용체에의 결합 또는 이의 활성 조절을 분석할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 세포 타입의 예는 예를 들어, 백혈구 예컨대 호중구, 단핵구, 마크로파지, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 및 림프구 예컨대 T 세포 및 B 세포, 백혈병 세포, Burkitt 림프종 세포, 종양 세포 (마우스 유방 종양 바이러스 세포 포함), 내피 세포, 섬유모세포, 심장 세포, 근육 세포, 유방 종양 세포, 난소암 암종, 자궁경부 암종, 교모세포종, 간 세포, 신장 세포 및 신경 세포를 포함하는 임의의 포유동물 세포뿐만 아니라, 효모를 포함한 진균 세포를 포함한다. 세포는 1차 세포 또는 종양 세포 또는 다른 타입의 불멸 세포주일 수 있다. 물론, 글루코코르티코이드 수용체의 내인성 버전을 발현하지 않는 세포에서 상기 글루코코르티코이드 수용체가 발현될 수 있다.
일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 활성화에 의해 유발된 신호전달의 감소를 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 확인한다. 상기 글루코코르티코이드 수용체의 신호전달 활성은 여러 방식으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 다운스트림 분자 이벤트 (downstream molecular events)를 모니터링하여 신호전달 활성을 결정할 수 있다. 다운스트림 이벤트에는 글루코코르티코이드 수용체의 자극의 결과로 발생하는 활성 또는 징후를 포함한다. 비변경된 세포에서 전사 활성화 및 길항작용의 기능적 평가에 유용한 다운스트림 이벤트의 예는 다수의 글루코코르티코이드 반응 요소 (GRE)-의존성 유전자 (PEPCK, 티로신 아미노트란스퍼라제, 아로마타제)의 상향조절을 포함한다. 또한, 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되는 골모세포에서 오스테오칼신 발현과 같은 GR 활성화에 취약한 특정 세포 타입, 즉 PEPCK 및 글루코스-6-포스페이트 (G-6-Pase)의 글루코코르티코이드 매개 상향조절을 나타내는 1차 간세포가 사용될 수 있다. GRE-매개 유전자 발현은 또한 잘 알려진 GRE-조절 서열 (예: 리포터 유전자 구조체의 업스트림에 형질감염된 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터 (MMTV))을 사용하여 형질감염된 세포주에서 입증되었다. 유용한 리포터 유전자 구조체의 예는 루시퍼라제 (luc), 알칼리성 포스파타제 (ALP) 및 클로람페니콜 아세틸 트란스퍼라제 (CAT)를 포함한다. 전사 억제의 기능적 평가는 단핵구 또는 인간 피부 섬유모세포와 같은 세포주에서 수행될 수 있다. 유용한 기능성 분석에는 IL-1 베타 자극된 IL-6 발현; 콜라게나제, 사이클로옥시게나제-2 및 다양한 케모카인 (MCP-1, RANTES)의 하향조절; LPS 자극된 사이토카인 방출, 예컨대 TNFα; 또는 형질감염된 세포주에서 NFkB 또는 AP-1 전사 인자에 의해 조절되는 유전자의 발현을 측정하는 분석을 포함한다.
전-세포 분석 (whole-cell assays)에서 테스트되는 화합물은 또한 세포독성 분석에서 테스트될 수 있다. 세포독성 분석은 인지된 효과가 비-글루코코르티코이드 수용체 결합 세포 효과로 인한 정도를 결정하는데 사용된다. 예시되는 구체예에서, 상기 세포독성 분석은 구성적으로 활성인 세포를 테스트 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 활성의 감소는 세포독성 효과를 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용된 조성물을 확인하기 위해 사용될 수 있는 많은 분석법의 추가 예시는 인 비보 글루코코르티코이드 활성에 기반한 분석법이다. 예를 들어, 글루코코르티코이드에 의해 자극되는 세포에서 3H-티미딘의 DNA로의 흡수를 억제하는 추정 GR 조절제의 능력을 평가하는 분석이 사용될 수 있다. 대안으로서, 상기 추정 GR 조절제는 간암 (hepatoma) 조직 배양 GR에의 결합에 대해 3H-덱사메타손으로 완성할 수 있다 (예: Choi, et al., Steroids 57:313-318, 1992 참조). 다른 예로서, 3H-덱사메타손-GR 복합체의 핵 결합을 차단하는 추정 GR 조절제의 능력이 사용될 수 있다 (Alexandrova et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:723-725, 1992). 추정 GR 조절제를 추가로 확인하기 위해, 수용체-결합 키네틱스에 의한 글루코코르티코이드 효능제 및 조절제를 구별할 수 있는 키네틱스 분석이 또한 사용될 수 있다 (Jones, Biochem J. 204:721-729, 1982에 기재된 바와 같음).
또 다른 실증적 예에서, Daune, Molec. Pharm. 13:948-955, 1977; 및 미국 특허 제4,386,085호에 기재된 분석을 사용하여 항-글루코코르티코이드 활성을 확인할 수 있다. 간략하게, 부신절제된 래트 (adrenalectomized rats)의 흉선세포를, 다양한 농도의 테스트 화합물 (추정 GR 조절제)과 함께 덱사메타손을 함유하는 영양 배지에서 인큐베이션하였다. 3H-우리딘을 세포 배양물에 부가하고, 추가 인큐베이션하고, 방사성 표지가 폴리뉴클레오티드에 혼입되는 정도를 측정하였다. 글루코코르티코이드 효능제는 혼입된 3H-우리딘의 양을 감소시킨다. 따라서, GR 길항제는 이러한 효과에 대항할 것이다.
약학적 조성물 및 투여
구체예에서, 본 발명은 암 화학요법 용법과 함께, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM, 예컨대 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 조성물을 간헐적으로 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 조성물은 미국 특허 공개 제2020/0197372호에 개시된 것을 포함하고, 이의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
임의의 적합한 GRM 용량은 본원에 개시된 방법 및 용도에 사용될 수 있다. 투여되는 GRM의 용량은 1일당 적어도 약 10 밀리그람 (mg), 약 25 mg/day, 약 40 mg/day, 약 50 mg/day, 약 60 mg/day, 약 70 mg/day, 약 80 mg/day, 약 100 mg/day, 약 110 mg/day, 약 120 mg/day, 약 130 mg/day, 약 140 mg/day, 약 150 mg/day, 약 160 mg/day, 약 170 mg/day, 약 180 mg/day, 약 190 mg/day, 약 200 mg/day, 약 225 mg/day, 약 250 mg/day, 또는 초과일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 GRM은 암 환자에게 투여되는 날들에 적어도 하나의 용량으로 투여된다. 구체예에서, 상기 GRM은 암 환자에게 투여되는 날에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 초과의 용량으로 투여될 수 있다. 구체예에서, 상기 GRM은 암 환자에게 투여되는 날에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 초과의 용량으로 경구로 투여된다.
헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GR 조절제를 포함하는 약학적 조성물을 허용 가능한 담체에서 제제화한 후에, 이를 적절한 용기에 배치하고, 예를 들어 암 화학요법을 포함하는 용법과 함께 투여하는 경우, 암 치료를 위해 표지할 수 있다. 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM 투여의 경우, 이러한 표지에는 예를 들어 투여량, 빈도 및 투여 방법에 관한 지침을 포함할 수 있다.
암을 치료하기 위한 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM 및 암 화학요법제를 사용한 치료 기간은 환자 병태의 중증도 및 환자의 반응에 따라 가변될 수 있다. 일부 구체예에서, GRM은 약 1주 내지 약 104주 (2년), 또는 약 4주 내지 약 80주, 또는 약 3주 내지 약 60주의 기간 동안 암 화학요법 용법과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기간들은 환자가 GRM을 받지 않는 적어도 수일 또는 1주, 환자가 암 치료제를 받지 않는 적어도 1주, 또는 환자가 GRM 또는 암 치료제 중 하나를 받지 않는 적어도 1주를 포함할 수 있다.
예를 들어, 암 화학요법 용법은 환자가 1, 2, 3회 또는 초과의 화학요법 주기를 받는 용법일 수 있으며, 여기서 화학요법 주기는 연속 3주 동안 1주일에 1일 화학요법제를 투여한 후에 1주 (또는 그 이상) 동안 화학요법제를 투여하지 않는 것을 포함한다. 이러한 암 화학요법 용법과 함께 GRM을 투여하는 것은 환자가 화학요법제를 받는 날에 환자에게 GRM을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 암 화학요법 용법과 함께 GRM을 투여하는 것은 환자가 화학요법제를 받은 날, 및 환자가 화학요법제를 받는 날의 전날, 또는 다음날, 또는 전날과 다음날 모두에 GRM을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
치료 화합물 또는 약제의 환자에게의 투여는 치료에서 독성이 있는 경우 이를 고려하여, 이러한 화합물의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 외과적 개입이 또한 기재된 요법과 병용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 방법은 다른 치료 수단, 예컨대 수술, 방사선, 표적 요법, 면역요법, 성장인자 억제제의 사용, 또는 항-혈관신생제와 조합될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시로서 제공되며, 제한을 의도하는 것은 아니다. 당업자는 변경 또는 수정을 통해 본질적으로 유사한 결과를 산출할 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 이해할 것이다.
실시예 1. nab-파클리탁셀과 함께 렐라코릴란트의 간헐적 투여는 백금-저항성 난소암 환자의 무진행 생존 및 전체 생존을 개선한다
달리 명시하지 않는 한, 본원에 제시된 데이터 및 분석은 2021년 3월 22일까지 기록된 154건의 무진행 생존 (PFS) 이벤트 및 76건의 전체 생존 (OS) 이벤트에 기반한 1차 분석에서 나온 것이다 (중간 또는 초기 분석). 적어도 120개의 OS 이벤트 (2022년 3월 7일까지)를 달성한 후 추가 OS 분석을 (사전-결정된 대로) 수행하였다. nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트 그룹에서 7명의 1차 백금-불응성 환자를 제외하고, 비교군 (nab-파클리탁셀 단독)에서 1명의 1차 백금-불응성 환자를 제외하는 서브그룹 분석을 또한 수행하였다.
암 화학요법 치료에 GRM 투여를 추가하는 효과를 임상 시험에서 조사하였다. 매일 GRM 투약은 GR-매개 화학-내성 경로의 지속적 길항작용을 제공할 수 있지만, 간헐적으로 투여되는 더 높은 용량의 GRM은 최대 화학요법 노출 시간에 더 높은 GR 길항작용을 나타낼 수 있다. 서로 다른 GRM 투여 방식이 치료 결과에 서로 다른 영향을 미칠 수 있는지 결정하고, 그렇다면 어떤 방식이 우수한 유익을 제공할 수 있는지 결정하기 위해, 일부 환자는 연속 렐라코릴란트 투여로 치료하였고, 다른 환자는 간헐적 렐라코릴란트 투여로 치료하였다.
nab-파클리탁셀을 투여받은 환자로부터의 임상 소견을 nab-파클리탁셀뿐만 아니라 렐라코릴란트를 투여받은 환자로부터의 임상 소견과 비교하는 3-암, 무작위, 오픈-라벨. 대조 2상 연구 (3-arm, randomized, open-label, controlled Phase 2 study)를 수행하였다. 본 실시예에서는 nab-파클리탁셀 투여와 병용하여 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 암 환자에서 무진행 생존 (PFS)을 개선하는 것을 보여주는, 본 연구의 결과를 제시한다. 이러한 환자는 재발성 백금-저항성 난소암 환자 및 다른 암 환자 (자궁관암, 고등급 장액성 또는 자궁내막 상피성 난소암, 또는 난소 암육종 환자, 및 원발성 복막암 환자 포함)를 포함하였다. 환자들을 백금-불응성 (백금-기반 요법에 반응하지 않거나 또는 백금-기반 요법으로 치료 후 1개월 이내에 재발한 환자) 또는 백금-저항성 (백금-기반 요법 후 6개월 이내에 재발한 환자)으로 분류하였다. 본 연구에 등록된 환자는 적어도 1차 요법을 받았고, 여기서 백금-기반 요법의 마지막 투여 후 6개월 이내에 암 진행 [재발] (즉, 백금 비사용 간격이 ≤6개월 [백금-저항성]), 또는 백금-기반 요법 중 또는 직후 진행성 질병 (즉, 백금-불응성)의 증거가 있다. 1차 백금-저항성 (1차 백금-함유 화학요법의 마지막 투여 후 6개월 이내에 진행)이 있는 환자가 본 연구에 적합하였다.
본 연구에는 nab-파클리탁셀 단독요법과 nab-파클리탁셀 치료와 함께 렐라코릴란트를 투여하는 2가지 방법을 비교하기 위해, 난소암, 자궁관암, 복막암 및 다른 암을 앓고 있는 환자를 포함하는 암 환자가 등록하였다. 임상 시험 프로토콜의 개략도가 도 1에 제시되어 있다. 백금-저항성 또는 백금-불응성 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암 환자 178명을 무작위로 1:1:1로 나누고, nab-파클리탁셀 단독 투여 (nab-파클리탁셀 단독요법; 60명의 환자, "comparator" 그룹이라 함), nab-파클리탁셀과 함께 연속 렐라코릴란트 투여 (58명의 환자, "continuous" 그룹이라 함), 또는 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트 투여 (60명의 환자, "intermittent" 그룹이라 함)하였다. 이러한 그룹들의 환자 모두는 28-일 화학요법 주기로 치료하였고, 여기서 nab-파클리탁셀은 일 1, 8, 및 15에 투여하였다.
비교 그룹의 환자에게는 1 제곱 미터당 100 밀리그람 (mg/m2)의 nab-파클리탁셀을 투여하였고, 렐라코릴란트는 투여하지 않았다. 비교 그룹의 결과는 다른 그룹과의 비교 기준으로 사용하였다. 연속 그룹의 환자에게는 렐라코릴란트를 1일 1회 투여하였고 (초기에는 1일당 100 mg (mg/day), 초기 100 mg 용량에 대한 이들의 반응에 기반하여 더 높은 용량을 견딜 수 있는 것으로 보이는 환자의 경우 주기 2 또는 이후에는 150 mg/day까지 임의의 용량 증가를 허용함), 또한 28-일 주기 중 1, 8, 및 15일째에 nab-파클리탁셀을 80 mg/m2 투여하였다. (용량 증량은 하기와 같이 관리하였다: 제1 주기 동안 견딜 수 없는 등급 2 또는 임의의 등급 3 또는 4의 독성이 렐라코릴란트 또는 nab-파클리탁셀의 용량 감소 또는 생략을 필요로 하지 않는 경우, 렐라코릴란트 용량은 주기 2의 1일째부터 시작하여 1일 1회 125 mg으로 증량할 것이다. 렐라코릴란트 용량을 125 mg으로 증량하는 환자의 경우, 견딜 수 없는 등급 2 또는 임의의 등급 3 또는 4 독성이 주기 2에서 렐라코릴란트 또는 nab-파클리탁셀의 용량 감소 또는 생략을 필요로 하지 않는 경우, 렐라코릴란트 용량은 주기 3의 1일째부터 시작하여 1일 1회 150 mg으로 증량할 것이다. 주기 1 또는 2에서 용량을 증량하지 않은 경우, 향후 주기에서도 용량을 증량해서는 안된다.
간헐적 그룹의 환자는 28-일 주기 중 1, 8 및 15일째에 nab-파클리탁셀을 80 mg/m2 투여하였고, nab-파클리탁셀 투여 전날, 당일 및 다음 날에 렐라코릴란트 150 mg을 1일 1회 투여하였다 (단, 제1 nab-파클리탁셀 투여 전날에 환자에게 렐라코릴란트를 투여하지 않은 경우는 제외). 즉, 간헐적 그룹의 환자는 매월 주기 중에 렐라코릴란트 150 mg의 용량을, 1 및 2일째 1일 1회; 7, 8 및 9일째 1일 1회; 14, 15 및 16일째 1일 1회; 및 28일째 1회 투여하였고, 여기서 nab-파클리탁셀은 매월 주기 중 1, 8, 및 15일째에 투여하였다.
간헐적 대 (vs.) 비교 연구 암 및 연속 대 비교 암에 대한 독립적인 비교를 수행하였다. 본 연구의 1차 엔드포인트는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ("RECIST") version 1.1 가이드라인 (available via the World Wide Web at the following URL: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/recist_guideline.pdf)에 따라 결정된 무진행 생존이었다. 2차 엔드포인트에는 객관적 반응률, 반응 지속기간, 전체 생존, 및 nab-파클리탁셀 및 렐라코릴란트 병용 투여의 안전성을 포함하였다. 하기 열거된 모든 효능 목표 및 해당 엔드포인트, 반응 및 질병 진행에 대한 평가는 RECIST v1.1에 따라 평가하였다.
상기 언급한 바와 같이, 본 연구에 등록한 환자는 사전 탁산, 사전 베바시주맙 및 사전 PARP 억제제 요법들을 포함하여, 여러 차수의 사전 요법 (중앙값 3 내지 최대 5차)을 받았다. 본 연구에서 난소암 환자들 중 다수는 백금-저항성 환자이었다 (35% 초과는 백금-저항성 환자이었음). 1차 백금-불응성 환자는 간헐적 암에서 과다하게 나타났다. 1명의 환자를 제외한 모든 환자는 사전에 탁산을 투여받았고, 절반 이상이 이전에 베바시주맙을 투여받았으며, 3분의 1 이상이 이전에 PARP 억제제를 투여받았다. 전체 환자 수 (최우측 열), 및 3가지 그룹들인 렐라코릴란트의 간헐적 투여; 렐라코릴란트의 연속 투여; 및 nab-파클리탁셀 단독 투여 (비교 그룹)에 대해 본 연구에 등록한 환자의 특성, 및 그들에게 적용된 치료에 대한 환자 반응에 대한 추가 정보는 도 2에 제공되어 있다 (2021년 3월 22일 기준 데이터). 층화 요인 (stratification factors)은 최근 탁산 치료 후 6개월 이내에 재발 및 복수의 존재이었다. 일부 환자에 대한 분자 프로파일링 결과를 이용 가능하였다. BRCA 1 또는 2 돌연변이를 가진 이러한 서브세트에서 환자의 분율은 도 2에서 표 하단에 제시되어 있다.
nab-파클리탁셀 및 렐라코릴란트 모두의 노출 및 피크 농도를 측정하였다. 전반적으로, 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀 노출에는 큰 변동성이 있었으며, 이는 두 화합물들의 약동학 프로파일 및 연구 디자인의 외래 환자 특성과 일치한다. nab-파클리탁셀 노출의 전체 범위는 3가지 그룹들 모두에서 크게 중첩되었다. 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀 노출 (AUC 및 Cmax로 측정) 대 안전성 엔드포인트의 평가는 유해 이벤트의 유무에 따라 노출이 크게 중첩되는 것으로 나타났다.
도 3은 2021년 3월 22일 기준 본 연구에 등록한 환자의 소인에 관한 정보를 제시한다. 예를 들어, 도 3은 nab-파클리탁셀 단독 (비교 그룹)으로 치료하였는지, 또는 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀로 치료하였는지 (간헐적 또는 지속적 렐라코릴란트) 여부에 관계없이, 본 연구 중 일부 시점에 연구 치료를 중단한 환자의 퍼센트를 보여준다. 예상대로, 중단의 대부분은 질병의 진행으로 인한 것이며, 약 10%만이 유해 이벤트로 인한 것이다. 연구 치료를 중단한 각 그룹의 환자 수 및 퍼센트에 추가하여, 도 3은 질병 진행, 유해 이벤트, 사망 또는 기타 원인으로 인해 치료를 중단한 환자의 수 및 퍼센트를 제공한다.
도 4는 2021년 3월 22일 기준 3가지 환자 그룹에 대한 무진행 생존 (PFS) 시간을 나타낸다. 유의미하게, nab-파클리탁셀과 간헐적 렐라코릴란트 치료를 받은 환자의 경우 PFS의 위험비 (HR)는 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자의 PFS와 비교하여 개선되었다: 즉, HR은 0.66 (95% CI:0.44-0.98)이었다. nab-파클리탁셀 및 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자 ("intermittent")의 PFS 중앙값은 5.6개월이었고, 이는 nab-파클리탁셀 단독으로 치료한 환자 ("comparator")의 PFS 중앙값보다 1.8개월 더 길었다. 백금-불응성 환자의 수는 모든 연구 암에서 균형이 잘 잡혀 있었지만, 간헐적 암에서는 1차 백금-불응성 환자가 더 많았다. 특히 예후가 좋지 않은 1차 백금-불응성 환자를 제외한 분석에서는 PFS에 대한 위험비가 개선되었고 (0.64 대 0.66), 간헐적 용법에서 전체 생존이 개선되는 경향이 더 강한 것으로 나타났고, 여기서 위험비 0.55 및 P-값은 0.056이다. 1차 백금-불응성 질병이 없고 1-3차의 사전 치료를 받은 환자의 서브그룹 ("3상 집단")은 137명의 환자를 포함하였으며, 이 중 46명에게는 nab-파클리탁셀 (80 mg/m2) + 간헐적 렐라코릴란트 (150 mg QD, nab-파클리탁셀 전날, 당일, 및 다음날)를 투여하였고, 50명에게는 nab-파클리탁셀 단독 (100 mg/m2) 투여하였다. Nab-파클리탁셀은 각 28-일 주기 중 1, 8, 및 15일째에 투여하였다. 1차 불응성 질병 환자를 제외하고 3차 초과의 사전 치료를 받은 환자를 제외한 서브그룹의 경우, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독의 PFS는 HR 0.58, 95% CI 0.37-0.91, log-rank test P=0.0162; 및 중앙값 PFS 5.6 대 3.8 개월로 개선되었다.
연속 그룹에서 여성의 중앙값 PFS는 비교 그룹보다 1.5개월 더 길었다; 즉, 이 PFS는 또한 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 위험비 0.83으로 수치적 개선을 보였지만, P＜0.05 수준에서는 통계적으로 유의미하지 않았다. 따라서, 이러한 PFS 결과는 nab-파클리탁셀 투여와 함께 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 nab-파클리탁셀 단독 투여와 비교하여 우수한 치료 유익을 제공하였음을 보여준다.
또한, 도 5에 도시된 바와 같이, nab-파클리탁셀 단독 투여와 비교하여 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여받은 환자에서 환자 반응 지속기간 (DoR)이 또한 유의미하게 개선되었다 (2021년 3월 22일 기준 데이터). 상기 도면에서 개별 수평 막대로 표시되는 환자에 대해, "PR"은 부분 반응을 나타내고, "CR"은 완전 반응을 나타낸다. 본 연구의 간헐적 암에서 중앙값 DoR은 5.55개월로, 비교 암에서 3.65개월인 것과 비교하여 유의미하게 개선되었다 (위험비 HR 0.36; P-값=0.006). 도 5에서의 화살표는 반응 지속기간이 계속되는 환자를 나타낸다 (환자는 연구 기간의 종료 시에도 여전히 반응을 보이고 있었다). 1차 불응성 질병이 없는 환자를 제외하고 3차 초과의 사전 치료를 받은 환자를 제외한 서브그룹의 경우, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독의 DoR은 HR 0.26, 95% CI 0.11-0.62, log-rank test P=0.0009; 중앙값 DoR 5.6 대 3.6 mo.로 개선되었다. 따라서, 이러한 DoR 결과는 nab-파클리탁셀 투여와 함께 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 nab-파클리탁셀 단독 투여와 비교하여 우수한 치료 유익을 제공하였음을 보여준다.
추가 사전 정의된 컷-오프 일자인 2022년 3월 7일까지의 최종 OS 분석 (128개의 OS 이벤트)에 대한 데이터를 제시하는, 도 6에 나타낸 바와 같이, nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자 그룹은 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자 그룹과 비교하여 개선된 전체 생존을 보여주었다. nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자 그룹의 59%는 12개월까지 생존하였으며, 이들 환자들 중 27%는 24개월까지 여전히 생존한 반면에, nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자는 각각 51% 및 14% 생존하였다. 도 6에 도시된 Kaplan-Meier 곡선으로부터 계산된 위험비 (HR)는 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자의 경우 0.67 (95% CI [0.43, 1.03], P = 0.066)로, nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자와 비교된다. 따라서, 간헐적 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀을 투여한 환자는 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자와 비교하여 사망 위험이 33% 감소하였다. 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자는 중앙값 OS가 13.9개월 (95% CI [11.1, 18.4])로, nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자의 중앙값 OS 12.2개월 (95% CI [7.7, 15.3])과 비교하였다. 상기 HR은 연속 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독의 경우 0.85 (95% CI [0.56, 1.29], P=0.447)이었다 (연속 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 암에서 중앙값 OS 11.3 (95% CI [7.5, 16.4]) 개월).
1차 백금-불응성 환자 (간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 그룹에서 7명, 및 비교 그룹에서 1명) 및 4차 이상의 사전 요법을 받은 환자를 제외한 서브그룹 분석에서는 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독의 경우 HR 0.52 (95% CI [0.37, 0.91], P=0.010)로, OS가 통계적으로 유의미한 개선을 보였고, 이는 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자와 비교하여 사망 위험이 48% 감소하였음을 나타낸다. 이들 전체 생존 결과는 nab-파클리탁셀 투여와 함께 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 nab-파클리탁셀 단독 투여와 비교하여 우수한 치료 유익을 제공하였음을 입증한다. 1차 분석에서 관찰된 PFS 및 DoR의 개선에 추가하여, OS 분석에서는 구체적으로 1차 백금 불응성이 아닌 환자에서, nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 생존 유익을 확인하였다.
도 7a는 2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자를 기준으로 본 연구 중에 3가지 환자 그룹들에서 관찰된 무진행 생존 (PFS), 객관적 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS)을 비교하기 위한 표이다. 본 연구 이전에 1차 백금-기반 요법에 반응하지 않았던 환자들은 "1차 백금-불응성" 환자로 간주하였고; 이들 환자들은 특히 예후가 좋지 않았다. 상기 PFS, ORR, DoR, 및 OS는 본 연구에 참여한 178명의 환자 모두 ("전체" 열), 및 "1차 백금-불응성" 환자가 아닌 167명의 환자 ("1차 백금-불응성 제거" 열)에 대해 계산하였다. 분석들 모두는 탁산 화학요법 투여 주기 중에 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 탁산 화학요법 단독과 비교하여 PFS 및 DoR이 유의미하게 개선된 것을 보여주었다. OS는 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자와 비교하여 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자에서 명확하게 개선되었고; 도 6 및 7b에 도시된 바와 같이, OS 개선은 1차 백금-불응성 환자를 제외한 환자 그룹에 대해 통계적으로 유의미하였다 (예를 들어, nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 간헐적 렐라코릴란트 투여한 환자에 대한 HR 참조).
따라서, 상기 논의되고, 도 7a에 나타낸 바와 같이 (2021년 3월 22일의 초기 컷-오프 일자 기준으로 수집된 데이터의 초기 분석을 제시함), 더 높은 용량의 간헐적 그룹의 여성은 대조 그룹에 비해 무진행 생존의 유의미한 개선 (중앙값 PFS: 5.6개월 대 3.8개월, 위험비: 0.66; p-값: ＜0.05) 및 반응 지속기간 (DoR)의 통계적으로 유의미한 개선 (중앙값 DoR: 5.6개월 대 3.7개월, 위험비: 0.36; p-값: 0.006)을 경험하였다.
도 7b는 1-3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자의 서브그룹에 대한 무진행 생존 (PFS), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS) 데이터를 표로 작성하였다. 이 서브그룹에서는 nab-파클리탁셀 단독요법에 비해 PFS, DoR 및 OS에서 더 큰 개선이 관찰하였다. 1차 백금-불응성 질병이 있는 환자 및 3차 초과의 사전 요법을 받은 환자는 특히 예후가 좋지 않아서, 일반적으로 임상시험에서 제외된다. 1차 백금-불응성 질병 환자는 간헐적 렐라코릴란트 투여군 대 nab-파클리탁셀 단독요법에서 무작위로 과다하게 나타났다 (n=11 대 n=1). 최종 OS 분석을 위한 데이터 컷오프 일자는 2022년 3월 7일이었다. 이후의 컷-오프 일자는 본 연구에서 120개의 OS "이벤트"에 도달하는 사전-결정된 기준에 따라 결정하였다. 데이터가 도 6a에도 표시되어 있는 업데이트된 OS 결과 (도 7a에 제시된 데이터와 비교하여 업데이트됨)는 nab-파클리탁셀 및 간헐적 렐라코릴란트로 치료한 환자의 중앙값 OS가 13.9개월로, nab-파클리탁셀 단독으로 치료한 환자의 중앙값 OS 12.2개월과 비교되었다. 이는 nab-파클리탁셀 단독으로 치료한 환자와 비교하여, 간헐적으로 투여되는 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀을 투여한 환자의 사망 위험이 33% 감소한, OS가 개선되었다 (HR 0.67; P=0.066). 도 7c에 나타낸 바와 같이, 1차 백금-불응성 환자 및 4차 이상의 사전 요법을 받은 환자를 제외하고 수득된 서브그룹의 결과를 보면, OS가 유의미하게 개선되며 - nab-파클리탁셀 단독으로 치료한 환자와 비교하여, 간헐적으로 투여되는 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀로 치료한 (비-1차 백금-불응성) 환자의 사망 위험이 48% 감소하였다 (HR 0.52; P=0.010).
사전에 베바시주맙을 사용하거나/사용하지 않은 환자인 추가 서브그룹 분석에서는 사전에 베바시주맙을 투여받은 환자에서 nab-파클리탁셀 단독 치료와 비교하여 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀로 치료한 경우 PFS, OS 및 DoR이 개선된 것으로 나타났고, 객관적 반응률 (ORR)은 모든 그룹에서 유사하였다. 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독의 2상, 오픈-라벨, 무작위 연구 (NCT03776812)에 등록된 ≤4차의 사전 화학요법을 수행한 재발성, 백금-저항성/불응성 난소암, 원발성 복막암, 또는 자궁관암 또는 난소 암육종이 있는 178명의 여성들 중, 105명은 사전에 베바시주맙을 투여받았고, 73명은 사전에 베바시주맙을 투여받지 않았다. nab-파클리탁셀 (80 mg/m2) + 간헐적 렐라코릴란트 (150 mg QD (1일 1회), nab-파클리탁셀 전일, 당일, 다음날) 또는 nab-파클리탁셀 단독 (100 mg/m2)을 투여한 이러한 서브그룹의 환자들에 대한 데이터는 하기 표에 제시된다. 2개의 그룹들에서 기저 특성은 일반적으로 균형을 이루었다. 사전에 베바시주맙을 투여받지 않은 환자들은 북미 및 유럽 간에 균형을 이루었지만, 사전에 베바시주맙을 투여받은 환자의 70%는 유럽에 있었다.
1
1차 분석을 위한 데이터 컷오프 일자: 2021년 3월 22일; PFS 및 DoR에 적용된다.
2
P
-값은 명목상이며, 다중성 조정이 적용되지 않는다.
3
최종 (OS) 분석을 위한 데이터 컷오프 일자: 2022년 3월 7일.
* 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀 단독의 비교
"RELA"는 렐라코릴란트이고; "NP"는 nab-파클리탁셀이고, "mo"는 개월이고, "NR"은 도달하지 않음이다.
본 서브그룹 분석에서, 사전에 베바시주맙을 투여받은 환자는 nab-파클리탁셀 단독 대비 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀을 사용하여 우수한 OS (위험비 0.47; p-값 0.03; 중앙값 17.9 개월 대 대조군 12.6), PFS (위험비 0.44; p-값 0.005; 중앙값 7.2 개월 대 대조군 3.7), 및 DoR (위험비 0.25; p-값 0.006; 중앙값 5.6 개월 대 대조군 3.4)을 갖는다. ORR은 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 그룹에서 수치적으로 가장 높았지만, 모든 그룹에서 유사하였다. 또한, 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 치료는 사전에 베바시주맙을 투여하지 않은 환자의 경우 nab-파클리탁셀 단독과 비교하여 PFS의 수치적 개선을 유도하였다.
도 7d는 a) 1차 백금-불응성 질병이 없는 환자, b) 1-3차의 사전 요법을 받은 환자, 및 c) 사전 베바시주맙 치료를 포함한 사전 치료 라인을 받은 환자의 추가로 명시된 서브그룹에 대한 무진행 생존 (PFS), 반응 지속기간 (DoR) 및 전체 생존 (OS) 데이터를 표로 보여준다. 이 서브그룹에서, PFS, DoR 및 OS가 다른 서브그룹 분석에서 관찰된 것보다 훨씬 더 크게 개선된 것을 관찰하였다 (예: 사전 베바시주맙이 필요하지 않은 그룹에 대해 도 7b와 비교). 이러한 결과는 또한, 예를 들어 도 4b 및 도 6b에 도시된 차트에도 예시되어 있다.
OS, PFS 및 DoR에서의 이러한 개선은 주목할 만하며, 이러한 렐라코릴란트 치료 용법은 재발성 백금-저항성 난소암 환자 그룹의 전체 생존에서 유의미한 개선을 보여준 최초의 것으로 여겨진다. 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 안전성 및 내약성은 nab-파클리탁셀 단독요법과 비슷하였다.
렐라코릴란트 치료는 간헐적 그룹 및 연속적 그룹 모두에 대해 안전하였으며, 환자에서 내약성이 우수하였다. 안전성 및 내약성은 그룹들 간에 비슷하였으며, 호중구감소증은 등급 ≥3의 가장 흔한 유해 이벤트이다. 3가지 치료 용법들의 안전성 및 내약성은 도 8에 도시되어 있다 (2021년 3월 22일 기준 데이터). 비교 그룹에서보다 간헐적 그룹에서 심각한 (등급 ≥ 3) 말초 신경병증이 더 적었다. 연구 프로토콜에 따라, nab-파클리탁셀과 함께 렐라코릴란트를 투여한 모든 환자는 호중구감소증 위험을 줄이기 위한 치료인 예방적 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF)를 투여하였고, nab-파클리탁셀 단독요법을 투여한 환자에게는 임상 연구자 (치료 의사) 표준 관행에 따라 G-CSF를 제공하였다.
선택된 표적에 대한 mRNA 발현의 수준을 또한 일부 환자에서 측정하였다. 이러한 분석을 통해 일부 글루코코르티코이드 수용체 표적 유전자가 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀 치료에 의해 억제되었음을 확인하였다. 글루코코르티코이드 프레드니손에 의해 유도되는 239개 유전자 패널을 일부 환자로부터 입수한 전혈 샘플에서 분석하였다. 이들 유전자들 중 221개가 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀을 투여한 환자에서 억제된 반면에 (기준선에서 주기 1의 15일째까지 변화), 이들 유전자는 nab-파클리탁셀 단독을 사용하는 경우 상대적으로 변화되지 않았다 (도 9b). 예를 들어, 고전적 글루코코르티코이드-반응성 유전자들 중 하나의 mRNA 발현, 세포 생존에 관여하는 혈청 및 글루코코르티코이드-조절 키나제 (SGK1)를 측정하였다. 도 9c의 좌측은 SGK1에 대한 기준선부터 주기 1의 15일째까지 전혈 샘플에서 발현 변화를 보여준다 (오차 막대는 중앙값 및 사분위수 범위임). 도 9c에 도시된 바와 같이, nab-파클리탁셀 단독을 투여한 환자로부터의 전혈 샘플 중 SGK1 mRNA 수준과 비교하여, 렐라코릴란트 및 nab-파클리탁셀 모두를 투여한 환자에서 전혈 중 SGK1을 코딩하는 mRNA의 수준이 감소하였다 (P＜0.0089). SGK1 발현은 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀에 의해 억제된 반면, nab-파클리탁셀 단독으로 치료한 환자에서는 SGK1 유전자 발현의 억제가 없었다. 이전에 GR 표적 유전자로 밝혀진 239개의 유전자들 중, 221개가 RELA + NP 치료 후에 억제되었다. NP에 의해 억제되는 GR 표적 유전자는 유의미하게 더 적었다 (P＜0.00001). 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀에 의해 억제되었지만 nab-파클리탁셀 단독으로는 억제되지 않는 GR 표적 유전자로는 SGK1 (P=0.0089), GSK3B (P=0.0045), 및 PIK3CG (P=0.0175)를 포함하였다.
본 연구에서 환자의 종양으로부터 입수한 137개의 치료 전 샘플을 444개 유전자의 발현에 대해 프로파일링하였다. 상기 샘플들에서 모든 유전자의 발현 (mRNA) 수준은 도 9d의 좌측 부분에 원으로 표시된다. 각 종양에서 NR3C1 (글루코코르티코이드 수용체를 코딩하는 유전자)의 발현은 도 9d의 우측 부분에 표시된다. 444개 유전자 각각의 중앙값 발현 수준을 먼저 결정하였다. NR3C1에 대한 중앙값은 444개의 중앙값 분포의 83번째 백분위수에 속하였다. 따라서, 글루코코르티코이드 수용체-코딩 mRNA (NR3C1)의 발현은 환자들의 모든 유전자들의 mRNA 발현과 비교하여 난소암 종양에서 높은 것으로 밝혀졌다 (도 9d).
도 9b는 nab-파클리탁셀과 함께 렐라코릴란트를 투여한 환자와 비교하여 nab-파클리탁셀 단독 투여한 난소암 환자에서 글루코코르티코이드 수용체를 코딩하는 mRNA 수준의 비교를 제시한다. GR 발현은 2상 연구에서 평가 가능한 난소 종양의 96%에서 관찰되었다. 높은 GR 발현은 nab-파클리탁셀 단독 암에서 반응 좋지 않은 것과 관련이 있었다. 대조적으로, 높은 GR 발현은 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 암에서 부분 또는 완전 반응과 관련이 있었다. GR이 높은 환자의 경우, nab-파클리탁셀 단독 암과 비교하여 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀에서 부분 또는 완전 반응의 비율이 두 배로 증가하였다.
요약하면, 본 실시예는 난소암 및 기타 암 환자에서 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 최초의 무작위, 제어 2상 시험을 나타낸다. 본 연구에는 최대 5차의 사전 치료를 받은 백금-저항성 및 불응성 환자를 포함하였다. 사전 치료를 많이 받은 집단에서는 상당한 유익을 관찰하였다. 전체 연구 집단에서 nab-파클리탁셀 단독요법 대비 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 치료를 사용하여, 개선된 PFS, DoR 및 개선된 OS 경향을 포함하는 유익을 관찰하였다. 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀을 사용한 PFS, OS 및 DoR에서의 더 큰 개선이 서브그룹 분석에서 관찰되었으며, 구체적으로 사전 베바시주맙을 포함하여, ≤3차의 사전 요법을 받은 1차 백금-불응성 질병이 없는 여성에서 관찰되었다. 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀로 치료한 환자는 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자와 비교하여 PFS가 유의미하게 개선되었고 DoR도 유의미하게 개선되었다. 놀랍게도, 간헐적 렐라코릴란트를 투여한 환자는 nab-파클리탁셀 단독 투여한 환자와 비교하여 개선된 중앙값 전체 생존을 경험하였고; 이러한 OS 개선은 1차 백금-불응성 환자가 아닌 환자 그룹에서 유의미하였다. 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀의 안전성 프로파일은 nab-파클리탁셀 단독의 안전성 프로파일과 유사하였다. 따라서, 이들 결과는 nab-파클리탁셀 투여와 함께 렐라코릴란트의 간헐적 투여가 놀랍게도 nab-파클리탁셀 단독 투여와 비교하여 우수한 치료 유익을 제공하였음을 보여준다.
실시예 2 nab-파클리탁셀과 함께 간헐적 렐라코릴란트를 사전 치료와 비교하는 계획된 III상 임상 시험
치료에 대한 안전성 및 환자 내약성의 유의미한 변화 없이, 전체 생존 (OS) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 반응 지속기간 (DoR) 증가를 보여주는 유망한 결과를 고려하여, 출원인은 이러한 예언적 실시예에서 이들 긍정적인 임상 결과들을 확인하고 확장하기 위한 계획된 III상 임상 연구를 제시한다.
도 10a에 도시된 바와 같이, 임상 시험에는 고등급 장액성 상피 (등급 3), 고등급 (등급 3) 자궁내막양, 및 자궁내막 상피 종양 성분이 ≥30%인 암육종, 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암을 앓고 있고, 백금-기반 요법의 마지막 투여 후 6개월 이내 질병 진행이 있었던 환자 360명을 대상으로 등록을 진행하였다. 적어도 1회의 치료를 받은 후 재발성 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암이 있고, 하기와 같은 조직학적 서브타입을 포함하여, 백금-기반 화학요법에 저항성이 있는 여성: 고등급 (등급 3) 장액성 상피 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관 암종; 고등급 (등급 3) 자궁내막양 암종; 및 자궁내막 상피 종양 성분이 ≥30%인 암육종. 이러한 기준은 본 연구에서 1차 백금-불응성 환자를 제외할 것으로 기대된다. 환자를 실험적 간헐적 렐라코릴란트 투여 프로토콜에 따라, 또는 이들의 의사가 선택한 4가지 화학요법 치료 용법들 중 하나에 따라 치료한다. 측정된 1차 엔드포인트는 RECIST v. 1.1.에 따른 맹검 독립적 중앙 검토 (BICR)를 통한 무진행 생존 (PFS)이다. 2차 효능 엔드포인트는 전체 생존 (OS); RECIST v.1.1.에 따른 PFS (연구자별), BOR (best overall response); RECIST v.1.1.에 따른 반응 지속기간 (DoR); 객관적 반응률 (ORR); RECIST v.1.1.에 따른 임상적 유익률; 및 RECIST v. 1.1. plus GCIG (Gynecological Cancer InterGroup) 기준에 따른 조합된 반응을 포함한다. 안전성 엔드포인트는 환자 안전, 환자 삶의 질 (QOL), Ca-125 (난소암 환자에서 모니터링되는 단백질 마커), 약력학 및 약동학을 포함한다. 환자들을 1:1로 무작위로 나누고, A) nab-파클리탁셀 (80 mg/m2, 180명의 환자)과 함께 간헐적 렐라코릴란트 (150 mg 경구)를 투여하거나 (여기서 nab-파클리탁셀은 1, 8 및 15일째에 투여하고, 렐라코릴란트는 28-일 주기 중 1, 2, 7-9, 14-16, 및 28일째에 투여함), 또는 B) "연구자의 선택" (여기서, 환자는 치료 의사에 따라, 리포솜 독소루비신 (40 mg/m2 정맥 주사 (i.v.))을 28-일 주기 중 1일째에; 파클리탁셀 (80 mg/m2; i.v.) 28-일 주기 중 1, 8, 15, 및 22일째에; nab-파클리탁셀 (100 mg/m2, i.v.) 28-일 주기 중 1, 8, 15일째에; 또는 토포테칸 (여기서 치료 의사는 4 mg/m2, i.v. 28-일 주기 중 1, 8 및 15일째에, 또는 1.25 mg/m2 i.v. 각 21-일 주기 중 1-5일째에)) 투여하였다. 본 연구의 암 B)는 환자에게 렐라코릴란트를 투여하지 않은 본 연구의 비교 암이다.
이러한 임상 시험의 일례는 도 10b에 예시되어 있다. 본원에 개시된 서브그룹 분석에 따르면, ROSELLA라는 제목의 간헐적 렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀 대 nab-파클리탁셀의 무작위, 대조, 2-암, 오픈-라벨, 다기관 3상 연구를 시작하여 진행 중이다 (NCT05257408). 구체적으로, 상기 ROSELLA 임상 시험에는 이전에 베바시주맙을 투여받은 환자를 등록할 예정이다. 본 연구에는 1 내지 3차의 사전 전신 항암 요법을 받았고, 그 중 하나는 베바시주맙 치료를 받은 적이 있는 고등급, 장액성, 상피암, 난소암, 원발성 복막암 또는 자궁관암 환자 약 360명이 등록할 것으로 기대된다. 또한, 상기 환자는 백금-기반 요법의 마지막 투여 후 6개월 이내에 질병 진행을 나타낼 것이고; 그러나, 1차 백금-불응성 환자는 본 연구에서 제외된다.
3상 임상 연구의 결과는 간헐적 렐라코릴란트를 투여받지 않은 암 B)의 환자와 비교하여, 암 A)의 환자에 대한 OS, PFS, DoR 및 다른 치료 측정의 유의미한 개선을 포함할 것으로 기대된다. 암 A) (렐라코릴란트 + nab-파클리탁셀) 및 B) (nab-파클리탁셀 단독) 사이의 치료에 대한 안전성 및 환자 내약성에는 유의미한 차이가 없을 것으로 기대된다.
전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 본 기술 분야의 통상의 기술자에게는 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 공개, 특허 출원, 및 간행물은 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 표시되는 것과 같이 이들 전체가 본원에 참조로 통합된다. 또한, 전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 본 기술 분야의 통상의 기술자에게는 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.
Claims (38)
- 암을 치료하는 방법으로서,
암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (glucocorticoid receptor modulator: GRM)를 간헐적으로 투여하고, 이에 의해 상기 암을 치료하는 단계를 포함하고,
상기 환자는 상기 암에 대한 암 화학요법 치료를 필요로 하고, 이를 받고 있으며, 상기 치료는 암 화학요법 투약 일정 (cancer chemotherapy dosing schedule)에 따라 암 화학요법제의 투여를 포함하고, 상기 투약 일정은 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여한 날들 사이에 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는 적어도 1일이 존재하는 것을 필요로 하고,
상기 간헐적 투여는 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날과 동일한 날에 상기 GRM의 투여를 포함하는 것인
암을 치료하는 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 암은 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 및 복막암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 암인 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암은 난소암인 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암 화학요법제는 탁산 (taxane)인 것인 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 암 화학요법제는 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 카바지탁셀 및 오르타탁셀로 구성된 탁산 그룹으로부터 선택되는 탁산인 것인 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 암 화학요법제는 파클리탁셀을 함유하는 탁산인 것인 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 암 화학요법제는 nab-파클리탁셀인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 또한 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여한 다음 날에 투여하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 또한 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날에 투여하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 당일, 및 다음 날에 투여하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM을 환자에게 투여하는 날들 사이에 상기 GRM을 투여하지 않는 적어도 4일이 존재하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 화학요법 투약 일정은 제1 일에 상기 암 화학요법제의 투여, 및 상기 제1 일 이후 7일째에 다시 투여하는 것을 포함하며, 상기 제1 일 및 상기 제1 일 이후 7일째 사이의 날에는 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여하는 것인 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여한 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여하지 않는 것인 방법.
- 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여한 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여하지 않고, 그 다음에는 매주 투약 용법 (weekly dosing regimen)이 추가 연속 3주 동안 반복되는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 비-스테로이드 GRM인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 화합물 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 ("렐라코릴란트 (relacorilant)")이고, 하기 구조를 갖는 것인 방법:
. - 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 상기 GRM을 투여하기 전에 베바시주맙 (bevacizumab)을 투여받은 것인 방법.
- 암을 치료하기 위한 약학적 조성물의 용도로서,
상기 암 치료는 암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)를 간헐적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 상기 암에 대한 암 화학요법 치료를 필요로 하고, 이를 받고 있으며, 상기 치료는 암 화학요법 투약 일정에 따라 암 화학요법제의 투여를 포함하고, 상기 투약 일정은 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여한 날들 사이에 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는 적어도 1일이 존재하는 것을 필요로 하고,
상기 간헐적 투여는 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하는 날과 동일한 날에 상기 GRM의 투여를 포함하고,
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 GRM을 포함하는 것인
약학적 조성물의 용도. - 청구항 20에 있어서, 상기 암은 난소암, 자궁관암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 및 복막암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 암인 것인 용도.
- 청구항 20에 있어서, 상기 암은 난소암인 것인 용도.
- 청구항 20에 있어서, 상기 암 화학요법제는 탁산인 것인 용도.
- 청구항 23에 있어서, 상기 암 화학요법제는 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 카바지탁셀 및 오르타탁셀로 구성된 탁산 그룹으로부터 선택되는 탁산인 것인 용도.
- 청구항 24에 있어서, 상기 암 화학요법제는 파클리탁셀을 함유하는 탁산인 것인 용도.
- 청구항 24에 있어서, 상기 암 화학요법제는 nab-파클리탁셀인 것인 용도.
- 청구항 20 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 또한 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여한 다음 날에 투여하는 것인 용도.
- 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 또한 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날에 투여하는 것인 용도.
- 청구항 20 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 상기 암 화학요법제를 환자에게 투여하기 전날, 당일, 및 다음 날에 투여하는 것인 용도.
- 청구항 20 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM을 환자에게 투여하는 날들 사이에 상기 GRM을 투여하지 않는 적어도 4일이 존재하는 것인 용도.
- 청구항 20 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 화학요법 투약 일정은 제1 일에 상기 암 화학요법제의 투여, 및 상기 제1 일 이후 7일째에 다시 투여하는 것을 포함하며, 상기 제1 일 및 상기 제1 일 이후 7일째 사이의 날에는 상기 암 화학요법제를 투여하지 않는 것인 용도.
- 청구항 20 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여하는 것인 용도.
- 청구항 32에 있어서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여한 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여하지 않는 것인 용도.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 암 화학요법제는 암 화학요법 투약 일정에 따라 연속 3주 동안 환자에게 투여한 다음에, 상기 연속 3주 중 마지막 주 다음 주에는 투여하지 않고, 그 다음에는 매주 투약 용법이 추가 연속 3주 동안 반복되는 것인 용도.
- 청구항 20 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)는 비-스테로이드 GRM인 것인 용도.
- 청구항 20 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 GRM인 것인 용도.
- 청구항 20 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRM은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 화합물 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 ("렐라코릴란트")이고, 하기 구조를 갖는 것인 용도:
. - 청구항 20 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 베바시주맙을 투여받은 것인 용도.
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