KR20240055718A - 조작된 폴리머라제 - Google Patents

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KR20240055718A
KR20240055718A KR1020247001936A KR20247001936A KR20240055718A KR 20240055718 A KR20240055718 A KR 20240055718A KR 1020247001936 A KR1020247001936 A KR 1020247001936A KR 20247001936 A KR20247001936 A KR 20247001936A KR 20240055718 A KR20240055718 A KR 20240055718A
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nucleic acid
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KR1020247001936A
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마크 암브로소
타일러 로페즈
마이클 클라인
버지니아 사드
매튜 켈린저
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엘리먼트 바이오사이언스, 인크.
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Abstract

야생형 중합효소에 비해 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 연장 반응에서, 향상된 열안정성, 3' 변형된 뉴클레오타이드의 향상된 혼입 및 개선된 유라실-내성을 나타내는 고세균, 원핵 및 진핵 중합효소의 조작된 변이체가 본 명세서에 제공된다. 또한 복합체화된 중합효소를 형성하고, 결합 복합체를 형성하고 삼원 복합체를 형성하기 위한 조작된 중합효소의 용도 및 핵산 서열분석 반응을 수행하기 위한 용도가 제공된다.

Description

조작된 폴리머라제
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 서열목록을 포함한다. 상기 ASCII 사본은 2022년 6월 15일자로 생성되고, 파일명이 52269WO_CRF_sequencelisting이며, 용량이 2,585,266 바이트이다.
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2022년 3월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 제17/705,011호, 2022년 3월 25일자로 출원된 제17/705,020호, 2022년 3월 25일자로 출원된 제17/705,043호 및 2021년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/212,540호에 대한 우선권 및 유익을 주장하며, 이들 각각은 이들의 전문이 모든 목적을 위해 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
본 출원 전체적으로 다양한 간행물, 특허 및/또는 특허 출원이 언급된다. 간행물, 특허 및/또는 특허 출원의 개시내용은 본 개시내용이 속하는 기술분야를 더 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 개선된 열 안정성을 위해 조작되고/되거나, 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 결합 및/또는 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 결합 및 혼입 및 개선된 유라실-내성을 나타내는 돌연변이체 중합효소를 제공한다. 예시적인 뉴클레오타이드 유사체는 3' 사슬 종결 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 돌연변이체 중합효소는 야생형 중합효소에 비해서 증가된 혼입 비율을 나타낸다.
차세대 서열분석(Next-generation sequencing: NGS) 기법은 분자생물학 기법, 분류학, 농업 과학, 의료 진단 및 새로운 요법의 개발에서 사용되는 서열분석 데이터를 획득하기 위한 강력한 도구가 되었다. 본 개시내용은 표지 또는 비표지 사슬 종결 뉴클레오타이드를 사용하는 임의의 핵산 서열분석 방법을 수행하는 데 유용한 조작된 중합효소를 제공하며, 사슬 종결 뉴클레오타이드는 3'-O-아지도기(또는 3'-O-메틸아지도기) 또는 당 3' 위치에 임의의 다른 유형의 벌키 차단기를 포함한다. 예를 들어, 조작된 중합효소는 표지된 다가 분자 및 비표지 사슬 종결 뉴클레오타이드를 이용하여 결합활성에 의한 서열분석 방법(sequencing-by-avidity method: SBA)을 수행하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로, 조작된 중합효소는 표지된 사슬-종결 뉴클레오타이드를 사용하는 합성에 의한 서열분석(sequencing-by-synthesis: SBS)을 수행하기 위해 그리고 비-표지 사슬-종결 뉴클레오타이드를 사용하는 결합에 의한 서열분석 방법(sequencing-by-binding method: SBB)을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
DNA 단독 가닥에 대한 단일 뉴클레오타이드의 첨가는 용이하게 검출하기 위한 충분한 신호를 생성하지 않는다. 현재 이용 가능한 SBS 기술은 정확한 염기 호출(base call)을 생성하기 위한 충분한 민감도를 갖는 검출 방법과 결합하여 뉴클레오타이드 첨가의 신호 대 노이즈를 증가시킴으로써 이 문제를 극복한다. 가장 상업적으로 성공적인 플랫폼은 공간적 제약이 있는 기질에서 단클론성 주형 DNA 증폭을 사용하여 조사할 서열의 다중 복제물을 함유하는 별개의 DNA 섬(DNA island)을 생성한다. 이런 증폭 결과는, 모든 복제물 상에서의 단일 DNA 염기의 첨가가 신호 대 노이즈 문제를 극복하기에 충분한 방식으로 검출 양상을 집중시키는 DNA 복제물의 "콜로니"이다. DNA의 다수의 공간적 제약이 있는 동일한 복제물의 서열분석은, DNA 콜로니 내의 모든 복제물이 서로에 대해 동일한 위치(N, N+1, N+2, N+3 등)에 남아있는 것을 보장하도록 1개 및 단지 1개의 뉴클레오타이드 염기가 첨가될 수 있는 것을 보장하기 위해 제어된 단계적 메커니즘에 대한 의존도를 더욱 증가시킨다.
SBS를 수행하는 데 필요한 분자 엔진은 DNA 중합효소이다. 생체내, 이 부류의 효소는 DNA 복제를 초래하고 게놈 완전성을 유지한다. 천연 조건하에서 DNA 의존적 DNA 중합효소(dDdP's)는 프라이머 DNA 말단의 3' 하이드록실과 유입 뉴클레오타이드의 5' 알파 포스페이트 사이에서 포스포다이에스터를 생성하는 5'에서 3' 방향으로 DNA에 대한 데옥시뉴클레오타이드 트라이포스페이트(dNTP)의 첨가를 촉매한다. 이 화학은 정확한 유입 dNTP와 주형 염기 사이의 수소 결합으로 인해 정확한 왓슨-크릭 염기쌍에 대해 높은 충실도로 일어난다. 이런 "정확한" 염기 짝짓기는 포스포다이에스터 결합 형성을 효율적으로 수행하도록 촉매적 아미노산을 정렬하는 효소의 입체구조적 변화를 유도한다. 새로 첨가된 dNTP는 또한 다음 라운드의 촉매작용에서 사용되는 3'OH를 가져서 DNA 가닥을 추가로 연장시킨다.
SBS 주기마다 증가되는 DNA 가닥에 단일 dNTP만이 첨가되는 것을 보장하기 위해, 가역적으로 종결된 dNTP가 사용된다. 이러한 염기는 후속 혼입 라운드를 차단하는 dNTP의 3' 하이드록실에 대한 변형을 포함한다. 가장 상업적으로 성공적인 가역적 종결자는 3' 메틸아지도이지만, 3' 아미노알릴 및 3' 옥시아민을 포함하는 다른 것이 또한 사용되었다. 이러한 가역적으로 종결된 dNTP의 각각은 동일한 방식으로 작용하며; 일단 혼입되면, 3' 하이드록실이 존재하지 않기 때문에 벌키 3' 블록은 다음 뉴클레오타이드의 첨가를 저해한다. 촉매에 노출될 때, 3' 블록은 다음 주기 동안 새로운 포스포다이에스터 결합을 형성할 수 있는 3' 하이드록실을 재생성하도록 반응한다. 효과적이긴 하지만, 이러한 벌키 3' 변형은 중합효소에 대한 문제를 제시한다.
높은 충실도 게놈 복제 및 안정성에 대한 진화적 요구는 모든 104 내지 107개의 혼입 사건에서 비-왓슨 크릭 염기쌍만을 혼입시키는 중합효소를 생성하였다. 중합효소는 종종 또한 세포 환경에서 방대한 양의 뉴클레오타이드를 구별할 필요가 있다. 뉴클레오타이드 사이의 식별은 전형적으로 2'하이드록실의 존재가 뉴클레오타이드 결합 부위에서 아미노산 측쇄와 입체적으로 충돌하여 뉴클레오타이드 결합 및 촉매작용을 선택하는 입체 게이트를 통해 수행된다. 추가적으로, 실행 불가능한 3' 하이드록실을 포함하는 염기가 DNA 합성을 저해하는 사슬 종결자로서 작용할 수 있기 때문에, 뉴클레오타이드의 3' 하이드록실에 대한 손상 또는 변형도 효소에 의해 감지된다. 이러한 원치않는 염기의 식별은, 부정확한 뉴클레오타이드 기질이 더 약한 전반적 친화도로 결합하며 포스포다이에스터 결합 형성이 102 내지 104배의 속도로 더 느리게 일어나는, 동력학 경로를 통해 일어난다. 이는 결합 형성을 위해 촉매적 아미노산을 적절하게 정렬하는 유도된 적합도의 결여로 인해 일어난다. 그 결과, 자연적으로 진화된 중합효소는 가역적 사슬-종결자 뉴클레오타이드를 불량하게 혼입시킨다.
본 개시내용은 개선된 열 안정성을 위해 조작되고/되거나, 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 결합 및/또는 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 결합 및 혼입 및 개선된 유라실-내성을 나타내는 돌연변이체 중합효소를 제공한다. 조작된 중합효소는 다양한 상황에서 사용될 수 있고, 아래에 더 상세하게 기재되는 바와 같이 다양한 특징을 가질 수 있다.
본 개시내용은 각각 뉴클레오타이드를 포함하는 결합 복합체(예를 들어, 삼원 복합체)를 제공한다. 본 개시내용은 핵산 듀플렉스 및 뉴클레오타이드에 결합된 돌연변이체 또는 야생형 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 삼원 복합체를 제공하되, 핵산 듀플렉스는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 포함하고, 삼원 복합체에서 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된다. 일부 실시형태에서, 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다. 일부 실시형태에서, 야생형 DNA 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 1과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 DNA 중합효소는 칸디다투스 알티아르케알레스(Candidatus Altiarchaeales) 고세균으로부터 유래되고, 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 및 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A (Asp141Ala 및 Glu143Ala)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리(또는 감소된 해리를 나타냄) 없이 안정적으로 남아있고, 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타내다. 일부 실시형태에서, 복수의 삼원 복합체는 복수의 비촉매적 2가 양이온 또는 복수의 촉매적 2가 양이온을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 및/또는 망간을 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1, 393 또는 391과 적어도 85% 서열 동일성, 적어도 90% 서열 동일성, 또는 적어도 95% 서열 동일성, 또는 적어도 96% 서열 동일성, 또는 적어도 97% 서열 동일성, 또는 적어도 98% 서열 동일성, 또는 적어도 99% 서열 동일성, 또는 적어도 99.1% 서열 동일성, 또는 적어도 99.2% 서열 동일성, 또는 적어도 99.3% 서열 동일성, 또는 적어도 99.4% 서열 동일성, 또는 적어도 99.5% 서열 동일성, 또는 적어도 99.6% 서열 동일성, 또는 적어도 99.7% 서열 동일성, 또는 적어도 99.8% 서열 동일성, 또는 더 높은 서열 동일성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, 돌연변이체 DNA 중합효소는 Leu416, Tyr417, Pro418, Ala493, Arg515, Ile529 및 Asn567로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 위치 중 어느 하나 또는 둘의 임의의 조합에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 엑소뉴클레아제-마이너스 활성을 부여할 수 있는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 야생형 아미노산 골격 서열(예를 들어, 서열번호 1 또는 391)을 갖는 중합효소에 비해서 바람직한 특징을 나타낸다. 예를 들어, 돌연변이체 중합효소는 증가된 열 안정성(Tm)을 나타낸다. 다른 예에서, 돌연변이체 중합효소는 당 2' 위치에서 및/또는 3' 당 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입률을 나타낸다. 또 다른 예에서, 돌연변이체 중합효소는 증가된 유라실-내성을 나타낸다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 돌연변이체 중합효소에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "예시적 돌연변이체 중합효소 특징"으로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 복수의 고정된 복합체화된 중합효소는 관심 서열의 동일한 표적 또는 관심 서열의 상이한 표적을 갖는 핵산 주형 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 방향족 염기, 오탄당 및 1 내지 10개의 포스페이트기를 포함하되, 뉴클레오타이드의 방향족 염기는 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실을 포함한다. 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP를 포함한다. 뉴클레오타이드는 형광단으로 표지될 수 있다. 뉴클레오타이드는 형광단을 결여할 수 있다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 프라이머 연장 반응 동안 초기 가닥에서 후속 뉴클레오타이드 단위 또는 유리 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 3' 당 하이드록실 위치에 부착되고, 당은 리보스 또는 데옥시리보스 당 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입 반응에서 후속 뉴클레오타이드에 의해 연장 가능한 3'OH 당기를 갖는 뉴클레오타이드를 생성하는 3' 당 하이드록실 위치로부터 제거 가능/절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알릴기, 아릴기, 벤질기, 아자이드기, 아민기, 아마이드기, 케토기, 아이소사이아네이트기, 포스페이트기, 티오기, 다이설파이드기, 카보네이트기, 유레아기 또는 실릴기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 알킬, 알켄일, 알킨일 및 알릴은 피페리딘과 함께 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)에 의해, 또는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조-퀴논(DDQ)에 의해 절단 가능/제거 가능하고; 사슬 종결 모이어티 아릴 및 벤질은 H2 Pd/C에 의해 절단 가능/제거 가능하며; 사슬 종결 모이어티 아민, 아마이드, 케토, 아이소사이아네이트, 포스페이트, 티오, 다이설파이드는 베타-머캅토에탄올 또는 다이티오트리톨(DTT)을 포함하는 티올 시약에 의해 절단 가능/제거 가능하고); 사슬 종결 모이어티 아민, 아마이드, 케토, 아이소사이아네이트, 포스페이트, 티오, 다이설파이드는 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP), 비스-설포 트라이페닐 포스핀(BS-TPP) 또는 트라이(하이드록시프로필)포스핀(THPP)을 포함하는 포스핀 시약에 의해 절단 가능/제거 가능하며); 사슬 종결 모이어티 아민, 아마이드, 케토, 아이소사이아네이트, 포스페이트, 티오, 다이설파이드는 4-다이메틸아미노피리딘(4-DMAP)에 의해 절단 가능/제거 가능하고); 사슬 종결 모이어티 카보네이트는 MeOH 중 탄산칼륨(K2CO3)에 의해, 피리딘 중 트라이에틸아민에 의해, 또는 아세트산(AcOH) 중 Zn에 의해 절단 가능/제거 가능하고; 그리고 상기 사슬 종결 모이어티 유레아 및 실릴은 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 피리딘-HF에 의해, 암모늄 플루오라이드에 의해 또는 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 아질산에 의해 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 아질산염을 포함하는 용액, 예를 들어, 아질산염과 아세트산, 황산 또는 질산과 같은 산의 조합을 이용하여 절단될 수 있다. 일부 추가 실시형태에서, 상기 용액은 유기산을 포함할 수 있다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 사슬 종결 모이어티에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 사슬 종결 모이어티 실시형태"로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함하고, 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 3'-O-아지도 또는 3'-O-아지도메틸기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 아자이드, 아지도 및 아지도메틸기는 유도체화된 트라이-알킬 포스핀 모이어티, 유도체화된 트라이-아릴 포스핀 모이어티, 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP), 비스-설포 트라이페닐 포스핀(BS-TPP) 또는 트라이(하이드록시프로필)포스핀(THPP)을 포함하는 포스핀 화합물에 의해 절단 가능/제거 가능하고; 그리고 사슬 종결 모이어티 아자이드, 아지도 및 아지도메틸기는 4-다이메틸아미노피리딘(4-DMAP)에 의해 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 시스템에서, 뉴클레오타이드 유사체는 3'-데옥시 뉴클레오타이드, 2',3'-다이데옥시뉴클레오타이드, 3'-메틸, 3'-아지도, 3'-아지도메틸, 3'-O-아지도알킬, 3'-O-에틴일, 3'-O-아미노알킬, 3'-O-플루오로알킬, 3'-플루오로메틸, 3'-다이플루오로메틸, 3'-트라이플루오로메틸, 3'-설폰일, 3'-말론일, 3'-아미노, 3'-O-아미노, 3'-설프하이드랄, 3'-아미노메틸, 3'-에틸, 3'뷰틸, 3'-tert 뷰틸, 3'- 플루오렌일메틸옥시카본일, 3' tert-뷰틸옥시카본일, 3'-O-알킬 하이드록실아미노기, 3'-포스포로티오에이트 및 3-O-벤질, 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 3'-O-아미노기, 3'-O-아미노메틸기, 3'-O-메틸아미노기 또는 이들의 유도체 중 하나 이상을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아질산을 이용하거나, 아질산을 포함하는 용액을 이용하는 메커니즘을 통해, 아질산에 의해 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 3'-O-아미노기, 3'-O-아미노메틸기, 3'-O-메틸아미노기 또는 이들의 유도체 중 하나 이상을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아질산염을 포함하는 용액을 이용해서 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 아질산염은 아세트산, 황산 또는 질산과 같은 산과 조합되거나 접촉될 수 있다. 일부 추가 실시형태에서, 예를 들어, 아질산염은, 예를 들어, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 아이소뷰티르산 등과 같은 유기산과 조합되거나 접촉될 수 있다. 이런 상은 또한 기의 서브세트를 지칭할 때 "아자이드를 포함하는 사슬 종결 모이어티" 또는 "아지도를 포함하는 사슬 종결 모이어티" 또는 "아지도를 포함하는 사슬 종결 모이어티메틸"로서 언급될 수 있지만, 여전히 이 단락에 열거된 실시형태를 포함할 수 있다. 어구 "사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다"는 이 단락에 기재된 임의의 1개 이상의 사슬 종결 모이어티 특징을 지칭하기 위해 본 개시내용 전체적으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지된 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광단을 결여한다. 일부 실시형태에서, DNA 중합효소는 형광 표지된 DNA 중합효소를 포함하고, 뉴클레오타이드는 형광단을 결여한다. 일부 실시형태에서, DNA 중합효소는 형광단을 결여하고, 뉴클레오타이드는 형광 표지된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA 중합효소는 형광 표지된 DNA 중합효소를 포함하고, 뉴클레오타이드는 형광 표지된 뉴클레오타이드를 포함한다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 형광단 분자에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "형광단 실시형태"로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 핵산 주형 분자는 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 핵산 주형 분자는 선형 핵산 분자, 또는 원형 핵산 분자, 또는 선형 핵산 분자와 원형 핵산 분자 둘 다의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 관심 표적 서열의 1개의 복제물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 중 핵산 주형 분자는 관심의 동일한 표적 서열 또는 관심의 상이한 표적 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 관심 표적 서열의 2개 이상의 탠덤 복제물(예를 들어, 콘카티머(concatemer))을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 핵산 주형에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "핵산 주형 실시형태"로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체에서, 복수의 삼원 복합체가 고정된다. 예를 들어, 삼원 복합체는 지지체에 고정되거나 지지체 상의 코팅에 고정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 코팅은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅을 포함하고, 코팅은 물 접촉각이 45도 이하이다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 화학기를 통해 지지체의 적어도 일부에 공유 결합된 작용기화된 중합체 코팅층, 작용기화된 중합체 코팅에 접합된 올리고뉴클레오타이드 프라이머 및 프라이머 상의 수용성 보호 코팅 및 작용기화된 중합체 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체에 고정된 복수의 삼원 복합체의 밀도는 ㎟당 102 내지 106이다. 일부 실시형태에서, 복수의 삼원 복합체는 지지체 상의 사전 결정된 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 삼원 복합체는 지지체 상의 무작위 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 고정된 삼원 복합체가 대량 병렬 방식으로 시약의 용액과 반응하고, 시약이 가용성 프라이머, DNA 중합효소, 뉴클레오타이드, 2가 양이온 및/또는 완충제를 포함하도록 복수의 고정된 삼원 복합체는 서로 유체 연통하여 시약의 용액이 지지체 상으로 흐르게 할 수 있다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 삼원 복합체에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "고정화 실시형태"로 지칭된다.
본 개시내용은 각각 다가 분자를 포함하는 복수의 결합 복합체(예를 들어, 복수의 삼원 복합체)를 제공한다. 다가 분자를 포함하는 복수의 결합 복합체 또는 삼원 복합체는 결합 복합체 또는 삼원 복합체에 대해 위에 기재된 임의의 동일한 특징을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 개개의 다가 분자는 (a) 코어; 및 (b) (i) 코어 부착 모이어티, (ii) PEG 모이어티를 포함하는 스페이서, (iii) 링커 및 (iv) 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 복수의 뉴클레오타이드 아암을 포함할 수 있되, 코어는 이들의 코어 부착 모이어티를 통해 복수의 뉴클레오타이드 아암에 부착되고, 스페이서는 링커에 부착되고, 링커는 뉴클레오타이드 단위에 부착된다. 일부 실시형태에서, 코어는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티를 포함하고, 코어 부착 모이어티는 바이오틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 지방족 사슬 또는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 올리고 에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 방향족 모이어티를 더 포함한다. 예시적인 스페이서는 도 16A(상단)에 나타내고, 예시적인 링커는 도 16A(하단) 및 도 16B에 나타낸다. 예시적인 뉴클레오타이드 아암은 도 15B에 나타낸다. 예시적인 다가 분자는 도 14A, 도 14B 및 도 15A에 나타낸다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 단위는 방향족 염기, 오탄당 및 1 내지 10개의 포스페이트기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 염기를 통해 뉴클레오타이드 단위에 부착된다. 일부 실시형태에서, 코어에 부착된 복수의 뉴클레오타이드 아암은 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖고, 뉴클레오타이드 단위의 유형은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 1가지 유형의 다가 분자를 포함하되, 복수 중 각각의 다가 분자는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 2가지 이상의 유형의 다가 분자의 임의의 조합의 혼합물을 포함하며, 각 유형은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 단위를 갖는다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 다가 분자에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "다가 분자 실시형태"로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 복수의 다가 분자는 형광 표지된 다가 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개개의 형광 표지된 다가 분자의 코어는 주어진 다가 분자에서 뉴클레오타이드 아암에 부착된 뉴클레오타이드 단위에 상응하는 형광단에 부착된다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는 형광단에 부착된 링커 및/또는 뉴클레오타이드 염기를 포함하고, 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 복수의 다가 분자에서 다가 분자 중 적어도 1개는 위에 기재한 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 복수의 삼원 복합체는 적어도 제1 및 제2 삼원 복합체를 제1 및 제2 삼원 복합체에 결합된 단일 다가 분자와 함께 포함하여 제1 결합활성 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제1 삼원 복합체는 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 혼성화된 제1 프라이머에 결합된 제1 DNA 중합효소(예를 들어, 제1 돌연변이체 또는 야생형 DNA 중합효소)를 포함하고, 단일 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 프라이머에 결합됨으로써 제1 삼원 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제2 삼원 복합체는 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 혼성화된 제2 프라이머에 결합된 제2 DNA 중합효소(예를 들어, 제2 돌연변이체 또는 야생형 DNA 중합효소)를 포함하고, 단일 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 프라이머에 결합됨으로써 제2 삼원 복합체를 형성한다. 다가 분자에 결합된 제1 및 제2 삼원 복합체는 제1 결합활성 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간 동안 해리 없이 안정하게 남아있다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체에서, 제1 결합활성 복합체는 단일 다가 분자가 제1, 제2, 제3 및 제4 삼원 복합체에 결합된 적어도 제3 및 제4 삼원 복합체를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 삼원 복합체는 콘카티머 주형 분자의 제3 부분에 혼성화된 제3 프라이머에 결합된 제3 DNA 중합효소(예를 들어, 제3 돌연변이체 또는 야생형 DNA 중합효소)를 포함하고, 단일 다가 분자의 제3 뉴클레오타이드 단위는 제3 프라이머에 결합됨으로써 제3 삼원 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제4 삼원 복합체는 동일한 콘카티머 주형 분자의 제4 부분에 혼성화된 제4 프라이머에 결합된 제4 DNA 중합효소(예를 들어, 제4 돌연변이체 또는 야생형 DNA 중합효소)를 포함하고, 단일 다가 분자의 제4 뉴클레오타이드 단위는 제4 프라이머에 결합됨으로써 제4 삼원 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자에 결합된 제1, 제2 및 제3 삼원 복합체는 제1 결합활성 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자에 결합된 제1, 제2, 제3 및 제4 삼원 복합체는 제1 결합활성 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제3 및/또는 제4 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간 동안 해리 없이 안정하게 남아있다.
본 개시내용은 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 DNA 중합효소를 사용하여 뉴클레오타이드를 포함하는 결합 복합체(예를 들어, 삼원 복합체)를 형성하는 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 본 개시내용은 (a) (i) 복수의 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 (ii) 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스와 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스에 결합된 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되되, 복수의 야생형 DNA 중합효소는 서열번호 1과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 복수의 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 1과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 85% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; (b) 복수의 복합체화된 중합효소를 (iii) 복수의 뉴클레오타이드, 및 (iv) 복수의 촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스 및 뉴클레오타이드에 결합된 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 삼원 복합체에서 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되며, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시키는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; 및 (c) 복수의 삼원 복합체를 검출하는 단계; 및 (d) 복수의 삼원 복합체에서 복수의 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 포함하는, 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 개개의 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다. 일부 실시형태에서, 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리(또는 감소된 해리를 나타냄) 없이 안정적으로 남아있고, 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타내다. 일부 실시형태에서, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 및/또는 망간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 관심 서열의 동일한 표적 또는 관심 서열의 상이한 표적을 갖는 핵산 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 상기 방법은 (a) (i) 복수의 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 (ii) 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스와 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스에 결합된 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되되, 복수의 야생형 DNA 중합효소는 서열번호 1과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 복수의 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; (b) 복수의 복합체화된 중합효소를 (iii) 복수의 뉴클레오타이드, 및 (iv) 복수의 비촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스 및 뉴클레오타이드에 결합된 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 삼원 복합체에서 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되며, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; 및 (c) 복수의 삼원 복합체를 검출하는 단계; 및 (d) 복수의 삼원 복합체에서 복수의 결합된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 포함하는, 핵산 서열분석 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 관심 서열의 동일한 표적 또는 관심 서열의 상이한 표적을 갖는 핵산 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 핵산 서열분석 방법은 뉴클레오타이드 단위를 포함하는 삼원 복합체를 사용한다. 뉴클레오타이드 단위는 방향족 염기, 오탄당(예를 들어, 리보스 또는 데옥시리보스) 및 1개 이상의 포스페이트기(예를 들어, 1 내지 10개의 포스페이트기)를 포함할 수 있되, 뉴클레오타이드의 방향족 염기는 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 유형의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드의 임의의 조합의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 형광단으로 표지된다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 형광단 표지를 결여한다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 뉴클레오타이드 단위에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "예시적 뉴클레오타이드 단위 특징"으로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있고, 형광 표지되지 않을 수도 있으며, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 복수의 DNA 중합효소는 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 뉴클레오타이드는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정될 수 있다.
본 개시내용은 다가 분자를 포함하는 결합 복합체(예를 들어, 삼원 복합체)를 사용하는 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 본 개시내용은 (a) (i) 복수의 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 (ii) 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스와 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되되, 복수의 야생형 DNA 중합효소는 서열번호 1과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 복수의 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 1과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 85% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; (b) 복수의 복합체화된 중합효소를 (iii) 복수의 다가 분자, 및 (iv) 복수의 비촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 복수의 다가 분자는 각각 복수의 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하되, 각각의 뉴클레오타이드 아암은 뉴클레오타이드 단위를 포함하고, 상기 접촉시키는 단계는 핵산 듀플렉스 및 다가 분자에 결합된 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되며, 삼원 복합체에서 다가 분자의 1개의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되고, 복수의 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간 동안 해리 없이 안정하게 남아있고, 접촉시키는 단계는 다가 분자의 결합된 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (c) 복수의 삼원 복합체를 검출하는 단계; 및 (d) 복수의 삼원 복합체에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 복수의 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써, 복수의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계를 포함하는, 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다.
또 다른 예에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의된 예시적 돌연변이체 중합효소 특징 중 1개 이상의 특징을 나타낸다. 대안적으로 또는 추가적으로, 돌연변이체 중합효소는 증가된 유라실-내성(예를 들어, 서열번호 361, 362, 363, 364, 366, 367, 374 또는 375 중 어느 것, 또는 서열번호 385 내지 397 중 어느 것)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리(또는 감소된 해리를 나타냄) 없이 안정적으로 남아있고, 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타내다. 일부 실시형태에서, 복수의 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 관심 서열의 동일한 표적 또는 관심 서열의 상이한 표적을 갖는 핵산 주형 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 삼원 복합체에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 상기 방법은, (1) 복수의 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소 및 복수의 핵산 프라이머를 콘카티머 핵산 주형 분자의 상이한 부분과 접촉시켜 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (2) 복수로부터의 단일 다가 분자를 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에, 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 복수의 다가 분자를 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 접촉시키는 단계로서, 단일 다가 분자의 적어도 제1 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 혼성화된 제1 프라이머를 포함하는 제1 복합체화된 중합효소에 결합됨으로써 제1 삼원 복합체를 형성하고, 단일 다가 분자의 적어도 제2 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 혼성화된 제2 서프라이머를 포함하는 제2 복합체화된 중합효소에 결합되어 제2 삼원 복합체를 형성하며, 접촉시키는 단계는 제1 및 제2 삼원 복합체에서 결합된 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 동일한 다가 분자에 결합된 제1 및 제2 삼원 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 (3) 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 제1 및 제2 삼원 복합체를 검출하는 단계, 및 (4) 제1 삼원 복합체에서 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 삼원 복합체에서 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함하는 결합활성 복합체를 형성하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합활성 복합체를 형성하는 방법에서, 단계 (4)의 식별하는 단계는 제1 삼원 복합체에서 제1 프라이머의 3' 단부에 결합된 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 삼원 복합체에서 제2 프라이머의 3' 단부에 결합된 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 다가 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 다가 분자는 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있으며, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개개의 다가 분자의 코어는 뉴클레오타이드 단위에 부착되며, 뉴클레오타이드 아암에 부착되고, 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는 형광단에 부착된 링커 및/또는 뉴클레오타이드 염기를 포함하고, 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 다가 분자에서 다가 분자 중 적어도 1개는 위에 기재한 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 DNA 중합효소는 형광 표지된 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 DNA 중합효소는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다가 분자를 포함하는 삼원 복합체를 사용하는 핵산 서열분석 방법에서, 뉴클레오타이드는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정될 수 있다.
본 개시내용은 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소, 다가 분자 및 뉴클레오타이드를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 본 개시내용은, (a) (i) 복수의 제1 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 (ii) 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스와 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉시키는 단계는 핵산 듀플렉스에 결합된 제1 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되되, 복수의 제1 야생형 DNA 중합효소는 서열번호 1과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 복수의 제1 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 1과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 85% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; (b) 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 (iii) 복수의 다가 분자, 및 (iv) 복수의 비촉매적 2가 양이온와 접촉시키는 단계로서, 복수의 다가 분자는 각각 복수의 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 각각의 뉴클레오타이드 아암은 뉴클레오타이드 단위를 포함하되, 접촉시키는 단계는 핵산 듀플렉스 및 다가 분자에 결합된 제1 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제1 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 제1 삼원 복합체에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되고, 접촉시키는 단계는 다가 분자의 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (c) 복수의 제1 삼원 복합체를 검출하고 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계; (d) 복수의 제1 야생형 또는 돌연변이체 중합효소 및 복수의 다가 분자를 제거함으로써 복수의 제1 삼원 복합체를 해리시키고, 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계; (e) 단계 (d)의 유지된 핵산 듀플렉스를 (i) 복수의 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소, (ii) 복수의 뉴클레오타이드, 및 (iii) 복수의 촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 복수의 제2 야생형 DNA 중합효소는 서열번호 1과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 복수의 제2 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 1과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 85% 동일한) 아미노산 서열을 포함하되, 단계 (e)의 접촉시키는 단계는 단계 (d)의 유지된 핵산 듀플렉스 및 뉴클레오타이드에 결합된 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제2 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 제2 삼원 복합체에서 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되며, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시키는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; 및 (f) 복수의 제2 삼원 복합체를 검출하고 제2 삼원 복합체에서 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 포함하는 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 단계 (f)의 검출하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 단계 (f)의 식별하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 제1 삼원 복합체에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고, 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다. 일부 실시형태에서, 제2 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 제1 돌연변이체 DNA 중합효소는 예시적 돌연변이체 중합효소 특징과 관련하여 위에 열거된 1개 이상의 특징을 포함한다. 또 다른 예에서, 제1 돌연변이체 중합효소는 증가된 유라실-내성(예를 들어, 서열번호 361, 362, 363, 364, 366, 367, 374 또는 375 중 어느 것, 또는 서열번호 385 내지 397 중 어느 것)을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 제1 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지된 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 제2 돌연변이체 DNA 중합효소는 예시적 돌연변이체 중합효소 특징과 관련하여 위에 열거된 1개 이상의 특징을 포함한다. 또 다른 예에서, 제2 돌연변이체 중합효소는 증가된 유라실-내성(예를 들어, 서열번호 361, 362, 363, 364, 366, 367, 374 또는 375 중 어느 것, 또는 서열번호 385 내지 397 중 어느 것)을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지된 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 단계 (b)의 복수의 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)의 복수의 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 및/또는 망간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)에서 복수의 제1 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있고(또는 감소된 해리를 나타내고), 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)에서 복수의 제2 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있고(또는 감소된 해리를 나타내고), 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법은, (g) 복수의 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소를 제거하고 단계 (f)의 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계; (h) 단계 (g)의 유지된 핵산 듀플렉스를 복수의 제1 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소, 복수의 다가 분자 및 복수의 비촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 다른 복수의 제1 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 다가 분자의 결합된 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (i) 단계 (h)에서 형성된 복수의 제1 삼원 복합체를 검출하고 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계; (j) 복수의 제1 야생형 또는 돌연변이체 중합효소 및 복수의 다가 분자를 제거함으로써 단계 (h)에서 형성된 복수의 제1 삼원 복합체를 해리시키고, 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계; (k) 단계 (j)의 복수의 유지된 핵산 듀플렉스를 복수의 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소, 복수의 뉴클레오타이드 및 복수의 촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 다른 복수의 제2 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시키는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; (l) 단계 (k)에서 형성된 복수의 제2 삼원 복합체를 검출하고 제2 삼원 복합체에서 복수의 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계; 및 (m) 단계 (g) 내지 (l)을 적어도 1회 반복하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (l)의 검출하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 단계 (l)의 식별하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 단계 (h)에서 복수의 제1 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있고(또는 감소된 해리를 나타내고), 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 단계 (k)에서 복수의 제2 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있고(또는 감소된 해리를 나타내고), 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함하고, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법은, (1) 복수의 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소 및 복수의 핵산 프라이머를 콘카티머 핵산 주형 분자의 상이한 부분과 접촉시켜 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (2) 복수로부터의 단일 다가 분자를 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에, 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 복수의 다가 분자를 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 접촉시키는 단계로서, 단일 다가 분자의 적어도 제1 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 혼성화된 제1 프라이머를 포함하는 제1 복합체화된 중합효소에 결합됨으로써 제1 콘카티머-삼원 복합체를 형성하고, 단일 다가 분자의 적어도 제2 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 혼성화된 제2 서프라이머를 포함하는 제2 복합체화된 중합효소에 결합되어 제2 콘카티머-삼원 복합체를 형성하며, 접촉시키는 단계는 제1 및 제2 콘카티머-삼원 복합체에서 결합된 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 동일한 다가 분자에 결합된 제1 및 제2 콘카티머-삼원 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 상기 접촉시키는 단계; (3) 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 제1 및 제2 콘카티머-삼원 복합체를 검출하는 단계, 및 (4) 제1 콘카티머-삼원 복합체에서 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 콘카티머-삼원 복합체에서 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함하는 결합활성 복합체를 형성하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (4)의 식별하는 단계는 제1 콘카티머-삼원 복합체에서 제1 프라이머의 3' 단부에 결합된 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 콘카티머-삼원 복합체에서 제2 프라이머의 3' 단부에 결합된 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있는 다가 분자일 수 있다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 다가 분자는 형광단을 결여한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자는 형광단으로 표지된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자는 형광 표지된 다가 분자이고, 단계 (c)는 복수의 제1 삼원 복합체로부터의 형광 신호를 검출하고 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드를 식별함으로써, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 단계 (e) 및/또는 (k)의 뉴클레오타이드는 위에 논의된 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)의 복수의 뉴클레오타이드는 형광단을 결여한다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)의 복수의 뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 형광단으로 표지된다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 단계 (e) 및/또는 (k)의 복수의 뉴클레오타이드는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 단계 (e)에서 복수의 뉴클레오타이드는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함하고, 단계 (f)는 핵산 프라이머에 혼입된 사슬 종결 뉴클레오타이드를 절단제와 접촉시켜 사슬 종결 모이어티를 제거함으로써, 3' 연장 가능 단부를 갖는 복수의 핵산 프라이머를 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 복수의 제2 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있는 복수의 뉴클레오타이드를 포함하고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있는 핵산 주형 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 제1 복합체화된 중합효소는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정된다.
본 개시내용은 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 제공한다. 본 명세서 내에 사용되는 바와 같은 "재조합 돌연변이체 9°N DNA"는 본 단락 및 다음의 단락에 기재되는 임의의 특징을 포함할 수 있다. 예를 들어, 재조합 돌연변이체 9°N DNA는 서열번호 280 또는 281 또는 282의 골격 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 다음을 포함하는 적어도 1개 또는 둘 이상의 아미노산 치환의 임의의 조합을 갖는다: (1) 408번 위치에서 류신(L)은 세린(S), 페닐알라닌(F), 타이로신(Y), 발린(V), 글리신(G), 트레오닌(T), 알라닌(A), 아이소류신(I), 페닐알라닌(F) 또는 메티오닌(M)으로 치환되고; (2) 409번 위치에서 타이로신(Y)은 알라닌(A), 트레오닌(T), 세린(S), 글리신(G), 발린(V), 아이소류신(I) 또는 타이로신(Y)으로 치환되며; (3) 410번 위치에서 프롤린(P)은 글리신(G), 세린(S), 발린(V), 시스테인 (C), 라이신(K), 아이소류신(I), 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)로 치환되고; (4) 485번 위치에서 알라닌(A)은 세린(S) 또는 발린(V)로 치환되며; (5) 492번 위치에서 세린(S)은 글리신(G)으로 치환되고; (6) 507번 위치에서 라이신(K)은 류신(L), 트립토판 (W), 타이로신(Y), 프롤린(P) 또는 페닐알라닌(F)으로 치환되며; (7) 521번 위치에서 아이소류신은 히스티딘(H), 트레오닌(T), 발린(V), 세린(S), 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L) 또는 페닐알라닌(F)으로 치환되고; 그리고/또는 (8) 559번 위치에서 라이신(K)은 아스파르트산(D)으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 서열번호 280 또는 281 또는 282의 골격 아미노산 서열을 포함하고, (i) 408번 위치에서 류신(L)이 세린(S), 페닐알라닌(F) 또는 타이로신(Y)으로 치환되고; (ii) 409번 위치에서 타이로신(Y)이 알라닌(A)로 치환되며, 410번 위치에서 프롤린(P)이 글리신(G)으로 치환되고, 485번 위치에서 알라닌(A)이 세린(S)으로 치환되며, 507번 위치에서 라이신(K)이 류신(L)으로 치환되고, 521번 위치에서 아이소류신이 히스티딘(H)으로 치환되며, 559번 위치에서 라이신(K)이 아스파르트산(D)으로 치환되는 것을 포함하는, 아미노산 치환 돌연변이의 조합을 갖는다. 서열번호 280의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408S, Y409A, P418G, A485S, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 376)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 281의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408S, Y409A, P418G, A485S, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 379)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 282의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408S, Y409A, P418G, A485S, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 382)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 280의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408F, Y409A, P418G, A485S, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 377)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 281의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408F, Y409A, P418G, A485S, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 380)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 282의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408F, Y409A, P418G, A485S, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 383)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 서열번호 280 또는 281 또는 282의 골격 아미노산 서열을 포함하고, (i) 408번 위치에서 류신(L)이 세린(S), 페닐알라닌(F) 또는 타이로신(Y)으로 치환되고; (ii) 409번 위치에서 타이로신(Y)이 알라닌(A)로 치환되며, 410번 위치에서 프롤린(P)이 글리신(G)으로 치환되고, 485번 위치에서 알라닌(A)이 세린(S)으로 치환되며, 492번 위치에서 세린(S)이 글리신(G)으로 치환되고, 507번 위치에서 라이신(K)이 류신(L)으로 치환되고, 521번 위치에서 아이소류신이 히스티딘(H)으로 치환되며, 559번 위치에서 라이신(K)이 아스파르트산(D)으로 치환되는 것을 포함하는, 아미노산 치환 돌연변이의 조합을 갖는다. 서열번호 280의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408F, Y409A, P418G, A485S, S492G, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 378)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 281의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408F, Y409A, P418G, A485S, S492G, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 381)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 서열번호 282의 골격 서열에 기반하고 치환 돌연변이 L408F, Y409A, P418G, A485S, S492G, K507L, I521H 및 K559D(서열번호 384)를 갖는 돌연변이체 9°N DNA 중합효소. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 주형 분자; 및 3' 연장 가능한 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위를 더 포함한다. 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 주형 분자; 및 3' 연장 가능한 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위; 및 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 더 포함하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의된 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 삼원 복합체의 부분으로서, 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자 및 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 적어도 1개의 뉴클레오타이드에 결합된, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 주형 분자; 및 3' 연장 가능한 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위; 및 형광단으로 표지된 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 더 포함하거나, 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 형광단 표지를 결여한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 주형 분자; 및 3' 연장 가능한 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위; 및 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는, 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함하는 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있고 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있는 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있는 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있는 적어도 1개의 다가 분자를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 적어도 1개의 형광 표지된 다가 분자를 포함하는 위에 기재된 바와 같이 형광 표지될 수도 있고 형광 표지되지 않을 수도 있는 적어도 1개의 다가 분자를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 다가 분자는 형광단으로 표지된 코어를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 다가 분자는 링커를 갖는 1개 이상의 뉴클레오타이드 아암 및/또는 형광단에 부착된 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광단을 결여하는 다가 분자를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함하는 적어도 1개의 다가 분자를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광 표지될 수 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있는 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광 표지될 수 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있는 중합효소 및 추가로 적어도 1개의 다가 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 주형 분자; 및 3' 연장 가능한 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위; 및 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 촉진시키는 복수의 촉매적 2가 양이온을 더 포함하되, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 및/또는 망간을 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 주형 분자; 및 3' 연장 가능한 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위; 및 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 저해하는 복수의 비촉매적 2가 양이온을 더 포함하되, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 복수의 핵산 주형 분자 및 복수의 뉴클레오타이드 중합 개시 부위에 결합된 복수의 돌연변이체 DNA 중합효소를 더 포함하는데, 이는 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 복합체화된 돌연변이체 DNA 중합효소를 형성하며, 듀플렉스는 올리고뉴클레오타이드 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 돌연변이체 DNA 중합효소는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정된다.
본 개시내용은 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 본 개시내용은 (a) (i) 복수의 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 (ii) 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스와 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (b) 복수의 복합체화된 중합효소를 (iii) 복수의 뉴클레오타이드, 및 (iv) 복수의 촉매적 또는 비촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스 및 뉴클레오타이드에 결합된 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되되, 삼원 복합체에서 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되고, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시키는 데 적합하거나, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; 및 (c) 복수의 삼원 복합체를 검출하는 단계; 및 (d) 복수의 삼원 복합체에서 복수의 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 포함하는 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 더 앞서 기재된 돌연변이체 중합효소의 설명(예를 들어, 위의 돌연변이체 9°N DNA 중합효소에 관한 단락)을 또한 본 명세서에 적용한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있고(또는 감소된 해리를 나타내고), 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않거나, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 및/또는 망간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 복수의 형광 표지된 중합효소를 포함하거나, 복수의 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 개개의 뉴클레오타이드는 위에 논의한 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 이들은 형광 표지될 수 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 뉴클레오타이드를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정된다.
본 개시내용은 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 핵산 서열분석 방법을 제공하며, 이들 각각은 앞서 기재되었고, 이의 설명을 또한 본 명세서에 적용한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 삼원 복합체는 핵산 듀플렉스로부터의 돌연변이체 또는 야생형 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있고(또는 감소된 해리를 나타내고), 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 삼원 복합체에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서 결합활성 복합체를 형성하는 단계를 더 포함하며, 칸디다투스 알티아르케알레스로부터의 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에 대해 더 앞서 기재된 것과 유사한 결합활성 복합체 관련 단계(단계 (1) 내지 (4))를 형성하는 방법은 결합활성 복합체를 형성하는 단계를 더 포함하고, 상기 단계들은, (a) 복수의 9°N 돌연변이체 DNA 중합효소 및 복수의 핵산 프라이머를 콘카티머 핵산 주형 분자의 상이한 부분과 접촉시켜 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (b) 복수로부터의 단일 다가 분자를 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에, 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 복수의 다가 분자를 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 접촉시키는 단계로서, 단일 다가 분자의 적어도 제1 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 혼성화된 제1 프라이머를 포함하는 제1 복합체화된 중합효소에 결합됨으로써 제1 삼원 복합체를 형성하고, 단일 다가 분자의 적어도 제2 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 혼성화된 제2 서프라이머를 포함하는 제2 복합체화된 중합효소에 결합되어 제2 삼원 복합체를 형성하며, 접촉시키는 단계는 (각각) 제1 및 제2 삼원 복합체에서 결합된 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 동일한 다가 분자에 결합된 제1 및 제2 삼원 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 (c) 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 제1 및 제2 삼원 복합체를 검출하는 단계, 및 (d) 제1 삼원 복합체에서 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 삼원 복합체에서 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (d)의 식별하는 단계는 제1 삼원 복합체에서 제1 프라이머의 3' 단부에 결합된 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 삼원 복합체에서 제2 프라이머의 3' 단부에 결합된 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 개개의 다가 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 다가 분자 형광 표지될 수 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있고, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 다가 분자에서 다가 분자 중 적어도 1개는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 이들 중 하나는 형광 표지될 수도 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있으며, 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소 및 다가 분자를 사용하는 서열분석 방법에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 고정화 실시형태에 따라 고정된다.
본 개시내용은 돌연변이체 9°N DNA 중합효소, 다가 분자 및 뉴클레오타이드를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 본 개시내용은, (a) (i) 복수의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 (ii) 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스와 접촉시키는 단계로서, 핵산 듀플렉스에 결합된 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (b) 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 (iii) 복수의 다가 분자, 및 (iv) 복수의 비촉매적 2가 양이온와 접촉시키는 단계로서, 복수의 다가 분자는 각각 복수의 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 각각의 뉴클레오타이드 아암은 뉴클레오타이드 단위를 포함하되, 접촉시키는 단계는 핵산 듀플렉스 및 다가 분자에 결합된 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제1 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 제1 삼원 복합체에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되고, 접촉시키는 단계는 다가 분자의 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (c) 복수의 제1 삼원 복합체를 검출하고 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계; (d) 복수의 제1 돌연변이체 9°N 중합효소 및 복수의 다가 분자를 제거함으로써 복수의 제1 삼원 복합체를 해리시키고, 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계; (e) 단계 (d)의 유지된 핵산 듀플렉스를 (i) 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소, (ii) 복수의 뉴클레오타이드, 및 (iii) 복수의 촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 단계 (e)의 접촉시키는 단계는 단계 (d)의 유지된 핵산 듀플렉스 및 뉴클레오타이드에 결합된 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제2 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되되, 제2 삼원 복합체에서 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합되고, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시키는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; 및 (f) 복수의 제2 삼원 복합체를 검출하고 제2 삼원 복합체에서 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 포함하는 핵산 서열분석 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 단계 (f)의 검출하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 단계 (f)의 식별하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함하고, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법은, (g) 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 제거하고 단계 (f)의 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계; (h) 단계 (g)의 유지된 핵산 듀플렉스를 복수의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소, 복수의 다가 분자 및 복수의 비촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 다른 복수의 제1 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 다가 분자의 결합된 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 접촉시키는 단계; (i) 단계 (h)에서 형성된 복수의 제1 삼원 복합체를 검출하고 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계; (j) 복수의 제1 돌연변이체 9°N 중합효소 및 복수의 다가 분자를 제거함으로써 단계 (h)에서 형성된 복수의 제1 삼원 복합체를 해리시키고, 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계; (k) 단계 (j)의 복수의 유지된 핵산 듀플렉스를 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소, 복수의 뉴클레오타이드 및 복수의 촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계로서, 다른 복수의 제2 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 상기 조건은 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시키는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계; (l) 단계 (k)에서 형성된 복수의 제2 삼원 복합체를 검출하고 제2 삼원 복합체에서 복수의 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계; 및 (m) 단계 (g) 내지 (l)을 적어도 1회 반복하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (l)의 검출하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 단계 (l)의 식별하는 단계는 선택적이다. 일부 실시형태에서, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함하고, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 이 중 하나는 앞서 기재한 바와 같이 돌연변이될 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서: 복수의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 듀플렉스로부터의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있는(또는 감소된 해리를 나타내는) 단계 (b)의 복수의 제1 삼원 복합체를 형성하고, 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서: 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 핵산 듀플렉스로부터의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소의 해리 없이 안정하게 남아있는(또는 감소된 해리를 나타내는) 단계 (e)의 복수의 제1 삼원 복합체를 형성하고, 안정한 삼원 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 제1 삼원 복합체에서 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고, 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 클레오타이드 단위는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다. 일부 실시형태에서, 제2 삼원 복합체에서, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거치지 않았거나, 뉴클레오타이드는 핵산 듀플렉스에 결합되고 중합효소-촉매된 혼입을 거쳤다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 상기 방법은, (a) 복수의 야생형 또는 돌연변이체 DNA 중합효소 및 복수의 핵산 프라이머를 콘카티머 핵산 주형 분자의 상이한 부분과 접촉시켜 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (b) 복수로부터의 단일 다가 분자를 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에, 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 복수의 다가 분자를 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 접촉시키는 단계로서, 단일 다가 분자의 적어도 제1 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 혼성화된 제1 프라이머를 포함하는 제1 복합체화된 중합효소에 결합됨으로써 제1 콘카티머-삼원 복합체를 형성하고, 단일 다가 분자의 적어도 제2 뉴클레오타이드 단위는 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 혼성화된 제2 서프라이머를 포함하는 제2 복합체화된 중합효소에 결합되어 제2 콘카티머-삼원 복합체를 형성하며, 접촉시키는 단계는 제1 및 제2 콘카티머-삼원 복합체에서 결합된 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 동일한 다가 분자에 결합된 제1 및 제2 콘카티머-삼원 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 상기 접촉시키는 단계; (c) 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 제1 및 제2 콘카티머-삼원 복합체를 검출하는 단계, 및 (d) 제1 콘카티머-삼원 복합체에서 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 콘카티머-삼원 복합체에서 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함하는 유사한 단계(단계 (1) 내지 (4))를 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스로부터의 중합효소에 관해 더 앞서 기재된 바와 같은 결합활성 복합체를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (d)의 식별하는 단계는 제1 콘카티머-삼원 복합체에서 제1 프라이머의 3' 단부에 결합된 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제1 부분의 서열을 결정하고, 제2 콘카티머-삼원 복합체에서 제2 프라이머의 3' 단부에 결합된 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 콘카티머 주형 분자의 제2 부분의 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서: 복수의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 복수의 형광 표지된 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광단을 결여한다. 일부 실시형태에서, 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 복수의 형광 표지된 제1 돌연변이체 9°N DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 다가 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서: 복수의 다가 분자는 복수의 형광 표지된 다가 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 개개의 다가 분자의 코어는 뉴클레오타이드 아암에 부착된 뉴클레오타이드 단위에 대응하는 형광단에 부착된다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는 형광단에 부착된 링커 및/또는 뉴클레오타이드 염기를 포함하고, 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자는 형광 표지된 다가 분자이고, 단계 (c)는 복수의 제1 삼원 복합체로부터의 형광 신호를 검출하고 핵산 프라이머의 3' 단부에 결합된 뉴클레오타이드를 식별함으로써, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수 중 1개 이상의 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 개개의 뉴클레오타이드는 위에 논의한 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 형광 표지된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 형광단 표지를 결여한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 제2 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 형광 표지될 수도 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있으며 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있는 복수의 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 중합효소는 형광 표지될 수도 있거나 형광 표지되지 않을 수도 있으며 위에 기재된 임의의 형광단 실시형태를 포함할 수 있는 임의의 것 중 하나 이상의 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 단계 (e)에서 복수의 뉴클레오타이드가 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함할 때, 이어서, 단계 (f)는 핵산 프라이머에 혼입된 사슬 종결 뉴클레오타이드를 절단제와 접촉시켜 사슬 종결 모이어티를 제거함으로써, 3' 연장 가능 단부를 갖는 복수의 핵산 프라이머를 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 중합효소를 사용하는 2상 핵산 서열분석 방법에서, 복수의 제1 복합체화된 중합효소는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는, 고정화 실시형태에 따라 고정된다.
특허 또는 출원 파일은 칼라로 실행된 적어도 1개의 도면을 포함한다. 칼라 도면(들)이 있는 이런 특허 또는 특허 출원의 사본은 요청 시 필요한 수수료를 납부하고 미국 특허청에 의해 제공될 것이다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 방법의 신규한 이점 및 특징은 특히 첨부하는 청구범위에서 제시된다. 본 개시내용의 조성물 및 방법의 특징 및 이점의 더 양호한 이점은 예시적 실시형태를 제시하는 다음의 상세한 설명 및 이의 수반하는 도면을 참고로 하여 얻을 수 있다:
도 1은 다양한 뉴클레오타이드 농도에서 3'메틸아지도 dCTP의 존재하에 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 정제된 야생형 및 돌연변이체 DNA 중합효소의 생성물 형성 비율을 비교하는 그래프이다. 그래프는 서열번호 105, 129, 130, 134, 141, 149, 151 및 155의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이체 중합효소에 대한 데이터를 나타낸다.
도 2는 Bst 중합효소(예를 들어, 지오바실러스 스테아로써모필루스(Geobacillus stearothermophilus)로부터의 DNA 중합효소 I)의 변이체에 의한 3'-메틸아지도 뉴클레오타이드의 상대 혼입 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 3A 내지 도 3H: (8개의 시트, 도 3A 내지 도 3H로서 제시됨)은 42℃에서 연장되는 폴리뉴클레오타이드 사슬의 N+1 위치에서의 3'메틸아지도 뉴클레오타이드의 혼입에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 DNA 중합효소의 야생형 및 돌연변이체 변이체(서열번호 1)(서열번호 2 내지 157)의 상대 혼입 활성을 열거하는 표 1(8개 시트)이다. 변이체는 발현 균주로부터 제거된 용해물에 존재한다. 표 1에 열거된 모든 돌연변이체 중합효소(서열번호 2 내지 157)는 유전자형이 표 1에서 이러한 치환 돌연변이를 열거하지 않을 때에도 치환 돌연변이 D141A 및 E143A를 포함한다.
도 4A 내지 도 4E는 42℃에서 연장되는 폴리뉴클레오타이드 사슬의 N+1 위치에서의 3'메틸아지도 뉴클레오타이드의 혼입에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 DNA 중합효소의 돌연변이체 변이체(서열번호 158 내지 255)의 상대 혼입 활성을 열거하는 표 2이다. 변이체는 발현 균주로부터 제거된 용해물에 존재한다. 표 2에 열거된 모든 돌연변이체 중합효소(서열번호 158 내지 255)는 유전자형이 표 2에서 이러한 치환 돌연변이를 열거하지 않을 때에도 치환 돌연변이 D141A 및 E143A를 포함한다.
도 5A 내지 도 5E는 42℃에서 연장되는 폴리뉴클레오타이드 사슬의 N+1 위치에서의 3'메틸아지도 뉴클레오타이드의 혼입에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 DNA 중합효소의 돌연변이체 변이체(서열번호 288 내지 375 및 385 내지 390 및 394 내지 397)의 상대 혼입 활성을 열거하는 표 3이다. 변이체는 발현 균주로부터 제거된 용해물에 존재한다. 아미노산 서열 서열번호 353, 354 및 386을 갖는 돌연변이체 중합효소는 절단된 돌연변이체이고, 여기서 절단된 부위는 별표(*)로 표시된다. 표 3에 열거된 모든 돌연변이체 중합효소(서열번호 288 내지 375 및 385 내지 390)는 유전자형이 표 3에서 이러한 치환 돌연변이를 열거하지 않을 때에도 치환 돌연변이 D141A 및 E143A를 포함한다.
도 6A 내지 도 6C는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 DNA 중합효소에서의 다양한 아미노산 치환 돌연변이 및 (서열번호 280에 대해) 9°N DNA 중합효소에서의 동등한 아미노산 치환 돌연변이, (서열번호 283에 대해) VENT DNA 중합효소, (서열번호 284에 대해) DEEP VENT DNA 중합효소, (서열번호 275에 대해) 지오바실러스 스테아로써모필루스 DNA 중합효소, (서열번호 285에 대해) Pfu DNA 중합효소 및 (서열번호 286에 대해) 파이로코커스 아비시(Pyrococcus abyssi) DNA 중합효소를 열거하는 표 4이다.
도 7A 내지 도 7B는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 280에 대해) 9°N DNA 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 8A 내지 도 8C는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 283에 대해) VENT DNA 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 9A 내지 도 9B는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 284에 대해) DEEP VENT DNA 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 10A 내지 도 10B는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 275에 대해) 지오바실러스 스테아로써모필루스 DNA 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 11A 내지 도 11B는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 285에 대해) Pfu DNA 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 12A 내지 도 12B는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 286에 대해) 파이로코커스 아비시 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 13A 내지 도 13B는 (서열번호 1에 대해) 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형 DNA 중합효소와 (서열번호 287에 대해) RB69 중합효소 사이의 아미노산 서열 정렬이다.
도 14A는 복수의 뉴클레오타이드-아암에 부착된 일반적 코어를 포함하는 다가 분자의 개략도이다.
도 14B는 복수의 뉴클레오타이드-아암에 부착된 덴드리머 코어를 포함하는 다가 분자의 개략도이다.
도 15A는 복수의 뉴클레오타이드-아암에 부착된 코어를 포함하는 다가 분자의 개략도를 나타내며, 여기서, 뉴클레오타이드 아암은 바이오틴, 스페이서, 링커 및 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
도 15B는 코어 부착 모이어티, 스페이서, 링커 및 뉴클레오타이드 단위를 포함하는 뉴클렐오타이드-아암의 개략도이다.
도 16A는 11-원자 링커, 16-원자 링커, 23-원자 링커 및 N3 링커를 포함하는, 예시적인 스페이서의 화학 구조 및 다양한 예시적인 링커의 화학 구조를 나타낸다.
도 16B는 링커 1 내지 9를 포함하는 다양한 예시적인 링커의 화학 구조를 나타낸다.
도 17A는 뉴클레오타이드 단위에 결합/부착된 다양한 예시적인 링커의 화학 구조를 나타낸다.
도 17B는 뉴클레오타이드 단위에 결합/부착된 다양한 예시적인 링커의 화학 구조를 나타낸다.
도 17C는 뉴클레오타이드 단위에 결합/부착된 다양한 예시적인 링커의 화학 구조를 나타낸다.
도 18은 예시적인 뉴클레오타이드-아암의 화학 구조를 나타낸다. 본 예에서, 뉴클레오타이드 단위는 피리미딘 염기의 5번 위치 또는 퓨린 염기의 7번 위치에서 프로파길 아민 부착을 통해 링커에 연결된다. 이 뉴클레오타이드-아암은 예시적인 바이오틴일화된 뉴클레오타이드-아암을 나타낸다.
도 19는 3' 메틸아지도 dCTP의 존재하에 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 정제된 야생형 및 돌연변이체 DNA 중합효소의 생성물 형성 비율을 비교하는 막대 그래프이다. 그래프는 서열번호 39, 297, 27, 164 또는 225의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이체 중합효소에 대한 데이터를 나타낸다.
도 20은 조작된 중합효소(예를 들어, 서열번호 27)를 이용하여 유동셀에 고정된 폴로니(polony)상에서의 프라이머 연장 반응 결과를 나타내는 일련의 그래프이며, 연장 산물의 길이는 모세관 전기영동에 의해 모니터링되었다.
정의:
본 명세서에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 양상의 제한이 아니며, 이의 양상은 전체로서 명세서에 참조에 의해 이해될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 분자 생물학, 핵산 화학, 단백질 화학, 유전학, 미생물학, 유전자이식 세포 생산 및 혼성화의 기법에 관한 용어는 잘 공지되고 당업계에서 통상적으로 사용되는 것이다. 본 명세서에 기재된 기법 및 절차는 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체적으로 인용되고 논의되는 다양한 일반적 및 더 구체적인 참고문헌에 기재되는 바와 같이 일반적으로 수행된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Third ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2000)]을 참조한다. 또한 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)]을 참조한다. 본 명세서와 관련하여 이용되는 명명법 및 본 명세서에 기재된 실험 절차 및 기법은 당업계에 잘 알려지고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 명세서의 내용에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함하며, 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다. 단수의 형태 및 임의의 단어의 단수의 사용은 하나의 대상에 대해 달리 분명하게 그리고 모호하지 않게 제한되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
대안의 용어(예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 한 또는 둘 다 또는 이들의 임의의 조합을 의미하기 위해 취해진다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다른 것의 유무와 상관없이 명시된 특징 또는 구성성분 각각의 구체적인 개시내용을 의미하기 위해 취해질 것이다. 예를 들어, 본 명세서의 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B"; "A 또는 B"; "A"(A 단독); 및 "B"(B 단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 유사한 방식으로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 다음의 양상 각각을 포괄하는 것으로 의도된다: "A, B 및 C"; "A, B 또는 C"; "A 또는 C"; "A 또는 B"; "B 또는 C"; "A 및 B"; "B 및 C"; "A 및 C"; "A"(A 단독); "B"(B 단독); 및 "C"(C 단독).
본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "갖는" 및 "함유하는", 및 이들의 문법적 변형은 비제한적인 것으로 의도되며, 따라서, 목록에서 하나의 항목 또는 다수의 항목은 열거된 항목을 대체하거나 이에 부가되는 하나의 항목을 제외하지는 않는다. 본 명세서에서 양상이 "포함하는"이라는 언어로 기재된 경우에 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"에 관해 기재된 다른 유사한 양상이 또한 제공된다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 제한에 부분적으로 따르는 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값 또는 조성에 대한 허용 가능한 오차 범위 내인 값 또는 조성을 지칭한다. 예를 들어, "약" 또는 "대략"은 당업계의 실행당 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "대략"은 측정 시스템의 제한에 따라 최대 10%(즉, ±10%) 이상의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 5㎎은 4.5㎎과 5.5㎎ 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 더 나아가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 대해, 상기 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 개시내용에서 제공될 때, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "대략"은 특정 값 또는 조성에 대한 허용 가능한 오차 범위 이내인 것으로 추정되어야 한다. 또한, 값의 범위 및/또는 하위범위가 제공되는 경우에, 범위 및/또는 하위범위는 범위 및/또는 하위범위의 종점을 포함할 수 있다.
용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질" 및 본 명세서에서 사용되는 기타 관련된 용어는 상호 호환적으로 사용되고, 아미노산의 중합체를 지칭하고, 임의의 특정 길이로 제한되지 않는다. 폴리펩타이드는 천연 및 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 폴리펩타이드는 재조합체 또는 화학적으로 합성된 형태를 포함한다. 폴리펩타이드는 또한 번역 후 변형, 예컨대, 단백질분해 절단, 리보솜 스키핑으로 인한 절단, 하이드록실화, 메틸화, 지질화, 아세틸화, 수모일화(SUMOylation), 유비퀴틴화, 글리코실화, 인산화 및/또는 다이설파이드 결합 형성이 아직 가해지지 않은 전구체 분자를 포함한다. 이러한 용어는 천연 및 인공 단백질, 단백질 단편 및 단백질 서열의 폴리펩타이드 유사체(예컨대, 뮤테인, 변이체, 키메라 단백질 및 융합 단백질)뿐만 아니라 번역 후, 또는 다른 공유 또는 비공유적, 변형 단백질을 포괄한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "중합효소" 및 이의 변이체는 핵산 가닥에 뉴클레오타이드(이의 유사체 포함)의 중합을 촉매할 수 있는 임의의 효소일 수 있다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 이러한 뉴클레오타이드 중합은 주형-의존적 방식으로 일어날 수 있다. 전형적으로, 중합효소는 뉴클레오타이드 결합 및/또는 뉴클레오타이드 중합의 촉매가 일어날 수 있는 1개 이상의 활성 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합효소는 다른 효소 활성, 예컨대, 3'에서 5'로의 엑소뉴클레아제 활성 또는 5'에서 3'로의 엑소뉴클레아제 활성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합효소는 가닥 전위 활성을 갖는다. 중합효소는 천연 유래 중합효소 및 임의의 소단위(subunit) 및 이들의 절단, 돌연변이체 중합효소, 변이체 중합효소, 재조합체, 융합 또는 다르게 조작된 중합효소, 화학적으로 변형된 중합효소, 합성 분자 또는 조립체, 및 뉴클레오타이드 중합을 촉매하는 능력을 보유하는 이들의 임의의 유사체, 유도체 또는 단편(예를 들어, 촉매적으로 활성인 단편)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 중합효소는 세포로부터 단리될 수 있거나, 재조합 DNA 기술 또는 화학적 합성 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합효소는 원핵생물, 진핵생물, 바이러스 또는 파지 유기체에서 발현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합효소는 번역 후 변형된 단백질 또는 이의 단편일 수 있다. 중합효소는 원핵생물, 진핵생물, 바이러스 또는 파지로부터 유래될 수 있다. 중합효소는 DNA-전향적 DNA 중합효소 및 RNA-전향적 DNA 중합효소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "충실도"는 주형-의존적 DNA 중합효소에 의한 DNA 중합의 정확도를 지칭한다. DNA 중합효소의 충실도는 오류율(부정확한 뉴클레오타이드, 즉, 주형 뉴클레오타이드에 상보적이지 않은 뉴클레오타이드를 혼입하는 빈도)에 의해 측정된다. DNA 중합의 정확도 또는 충실도는 중합효소 활성과 DNA 중합효소의 3'-5' 엑소뉴클레아제 활성 모두에 의해 유지된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "결합 복합체"는 핵산 듀플렉스, 중합효소, 및 유리 뉴클레오타이드 또는 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위를 함께 결합시킴으로써 형성된 복합체를 지칭하며, 여기서, 핵산 듀플렉스는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 포함한다. 결합 복합체에서, 유리 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 단위는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드와 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 말단에 결합될 수도 있고 결합되지 않을 수도 있다. "삼원 복합체"는 핵산 듀플렉스, 중합효소, 및 유리 뉴클레오타이드 또는 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위를 함께 결합시킴으로써 형성되는 결합 복합체의 예이며, 여기서, 유리 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 단위는 핵산 주형 분자의 상보적 뉴클레오타이드에 마주보는 위치에서 (핵산 듀플렉스의 부분으로서) 핵산 프라이머의 3' 말단에 결합된다.
용어 "지속 시간" 및 관련된 용어는 결합 복합체가 임의의 구성성분의 해리 없이 안정하게 남아있는 시간의 길이를 지칭하며, 여기서, 결합 복합체의 구성성분은 핵산 주형 및 핵산 프라이머, 중합효소, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위 또는 유리(예를 들어, 비접합) 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오타이드 단위 또는 유리 뉴클레오타이드는 주형 분자에서 뉴클레오타이드 잔기에 상보적 또는 비상보적일 수 있다. 뉴클레오타이드 단위 또는 유리 뉴클레오타이드는 핵산 주형 분자에서 상보적 뉴클레오타이드 잔기와 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 말단에 결합할 수 있다. 지속 시간은 결합 복합체의 안정성 및 결합 상호작용의 강도를 나타낸다. 지속 시간은 결합 복합체의 개시 및/또는 지속기간을 관찰함으로써, 예컨대, 결합 복합체의 표지된 구성성분으로부터의 신호를 관찰함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 표지된 뉴클레오타이드 또는 1개 이상의 뉴클레오타이드를 포함하는 표지된 시약은 결합 복합체에 존재할 수 있고, 따라서 결합 복합체의 지속 시간 동안 표지가 검출되는 신호를 허용한다. 하나의 예시적인 표지는 형광 표지이다. 결합 복합체(예를 들어, 삼원 복합체)는 임의의 중합효소, 주형 분자, 프라이머 및/또는 뉴클레오타이드 단위 또는 뉴클레오타이드 사이의 해리를 야기하는 조건을 가할 때까지 안정하게 남아있다. 예를 들어, 해리 조건은 결합 복합체를 세정제, EDTA 및/또는 물 중 임의의 하나 또는 임의의 조합과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합 복합체는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간 동안 해리 없이 안정하게 남아있다.
용어 "핵산", "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드" 및 본 명세서에서 사용되는 기타 관련된 용어는 상호 호환적으로 사용되고, 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭하고, 임의의 특정 길이로 제한되지 않는다. 핵산은 재조합체이고, 화학적으로 합성된 형태를 포함한다. 핵산은 DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들어, mRNA), 뉴클레오타이드 유사체를 이용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체(예를 들어, 펩타이드 핵산 및 비천연 유래 뉴클레오타이드 유사체), 및 DNA 및 RNA를 함유하는 키메라 형태를 포함한다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 핵산은 뉴클레오타이드의 중합체를 포함하며, 여기서 뉴클레오타이드는 천연 또는 비천연 염기 및/또는 당을 포함한다. 핵산은 천연 유래 뉴클레오사이드간 결합, 예를 들어 포스포다이에스터 결합을 포함한다. 핵산은 포스포로티오에이트, 포스포로티올에이트, 또는 펩타이드 핵산(PNA) 결합을 포함하는 비천연 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 한 가지 유형의 폴리뉴클레오타이드 또는 둘 이상의 상이한 유형의 폴리뉴클레오타이드의 혼합물을 포함한다.
용어 "프라이머" 및 본 명세서에서 사용된 관련된 용어는 DNA 및/또는 RNA 폴리뉴클레오타이드 주형과 혼성화하여 듀플렉스 분자를 형성할 수 있는 천연 또는 합성 중 하나인 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 프라이머는 임의의 길이를 가질 수 있지만, 전형적으로 4 내지 50개의 뉴클레오타이드의 범위일 수 있다. 전형적인 프라이머는 5' 단부 및 3' 단부를 포함한다. 프라이머의 3' 단부는 중합효소-매개된 프라이머 연장 반응에서 뉴클레오타이드 중합 개시 부위로서 작용하는 3' OH 모이어티를 포함할 수 있다. 대안적으로, 프라이머의 3' 말단은 3' OH 모이어티를 결여할 수 있거나, 중합효소-매개된 반응에서 뉴클레오타이드 중합을 저해하는 말단의 3' 차단기를 포함할 수 있다. 프라이머의 길이를 따라서 임의의 1개의 뉴클레오타이드, 또는 1개 초과의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지될 수 있다. 프라이머는 용액 중에 있을 수 있거나(예를 들어, 가용성 프라이머) 또는 지지체(예를 들어, 포획 프라이머)에 고정될 수 있다.
용어 "주형 핵산", "주형 폴리뉴클레오타이드", "표적 핵산", "표적 폴리뉴클레오타이드", "주형 가닥" 및 기타 변형은 상보적 핵산 가닥을 생성하기 위한 기반 핵산 분자로서 작용하는 핵산 가닥을 지칭한다. 주형 핵산의 서열은 상보적 가닥의 서열에 부분적 또는 완전히 상보적일 수 있다. 주형 핵산은 천연 유래 공급원, 재조합 형태로부터 얻을 수 있거나 임의의 유형의 핵산 유사체를 포함하도록 화학적으로 합성될 수 있다. 주형 핵산은 선형, 원형 또는 다른 형태일 수 있다. 주형 핵산은 신선 동결 파라핀 포매 조직, 바늘 생검, 무세포 순환 DNA, 또는 임의의 유형의 핵산 라이브러리로부터 얻은 염색체, 게놈, 세포소기관(예를 들어, 미토콘드리아, 엽록체 또는 리보솜), 재조합 분자, 클로닝, 증폭된, cDNA, RNA, 예컨대, 전구체 mRNA 또는 mRNA, 올리고뉴클레오타이드, 전체 게놈 DNA를 포함하는 임의의 형태로 단리될 수 있다. 주형 핵산 분자는 유기체, 예컨대, 원핵생물, 진핵생물(예를 들어, 인간, 식물 및 동물), 진균 및 바이러스; 세포; 조직; 정상 또는 질환 세포 또는 조직, 혈액, 소변, 혈청, 림프, 종양, 타액, 항문 및 질 분비물을 포함하는 체액, 양막 샘플, 땀 및 정액; 환경 샘플; 배양 샘플, 또는 재조합 분자 생물학 또는 화학적 합성 방법을 이용해서 제조된 합성된 핵산 분자로부터를 포함하는 임의의 공급원으로부터 단리될 수 있다. 주형 핵산은 서열분석 및 조성 분석을 포함하는 핵산 분석이 가해질 수 있다.
핵산 분자에 관해 사용될 때, 용어 "혼성화하다" 또는 "혼성화하는" 또는 "혼성화" 또는 다른 관련된 용어는 듀플렉스 핵산을 형성하는 두 상이한 핵산 사이의 수소 결합을 지칭한다. 혼성화는 또한 듀플렉스 영역을 갖는 자기-혼성화 분자를 형성하는 단일 핵산 분자의 두 상이한 영역 사이에 수소 결합을 포함한다. 혼성화는 듀플렉스 이중가닥 핵산, 또는 핵산 분자 내의 이중가닥 영역을 형성하는 왓슨-크릭 또는 후그스틴(Hoogstein) 결합을 포함할 수 있다. 이중가닥 핵산, 또는 단일 핵산의 두 상이한 영역은 전체적으로 상보적이거나, 부분적으로 상보적일 수 있다. 상보적 핵산 가닥은 이들의 전체 길이에 걸쳐 서로 혼성화될 필요는 없다. 상보적 염기 짝짓기는 표준 A-T 또는 C-G 염기 짝짓기일 수 있거나, 염기-짝짓기 상호작용의 다른 형태일 수 있다. 듀플렉스 핵산은 미스매칭된 염기 짝짓기된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
용어 "뉴클레오타이드" 및 관련 용어는 방향족 염기, 오탄당(예를 들어, 리보스 또는 데옥시리보스), 및 적어도 1개의 포스페이트기를 포함하는 분자를 지칭한다. 표준 또는 비표준 뉴클레오타이드는 상기 용어의 사용과 일치된다. 일부 실시형태에서, 포스페이트는 모노포스페이트, 다이포스페이트, 또는 트라이포스페이트, 또는 상응하는 포스페이트 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 포스페이트기를 포함한다. 용어 "뉴클레오사이드"는 방향족 염기 및 당을 포함하는 분자를 지칭한다.
뉴클레오타이드(및 뉴클레오사이드)는 전형적으로 천연 유래, 치환, 변형 또는 조작된 변이체, 또는 이들의 유사체를 포함하는 핵산에서 통상적으로 발견되는 치환 또는 비치환된 질소-함유 모 헤테로방향족 고리를 포함하는 헤테로 환식 염기를 포함한다. 뉴클레오타이드(또는 뉴클레오사이드)의 염기는 적절한 상보적 염기와 왓슨-크릭 및/또는 후그스틴 수소결합을 형성할 수 있다. 예시적인 염기는 하기와 같은 퓨린 및 피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 2-아미노퓨린, 2,6-다이아미노퓨린, 아데닌(A), 에테노아데닌, N6-Δ2-아이소펜텐일아데닌(6iA), N6-Δ2-아이소펜텐일-2-메틸티오아데닌(2ms6iA), N6-메틸아데닌, 구아닌(G), 아이소구아닌, N2-다이메틸구아닌(dmG), 7-메틸구아닌(7mG), 2-티오피리미딘, 6-티오구아닌(6sG), 하이포잔틴 및 O6-메틸구아닌; 7-데아자-퓨린, 예컨대, 7-데아자아데닌(7-데아자-A) 및 7-데아자구아닌(7-데아자-G); 피리미딘, 예컨대, 사이토신(C), 5-프로핀일사이토신, 아이소사이토신, 티민(T), 4-티오티민(4sT), 5,6-다이하이드로티민, O4-메틸티민, 유라실(U), 4-티오유라실(4sU) 및 5,6-다이하이드로유라실(다이하이드로유라실; D); 인돌, 예컨대, 나이트로인돌 및 4-메틸인돌; 피롤, 예컨대, 나이트로피롤; 네불라린; 이노신; 하이드록시메틸사이토신; 5-메티사이토신; 염기(Y); 및 메틸화, 글리코실화 및 아실화된 염기 모이어티 등. 추가적인 예시적인 염기는 문헌[Fasman, 1989, "Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology", pp. 385-394, CRC Press, Boca Raton, Fla]에서 찾을 수 있다.
뉴클레오타이드(및 뉴클레오사이드)는 전형적으로 당 모이어티, 예컨대, 탄소환식 모이어티(Ferraro and Gotor 2000 Chem. Rev. 100: 4319-48), 비환식 모이어티(Martinez, et al., 1999 Nucleic Acids Research 27: 1271-1274; Martinez, et al., 1997 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 7: 3013-3016), 및 기타 당 모이어티(Joeng, et al., 1993 J. Med. Chem. 36: 2627-2638; Kim, et al., 1993 J. Med. Chem. 36: 30-7; Eschenmosser 1999 Science 284:2118-2124; 및 미국 특허 제5,558,991호)를 포함한다. 당 모이어티는 리보실; 2'-데옥시리보실; 3'-데옥시리보실; 2',3'-다이데옥시리보실; 2',3'-다이데하이드로다이데옥시리보실; 2'-알콕시리보실; 2'-아지도리보실; 2'-아미노리보실; 2'-플루오로리보실; 2'-머캅토리복실; 2'-알킬티오리보실; 3'-알콕시리보실; 3'-아지도리보실; 3'-아미노리보실; 3'-플루오로리보실; 3'-머캅토리복실; 3'-알킬티오리보실 탄소환식; 비환식 또는 기타 변형된 당을 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 연결을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
핵산에 관해 사용될 때, 용어 "연장하다", "연장시키는", "연장" 및 기타 변이체는 핵산 분자에 1개 이상의 뉴클레오타이드의 혼입을 지칭한다. 뉴클레오타이드 혼입은 핵산 가닥의 말단 3' OH에 1개 이상의 뉴클레오타이드의 중합을 포함하여, 핵산 가닥의 연장를 초래한다. 뉴클레오타이드 혼입은 천연 뉴클레오타이드 및/또는 뉴클레오타이드 유사체에 의해 수행될 수 있다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 뉴클레오타이드 혼입은 주형-의존적 방식으로 일어난다. DNA 중합효소 또는 RNA 중합효소에 의해 촉매되는 프라이머 연장을 비롯한, 핵산 분자를 연장시키는 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다.
용어 "리포터 모이어티", "리포터 모이어티" 또는 관련 용어는 검출 가능한 신호를 생성하거나 생성하도록 야기하는 화합물을 지칭한다. 리포터 모이어티는 때때로 "표지"로 불린다. 발광, 광발광, 전계발광, 생물발광, 화학발광, 형광, 인광, 발색단, 방사성동위원소, 전기화학, 질량분석법, 라만, 합텐, 친화도 태그, 원자 또는 효소를 포함하는 임의의 적합한 리포터 모이어티가 사용될 수 있다. 리포터 모이어티는 화학적 또는 물리적 변화(예를 들어, 열, 광, 전기, pH, 염 농도, 효소 활성 또는 근접 사건)로부터 초래되는 검출 가능한 신호를 생성한다. 근접 사건은 서로 접근하는 또는 서로 회합하거나 서로 결합하는 2개의 리포터 모이어티를 포함한다. 당업자가 리포터 모이어티를 선택하는 것은 잘 공지되어 있어서 각각이 여기 방사선을 흡수하고/하거나 다른 리포터 모이어티와 구별 가능한 파장에서 형광을 방출하여 동일한 반응에서 또는 상이한 반응에서 상이한 리포터 모이어티의 존재의 모니터링을 가능하게 한다. 스펙트럼으로 별개인 방출 프로파일을 갖거나, 최소 중복 스펙트럼 방출 프로파일을 갖는 2개 이상의 상이한 리포터 모이어티가 선택될 수 있다. 리포터 모이어티는 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 핵산, 효소(예를 들어, 중합효소 또는 역전사효소), 또는 지지체(예를 들어, 표면)에 연결(예를 들어, 작동 가능하게 연결)될 수 있다.
리포터 모이어티(또는 표지)는 형광 표지 또는 형광단을 포함한다. 형광 표지 또는 형광단으로 작용할 수 있는 예시적인 형광 모이어티는 플루오레세인 및 플루오레세인 유도체, 예컨대, 카복시플루오레세인, 테트라클로로플루오레세인, 헥사클로로플루오레세인, 카복시나프토플루오레세인, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트, NHS-플루오레세인, 아이오도아세트아미도플루오레세인, 플루오레세인 말레이미드, SAMSA-플루오레세인, 플루오레세인 티오세미카바자이드, 카보하이드라지노메틸티오아세틸-아미노 플루오레세인, 로다민 및 로다민 유도체, 예컨대, TRITC, TMR, 리사민 로다민, Texas Red, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 10, NHS-로다민, TMR-아이오도아세트아마이드, 리사민 로다민 B 설포닐 클로라이드, 리사민 로다민 B 설포닐 하이드라진, Texas Red 설포닐 클로라이드, Texas Red 하이드라자이드, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 예컨대, AMCA, AMCA-NHS, AMCA-설포-NHS, AMCA-HPDP, DCIA, AMCE-하이드라자이드, BODIPY 및 유도체, 예컨대, BODIPY FL C3-SE, BODIPY 530/550 C3, BODIPY 530/550 C3-SE, BODIPY 530/550 C3 하이드라자이드, BODIPY 493/503 C3 하이드라자이드, BODIPY FL C3 하이드라자이드, BODIPY FL IA, BODIPY 530/551 IA, Br-BODIPY 493/503, Cascade Blue 및 유도체, 예컨대, Cascade Blue 아세틸 아자이드, Cascade Blue 카다베린, Cascade Blue 에틸렌다이아민, Cascade Blue 하이드라자이드, Lucifer Yellow 및 유도체, 예컨대, Lucifer Yellow 아이오도아세트아마이드, Lucifer Yellow CH, 사아아닌 및 유도체, 예컨대, 인돌륨계 사아아닌 염료, 벤조-인돌륨계 사아아닌 염료, 피리듐계 사아아닌 염료, 티오졸륨계 사아아닌 염료, 퀴놀리늄계 사아아닌 염료, 이미다졸륨계 사아아닌 염료, Cy 3, Cy5, 란탄족 킬레이트 및 유도체, 예컨대, BCPDA, TBP, TMT, BHHCT, BCOT, 유로퓸 킬레이트, 터븀 킬레이트, Alexa Fluor 염료, DyLight 염료, Atto 염료, LightCycler Red 염료, CAL Flour 염료, JOE 및 이들의 유도체, Oregon Green 염료, WellRED 염료, IRD 염료, 피코에리트린 및 피콜빌린 염료, Malachite green, 스틸벤, DEG 염료, NR 염료, 근적외선 염료 및 당업계에 알려진 다른 것, 예컨대, 문헌[Haugland, Molecular Probes Handbook, (Eugene, Oreg.) 6th Edition; Lakowicz, Principles of Fluorescence Spectroscopy, 2nd Ed., Plenum Press New York (1999), 또는 Hermanson, Bioconjugate Techniques, 2nd Edition]에 기재된 것, 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이아닌 염료는 설폰화된 또는 비-설폰화된 형태로 존재할 수 있고, 2개의 질소 원자 사이의 폴리메틴 브리지에 의해 분리되는 2종의 인돌레닌, 벤조-인돌륨, 피리듐, 티오졸륨 및/또는 퀴놀리늄기로 이루어진다. 상업적으로 입수 가능한 사아아닌 형광단은, 예를 들어, Cy3(1-[6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일옥시)-6-옥소헥실]-2-(3-{1-[6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일옥시)-6-옥소헥실]-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-일리덴}프로프-1-엔-1-일)-3,3-다이메틸-3H-인돌륨 또는 1-[6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일옥시)-6-옥소헥실]-2-(3-{1-[6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일옥시)-6-옥소헥실]-3,3-다이메틸-5-설포-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-일리덴}프로프-1-엔-1-일)-3,3-다이메틸-3H-인돌륨-5-설포네이트를 포함할 수 있음), Cy5(1-(6-((2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시)-6-옥소헥실)-2-((1E,3E)-5-((E)-1-(6-((2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시)-6-옥소헥실)-3,3-다이메틸-5-인돌린-2-일리덴)펜타-1,3-다이엔-1-일)-3,3-다이메틸-3H-인돌-1-이움 또는 1-(6-((2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시)-6-옥소헥실)-2-((1E,3E)-5-((E)-1-(6-((2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시)-6-옥소헥실)-3,3-다이메틸-5-설포인돌린-2-일리덴)펜타-1,3-다이엔-1-일)-3,3-다이메틸-3H-인돌-1-이움-5-설포네이트를 포함할 수 있음) 및 Cy7(1-(5-카복시펜틸)-2-[(1E,3E,5E,7Z)-7-(1-에틸-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-일리덴)헵타-1,3,5-트라이엔-1-일]-3H-인돌륨 또는 1-(5-카복시펜틸)-2-[(1E,3E,5E,7Z)-7-(1-에틸-5-설포-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-일리덴)헵타-1,3,5-트라이엔-1-일]-3H-인돌륨-5-설포네이트를 포함할 수 있음)을 포함하며, "Cy"는 '사아아닌'을 나타내고, 첫 번째 숫자는 2개의 인돌렌인기 사이의 탄소 원자 수를 식별한다. 인돌렌인보다는 옥사졸 유도체인 Cy2, 및 벤조-유도체화된 Cy3.5, Cy5.5 및 Cy7.5는 이런 규칙에 대한 예외이다.
일부 실시형태에서, 다중 분류가 단일 여기 및 영상화 단계 하에 수행될 수 있도록 리포터 모이어티는 FRET 쌍일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, FRET는 여기 교환(Forster) 전달 또는 전자-교환(Dexter) 전달을 포함할 수 있다.
용어 "연결된", "결합된", "부착된" 및 이들의 변형은 특정 절차에서의 사용을 견뎌내는 충분한 안정성을 갖는 화합물 또는 분자의 임의의 조합 사이의 임의의 유형의 융합, 결합, 부착 또는 회합을 포함한다. 절차는 뉴클레오타이드 일시적-결합; 뉴클레오타이드 혼입; 탈-차단(de-blocking); 세척; 제거; 흐름; 검출; 영상화 및/또는 식별을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 결합은, 예를 들어, 공유, 이온, 수소, 쌍극자-쌍극자, 친수성, 소수성, 또는 친화도 결합, 반데르발스 힘을 수반하는 결합 또는 회합, 기계적 결합 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합은 분자내에서 일어나며, 예를 들어, 단일 가닥 또는 이중가닥 선형 핵산 분자의 말단을 함께 연결하여 원형 분자를 형성한다. 일부 실시형태에서, 이러한 연결은 상이한 분자의 조합 사이에서, 또는 핵산 분자와 고체 표면 사이의 연결; 단백질과 검출 가능한 수용체 모이어티 사이의 연결; 뉴클레오타이드와 검출 가능한 수용체 모이어티 사이의 연결 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 분자와 비분자 사이에서 일어날 수 있다. 결합의 일부 예는, 예를 들어, 문헌[Hermanson, G., "Bioconjugate Techniques", Second Edition (2008); Aslam, M., Dent, A., "Bioconjugation: Protein Coupling Techniques for the Biomedical Sciences", London: Macmillan (1998); Aslam, M., Dent, A., "Bioconjugation: Protein Coupling Techniques for the Biomedical Sciences", London: Macmillan (1998)]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "작동 가능하게 연결된" 및 "작동 가능하게 결합된" 또는 관련된 용어는 구성성분의 병치를 지칭한다. 병치된 구성성분은 공유적으로 함께 연결될 수 있다. 예를 들어, 2개의 핵산 구성성분은 함께 효소에 의해 결찰될 수 있으며, 여기서, 2개의 구성성분과 함께 결합되는 연결이 포스포다이에스터 결합을 포함한다. 제1 핵산 및 제2 핵산 구성성분은 함께 연결될 수 있으며, 여기서, 제1 핵산 구성성분은 제2 핵산 구성성분에 기능을 부여할 수 있다. 예를 들어, 프라이머 결합 서열과 관심 서열 사이의 연결은 프라이머에 결합할 수 있는 부분을 갖는 핵산 라이브러리 분자를 형성한다. 다른 예에서, 이식유전자(예를 들어, 폴리펩타이드 또는 핵산 관심 서열을 암호화하는 핵산)는 벡터에 결찰될 수 있으며, 여기서, 연결은 벡터에 함유된 이식유전자 서열의 발현 또는 기능화를 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 이식유전자는 이식유전자의 발현에 영향을 미치는 숙주 세포 조절 서열(예를 들어, 프로모터 서열)에 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, 벡터는 프로모터 서열, 인핸서, 전사 및/또는 번역 개시 서열, 전사 및/또는 번역 종결 서열, 폴리펩타이드 분비 신호 서열 등을 포함하는 적어도 1개의 숙주 세포 조절 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포 조절 서열은 이식유전자의 수준, 시기 및/또는 위치의 발현을 제어한다.
일부 실시형태에서, 지지체는 고체, 반고체 또는 둘 다의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 지지체는 다공성, 반다공성, 비다공성 또는 다공성의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 지지체는 실질적으로 평면, 오목, 볼록, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는, 예를 들어, 모세관 또는 모세관의 내면을 포함하는 원통형일 수 있다.
일부 실시형태에서, 지지체의 표면은 실질적으로 매끄러울 수 있다. 일부 실시형태에서, 범프, 에칭, 기공, 3차원 스캐폴드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 지지체는 규칙적 또는 불규칙적으로 질감처리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 지지체는 구체, 반구체, 원통형, 배럴형, 도넛형, 원판형, 막대형, 원뿔형, 삼각형, 입방체, 다각형, 관형 또는 와이어형을 포함하는 임의의 형상을 갖는 비드를 포함한다.
지지체는 유리, 용융 실리카, 실리콘, 중합체(예를 들어, 폴리스타이렌(PS), 거대 다공성 폴리스타이렌(MPPS), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트(PC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 환식 올레핀 중합체(COP), 환식 올레핀 공중합체(COC), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 물질로부터 제작될 수 있다. 유리와 플라스틱 기재 둘 다의 다양한 조성이 상정된다.
일부 실시형태에서, 지지체의 표면은 지지체 상에 부동태화 층을 생성하기 위해 1종 이상의 화합물로 코팅된다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 핵산 혼성화 및 증폭 성능을 개선시킬 수 있는 낮은 비-특이적 결합 표면을 포함한다. 일반적으로, 지지체는 공유적 또는 비공유적으로 부착된 낮은-결합의 1개 이상의 층, 화학적 개질층, 예를 들어, 실란층, 중합체 필름, 및 복수의 핵산 주형 분자를 지지체에 고정시키기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 공유적 또는 비공유적으로 부착된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 표면 코팅의 친수성(또는 수용액에 의한 "습윤성") 정도는, 예를 들어, 작은 물방울이 표면에 위치되는 물 접촉각의 측정을 통해 평가될 수 있고, 표면과 이의 접촉각은, 예를 들어, 광학 텐시오미터를 이용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 정적 접촉각이 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전진 또는 후진 접촉각이 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 친수성, 낮은-결합 지지체 표면에 대한 물 접촉각은 약 0도 내지 약 30도의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 친수성, 낮은-결합 지지체 표면에 대한 물 접촉각은 50도, 40도, 30도, 25도, 20도, 18도, 16도, 14도, 12도, 10도, 8도, 6도, 4도, 2도 또는 1도 이하일 수 있다. 다수의 경우에 접촉각은 40도 이하이다. 당업자라면 본 개시내용의 주어진 친수성, 낮은 결합 지지체 표면이 이 범위 내의 다른 것의 값을 갖는 물 접촉각을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용은 지지체에 고정된 복수의(예를 들어, 2개 이상의) 핵산 주형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 복수의 고정된 핵산 주형은 동일한 서열을 갖거나, 상이한 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형에서 개개의 핵산 주형 분자는 지지체 상의 다른 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형에서 2개 이상의 개개의 핵산 주형 분자는 지지체 상의 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 지지체는 어레이에 배열된 복수의 부위를 포함한다. 용어 "어레이"는 지지체 상의 사전 결정된 위치에 위치되어 부위의 어레이를 형성하는 복수의 부위를 포함하는 지지체를 지칭한다. 부위는 분리될 수 있고, 틈새 영역에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 사전 결정된 부위는 행 또는 열에 1차원으로 배열될 수 있거나, 행 및 열에서 2차원으로 배열된다. 일부 실시형태에서, 복수의 사전 결정된 부위는 조직화된 방식으로 지지체 상에 배열된다. 일부 실시형태에서, 복수의 사전 결정된 부위는 직선형, 육각형 패턴, 그리도 패턴, 반사 대칭을 갖는 패턴, 회전 대칭을 갖는 패턴 등을 포함하는 임의의 유기체화된 패턴으로 배열된다. 부위의 상이한 쌍 사이의 피치(pitch)는 동일할 수도 있고 다를 수도 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 핵산 주형 어레이를 형성하기 위해 ㎟당 약 102 내지 1015개 이상의 부위의 표면 밀도로 복수의 부위에 고정된 핵산 주형 분자를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 적어도 102개의 부위, 적어도 103개의 부위, 적어도 104개의 부위, 적어도 105개의 부위, 적어도 106개의 부위, 적어도 107개의 부위, 적어도 108개의 부위, 적어도 109개의 부위, 적어도 1010개의 부위, 적어도 1011개의 부위, 적어도 1012개의 부위, 적어도 1013개의 부위, 적어도 1014개의 부위, 적어도 1015개 이상의 부위를 포함하며, 부위는 지지체 상의 사전 결정된 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 복수의 사전 결정된 부위(예를 들어, 102 내지 1015개 이상의 부위)는 핵산 주형과 고정되어 핵산 주형 어레이를 형성한다. 일부 실시형태에서, 고정된 표면 포획 프라이머 또는 핵산 주형에 대한 혼성화에 의해 복수의 사전 결정된 부위에 고정된 핵산 주형은 표면 포획 프라이머에 공유적으로 부착된다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형은 복수의 사전 결정된 부위에 고정되고, 예를 들어, 102 내지 1015개 이상의 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 복수의 부위에 고정된 핵산 주형은 선형 또는 원형 핵산 주형 분자 또는 선형 분자와 원형 분자 둘 다의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고정된 핵산 주형은 복수의 사전 결정된 부위에서 고정된 핵산 폴로니를 생성한다. 일부 실시형태에서, 개개의 고정된 핵산 주형 분자는 관심 표적 서열의 1개의 복제물을 포함하거나, 관심 표적 서열의 2개 이상의 탠덤 복제물을 갖는 콘카티머를 포함한다.
일부 실시형태에서, 지지체 상의 무작위 위치에 위치된 복수의 부위를 포함하는 지지체는 본 명세서에서 그 위에 무작위로 위치된 부위를 갖는 지지체로서 지칭된다. 지지체 상의 무작위로 위치된 부위의 위치는 사전 결정되지 않는다. 복수의 무작위로 위치된 부위는 불규칙적 및/또는 예측 가능하지 않은 방식으로 지지체 상에 배열된다. 일부 실시형태에서, 지지체는 적어도 102개의 부위, 적어도 103개의 부위, 적어도 104개의 부위, 적어도 105개의 부위, 적어도 106개의 부위, 적어도 107개의 부위, 적어도 108개의 부위, 적어도 109개의 부위, 적어도 1010개의 부위, 적어도 1011개의 부위, 적어도 1012개의 부위, 적어도 1013개의 부위, 적어도 1014개의 부위, 적어도 1015개 이상의 부위를 포함하며, 부위는 지지체 상에 무작위로 위치된다. 일부 실시형태에서, 지지체 상에서 복수의 무작위로 위치된 부위(예를 들어, 102 내지 1015개 이상의 부위)는 핵산 주형과 함께 고정되어 핵산 주형이 고정된 지지체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 고정된 표면 포획 프라이머 또는 핵산 주형에 대한 혼성화에 의해 복수의 무작위로 위치된 부위에 고정된 핵산 주형은 표면 포획 프라이머에 공유적으로 부착된다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형은 복수의 무작위로 위치된 부위에 고정되고, 예를 들어, 102 내지 1015개 이상의 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 복수의 부위에 고정된 핵산 주형은 핵산 주형 분자를 포함하고, 이는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있고, 일부 실시형태에서, 고정된 핵산 주형은 복수의 무작위로 위치된 부위에서 고정된 핵산 폴로니를 생성한다.
일부 실시형태에서, 지지체 상의 사전 결정된 부위 또는 무작위 부위에 고정된 핵산 주형 분자에 대해, 지지체 상의 복수의 고정된 핵산 주형 분자는 시약(예를 들어, 중합효소, 다가 분자, 뉴클레오타이드, 2가 양이온 및/또는 완충제 등을 포함하는 효소)의 용액에 지지체 상에 흐르는 것을 가능하게 하도록 서로 유체 연통하여, 지지체 상의 복수의 고정된 핵산 주형 분자는 대량 병렬 방식으로 시약과 반응될 수 있다. 일부 실시형태에서, 복수의 고정된 핵산 주형 분자의 유체 연통은 뉴클레오타이드 결합 분석을 수행하고/하거나 복수의 고정된 핵산 주형 분자 상에서 뉴클레오타이드 중합 반응(예를 들어, 프라이머 연장 또는 서열분석)을 수행하기 위해, 대량 병렬 서열분석을 위한 검출 및 영상화를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "고정된" 및 관련 용어는 사전 결정된 또는 무작위 위치에서 지지체에 부착된 핵산 분자 또는 효소(예를 들어, 중합효소)를 지칭하며, 여기서, 핵산 분자 또는 효소는 공유 결합 또는 비공유 상호작용을 통해 지지체에 직접 부착되거나, 핵산 분자 또는 효소는 지지체 상의 코팅에 부착된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "서열분석" 및 이의 변형은 전형적으로 핵산 주형 분자 내에서 적어도 일부 뉴클레오타이드(이들의 핵염기 구성성분 포함)의 동일성을 결정함으로써 핵산 가닥으로부터 서열 정보를 얻는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 분자의 주어진 영역을 "서열분석"하는 것은 서열분석되는 영역 내의 각각의 그리고 모든 뉴클레오타이드를 식별하는 것을 포함하지만, 일부 실시형태에서 "서열분석"은 영역의 뉴클레오타이드 중 일부만의 동일성이 결정되지만, 일부 뉴클레오타이드의 동일성이 결정되지 않거나 부정확하게 결정된 채로 남아있는 방법을 포함한다. 임의의 적합한 서열분석 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 서열분석은 무 표지 또는 이온 기반 서열분석 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열분석은 표지 또는 염료-함유 뉴클레오타이드 또는 형광 기반 뉴클레오타이드 서열분석 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열분석은 폴로니 기반 서열분석 또는 브리지 서열분석 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열분석은 합성에 의한 서열, 혼성화에 의한 서열 또는 결합 절차에 의한 서열을 사용하는 대량 병렬 서열분석 플랫폼을 포함한다. 대량 병렬 합성에 의한 서열 절차의 예는 폴로니 서열분석, 파이로시퀀싱(예를 들어, 454 Life Sciences제; 미국 특허 제7,211,390호, 제7,244,559호 및 제7,264,929호), 사슬-종결자 서열분석(예를 들어, Illumina제; 미국 특허 제7,566,537호; 문헌[Bentley 2006 Current Opinion Genetics and Development 16:545-552; 및 Bentley, et al., 2008 Nature 456:53-59], 이온-민감성 서열분석(예를 들어, Ion Torrent제), 프로브-앵커 결찰 서열분석(예를 들어, Complete Genomics), DNA 나노볼 서열분석, 나노포어 DNA 서열분석을 포함한다. 단일 분자 서열분석의 예는 Heliscope 단일 분자 서열분석, 및 단일 분자 실시간(SMRT) 서열분석을 포함한다. 혼성화에 의한 서열의 예는 SOLiD 서열분석(예를 들어, Life Technologies제; WO 2006/084132)을 포함한다. 결합에 의한 서열의 예는 Omniome 서열분석(예를 들어, 미국 특허 제10,246,744호)을 포함한다.
조작된 중합효소
본 개시내용은 아미노산 치환 및/또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 돌연변이체 중합효소를 포함하는 조성물, 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 핵산 및 돌연변이체 중합효소를 포함하는 시스템 및 키트를 제공한다. 추가로 핵산 듀플렉스 결합, 상보적 뉴클레오타이드 결합 또는 상보적 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다가 분자의 결합, 상보적 뉴클레오타이드 혼입 또는 상보적 뉴클레오타이드 단위의 혼입, 프라이머 연장, 및 핵산 서열분석을 위한 방법을 포함하는, 돌연변이체 중합효소를 이용하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 돌연변이체 중합효소를 사용한다. 돌연변이체 중합효소는 야생형 중합효소에 비해서 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입을 포함하는 바람직한 특징을 나타내도록 조작된다. 일 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 최근에 식별된 신규한 B-패밀리 및 A-패밀리 중합효소의 관련 진화로부터 유래된 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 포함하며, 여기서, 돌연변이체 중합효소는 정확한 왓슨-크릭 염기쌍에 대한 높은 식별을 유지하면서 이들의 특이성의 개선을 나타낸다. 하나의 예시적인 중합효소는 2018년에 처음 식별된 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 종(예를 들어, 서열번호 1 또는 391)으로부터 유래된다. 이 효소는 9°N, Pfu, VENT, DEEP VENT 및 파이로코커스 아비시에 대해 42% 미만의 서열 동일성을 포함하는데, 이는 극도의 진화적 발산을 나타내고, 이는 9°N, Pfu, VENT, DEEP VENT 및 파이로코커스 아비시 중합효소가 고온(예를 들어, 95℃ 초과)에서 열안정성을 갖는다고 해도, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소는 약 68℃의 최적의 촉매적 온도로 더 낮은 온도(예를 들어, 75℃ 미만)에서 열안정성을 갖는다는 사실에 의해 추가로 입증될 수 있다. 75℃ 미만의 온도에서 활성을 나타내는 다른 예시적인 중합효소는 지오바실러스 스테아로써모필루스(예를 들어, 서열번호 275)로부터 유래된다. 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소는 약 25 내지 50℃, 또는 약 45 내지 75℃, 또는 약 65 내지 75℃의 온도 범위에서 뉴클레오타이드 결합 및 혼입 활성을 나타낸다. 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소는 약 65 내지 75℃의 온도 범위에서 최적의 뉴클레오타이드 결합 및 혼입 활성을 나타낸다. 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소는 보통의 열안정적 중합효소(예를 들어, 중열수 중합효소)이다. 1개 이상의 돌연변이를 갖는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 서열 골격을 갖는 조작된 중합효소는 약 25 내지 50℃, 또는 약 45 내지 75℃, 또는 약 50 내지 65℃, 또는 약 50 내지 60℃의 온도 범위에서 뉴클레오타이드 결합, 뉴클레오타이드 단위 결합, 뉴클레오타이드 혼입, 뉴클레오타이드 단위 혼입 및/또는 핵산 서열분석 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 열안정적 중합효소, 예를 들어 9°N, Pfu, VENT, DEEP VENT 및 파이로코커스 아비시 중합효소는 PCR 반응에서 사용하기에 적합하고, 여기서, 전형적인 주기화 단계는 90 내지 95℃를 초과하는 온도 또는 더 고온에서 수행된다. 당업자는 본 명세서에 기재된 열안정적 중합효소가, 예를 들어, 약 25 내지 50℃, 또는 약 45 내지 75℃와 같은 더 저온 범위에서 수행되는 뉴클레오타이드 결합, 뉴클레오타이드 혼입, 및/또는 핵산 서열분석 반응에서 사용하기에 적합하지 않을 수도 있다는 것을 인식할 것이다.
중합효소는 DNA 중합효소, RNA 중합효소, 주형-독립적 중합효소, 역전사효소 또는 뉴클레오타이드 혼입을 촉매할 수 있는 다른 효소를 다양하게 포함한다. 고세균 중합효소는 종종 호열성 유기체로부터 유래되고, 따라서 열안정적 또는 내열성 효소 부류를 나타낼 수 있다. 따라서, 고세균 중합효소로부터 유래된 폴리펩타이드 골격은 향상된 열안정성 또는 고온에 반복된 노출, 완충제 조건의 변화 등에 의하는 것과 같은 분해에 대해 달리 향상된 저항성을 갖는 효소 적용에 의해 개선될 수 있는 적용을 위한 가역적 종결자 뉴클레오타이드(핵산 연장을 방지하는 제거 가능한 화학기)를 추가로 향상시키기 위해 바람직한 단백질 조작 표적을 제공한다.
본 발명자들은 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 서열 골격을 갖고 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 조작된 중합효소가 야생형 중합효소에 비해서 뉴클레오타이드 유사체의 향상된 혼입 비율을 나타낸다는 놀라운 발견을 하였다. 야생형 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소에 비해서, 조작된 중합효소의 일부는 3' 사슬 종결기를 갖는 뉴클레오타이드 유사체에 대한 증가된 결합 친화도, 유라실-함유 주형 분자(예를 들어, 유라실-내성 돌연변이체 중합효소)와 마주보는 dATP 뉴클레오타이드를 혼입하는 개선된 능력, 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위에 결합하는 개선된 능력 및 대략 75℃까지의 증가된 열 안정성을 포함하는 하나 이상의 바람직한 특징을 나타냈다. 본 발명자들은 또한 지오바실러스 스테아로써모필루스 골격에 기반하고(예를 들어, Bst 중합효소) 및 돌연변이체 서열을 포함하는 조작된 중합효소가 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 혼입을 나타낸다는 것을 입증한다.
본 개시내용은 표지 또는 비표지 사슬 종결 뉴클레오타이드를 사용하는 임의의 핵산 서열분석 방법을 수행하는 데 유용한 조작된 중합효소를 제공하며, 사슬 종결 뉴클레오타이드는 3'-O-아지도기(또는 3'-O-메틸아지도기) 또는 당 3' 위치에 임의의 다른 유형의 벌키 차단기를 포함한다. 예를 들어, 조작된 중합효소는 표지된 다가 분자 및 비표지 사슬 종결 뉴클레오타이드를 이용하여 결합활성에 의한 서열분석 방법(sequencing-by-avidity method: SBA)을 수행하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로, 조작된 중합효소는 표지된 사슬-종결 뉴클레오타이드를 사용하는 합성에 의한 서열분석(sequencing-by-synthesis: SBS)을 수행하기 위해 그리고 비-표지 사슬-종결 뉴클레오타이드를 사용하는 결합에 의한 서열분석 방법(sequencing-by-binding method: SBB)을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
DNA의 결합활성에 의한 서열분석(SBA)은 이상적으로는 (a) n+1 염기의 검출을 필요로 하고, 표적 핵산 서열의 2개 이상의 복제물, 상기 표적 핵산 서열의 1개 이상의 영역에 상보적인 2개 이상의 프라이머 핵산 분자, 및 중합체-뉴클레오타이드 접합체와 조성물 중 상기 표적 핵산의 상기 2개 이상의 복제물 사이에 다가 결합 복합체가 형성되게 하는 데 충분한 조건하에 상기 조성물을 다가 분자(예를 들어, 중합체-뉴클레오타이드 접합체)와 접촉시키는 2종 이상의 중합효소를 필요로 하되, 중합체-뉴클레오타이드 접합체는 2개 이상의 뉴클레오타이드 모이어티를 포함하며; 검출 기재는 후속적으로 세척되고, (b) 단일 혼입만이 일어나는 것을 보장하기 위해, 비표지된 뉴클레오타이드의 구조적 변형('차단기')은 단일 뉴클레오타이드 혼입을 보장하는 데 필요하지만, 이어서, 이는 폴리뉴클레오타이드 사슬에 임의의 추가 뉴클레오타이드가 혼입되는 것을 방지한다. 이어서, 서열분석되는 DNA의 완전성을 방해하지 않는 반응 조건하에 차단기는 제거 가능해야 한다. 이어서, 서열분석 주기는 다음 다가 중합효소-접합체-DNA 복합체 등의 N+1 검출에 의해 계속될 수 있다.　사실상 사용하기 위해, 결합활성 단계는 (a) 30초 초과 동안 영상화하기에 충분히 길게 지속되는 안정한 기재와 (b) 스텝핑 단계(stepping step)를 둘 다 필요로 하여, 전체 공정은 고수율, 상당히 특이적인 화학물질 및 다중 주기의 서열분석을 촉진시키는 효소 단계로 이루어져야 한다.
DNA의 합성에 의한 서열분석(SBS)은 이상적으로는 서열분석 중인 올리고뉴클레오타이드와 마주보는 정확한 상보적 뉴클레오타이드의 제어된(즉, 하나씩의) 혼입을 필요로 한다. 이는 다중 주기에서 뉴클레오타이드를 첨가함으로써 정확한 서열분석을 가능하게 하는데, 각각의 뉴클레오타이드 잔기가 하나씩 서열분석되어, 제어되지 않은 일련의 혼입이 일어나는 것을 방지하기 때문이다. 혼입된 뉴클레오타이드는 표지 모이어티의 제거 및 후속적인 다음 라운드의 서열분석 전에 이것에 부착된 적절한 표지를 이용해서 판독된다. 단일 혼입만이 일어나는 것을 보장하기 위해, 서열분석 뉴클레오타이드의 구조적 변형('차단기')은 단일 뉴클레오타이드 혼입을 보장하는 데 필요하지만, 그 다음에 폴리뉴클레오타이드 사슬에 임의의 추가 뉴클레오타이드 혼입을 방지한다. 이어서, 서열분석되는 DNA의 완전성을 방해하지 않는 반응 조건하에 차단기는 제거 가능해야 한다. 이어서, 서열분석 주기는 다음 차단, 표지 뉴클레오타이드의 혼입에 의해 계속될 수 있다. 사실상 사용하기 위해, 전체 공정은 고수율, 상당히 특이적인 화학물질 및 다중 주기의 서열분석을 촉진시키는 효소 단계로 이루어져야 한다.
결합에 의한 서열분석(SBB)은 (a) 삼원 복합체 안정화 조건하에 프라이밍된 주형 핵산을 적어도 2개의 별개의 혼합물과 순차적으로 접촉시키는 단계로서, 적어도 2개의 별개의 혼합물은 각각 중합효소 및 뉴클레오타이드를 포함하여, 접촉 중인 프라이밍된 주형 핵산을, 삼원 복합체 안정화 조건하에, 주형에서 제1, 제2 및 제3 염기 유형에 대한 뉴클레오타이드 동족과 순차적으로 접촉시키는 단계; (b) 적어도 2개의 별도의 혼합물을 시험하여 삼원 복합체가 형성되는지의 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 프라이밍된 주형 핵산 분자에 대한 다음의 정확한 뉴클레오타이드를 식별하는 단계로서, 삼원 복합체가 단계 (b)에서 검출되는 경우 다음의 정확한 뉴클레오타이드는 제1, 제2 및 제3 염기 유형의 동족으로서 식별되고, 다음의 정확한 뉴클레오타이드는 단계 (b)에서 삼원 복합체의 부재에 기반하여 제4 염기 유형의 뉴클레오타이드 동족인 것으로 여겨지는, 상기 식별하는 단계; (d) 단계 (b) 후에 프라이밍된 주형 핵산의 프라이머에 다음의 정화한 뉴클레오타이드를 부가하여, 연장된 프라이머를 생성하는 단계; 및 (e) 연장된 프라이머를 포함하는 프라이밍된 주형 핵산에 대해 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 단계를 포함하는 핵산을 서열분석 방법을 필요로 한다.
본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 효소 활성, 예컨대, 중합효소 활성을 갖는 폴리펩타이드를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않으며, 종종 패밀리로 기재된다. 종종, 중합효소는 DNA 중합효소, RNA 중합효소, 주형-독립적 중합효소, 역전사효소 또는 뉴클레오타이드 결합 및 뉴클레오타이드 혼입(예를 들어, 프라이머 연장)을 할 수 있는 다른 효소이다. 다수의 DNA 중합효소는 당업계에 알려져 있으며, 일부 예에서 이러한 효소는 본 명세서에 기재된 조성물을 생성하도록 돌연변이된다. DNA 중합효소 패밀리의 구성원은 종종 중합효소 활성, 활성 부위 구조, 도메인 상동성/기능 또는 다른 알려진 DNA 중합효소 패밀리 구성원에 대한 서열 상동성에 관해 정해진다. 예를 들어, DNA 중합효소는 이콜라이(E. coli) DNA 중합효소 I, 이콜라이 DNA 중합효소 II, 또는 DNA 중합효소 패밀리의 다른 구성원을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알려진 열안정적 DNA 중합효소는 Taq 중합효소, Pfu 중합효소 및 9°N 중합효소 또는 DNA 중합효소 패밀리의 다른 구성원을 포함한다. 야생형 DNA 중합효소는 다양한 유래, 예컨대, 진핵, 원핵 또는 바이러스 유래로부터, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 목적을 위해, 고세균 유래로부터 얻거나 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1 내지 274 및 288 내지 375 및 385 내지 397 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 중합효소는 DNA 중합효소 패밀리의 구성원이다.
추가로 서열번호 1 또는 391과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열 및 서열번호 1 또는 391의 잔기에 따라 넘버링된 폴리펩타이드 서열의 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 제공된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖는 서열 및 서열번호 1의 넘버링에 따라 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1 또는 2 내지 268 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖고, 서열번호 1, 393 또는 391의 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 1개 이상과 유사한 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 갖는 폴리펩타이드가 본 명세서에 개시된다.
추가로 서열번호 1 또는 391과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열 및 서열번호 1 또는 391의 잔기에 따라 넘버링된 폴리펩타이드 서열의 G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, R468, A493, K495, N499, M501, Y502, F507, R515, I529 및/또는 N567번 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 제공된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 경우에, 이 폴리펩타이드는 또한 서열번호 1, 393 또는 391의 넘버링에 따라 G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, R468, A493, K495, N499, M501, Y502, F507, R515, I529 및/또는 N567 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1 또는 2 내지 268 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖고, 서열번호 1 또는 391의 G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, R468, A493, K495, N499, M501, Y502, F507, R515, I529 및/또는 N567번 위치 중 1개 이상과 유사한 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 갖는 폴리펩타이드가 본 명세서에 개시된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 폴리펩타이드는 서열번호 1, 393 또는 391의 아미노산 잔기에 따라 넘버링된 폴리펩타이드 서열의 D9, Y10, I11, E14, E27, F37, M41, H48, P45, L50, K51, Q54, K58, K61, I63, I68, E73, D75, E77, M84, Q87, V91, G96, E102, K105, V107, A115, E116, L124, P126, N132, M142, R170, E179, D191, E205, K225, V239, R256, I272, E291, D305, E308, E310, E328, I343, T344, S372, E434, Y448, V465, R467, G474, N480, R483, D488, A498, S500, M501, Y502, R509, E516, S520, K538, F539, D560, V564, M565, A568, E569, D573, K574, S577, E578, E581, M583, K610, T618, D636, N657, T675, K682, V689, E700, N705, S717, E730, S746, E758, K762, G763, L764, G765, K766, Q767 및/또는 F773번 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 더 포함한다.
본 개시내용은 야생형 중합효소에 비해서 뉴클레오타이드 유사체의 결합 및 식별을 위한 증가된 능력 및 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 혼입을 나타내는 중합효소에 관한 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 뉴클레오타이드 유사체는, 예를 들어, 당 2' 또는 3' 위치에 부착된 사슬 종결기를 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 사슬 종결기는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기, 또는 다른 유형의 사슬 종결기를 포함한다. 조작된 DNA 중합효소는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소에 비해서 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입률을 나타낸다. 표 1에 나타낸 데이터(도 3A 내지 도 3H)는 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입률을 나타내는 수많은 예시적인 돌연변이체 중합효소를 제공한다.
본 개시내용은 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소에 비해서 증가된 열 안정성을 갖는 돌연변이체 중합효소를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다.
본 개시내용은 유라실-함유 핵산 주형 분자를 서열분석하기 위해 사용될 수 있는 돌연변이체 중합효소를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 돌연변이체 중합효소는 핵산 주형 분자에서 유라실 염기에 마주보는 위치에서 핵산 프라이머의 3' 단부에 dATP를 혼입시키는 증가된 능력을 갖는 유라실-내성을 나타낼 수 있다. 돌연변이체 중합효소는 또한 핵산 주형 분자에서 유라실 염기에 마주보는 위치에서 다가 분자의 아데닌-함유 뉴클레오타이드 단위에 결합할 수 있다. 유라실-내성을 나타내는 예시적인 돌연변이체 중합효소는 서열번호 361, 362, 363, 364, 366, 367, 374 또는 375 중 어느 것, 또는 서열번호 385 내지 397 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 중합효소의 돌연변이는 폴리펩타이드에 존재하는 아미노산에 대해 하나 이상의 변화를 다양하게 포함한다. 첨가, 치환 또는 결실은 돌연변이체 폴리펩타이드를 생성하기 위해 사용되는 돌연변이의 모든 예이다. 일부 실시형태에서 치환은 대안의 아미노산에 대한 1개의 아미노산의 교환을 포함하며, 이러한 대안의 아미노산은 크기, 형상, 입체구조 또는 화학 구조에 대해서 본래의 아미노산과 상이하다. 일부 실시형태에서 돌연변이는 보존적 또는 비보존적이다. 보존적 돌연변이는 아미노산이 유사한 화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환되는 것을 포함한다. 첨가는 종종 폴리펩타이드의 N-말단, C-말단 또는 내부 위치에서 1개 이상의 아미노산의 삽입을 포함한다. 일부 경우에, 첨가는 융합 폴리펩타이드를 포함하되, 1개 이상의 추가 폴리펩타이드는 폴리펩타이드에 연결된다. 이러한 추가적인 폴리펩타이드는, 일부 실시형태에서 추가적인 활성을 갖는 도메인, 또는 추가적인 기능(예를 들어, 발현 개선, 정제 보조, 용해도 개선, 고체 지지체에 부착 또는 다른 기능)을 갖는 서열을 포함한다. 종종 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 1개 이상의 비-아미노산기를 포함한다. 융합 폴리펩타이드는 선택적으로 1개 이상의 단백질을 연결하는 다른 화학적 링커 또는 아미노산을 포함한다. 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 부분에 다수의 돌연변이, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50개, 또는 50개 초과의 돌연변이가 도입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 전체 도메인(정해진 기능을 갖는 폴리펩타이드의 부분)은 첨가, 결실되거나, 다른 폴리펩타이드로부터의 도메인으로 치환된다. 예시적인 도메인은 DNA/RNA 결합 도메인, 뉴클레오타이드 결합 도메인, 뉴클레아제 도메인, 세포하 국재화, 예컨대, 핵 국재화 도메인 또는 다른 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 스페이서 또는 표지로서 작용하는 도메인 및/또는 SNAP 태그, 아비딘 모이어티, 스트렙타비딘 모이어티, 에피토프 태그, 형광 단백질, 친화도 태그, 금속 결합(즉, His6(서열번호 398) 또는 폴리히스티딘 태그) 등과 같은 링커의 부착을 제공하는 도메인의 부착을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1개 이상의 돌연변이가 촉매 부위 또는 결합 도메인에 존재한다. 예를 들어, 폴리펩타이드는 서열번호 1에 개시된 바와 같은 핵산 결합 도메인을 포함한다. 일부 경우에 도메인은 354 내지 773번 위치에 잔기, 또는 대안적으로, 서열번호 1의 잔기 249 내지 253, 392 내지 396, 598 내지 601, 613 내지 615, 673 내지 676, 및/또는 681 내지 683을 포함하는 DNA 또는 RNA 결합 부위를 포함한다. 이러한 부위는 서열번호 1에 대한 다른 서열의 정렬 후 유사한 위치에서 찾을 수 있다(예를 들어, 도 7A 내지 도 7B, 도 8A 내지 도 8C, 도 9A 내지 도 9B, 도 10A 내지 도 10B, 도 11A 내지 도 11B, 도 12A 내지 도 12B, 및 도 13A 내지 도 13B 참조). 일부 실시형태에서, 도메인은 서열번호 1의 1 내지 135, 136 내지 347, 348 내지 454, 455 내지 504, 505 내지 624, 또는 625 내지 773, 또는 이들의 위치적 동등물에서 잔기를 포함하는 중합효소 도메인을 포함한다(예를 들어, 도 6A 내지 도 6C의 표 4, 및 도 7A 내지 도 7B, 도 8A 내지 도 8C, 도 9A 내지 도 9B, 도 10A 내지 도 10B, 도 11A 내지 도 11B, 도 12A 내지 도 12B, 및 도 13A 내지 도 13B 참조). 일부 경우에, 폴리펩타이드는 활성 부위를 포함한다. 폴리펩타이드의 활성 부위는 서열번호 1의 잔기 D412, D547 및/또는 D549 또는 이의 위치적 동등물을 포함할 수 있다(예를 들어, 도 6A 내지 도 6C의 표 4, 및 도 7A 내지 도 7B, 도 8A 내지 도 8C, 도 9A 내지 도 9B, 도 10A 내지 도 10B, 도 11A 내지 도 11B, 도 12A 내지 도 12B, 및 도 13A 내지 도 13B). 이러한 부위는 종종 (예를 들어, 비교를 위해 2개 이상의 서열을 정렬함으로써 확인되는) 다른 도메인의 유사한 위치에서 발견되고, 이러한 도메인을 포함하는 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물과 일치된다.
아미노산 잔기 또는 서열 위치를 "둘러싸는"이라는 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어는 명명된 잔기로부터 멀리있는, 즉, 명명된 잔기로부터의 N-말단 또는 C-말단의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 이상의 잔기에서 치환, 결실, 삽입 또는 번역 후 변형과 같은 변형을 포함하고 혼입하는 당업계의 보통의 의미를 갖는다. 일부 문맥에서, 12개 초과의 잔기 또는 명명된 잔기로부터의 N 또는 C 말단의 서열 위치는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 서열 또는 구조(즉, 3-차원)에 기반한 명명 잔기를 "둘러싸는" 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에 기재된 잔기의 치환 또는 변형은 또한 하이드록시프롤린, N-폼일메티오닌, 셀레노메티오닌, 셀레노시스테인, 포스포타이로신, 포스포히스티딘 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업계에 알려진 바와 같은 비표준 아미노산을 혼입할 수 있거나 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 돌연변이, 변형, 절단, 치환 등은 당업계에 알려진 바와 같은 임의의 방법, 특히 분자 생물학 및/또는 단백질 조작 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 돌연변이유발 및/또는 부분적 축퇴 프라이머를 이용하는 부위 지정 돌연변이유발, 시험관내 유전자 조립체, 유전자 편집(예컨대, CRISPR 또는 관련 방법) 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 돌연변이체 또는 조작된 단백질은 추가적으로 당업계에 알려진 바와 같은 임의의 이러한 수단에 의해 발현, 단리 및/또는 정제될 수 있다. 관련 방법은 문헌[Green, M. and Sambrook, J., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Fourth Edition)]에 기재되어 있으며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해, 특히 재조합, 변형 및 조작된 유전자 서열을 변형, 전달 및 발현시킬 뿐만 아니라 조작된 단백질을 추출, 단리 및/또는 정제하기 위한 방법의 개시내용에 관해 원용된다.
본 명세서에 개시된 폴리펩타이드는 야생형 효소 및/또는 증가된 유라실-내성에 비해서 3'-O-아지도메틸 유도체화된 뉴클레오타이드의 더 큰 열안정성, 더 높은 비율의 혼입을 나타내는 뉴클레오타이드 중합효소로서 작용하는 것으로 나타났다. 본 명세서에 개시된 폴리펩타이드는 복제 또는 합성 동안 핵산의 연장을 위해 사용될 수 있거나, 또는, 예를 들어, 혼입 가능하지 않거나 또는 차단된 뉴클레오타이드의 사용에 의해 뉴클레오타이드 첨가 부위에서 트래핑될 수 있거나, 필요한 염 또는 보조인자가 존재하지 않는 조건하에 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 폴리펩타이드는, 예를 들어, 합성에 의한 서열분석 및 결합 적용에 의한 서열분석과 같은, 예를 들어, 폴리펩타이드 서열분석 적용에서 이용될 수 있다.
본 개시내용은 전형적으로 뉴클레오타이드 유사체의 개선된 혼입을 나타내는 복제 중합효소를 포함하는 패밀리-B 중합효소의 아미노산 서열 골격을 포함하는 조작된 DNA 중합효소를 제공한다. 패밀리-B형 중합효소의 예는 패밀리-B 고세균 DNA 중합효소 및 Phi29 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조작된 DNA 중합효소는 써모코커스(Thermococcus), 파이로코커스(Pyrococcus), 메타노코커스(Methanococcus) 또는 칸디다투스(Candidatus)로부터 선택될 수 있는 패밀리-B 고세균 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조작된 DNA 중합효소는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 DNA 중합효소로부터의 아미노산 서열 골격, 9°N 중합효소(THERMINATOR 중합효소 포함), VENT 중합효소, DEEP VENT 중합효소, Pfu 중합효소, 파이로코커스 아비시 중합효소 또는 RB69 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조작된 DNA 중합효소는 지오바실러스(Geobacillus)(예를 들어, 지오바실러스 스테아로써모필루스)를 포함하는 패밀리-A형 중합효소의 아미노산 서열 골격에 기반할 수 있다.
조작된 DNA 중합효소는 관심 DNA 중합효소(예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 중합효소)의 아미노산 서열에 1개 이상의 돌연변이를 도입함으로써 설계 및 제조될 수 있고, 조작된 중합효소의 얻어진 표현형이 결정될 수 있다. 2개 이상의 돌연변이 부위 중 임의의 1개 또는 임의의 조합은 1개 유형의 중합효소로부터 제2 유형의 중합효소의 위치적으로 동등한 부위로 전달될 수 있다. 예를 들어, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 DNA 중합효소로부터의 2개 이상의 돌연변이 부위 중 임의의 1개 또는 임의의 조합이 9°N 중합효소(THERMINATOR 중합효소 포함), VENT 중합효소, DEEP VENT 중합효소, Pfu 중합효소, 파이로코커스 아비시 중합효소 및/또는 RB69 중합효소에서 위치적으로 동등한 부위에 도입될 수 있다(예를 들어, 도 6A 내지 도 6C의 표 4 참조). 돌연변이는 2개 이상의 아미노산 치환, 삽입, 결실 및/또는 절단의 어느 1개 또는 임의의 조합을 포함한다.
잔기의 기능적 동등물은 서열 내 유사한 위치를 점유하는 1개 이상의 아미노산 잔기(예를 들어, 서열 정렬) 및/또는 효소(예를 들어, DNA 중합효소)의 3차원 구조를 포함하고, 알려진 효소에서 알려진 아미노산 잔기와 실질적으로 동일한 기능을 수행한다. 기능적으로 동등한 아미노산 치환은 다른 폴리펩타이드에서 동일한 기능적 역할을 갖는 기초 폴리펩타이드의 특정 위치에서 1개 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 기능적으로 동등한 아미노산 치환은 보존적 및/또는 비보존적 아미노산 치환의 임의의 1개 또는 임의의 조합을 포함한다. 도 6A 내지 도 6C의 표 4는, 예를 들어, (서열번호 280 또는 281에 대해) 9°N DNA 중합효소, (서열번호 282에 대해) THERMINATOR, (서열번호 283에 대해) VENT DNA 중합효소, (서열번호 284에 대해) DEEP VENT DNA 중합효소, (서열번호 285에 대해) Pfu DNA 중합효소, (서열번호 286에 대해) 파이로코커스 아비시 DNA 중합효소 및 (서열번호 275에 대해) 지오바실러스 스테아로써모필루스 DNA 중합효소에서 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 DNA 중합효소의 부위 및 기능적으로 동등한 아미노산 부위에서의 아미노산 잔기의 예를 열거한다.
야생형 폴리펩타이드 서열은 종종 돌연변이체 폴리펩타이드를 생성하기 위한 단백질 또는 효소 조작을 위한 개시점이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드와 적어도 1개의 아미노산 잔기만큼 상이하다. 종종 돌연변이체 폴리펩타이드는 가장 가까운 야생형 폴리펩타이드와 적어도 1개의 아미노산 잔기만큼 상이하다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드와 적어도 2개의 아미노산 잔기만큼 상이하다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드와 적어도 3, 4, 5개 또는 적어도 6개의 아미노산 잔기만큼 상이하다. 종종, 야생형 서열은 야생형 서열 내에서 적어도 1개의 돌연변이를 포함하는 폴리펩타이드를 정렬함으로써 확인된 가장 가까운 야생형 서열이다. 일부 실시형태에서, 야생형 폴리펩타이드 서열은 자연 발생적 폴리펩타이드의 서열을 포함한다.
아미노산 치환은 폴리펩타이드에서 선택 위치의 아미노산을 유사한 또는 상이한 생화학적 특성, 예컨대, 유사한 크기, 형상, 입체구조, 화학 구조, 전하 및/또는 소수성을 갖는 상이한 아미노산으로 대체하는 것을 지칭한다. 아미노산 치환은 보존적 또는 비보존적 아미노산 대체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 선택 위치에서 아미노산 잔기는 극성 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체될 수 있다. 극성 측쇄를 갖는 아미노산의 예는 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 세린 및 트레오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 선택 위치에서 아미노산 잔기는 비극성 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체될 수 있다. 비극성 측쇄를 갖는 아미노산의 예는 알라닌, 시스테인, 글리신, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 타이로신 및 발린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 선택 위치에서 아미노산 잔기는 소수성 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체될 수 있다. 소수성 측쇄를 갖는 아미노산의 예는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 타이로신 및 트립토판을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 선택 위치에서 아미노산 잔기는 비하전 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체될 수 있다. 비하전 측쇄를 갖는 아미노산의 예는 글리신, 세린, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 타이로신 및 트레오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 선택 위치에서 아미노산 잔기는 양으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체될 수 있다. 양으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산의 예는 아르기닌, 히스티딘 및 라이신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 선택 위치에서 아미노산 잔기는 음으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체될 수 있다. 음으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산의 예는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
본 개시내용은 서열번호 1 또는 391의 골격 아미노산 서열을 포함하고 F22, E26, V34, A35, K52, K58, I72, E79, M84, C104, I112, C130, E150, S162, C269, I272, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, T522, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, K633, V651, D653, T660, A669, Q673, T683, R697, S717, R723, I750, L751 및/또는 E760을 포함하는 하나 이상의 위치에서 아미노산 치환 돌연변이를 갖는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환 돌연변이는 또한 D141 및 E143 위치를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1, 393 또는 391의 잔기에 따라 넘버링된 폴리펩타이드 서열의 D9, Y10, I11, E14, E27, F37, M41, P45, H48, L50, K51, Q54, K61, I63, I68, E73, D75, E77, M84, Q87, V91, G96, E102, K105, V107, A115, E116, L124, P126, N132, M142, R170, E179, D191, E205, K225, V239, R256, I272, E291, D305, E308, E310, E328, I343, T344, S372, E434, Y448, V465, R467, G474, N480, R483, D488, A498, S500, Y502, R509, E516, S520, K538, F539, D560, V564, M565, A568, D573, K574, E578, E581, M583, D680, T618, D636, N657, T675, E680, K682, V689, E700, N705, S717, E730, S746, E758, K762, G763, L764, G765, K766, Q767 및/또는 F773 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 391에 나타낸 바와 같은 서열 QGSYT(한 글자 기호)을 포함하는 C-말단 단부에 추가 아미노산을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 F22L, E26G, V34I, A35E, A35T, K58M, I72F, E79K, E79V, M84T, C104S, I112F, C130S, C130R, E150K, S162S, C269S, C269V, I272N, P335Q, G355S, E370D, D381Y, G403A, H405P, H405S, D406H, R414S, S415A, S415G, S415V, L416V, L416G, L416T, L416A, L416S, L416I, L416F, L416Y, L416M, Y417T, Y417S, Y417G, Y417A, Y417V, Y417I, P418S, P418G, P418V, P418C, P418K, P418I, P418T, P418A, D439S, S440N, S443N, C450S, R468A, R468V, R468S, R468K, R468H, R468G, K473A, V489I, Q492R, 492C, Q492F, Q492A, Q492G, A493V, A493S, L494V, K495G, K495A, K495Q, K495S, K495V, L496A, L496G, L496S, L496R, L496H, L496N, L496I, L496M, L496C, L496Y, N499G, N499A, N499S, N499V, M501I, Y502T, Y502V, Y502S, Y502R, Y502G, Y502N, Y502A, Y502Q, Y502P, Y502H, Y502F, F507S, C514S, R515L, R515W, R515Y, R515P, R515F, C517S, T522S, T522A, I529H, I529T, I529V, I529S, I529G, I529A, I529L, I529F, N567D, E569G, S577I, R608K, K610E, L611S, D622T, K633R, V651M, D653G, T660S, T683A, A669D, Q673I, R697G, S717G, R723H, I750V, L751M 및/또는 E760G를 포함하는 2개 이상의 아미노산 치환 중 임의의 1개 또는 임의의 조합을 갖는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환 돌연변이는 또한 D141A 및 E143A를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 D9N, Y10F, I11F, E14K, E14G, E27R, F37S, M41L, P45S, H48R, L50P, K51R, Q54L, K58R, K61E, I63T, I63V, I68V, E73K, D75N, E77G, M84L, Q87H, V91Q, G96S, E102R, K105R, V107I, A115V, E116G, L124Q, P126S, N132S, M142L, R170H, E179R, D191G, E205K, K225E, V239I, R256H, R256K, I272V, E291R, D305N, E308R, E310R, E328Q, I343V, T344I, S372N, E434R, Y448H, V465M, R467C, G474S, G474D, N480I, R483H, D488N, A498G, S500G, M501V, Y502F, R509H, E516G, S520N, S520G, K538R, F539Y, D560G, D560E, V564I, M565V, A568V, D573N, K574R, E578N, E581G, M583K, T618A, D636G, N657D, T675A, E680D, K682I, V689A, E700K, N705D, N705S, S717N, E730R, S746C, E758R, K762R, G763V, G763S, L764W, G765A, K766S, Q767K 및/또는 F773S(서열번호 1, 393 또는 391의 넘버링에 따름)를 포함하는 2개 이상의 아미노산 치환 중 임의의 1개 또는 임의의 조합을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 391에 나타낸 바와 같은 서열 QGSYT(한 글자 기호)를 포함하는 C-말단 단부에 추가 아미노산을 더 포함한다.
세그먼트, 또는 더 큰 폴리펩타이드의 부분이 본 명세서에 추가로 기재된다. 선택적으로, 세그먼트는 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 역전사효소 도메인 또는 중합효소 도메인과 관련하여 촉매적 활성, 예컨대, 뉴클레오타이드 혼입 및 핵산 연장 활성을 갖는다. 서열번호 1 내지 391의 임의의 서브세트로부터 유래된 세그먼트 중 임의의 1개 및 N-말단 또는 C-말단에서 적어도 1개의 추가 잔기(예를 들어, +1개의 잔기)를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다.
일부 실시형태에서, N과 C 말단 둘 다 적어도 추가적인 잔기, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 또는 100개 초과의 추가 잔기를 갖는다. 예를 들어, 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 아스파르트산, 인접한 C-말단의 아르기닌, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 글루타민, 인접한 C-말단의 히스티딘, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 발린, 인접한 C-말단의 시스테인, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 트레오닌, 인접한 C-말단의 시스테인, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 아스파르트산, 인접한 C-말단의 류신, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 아스파르트산, 인접한 C-말단의 아르기닌, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 트레오닌, 인접한 C-말단의 트레오닌, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 트레오닌, 인접한 C-말단의 아스파라긴, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다. 단일 돌연변이 잔기 또는 서열번호 1을 포함하는 폴리펩타이드에 기여하는 다른 잔기를 설명하는 서열번호 1 및 2 내지 391(+1 잔기) 중 어느 것, 예컨대, 서열번호 1에 대해 인접한 N-말단의 트레오닌, 인접한 C-말단의 세린, 또는 이들의 조합, 또는 추가 잔기, 예컨대, 서열번호 1 및 2 내지 391 중 어느 것의 정렬을 통해 확인된 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 기재된다.
본 개시내용은 지오바실러스 스테아로써모필루스(예를 들어, 서열번호 275 내지 279)로부터의 중합효소이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 275의 314, 332, 334, 368, 381, 385, 417, 434, 454, 471, 528, 601, 615, 635, 649, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 665, 680, 682, 702, 706, 707, 710, 714, 758, 760 및/또는 829번 위치에서 또는 근처의 1개 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환, 결실 또는 삽입; 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 1개 이상의 폴리펩타이드를 제공한다. 추가로 서열번호 275과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열 및 서열번호 275의 잔기에 따라 넘버링된 폴리펩타이드 서열의 314, 332, 334, 368, 381, 385, 417, 434, 454, 471, 528, 601, 615, 635, 649, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 665, 680, 682, 702, 706, 707, 710, 714, 758, 760 및/또는 829번 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 제공된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 275와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 275와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖는 서열 및 서열번호 275의 넘버링에 따라 314, 332, 334, 368, 381, 385, 417, 434, 454, 471, 528, 601, 615, 635, 649, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 665, 680, 682, 702, 706, 707, 710, 714, 758, 760 및/또는 829번 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 1 내지 257, 288 내지 375, 및 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 또는 99.8% 동일성 및 서열번호 1의 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507 및/또는 529번 위치 중 1개 이상과 유사한 위치에서 적어도 1개의 돌연변이를 갖는 폴리펩타이드가 본 명세서에 개시된다.
서열번호 275와 적어도 85% 동일성을 갖고 서열번호 275의 잔기에 따라 넘버링된 폴리펩타이드 서열의 R615, Y654, S655, Q656, I657, E658, L659, D680, H682, R702, K706, A707, F710, Y714, H829, D314, I332, I334, K368, K381, I385, K417, K434, I454, D471, I528, K601, K635, I649, I665, K758 및/또는 K760 위치에서 적어도 1개 이상의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 본 명세서에 추가로 제공된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 275와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 또는 99.8% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 예시적인 폴리펩타이드 돌연변이체는 표 1( 도 3A 내지 도 3H), 표 2( 도 4A 내지 도 4E) 및 표 3( 도 5A 내지 도 5E)에 열거되어 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391와 적어도 85% 동일성을 갖고, 표 1( 도 3A 내지 도 3H), 표 2( 도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3( 도 5A 내지 도 5E)에 나타낸 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 나타내는 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 실질적인 동일성 또는 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 더 큰 서열 동일성을 갖고, 표 1( 도 3A 내지 도 3H), 표 2( 도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3 ( 도 5A 내지 도 5E)에 나타낸 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 나타내는 서열을 갖는다. 본 명세서에 상정되고 개시된 추가적인 폴리펩타이드는 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2( 도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3( 도 5A 내지 도 5E)의 위치 중 적어도 하나와 유사한 위치, 표 1( 도 3A 내지 도 3H), 표 2( 도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E)에 나타낸 모든 위치까지를 포함하여, 적어도 1개의 돌연변이를 갖는 DNA 중합효소 도메인을 포함하고, 일부 경우에, 상동성 위치에서 표 1( 도 3A 내지 도 3H), 표 2( 도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3( 도 5A 내지 도 5E)에 표시된 돌연변이 중 하나 이상의 갖는 폴리펩타이드가 된다.
표 1, 표 2 및 표 3은 상이한 기호의 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 야생형(서열번호 1) DNA 중합효소에 비해 다양한 돌연변이체 변이체의 상대 혼입 활성을 나타낸다. 기호 "0"은 실험 데이터에 기반하여, 돌연변이체 변이체가 유의미한 혼입 활성을 갖거나, 야생형에 비해 혼입 활성의 유의미한 향상이 없다는 것을 나타낸다. 기호 "+"는, 실험 데이터에 기반하여, 돌연변이체 변종이 야생형에 비해 혼입 활성이 어느 정도 향상되었다는 것을 나타낸다. 기호 "++"는, 실험 데이터에 기반하여, 돌연변이체 변종이 야생형에 비해 혼입 활성이 높은 정도로 향상되었다는 것을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이체 변이체는 증가된 혼입률의 평균이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 5배라는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이체 변이체는 증가된 혼입률의 평균이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 10배라는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이체 변이체는 증가된 혼입률의 평균이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 20배라는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이체 변이체는 증가된 혼입률의 평균이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 50배라는 것을 나타낸다.
본 개시내용은 뉴클레오타이드 유사체의 결합 및/또는 혼입을 개선시키기 위해 특정 도메인에서 돌연변이된 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 제공한다. 예를 들어, 서열번호 269 내지 274 참조.
예를 들어, 서열번호 269의 아미노산 서열을 포함하는 N-말단의 도메인은 하나 이상의 위치 Y10, K58, V91, C104 및/또는 C130에서 돌연변이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 269의 아미노산 서열을 포함하는 도메인은 둘 이상의 아미노산 치환 Y10F, Y10A, Y10V, Y10I, Y10L, Y10M, Y10W, K58M, V91Q, V91A, V91I, V91L, V91M, V91F, V91Y, V91W, V91S, V91T, V91N, C104S, C130S 및/또는 C130R의 어느 하나 또는 임의의 조합을 포함한다.
서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 엑소뉴클레아제 도메인은 하나 이상의 위치 D141, E143, C269 및/또는 P335Q에서 돌연변이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 도메인은 둘 이상의 아미노산 치환 D141A, E143A, C269S 및/또는 P335의 어느 하나 또는 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환 돌연변이는 3'에서 5' 엑소뉴클레아제 활성(예를 들어, 프루프리딩 활성)을 넉아웃시키기 위해 D141A 및 E143A를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하는 팜(palm)(1) 도메인(예를 들어, 제1 팜 도메인)은 하나 이상의 위치 G355, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443 및/또는 C450에서 돌연변이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 제1 팜 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 G355S, E370, D381Y, G403A, H405P, H405S, D406H, R414S, S415A, L416V, L416G, L416T, L416A, L416S, L416I, L416F, L416Y, L416M, Y417T, Y417S, Y417G, Y417A, Y417V, Y417I, P418S, P418G, P418V, P418C, P418K, P418I, P418T, P418A, D439S, S440N, S443N 및/또는 C450S 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하는 핑거 도메인(예를 들어, 핑거 도메인)은 하나 이상의 위치 R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, N499, M501 및/또는 Y502에서 돌연변이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 핑거 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 R468A, R468V, R468S, R468K, R468H, R468G, K473A, V489I, Q492R, Q492C, Q492F, Q492A, Q492G, A493V, A493S, L494V, K495G, K495A, K495Q, K495S, K495V, N499G, N499A, N499S, N499V, M501I, Y502T, Y502V, Y502S, Y502R, Y502G, Y502N, Y502A, Y502Q, Y502P, Y502H 및/또는 Y502F 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 핑거 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 G474S, G474D, N480I, R483H, D488N, A498G, S500G, M501V 및/또는 Y502F 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 팜(2) 도메인(예를 들어, 제2 팜 도메인)은 하나 이상의 위치 및/또는 F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610 및/또는 L611에서 돌연변이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 제2 팜 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 F507S, C514S, R515L, R515W, R515Y, R515P, R515F, C517S, I529H, I529T, I529V, I529S, I529G, I529A, I529L, I529F, N567D, E569G, S577I, R608K, K610E, L611S 및/또는 D622 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 제2 팜 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 E516G, S520N, S520G, K538R, F539Y, D560G, D560E, V564I, M565V, A568V, D573N, K574R, E578N, E581G, M583K 및/또는 D622T 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 엄지 도메인(예를 들어, 엄지 도메인)은 하나 이상의 위치 V651, D653, A669, Q673, E680, R697, S717, R723, I750 및/또는 E760에서 돌연변이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 엄지 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 V651M, D653G, E680D, A669D, Q673I, R697G, S717G, R723H, I750V 및/또는 E760G 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 도메인(예를 들어, 엄지 도메인)은 둘 이상의 아미노산 치환 D636G, T675A, K682I, V689A, N705D, S717N, E730R, S746C 및/또는 E758R 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 추가로 포함한다.
본 개시내용은 뉴클레오타이드 유사체의 혼입률을 증가시키기 위해 2개 이상의 위치에서 돌연변이된 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 L416, Y417, P418, A493 및/또는 I529로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 갖는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E). 일부 실시형태에서, L416번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산 또는 극성 비하전 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, L416번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 발린, 글리신, 트레오닌, 알라닌, 세린, 아이소류신, 류신, 페닐알라닌, 타이로신 또는 메티오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, Y417번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산 또는 극성 비하전 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, Y417번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 트레오닌, 세린, 글리신, 알라닌, 발린, 아이소류신 또는 타이로신을 포함한다. 일부 실시형태에서, P418번위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 극성 비하전 아미노산, 비극성 아미노산 또는 양으로 하전된 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, P418번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 세린, 글리신, 발린, 시스테인, 라이신, 아이소류신, 트레오닌 또는 프롤린을 포함한다. 일부 실시형태에서, A493번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산 또는 극성 비하전 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, A493번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 발린 또는 세린을 포함한다. 일부 실시형태에서, I529번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 양으로 하전된 아미노산, 극성 비하전 아미노산 또는 비극성 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, I529번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 히스티딘, 트레오닌, 발린, 세린, 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 L416S, Y417A, P418G, A493S 및 I529H 위치에서 아미노산 치환 돌연변이를 갖는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 L416F, Y417A, P418G, A493S 및 I529H 위치에서 아미노산 치환 돌연변이를 갖는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환 돌연변이는 또한 D141A 및 E143A를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드는 단일 점 돌연변이를 포함할 수 있다(예를 들어, 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E 참조). 일부 실시형태에서, 서열번호 1 또는 391에서 단일 점 돌연변이는 G403A, H405P, H405S, D406H, R414S, S415A, S415G, S415V, L416V, L416G, L416T, L416A, L416S, L416I, L416L, Y417T, Y417S, Y417G, Y417A, Y417V, Y417I, P418S, P418G, P418V, P418C, P418K, P418I, P418T, R468A, R468V, R468S, R468K, R468H, R468G, A493V, K495G, K495A, K495Q, K495S, K495V, N499G, N499A, N499S, N499V, S500G, M501I, Y502T, Y502V, Y502S, Y502R, Y502G, Y502N, Y502A, Y502Q, Y502P, Y502H, Y502F, F507S, I529H, I529T, I529V, I529S, I529G, I529A, I529L 및/또는 I529F 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1 또는 391에서 단일 점 돌연변이는 Y502V, Y502S, Y502Q, Y502P, Y502H, Y502G, Y502, Y502A, S415V, S415G, S415A, R468V, R468S, R468K, R468H, R468G, R468A, R414S, L416V, L416S, L416A, I529V, I529S, I529H, I529G, I529A, I529H 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 다중 돌연변이, 예컨대, (예를 들어, 표 1 (도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E) 참조), 예를 들어, G403A, H405P, H405S, D406H, R414S, S415A, S415G, S415V, L416V, L416G, L416T, L416A, L416S, L416I, L416L, Y417T, Y417S, Y417G, Y417A, Y417V, Y417I, P418S, P418G, P418V, P418C, P418K, P418I, P418T, R468A, R468V, R468S, R468K, R468H, R468G, A493V, K495G, K495A, K495Q, K495S, K495V, N499G, N499A, N499S, N499V, M501I, Y502T, Y502V, Y502S, Y502R, Y502G, Y502N, Y502A, Y502Q, Y502P, Y502H, Y502F, F507S, I529H, I529T, I529V, I529S, I529G, I529A, I529L 및/또는 I529F 중 둘 이상의 돌연변이, 또는 이들의 임의의 조합)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함하고 이중 돌연변이(예를 들어, 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E), 예를 들어, Y417V_P418V, Y417V_P418S, Y417V_P418A, Y417T_P418K, Y417S_P418S, Y417S_P418G, Y417S_P418A, Y417G_P418V, Y417G_P418S, Y417G_P418G, Y417G_P418C, Y417G_P418A, Y417A_P418V, Y417A_P418S, Y417A_P418G, Y417A_P418A, S415V_Y417S, S415V_Y417A, S415V_P418V, S415V_P418S, S415V_P418G, S415V_L416V, S415V_L416S, S415G_Y417V, S415G_Y417S, S415G_P418V, S415G_P418S, S415G_P418G, S415G_P418A, S415G_L416V, S415G_L416S, S415G_L416G, S415G_L416A, S415A_Y417G, S415A_Y417A, S415A_P418G, S415A_L416S, L416V_P418S, L416V_P418G, L416S_Y417G, L416S_Y417A, L416S_P418V, L416S_P418G, L416G_Y417G, L416G_Y417A, L416G_P418G, L416G_P418A, L416A_Y417S, L416A_P418S, L416A_P418G 및/또는 L416A_P418A 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합을 포함)를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함하고 삼중 돌연변이를 가질 수 있다. 일부 예시적인 실시형태에서, 삼중 돌연변이(예를 들어, 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E) 참조)는 Y417V_P418V_Y502S, Y417V_P418G_Y502G, Y417V_P418A_Y502R, Y417S_P418V_Y502R, Y417S_P418G_Y502S, Y417G_P418G_Y502V, Y417G_P418A_Y502N, Y417G_P418A_Y502G, Y417A_P418S_Y502R, G403A_H405S_D406H, A493V_K495V_N499S, A493V_K495V_N499G, A493V_K495V_N499A, A493V_K495S_N499V, A493V_K495S_N499S, A493V_K495S_N499G, A493V_K495Q_N499V, A493V_K495Q_N499G, A493V_K495Q_N499A, A493V_K495G_N499V, A493V_K495G_N499S, A493V_K495G_N499G, A493V_K495G_N499A, A493V_K495A_N499G, A493V_K495A_N499A, A493V_K495S_N499G, L416A_Y417A_P418A, L416A_Y417A_P418G, L416A_Y417A_P418I, L416A_Y417S_P418A, L416A_Y417S_P418G, L416A_Y417S_P418S, L416G_Y417G_P418G, L416I_Y417A_P418G, L416I_Y417A_P418S, L416I_Y417G_P418A, L416I_Y417I_P418V, L416S_Y417A_P418G, L416S_Y417G_P418A, L416T_Y417A_P418A, L416T_Y417G_P418A, L416V_Y417A_P418A, L416V_Y417G_P418G, L416I_Y417S_P418S 및/또는 L416V_Y417V_P418G 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함하고 사중 돌연변이를 가질 수 있다(예를 들어, (도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 또는 표 3(도 5A 내지 도 5E) 참조). 일부 예시적인 실시형태에서, 사중 돌연변이는 H405P_A493V_K495G_N499A, A493V_K495S_N499A_Y502T, A493V_K495Q_N499G_F507S, A493V_K495G_N499G_M501I, L416A_Y417A_P418A_I529L, L416A_Y417A_P418A_I529H, L416A_Y417A_P418S_I529H, L416A_Y417G_P418A_I529H, L416A_Y417G_P418G_I529H, L416A_Y417G_P418S_I529H, L416G_Y417T_P418S_I529H, L416I_Y417A_P418A_I529L, L416I_Y417A_P418G_I529F, L416I_Y417A_P418S_I529H, L416I_Y417G_P418A_I529L, L416I_Y417S_P418G_I529H, L416L_Y417Y_P418P_I529H, L416S_Y417A_P418G_I529H, L416S_Y417A_P418G_I529F, L416S_Y417A_P418T_I529H, L416S_Y417G_P418G_I529H, L416S_Y417G_P418V_I529H, L416T_Y417A_P418A_I529H, L416T_Y417A_P418G_I529H, L416T_Y417G_P418A_I529H, L416V_Y417A_P418A_I529H, L416V_Y417A_P418G_I529S, L416V_Y417A_P418G_I529T, L416V_Y417A_P418G_I529H, L416V_Y417A_P418S_I529, L416V_Y417G_P418A_I529H, L416V_Y417G_P418G_I529H, L416V_Y417G_P418S_I529H 및/또는 L416V_Y417T_P418S_I529H 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 19종의 다른 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 403번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 G403A를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 405번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 H405P 또는 H405S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 406번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 D406H를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 414번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 R414S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 415번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 S415A, S415G 또는 S415V를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 416번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 L416V, L416G, L416T, L416A, 또는 L416S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 417번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 Y417T, Y417S, Y417G, Y417A, Y417V 또는 Y417I를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 418번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 P418S, P418G, P418V, P418C, P418K, P418I 또는 P418T를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 468번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 R468A, R468V, R468S, R468K, R468H 또는 R468G를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 493번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 A493V 또는 A493S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 495번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 K495G, K495A, K495Q, K495S 또는 K495V를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 499번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 N499G, N499A, N499S 또는 N499V를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 501번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 M501I를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 502번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 Y502T, Y502V, Y502S, Y502R, Y502G, Y502N, Y502A, Y502Q, Y502P, Y502H 또는 Y502F를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 507번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 F507S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 515번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 R515L, R515W, R515Y, R515P 또는 R515F를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 529번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 I529H, I529T, I529V, I529S, I529G, I529A, I529L 또는 I529F를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 567번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 N567D를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 405번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 H405P 또는 H405S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치에서 또는 이들 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 406번 위치에서 또는 이들을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 D406H를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 414번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 R414S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 415번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 S415A, S415G 또는 S415V를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 416번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 L416V, L416G, L416T, L416A, L416S, L416I 또는 L416L을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 417번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 Y417T, Y417S, Y417G, Y417A, Y417V, Y417I 또는 Y417Y를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 418번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 P418S, P418G, P418V, P418C, P418K, P418I, P418T 또는 P418P를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 468번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 R468A, R468V, R468S, R468K, R468H 또는 R468G를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 493번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 A493V 또는 A493S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 495, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 495번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 K495G, K495A, K495Q, K495S 또는 K495V를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 499, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 499번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 N499G, N499A, N499S 또는 N499V를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 501, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 501번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 M501I를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 502, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 502번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 Y502T, Y502V, Y502S, Y502R, Y502G, Y502N, Y502A, Y502Q, Y502P, Y502H 또는 Y502F를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 507, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 507번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 F507S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 515, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 515번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 R515L, R515W, R515Y, R515P 또는 R515F를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 529 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 529번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 I529H, I529T, I529V, I529S, I529G, I529A, I529L 또는 I529F를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515 및/또는 567번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 효소의 열 안정성 및/또는 변형된 기질을 수용하는 효소의 능력, 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 3' 또는 5' 변형 기질에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 서열번호 1, 393 또는 391의 567번 위치에서, 또는 이들을 둘러싸는 위치에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 상동체 또는 오솔로그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 상기 잔기가 임의의 20종의 천연 아미노산(즉, W, I, M, P, F, G, A, V, L, H, E, R, K, D, N, Y, C, S, T 또는 Q)으로 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 비천연 아미노산으로 치환되는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이 또는 돌연변이들은 치환 N567D를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 다른 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 403, 405, 406, 414, 415, 416, 417, 418, 468, 493, 495, 499, 501, 502, 507, 515 및/또는 529번 위치 중 어느 것을 둘러싸는 위치 또는 장소에서 하나 이상의 치환, 결실 또는 삽입 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 증가된 열안정성, 및 특히 비표준 뉴클레오타이드, 예컨대, 3'-차단 뉴클레오타이드의 혼입을 위한 증가된 내성을 갖는 중합효소 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55% 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하고, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 R615K, Y654A, Y654D, Y654E, Y654F, Y654G, S655A, S655G, S655V, Q656A, Q656G, Q656N, Q656S, Q656V, I657A, I657G, I657S, I657V, E658A, E658D, E658G, E658S, E658V, L659A, L659G, L659P, L659S, L659V, D680A, D680G, D680I, D680L, D680N, D680S, D680V, H682A, H682G, H682N, H682Q, H682S, H682V, R702A, R702G, R702H, R702K, R702S, R702V, K706H, K706K, K706R, A707G, A707S, A707T, F710A, F710D, F710E, F710G, F710Q, F710S, F710T, F710V, Y714A, Y714D, Y714E, Y714F, Y714G, Y714S, Y714W, H829A 및/또는 H829G 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 비표준 뉴클레오타이드, 예컨대, 3'-차단된 뉴클레오타이드의 혼입에 대해 증가된 내성, 및 특히 향상된 열안정성을 갖는 중합효소 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397와 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하며, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하며, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 D314E, I332L, I334L, K368R, K381R, I385L, K417R, K434R, I454L, D471E, I528L, K601R, K635R, I649L, I665L, K758R 및/또는 K760R로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 증가된 열안정성, 및 특히 비표준 뉴클레오타이드, 예컨대, 3'-차단 뉴클레오타이드의 혼입을 위한 증가된 내성을 갖는 중합효소 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55% 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하고, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 R615K, Y654A, Y654D, Y654E, Y654F, Y654G, S655A, S655G, S655V, Q656A, Q656G, Q656N, Q656S, Q656V, I657A, I657G, I657S, I657V, E658A, E658D, E658G, E658S, E658V, L659A, L659G, L659P, L659S, L659V, D680A, D680G, D680I, D680L, D680N, D680S, D680V, H682A, H682G, H682N, H682Q, H682S, H682V, R702A, R702G, R702H, R702K, R702S, R702V, K706H, K706K, K706R, A707G, A707S, A707T, F710A, F710D, F710E, F710G, F710Q, F710S, F710T, F710V, Y714A, Y714D, Y714E, Y714F, Y714G, Y714S, Y714W, H829A, H829G D314E, I332L, I334L, K368R, K381R, I385L, K417R, K434R, I454L, D471E, I528L, K601R, K635R, I649L, I665L, K758R 및/또는 K760R 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 100%, 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99%, 적어도 98%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90% 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 65%, 적어도 60%, 적어도 55%, 또는 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다.
본 개시내용은 증가된 열 안정성을 나타내는 절단된 폴리펩타이드인 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소, 예를 들어, 서열번호 353 또는 354의 아미노산 서열을 갖는 중합효소를 제공한다.
본 개시내용은 뉴클레오타이드 유사체의 혼입률을 증가시키기 위해 2개 이상의 위치에서 돌연변이된 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 L416, Y417, P418, A493 및/또는 I529로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 갖는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 포함하고, 또한 K58, R515, N567, E569, S577, K610 및/또는 S717로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, K58번 위치에서 아미노산 치환 돌연변이는 극성 비하전 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, K58번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 메티오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, R515번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산 또는 극성 비하전 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, R515번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 류신, 트립토판, 타이로신, 프롤린 또는 페닐알라닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, N567번 위치에서 아미노산 치환 돌연변이는 음으로 하전된 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, N567번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 아스파르트산을 포함한다. 일부 실시형태에서, E569번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, E569번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 글리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, S577번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, S577번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 아이소류신을 포함한다. 일부 실시형태에서, K610번 위치에서 아미노산 치환 돌연변이는 음으로 하전된 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, K610번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 글루탐산을 포함한다. 일부 실시형태에서, S717번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 비극성 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, S717번 위치에서의 아미노산 치환 돌연변이는 글리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환 돌연변이는 또한 D141A 및 E143A를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 서열번호 1 또는 391을 포함하는 야생형 중합효소에 비해서 뉴클레오타이드 유사체의 혼입률을 증가시키기 위해 2개 이상의 위치에서 돌연변이된 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소에 비해서 증가된 열 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 돌연변이체 중합효소는 약 25 내지 50℃ 또는 약 45 내지 75℃의 온도 범위에서 증가된 열 안정성을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1 또는 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일성, 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함한다. 돌연변이체 중합효소는 이 단락에 기재된 임의의 특징을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1, 393 또는 391과 적어도 85% 서열 동일성, 적어도 90% 서열 동일성, 또는 적어도 95% 서열 동일성, 또는 적어도 96% 서열 동일성, 또는 적어도 97% 서열 동일성, 또는 적어도 98% 서열 동일성, 또는 적어도 99.8%, 적어도 99.7%, 적어도 99.6%, 적어도 99.5%, 적어도 99.4%, 적어도 99.3%, 적어도 99.2%, 적어도 99.1%, 적어도 99% 서열 동일성, 또는 더 높은 서열 동일성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, 돌연변이체 DNA 중합효소는 Leu416, Tyr417, Pro418, Ala493, Arg515, Ile529 및 Asn567로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 위치 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 엑소뉴클레아제-마이너스 활성을 부여할 수 있는 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 야생형 아미노산 골격 서열(예를 들어, 서열번호 1 또는 391)을 갖는 중합효소에 비해서 바람직한 특징을 나타낸다. 예를 들어, 돌연변이체 중합효소는 증가된 열 안정성(Tm)을 나타낸다. 다른 예에서, 돌연변이체 중합효소는 당 2' 위치에서 및/또는 3' 당 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입률을 나타낸다. 또 다른 예에서, 돌연변이체 중합효소는 증가된 유라실-내성을 나타낸다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 돌연변이체 중합효소에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "예시적 돌연변이체 중합효소 특징"으로 지칭된다.
본 개시내용은 뉴클레오타이드 유사체의 혼입률을 증가시키기 위해 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 9°N DNA 중합효소 및 THERMINATOR 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N 및 THERMINATOR 중합효소는 Y7, T55, V106, D132, I264, Y291, P328, S348, L352, K363, E374, G395, W397, D398, R406, S407, L408, Y409, P410, Y431, D432, P435, C442, R460, R465, Y481, R484, A485, I486, K487, I488, N491, F493, Y494, Y499, C506, K507, C509, I521, K559, K561, P569, E600, K602, I603, D614, V643, E645, V661, Q665, R689, R709, I715, I744 및/또는 D754번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 280, 281 또는 282와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 280의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 Y7, K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 9°N 중합효소, VENT 중합효소, DEEP VENT 중합효소, 지오바실러스 스테아로써모필루스 중합효소, Pfu 중합효소, 및 파이로코커스 아비시 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거한다. 또한 도 7A 내지 도 7B, 도 8A 내지 도 8C, 도 9A 내지 도 9B, 도 10A 내지 도 10B, 도 11A 내지 도 11B, 도 12A 내지 도 12B, 및 도 13A 내지 도13B에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 9°N DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 Y7, T55, V106, D132, I264, Y291, P328, S348, L352, K363, E374, G395, W397, D398, R406, S407, L408, Y409, P410, Y431, D432, P435, C442, R460, R465, Y481, R484, A485, I486, K487, I488, N491, F493, Y494, Y499, C506, K507, C509, I521, K559, K561, P569, E600, K602, I603, D614, V643, E645, V661, Q665, D672, R689, R709, I715, I744 및/또는 D754번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 280과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 129번 위치에서의 아미노산은 메티오닌 또는 알라닌일 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 280의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 9°N 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 7A 내지 도 7C에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 9°N DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 9°N DNA 중합효소는 Y7, T55, V106, D132, I264, Y291, P328, S348, L352, K363, E374, G395, W397, D398, R406, S407, L408, Y409, P410, Y431, D432, P435, C442, R460, R465, Y481, R484, A485, I486, K487, I488, N491, F493, Y494, Y499, C506, K507, C509, I521, K559, K561, P569, E600, K602, I603, D614, V643, E645, V661, Q665, D672, R689, R709, I715, I744 및/또는 D754번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 281과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 129번 위치에서의 아미노산은 메티오닌 또는 알라닌일 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 281의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 9°N 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 7A 내지 도 7B에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 THERMINATOR DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 THERMINATOR DNA 중합효소는 Y7, T55, V106, D132, I264, Y291, P328, S348, L352, K363, E374, G395, W397, D398, R406, S407, L408, Y409, P410, Y431, D432, P435, C442, R460, R465, Y481, R484, A485, I486, K487, I488, N491, F493, Y494, Y499, C506, K507, C509, I521, K559, K561, P569, E600, K602, I603, D614, V643, E645, V661, Q665, D672, R689, R709, I715, I744 및/또는 D754번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 282와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 129번 위치에서의 아미노산은 메티오닌 또는 알라닌일 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 282의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 THERMINATOR 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된 9°N 중합효소의 위치에 상응한다. 또한 도 7A 내지 도 7B에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 VENT DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 VENT DNA 중합효소는 Y7, K61, V106, D132, V266, G293, P330, S350, L354, A365, E376, G398, W400, E401, R409, S410, L411, Y412, P413, Y434, D435, P438, C445, R463, K468, Y484, R487, A488, I489, K490, L491, N494, I496, Y1035, Y1040, S1047, K1048, C1050, I1062, K1490, K1492, S1500, E1531, R1533, I1534, D1545, V1574, D1576, V1592, Q1596, D1604, R1620, K1640, I1646, I1675 및/또는 D1685번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 283과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 283의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 VENT 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 8A 내지 도 8C에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 DEEP VENT DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 DEEP VENT DNA 중합효소는 Y7, K61, V106, D132, I264, Y291, P328, S348, L352, E363, E374, G396, W398, E399, R407, S408, L409, Y410, P411, Y432, D433, P436, C443, R461, R466, Y482, R485, A486, I487, K488, I489, N492, I494, Y1032, Y1037, C1044, K1045, C1047, I1059, K1097, L1099, A1107, E1138, K1140, I1141, D1152, V1181, E1183, V1199, Q1203, E1210, R1227, P1247, I1253, I1282 및/또는 D1292번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 284와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 284의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 DEEP VENT 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 9A 내지 도 9C에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 Pfu DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 Pfu DNA 중합효소는 Y7, K61, V106, E150, I264, Y291, P328, S348, L352, E363, E374, G396, W398, E399, R407, S408, L409, Y410, P411, Y432, D433, P436, C443, R461, T466, Y482, K485, A486, I487, K488, L489, N492, F494, Y495, Y500, C507, K508, C510, I522, K560, L562, S570, E601, K603, V604, D615, V644, E646, A662, Q666, E673, K690, P710, I716, I745 및/또는 D755번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 285와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 285의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 Pfu 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 11A 내지 도 11B에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 파이로코커스 아비시 DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-B DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 파이로코커스 아비시 DNA 중합효소는 Y7, K61, V106, N132, I264, Y291, P328, S348, L352, E363, E374, G396, W398, E399, R407, S408, L409, Y410, P411, Y432, D433, P436, C443, R461, K466, Y482, R485, A486, I487, K488, I489, N492, Y494, Y495, Y500, C507, K508, C510, I522, K559, L561, S569, E600, K602, I603, D614, V643, E645, V661, Q665, E672, K689, P709, I715, I744 및/또는 D754번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 286과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 286의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 파이로코커스 아비시 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 12A 내지 도 12B에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 1개 이상의 위치에서 돌연변이된 지오바실러스 스테아로써모필루스 DNA 중합효소를 포함하는 고세균 패밀리-A DNA 중합효소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 지오바실러스 스테아로써모필루스 DNA 중합효소는 G10, D59, A97, Q123, S240, G277, E325, G342, R343, E349, A359, G384, E386, L387, L394, L395, L396, A397, A398, E420, A421, S424, K431, K450, W455, K476, Q479, P480, L481, A482, A483, A486, M488, E489, V493, G504, S505, L507, N527, N573, L575, S585, E632, R634, K635, D647, I689, H691, A707, G711, D718, P744, Y772, S799, V828 및/또는 E840번 위치에서 1개 이상의 아미노산 치환 돌연변이를 포함하는 서열번호 275와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 백분율의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 275의 1개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소의 K58, C104, C130, C269, R296, P335, G355, R359, E370, D381, G403, H405, D406, R414, S415, L416, Y417, P418, D439, S440, S443, C450, R468, K473, V489, Q492, A493, L494, K495, L496, N499, S500, M501, Y502, F507, C514, R515, C517, I529, N567, E569, S577, R608, K610, L611, D622, V651, D653, A669, Q673, R697, S717, R723, I750 및 E760번 위치 각각에서의 아미노산 치환과 위치적으로 동등하다. 일부 실시형태에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 중합효소 및 지오바실러스 스테아로써모필루스 중합효소의 위치적으로 동등한 아미노산 위치는 도 6A 내지 도 6C에 나타낸 표 4에 열거된다. 또한 도 10A 내지 도 10B에서의 서열 정렬을 참조한다.
본 개시내용은 검출 가능한 리포터 모이어티에 작동 가능하게 연결된 중합효소를 제공한다. 본 명세서에 기재된 임의의 중합효소는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것), 지오바실러스 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 275 내지 279), 9°N DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 280 및 281), THERMINATOR DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 282), VENT DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 283), DEEP VENT DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 284), Pfu DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 285), 파이로코커스 아비시 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 286) 및 RB69 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 287)를 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 중합효소의 야생형 또는 돌연변이체 아미노산 서열 골격을 갖는 중합효소를 포함하는, 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 화학적 또는 물리적 변화(예를 들어, 열, 광, 전기, pH, 염 농도, 효소 활성 또는 근접 사건, 예컨대, FRET)로부터 초래되는 검출 가능한 신호를 생성한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 발광 모이어티, 형광 모이어티 또는 소광제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 FRET 공여자 또는 수용자로서 거동하는 형광 모이어티를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 N-말단, C-말단 또는 임의의 내부 위치에서 중합효소에 부착될 수 있다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 핵산 주형 분자, 핵산 프라이머 또는 뉴클레오타이드에 결합하는 중합효소의 능력을 방해하지 않는 방식으로 중합효소에 부착된다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 뉴클레오타이드 혼입을 포함하는 중합효소의 촉매적 활성을 방해하지 않는 방식으로 중합효소에 부착된다.
본 개시내용은 친화도 정제, 절단 또는 가용화를 위해 둘 이상의 외인성 아미노산 서열 중 임의의 하나 또는 임의의 조합과 작동 가능하게 연결된 본 명세서에 기재된 임의의 DNA 중합효소를 포함하는 재조합 융합 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 재조합 융합 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 임의의 야생형 및 돌연변이체 중합효소, 및 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것), 지오바실러스 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 275-279), 9°N DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 280 및 281), THERMINATOR DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 282), VENT DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 283), DEEP VENT DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 284), Pfu DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 285), 파이로코커스 아비시 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 286) 및 RB69 DNA 중합효소(예를 들어, 서열번호 287)의 아미노산 골격 서열을 갖는 중합효소를 포함하는, 본 명세서에 기재된 표 4에 나타낸 부위에 대해 위치적으로 동등한 돌연변이 부위인 치환에 나타낸 부위와 위치적으로 동등한 부위에서 치환 돌연변이를 갖는 중합효소(도 6A 내지 도 6C)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 융합 폴리펩타이드는 적어도 1개의 친화도 정제 태그 서열에 대해 이들의 N- 및/또는 C-말단 단부(들)에 작동 가능하게 연결된 본 명세서에 기재된 임의의 야생형 및 돌연변이체 중합효소를 포함하고, 여기서 친화도 정제 태그 서열(들)은 히스티딘 태그(예를 들어, 헥사-히스티딘 태그(서열번호 398)), FLAG 태그, T7 태그, Strep II 태그, S 태그(예를 들어, 췌장 리보뉴클레아제 A로부터 유래), HA 태그(예를 들어, 인간 인플루엔자 혈구응집소 단백질) 및/또는 c-Myc 태그를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 융합 폴리펩타이드는 적어도 1개의 폴리펩타이드 절단 서열에 대해 이들의 N- 및/또는 C-말단 단부(들)에 작동 가능하게 연결된 본 명세서에 기재된 임의의 야생형 및 돌연변이체 중합효소를 포함하거나, 폴리펩타이드 절단 서열은 친화도 태그 서열과 중합효소 서열의 N-말단 또는 C-말단 단부 사이에 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 절단 서열은 인식되고, 프로테아제 또는 환원 조건에 의해 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 절단 서열은 트롬빈 절단 서열, TEV 절단 서열(예를 들어, AcTEV 및 ProTEV를 포함하는 담배 식각 바이러스), 인자 Xa 절단 서열, 엔테로키나제 절단 서열 및 SUMO 절단 서열(예를 들어, Ulp1, Senp2 및 SUMOstar를 포함하는 소형 유비퀴틴-유사 변형)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 재조합 융합 폴리펩타이드는 말토스 결합 단백질(MBP), 소형 유비퀴틴-유사 변형제(SUMO) 및 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)를 포함하는, 가용화를 개선시키기 위한 적어도 1개의 외인성 아미노산 서열에 대해 이들의 N- 및/또는 C-말단 단부(들)에 작동 가능하게 연결된 본 명세서에 기재된 임의의 야생형 및 돌연변이체 중합효소를 포함한다.
중합효소를 포함하는 시스템
본 개시내용은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소 및 자기-프라이밍 3' 단부를 갖는 적어도 1종의 핵산 주형 분자를 포함하는 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 자기-프라이밍 3' 단부를 갖는 적어도 1개의 핵산 주형 분자에 결합될 수 있거나, 결합되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 주형 분자의 자기-프라이밍 3' 단부는 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
본 개시내용은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소 및 적어도 1개의 핵산 주형 분자 및 적어도 1개의 핵산 프라이머를 포함하는 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 적어도 1개의 핵산 주형 분자 및 적어도 1개의 핵산 프라이머에 결합될 수도 있고 결합되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 프라이머는 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 제공한다. 일부 실시형태에서, 프라이머는 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입 반응을 위한 3' 연장 가능 단부를 포함하거나, 프라이머는 3' 비-연장 가능 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나, 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템은 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 각각 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합된 1종 이상의 돌연변이체 중합효소를 포함함으로써, 복합체화된 중합효소를 형성한다. 일부 실시형태에서, 프라이머는 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 자기-프라이밍 3' 단부를 갖는 핵산 주형 분자에 결합되어 별개의 프라이머 분자를 결여하는 복합체화된 중합효소를 형성한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나, 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소, 적어도 1개의 핵산 주형 분자 및 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 포함하되, 돌연변이체 중합효소는 용액 중에 있고, 핵산 주형 분자는 용액 중에 있고, 개시 부위(예를 들어, 프라이머)는 용액 중에 있다. 일부 실시형태에서, 시스템은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소, 적어도 1개의 핵산 주형 분자 및 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 포함하되, 시스템은 용액 중에 있는 돌연변이체 중합효소, 용액 중에 있거나 지지체에 고정된 핵산 주형 분자 및 용액 중에 있거나 지지체에 고정된 개시 부위(예를 들어, 프라이머)의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소, 적어도 1개의 핵산 주형 분자 및 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 포함하되, 시스템은 용액 중에 있거나 지지체에 고정된 돌연변이체 중합효소, 용액 중에 있거나 지지체에 고정된 핵산 주형 분자 및 용액 중에 있거나 지지체에 고정된 개시 부위(예를 들어, 프라이머)의 임의의 조합을 포함한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1 또는 391의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소에 비해서 증가된 열 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 돌연변이체 중합효소는 약 25 내지 50℃ 또는 약 45 내지 75℃의 온도 범위에서 증가된 열 안정성을 나타낸다.
시스템의 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 서열번호 1 또는 391을 포함하는 야생형 중합효소에 비해서 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입률을 나타내며, 뉴클레오타이드 유사체는 당 2' 위치에서 그리고/또는 3' 당 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소, 및 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 각각 포함하는 복수의 핵산 듀플렉스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 중합효소 및 핵산 듀플렉스는 복수의 뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 듀플렉스에 결합될 수도 있고 결합되지 않을 수도 있다. 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 뉴클레오타이드 중 하나에 결합될 수도 있고 결합되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합됨으로써, 복합체화된 중합효소를 형성하고, 시스템은 복수의 뉴클레오타이드를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드는 혼입 없이 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상보적 뉴클레오타이드는 삼원 복합체를 형성하기 위해 중합효소-촉매된 혼입을 거치는 일 없이 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있으며, 이때 상보적 뉴클레오타이드는 주형 가닥에서 상보적 뉴클레오타이드와 마주보는 위치에서 프라이머의 3' 단부에 결합한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 염기, 당 및 적어도 1개의 포스페이트기를 포함한다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 단위는 방향족 염기, 오탄당(예를 들어, 리보스 또는 데옥시리보스) 및 1개 이상의 포스페이트기(예를 들어, 1 내지 10개의 포스페이트기)를 포함할 수 있되, 뉴클레오타이드의 방향족 염기는 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 유형의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드의 임의의 조합의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 형광단으로 표지된다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 형광단 표지를 결여한다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 뉴클레오타이드 단위에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "예시적 뉴클레오타이드 단위 특징"으로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 결합을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 프라이머 연장 반응 동안 초기 가닥에서 후속 뉴클레오타이드 단위 또는 유리 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 3' 당 하이드록실 위치에 부착되고, 당은 리보스 또는 데옥시리보스 당 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입 반응에서 후속 뉴클레오타이드에 의해 연장 가능한 3'OH 당기를 갖는 뉴클레오타이드를 생성하는 3' 당 하이드록실 위치로부터 제거 가능/절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알릴기, 아릴기, 벤질기, 아자이드기, 아민기, 아마이드기, 케토기, 아이소사이아네이트기, 포스페이트기, 티오기, 다이설파이드기, 카보네이트기, 유레아기 또는 실릴기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는, 예를 들어, 사슬 종결 모이어티를 화학 제제, pH 변화, 광 또는 열과 반응시킴으로써, 뉴클레오타이드로부터 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 알킬, 알켄일, 알킨일 및 알릴은 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)에 의해, 피페리딘에 의해 또는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조-퀴논(DDQ)에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 아릴 및 벤질은 H2 Pd/C에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 아민, 아마이드, 케토, 아이소사이아네이트, 포스페이트, 티오, 다이설파이드는 포스핀에 의해 또는 베타-머캅토에탄올 또는 다이티오트리톨(DTT)을 포함하는 티올기에 의해 절단 가능하다). 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 카보네이트는 MeOH 중 탄산칼륨(K2CO3)에 의해, 피리딘 중 트라이에틸아민에 의해, 또는 아세트산(AcOH) 중 Zn에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 유레아 및 실릴은 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 피리딘-HF에 의해, 암모늄 플루오라이드에 의해 또는 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드에 의해 절단 가능하다. 사슬 종결 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체의 이 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적 뉴클레오타이드 유사체에 나타날 수 있다. 이 단락에 기재된 뉴클레오타이드 유사체의 특징은 본 개시내용 전체적으로 "예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징"으로 지칭된다. 마찬가지로, 본 단락에 기재된 하나 이상의 사슬 종결 모이어티 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 사슬 종결 모이어티에 나타날 수 있다. 어구 "사슬 종결 모이어티 실시형태"는 이 단락에 기재된 임의의 1개 이상의 사슬 종결 모이어티 특징을 지칭하기 위해 본 개시내용 전체적으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 3'-O-아지도 또는 3'-O-아지도메틸기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티 아자이드, 아지도 및 아지도메틸기는 포스핀 화합물에 의해 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 포스핀 화합물은 유도체화된 트라이-알킬 포스핀 모이어티 또는 유도체화된 트라이-아릴 포스핀 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스핀 화합물은 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP) 또는 비스-설포 트라이페닐 포스핀(BS-TPP) 또는 트라이(하이드록시프로필)포스핀(THPP)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 절단제는 4-다이메틸아미노피리딘(4-DMAP)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템에서, 뉴클레오타이드 유사체는 3'-데옥시 뉴클레오타이드, 2',3'-다이데옥시뉴클레오타이드, 3'-메틸, 3'-아지도, 3'-아지도메틸, 3'-O-아지도알킬, 3'-O-에틴일, 3'-O-아미노알킬, 3'-O-플루오로알킬, 3'-플루오로메틸, 3'-다이플루오로메틸, 3'-트라이플루오로메틸, 3'-설폰일, 3'-말론일, 3'-아미노, 3'-O-아미노, 3'-설프하이드랄, 3'-아미노메틸, 3'-에틸, 3'뷰틸, 3'-tert 뷰틸, 3'- 플루오렌일메틸옥시카본일, 3' tert-뷰틸옥시카본일, 3'-O-알킬 하이드록실아미노기, 3'-포스포로티오에이트 및 3-O-벤질, 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 이 단락에 기재된 1개 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함하는 임의의 사슬 종결 모이어티에 나타날 수 있다. 어구 "사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다"는 이 단락에 기재된 임의의 1개 이상의 사슬 종결 모이어티 특징을 지칭하기 위해 본 개시내용 전체적으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티, 예를 들어, 형광단을 결여하는 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템에서 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착된다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 염기 상에서 절단 가능한 링커는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알릴기, 아릴기, 벤질기, 아자이드기, 아민기, 아마이드기, 케토기, 아이소사이아네이트기, 포스페이트기, 티오기, 다이설파이드기, 카보네이트기, 유레아기 또는 실릴기를 포함하는 절단 가능한 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기 상에서 절단 가능한 링커는 절단 가능한 모이어티를 화학 제제, pH 변화, 광 또는 열과 반응시킴으로써 염기로부터 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 알킬, 알켄일, 알킨일 및 알릴은 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)에 의해, 피페리딘에 의해 또는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조-퀴논(DDQ)에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 아릴 및 벤질은 H2 Pd/C에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 아민, 아마이드, 케토, 아이소사이아네이트, 포스페이트, 티오, 다이설파이드는 포스핀에 의해 또는 베타-머캅토에탄올 또는 다이티오트리톨(DTT)을 포함하는 티올기에 의해 절단 가능하다). 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 카보네이트는 MeOH 중 탄산칼륨(K2CO3)에 의해, 피리딘 중 트라이에틸아민에 의해, 또는 아세트산(AcOH) 중 Zn에 의해 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 유레아 및 실릴은 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 피리딘-HF에 의해, 암모늄 플루오라이드에 의해 또는 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드에 의해 절단 가능하다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 염기 상의 절단 가능 링커는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함하는 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 아자이드, 아지도 및 아지도메틸기는 포스핀 화합물에 의해 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 포스핀 화합물은 유도체화된 트라이-알킬 포스핀 모이어티 또는 유도체화된 트라이-아릴 포스핀 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스핀 화합물은 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP) 또는 비스-설포 트라이페닐 포스핀(BS-TPP) 또는 트라이(하이드록시프로필)포스핀(THPP)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 절단제는 4-다이메틸아미노피리딘(4-DMAP)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, (예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 사슬 종결 모이어티 및 염기 상의 절단 가능 링커는 동일 또는 상이한 절단 가능 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, 염기에 연결된 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 및 검출 가능한 리포터 모이어티는 동일한 화학 제제에 의해 화학적으로 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 염기에 연결된 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 및 검출 가능한 리포터 모이어티는 상이한 화학 제제에 의해 화학적으로 절단 가능/제거 가능하다.
일부 실시형태에서, 시스템은 1종 이상의 돌연변이체 중합효소, 및 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 각각 포함하는 핵산 듀플렉스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 중합효소 및 핵산 듀플렉스는 복수의 다가 분자를 더 포함한다. 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 듀플렉스에 결합될 수도 있고 결합되지 않을 수도 있다. 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 다가 분자의 하나 이상의 결합될 수도 있고 결합되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합됨으로써, 복합체화된 중합효소를 형성하고, 시스템은 복수의 다가 분자를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 (a) 코어; 및 (b) (i) 코어 부착 모이어티, (ii) PEG 모이어티를 포함하는 스페이서, (iii) 링커, 및 (iv) 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 복수의 뉴클레오타이드 아암을 포함하되, 코어는 복수의 뉴클레오타이드 아암에 부착되고, 스페이서는 링커에 부착되며, 링커는 뉴클레오타이드 단위에 부착된다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 단위는 염기, 당 및 적어도 1개의 포스페이트기를 포함하며, 링커는 염기를 통해 뉴클레오타이드 단위에 부착된다. 예시적인 스페이서를 도 16A(상단)에 나타낸다. 다양한 예시적인 링커를 도 16A(하단) 및 도 16B에 나타낸다. 뉴클레오타이드 단위에 결합/부착된 다양한 링커의 예를 도 17A 내지 도 17C에 나타내며, 피리미딘 염기의 5번 위치 또는 퓨린 염기의 7번 위치는 프로파길 아민 부착을 통해 링커에 부착된다(또한 도 18 참조). 일부 실시형태에서, 코어는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티를 포함하고, 코어 부착 모이어티는 바이오틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 지방족 사슬 또는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 올리고 에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 방향족 모이어티를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 지방족 사슬 또는 올리고 에틸렌 글리콜 사슬을 포함하며, 링커 사슬 둘 다 2 내지 6개의 소단위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 링커는 또한 방향족 모이어티를 포함한다. 예시적인 스페이서는 도 16A(상단)에 나타내고, 예시적인 링커는 도 16A(하단) 및 도 16B에 나타낸다. 예시적인 뉴클레오타이드 아암은 도 15B에 나타낸다. 예시적인 다가 분자는 도 14A, 도 14B 및 도 15A에 나타낸다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 단위는 방향족 염기, 오탄당 및 1 내지 10개의 포스페이트기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 염기를 통해 뉴클레오타이드 단위에 부착된다. 일부 실시형태에서, 코어에 부착된 복수의 뉴클레오타이드 아암은 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖고, 뉴클레오타이드 단위의 유형은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 1가지 유형의 다가 분자를 포함하되, 복수 중 각각의 다가 분자는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 2가지 이상의 유형의 다가 분자의 임의의 조합의 혼합물을 포함하며, 각 유형은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 단위를 갖는다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 특징은 본 개시내용에 기재된 다양한 실시형태에서 임의의 예시적인 다가 분자에 나타날 수 있다. 본 단락에 기재된 특징은 본 개시내용 전체적으로 "다가 분자 실시형태"로 지칭된다.
시스템의 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드-아암은, 뉴클레오타이드-아암의 뉴클레오타이드 단위가 유리 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 중합효소와 상호작용할 수 있도록 설계된다. 뉴클레오타이드-아암의 뉴클레오타이드 단위는 핵산 주형 및 핵산 프라이머(예를 들어, 뉴클레오타이드 회합)와 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있다. 뉴클레오타이드 단위는 또한 복합체화된 중합효소로부터 해리될 수 있고, 동일한 복합체화된 중합효소에 재결합되거나, 다가 분자에 근위인 상이한 복합체화된 중합효소에 결합한다. 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함하기 때문에, 단일 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 동시에 다중 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있다. 다가 분자는 뉴클레오타이드 결합 반응에서 신호를 향상시킬 수 있는 뉴클레오타이드의 국소 농도를 효과적으로 증가시킨다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 혼입 없이 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위는 삼원 복합체를 형성하기 위해 중합효소-촉매된 혼입을 거치는 일 없이 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있으며, 이때 상보적 뉴클레오타이드 단위는 주형 가닥에서 상보적 뉴클레오타이드와 마주보는 위치에서 프라이머의 3' 단부에 결합한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 복합체화된 중합효소에 결합할 수 있고, 연장 가능한 프라이머(예를 들어, 중합효소와 복합체화됨)의 3' 단부에 혼입됨으로써 프라이머 연장을 거쳐서 프라이머 연장을 초래한다. 뉴클레오타이드 단위가 당 3'OH를 포함할 때, 후속 뉴클레오타이드는 초기 연장 프라이머에 혼입될 수 있다. 뉴클레오타이드 단위가 차단기로 치환되는 당 3'OH를 포함할 때, 후속 뉴클레오타이드는 초기 연장된 프라이머 가닥에 혼입되는 것이 차단된다. (다가 분자의) 뉴클레오타이드 단위는 주형 가닥에서 상보적 뉴클레오타이드와 마주보는 위치에서 프라이머의 3' 단부에 결합할 수 있다. 뉴클레오타이드 단위는 중합효소-촉매된 반응에서 뉴클레오타이드 혼입을 거침으로써, 1개의 뉴클레오타이드에 의해 프라이머를 연장시킬 수 있다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 코어 단위는 상이한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 운반하는 상이한 다가 분자 사이의 차이를 허용하는 방식으로 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)로 표지될 수 있다. 예를 들어, 제1 다가 분자의 코어 단위는 제1 형광단으로 표지되며, 제1 다가 분자는 dGTP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 제2 다가 분자의 코어 단위는 제2 형광단(제1 형광단과 상이함)으로 표지되며, 제2 다가 분자는 dATP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 뉴클레오타이드 단위의 결합 및 혼입 사건은 검출될 수 있고, (다가 분자의 부분으로서) 뉴클레오타이드 단위의 특정 염기는 코어 상에서 검출 가능한 리포터 모이어티의 검출 및 식별에 기반하여 식별될 수 있다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 코어는 상이한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 지니는 상이한 다가 분자 사이의 차이를 허용하는 방식으로 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)로 표지될 수 있다. 예를 들어, 제1 다가 분자의 코어는 제1 형광단으로 표지되며, 제1 다가 분자는 dGTP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 제2 다가 분자의 코어는 제2 형광단(제1 형광단과 상이함)으로 표지되며, 제2 다가 분자는 dATP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 뉴클레오타이드 단위의 결합 및 혼입 사건은 검출될 수 있고, (다가 분자의 부분으로서) 뉴클레오타이드 단위의 특정 염기는 제1 및 제2 코어 상에서 검출 가능한 리포터 모이어티의 검출 및 식멸에 기반하여 식별될 수 있다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드-아암 중 적어도 하나의 링커는 상이한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 지니는 상이한 다가 분자 사이의 차이를 허용하는 방식으로 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)로 표지될 수 있다. 예를 들어, 제1 다가 분자의 적어도 1개의 링커는 제1 형광단으로 표지되며, 제1 다가 분자는 dGTP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 제2 다가 분자의 적어도 1개의 링커는 제2 형광단(제1 형광단과 상이함)으로 표지되며, 제2 다가 분자는 dATP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 뉴클레오타이드 단위의 결합 및 혼입 사건은 검출될 수 있고, (다가 분자의 부분으로서) 뉴클레오타이드 단위의 특정 염기는 제1 및 제2 링커 상에서 검출 가능한 리포터 모이어티의 검출 및 식별에 기반하여 식별될 수 있다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드-아암 중 적어도 하나의 뉴클레오타이드 단위(예를 들어, 핵 염기)는 상이한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 지니는 상이한 다가 분자 사이의 차이를 허용하는 방식으로 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)로 표지될 수 있다. 예를 들어, 제1 다가 분자의 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 제1 형광단으로 표지되며, 제1 다가 분자는 dGTP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 제2 다가 분자의 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 제2 형광단(제1 형광단과 상이함)으로 표지되며, 제2 다가 분자는 dATP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 뉴클레오타이드 단위의 결합 및 혼입 사건은 검출될 수 있고, (다가 분자의 부분으로서) 뉴클레오타이드 단위의 특정 염기는 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위 상에서 검출 가능한 리포터 모이어티의 검출 및 식별에 기반하여 식별될 수 있다.
시스템의 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암에 부착된 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 상이한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 지니는 상이한 다가 분자 사이의 차이를 허용하는 방식으로 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)로 표지될 수 있다. 예를 들어, 제1 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 제1 형광단으로 표지되며, 제1 다가 분자는 dGTP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 제2 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 제2 형광단(제1 형광단과 상이함)으로 표지되며, 제2 다가 분자는 dATP 뉴클레오타이드 단위를 갖는 다중 뉴클레오타이드-아암을 포함한다. 뉴클레오타이드 단위의 결합 및 혼입 사건은 검출될 수 있고, (다가 분자의 부분으로서) 뉴클레오타이드 단위의 특정 염기는 뉴클레오타이드 단위 상에서 검출 가능한 리포터 모이어티의 검출 및 식별에 기반하여 식별될 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 다중 뉴클레오타이드 아암은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖는다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 연결을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기(예를 들어, 1 내지 10개의 포스페이트기)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 개개의 뉴클레오타이드 아암은 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서, 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하되, 코어는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 주어진 코어에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 뉴클레오타이드 아암에 부착된 뉴클레오타이드 단위를 포함하되, 링커 및/또는 뉴클레오타이드 단위는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 코어는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티를 포함하고, 코어 부착 모이어티는 바이오틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코어는 아비딘 단백질을 포함하는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티뿐만 아니라 임의의 유도체, 유사체 및 적어도 1개의 바이오틴 모이어티에 결합할 수 있는 아비딘의 다른 비천연 형태를 포함한다. 아비딘 모이어티의 다른 형태는 천연 및 재조합 아비딘 및 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 분자뿐만 아니라 유도체화된 분자, 예를 들어, 비글리코실화된 아비딘 및 절단된 스트렙타비딘을 포함한다. 예를 들어, 아비딘 모이어티는 아비딘의 탈글리코실화된 형태, 스트렙토마이세스(Streptomyces)(예를 들어, 스트렙토마이세스 아비디니(Streptomyces avidinii))에 의해 생성된 박테리아 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 형태, 예를 들어, N-아실 아비딘, 예를 들어, N-아세틸, N-프탈일 및 N-석신일 아비딘, 및 상업적으로 입수 가능한 제품 ExtrAvidin™, Captavidin™, Neutravidin™ 및 Neutralite Avidin™을 포함한다. 예시적인 다가 분자는, 일반적 코어가 복수의 뉴클레오타이드-아암에 접합된 도 14A에 나타낸다. 다가 분자에 대한 예시적인 설계를 복수의 뉴클레오타이드-아암에 부착/결합된 코어(예를 들어, 스트렙타비딘 코어)를 나타내는 도 15A에 나타내며, 뉴클레오타이드 아암은 코어 부착 모이어티(예를 들어, 바이오틴), 스페이서, 링커 및 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 바이오틴, 스페이서, 링커 및 뉴클레오타이드 단위를 포함하는 예시적인 바이오틴일화된 뉴클레오타이드-아암을 도 15B에 나타낸다.
일부 실시형태에서, 시스템은 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 각각 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합된 1종 이상의 돌연변이체 중합효소를 포함함으로써, 복합체화된 중합효소를 형성하고, 시스템은 적어도 1개의 양이온을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 양이온은 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 양이온은 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 촉진시키는 촉매적 2가 양이온을 포함하되, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 양이온은 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 저해하는 비촉매적 2가 양이온을 포함하되, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템은 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 각각 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합된 1종 이상의 돌연변이체 중합효소를 포함함으로써, 복합체화된 중합효소를 형성한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 선형 핵산 분자, 또는 원형 핵산 분자, 또는 선형 핵산 분자와 원형 핵산 분자 둘 다의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 중 핵산 주형 분자는 관심의 동일한 표적 서열 또는 관심의 상이한 표적 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 임의의 잠재적 특징 분자의 핵산 주형은 증폭된 핵산 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자 또는 단일 핵산 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 관심 표적 서열의 1개의 복제물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 관심 표적 서열의 2개 이상의 탠덤 복제물(예를 들어, 콘카티머)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나, 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 일부 실시형태에서, 프라이머는 뉴클레오타이드 중합을 위한 개시 부위를 제공한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프라이머는 연장 가능한 3' 말단 단부 또는 비연장 가능 3' 말단 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정되며, 임의의 핵산 주형, 핵산 프라이머 및/또는 중합효소는 지지체에 고정된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 지지체에 고정된 복수의 복합체화된 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약 102 내지 1015개의 복합체화된 중합효소는 지지체 상의 상이한 부위에서 지지체에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 지지체 상의 사전 결정된 부위(예를 들어, 위치)에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 지지체 상의 무작위 부위(예를 들어, 위치)에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 고정된 복합체화된 돌연변이체 DNA 중합효소는 시약(예를 들어, 중합효소, 다가 분자, 뉴클레오타이드 및/또는 2가 양이온 등을 포함하는 효소)의 용액이 지지체 상으로 흐르는 것을 가능하게 하도록 서로 연통하여, 지지체 상의 복수의 고정된 복합체화된 중합효소는 대량 병렬 방식으로 시약 용액과 반응될 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 지지체는 평면 또는 비평면 지지체를 포함한다. 지지체는 고체 또는 반고체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 다공성, 반다공성 또는 비다공성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체의 표면은 지지체 상에 부동태화 층을 생성하기 위해 1종 이상의 화합물로 코팅될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부동태화 층은 다공성 또는 반다공성 층을 형성한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프라이머 또는 주형 또는 중합효소는 부동태화 층에 부착되어 프라이머, 주형 및/또는 중합효소를 지지체에 고정시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 핵산 혼성화 및 증폭 성능을 개선시킬 수 있는 낮은 비-특이적 결합 표면을 포함한다. 일반적으로, 지지체는 공유적 또는 비공유적으로 부착된 낮은-결합의 1개 이상의 층, 화학적 개질층, 예를 들어, 실란층, 중합체 필름, 및 복수의 핵산 주형 분자를 지지체에 고정시키기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 공유적 또는 비공유적으로 부착된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 화학기를 통해 지지체의 적어도 일부에 공유 결합된 작용기화된 중합체 코팅층, 작용기화된 중합체 코팅에 접합된 프라이머 및 프라이머 상의 수용성 보호 코팅 및 작용기화된 중합체 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용기화된 중합체 코팅은 폴리(N-(5-아지도아세트-아미딜펜틸)아크릴아마이드-코-아크릴아마이드(PAZAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층 및 복수의 올리고뉴클레오타이드의 적어도 1개의 층을 갖는 표면 코팅을 포함한다. 친수성 중합체 코팅층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 친수성 중합체 코팅층은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 PEG를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 낮은 비특이적 결합 코팅은 물 접촉각이 45도 이하이다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 복합체화된 DNA 중합효소는 제1 및 제2 결합 복합체, 및 결합활성 복합체를 형성하는 다가 분자를 더 포함하되, (i) 제1 결합 복합체는 제1 핵산 프라이머, 제1 DNA 중합효소, 및 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 결합된 제1 다가 분자를 포함함으로써, 제1 결합 복합체를 형성하고, 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 DNA 중합효소에 결합되고, (ii) 제2 결합 복합체는 제2 핵산 프라이머, 제2 DNA 중합효소, 및 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 결합된 제1 다가 분자를 포함함으로써, 제2 결합 복합체를 형성하고, 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 DNA 중합효소에 결합되고, 동일한 다가 분자를 포함하는 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제1 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 콘카티머 주형 분자는 관심 서열 및 적어도 1개의 범용(universal) 서열분석 프라이머 결합 부위의 탠덤 반복부 서열을 포함한다. 제1 및 제2 핵산 프라이머는 콘카티머 주형 분자를 따라서 서열분석 프라이머 결합 부위에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템에서, 복수의 복합체화된 DNA 중합효소는 제1 및 제2 결합 복합체, 및 결합활성 복합체를 형성하는 다가 분자를 더 포함하되, (i) 제1 결합 복합체는 제1 핵산 프라이머, 제1 DNA 중합효소 및 제1 주형 분자에 결합된 제1 다가 분자를 포함함으로써, 제1 결합 복합체를 형성하고, 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 DNA 중합효소에 결합되고, (ii) 제2 결합 복합체는 제2 핵산 프라이머, 제2 DNA 중합효소, 및 제2 주형 분자에 결합된 제1 다가 분자를 포함함으로써, 제2 결합 복합체를 형성하고, 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 DNA 중합효소에 결합되고, 동일한 다가 분자를 포함하는 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제1 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 주형 분자는 서로 밀접하여 근위에 위치된다. 예를 들어, 클론 증폭된 제1 및 제2 주형 분자는 브리지 증폭을 통해 생성되고 지지체 상에서 동일한 위치 또는 특징부에 고정되는 선형 주형 분자를 포함한다. 제1 및 제2 주형 분자는 관심 서열 및 적어도 1개의 범용 서열분석 프라이머 결합 부위를 포함한다. 제1 및 제2 핵산 프라이머는 각각 제1 및 제2 주형 분자 상의 서열분석 프라이머 결합 부위에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템은 (a) 1종 이상의 돌연변이체 중합효소; (b) 핵산 주형 분자; (c) 3' 연장 가능 단부 또는 3' 비-연장 가능 단부를 갖는 핵산 프라이머; 및 (d) 복수의 뉴클레오타이드 또는 복수의 다가 분자를 포함하는 반응 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 주형 분자에 결합되지 않는다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 프라이머에 결합되지 않는다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 돌연변이체 중합효소는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합됨으로써, 복합체화된 중합효소를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나, 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나, 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 (e1) 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 복합체화된 중합효소에 결합하는 것을 가능하게 하고 적어도 1개의 다가 분자가 복합체화된 중합효소에 결합하는 것을 가능하게 하는 적어도 1개의 비촉매적 2가 양이온을 더 포함하지만, 비촉매적 2가 양이온은 중합효소-촉매된 혼입을 저해한다. 일부 실시형태에서, 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 (e2) 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 복합체화된 중합효소에 결합하는 것을 가능하게 하고 적어도 1개의 다가 분자가 복합체화된 중합효소에 결합하는 것을 가능하게 하는 적어도 1개의 촉매적 2가 양이온을 더 포함하지만, 촉매적 2가 양이온은 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시킨다. 일부 실시형태에서, 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 및/또는 망간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 및 핵산 프라이머는 용액 중에 있다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 및/또는 핵산 프라이머는 지지체에 고정되거나 지지체 상의 코팅에 고정된다.
시스템의 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 뉴클레오타이드 결합 반응(또는 다가 분자 결합 반응)을 수행하는 데 사용하기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 뉴클레오타이드 혼입 반응(또는 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위의 혼입 반응)을 수행하는 데 사용하기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 프라이머 연장 반응을 수행하는 데 사용하기에 적합하며, 이때 뉴클레오타이드는 연장 가능 프라이머의 3' 단부에 혼입된다(또는 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위는 연장 가능 프라이머의 3' 단부에 혼입된다).
일부 실시형태에서, 시스템은 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 갖는 복수의 복합체화된 중합효소를 포함하되, (a) 제1 복합체화된 중합효소는 제1 핵산 프라이머에 혼성화된 제1 핵산 주형 분자를 포함하는 제1 핵산 듀플렉스에 결합된 제1 돌연변이체 중합효소를 포함하고, (b) 제2 복합체화된 중합효소는 제2 핵산 프라이머에 혼성화된 제2 핵산 주형 분자를 포함하는 제2 핵산 듀플렉스에 결합된 제2 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 핵산 주형 분자는 동일 또는 상이한 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 핵산 주형 분자는 클론 증폭된다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 핵산 주형 분자는 적어도 1개의 유리딘 뉴클레오타이드를 포함하거나, 유리딘 뉴클레오타이드를 결여한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 프라이머는 연장 가능 3' 단부 또는 비연장 가능 3' 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
시스템의 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소(제1 및 제2 복합체화된 중합효소 포함)는 지지체에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소의 밀도는 지지체에 고정된 ㎟당 약 102 내지 1015개의 복합체화된 중합효소를 포함한다. 시스템의 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 핵산 주형 분자는 지지체 상에서 상이한 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 지지체는 어레이에 배열된 복수의 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 부위는 행 또는 열에 1차원으로 배열되거나, 행과 열의 2차원으로 배열된다. 일부 실시형태에서, 복수의 부위는 무작위 또는 조직화된 방식, 또는 둘 다의 조합으로 지지체 상에 배열된다. 일부 실시형태에서, 복수의 부위는 직선 또는 육각형 패턴을 포함하는 임의의 패턴으로 배열된다. 일부 실시형태에서, 지지체는 핵산 주형에 의해 고정된 ㎟당 약 102 내지 1015개 이상의 부위를 포함하여 핵산 주형 어레이를 형성한다. 일부 실시형태에서, 복수의 부위에 고정된 핵산 주형, 예를 들어, 핵산 주형 분자는 ㎟ 당 약 102 내지 1015개 이상의 부위에 고정되며, 고정된 핵산 주형은 클론 증폭되어 복수의 부위에서 고정된 핵산 폴로니를 생성한다. 일부 실시형태에서, 지지체 상에 고정된 복수의 핵산 주형 분자는 시약(예를 들어, 복수의 효소(예를 들어, 중합효소), 복수의 뉴클레오타이드 및/또는 복수의 다가 분자)의 용액이 지지체 상에 흐르는 것을 가능하게 하도록 서로 유체 연통하여, 지지체 상에 고정된 복수의 핵산 주형 분자는 대량 병렬 방식으로 복수의 시약과 반응될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체 상에 고정된 복수의 핵산 폴로니의 유체 연통은 복수의 핵산 폴로니 상에서 본질적으로 동시에 뉴클레오타이드 결합 분석을 수행하고/하거나 뉴클레오타이드 혼입 분석(예를 들어, 프라이머 연장 또는 서열분석)을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체 상에 고정된 복수의 핵산 폴로니의 유체 연통은 대량 병렬 서열분석을 위한 검출 및 영상화를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "고정된" 및 관련 용어는 공유 결합 또는 비공유 상호작용을 통해 지지체에 직접 부착되거나, 지지체 상의 코팅에 부착된 핵산 분자 또는 효소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 코팅은 물 접촉각이 45도 이상인 낮은 비특이적 결합 코팅을 포함한다.
키트
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 돌연변이된 중합효소를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 적어도 1개의 양이온을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 양이온은 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 키트는 연장 가능 3' 말단 단부 또는 비-연장 가능 3' 말단 단부를 갖는 복수의 핵산 프라이머를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 프라이머 중 적어도 1개는 지지체에 고정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정된 프라이머(예를 들어, 포획 프라이머)는 핵산 주형에 혼성화되는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 프라이머 중 적어도 1개는 주형 분자에 현수된 어댑터 서열(예를 들어, 범용 어댑터 서열)에 혼성화될 수 있는 서열분석 프라이머를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 위에 기재된 바와 같은 복수의 뉴클레오타이드 단위를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있으며, 이는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 결합을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하며, 이는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되는 복수의 뉴클레오타이드를 포함하지만, 이는 또한 검출 가능한 리포터 모이어티를 결여할 수 있다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착된다.
일부 실시형태에서, 키트에서, (예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 사슬 종결 모이어티 및 염기 상의 절단 가능 링커는 동일 또는 상이한 절단 가능 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, 염기에 연결된 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 및 검출 가능한 리포터 모이어티는 동일한 화학 제제에 의해 화학적으로 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 염기에 연결된 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 및 검출 가능한 리포터 모이어티는 상이한 화학 제제에 의해 화학적으로 절단 가능/제거 가능하다.
본 개시내용은 서열번호 1 내지 268 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일성 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 돌연변이체 중합효소를 포함하는 키트 또는 시스템을 제공하고, 키트는 추가로 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있는 복수의 다가 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 연결을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 개개의 뉴클레오타이드 아암은 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서, 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함할 수 있다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하되, 코어는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트에서, 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하되, 다가 분자의 적어도 1개의 뉴클레오타이드-아암은 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된 링커 및/또는 염기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 개개의 다가 분자는 아비딘-유사 모이어티를 갖는 코어를 포함하고, 코어 부착 모이어티는 바이오틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코어는 아비딘 단백질을 포함하는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티뿐만 아니라 임의의 유도체, 유사체 및 적어도 1개의 바이오틴 모이어티에 결합할 수 있는 아비딘의 다른 비천연 형태를 포함한다. 아비딘 모이어티의 다른 형태는 천연 및 재조합 아비딘 및 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 분자뿐만 아니라 유도체화된 분자, 예를 들어, 비글리코실화된 아비딘 및 절단된 스트렙타비딘을 포함한다. 예를 들어, 아비딘 모이어티는 아비딘의 탈글리코실화된 형태, 스트렙토마이세스(예를 들어, 스트렙토마이세스 아비디니)에 의해 생성된 박테리아 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 형태, 예를 들어, N-아실 아비딘, 예를 들어, N-아세틸, N-프탈일 및 N-석신일 아비딘, 및 상업적으로 입수 가능한 제품 ExtrAvidin™, Captavidin™,　Neutravidin™ 및 Neutralite Avidin™을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템에서 또는 키트에서, 적어도 1종의 돌연변이체 중합효소, 양이온, 프라이머, 복수의 뉴클레오타이드 및/또는 복수의 다가 분자가 들어있는 1개 이상의 용기를 포함한다. 돌연변이체 중합효소, 양이온, 프라이머 및/또는 복수의 뉴클레오타이드는 임의의 조합으로 조합될 수 있고, 단일 용기에 들어있을 수 있거나, 별도의 용기에 들어있을 수 있거나, 이들의 임의의 조합이다. 돌연변이체 중합효소, 양이온, 프라이머 및/또는 복수의 다가 분자는 임의의 조합으로 조합될 수 있고, 단일 용기에 들어있을 수 있거나, 별도의 용기에 들어있을 수 있거나, 이들의 임의의 조합이다.
키트는 복수의 뉴클레오타이드를 이용하여 뉴클레오타이드 결합 반응, 뉴클레오타이드 혼입 반응 및/또는 핵산 서열분석 반응을 수행하기 위한 키트의 사용을 위한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 복수의 다가 분자를 이용하여 다가 분자 결합 반응, 다가 분자 혼입 반응 및/또는 핵산 서열분석 반응을 수행하기 위한 키트의 사용을 위한 지침을 포함할 수 있다.
돌연변이체 중합효소, 벡터 및 숙주 세포를 암호화하는 핵산
본 개시내용은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일한, 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일한, 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산(예를 들어, 이식유전자)에 작동 가능하게 연결된 벡터를 제공한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 프로모터 서열, 인핸서, 전사 및/또는 번역 개시 서열, 전사 및/또는 번역 종결 서열, 폴리펩타이드 분비 신호 서열 등을 포함하는 적어도 1개의 숙주 세포 조절 서열을 포함한다. 프로모터 서열은 구성적 또는 유도성 프로모터 서열일 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터에서 프로모터 서열은 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산에 작동 가능하게 연결되어 숙주 세포에 의한 돌연변이체 중합효소의 발현을 제어할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 발현 벡터를 포함한다.
본 개시내용은 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일한, 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산(예를 들어, 이식유전자)에 작동 가능하게 연결된 벡터(예를 들어, 발현 벡터)를 보유하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터 서열을 포함하며, 여기서, 프로모터 서열은 숙주 세포에 의해 돌연변이체 중합효소의 발현을 제어한다.
본 개시내용은 복수의 숙주 세포를 제공하되, 복수의 숙주 세포에서 개개의 숙주 세포는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일한, 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산(예를 들어, 이식유전자)에 작동 가능하게 연결된 벡터(예를 들어, 발현 벡터)를 보유한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터 서열을 포함하며, 여기서, 프로모터 서열은 숙주 세포에 의해 돌연변이체 중합효소의 발현을 제어한다.
방법
본 개시내용은 복수의 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는 복수의 돌연변이체 중합효소의 제조 방법을 제공하되, 복수의 숙주 세포에서 개개의 숙주 세포는 서열번호 2 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 동일한, 또는 더 높은 수준의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산(예를 들어, 이식유전자)에 작동 가능하게 연결된 벡터(예를 들어, 발현 벡터)를 보유한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포에서 벡터는 돌연변이체 중합효소를 암호화하는 적어도 1개의 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터 서열을 포함하며, 여기서, 프로모터 서열은 숙주 세포에 의해 돌연변이체 중합효소의 발현을 제어한다. 일부 실시형태에서, 복수의 숙주 세포는 복수의 숙주 세포에 의해 복수의 돌연변이체 중합효소를 발현시키는 데 적합한 조건하에 배양된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 복수의 숙주 세포로부터 복수의 돌연변이체 중합효소를 회수(예를 들어, 단리/풍부화)하는 단계를 더 포함한다.
핵산 사슬에 변형된 뉴클레오타이드의 혼입을 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 중합효소는 DNA 중합효소, RNA 중합효소, 주형-독립적 중합효소, 역전사효소 또는 뉴클레오타이드를 연장시킬 수 있는 다른 효소를 다양하게 포함한다. 야생형 DNA 중합효소는 일반적으로 특정 유형의 뉴클레오타이드 변형, 예컨대, 당의 3' 위치에 대한 변형을 견디지 않는다. 이 특성은 서열분석과 같은 작용을 위해 가역적 또는 비가역적 종결자(핵산 연장을 방지하는 제거 가능한 화학기) 혼입을 촉진시키기 위해 야생형 DNA 중합효소가 유의미하게 변형되는 것이 필요하다. 변형된 뉴클레오타이드를 혼입하는 돌연변이체 중합효소를 사용하는 서열분석 방법이 본 명세서에 추가로 제공된다. 추가로, 조작된 DNA 중합효소의 사용은 효소의 열 안정성 또는 더 고온에서 작용하는 효소의 능력을 희생시키는 일 없이 연장 핵산 사슬에 변형 뉴클레오타이드를 혼입시킬 수 있는 효소의 개발을 가능하게 한다. 이 특성은 DNA 중합효소가 고세균 중합효소 골격, 더 특히는 호열성 또는 내열성 고세균의 DNA 중합효소 서열로부터 유래된 골격에 기반하여 조작될 때 특히 향상된다. 조작된 중합효소는 본 명세서에 기재된 1종 이상의 중합효소의 형태를 취할 수 있다.
열안정적 및/또는 고 충실도 조작된 DNA 중합효소는 등온 서열분석 또는 연장 기법에서 유용할 수 있다. 등온 기법은 특히 SDA, LAMP, SMAP, ICAN, SMART를 포함하고, 본 명세서에 개시된 바와 같은 추가 기법을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 기법에서, 연장 반응은 항온에서, 예를 들어, 가닥 전위 반응, 또는 일부 추가 예시적인 실시형태에서, 특히 프라이밍된 다가 주형을 비롯한 프라이밍된 단일 가닥 주형으로부터의 연장을 이용해서 진행된다. 일부 실시형태에서, 조작된 DNA 중합효소는 가닥 전위 능력을 갖는다. 증폭-의존적 방법에서, 등온 증폭은 항온에서 샘플, 프라이머, 가닥 전위 활성을 갖는 DNA 중합효소와 기질의 혼합물을 인큐베이션시킴으로써 단일 단계로 완료될 수 있다. 이는 필요한 단계의 수를 감소시키고, 열 상승 단계를 제거하고, 각 서열분석 또는 연장 주기에 대한 총 주기 시간을 감소시키면서, 동시에 각 주기에 필요한 반응 시간을 감소시킨다. 무증폭 방법에서, 등온 방법은 온도 상승이나 중요한 구성성분 또는 시약에 대한 추가적인 열 스트레스로 인한 시간 손실 없이 서열분석 주기 동안 초기 핵산 가닥의 결합, 검출 및 연장을 가능하게 한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 따라 사용될 수 있는 DNA 중합효소는 바이러스, 박테리아, 고세균 및 진핵 중합효소 및 이들의 상동체 및 오솔로그를 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA 중합효소는 고세균 DNA 중합효소, 예컨대, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균 DNA 중합효소 및 이들의 상동체 및 오솔로그 및 이들의 조작된, 돌연변이된 그리고/또는 절단된 변이체; 원핵 DNA 중합효소, 예컨대, 지오바실러스 스테아로써모필루스 중합효소(예를 들어, Bst 중합효소), 및 이들의 상동체 및 오솔로그 및 이들의 조작된, 돌연변이된 그리고/또는 절단된 변이체; 설폴로버스 시바타에(Sulfolobus shibatae) 및 설폴로버스 솔파타리쿠스(Sulfolobus solfataricus) Dpo4 중합효소를 포함하는 설폴로버스 종(Sulfolobus sp.) Dpo4 중합효소, 및 관련된 Y-패밀리 중합효소 및 이들의 상동체 및 오솔로그 및 조작된, 돌연변이된 그리고/또는 절단된 변이체, 다른 열안정성 중합효소, 예컨대, 더무스 아쿠아티쿠스(Thermus aquaticus) DNA 중합효소 및 이들의 상동체 및 오솔로그 및 이들의 조작된, 돌연변이된 그리고/또는 절단된 변이체, 파이로코커스 퓨리오서스(Pyrococcus furiosus) DNA 중합효소 및 이들의 상동체 및 오솔로그 및 이들의 조작된, 돌연변이된 그리고/또는 절단된 변이체, 및/또는 진핵 DNA 중합효소, 예컨대, 사카로마이세스 세레비시에 PolB 또는 호모사피엔스 PolB 또는 다른 진핵 X-패밀리 중합효소 및 이들의 상동체 및 오솔로그 및 이들의 조작된, 돌연변이된 그리고/또는 절단된 변이체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 DNA 중합효소 및 상동성 또는 오솔로그 중합효소는 당업계에 공지되어 있으며, 본 개시내용 내에서 분명하게 상정된다.
향상된 열안정성을 갖는 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 조성물 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 이러한 돌연변이체 폴리펩타이드는 중합효소 활성(예를 들어, 돌연변이체 핵산 중합효소)을 갖는다. 일부 실시형태에서 열안정성은 증가된 Tm, 가장 가까운 야생형 효소, 예컨대, 가장 가까운 야생형 효소 서열을 포함하는 야생형 효소에 비해 상승된 온도에서 분해 저항성 및/또는 기능적 활성(예를 들어, 뉴클레오타이드 혼입)을 유지하는 능력을 포함한다. 일부 실시형태에서 돌연변이체 중합효소는 가장 가까운 야생형 효소에 비해 약 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 또는 약 30℃ 증가된 Tm을 포함한다. 일부 실시형태에서 돌연변이체 폴리펩타이드는 가장 가까운 야생형 효소에 비해 적어도 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 또는 적어도 30℃ 증가된 Tm을 포함한다. 돌연변이체 중합효소는 종종 가장 가까운 야생형 효소에 비해 적어도 1 내지 10, 5 내지 15, 4 내지 20, 2 내지 10, 4 내지 15, 20 내지 30, 10 내지 60 또는 25 내지 35℃ 증가된 Tm 값을 포함한다. 중합효소 활성은, 일부 실시형태에서, kcat, kcat/Km, 또는 주어진 시간 기간 동안의 혼입된 뉴클레오타이드의 수율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합효소 활성은, 일부 실시형태에서, kcat, kcat/Km, 또는 주어진 기간 동안의 혼입된 변형 뉴클레오타이드, 예컨대, 3'-O-아지도메틸 변형 뉴클레오타이드의 수율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하여 저온에서 작용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지하기 위해 상승된 온도에서 작용한다. 예를 들어, 약 37℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 약 42℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 약 55℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 약 60℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 약 50℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 약 60℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 37 내지 95℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 37 내지 95, 37 내지 60, 37 내지 55, 37 내지 42, 40 내지 60, 50 내지 80, 42 내지 55, 55 내지 60, 55 내지 95, 60 내지 95 또는 40 내지 80℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 42 내지 95℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 40 내지 80℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 37 내지 55℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 50 내지 95℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시형태에서, 60 내지 95℃에서 작용하는 돌연변이체 중합효소는 비변형 뉴클레오타이드를 이용하는 가장 가까운 야생형 효소의 최적 활성의 적어도 99%, 98%, 95%, 90%, 85% 또는 적어도 80%를 유지한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 적어도 37℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 적어도 42℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 적어도 55℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 적어도 60℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 적어도 80℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 적어도 90℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 37 내지 95, 37 내지 60, 37 내지 55, 37 내지 42, 40 내지 60, 50 내지 80, 42 내지 55, 55 내지 60, 55 내지 95, 60 내지 95 또는 40 내지 80℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 37 내지 55℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 35 내지 80℃의 온도에서 작용하는 가장 가까운 관련 야생형 서열에 비해 증가된 kcat를 갖는다.
예를 들어, 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단기/모이어티)를 갖는 당 2' 및/또는 3' 위치에서 변형된 변형된 뉴클레오타이드의 혼입을 위한 증가된 능력을 나타내는 효소에 관한 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 조성물 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 예시적인 변형된 뉴클레오타이드는 상기 뉴클레오타이드(종종 "종결자" 뉴클레오타이드로 지칭됨)의 혼입 후 핵산 합성 동안 늘어나는 핵산 가닥에 이러한 추가적인(예를 들어, 후속) 뉴클레오타이드의 혼입을 감소 또는 저해하기 위한 임의의 변형을 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 열거된 사슬 종결 모이어티 실시형태의 임의의 잠재적 특징을 포함할 수 있다. 다른 형태의 3' 변형 또는 "종결자" 뉴클레오타이드가 가능하다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 당 2' 또는 3' 위치에서 변형된 적이 없는 뉴클레오타이드이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 특정 작업 순서에 관련 없이, 1) 동일한 서열의 둘 이상의 반복부를 포함하는 표적 핵산; 상기 표적 핵산의 1개 이상의 영역에 상보적인 2개 이상의 프라이머 핵산; 및 2개 이상의 중합효소 분자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 2) 중합체-뉴클레오타이드 접합체와 단계 (a)의 조성물 사이에 결합 복합체가 형성되는 것을 가능하게 하는 데 충분한 조건하에 상기 조성물을 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 포함하는 다가 결합 조성물과 접촉시키는 단계로서, 중합체-뉴클레오타이드 접합체는 뉴클레오타이드의 2개 이상의 복제물 및 선택적으로 1개 이상의 검출 가능한 표지를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 3) 상기 결합 복합체를 검출함으로써, 표적 핵산 중합체에서 상기 뉴클레오타이드의 동일성을 확인하는 단계를 포함하는 표적 핵산에서의 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하는 방법에서 본 명세서에 개시된 조작된 중합효소 변이체를 이용하는 방법을 제공한다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 표적 핵산은 DNA이고/이거나, 표적 핵산은 DNA 복제 또는 증폭의 임의의 통상적으로 실행되는 방법, 예컨대, 회전환 증폭, 브리지 증폭, 헬리카제 의존적 증폭, 등온 브리지 증폭, 회전 환 다중 전위 증폭(RCA/MDA) 및/또는 재조합효소 기반 복제 또는 증폭 방법에 의해 복제되었다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 검출 가능한 표지는 형광 표지이고/이거나 복합체를 검출하는 것은 형광 측정을 포함한다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 다가 결합 조성물은 1가지 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 포함하고, 다가 결합 조성물은 2가지 이상의 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 포함하고/하거나 2가지 이상 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체의 각 유형은 상이한 유형의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 차단된 뉴클레오타이드를 추가로 포함하고, 특히 차단된 뉴클레오타이드는 3'-O-아지도메틸, 3'-O-알킬 하이드록실아미노 또는 3'-O-메틸 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 접촉시키는 단계는 스트론튬 이온, 바륨 이온, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온의 존재하에 행해진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 중합효소 분자는 촉매적 비활성이며, 예컨대, 중합효소 분자는 돌연변이에 의해, 화학적 변형에 의해 또는 필요한 이온 또는 보조인자의 부재에 의해 촉매적 비활성으로 제공되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 상기 방법을 제공하되, 중합효소 분자는 촉매적 비활성이고/이거나 결합 복합체는 차단된 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1초 초과의 지속 시간을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 약 0.1 내지 0.25초, 또는 약 0.25 내지 0.5초, 또는 약 0.5 내지 0.75초, 또는 약 0.75 내지 1초, 또는 약 1 내지 2초, 또는 약 2 내지 3초, 또는 약 3 내지 4초, 또는 약 4 내지 5초 초과의 지속 시간을 갖고/갖거나, 상기 방법은 15℃ 이상, 20℃ 이상, 25℃ 이상, 35℃ 이상, 37℃ 이상, 42℃ 이상 또는 55℃ 이상 또는 60℃ 이상 또는 72℃ 이상의 온도에서, 또는 임의의 앞서 언급한 것으로 정해지는 범위 내에서 수행되거나 수행될 수 있다. 결합 복합체는 임의의 중합효소, 주형 분자, 프라이머 및/또는 뉴클레오타이드 단위 또는 뉴클레오타이드 사이의 해리를 야기하는 조건을 가할 때까지 안정하게 남아있을 수 있다. 예를 들어, 해리 조건은 결합 복합체를 세정제, EDTA 및/또는 물 중 임의의 하나 또는 임의의 조합과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 검출하는 단계에서 20 초과의 콘트라스트 대 노이즈 비를 나타내는 표면에 증착, 부착 또는 혼성화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 조성물은 극성 비양성자성 용매를 혼입하는 완충제 조건하에 증착된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 접촉시키는 단계는 상기 뉴클레오타이드가 상기 표적 핵산의 다음 염기에 상보적일 때 상기 결합 복합체를 안정화시키고, 상기 뉴클레오타이드가 상기 표적 핵산의 상기 다음 염기에 상보적이지 않을 때 상기 결합 복합체를 탈안정화시키는 조건하에 수행된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체(예를 들어, 다가 분자)는 복수의 분지를 갖는 중합체를 포함하고, 상기 제1 뉴클레오타이드의 상기 복수의 복제물은 상기 분지에 부착되되(도 14A 및 도 14B, 및 도 15A), 특히 상기 제1 중합체는 별형, 빗형, 가교, 보틀 브러쉬형 또는 덴드리머 입체배치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체는 아비딘, 바이오틴, 친화도 태그 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 결합기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 (a)의 조성물과 중합체-뉴클레오타이드 접합체 사이에 형성된 상기 결합 복합체를 탈안정화시켜 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 제거하는 해리 단계를 더 포함하는 상기 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 프라이머 핵산에 표적 핵산의 상기 다음 염기에 상보적인 뉴클레오타이드를 혼입시키는 연장 단계를 더 포함하는 상기 방법을 제공하며, 선택적으로 연장 단계는 현재 상기 해리 단계로서 또는 해리 단계 후에 일어난다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 2개 이상의 분지를 갖는 분지된 중합체 및 뉴클레오타이드의 2개 이상의 복제물(예를 들어, 다가 분자)을 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 뉴클레오타이드는 제1 복수의 상기 분지 또는 아암에 부착되고, 선택적으로, 1개 이상의 상호작용 모이어티는 제2 복수의 상기 분지 또는 아암에 부착된다. 일부 실시형태에서, 상긱 조성물은 중합체 상에 1개 이상의 표지를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오사이드는 중합체당 적어도 4개의 뉴클레오타이드의 표면 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 중합효소 반응 동안 연장 핵산 사슬에 이의 혼입을 막기 위해 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하거나 혼입시키는 상기 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 중합효소 반응 동안 연장 핵산 사슬에의 혼입을 막기 위해 가역적으로 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함 또는 혼입시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 1개 이상의 표지는 형광 표지, FRET 공여자 및/또는 FRET 수용자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 이상의 분자 또는 아암, 또는 2, 4, 8, 16, 32, 64개 이상의 분자 또는 아암을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분지 또는 아암은 중심 모이어티로부터 나올 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 1개 이상의 상호작용 모이어티를 포함할 수 있고, 이 상호작용 모이어티는 아비딘 또는 스트렙타비딘; 바이오틴 모이어티; 친화도 태그; 효소, 항체, 미니바디, 수용체 또는 다른 단백질; 비단백질 태그; 금속 친화도 태그, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 링커를 통해 분지 또는 아암에 부착되고; 특히 링커는 PEG를 포함하고, PEG 모이어티는 평균 분자량이 약 1K, 약 2K, 약 3K, 약 4K, 약 5K, 약 10K, 약 15K, 약 20K, 약 50K, 약 100K, 약 150K, 또는 약 200K, 또는 약 200K 초과이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 링커는 PEG를 포함하고, PEG 모이어티는 평균 분자량이 약 5K 내지 약 20K이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오사이드 또는 리보뉴클레오사이드를 포함하고; 그리고/또는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체의 5' 단부를 통해 링커에 접합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체 중 하나는 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 티미딘, 데옥시유리딘, 데옥시사이티딘, 아데노신, 구아노신, 5-메틸-유리딘 및/또는 사이티딘을 포함하고; 링커의 길이는 1 내지 1,000㎚이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 중합효소 반응 또는 서열분석 반응 동안 연장을 저해하도록 변형된 뉴클레오타이드이고, 예컨대, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 3' 하이드록실기를 결여하는 뉴클레오타이드; 3' 위치에서 차단기를 포함하도록 변형된 뉴클레오타이드; 및/또는 3'-O-아지도기, 3'-O-아지도메틸기, 3'-O-알킬 하이드록실아미노기, 3'-포스포로티오에이트기, 3'-O-말론일기 또는 3'-O-벤질기로 변형된 뉴클레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 3' 위치에서 변형된 적이 없는 뉴클레오타이드이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 특정 순서에 관련 없이, 1) 주형 가닥 및 주형 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 상보적 가닥을 포함하는 핵산 분자 및 돌연변이체 중합효소를 제공하는 단계; 2) 핵산 분자를 1종 이상의 핵산 결합 조성물과 접촉시키는 단계; 3) 핵산 분자에 대한 핵산 결합 조성물의 결합을 검출하는 단계, 및 4) 상기 핵산 분자의 상기 상보적 가닥에 혼입될 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하는 단계를 포함하는 핵산 분자의 서열을 결정하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 상보적 가닥에 상기 말단 뉴클레오타이드를 혼입시키는 단계, 및 1회 이상의 추가적인 반복을 위해 상기 접촉, 검출 및 혼입 단계를 반복함으로써, 상기 핵산 분자의 상기 주형 가닥의 서열을 결정하는 단계를 더 포함하는, 상기 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 핵산 분자는 고체 지지체에 테더링되고; 특히 고체 지지체는 유리 또는 중합체 기질, 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층 및 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층에 부착된 복수의 올리고뉴클레오타이드 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 실시형태를 더 포함하는 상기 방법을 제공하되, 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층은 PEG를 포함하고; 그리고/또는 적어도 1개의 친수성 중합체 층은 적어도 8개의 분지를 갖는 분지된 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 복수의 올리고뉴클레오타이드 분자는 적어도 500개의 분자/㎟, 적어도 1,000개의 분자/㎟, 적어도 5,000개의 분자/㎟, 적어도 10,000개의 분자/㎟, 적어도 20,000개의 분자/㎟, 적어도 50,000개의 분자/㎟, 적어도 100,000개의 분자/㎟ 또는 적어도 500,000개의 분자/㎟의 표면 밀도로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 핵산 분자는 고체 지지체 상에서 클론 증폭되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 클론 증폭은 중합효소 연쇄 반응(PCR), 다중 전위 증폭(MDA), 전사-매개 증폭(TMA), 핵산 서열-기반 증폭(NASBA), 가닥 전위 증폭(SDA), 실시간 SDA, 브리지 증폭, 등온 브리지 증폭, 회전환 증폭, 서클-투-서클(circle-to-circle) 증폭, 헬리카제-의존적 증폭, 재조합효소-의존적 증폭, 단일-가닥 결합(SSB) 단백질-의존적 증폭 또는 이들의 임의의 조합의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 1종 이상의 핵산 결합 조성물은 형광단으로 표지되고, 검출하는 단계는 형광 영상화의 사용을 포함하며; 특히 형광 영상화는 이중 파장 여기/4 파장 방출 형광 영상화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상이한 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 각각 포함하는 4종의 상이한 핵산 결합 조성물은 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하기 위해 사용되되, 4종의 상이한 핵산 결합 조성물은 별도의 각 형광단으로 표지되고, 검출하는 단계는 모두 4개의 형광단을 여기시키는 데 충분한 파장에서의 동시 또는 단일 여기 및 각 형광단을 검출하는 데 충분한 파장에서 형광 방출의 영상화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상이한 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 각각 포함하는 4종의 상이한 핵산 결합 조성물은 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하기 위해 사용되되, 4종의 상이한 핵산 결합 조성물은 여기 또는 방출 특성이 유사한 Cy3 또는 염료 또는 형광단, 여기 또는 방출 특성이 유사한 Cy3.5 또는 염료 또는 형광단, 여기 또는 방출 특성이 유사한 Cy5 또는 염료 형광단, 및 여기 또는 방출 특성이 유사한 Cy5.5 또는 염료 또는 형광단으로 각각 표지되고, 검출하는 단계는 532㎚, 568㎚ 및 633㎚ 중 임의의 둘에서 동시 여기, 및 약 570㎚, 592㎚, 670㎚ 및 702㎚에서 각각 형광 방출의 영상화를 포함하고; 그리고/또는 형광 영상화는 이중 파장 여기/이중 파장 방출 형광 영상화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상이한 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 각각 포함하는 4종의 상이한 핵산 결합 조성물은 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하기 위해 사용되되, 1, 2, 3 또는 4종의 상이한 핵산 결합 조성물은 별도의 형광단 또는 형광단 세트로 각각 표지되고, 검출하는 단계는 1, 2, 3 또는 4개의 형광단 또는 형광단 세트를 여기시키는 데 충분한 파장에서 동시 또는 단일 여기, 및 각 형광단을 검출하는 데 충분한 파장에서 형광 방출의 영상화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상이한 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 각각 포함하는 3종의 상이한 핵산 결합 조성물은 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하는 데 사용되고, 1, 2 또는 3개의 상이한 핵산 결합 조성물은 별도의 형광단 또는 형광단 세트로 각각 표지되고, 검출하는 단계는 1, 2 또는 3개의 형광단 또는 형광단 세트를 여기시키는 데 충분한 파장에서 동시 여기, 및 각 형광단을 검출하는 데 충분한 파장에서 형광 방출의 영상화를 포함하고, 제4 뉴클레오타이드의 검출은 "어두운" 또는 비표지 스팟 또는 표적 뉴클레오타이드의 위치에 관해 결정되거나 결정 가능하다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 다가 결합 조성물은 3가지 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체로 이루어지고, 3가지 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체의 각 유형은 상이한 유형의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체의 검출은 비결합 또는 용액-보유 중합체 뉴클레오타이드 접합체의 부재하에 수행된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상이한 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 각각 포함하는, 4종의 상이한 핵산 결합 조성물 또는 3종의 상이한 핵산 결합 조성물은 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하는 데 사용되고, 4 또는 3종의 상이한 핵산 결합 조성물 중 1개는 제1 형광단으로 표지되고, 1개는 제2 형광단으로 표지되며, 1개는 제1 형광단과 제2 형광단 둘 다로 표지되고, 1개는 표지되지 않거나 존재하지 않고, 검출하는 단계는 제1 여기 파장 및 제2 여기 파장에서 동시 여기를 포함하고, 영상은 제1 형광 방출 파장 및 제2 형광 방출 파장에서 획득된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 제1 형광단은 여기 또는 방출 특성이 유사한 Cy3 또는 염료 또는 형광단이고, 제2 형광단은 여기 또는 방출 특성이 유사한 Cy5 또는 염료 또는 형광단이며, 제1 여기 파장은 532㎚ 또는 568㎚이고, 제2 여기 파장은 633㎚이고, 제1 형광 방출 파장은 약 570㎚이고, 제2 형광 방출 파장은 약 670㎚이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 다중 분류가 단일 여기 및 영상화 단계 하에 수행될 수 있도록 검출 표지는 FRET 쌍의 1개 이상의 부분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 접촉, 검출 및 혼입/연장 단계를 포함하는 서열분석 반응 주기는 30분 미만, 20분 미만, 또는 10분 미만 내에 수행된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 서열분석 실행 이상의 염기 호출 정확도에 대한 평균 Q-점수는 30 이상 및/또는 40 이상이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 식별된 말단 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 30 초과 및/또는 40 이상의 Q-점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하고, 본 명세서에서 식별된 말단 뉴클레오타이드의 적어도 95%는 30 초과의 Q-점수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 선택적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 조작된 중합효소 변이체, 본 명세서에 개시된 바와 같은 1종 이상의 핵산 결합 조성물 및 완충제를 포함하는 시약을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 시약을 제공하되, 상기 시약은 1, 2, 3, 4종 이상의 핵산 결합 조성물을 포함하되, 각 핵산 결합 조성물은 단일 유형의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 시약은 1, 2, 3, 4종 이상의 핵산 결합 조성물을 포함하되, 각 핵산 결합 조성물은 단일 유형의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하고, 상기 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 ATP, ADP, AMP, dATP, dADP 및 dAMP로 이루어진 군으로부터의 하나 이상; TTP, TDP, TMP, dTTP, dTDP, dTMP, UTP, UDP, UMP, dUTP, dUDP 및 dUMP로 이루어진 군으로부터의 하나 이상; CTP, CDP, CMP, dCTP, dCDP 및 dCMP로 이루어진 군으로부터의 하나 이상; 및 GTP, GDP, GMP, dGTP, dGDP 및 dGMP로 이루어진 군으로부터의 하나 이상에 각각 상응할 수 있다. 일부 다른 예 또는 일부 추가 예에서, 본 개시내용은 1, 2, 3, 4개 이상의 핵산 결합 조성물을 포함하거나 더 포함하는 시약을 제공하되, 각 핵산 결합 조성물은 단일 유형의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하고, 상기 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 ATP, ADP, AMP, dATP, dADP, dAMP, TTP, TDP, TMP, dTTP, dTDP, dTMP, UTP, UDP, UMP, dUTP, dUDP, dUMP, CTP, CDP, CMP, dCTP, dCDP, dCMP, GTP, GDP, GMP, dGTP, dGDP 및 dGMP로 이루어진 군으로부터의 하나 이상에 각각 상응할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 중합효소 변이체, 본 명세서에 개시된 바와 같은 핵산 결합 조성물 및/또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 시약을 포함하는, 본 명세서에 개시된 방법 또는 방법들을 수행하는 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 상기 테더링된 핵산 분자와 상기 핵산 결합 조성물 및/또는 상기 시약의 순차적 접촉; 및 1개 이상의 핵산 분자에 대한 핵산 결합 조성물의 결합 검출을 반복적으로 수행하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 조작된 본 명세서에 개시된 바와 같은 중합효소 변이체를 포함하고, 입자를 더 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 입자는 복수의 효소 또는 단백질 결합 기질을 포함하되, 효소 또는 단백질 결합 기질은 1개 이상의 효소 또는 단백질과 결합되어 1개 이상의 결합 복합체를 형성하고, 상기 결합은 1개 이상의 결합 복합체의 위치, 존재 또는 지속의 관찰에 의해 모니터링 또는 식별될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 입자는 중합체, 분지된 중합체, 덴드리머, 리포솜, 마이셀, 나노입자 또는 퀀텀닷을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 기질은 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 유사체 또는 뉴클레오사이드 유사체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 효소 또는 단백질 결합 기질은 중합효소와 결합할 수 있는 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 효소 또는 단백질은 중합효소, 특히 조작된 본 명세서에 개시된 바와 같은 중합효소 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1개 이상의 결합 복합체의 위치, 존재 또는 지속의 상기 관찰은 형광 검출을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 다중 별개의 입자를 포함하는 조성물을 제공하되, 각 입자는 단일 유형의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체를 포함하고, 각 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체는 검출 가능하게 상이한 방출 또는 여기 파장의 형광 표지와 회합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 입자 상에 1개 이상의 표지를 더 포함하는 상기 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체는 적어도 4개의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체의 표면 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체는 ㎛2당 0.001 내지 1,000,000, ㎛2당 0.01 내지 1,000,000, ㎛2당 0.1 내지 1,000,000, ㎛2당 1 내지 1,000,000, ㎛2당 10 내지 1,000,000, ㎛2당 100 내지 1,000,000, ㎛2당 1,000 내지 1,000,000, ㎛2당 1,000 내지 100,000, ㎛2당 10,000 내지 100,000 또는 ㎛2당 50,000 내지 100,000 또는 앞서 언급한 값 중 임의의 둘로 정해지는 범위의 표면 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 조성물은 중합효소 반응 동안 연장 핵산 사슬에 혼입을 방지하기 위해 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하거나 혼입한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 조성물은 중합효소 반응 동안 연장 핵산 사슬에 혼입을 방지하기 위해 가역적으로 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하거나 혼입한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 1개 이상의 표지는 형광 표지, FRET 공여자 및/또는 FRET 수용자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 기질은 링커를 통해 입자에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 중합효소 반응 또는 서열분석 반응 동안 연장을 저해하도록 변형된 뉴클레오타이드, 예를 들어, 3' 하이드록실기를 결여하는 뉴클레오타이드; 3' 위치에서 차단기를 포함하도록 변형된 뉴클레오타이드; 3'-O-아지도기, 3'-O-아지도메틸기, 3'-O-알킬 하이드록실아미노기, 3'-포스포로티오에이트기, 3'-O-말론일기 또는 3'-O-벤질기로 변형된 뉴클레오타이드; 및/또는 3' 위치에서 변형되지 않은 뉴클레오타이드이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 순서에 관련 없이, 1) 주형 가닥 및 주형 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 상보적 가닥을 포함하는 핵산 분자를 제공하는 단계; 2) 핵산 분자를 조작된 본 명세서에 개시된 바와 같은 중합효소 변이체 및 1종 이상의 핵산 결합 조성물과 접촉시키는 단계; 3) 핵산 분자에 대한 핵산 결합 조성물의 결합을 검출하는 단계, 및 4) 상기 핵산 분자의 상기 상보적 가닥에 혼입될 말단 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하는 단계를 포함하는 핵산 분자의 서열을 결정하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 말단 뉴클레오타이드를 상기 상보적 가닥에 혼입시키는 단계, 및 1회 이상의 추가적인 반복을 위해 상기 접촉, 검출 및 혼입 단계를 반복함으로써, 상기 핵산 분자의 상기 주형 가닥의 서열을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 핵산 분자는 고체 지지체 상에서 클론 증폭되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 클론 증폭은 중합효소 연쇄 반응(PCR), 다중 전위 증폭(MDA), 전사-매개 증폭(TMA), 핵산 서열-기반 증폭(NASBA), 가닥 전위 증폭(SDA), 실시간 SDA, 브리지 증폭, 등온 브리지 증폭, 회전환 증폭, 서클-투-서클 증폭, 헬리카제-의존적 증폭, 재조합효소-의존적 증폭, 단일-가닥 결합(SSB) 단백질-의존적 증폭 또는 이들의 임의의 조합의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 접촉, 검출 및 혼입 단계를 포함하는 서열분석 반응 주기는 30분 미만, 20분 미만, 또는 10분 미만 내에 수행된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 서열분석 실행 이상의 염기 호출 정확도에 대한 평균 Q-점수는 30 이상 또는 40 이상이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 식별된 말단 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 30 초과; 또는 40 초과의 Q-점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 식별된 말단 뉴클레오타이드의 적어도 95%는 30 초과의 Q-점수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 1종 이상의 조작된 중합효소 변이체 및 선택적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 1종 이상의 다가 핵산 결합 조성물을 포함하는 시약을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 임의의 조성물; 및/또는 본 명세서에 개시된 임의의 시약; 1종 이상의 완충제; 및 이들의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표면에 결합 또는 회합된 표지된 핵산 복합체의 콘트라스트 대 노이즈비(CNR)를 증가시키는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물 또는 시약을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표면과 결합 또는 회합된 표지된 핵산 복합체로부터의 신호의 지속 시간에 걸쳐 제어를 확립하거나 유지하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물 또는 시약을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표면과 결합 또는 회합된 표지된 핵산 복합체로부터의 형광, 발광, 전기적, 전기화학적, 색채학적, 방사성, 자기 또는 전자기 신호의 지속 시간에 걸쳐 제어를 확립 또는 유지하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물 또는 시약을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 핵산 서열분석 및/또는 지노타이핑 적용의 특이성, 정확성 또는 판독 길이를 증가시킴에 있어서 또는 결합, 합성에 의한 서열분석, 단일 분자 서열분석 또는 앙상블 서열분석 방법에 의해 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물 또는 시약을 제공한다.
본 명세서에 개시된 표적 핵산의 서열을 결정하는 방법은, a) 서열분석될 주형 가닥 및 연장될 프라이머 가닥을 포함하는 이중가닥 또는 부분적 이중가닥 표적 핵산 분자를 1종 이상의 개시된 핵산 결합 조성물 및 1종 이상의 조작된 중합효소 변이체와 접촉시키는 단계; 및 b) 핵산 분자에 대한 핵산 결합 조성물의 결합을 검출함으로써, 상기 핵산 분자 상의 상기 1종 이상의 핵산 결합 조성물 중 하나의 존재 및 상보적 가닥에 혼입될 다음 뉴클레오타이드(즉, N+1 또는 말단 뉴클레오타이드)의 동일성을 결정하는 단계를 포함한다.
서열분석 방법은 N+1 또는 말단 뉴클레오타이드를 프라이머 가닥에 혼입시키는 단계, 및 이어서, 1회 이상의 추가 반복을 위해 접촉, 검출 및 혼입시키는 단계를 반복함으로써, 핵산 분자의 주형 가닥 서열을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 삼원 결합 복합체를 검출하는 단계 후에, 프라이밍된 표적 핵산의 프라이밍된 가닥은 분석의 다른 라운드를 수행하기 전에 1개의 염기에 대해 연장된다. 프라이밍된 표적 핵산은 다가 결합 조성물에서 중합체에 부착된 접합 뉴클레오타이드를 이용하거나, 다가 결합 조성물이 제거된 후 제공된 비접합 또는 비테더링 유리 뉴클레오타이드를 이용하여 연장될 수 있다.
프라이밍된 표적 핵산의 연장은 가닥 상에서 차단된 뉴클레오타이드(예를 들어, 3' 차단된 뉴클레오타이드) 또는 촉매적 비활성인 중합효소의 사용으로 인해 방지되거나 저해될 수 있다. 중합체-뉴클레오타이드 접합체에서 뉴클레오타이드가 핵산의 연장을 방지하는 차단기를 가질 때, 뉴클레오타이드의 혼입은 상기 뉴클레오타이드로부터의 차단기의 제거에 의해(예컨대, 중합체, 분지된 중합체, 덴드리머 입자 등으로부터의 상기 뉴클레오타이드의 탈착에 의해) 달성될 수 있다. 프라이밍된 표적 핵산의 연장이 촉매적 비활성인 중합효소의 사용으로 인해 저해될 때, 뉴클레오타이드의 혼입은 보조인자 또는 활성체, 예컨대, 금속 이온의 제공에 의해 달성될 수 있다.
삼원 복합체의 검출은 뉴클레오타이드 잔기의 혼입 전에, 혼입과 동시에 또는 혼입 후에 달성된다. 일부 실시형태에서, 프라이밍된 표적 핵산은 중합효소 및/또는 핵산 결합 모이어티의 부착을 위해 다중 프라이밍 위치를 갖는 표적 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다중 중합효소는 단일 표적 핵산 분자에, 예컨대, 표적 핵산 분자 내의 다중 부위에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 다중 중합효소는 다중 뉴클레오타이드를 포함하는 본 명세서에 개시된 다가 결합 조성물에 결합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산 분자는 가닥 전위 합성, 회전환 증폭, 질의 서열의 다중 복제물의 콘카티머화(concatenation) 또는 융합 또는 동일한 서열의 다중 복제물을 포함하는 핵산 분자를 생성하기 위한 당업계에 알려진 바와 같은 또는 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같은 다른 이러한 방법의 산물일 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 다중 중합효소는 질의 서열의 다중 동일 또는 실질적으로 동일한 복제물을 포함하는 표적 핵산 내의 다중 동일 또는 실질적으로 동일한 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이어서, 상기 다중 중합효소는 1개 이상의 다가 결합 복합체와의 상호작용에 관련될 수 있지만; 그러나, 일부 실시형태에서, 표적 핵산 내의 결합 부위의 수는 적어도 2개이고, 중합체-뉴클레오타이드 접합체와 같은 입자-뉴클레오타이드 접합체 상에 존재하는 뉴클레오타이드 또는 기질 모이어티의 수는 또한 2 이상이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 합성 및/또는 서열분석 반응 동안 초기 핵산 가닥의 연장에서 사용될 수 있는 조작된 중합효소 변이체뿐만 아니라 서열분석 반응 동안 1개 이상의 염기의 검출에서 사용될 수 있는 조작된 중합효소 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 연장 핵산 사슬에 3'-변형된 뉴클레오타이드의 혼입에서; 초기 핵산 사슬의 연장에서, 그리고/또는 연장 핵산 사슬 내의 특정 염기의 검출 또는 식별에서 개시된 중합효소 변이체의 사용을 제공한다.
다가 결합 조성물을 다른 구성요소와 조합하여 제공하는 것, 최적화된 신호를 제공하는 것, 예를 들어, 핵산 서열의 특정 위치에서 뉴클레오타이드의 식별을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 낮은 배경 결합 또는 낮은 수준의 단백질 결합, 특히 친수성 또는 중합체 코팅된 표면을 제공하는 표면과 조합하여 제공된다. 대표적인 표면은, 예를 들어, 2019년 3월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 제16/363,842호에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 이의 전문이 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 핵산 분자는 고체 지지체의 표면에, 예를 들어, 고체 지지체에 테더링된 어댑터 핵산 서열 또는 프라이머 핵산 서열에 주형 가닥의 혼성화를 통해 테더링된다. 일부 실시형태에서, 고체 지지체는 유리, 용융 실리카, 실리콘 또는 중합체 기질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 지지체는 1개 이상의 친수성 중합체 층(예를 들어, PEG 층)을 포함하는 낮은 비-특이적 결합 코팅을 포함하며, 친수성 중합체 층 중 적어도 1개는 분지된 중합체 분자(예를 들어, 4, 8, 16 또는 32개 분지를 포함하는 분지된 PEG 분자)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 낮은 비특이적 결합 코팅은 물 접촉각이 45도 이하이다.
고체 지지체는 ㎛2당 약 1,000개 프라이머 분자 내지 ㎛2당 약 1,000,000개 프라이머 분자 범위의 표면 밀도에서 적어도 1개의 친수성 중합체 층에 테더링된 올리고뉴클레오타이드 어댑터 또는 프라이머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드 프라이머의 표면 밀도는 ㎛2당 적어도 1,000, 적어도 10,000, 적어도 100,000 또는 적어도 1,000,000개의 분자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드 프라이머의 표면 밀도는 ㎛2당 최대 1,000,000, 최대 100,000, 최대 10,000, 또는 최대 1,000개의 분자일 수 있다. 본 단락에 기재된 임의의 하한값 및 상한값은 조합되어 본 개시내용 내에 포함된 범위를 형성할 수 있고, 예를 들어, 일부 실시형태에서 프라이머의 표면 밀도는 ㎛2당 약 10,000개의 분자에서 ㎛2당 약 100,000개의 분자의 범위일 수 있다. 당업자라면 프라이머 분자의 표면 밀도가 이 범위 내의 임의의 값, 예를 들어, ㎛2당 약 455,000개의 분자를 가질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자라면 일련의 반복 서열분석 반응에서, 때때로 1개 이상의 부위가 주어진 주기 동안 뉴클레오타이드를 혼입하지 못할 것이고, 따라서 하나 이상의 부위가 연장 핵산 사슬의 벌크와 동기화되지 않게 한다는 것을 인식한다. 서열분석 신호가 표적 핵산의 단일 복제물 상에서 일어나는 반응으로부터 유래되는 조건하에서, 혼입하는 것의 이러한 실패는 출력 서열에서 별도의 오류를 수득할 것이다. 본 개시내용의 목적은 서열분석 반응에서 이런 유형의 오류를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다. 추가로 예를 들면, 연장 가닥에 혼입될 수 있는 다가 기질의 사용은, 삼원 중합효소 복합체의 조기 해리 시 재결합의 증가된 가능성을 제공함으로써, 염기가 혼입되지 않은 "스키핑된" 주기의 빈도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 조작된 중합효소 변이체를 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 다가 기질과 조합하여 사용하는 것을 상정한다. 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 1종 이상의 조작된 중합효소 변이체 및 1종 이상의 다가 결합 기질을 포함하는 실시형태를 분명하게 상정하며, 이때 뉴클레오타이드 모이어티는 유리, 또는 가역적으로 변형된, 5' 포스페이트, 다이포스페이트 또는 트라이포스페이트 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드 내에 포함되고, 뉴클레오타이드는 불안정 또는 절단 가능한 연결을 통해 본 명세서에 개시된 바와 같은 입자 또는 중합체에 연결된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 조작된 중합효소 변이체 및/또는 다가 기질 사용의 결과로서 스키핑된 혼입으로 인한 본래의 오류율 감소를 상정한다.
본 개시내용은 또한 주어진 서열로부터의 또는 이에 관한 서열분석 신호가 표적 서열의 다중 복제물을 함유하는 획정 가능한 영역 내로부터 유래되거나 기원되는 서열분석 반응을 상정한다. 표적 서열의 다중 복제물을 혼입시키는 서열분석 방법은 각각 자체의 신호를 제공하는 정해진 영역 내에서 다중 동시 서열분석 반응의 존재로 인해 신호가 증폭될 수 있다는 이점을 갖는다. 정해진 구역 내의 다중 신호의 존재는 또한 매우 다수의 정확산 염기 호출로부터의 신호가 더 적은 수의 스키핑된 또는 부정확한 염기 호출로부터의 신호를 압도할 수 있다는 사실로 인해 임의의 단일 스키핑된 주기의 영향을 감소시킨다. 본 개시내용은 이전의 주기에서 스키핑될 수 있는 부위에서 혼입을 제공하기 위해 연장 반응 동안, 또는 연장 주기의 별개의 부분 동안 유리, 비표지 뉴클레오타이드의 포함을 추가로 상정한다. 예를 들어, 혼입 주기 동안 또는 후에, 비표지 차단된 뉴클레오타이드는 이들이 스키핑된 부위에서 혼입될 수 있도록 첨가될 수 있다. 비표지 차단된 뉴클레오타이드는 특정 주기 동안 존재하거나 존재한 다가 결합 기질 또는 기질들에 부착된 뉴클레오타이드와 동일한 유형 또는 유형들을 가질 수 있거나, 1, 2, 3, 4가지 이상의 유형의 비표지 차단된 뉴클레오타이드의 혼합물이 포함될 수 있다.
각 서열분석 주기가 완전하게 진행될 때, 정해진 영역 내의 각 반응은 동일한 신호를 제공할 것이다. 그러나, 본 명세서의 다른 곳에 언급되는 바와 같이, 일련의 반복 서열분석 반응에서, 때때로 1개 이상의 부위가 주어진 주기 동안 뉴클레오타이드를 혼입하지 못할 것이고, 따라서 하나 이상의 부위가 연장 핵산 사슬의 벌크와 동기화되지 않게 한다. "위상"으로 지칭되는 이런 문제는 서열분석 신호의 분해를 야기하는데, 신호가 스킵된 하나 이상의 주기를 갖는 부위로부터 불요 신호(spurious signal)로 오염되기 때문이다. 이는 결국 염기 식별의 오류에 대한 가능성을 생성한다. 다중 주기를 통해 스킵된 주기의 점진적 축적은 또한 각 주기에 의한 서열분석 신호의 점진적 분해로 인해 효과적인 판독 길이를 감소시킨다. 본 개시내용의 추가적인 목적은 위상 오류를 감소시키고/시키거나 서열분석 반응의 판독 길이를 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.
서열분석 방법은 표적 서열의 다중 연결 또는 비연결 복제물을 포함하는 표적 핵산 또는 다중 표적 핵산을 본 명세서에 기재된 다가 결합 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 표적 핵산, 또는 표적 서열의 다중 연결 또는 비연결 복제물을 포함하는 다중 표적 핵산을 1개 이상의 입자-뉴클레오타이드 접합체와 접촉시키는 단계는 주어진 서열분석 주기에서 정보를 얻는 정확한 뉴클레오타이드의 실질적으로 증가된 국소 농도를 제공하고, 따라서 부적절한 혼입 또는 위상 핵산 사슬(즉, 하나 이상의 스키핑된 주기를 갖는 해당 연장 핵산 사슬)로부터의 신호를 억제할 수 있다.
핵산 서열 정보를 얻는 방법은 표적 핵산 또는 다중 표적 핵산을 1개 이상의 입자-뉴클레오타이드 접합체와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있되, 상기 주형 핵산 또는 다중 표적 핵산은 표적 서열의 다중 연결 또는 비연결 복제물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 유리 뉴클레오타이드, 표지된 유리 뉴클레오타이드, 단백질 또는 펩타이드 결합된 뉴클레오타이드, 또는 표지된 단백질 또는 펩타이드 결합 뉴클레오타이드를 포함하는 1가 리간드를 이용하여 관찰된 평균 판독 길이에 비해서 5%, 10%, 15%, 20% 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300% 이상의 평균 판독 길이의 증가를 초래한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 야생형 중합효소 또는 현재 입수 가능한 중합효소 변이체, 유리 뉴클레오타이드, 표지된 유리 뉴클레오타이드, 단백질 또는 펩타이드 결합된 뉴클레오타이드, 또는 표지된 단백질 또는 펩타이드 결합 뉴클레오타이드를 비롯한 1가 리간드를 이용하여 관찰된 평균 판독 길이에 비해서 10NT, 20NT, 25NT, 30NT, 50NT, 75NT, 100NT, 125NT, 150NT, 200NT, 250NT, 300NT, 350NT, 400NT, 500NT 또는 그 이상의 평균 판독 길이의 증가를 초래한다.
핵산 서열 정보를 얻는 방법은 표적 핵산 또는 다중 표적 핵산을 1종 이상의 조작된 중합효소 변이체, 및 선택적으로 1개 이상의 입자-뉴클레오타이드 접합체와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있되, 상기 표적 핵산 또는 다중 표적 핵산은 표적 서열의 다중 연결 또는 비연결 복제물을 포함한다. 이 방법은 염기 오인(misidentification)의 감소, 존재하지 않는 염기의 보고 또는 정확한 염기 보고의 실패에 의해 나타나는 바와 같은 서열분석의 오류율 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, 서열분석 오류율의 상기 감소는 야생형 효소 또는 현재 입수 가능한 효소, 또는 유리 뉴클레오타이드, 표지된 유리 뉴클레오타이드, 단백질 또는 펩타이드 결합된 뉴클레오타이드 또는 표지된 단백질 또는 펩타이드 결합 뉴클레오타이드를 비롯한 1가 리간드를 이용하여 관찰된 오류율에 비해서 5%, 10%, 15%, 20% 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200% 이상의 감소를 포함할 수 있다.
서열분석을 위한 조작된 중합효소 변이체의 사용은 더 정확한 염기 판독을 제공한다. 핵산 서열분석을 위한 개선된 조성물 및 방법은 약 20 내지 약 50 범위의 서열분석 실행에 걸쳐 염기-호출 정확성에 대해 평균 Q-점수를 제공할 것이다. 일부 실시형태에서, 평균 Q-점수는 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45 또는 적어도 50이다. 당업자라면 평균 Q-점수가 이 범위 내의 임의의 값, 예를 들어, 약 32를 가질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 핵산 서열분석을 위한 개시된 조성물 및 방법은 식별된 말단(또는 N+1) 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에 대해 30 초과의 Q-점수를 제공할 것이다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열분석을 위한 개시된 조성물 및 방법은 식별된 말단(또는 N+1) 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에 대해 35 초과의 Q-점수를 제공할 것이다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열분석을 위한 개시된 조성물 및 방법은 식별된 말단(또는 N+1) 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에 대해 40 초과의 Q-점수를 제공할 것이다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열분석을 위한 개시된 조성물 및 방법은 식별된 말단(또는 N+1) 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에 대해 45 초과의 Q-점수를 제공할 것이다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열분석을 위한 개시된 조성물 및 방법은 식별된 말단(또는 N+1) 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에 대해 50 초과의 Q-점수를 제공할 것이다.
개시된 낮은 비특이적 결합 지지체 및 회합된 핵산 혼성화 및 증폭 방법은 당업자에게 알려진 다양한 상이한 세포, 조직 또는 샘플 유형으로부터 유래된 핵산 분자의 분석을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 핵산은 진핵생물(예컨대, 동물, 식물, 진균, 원생생물), 고세균 또는 진정세균으로부터 유래된 세포 또는 1종 이상 유형의 세포를 포함하는 조직 샘플로부터 추출될 수 있다. 일부 경우에, 핵산은 원핵 또는 진핵 세포, 예컨대, 부착 또는 비부착 진핵 세포로부터 추출될 수 있다. 핵산은, 예를 들어, 1차 또는 불멸 설치류, 돼지, 고양이, 개, 소, 말, 영장류 또는 인간 세포주로부터 다양하게 추출된다. 핵산은 다양한 상이한 세포, 기관 또는 조직 유형(예를 들어, 백혈구, 적혈구, 혈소판, 상피세포, 내피세포, 뉴런, 아교세포, 성상세포, 섬유아세포, 골격근 세포, 평활근 세포, 생식세포 또는 심장, 폐, 뇌, 간, 신장, 비장, 췌장, 흉선, 방광, 위, 결장 또는 소장으로부터의 세포)으로부터 추출될 수 있다. 핵산은 정상 또는 건강한 세포로부터 추출될 수 있다. 대안적으로 또는 조합하여, 산은 질환 세포, 예컨대, 암세포로부터 또는 숙주를 감염시키는 병원균 세포로부터 추출된다. 일부 핵산은 세포 유형의 별도의 서브세트, 예를 들어, 면역 세포(예컨대, T 세포, 세포독성(킬러) T 세포, 헬퍼 T 세포, 알파 베타 T 세포, 감마 델타 T 세포, T 세포 조상세포, B 세포, B-세포 조상세포, 림프구 줄기 세포, 골수성 조상세포, 림프구, 과립구, 자연 살해 세포, 혈장 세포, 기억 세포, 호중구, 호산구, 호염기구, 비만세포, 단핵구, 수지상 세포 및/또는 대식세포, 또는 이들의 임의의 조합), 미분화 인간 줄기 세포, 분화하도록 유도된 인간 줄기 세포, 희귀 세포(예를 들어, 순환 종양 세포(CTC), 순환 상피세포, 순환 내피세포, 순환 자궁내막세포, 골수 세포, 조상세포, 거품 세포, 간엽세포 또는 영양배엽)로부터 추출될 수 있다. 다른 세포가 상정되고, 본 명세서의 개시내용과 일치된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 특정 작업 순서에 관련 없이, 1) 동일한 서열의 둘 이상의 반복부를 포함하는 표적 핵산; 상기 표적 핵산의 1개 이상의 영역에 상보적인 2개 이상의 프라이머 핵산; 및 2개 이상의 중합효소 분자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 중합효소 분자는 본 명세서에 개시된 바와 같은 1종 이상의 조작된 중합효소 변이체를 포함할 수 있는, 상기 제공하는 단계; 2) 중합체-뉴클레오타이드 접합체와 단계 (a)의 조성물 사이에 결합 복합체가 형성되는 것을 가능하게 하는 데 충분한 조건하에 상기 조성물을 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 포함하는 다가 결합 조성물과 접촉시키는 단계로서, 중합체-뉴클레오타이드 접합체는 뉴클레오타이드의 2개 이상의 복제물 및 선택적으로 1개 이상의 검출 가능한 표지를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 3) 상기 결합 복합체를 검출함으로써, 표적 핵산 중합체에서 상기 뉴클레오타이드의 동일성을 확인하는 단계를 포함하는 표적 핵산에서의 뉴클레오타이드의 동일성을 결정하는 방법을 제공한다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 표적 핵산은 DNA이고/이거나, 표적 핵산은 DNA 복제 또는 증폭의 임의의 통상적으로 실행되는 방법, 예컨대, 회전환 증폭, 브리지 증폭, 헬리카제 의존적 증폭, 등온 브리지 증폭, 회전 환 다중 전위 증폭(RCA/MDA) 및/또는 재조합효소 기반 복제 또는 증폭 방법에 의해 복제되었다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 검출 가능한 표지는 형광 표지이고/이거나 복합체를 검출하는 것은 형광 측정을 포함한다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 다가 결합 조성물은 1가지 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 포함하고, 다가 결합 조성물은 2가지 이상의 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 포함하고/하거나 2가지 이상 유형의 중합체-뉴클레오타이드 접합체의 각 유형은 상이한 유형의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 차단된 뉴클레오타이드를 추가로 포함하고, 특히 차단된 뉴클레오타이드는 3'-O-아지도메틸, 3'-O-알킬 하이드록실아미노 또는 3'-O-메틸 뉴클레오타이드이다. 일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 접촉시키는 단계는 스트론튬 이온, 바륨 이온, 마그네슘 이온 및/또는 칼슘 이온의 존재하에 행해진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 중합효소 분자는 촉매적 비활성이며, 예컨대, 중합효소 분자는 돌연변이에 의해, 화학적 변형에 의해 또는 필요한 이온 또는 보조인자의 부재에 의해 촉매적 비활성으로 제공되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 상기 방법을 제공하되, 중합효소 분자는 촉매적 비활성이고/이거나 결합 복합체는 차단된 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1 또는 2초 초과의 지속 시간을 갖고/갖거나, 상기 방법은 15℃ 이상, 20℃ 이상, 25℃ 이상, 35℃ 이상, 37℃ 이상, 42℃ 이상 또는 55℃ 이상 또는 60℃ 이상 또는 72℃ 이상의 온도에서, 또는 임의의 앞서 언급한 것으로 정해지는 범위 내에서 수행되거나 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 결합 복합체는 검출하는 단계에서 20 초과의 콘트라스트 대 노이즈 비를 나타내는 표면에 증착, 부착 또는 혼성화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 조성물은 극성 비양성자성 용매를 혼입하는 완충제 조건하에 증착된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 접촉시키는 단계는 상기 뉴클레오타이드가 상기 표적 핵산의 다음 염기에 상보적일 때 상기 결합 복합체를 안정화시키고, 상기 뉴클레오타이드가 상기 표적 핵산의 상기 다음 염기에 상보적이지 않을 때 상기 결합 복합체를 탈안정화시키는 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체는 복수의 분지를 갖는 중합체를 포함하고, 상기 제1 뉴클레오타이드의 상기 복수의 복제물은 상기 분지에 부착되되, 특히 상기 제1 중합체는 별형, 빗형, 가교, 보틀 브러쉬형 또는 덴드리머 입체배치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 방법을 제공하되, 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체는 아비딘, 바이오틴, 친화도 태그 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 결합기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 (a)의 조성물과 중합체-뉴클레오타이드 접합체 사이에 형성된 상기 결합 복합체를 탈안정화시켜 상기 중합체-뉴클레오타이드 접합체를 제거하는 해리 단계를 더 포함하는 상기 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 프라이머 핵산에 표적 핵산의 상기 다음 염기에 상보적인 뉴클레오타이드를 혼입시키는 연장 단계를 더 포함하는 상기 방법을 제공하며, 선택적으로 연장 단계는 현재 상기 해리 단계로서 또는 해리 단계 후에 일어난다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 2개 이상의 분지를 갖는 분지된 중합체 및 뉴클레오타이드의 2개 이상의 복제물을 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 뉴클레오타이드는 제1 복수의 상기 분지 또는 아암에 부착되고, 선택적으로, 1개 이상의 상호작용 모이어티는 제2 복수의 상기 분지 또는 아암에 부착된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 중합체 상에 1개 이상의 표지를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오사이드는 중합체당 적어도 4개의 뉴클레오타이드의 표면 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 중합효소 반응 동안 연장 핵산 사슬에 후속 뉴클레오타이드(또는 뉴클레오타이드 유사체)의 혼입을 막기 위해 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함하거나 혼입시키는 상기 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 중합효소 반응 동안 연장 핵산 사슬에 후속 뉴클레오타이드(또는 뉴클레오타이드 유사체)의 혼입을 허용학 위해 가역적으로 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함 또는 혼입시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 1개 이상의 표지는 형광 표지, FRET 공여자 및/또는 FRET 수용자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 이상의 분자 또는 아암, 또는 2, 4, 8, 16, 32, 64개 이상의 분자 또는 아암을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분지 또는 아암은 중심 모이어티로부터 나올 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 1개 이상의 상호작용 모이어티를 포함할 수 있고, 이 상호작용 모이어티는 아비딘 또는 스트렙타비딘; 바이오틴 모이어티; 친화도 태그; 효소, 항체, 미니바디, 수용체 또는 다른 단백질; 비단백질 태그; 금속 친화도 태그, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 링커를 통해 분지 또는 아암에 부착되고; 특히 링커는 PEG를 포함하고, PEG 모이어티는 평균 분자량이 약 1K, 약 2K, 약 3K, 약 4K, 약 5K, 약 10K, 약 15K, 약 20K, 약 50K, 약 100K, 약 150K, 또는 약 200K, 또는 약 200K 초과이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 링커는 PEG를 포함하고, PEG 모이어티는 평균 분자량이 약 5K 내지 약 20K이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오사이드 또는 리보뉴클레오사이드를 포함하고; 그리고/또는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체의 5' 단부를 통해 링커에 접합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체 중 하나는 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 티미딘, 데옥시유리딘, 데옥시사이티딘, 아데노신, 구아노신, 5-메틸-유리딘 및/또는 사이티딘을 포함하고; 링커의 길이는 1 내지 1,000㎚이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 중합효소 반응 또는 서열분석 반응 동안 연장을 저해하도록 변형된 뉴클레오타이드이고, 예컨대, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 3' 하이드록실기를 결여하는 뉴클레오타이드; 3' 위치에서 차단기를 포함하도록 변형된 뉴클레오타이드; 및/또는 3'-O-아지도기, 3'-O-아지도메틸기, 3'-O-알킬 하이드록실아미노기, 3'-포스포로티오에이트기, 3'-O-말론일기 또는 3'-O-벤질기로 변형된 뉴클레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 조성물을 제공하되, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 3' 위치에서 변형된 적이 없는 뉴클레오타이드이다.
일부 실시형태에서, 차단제는 1개 이상의 뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 예를 들어, 당 3' OH 위치를 점유, 제거 또는 보호하는 것은 정보 손실이 없음을 보장하기 위해 단일 염기 이상으로 DNA 프라이머 주형의 부적절한 연장을 방지한다. 성공적인 3' 차단기 기준은 일반적으로 하기와 같이 약술되었다: 1) 중합효소는 연장 핵산 사슬에 3' 차단제를 지니는 dNTP를 정확하고 효율적으로 혼입시켜야 하고; 2) 빠르고 완전한 탈차단을 위한 약한 조건은 이용 가능하여야 하며; 그리고 3) 중합효소는 3' 기의 탈차단 시 합성을 재시작 또는 재개할 수 있어야 한다.
일부 실시형태에서, 3' 차단제는 주형 의존적 방식으로 혼입되고 빠르게 탈차단되어 연장 가능한 3'-OH 기를 수득할 수 있는 것을 포함한다. 대표적인 차단제는, 예를 들어, 에스터 및 에터를 포함한다. 다른 대표적인 3' 차단제는 -F, -NH2, -OCH3, -N3, -PO3, -NHCOCH3, 2-나이트로벤젠 카보네이트, 2,4-다이나이트로벤젠 설펜일 및 테트라하이드로퓨란일 에터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 유용한 차단제의 특성은 본 명세서에 개시된 복수의 예시적인 차단제에 의해 입증된 혼입 및 사슬 종결을 포함한다. 추가적인 예시적인 차단제는 저급(1 내지 4탄당) 알칸상 및 치환된 저급 알칸산 에스터, 예를 들어, 폼일, 아세틸, 아이소프로판오일, 알파 플루오로 및 알파 클로로아세틸 에스터 등; 에터 차단제, 예컨대, 알킬 에터, 포스페이트 차단제; 카보네이트 차단제, 예컨대, 2-나이트로벤질; 2-4다이나이트로벤젠-설펜일 및 테트라하이드로티오퓨란일 에터 차단제)를 포함할 수 있다. 추가적인 예시적인 차단제는 고수율로 절단될 수 있는 MOM (CH2OCH3) 및 알릴(CH2-CH=CH2)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용은 또한 핵산 분자를 표지하는 방법을 상정하며, 핵산 분자에 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 분자를 혼입시키는 단계를 포함하고, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 분자는 절단 가능 링커를 통해 검출 가능한 표지에 연결된 염기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 혼입시키는 단계는 말단 트랜스퍼라제, 중합효소 또는 역전사효소를 통해 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기는 퓨린 또는 피리미딘일 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기는 데아자퓨린일 수 있다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 분자는 리보스 또는 데옥시리보스 당 모이어티를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 리보스 또는 데옥시리보스 당은 2' 또는 3' 산소 원자를 통해 부착된 보호기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호기는 제거되어 3'-OH 기를 노출시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 분자는 데옥시리보뉴클레오타이드 트라이포스페이트일 수 있다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 형광단, 발색단, 전기화학적 표지 또는 스핀 표지일 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 산 불안정 링커, 광불안정 링커일 수 있거나, 다이설파이드 연결을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 표지 및/또는 절단 가능 링커는 핵산 분자에 제2 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드의 혼입을 막는 데 충분한 크기 또는 화학적 특성을 가질 수 있다.
본 개시내용은 복수의 돌연변이체 중합효소를 (i) 복수의 핵산 주형 분자 및 (ii) 복수의 핵산 프라이머와 복수의 돌연변이체 중합효소를 복수의 핵산 주형 분자 및 복수의 핵산 프라이머에 결합시키는 데 적합한 조건하에 접촉시킴으로써, 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 중합효소를 각각 포함하는 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계 (a)를 포함하는, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법을 제공하되, 핵산 듀플렉스는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 돌연변이체 중합효소는 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 돌연변이체 중합효소는 본 명세서에 기재된 바와 같은 복수의 재조합 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 DNA 중합효소는 서열번호 1을 포함하는 야생형 중합효소에 비해서 약 25 내지 50℃ 또는 약 45 내지 75℃의 온도 범위에서 증가된 열 안정성을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 프라이머는 3' 연장 가능 단부 또는 3' 비-연장 가능 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 복수의 핵산 주형 분자 및/또는 복수의 핵산 프라이머는 용액 중에 있거나, 지지체에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 및/또는 복수의 핵산 프라이머가 지지체에 고정될 때, 재조합 돌연변이체 중합효소와의 결합은 복수의 고정된 복합체화된 중합효소를 생성한다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 및/또는 핵산 프라이머는 지지체 상에서 102 내지 1015개의 상이한 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 주형 분자 및 핵산 프라이머와 복수의 재조합 돌연변이체 중합효소와의 결합은 지지체 상에서 102 내지 1015개의 상이한 부위에 고정된 복수의 복합체화된 중합효소를 생성한다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 복수의 고정된 복합체화된 중합효소는 지지체 상의 사전 결정된 또는 무작위 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 고정된 복합체화된 중합효소는 시약(예를 들어, 중합효소, 다가 분자, 뉴클레오타이드 및/또는 2가 양이온을 포함하는 효소)의 용액이 지지체 상으로 흐르는 것을 가능하게 하도록 서로 연통하여, 지지체 상의 복수의 고정된 복합체화된 중합효소는 대량 병렬 방식으로 시약 용액과 반응된다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 일반적으로 (a) 복수의 돌연변이체 중합효소를 (i) 복수의 핵산 주형 분자 및 (ii) 복수의 핵산 프라이머를 접촉시켜 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (b1) 복수의 복합체화된 중합효소를 복수의 다가 분자와 접촉시켜 복수의 다가-복합체화된 중합효소를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자를 검출하는 단계 (c1)를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위를 식별하는 단계 (d1)를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 복수의 복합체화된 중합효소를 복수의 다가 분자와 접촉시키는 단계 (b1)를 더 포함하되, 복수 중 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 각각의 뉴클레오타이드 아암은 뉴크레오타이드(예를 들어, 뉴클레오타이드 단위)에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복합체화된 중합효소에 대한 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위의 결합은 복수의 다가-복합체화된 중합효소를 형성한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b1)의 접촉시키는 단계는 다가 분자 중 적어도 1개의 상보적 뉴클레오타이드 단위를 복합체화된 중합효소 중 적어도 1개에 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 조건은 복수의 다가-복합체화된 중합효소의 프라이머에 상보적 뉴클레오타이드 단위의 혼입을 저해하는 데 적합하다. 일부 실시형태에서, 단계 (b1)의 접촉시키는 단계는 다가 분자 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 복합체화된 중합효소 중 적어도 1개에 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행되지만, 결합된 뉴클레오타이드는 핵산 프라이머의 3' 단부에 혼입되지 않는다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하기 위한 방법에서, 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하기 위한 방법에서, 복수의 복합체화된 중합효소와 복수의 다가 분자의 결합은 적어도 1개의 결합활성 복합체를 형성하고, 상기 방법은, (a) 제1 핵산 프라이머, 제1 DNA 중합효소 및 제1 다가 분자를 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 결합시킴으로써, 제1 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 제1 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 DNA 중합효소에 결합하는, 상기 형성하는 단계; 및 (b) 제2 핵산 프라이머, 제2 DNA 중합효소 및 제1 다가 분자를 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 결합시킴으로써, 제2 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 DNA 중합효소에 결합하되, 동일한 다가 분자를 포함하는 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 상기 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 콘카티머 주형 분자는 관심 서열 및 적어도 1개의 범용 서열분석 프라이머 결합 부위의 탠덤 반복부 서열을 포함한다. 제1 및 제2 핵산 프라이머는 콘카티머 주형 분자를 따라서 서열분석 프라이머 결합 부위에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하기 위한 방법에서, 복수의 복합체화된 중합효소와 복수의 다가 분자의 결합은 적어도 1개의 결합활성 복합체를 형성하고, 상기 방법은, (a) 제1 핵산 프라이머, 제1 DNA 중합효소 및 제1 다가 분자를 제1 주형 분자에 결합시킴으로써, 제1 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 제1 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 DNA 중합효소에 결합하는, 상기 형성하는 단계; 및 (b) 제2 핵산 프라이머, 제2 DNA 중합효소 및 제1 다가 분자를 제2 주형 분자에 결합시킴으로써, 제2 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 DNA 중합효소에 결합하되, 동일한 다가 분자를 포함하는 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 상기 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 주형 분자는 서로 밀접하여 근위에 위치된다. 예를 들어, 클론 증폭된 제1 및 제2 주형 분자는 브리지 증폭을 통해 생성되고 지지체 상에서 동일한 위치 또는 특징부에 고정되는 선형 주형 분자를 포함한다. 제1 및 제2 주형 분자는 관심 서열 및 적어도 1개의 범용 서열분석 프라이머 결합 부위를 포함한다. 제1 및 제2 핵산 프라이머는 각각 제1 및 제2 주형 분자 상의 서열분석 프라이머 결합 부위에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 복수의 다가 분자에서 다가 분자 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 코어는 형광단으로 표지되고, 다가 분자의 주어진 코어에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는 형광단에 부착된 링커 및/또는 뉴클레오타이드 염기를 포함하고, 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 복수의 다가 분자는 뉴클레오타이드 유사체(예를 들어, 뉴클레오타이드 유사체 단위)에 각각 부착된 다중 뉴클레오타이드 아암을 갖는 적어도 1개의 다가 분자를 포함하며, 여기서, 뉴클레오타이드 유사체는 당 2' 및/또는 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 사슬 종결 모이어티를 결여하는 뉴클레오타이드 단위와 각각 부착된 다중 뉴클레오타이드 아암을 포함하는 적어도 1개의 다가 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b1)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘의 존재하에 수행된다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (a)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 51℃의 온도 범위에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b1)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 51℃의 온도 범위에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b1)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 51℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계는 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자를 검출하는 단계 (c1)을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출하는 단계는 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자를 검출하는 것을 포함하며, 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위는 프라이머에 결합되지만, 상보적 뉴클레오타이드 단위의 혼입은 저해된다. 일부 실시형태에서, 다가 분자는 검출을 가능하게 하도록 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 표지된 다가 분자는 코어에 부착된 형광단, 링커 및/또는 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위의 염기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위를 식별하는 단계 (d1)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위를 식별하는 단계는 핵산 주형의 서열을 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 다가 분자는 복수의 복합체화된 중합효소에 결합된 상보적 뉴클레오타이드 단위(예를 들어, 뉴클레오타이드 염기 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)의 식별을 가능하게 하도록 뉴클레오타이드 아암에 부착된 특정 뉴클레오타이드 단위에 상응하는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 단계 (c1)의 검출하는 단계 및 단계 (d1)의 식별하는 단계는 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 일반적으로 (a) 복수의 돌연변이체 중합효소를 (i) 복수의 핵산 주형 분자 및 (ii) 복수의 핵산 프라이머를 접촉시켜 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (b2) 복수의 복합체화된 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시켜 복수의 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입된 상보적 뉴클레오타이드를 검출하는 단계 (c2)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입된 상보적 뉴클레오타이드의 염기를 식별하는 단계 (d2)를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 복수의 복합체화된 중합효소로부터의 복합체화된 중합효소에 복수의 뉴클레오타이드로부터의 상보적 뉴클레오타이드를 결합시키기에 적합한 조건하에 단계 (a)의 복수의 복합체화된 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시켜 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소를 형성하는 단계 (b2)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 접촉시키는 단계는 결합된 상보적 뉴클레오타이드가 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입되는 것을 촉진시켜 복수의 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소를 형성하기에 적합한 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)에서 프라이머의 3' 단부에 뉴클레오타이드의 혼입은 프라이머 연장 반응을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 접촉시키는 단계는 마그네슘 및/또는 망간의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 개개의 뉴클레오타이드는 위에 논의한 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 천연 뉴클레오타이드(예를 들어, 비유사체 뉴클레오타이드) 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 개개의 뉴클레오타이드는 2' 및/또는 3' 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 제거 가능한 또는 제거 가능하지 않은 2' 및/또는 3' 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기는 포스핀 화합물을 이용해서 뉴클레오타이드로부터 제거 가능하다. 당업자는 다른 제거 가능한 사슬 종결 모이어티가 가능하다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착되거나, 염기로부터 제거되지 않는다. 일부 실시형태에서, 복수 중 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되지 않는다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (a)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 51℃의 온도 범위에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 51℃의 온도 범위에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b2)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 51℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입된 상보적 뉴클레오타이드를 단계 (c2)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출을 가능하게 하도록 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계를 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머의 3' 단부에 혼입된 상보적 뉴클레오타이드의 염기를 식별하는 단계 (d2)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c2)의 검출하는 단계 및 단계 (d2)의 식별하는 단계는 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 데 사용될 수 있다.
대안적으로, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 복수의 복합체화된 중합효소로부터의 복합체화된 중합효소에 복수의 뉴클레오타이드로부터의 상보적 뉴클레오타이드를 결합시키기에 적합한 조건하에 단계 (a)의 복수의 복합체화된 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시켜 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소를 형성하는 단계 (b2)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 접촉시키는 단계는 뉴클레오타이드 결합을 촉진시키지만 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머의 3' 단부에 대한 결합된 상보적 뉴클레오타이드의 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 수행된다. 복수의 복합체화된 중합효소는 적어도 2개의 별도의 혼합물과 순차적으로 접촉될 수 있으며, 각각의 혼합물은 조작된 중합효소 및 뉴클레오타이드를 포함한다. 접촉시키는 단계는 주형에서 제1, 제2 및 제3 염기 유형에 대한 동족과 안정한 삼원 복합체를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행된다. 상기 방법은 삼원 복합체가 형성되는지를 결정하기 위해 적어도 2개의 별도의 혼합물을 시험하는 단계(c3)를 더 포함한다. 상기 방법은 프라이밍된 주형 핵산 분자에 대한 다음의 정확한 뉴클레오타이드를 식별하는 단계로서, 삼원 복합체가 단계 (c3)에서 검출되는 경우 다음의 정확한 뉴클레오타이드는 제1, 제2 및 제3 염기 유형의 동족으로서 식별되고, 다음의 정확한 뉴클레오타이드는 단계 (c3)에서 삼원 복합체의 부재에 기반하여 제4 염기 유형의 뉴클레오타이드 동족인 것으로 여겨지는, 상기 식별하는 단계 (d3)를 더 포함한다. 상기 방법은 단계 (e3) 단계 (c3) 후에 프라이밍된 주형 핵산의 프라이머에 다음의 정확한 뉴클레오타이드를 부가하여, 연장된 프라이머를 생성하는 단계; 및 연장된 프라이머를 포함하는 프라이밍된 주형 핵산에 대해 단계 (a) 내지 (e3)을 반복하는 단계 (f3)를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함하며, 사실은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 연결을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 개개의 뉴클레오타이드 아암은 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서, 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하되, 코어는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 단위의 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는 형광단에 부착된 링커 및/또는 뉴클레오타이드 염기를 포함하고, 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 다가 분자는 형광단을 결여한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 복수의 다가 분자에서 다가 분자의 적어도 1개의 뉴클레오타이드 아암은 검출 가능한 리포터 모이어티에 부착된 뉴클레오타이드 단위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 단위의 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b1)의 다가 분자의 코어는 아비딘-유사모이어티를 포함하고, 코어 부착 모이어티는 바이오틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코어는 아비딘 단백질을 포함하는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티뿐만 아니라 임의의 유도체, 유사체 및 적어도 1개의 바이오틴 모이어티에 결합할 수 있는 아비딘의 다른 비천연 형태를 포함한다. 아비딘 모이어티의 다른 형태는 천연 및 재조합 아비딘 및 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 분자뿐만 아니라 유도체화된 분자, 예를 들어, 비글리코실화된 아비딘 및 절단된 스트렙타비딘을 포함한다. 예를 들어, 아비딘 모이어티는 아비딘의 탈글리코실화된 형태, 스트렙토마이세스(예를 들어, 스트렙토마이세스 아비디니에 의해 생성된 박테리아 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 형태, 예를 들어, N-아실 아비딘, 예를 들어, N-아세틸, N-프탈일 및 N-석신일 아비딘, 및 상업적으로 입수 가능한 제품 ExtrAvidin™, Captavidin™,　Neutravidin™ 및 Neutralite Avidin™을 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 염기, 당 및 적어도 1개의 포스페이트기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의한 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 유사체가 아니다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 결합을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드. 뉴클레오타이드는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 종결자 뉴클레오타이드 유사체의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는, 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는, 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 표지된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되지 않는다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 말단 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함하는 절단 가능 모이어티를 포함하는 염기 상에 절단 가능한 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 절단 가능 모이어티 아자이드, 아지도 및 아지도메틸기는 포스핀 화합물에 의해 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 포스핀 화합물은 유도체화된 트라이-알킬 포스핀 모이어티 또는 유도체화된 트라이-아릴 포스핀 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스핀 화합물은 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP) 또는 비스-설포 트라이페닐 포스핀(BS-TPP) 또는 트라이(하이드록시프로필)포스핀(THPP)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 절단제는 4-다이메틸아미노피리딘(4-DMAP)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (b2)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티, 및 염기 상에 절단 가능한 링커를 포함하되, 당 상의 사슬 종결 모이어티 및 염기 상의 절단 가능한 링커는 동일 또는 상이한 절단 가능한 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, 염기에 연결된 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 및 검출 가능한 리포터 모이어티는 동일한 화학 제제에 의해 화학적으로 절단 가능/제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 염기에 연결된 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 및 검출 가능한 리포터 모이어티는 상이한 화학 제제에 의해 화학적으로 절단 가능/제거 가능하다.
일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서, 단계 (a)의 지지체는 평면 또는 비평면 지지체를 포함한다. 지지체는 고체 또는 반고체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 다공성, 반다공성 또는 비다공성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체의 표면은 지지체 상에 부동태화 층을 생성하기 위해 1종 이상의 화합물로 코팅될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부동태화 층은 다공성 또는 반다공성 층을 형성한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프라이머, 주형 및/또는 중합효소는 부동태화 층에 부착되어 프라이머, 주형 및/또는 중합효소를 지지체에 고정시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 핵산 혼성화 및 증폭 성능을 개선시킬 수 있는 낮은 비-특이적 결합 표면을 포함한다. 일반적으로, 지지체는 공유적 또는 비공유적으로 부착된 낮은-결합의 1개 이상의 층, 화학적 개질층, 예를 들어, 실란층, 중합체 필름, 및 복수의 핵산 주형 분자를 지지체에 고정시키기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 공유적 또는 비공유적으로 부착된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 화학기를 통해 지지체의 적어도 일부에 공유 결합된 작용기화된 중합체 코팅층, 작용기화된 중합체 코팅에 접합된 프라이머 및 프라이머 상의 수용성 보호 코팅 및 작용기화된 중합체 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용기화된 중합체 코팅은 폴리(N-(5-아지도아세트아미딜펜틸)아크릴아마이드-코-아크릴아마이드(PAZAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층 및 복수의 올리고뉴클레오타이드의 적어도 1개의 층을 갖는 표면 코팅을 포함한다. 친수성 중합체 코팅층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 친수성 중합체 코팅층은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 PEG를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 물 접촉각이 45도 이상인 낮은 비특이적 결합 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체에 고정되거나 지지체 상의 코팅에 고정된 복수의 복합체화된 중합효소의 밀도는 ㎟당 약 102 내지 106, 또는 ㎟당 약 106 내지 109, 또는 ㎟당 약 109 내지 1012, 또는 ㎟당 약 1012 내지 1015이다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정되거나, 지지체 상의 사전 결정된 부위에서 지치체 상의 코팅(또는 지지체 상의 코팅)에 고정되거나, 지지체 상의 무작위 부위에서 지지체 상의 코팅(또는 지지체 상의 코팅)에 고정된다. 본 개시내용은 돌연변이체 중합효소를 뉴클레오타이드에 결합하기 위한 방법을 제공하고, (a) 돌연변이체 중합효소를 (i) 핵산 주형 분자 및 (ii) 핵산 프라이머와 접촉시키는 단계를 포함하되, 접촉시키는 단계는 돌연변이체 중합효소를 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자에 결합시키기에 적합한 조건하에 수행되고, 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자는 핵산 듀플렉스를 형성한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 재조합 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 프라이머는 3' 연장 가능 단부 또는 3' 비-연장 가능 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 예시적 돌연변이체 중합효소 특징과 관련하여 위에 열거된 1개 이상의 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소를 뉴클레오타이드에 결합시키기 위한 방법은 (b) 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 중합효소에 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 결합시키는 데 적합한 조건하에 돌연변이체 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 복수의 뉴클레오타이드와 접촉된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 돌연변이체 중합효소에 결합하고, 연장 가능 또는 비-연장 가능 프라이머의 3' 말단에 혼입되지 않는다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 당 2' 또는 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티를 갖는 적어도 1개의 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 사슬 종결 모이어티를 결여하는 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 (c) 중합효소에 결합되지만 프라이머의 3' 단부에 혼입되지 않은 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 검출하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 (d) 중합효소에 결합되지만 프라이머의 3' 단부에 혼입되지 않은 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 더 포함한다.
본 개시내용은 (a) 돌연변이체 중합효소를 (i) 핵산 주형 분자 및 (ii) 핵산 프라이머와 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴클레오타이드, 핵산 주형 분자의 서열을 혼입시키거나, 돌연변이체 중합효소를 결합시키는 방법을 제공하되, 접촉시키는 단계는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자에 돌연변이체 중합효소를 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행되고, 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자는 핵산 듀플렉스를 형성한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 본 명세서에 기재된 특징을 포함하는 재조합 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프라이머는 3' 연장 가능 단부를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 혼입시키기 위한 방법은 (b) 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 중합효소에 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 결합시키는 데 적합한 조건하에 돌연변이체 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 복수의 뉴클레오타이드와 접촉된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 당 2' 또는 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티를 갖는 적어도 1개의 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 사슬 종결 모이어티를 결여하는 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 (c) 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 혼입시키기에 적합한 조건하에 연장 가능한 프라이머의 3' 단부에 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 혼입시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소에 뉴클레오타이드 결합을 위한 그리고 뉴클레오타이드 혼입을 위한 적합한 조건은 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 혼입시키는 데 적합한 조건은 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 포함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 돌연변이체 중합효소에 결합하고, 연장 가능 프라이머의 3' 단부에 혼입된다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)에서 프라이머의 3' 단부에 뉴클레오타이드의 혼입은 프라이머 연장 반응을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 (d) 단계 (c)의 연장 가능 프라이머의 3' 단부에 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 혼입시키는 단계를 적어도 1회 반복하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (c) 및/또는 (d)에서 적어도 1개의 혼입된 뉴클레오타이드를 검출하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (c) 및/또는 (d)에서 적어도 1개의 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열은 돌연변이체 중합효소에 결합하는 뉴클레오타이드를 검출하고 식별함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열은 프라이머의 3' 단부에 혼입되는 뉴클레오타이드를 검출하고 식별함으로써 결정될 수 있다.
본 개시내용은 (a) 돌연변이체 중합효소를 (i) 핵산 주형 분자 및 (ii) 핵산 프라이머와 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법을 제공하되, 접촉시키는 단계는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자에 돌연변이체 중합효소를 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행되되, 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자는 핵산 듀플렉스를 형성한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 재조합 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 예시적 돌연변이체 중합효소 특징과 관련하여 위에 열거된 1개 이상의 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 (b) 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 핵산 듀플렉스에 결합된 돌연변이체 중합효소에 결합시키는 데 적합한 조건하에 돌연변이체 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 복수의 뉴클레오타이드와 접촉된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 당 2' 또는 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티를 갖는 적어도 1개의 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 사슬 종결 모이어티를 결여하는 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 (c) 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 혼입시키기에 적합한 조건하에 연장 가능한 프라이머의 3' 단부에 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 혼입시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소에 뉴클레오타이드 결합을 위한 그리고 뉴클레오타이드 혼입을 위한 적합한 조건은 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드를 혼입시키는 데 적합한 조건은 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 포함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 돌연변이체 중합효소에 결합하고, 연장 가능 프라이머의 3' 단부에 혼입된다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)에서 프라이머의 3' 단부에 뉴클레오타이드의 혼입은 프라이머 연장 반응을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 (d) 단계 (c)의 연장 가능 프라이머의 3' 단부에 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 혼입시키는 단계를 적어도 1회 반복하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되지 않는다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (c) 및/또는 (d)에서 적어도 1개의 혼입된 뉴클레오타이드를 검출하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (c) 및/또는 (d)에서 적어도 1개의 혼입된 뉴클레오타이드를 식별하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열은 돌연변이체 중합효소에 결합하는 뉴클레오타이드를 검출하고 식별하여, 핵산 주형의 서열을 결정함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열은 프라이머의 3' 단부에 혼입되는 뉴클레오타이드를 검출 및 식별하여, 핵산 주형의 서열을 결정함으로써 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 핵산 듀플렉스에 결합된 핵산 주형, 복수의 중합효소의 서열을 결정하는 방법은 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 갖는 복수의 복합체화된 중합효소를 포함하되, (a) 제1 복합체화된 중합효소는 제1 핵산 프라이머에 혼성화된 제1 핵산 주형을 포함하는 제1 핵산 듀플렉스에 결합된 제1 중합효소를 포함하고, (b) 제2 복합체화된 중합효소는 제2 핵산 프라이머에 혼성화된 제2 핵산 주형을 포함하는 제2 핵산 듀플렉스에 결합된 제2 중합효소를 포함하고, (c) 제1 및 제2 핵산 주형은 상이한 서열을 포함하고, (d) 제1 및 제2 핵산 주형은 클론 증폭되며, (e) 제1 및 제2 프라이머는 연장 가능한 3' 단부 또는 비-연장 가능 3' 단부를 포함하고, (f) 복수의 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 복합체화된 중합효소의 밀도는 지지체에 고정된 ㎟당 약 102 내지 1015개의 복합체화된 중합효소이다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 염기, 당 및 적어도 1개의 포스페이트기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의한 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 유사체가 아니다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 연결을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 핵산 주형, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 핵산 주형, 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 핵산 주형, 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되지 않는다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 염기 상의 절단 가능 링커, 사슬 종결 모이어티는, 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는, 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 염기 상의 절단 가능 링커는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함하는 절단 가능 모이어티를 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, (예를 들어, 당 2' 및/또는 당 3' 위치에서) 사슬 종결 모이어티 및 염기 상의 절단 가능 링커는 동일 또는 상이한 절단 가능 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 돌연변이체 중합효소는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형을 포함하는 핵산 듀플렉스에 결합됨으로써, 복합체화된 중합효소를 형성하되, 핵산 주형은 클론 증폭된 주형 분자 또는 단일 핵산 주형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프라이머는 연장 가능한 3' 말단 단부 또는 비연장 가능 3' 말단 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 임의의 핵산 주형, 핵산 프라이머 및/또는 중합효소는 지지체에 고정된다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드 결합을 위한 방법 및 뉴클레오타이드 혼입 방법 및 뉴클레오타이드를 이용하는 핵산 주형의 서열분석 방법에서, 지지체는 평면 또는 비평면 지지체를 포함한다. 지지체는 고체 또는 반고체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 다공성, 반다공성 또는 비다공성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체의 표면은 지지체 상에 부동태화 층을 생성하기 위해 1종 이상의 화합물로 코팅될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부동태화 층은 다공성 또는 반다공성 층을 형성한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프라이머 또는 주형 또는 중합효소는 부동태화 층에 부착되어 프라이머, 주형 및/또는 중합효소를 지지체에 고정시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 핵산 혼성화 및 증폭 성능을 개선시킬 수 있는 낮은 비-특이적 결합 표면을 포함한다. 일반적으로, 지지체는 공유적 또는 비공유적으로 부착된 낮은-결합의 1개 이상의 층, 화학적 개질층, 예를 들어, 실란층, 중합체 필름, 및 복수의 핵산 주형 분자를 지지체에 고정시키기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 공유적 또는 비공유적으로 부착된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 화학기를 통해 지지체의 적어도 일부에 공유 결합된 작용기화된 중합체 코팅층, 작용기화된 중합체 코팅에 접합된 프라이머 및 프라이머 상의 수용성 보호 코팅 및 작용기화된 중합체 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용기화된 중합체 코팅은 폴리(N-(5-아지도아세트아미딜펜틸)아크릴아마이드-코-아크릴아마이드(PAZAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층 및 복수의 올리고뉴클레오타이드의 적어도 1개의 층을 갖는 표면 코팅을 포함한다. 친수성 중합체 코팅층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 친수성 중합체 코팅층은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 PEG를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 물 접촉각이 45도 이상인 낮은 비특이적 결합 코팅을 포함한다.
본 개시내용은 (a) 복수의 제1 돌연변이체 중합효소를 (i) 복수의 핵산 주형 분자 및 (ii) 복수의 핵산 프라이머와 접촉시키는 단계를 포함하는 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법을 제공하되, 접촉시키는 단계는 복수의 제1 돌연변이체 DNA 중합효소를 복수의 핵산 주형 분자 및 복수의 핵산 프라이머에 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행됨으로써, 핵산 듀플렉스에 결합된 제1 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 형성하고, 핵산 듀플렉스는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 포함??다. 일부 실시형태에서, 복수의 제1 돌연변이체 중합효소는 재조합 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 제1 돌연변이체 중합효소는 DNA 중합효소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 프라이머는 3' 연장 가능 단부 또는 3' 비-연장 가능 단부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 핵산 주형 실시형태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 및/또는 복수의 핵산 프라이머는 용액 중에 있거나, 지지체에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 및/또는 복수의 핵산 프라이머가 지지체에 고정될 때, 제1 재조합 돌연변이체 중합효소와의 결합은 복수의 고정된 제1 복합체화된 중합효소를 생성한다. 일부 실시형태에서, 복수의 핵산 주형 분자 및/또는 핵산 프라이머는 지지체 상에서 102 내지 1015개의 상이한 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 주형 분자 및 핵산 프라이머와 복수의 제1 재조합 돌연변이체 중합효소와의 결합은 지지체 상에서 102 내지 1015개의 상이한 부위에 고정된 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 생성한다. 일부 실시형태에서, 지지체 상의 복수의 고정된 제1 복합체화된 중합효소는 지지체 상의 사전 결정된 또는 무작위 부위에 고정된다. 일부 실시형태에서, 복수의 고정된 제1 복합체화된 중합효소는 시약(예를 들어, 중합효소, 다가 분자, 뉴클레오타이드 및/또는 2가 양이온을 포함하는 효소)의 용액이 지지체 상으로 흐르는 것을 가능하게 하도록 서로 연통하여, 지지체 상의 복수의 고정된 복합체화된 중합효소는 대량 병렬 방식으로 시약 용액과 반응된다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 복수의 다가 분자와 접촉시켜 복수의 다가-복합체화된 중합효소를 형성하는 단계 (b)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 각각의 뉴클레오타이드 아암은 뉴클레오타이드(예를 들어, 뉴클레오타이드 단위)에 부착된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 접촉시키는 단계는 복수의 제1 복합체화된 중합효소 중 적어도 둘에 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드를 결합시켜 복수의 다가-복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합한 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 조건은 복수의 다가-복합체화된 중합효소의 프라이머에 상보적 뉴클레오타이드 단위의 혼입을 저해하는 데 적합하다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 뉴클레오타이드 유사체(예를 들어, 뉴클레오타이드 유사체 단위)에 각각 부착된 다중 뉴클레오타이드 아암을 갖는 적어도 1개의 다가 분자를 포함하며, 여기서, 뉴클레오타이드 유사체는 당 2' 및/또는 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자는 사슬 종결 모이어티를 결여하는 뉴클레오타이드 단위와 각각 부착된 다중 뉴클레오타이드 아암을 포함하는 적어도 1개의 다가 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 다가 분자에서 다가 분자 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘의 존재하에 수행된다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하거나, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법은 복수의 다가-복합체화된 중합효소를 검출하는 단계 (c)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출하는 단계는 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자를 검출하는 것을 포함하며, 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위는 프라이머에 결합되지만, 상보적 뉴클레오타이드 단위의 혼입은 저해된다. 일부 실시형태에서, 다가 분자는 검출을 가능하게 하도록 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 표지된 다가 분자는 코어에 부착된 형광단 및/또는 다가 분자의 뉴클레오타이드 단위의 염기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하거나, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하기 위한 방법은 복수의 제1 복합체화된 중합효소에 결합된 상보적 뉴클레오타이드 단위의 염기를 식별함으로써, 핵산 주형의 서열을 결정하는 단계 (d)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자는 복수의 제1 복합체화된 중합효소에 결합된 상보적 뉴클레오타이드 단위(예를 들어, 뉴클레오타이드 염기 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)의 식별을 가능하게 하도록 뉴클레오타이드 아암에 부착된 특정 뉴클레오타이드 단위에 상응하는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하거나, 복수의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법에서,
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 상기 방법은 복수의 제1 복합체화된 중합효소를 복수의 다가 분자와 결합시켜 적어도 1개의 결합활성 복합체를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 (a) 복수의 DNA 중합효소 및 복수의 핵산 프라이머(제1 및 제2 프라이머를 포함)를 제1 및 제2 주형 분자와 접촉시켜 각각 제1 및 제2 주형 분자 상에서 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; (b) 복수로부터의 단일 다가 분자를 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에서 복수의 다가 분자를 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소와 접촉시키는 단계로서, 단일 다가 분자의 적어도 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 주형 분자에 혼성화된 제1 프라이머를 포함하는 제1 복합체화된 중합효소에 결합됨으로써, 제1 결합 복합체(예를 들어, 제1 삼원 복합체)를 형성하고, 단일 다가 분자의 적어도 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 주형 분자에 혼성화된 제2 프라이머를 포함하는 제2 복합체화된 중합효소에 결합됨으로써 제2 결합 복합체(예를 들어, 제2 삼원 복합체)를 형성하고, 상기 접촉시키는 단계는 제1 및 제2 결합 복합체에서 결합된 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되고, 동일한 다가 분자에 결합된 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성하고; 그리고 (c) 제1 및 제2 주형 분자 상에서 각각 제1 및 제2 결합 복합체를 검출하는 단계, 및 (d) 제1 결합 복합체에서 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 제1 주형 분자의 서열을 결정하고, 제2 결합 복합체에서 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 제2 주형 분자의 서열을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 DNA 중합효소는 임의의 야생형 또는 본 명세서에 기재된 돌연변이체 중합효소를 포함한다. 제1 및 제2 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 주형 분자는 서로 밀접하여 근위에 위치된다. 예를 들어, 클론 증폭된 제1 및 제2 주형 분자는 브리지 증폭을 통해 생성되고 지지체 상에서 동일한 위치 또는 특징부에 고정되는 선형 주형 분자를 포함한다. 제1 및 제2 주형 분자는 관심 서열 및 적어도 1개의 범용 서열분석 프라이머 결합 부위를 포함한다. 제1 및 제2 핵산 프라이머는 각각 제1 및 제2 주형 분자 상의 서열분석 프라이머 결합 부위에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 복수의 다가-복합체화된 중합효소를 해리시키고 복수의 제1 돌연변이체 DNA 중합효소 및 이들의 결합된 다가 분자를 제거하고, 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 단계 (e)를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 단계 (e)의 복수의 유지된 핵산 듀플렉스를 복수의 제2 재조합 돌연변이체 DNA 중합효소와 접촉시키는 단계 (f)를 더 포함하되, 접촉시키는 단계는 복수의 제2 돌연변이체 DNA 중합효소를 복수의 유지된 핵산 듀플렉스에 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행됨으로써, 핵산 듀플렉스에 결합된 제2 돌연변이체 DNA 중합효소를 각각 포함하는 복수의 제2 복합체화된 중합효소를 형성한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 중합효소는 위에 논의한 1개 이상의 예시적 돌연변이체 중합효소 특징을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)의 복수의 제1 돌연변이체 중합효소는 단계 (f)의 복수의 제2 돌연변이체 중합효소의 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)의 복수의 제1 돌연변이체 중합효소는 단계 (f)의 복수의 제2 돌연변이체 중합효소의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 복수의 제2 복합체화된 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계 (g)를 더 포함하되, 접촉시키는 단계는 복수의 뉴클레오타이드로부터의 상보적 뉴클레오타이드를 제2 복합체화된 중합효소 중 적어도 2개에 결합시켜 복수의 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소를 형성하는 데 적합하는 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)의 접촉시키는 단계는 결합된 상보적 뉴클레오타이드가 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입되는 것을 촉진시켜 복수의 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소를 형성하기에 적합한 조건하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)에서 프라이머의 3' 단부에 뉴클레오타이드의 혼입은 프라이머 연장 반응을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)의 접촉시키는 단계는 스트론튬, 바륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 망간, 칼슘, 리튬, 니켈 및 코발트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 양이온의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)의 접촉시키는 단계는 마그네슘 및/또는 망간의 존재하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 천연 뉴클레오타이드(예를 들어, 비유사체 뉴클레오타이드) 또는 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 제거 가능한 또는 제거 가능하지 않은 2' 및/또는 3' 사슬 종결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된 복수의 뉴클레오타이드를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착되거나, 염기로부터 제거되지 않는다. 일부 실시형태에서, 복수 중 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되지 않는다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입된 상보적 뉴클레오타이드를 검출하는 단계 (h)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 뉴클레오타이드는 검출을 가능하게 하도록 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 검출하는 단계는 생략된다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 뉴클레오타이드-복합체화된 중합효소의 프라이머에 혼입된 상보적 뉴클레오타이드의 염기를 식별하는 단계 (i)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (i)에서 혼입된 상보적 뉴클레오타이드의 식별은 단계 (d)에서 복수의 제1 복합체화된 중합효소에 결합된 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위의 동일성을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (i)를 식별하는 단계는 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 식별하는 단계는 생략된다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 단계 (g)가 2' 및/또는 3' 사슬 종결 모이어티를 갖는 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 포함하는 복수의 뉴클레오타이드와 복수의 제2 복합체화된 중합효소를 접촉시킴으로써 수행될 때, 혼입된 뉴클레오타이드로부터 사슬 종결 모이어티를 제거하는 단계 (j)를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법은 단계 (a) 내지 (j)를 적어도 1회 반복하는 단계 (k)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열은 돌연변이체 중합효소에 결합하지만 단계 (c) 및 (d)의 프라이머의 3' 단부에 혼입되지 않는 다가 분자를 검출하고 식별하는 것에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 핵산 주형 분자의 서열은 단계 (h) 및 (i)에서 프라이머의 3' 단부에 혼입되는 뉴클레오타이드를 검출하고 식별함으로써 결정(또는 확인)될 수 있다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 임의의 다가 분자 실시형태를 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함하며, 사슬은 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 연결을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 뉴클레오타이드 단위는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자에서 개개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고, 개개의 뉴클레오타이드 아암은 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서, 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하되, 코어는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 단위의 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다가 분자의 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는 형광단에 부착된 링커 및/또는 뉴클레오타이드 염기를 포함하고, 주어진 링커 또는 뉴클레오타이드 염기에 부착된 형광단은 뉴클레오타이드 아암의 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민 또는 유라실)에 상응한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 복수의 다가 분자에서 다가 분자의 적어도 1개의 뉴클레오타이드 아암은 검출 가능한 리포터 모이어티에 부착된 뉴클레오타이드 단위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다가 분자에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 단위의 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (b)의 다가 분자의 코어는 아비딘-유사모이어티를 포함하고, 코어 부착 모이어티는 바이오틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코어는 아비딘 단백질을 포함하는 스트렙타비딘-형 또는 아비딘-형 모이어티뿐만 아니라 임의의 유도체, 유사체 및 적어도 1개의 바이오틴 모이어티에 결합할 수 있는 아비딘의 다른 비천연 형태를 포함한다. 아비딘 모이어티의 다른 형태는 천연 및 재조합 아비딘 및 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 분자뿐만 아니라 유도체화된 분자, 예를 들어, 비글리코실화된 아비딘 및 절단된 스트렙타비딘을 포함한다. 예를 들어, 아비딘 모이어티는 아비딘의 탈글리코실화된 형태, 스트렙토마이세스(예를 들어, 스트렙토마이세스 아비디니)에 의해 생성된 박테리아 스트렙타비딘뿐만 아니라 유도체화된 형태, 예를 들어, N-아실 아비딘, 예를 들어, N-아세틸, N-프탈일 및 N-석신일 아비딘, 및 상업적으로 입수 가능한 제품 ExtrAvidin™, Captavidin™,　Neutravidin™ 및 Neutralite Avidin™을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (a) 내지 (j)의 각각은 약 25 내지 75℃의 온도 범위로부터 선택된 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (c) 및 (d)의 검출 및 식별하는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)의 해리시키는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (f) 및 (g)의 접촉시키는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (h) 및 (i)의 검출 및 식별하는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (j)의 제거하는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (a) 내지 (j)는 단계는 약 25 내지 75℃의 온도 범위(예를 들어, 등온)에서 선택된 일정한 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (g)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 염기, 당 및 적어도 1개의 포스페이트기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의한 바와 같은 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 단위 특징을 포함하는 뉴클레오타이드 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 유사체가 아니다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (g)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 1, 2 또는 3개의 인 원자의 사슬을 포함하며, 탄소는 전형적으로 에스터 또는 포스포르아마이드 결합을 통해 당 모이어티의 5' 탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 인 원자가 개재 O, S, NH, 메틸렌 또는 에틸렌과 함께 연결되는 인 사슬을 갖는 유사체이다. 일부 실시형태에서, 사슬의 인 원자는 O, S 또는 BH3를 포함하는 치환된 측기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사슬은 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포르다이티오에이트 및 O-메틸포스포로아미다이트기를 포함하는 유사체로 치환된 포스페이트기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (g)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 위에 논의된 1개 이상의 예시적 뉴클레오타이드 유사체 특징을 포함하는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (g)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 당 2' 위치에서, 당 3' 위치에서 또는 당 2' 및 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티(예를 들어, 차단 모이어티)를 갖는 종결자 뉴클레오타이드 유사체를 포함한다. 사슬 종결 모이어티는 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (g)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 적어도 1개의 표지된 뉴클레오타이드)를 포함한다. 검출 가능한 리포터 모이어티는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 형광단은 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 염기로부터 절단 가능/제거 가능한 링커에 의해 뉴클레오타이드 염기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 복수 중 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 검출 가능한 리포터 모이어티로 표지되지 않는다. 일부 실시형태에서, 뉴클레오타이드에 부착된 특정 검출 가능한 리포터 모이어티(예를 들어, 형광단)는 뉴클레오타이드 염기(예를 들어, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP)에 상응하여 뉴클레오타이드 염기의 검출 및 식별을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 단계 (g)의 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는, 위에 기재된 임의의 사슬 종결 모이어티 실시형태를 포함할 수 있는, 절단 가능 모이어티를 통해 3'-OH 당 위치에 부착된 사슬 종결 모이어티를 갖는 염기 상의 절단 가능 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에 열거된 임의의 가능한 특징을 포함하는 사슬 종결 모이어티는 아자이드, 아지도 또는 아지도메틸기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1개 이상의 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 방법에서, 지지체는 평면 또는 비평면 지지체를 포함한다. 지지체는 고체 또는 반고체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 다공성, 반다공성 또는 비다공성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체의 표면은 지지체 상에 부동태화 층을 생성하기 위해 1종 이상의 화합물로 코팅될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부동태화 층은 다공성 또는 반다공성 층을 형성한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프라이머, 주형 및/또는 중합효소는 부동태화 층에 부착되어 프라이머, 주형 및/또는 중합효소를 지지체에 고정시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 핵산 혼성화 및 증폭 성능을 개선시킬 수 있는 낮은 비-특이적 결합 표면을 포함한다. 일반적으로, 지지체는 공유적 또는 비공유적으로 부착된 낮은-결합의 1개 이상의 층, 화학적 개질층, 예를 들어, 실란층, 중합체 필름, 및 복수의 핵산 주형 분자를 지지체에 고정시키기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 공유적 또는 비공유적으로 부착된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 지지체 상의 화학기를 통해 지지체의 적어도 일부에 공유 결합된 작용기화된 중합체 코팅층, 작용기화된 중합체 코팅에 접합된 프라이머 및 프라이머 상의 수용성 보호 코팅 및 작용기화된 중합체 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용기화된 중합체 코팅은 폴리(N-(5-아지도아세트아미딜펜틸)아크릴아마이드-코-아크릴아마이드(PAZAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층 및 복수의 올리고뉴클레오타이드의 적어도 1개의 층을 갖는 표면 코팅을 포함한다. 친수성 중합체 코팅층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 친수성 중합체 코팅층은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 PEG를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지체는 물 접촉각이 45도 이상인 낮은 비특이적 결합 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지지체에 고정되거나 지지체 상의 코팅에 고정된 복수의 제1 복합체화된 중합효소의 밀도는 ㎟당 약 102 내지 106, 또는 ㎟당 약 106 내지 109, 또는 ㎟당 약 109 내지 1012이다. 일부 실시형태에서, 복수의 제1 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정되거나, 지지체 상의 사전 결정된 부위에서 지치체 상의 코팅(또는 지지체 상의 코팅)에 고정되거나, 지지체 상의 무작위 부위에서 지지체 상의 코팅(또는 지지체 상의 코팅)에 고정된다.
실시예
다음의 실시예는 예시적인 것으로 의도되며, 본 개시내용의 실시형태를 추가로 이해하기 위해 사용할 수 있고, 본 교시의 범주를 어떤 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 돌연변이체 중합효소의 정제된 용해물 제제
부위 지정 돌연변이를 이용하여 돌연변이체 중합효소를 제조하였다. 돌연변이체 중합효소의 돌연변이된 부위를 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 및 표 3(도 5A 내지 도 5E)에 열거한다.
돌연변이체 중합효소 중 하나를 암호화하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제조하였다. 숙주 세포를 돌연변이체 중합효소를 발현시키는 데 적합한 조건하에 배양시켰다. 숙주 세포를 플레이트 형식으로 성장시키고, 발현 후에 원심분리시켰다. 세포 펠릿을 완충제(20mM Tris-HCl(pH 8.8), 10mM KCl, 10mM(NH4)2SO4)) 중 라이소자임에 의한 처리에 의해 용해시키고, 다시 원심분리시켰다. 상청액을 PCR 플레이트에 옮기고, 60℃에서 30분 동안 열충격을 가하였다. 이어서, 열 충격된 용해물을 원심분리에 의해 정제하고, 상청액을 뉴클레오타이드 혼입 분석을 위해 새로운 플레이트에 옮겼다.
실시예 2: 뉴클레오타이드 혼입 분석
Atto 염료-표지된 DNA 주형을 사용하여 DNA 듀플렉스를 제조하였다. 표지된 DNA 주형을 반응 완충제(Tris-HCl(pH 7.5), NaCl, EDTA) 중 프라이머로 어닐링하였다. 듀플렉스를 정제된 용해물(실시예 1에 기재)과 혼합하고 나서, 42℃까지 평형상태가 되게 하였다. 뉴클레오타이드 혼입 반응을 주형 상의 다음 염기에 상응하는 3' 메틸아지도 뉴클레오타이드(예를 들어, dCTP-N3)의 첨가에 의해 개시하였다. 반응을 42℃에서 30초 동안 진행시키고, EDTA 및 폼아마이드로 반응을 중단시켰다. 모세관 전기영동에 의해 n+1 대 n의 분석을 수행하였다.
표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 및 표 3(도 5A 내지 도 5E)은 42℃에서 연장 폴리뉴클레오타이드 사슬의 N+1번 위치에서의 3'메틸아지도 뉴클레오타이드의 혼입에서 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균로부터의 DNA 중합효소의 변이체의 상대 활성을 열거한다.
결과를 표 1(도 3A 내지 도 3H), 표 2(도 4A 내지 도 4E) 및 표 3(도 5A 내지 도 5E에 나타낸다. 표 1(도 3A 내지 도 3H)에서, 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균로부터의 야생형 중합효소를 #1로 표기하였다(예를 들어, 서열번호 1). 다음의 돌연변이를 포함하는 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균로부터의 돌연변이체 중합효소 클론을 #2 내지 80으로 표기하였다(예를 들어, 각각 서열번호 2 내지 80; 또한 표 1, 도 3A 내지 도 3H 참조): 2: Y502V, 3: Y502S, 4: Y502Q, 5: Y502P, 6: Y502H, 7: Y502G, 8: Y502F, 9: Y502A, 10: S415V, 11: S415G, 12: S415A, 13: R468V, 14: R468S, 15: R468K, 16: R468H, 17: R468G, 18: R468A, 19: R414S, 20: L416V, 21: L416S, 22: L416A, 23: I529V, 24: I529S, 25: I529H, 26: I529G, 27: I529A, 28: Y417V_P418V, 29: Y417V_P418S, 30: Y417V_P418A, 31: Y417T_P418K, 32: Y417S_P418S, 33: Y417S_P418G, 34: Y417S_P418A, 35: Y417G_P418V, 36: Y417G_P418S, 37: Y417G_P418G, 38: Y417G_P418C, 39: Y417G_P418A, 40: Y417A_P418V, 41: Y417A_P418S, 42: Y417A_P418G, 43: Y417A_P418A, 44: S415V_Y417S, 45: S415V_Y417A, 46: S415V_P418V, 47: S415V_P418S, 48: S415V_P418G, 49: S415V_L416V, 50: S415V_L416S, 51: S415G_Y417V, 52: S415G_Y417S, 53: S415G_P418V, 54: S415G_P418S, 55: S415G_P418G, 56: S415G_P418A, 57: S415G_L416V, 58: S415G_L416S, 59: S415G_L416G, 60: S415G_L416A, 61: S415A_Y417G, 62: S415A_Y417A, 63: S415A_P418G, 64: S415A_L416S, 65: L416V_P418S, 66: L416V_P418G, 67: L416S_Y417G, 68: L416S_Y417A, 69: L416S_P418V, 70: L416S_P418G, 71: L416G_Y417G, 72: L416G_Y417A, 73: L416G_P418G, 74: L416G_P418A, 75: L416A_Y417S, 76: L416A_P418S, 77: L416A_P418G, 78: L416A_P418A, 79: Y417V_P418V_Y502S, 80: Y417V_P418G_Y502G.
표 1(도 3A 내지 도 3H)에서, 다음의 돌연변이를 포함한 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소 클론을 #81 내지 157(예를 들어, 각각 서열번호81 내지 157)로 표기하였다: 81: Y417V_P418A_Y502R, 82: Y417S_P418V_Y502R, 83: Y417S_P418G_Y502S, 84: Y417G_P418G_Y502V, 85: Y417G_P418A_Y502N, 86: Y417G_P418A_Y502G, 87: Y417A_P418S_Y502R, 88: G403A_H405S_D406H, 89: A493V_K495V_N499S, 90: A493V_K495V_N499G, 91: A493V_K495V_N499A, 92: A493V_K495S_N499V, 93: A493V_K495S_N499S, 94: A493V_K495S_N499G, 95: A493V_K495Q_N499V, 96: A493V_K495Q_N499G, 97: A493V_K495Q_N499A, 98: A493V_K495G_N499V, 99: A493V_K495G_N499S, 100: A493V_K495G_N499G, 101: A493V_K495G_N499A, 102: A493V_K495A_N499G, 103: A493V_K495A_N499A, 104: A493V_K495S_N499G, 105: L416A_Y417A_P418A, 106: L416A_Y417A_P418G, 107: L416A_Y417A_P418I, 108: L416A_Y417S_P418A, 109: L416A_Y417S_P418G, 110: L416A_Y417S_P418S, 111: L416G_Y417G_P418G, 112: L416I_Y417A_P418G, 113: L416I_Y417A_P418S, 114: L416I_Y417G_P418A, 115: L416I_Y417I_P418V, 116: L416S_Y417A_P418G, 117: L416S_Y417G_P418A, 118: L416T_Y417A_P418A, 119: L416T_Y417G_P418A, 120: L416V_Y417A_P418A, 121: L416V_Y417G_P418G, 122: L416I_Y417S_P418S, 123: L416V_Y417V_P418G, 124: H405P_A493V_K495G_N499A, 125: A493V_K495S_N499A_Y502T, 126: A493V_K495Q_N499G_F507S, 127: A493V_K495G_N499G_M501I, 128: L416A_Y417A_P418A_I529L, 129: L416A_Y417A_P418A_I529H, 130: L416A_Y417A_P418S_I529H, 131: L416A_Y417G_P418A_I529H, 132: L416A_Y417G_P418G_I529H, 133: L416A_Y417G_P418S_I529H, 134: L416G_Y417T_P418S_I529H, 135: L416I_Y417A_P418A_I529L, 136: L416I_Y417A_P418G_I529F, 137: L416I_Y417A_P418S_I529H, 138: L416I_Y417G_P418A_I529L, 139: L416I_Y417S_P418G_I529H, 140: L416L_Y417Y_P418P_I529H, 141: L416S_Y417A_P418G_I529H, 142: L416S_Y417A_P418G_I529F, 143: L416S_Y417A_P418T_I529H, 144: L416S_Y417G_P418G_I529H, 145: L416S_Y417G_P418V_I529H, 146: L416T_Y417A_P418A_I529H, 147: L416T_Y417A_P418G_I529H, 148: L416T_Y417G_P418A_I529H, 149: L416V_Y417A_P418A_I529H, 150: L416V_Y417A_P418G_I529S, 151: L416V_Y417A_P418G_I529T, 152: L416V_Y417A_P418G_I529H, 153: L416V_Y417A_P418S_I529H, 154: L416V_Y417G_P418A_I529H, 155: L416V_Y417G_P418G_I529H, 156: L416V_Y417G_P418S_I529H, 157: L416V_Y417T_P418S_I529H.
표 2(도 4A 내지 도 4E)에서, 다음의 돌연변이를 포함한 칸디다투스 알티아르케알레스 고세균으로부터의 돌연변이체 중합효소 클론을 #158 내지 255로 표기하였다(예를 들어, 서열번호 158 내지 255): 158: Y502I, 159: L416A_Y417G_P418A, 160: L416I_Y417A_P418A, 161: L416V_Y417A_P418G, 162: L416A_Y417A_P418S, 163: L416I_Y417S_P418G, 164: L416V_Y417A_P418S, 165: L416A_Y417I_P418T, 166: L416S_Y417G_P418V, 167: L416S_Y417G_P418G, 168: L416V_Y417G_P418A, 169: L416A_Y417A_P418V, 170: L416V_Y417T_P418I, 171: L416V_Y417V_P418A, 172: S415V_Y417A_A493V_K495G_N499S, 173: H405P _A493V_K495V_N499A, 174: A493V_K495S_N499G _F507S, 175: L416S_Y417A_P418G_I529H_R608K, 176: L416S_Y417A_P418G_I529H_K473A, 177: L416S_Y417A_P418G_I529H_L496A, 178: L416S_Y417A_P418G_I529H_V489I, 179: L416S_Y417A_P418G_I529H_R515L, 180: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S, 181: L416S_Y417A_P418G_I529H_D622T, 182: L416S_Y417A_P418G_I529H_Q492R, 183: L416S_Y417A_P418G_I529H_Q673I, 184: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_D622T, 185: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492R, 186: L416S_Y417A_P418G_I529H_K473A_L496A, 187: L416S_Y417A_P418G_I529H_K473A_Q492R, 188: L416S_Y417A_P418G_I529H_K473A_R515L, 189: L416S_Y417A_P418G_I529H_L496A_A493S_Q492R, 190: L416S_Y417A_P418G_I529H_L496A_A493S_V489I, 191: L416S_Y417A_P418G_I529H_L496A_R515L, 192: L416S_Y417A_P418G_I529H_L496A_V489I, 193: L416S_Y417A_P418G_I529H_Q492R_P335Q, 194: L416S_Y417A_P418G_I529H_Q492R_Q673I, 195: L416S_Y417A_P418G_I529H_R515L_Q492R, 196: L416S_Y417A_P418G_I529H_R515L_Q673I, 197: L416S_Y417A_P418G_I529H_R608K_A493S, 198: L416S_Y417A_P418G_I529H_R608K_L496A, 199: L416S_Y417A_P418G_I529H_R608K_Q492R, 200: L416S_Y417A_P418G_I529H_V489I_A493S, 201: L416S_Y417A_P418G_I529H_V489I_Q492R, 202: L416S_Y417A_P418G_I529H_V489I_R515L, 203: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L, 204: L416S_Y417A_P418G_A493S_I529H_K610E, 205: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496G, 206: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_L611S, 207: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496S_D439S, 208: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_ R515W, 209: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496A, 210: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492C_L496R, 211: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R723H, 212: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_D653G_A669D_S717G_I750V, 213: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496S, 214: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515Y, 215: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492G_L496A, 216: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_S443N_Q492F, 217: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R697G, 218: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496H, 219: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492A_L496S, 220: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_ L494V_L496N, 221: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_V651M, 222: L416S_Y417A_P418G_A493S_I529H_E569G, 223: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_S717G, 224: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_S717G, 225: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D, 226: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496R, 227: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492G, 228: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_S577I, 229: L416S_Y417A_P418G_A493S_I529H_K58M, 230: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515P, 231: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492G_L496I, 232: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496N, 233: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515F, 234: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_D381Y_Q492R_L496M, 235: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_S443N, 236: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_E370D, 237: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_E760G, 238: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492T_L496S, 239: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496C, 240: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496I, 241: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_L496Y, 242: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_G355S_S440N_R515L, 243: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_Q492L_L496M, 244: L416F_Y417A_P418G_A493S_I529H_R515L_N567D, 245: L416Y_Y417A_P418G_A493S_I529H_R515L_N567D, 246: L416S_Y417T_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D, 247: L416M_Y417A_P418G_A493S_I529H_R515L_N567D, 248: L416A_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D, 249: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C104S, 250: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C514S, 251: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C130S, 252: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C130R, 253: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C450S, 254: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C517S, 255: L416S_Y417A_P418G_I529H_A493S_R515L_N567D_C269S.
실시예 3: 지오바실러스 스테아로써모필루스로부터의 돌연변이체 중합효소
돌연변이 R615K, Y654A, Y654D, Y654E, Y654F, Y654G, S655A, S655G, S655V, Q656A, Q656G, Q656N, Q656S, Q656V, I657A, I657G, I657S, I657V, E658A, E658D, E658G, E658S, E658V, L659A, L659G, L659P, L659S, L659V, D680A, D680G, D680I, D680L, D680N, D680S, D680V, H682A, H682G, H682N, H682Q, H682S, H682V, R702A, R702G, R702H, R702K, R702S, R702V, K706H, K706K, K706R, A707G, A707S, A707T, F710A, F710D, F710E, F710G, F710Q, F710S, F710T, F710V, Y714A, Y714D, Y714E, Y714F, Y714G, Y714S, Y714W, H829A, H829G, D314E, I332L, I334L, K368R, K381R, I385L, K417R, K434R, I454L, D471E, I528L, K601R, K635R, I649L, I665L, K758R 및 K760R은 Bst 중합효소(예를 들어, 지오바실러스 스테아로써모필루스)에서 개개로 또는 다양한 조합으로 이루어졌다. 대표적인 Bst 변이체에 의한 3'-아지도메틸 뉴클레오타이드의 혼입 개선을 도 2에 나타낸다.
실시예 4: 속도 반응
정제된 효소를 주형 위치에서 dG를 함유하는 어닐링된 주형 DNA와 과량으로 42℃에서 반응 완충제 중 사전 인큐베이션시켰다. 정확한 dCTP-3'-O-메틸아지도 뉴클레오타이드의 첨가에 의해 반응을 개시하였고, 진행시켰다. 다양한 시점에서, 반응을 샘플링하고, EDTA 및 폼아마이드의 첨가에 의한 퀀칭으로 반응을 중단시켰다. 퀀칭된 샘플을 모세관 전기영동에 의해 분석하였다. 생성물 형성 대 시간을 지수 방정식에 적합화시켜 겉보기 반응 속도를 도출하였다. 야생형 효소(서열번호 1)를 서열번호 39, 297, 27, 164 또는 225의 아미노산 서열을 갖는 조작된 효소와 비교하는 결과를 도 19에 나타낸다.
실시예 5: 프라이머 연장 반응
서열분석을 위해 공간적으로 분리되고 개별적으로 포함된 증폭된 폴로니 필드를 갖는 유동셀을 준비하였다. 제어된 방식으로, 적절한 완충제, 조작된 중합효소(예를 들어, 서열번호 27), dNTP-3'-O-메틸아지도 및 촉매적 금속을 함유하는 연장 혼합물을 증폭된 폴로니와 반응시켜 N 길이의 서열분석 프라이머의 3' 단부에 단일 뉴클레오타이드를 이상적으로 혼입시켰다. 용액의 제거에 의해 반응을 중단시키고, 광범위 세척하였다. 이어서, N+1의 연장 산물에 상응하는 차단된 서열분석 프라이머를 절단 시약과 반응시켜 메틸아지도 차단기를 제거하고 연장 가능한 3'OH 기를 재생하였다. 절단 후에, 증폭된 폴로니를 광범위 세척하여 임의의 미량의 절단 시약을 제거하였다. 증폭된 폴로니의 각각의 공간적으로 분리된 필드가 N+1, N+4, N+6, N+8로 연장되도록 과정을 2, 4, 6, 8회 반복하였다. 이어서, 연장된 서열분석 프라이머를 제거하였고, 모세관 전기영동에 의해 분석하였다. 결과를 도 20에 나타낸다.
실시예 6: 다가 분자 및 뉴클레오타이드를 이용하는 서열분석
복수의 콘카티머 주형 분자가 고정된 유동셀(예를 들어, 고정된 폴로니) 상에서 2단계 서열분석 반응을 수행하였다.
유동셀에 고정된 콘카티머 주형 분자에 복수의 가용성 서열분석 프라이머를 혼성화시킴으로써 제1 단계 서열분석 반응을 수행하여 고정된 프라이머-콘카티머 듀플렉스를 형성하였다. 복수의 제1 서열분석 중합효소를 유동셀(예를 들어, 고정된 프라이머-콘카티머 듀플렉스와 접촉) 상에 흐르게 하였고, 서열분석 중합효소를 듀플렉스에 결합하기에 적합한 조건하에 인큐베이션시켜 복합체화된 중합효소를 형성하였다. 예시적인 제1 서열분석 중합효소는 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 형광 표지된 다가 분자의 혼합물을 (예를 들어, 상이한 농도의 약 20 내지 100nM에서) 비-촉매적 양이온(예를 들어, 스트론튬, 바륨 및/또는 칼슘)을 포함한 완충제의 존재하에 유동셀에 흐르게 하였고, 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위를 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에 인큐베이션시켜 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입 없이 결합활성 복합체를 형성한다. 형광 표지된 다가 분자를 이들의 코어에 표지하였다. 복합체화된 중합효소를 세척하였다. 복합체화된 중합효소에 결합된 채로 남아있는 형광 표지된 다가 분자의 영상을 얻었다. 제1 서열분석 중합효소 및 다가 분자를 제거하는 한편, 세정제를 포함하는 완충제로 세척함으로써 고정된 콘카티머(듀플렉스 보유)에 혼성화된 서열분석 프라이머를 유지하였다.
제1 단계 서열분석 반응은 콘카티머 주형 분자(예를 들어, 폴로니) 상에 복수의 결합활성 복합체를 형성하는 데 적합하였다. 예를 들어, 제1 단계 서열분석 반응은 (a) 제1 핵산 프라이머, 제1 중합효소 및 제1 다가 분자를 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 결합시킴으로써, 제1 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 제1 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 제1 중합효소에 결합된, 상기 제1 결합 복합체를 형성하는 단계; 및 (b) 제2 핵산 프라이머, 제2 중합효소 및 제1 다가 분자를 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 결합시킴으로써, 제2 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 제1 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 제2 중합효소에 결합되고, 동일한 다가 분자를 포함한 제1 및 제2 결합 복합체는 제1 결합활성 복합체를 형성한, 상기 제2 결합 복합체를 형성하는 단계를 포함하였다.
유지된 듀플렉스를 복수의 제2 서열분석 중합효소와 접촉시킴으로써 제2 단계 서열분석 반응을 수행하여 복합체화된 중합효소를 형성하였다. 예시적인 제2 서열분석 중합효소는 서열번호 1 내지 274 또는 288 내지 375 또는 385 내지 397 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 촉매적 양이온(예를 들어, 마그네슘 및/또는 망간)을 포함한 완충제의 존재하에 복합체화된 중합효소에 비표지된 뉴클레오타이드 유사체(예를 들어, 3'O-메틸아지도 뉴클레오타이드)의 혼합물(예를 들어, 약 1 내지 5μM의 상이한 농도)을 첨가하였고, 상보적 뉴클레오타이드를 복합체화된 중합효소에 결합하기에 적합한 조건하에 인큐베이션시키고 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시켜 초기의 연장된 서열분석 프라이머를 생성한다. 복합체화된 중합효소를 세척하였다. 영상을 얻었다. 혼입된 비표지된 뉴클레오타이드 유사체를 3' O-메틸아지도 기를 제거하고 연장 가능한 3'OH 기를 생성하는 절단 시약과 반응시켰다.
대안의 제2 단계 서열분석 반응에서, 촉매적 양이온(예를 들어, 마그네슘 및/또는 망간)을 포함한 완충제의 존재하에 복합체화된 중합효소에 형광 표지된 뉴클레오타이드 유사체(예를 들어, 3'O-메틸아지도 뉴클레오타이드)의 혼합물(예를 들어, 약 1 내지 5μM)을 첨가하였고, 상보적 뉴클레오타이드를 복합체화된 중합효소에 결합하기에 적합한 조건하에 인큐베이션시키고 뉴클레오타이드의 중합효소-촉매된 혼입을 촉진시켜 초기의 연장된 서열분석 프라이머를 생성한다. 복합체화된 중합효소를 세척하였다. 복합체화된 중합효소의 부분으로서 혼입된 형광 표지된 뉴클레오타이드 유사체의 영상을 얻었다. 혼입된 형광 표지된 뉴클레오타이드 유사체를 3' O-메틸아지도 기를 제거하고 연장 가능한 3'OH 기를 생성하는 절단 시약과 반응시켰다.
제2 서열분석 중합효소를 제거하는 한편, 세정제를 포함하는 완충제로 세척함으로써 콘카티머(듀플렉스 보유)에 혼성화된 초기의 연장된 서열분석 프라이머를 유지하였다. 제1 단계 및 제2 단계 서열분석 반응의 다회 주기를 수행함으로써 반복 서열분석 반응을 수행하여 연장된 정방향 서열분석 프라이머 가닥을 생성하였다. 36주기 서열분석 실행으로부터 얻은 예시적인 위상률을 도 20에 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> ELEMENT BIOSCIENCES, INC. <120> ENGINEERED POLYMERASES <130> WO/2022/266462 <140> PCT/US2022/034021 <141> 2022-06-17 <150> US 63/212,540 <151> 2021-06-18 <150> US 17/705,011 <151> 2022-03-25 <150> US 17/705,020 <151> 2022-03-25 <150> US 17/705,043 <151> 2022-03-25 <160> 399 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 773 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Candidatus Altiarchaeales archaeon sequence <400> 1 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Glu Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Phe Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 112 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Glu Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Phe Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu Ile Asp Ser Gly Leu Ile Pro Met Gln 115 120 125 Asp Cys Glu Asn Phe Asp Leu Arg Ile Ala Ala Phe Ala Met Ala Val 130 135 140 Tyr Asn Pro Arg Gly Glu Pro Lys Ala Glu Arg Asp Pro Ile Ile Ile 145 150 155 160 Ile Ser Tyr Ala Asp Asn Arg Gly Leu Arg Arg Val Trp Thr Tyr Lys 165 170 175 Thr Val Glu Asn Leu Asn Leu Asp Tyr Met Glu Val Leu Lys Asp Glu 180 185 190 Arg Glu Ile Ile Arg Arg Phe Ile Asp Thr Ile 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Glu Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Phe Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu Ile Asp Ser Gly Leu Ile Pro Met Gln 115 120 125 Asp Cys Glu Asn Phe Asp Leu Arg Ile Ala Ala Phe Ala Met Ala Val 130 135 140 Tyr Asn Pro Arg Gly Glu Pro Lys Ala Glu Arg Asp Pro Ile Ile Ile 145 150 155 160 Ile Ser Tyr Ala Asp Asn Arg Gly Leu Arg Arg Val Trp Thr Tyr Lys 165 170 175 Thr Val Glu Asn Leu Asn Leu Asp Tyr Met Glu Val Leu Lys Asp Glu 180 185 190 Arg Glu Ile Ile Arg Arg Phe Ile Asp Thr Ile 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Pyrococcus sp. <400> 286 Met Ile Ile Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Glu Asp Gly Lys Pro Ile Ile 1 5 10 15 Arg Ile Phe Lys Lys Glu Lys Gly Glu Phe Lys Val Glu Tyr Asp Arg 20 25 30 Thr Phe Arg Pro Tyr Ile Tyr Ala Leu Leu Lys Asp Asp Ser Ala Ile 35 40 45 Asp Glu Val Lys Lys Ile Thr Ala Glu Arg His Gly Lys Ile Val Arg 50 55 60 Ile Thr Glu Val Glu Lys Val Gln Lys Lys Phe Leu Gly Arg Pro Ile 65 70 75 80 Glu Val Trp Lys Leu Tyr Leu Glu His Pro Gln Asp Val Pro Ala Ile 85 90 95 Arg Glu Lys Ile Arg Glu His Pro Ala Val Val Asp Ile Phe Glu Tyr 100 105 110 Asp Ile Pro Phe Ala Lys Arg Tyr Leu Ile Asp Lys Gly Leu Thr Pro 115 120 125 Met Glu Gly Asn Glu Glu Leu Thr Phe Leu Ala Val Asp Ile Glu Thr 130 135 140 Leu Tyr His Glu Gly Glu Glu Phe Gly Lys Gly Pro Ile Ile Met Ile 145 150 155 160 Ser Tyr Ala Asp Glu Glu Gly Ala Lys Val Ile Thr Trp Lys Ser Ile 165 170 175 Asp Leu Pro Tyr Val Glu Val Val Ser Ser Glu Arg Glu Met Ile Lys 180 185 190 Arg Leu Val Lys Val Ile Arg Glu Lys Asp Pro Asp Val Ile Ile Thr 195 200 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 289 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Glu Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Phe Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu Ile Asp Ser Gly Leu Ile Pro Met Gln 115 120 125 Asp Cys Glu Asn Phe Asp Leu Arg Ile Ala Ala Phe Ala Met Ala Val 130 135 140 Tyr Asn Pro Arg Gly Glu Pro Lys Ala Glu Arg Asp Pro Ile Ile Ile 145 150 155 160 Ile Ser Tyr Ala Asp Asn Arg Gly Leu Arg Arg Val Trp Thr Tyr Lys 165 170 175 Thr Val Glu Asn Leu Asn Leu Asp Tyr Met Glu Val Leu Lys Asp Glu 180 185 190 Arg Glu Ile Ile Arg Arg Phe Ile Asp Thr Ile 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Ala 610 615 620 Asn Ile Ala Lys Asp Thr Gln Glu Lys Val Leu Asp Ala Leu Leu Lys 625 630 635 640 Asp Lys Asn Pro Glu Lys Ala Ala Ser Ile Val Lys Asp Val Ile Arg 645 650 655 Asn Ile Lys Thr Gly Lys Ile Pro Leu Lys Asp Leu Ala Ile Asn Thr 660 665 670 Gln Ile Thr Arg Gly Met Ala Glu Tyr Lys Thr Glu Gly Pro His Ile 675 680 685 Val Ala Ala Lys Lys Ala Met Lys Arg Gly Leu Glu Phe Lys Gln Gly 690 695 700 Asp Ile Val Thr Tyr Val Val Thr Lys Lys Gly Lys Ser Ile Ser Asp 705 710 715 720 Lys Ala Arg Val Ile Asp Phe Val Glu Glu Gly Asp Tyr Asp Pro Asp 725 730 735 Tyr Tyr Ile Asn Asn Gln Val Leu Pro Ser Val Leu Arg Ile Leu Glu 740 745 750 Ala Leu Gly Tyr Ser Glu Asp Glu Leu Lys Gly Leu Gly Lys Gln Met 755 760 765 Lys Leu Gly Gly Phe 770 <210> 395 <211> 773 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 395 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Glu Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Phe Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu Ile Asp Ser Gly Leu Ile Pro Met Gln 115 120 125 Asp Cys Glu Asn Phe Asp Leu Arg Ile Ala Ala Phe Ala Met Ala Val 130 135 140 Tyr Asn Pro Arg Gly Glu Pro Lys Ala Glu Arg Asp Pro Ile Ile Ile 145 150 155 160 Ile Ser Tyr Ala Asp Asn Arg Gly Leu Arg Arg Val Trp Thr Tyr Lys 165 170 175 Thr Val Glu Asn Leu Asn Leu Asp Tyr Met Glu Val Leu Lys Asp Glu 180 185 190 Arg Glu Ile Ile Arg Arg Phe Ile Asp Thr Ile Arg Glu Arg Glu Ile 195 200 205 Asp Ile Ile Val Thr Tyr Asn Gly Asp Asn Phe Asp Phe Pro Tyr Leu 210 215 220 Lys Glu Arg Ala Glu Lys His Arg Ile Pro Val Ser Leu Gly Val Asp 225 230 235 240 Gly Ser Pro Leu Arg Leu Glu Arg Arg Gly Met Asn Leu Gly Ala Arg 245 250 255 Val Thr Gly Arg Pro His Ile Asp Met Tyr Pro Val Cys Arg Gln Ile 260 265 270 Phe Asn Leu Ser Arg Tyr Thr Leu Glu Asp Val Tyr Leu Glu Ile Thr 275 280 285 Gly Arg Glu Lys Lys Asp Ile Arg Val Gly Glu Met Ala Gly Ile Trp 290 295 300 Asp Asn Pro Glu Lys Glu Lys Phe Lys Glu Leu Ile Glu Tyr Ala Met 305 310 315 320 Ser Asp Ala Glu Ser Thr Leu Glu Ile Ala Ile Thr Leu Leu Pro Leu 325 330 335 His Tyr Glu Ile Ser Arg Ile Thr Arg Glu Leu Ile Tyr Gln Ser Ser 340 345 350 Arg Ala Gly Ser Gly Gln Arg Val Glu Ser Leu Leu Ile Lys Lys Ala 355 360 365 Phe Glu Lys Ser Ile Leu Val Pro Asn Arg Pro Ser Asp Arg Val Val 370 375 380 Asn Glu Arg Gln Arg Lys Thr Tyr Ile Gly Ala Tyr Val Val Glu Pro 385 390 395 400 Lys Arg Gly Ile His Asp Asn Ile Leu Leu Phe Asp Phe Arg Ser Ser 405 410 415 Ala Gly Ser Ile Ile Ile Ser His Asn Ile Asp Pro Ser Thr Ile Asp 420 425 430 Cys Glu Cys Cys Pro Glu Asp Ser Tyr Arg Ser Pro Thr Gly His Tyr 435 440 445 Phe Cys Lys Lys Lys Arg Gly Leu Ile Pro Glu Thr Leu Asn Glu Leu 450 455 460 Val Gln Arg Arg Ile Glu Val Lys Lys Gly Leu Lys Asn Glu Lys Asn 465 470 475 480 Pro Glu Arg Arg Arg Phe Leu Asp Val Lys Gln Gln Ala Leu Lys Ala 485 490 495 Leu Ala Asn Ser Met Tyr Gly Tyr Phe Gly Phe Pro Arg Ala Arg Trp 500 505 510 Tyr Cys Leu Glu Cys Ala Glu Ser Ile Thr Ala Leu Gly Arg Lys Tyr 515 520 525 His Leu His Thr Ile Asp Ile Val Pro Lys Phe Gly Phe Asp Val Ile 530 535 540 Tyr Gly Asp Thr Asp Ser Val Tyr Leu Ile Lys Pro Asn Ile Thr Asp 545 550 555 560 Arg Glu Arg Val Met Lys Asn Ala Glu His Phe Leu Asp Lys Ile Asn 565 570 575 Ser Glu Leu Pro Glu Ala Met Glu Leu Glu Phe Glu Gly Phe Tyr Pro 580 585 590 Arg Gly Ile Phe Ile Thr Lys Lys Arg Tyr Ala Leu Ile Asp Glu Arg 595 600 605 Gly Lys Leu Ile Val Lys Gly Leu Glu Thr Lys Arg Arg Asp Trp Ala 610 615 620 Asn Ile Ala Lys Asp Thr Gln Glu Lys Val Leu Asp Ala Leu Leu Lys 625 630 635 640 Asp Lys Asn Pro Glu Lys Ala Ala Ser Ile Val Lys Asp Val Ile Arg 645 650 655 Asn Ile Lys Thr Gly Lys Ile Pro Leu Lys Asp Leu Ala Ile Asn Thr 660 665 670 Gln Ile Thr Arg Gly Met Ala Glu Tyr Lys Thr Glu Gly Pro His Ile 675 680 685 Val Ala Ala Lys Lys Ala Met Lys Arg Gly Leu Glu Phe Lys Gln Gly 690 695 700 Asn Ile Val Thr Tyr Val Val Thr Lys Lys Gly Lys Ser Ile Ser Asp 705 710 715 720 Lys Ala Arg Val Ile Asp Phe Val Glu Glu Gly Asp Tyr Asp Pro Asp 725 730 735 Tyr Tyr Ile Asn Asn Gln Val Leu Pro Ser Val Leu Arg Ile Leu Glu 740 745 750 Ala Leu Gly Tyr Ser Glu Asp Glu Leu Lys Gly Leu Gly Lys Gln Met 755 760 765 Lys Leu Gly Gly Phe 770 <210> 396 <211> 773 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 396 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Gly Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Ser Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu Ile Asp Ser Gly Gln Ile Pro Met Gln 115 120 125 Asp Cys Glu Asn Phe Asp Leu Arg Ile Ala Ala Phe Ala Met Ala Val 130 135 140 Tyr Asn Pro Arg Gly Glu Pro Lys Ala Glu Arg Asp Pro Ile Ile Ile 145 150 155 160 Ile Ser Tyr Ala Asp Asn Arg Gly Leu Arg Arg Val Trp Thr Tyr Lys 165 170 175 Thr Val Glu Asn Leu Asn Leu Asp Tyr Met Glu Val Leu Lys Asp Glu 180 185 190 Arg Glu Ile Ile Arg Arg Phe Ile Asp Thr Ile Arg Glu Arg Glu Ile 195 200 205 Asp Ile Ile Val Thr Tyr Asn Gly Asp Asn Phe Asp Phe Pro Tyr Leu 210 215 220 Lys Glu Arg Ala Glu Lys His Arg Ile Pro Val Ser Leu Gly Val Asp 225 230 235 240 Gly Ser Pro Leu Arg Leu Glu Arg Arg Gly Met Asn Leu Gly Ala Arg 245 250 255 Val Thr Gly Arg Pro His Ile Asp Met Tyr Pro Val Cys Arg Gln Ile 260 265 270 Phe Asn Leu Ser Arg Tyr Thr Leu Glu Asp Val Tyr Leu Glu Ile Thr 275 280 285 Gly Arg Glu Lys Lys Asp Ile Arg Val Gly Glu Met Ala Gly Ile Trp 290 295 300 Asp Asn Pro Glu Lys Glu Lys Phe Lys Glu Leu Ile Glu Tyr Ala Met 305 310 315 320 Ser Asp Ala Glu Ser Thr Leu Glu Ile Ala Ile Thr Leu Leu Pro Leu 325 330 335 His Tyr Glu Ile Ser Arg Ile Thr Arg Glu Leu Ile Tyr Gln Ser Ser 340 345 350 Arg Ala Gly Ser Gly Gln Arg Val Glu Ser Leu Leu Ile Lys Lys Ala 355 360 365 Phe Glu Lys Ser Ile Leu Val Pro Asn Arg Pro Ser Asp Arg Val Val 370 375 380 Asn Glu Arg Gln Arg Lys Thr Tyr Ile Gly Ala Tyr Val Val Glu Pro 385 390 395 400 Lys Arg Gly Ile His Asp Asn Ile Leu Leu Phe Asp Phe Arg Ser Phe 405 410 415 Ala Gly Ser Ile Ile Ile Ser His Asn Ile Asp Pro Ser Thr Ile Asp 420 425 430 Cys Glu Cys Cys Pro Glu Asp Ser Tyr Arg Ser Pro Thr Gly His Tyr 435 440 445 Phe Cys Lys Lys Lys Arg Gly Leu Ile Pro Glu Thr Leu Asn Glu Leu 450 455 460 Val Gln Arg Arg Ile Glu Val Lys Lys Gly Leu Lys Asn Glu Lys Asn 465 470 475 480 Pro Glu Arg Arg Arg Phe Leu Asp Val Lys Gln Gln Ser Leu Lys Leu 485 490 495 Leu Ala Asn Ser Met Tyr Gly Tyr Phe Gly Phe Pro Arg Ala Arg Trp 500 505 510 Tyr Cys Leu Glu Cys Ala Glu Ser Ile Thr Ala Leu Gly Arg Lys Tyr 515 520 525 His Leu His Thr Ile Asp Ile Val Pro Lys Phe Gly Phe Asp Val Ile 530 535 540 Tyr Gly Asp Thr Asp Ser Val Tyr Leu Ile Lys Pro Asn Ile Thr Asp 545 550 555 560 Arg Glu Arg Val Met Lys Asp Ala Glu His Phe Leu Asp Lys Ile Asn 565 570 575 Ser Glu Leu Pro Glu Ala Met Glu Leu Glu Phe Glu Gly Phe Tyr Pro 580 585 590 Arg Gly Ile Phe Ile Thr Lys Lys Arg Tyr Ala Leu Ile Asp Glu Arg 595 600 605 Gly Lys Leu Ile Val Lys Gly Leu Glu Thr Lys Arg Arg Asp Trp Ala 610 615 620 Asn Ile Ala Lys Asp Thr Gln Glu Lys Val Leu Asp Ala Leu Leu Lys 625 630 635 640 Asp Lys Asn Pro Glu Lys Ala Ala Ser Ile Val Lys Asp Val Ile Arg 645 650 655 Asn Ile Lys Thr Gly Lys Ile Pro Leu Lys Asp Leu Ala Ile Asn Thr 660 665 670 Gln Ile Thr Arg Gly Met Ala Glu Tyr Lys Thr Glu Gly Pro His Ile 675 680 685 Val Ala Ala Lys Lys Ala Met Lys Arg Gly Leu Glu Phe Lys Gln Gly 690 695 700 Asn Ile Val Thr Tyr Val Val Thr Lys Lys Gly Lys Ser Ile Ser Asp 705 710 715 720 Lys Ala Arg Val Ile Asp Phe Val Glu Glu Gly Asp Tyr Asp Pro Asp 725 730 735 Tyr Tyr Ile Asn Asn Gln Val Leu Pro Ser Val Leu Arg Ile Leu Glu 740 745 750 Ala Leu Gly Tyr Ser Glu Asp Glu Leu Lys Gly Leu Gly Lys Gln Met 755 760 765 Lys Leu Gly Gly Phe 770 <210> 397 <211> 773 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Met Lys Lys Thr Leu Leu Asp Ala Asp Tyr Ile Thr Arg Glu Glu Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Arg Leu Phe Tyr Lys Thr Glu Glu Gly Arg Glu Ile Gln 20 25 30 Glu Val Ala Asp Phe Arg Pro Tyr Met Tyr Val Leu Pro Glu Glu His 35 40 45 Asp Leu Lys Lys Leu Gln Arg Glu Ile Lys Glu Leu Lys Asn Ile Thr 50 55 60 Asn Val Glu Ile Lys Arg Met Ile Glu Gly Asp Arg Glu Val Glu Val 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Val Asn Gln Pro Arg Asp Val Pro Asn Leu Arg Gly 85 90 95 Leu Ile Lys Glu Leu Glu Gly Cys Lys Glu Val Arg Glu Ala His Ile 100 105 110 Pro Phe Ala Glu Arg Tyr Leu Ile Asp Ser Gly Leu Ile Pro Met Gln 115 120 125 Asp Cys Glu Asn Phe Asp Leu Arg Ile Ala Ala Phe Ala Met Ala Val 130 135 140 Tyr Asn Pro Arg Gly Glu Pro Lys Ala Glu Arg Asp Pro Ile Ile Ile 145 150 155 160 Ile Ser Tyr Ala Asp Asn Arg Gly Leu Arg Arg Val Trp Thr Tyr Lys 165 170 175 Thr Val Glu Asn Leu Asn Leu Asp Tyr Met Glu Val Leu Lys Asp Glu 180 185 190 Arg Glu Ile Ile Arg Arg Phe Ile Asp Thr Ile Arg Glu Arg Glu Ile 195 200 205 Asp Ile Ile Val Thr Tyr Asn Gly Asp Asn Phe Asp Phe Pro Tyr Leu 210 215 220 Lys Glu Arg Ala Glu Lys His Arg Ile Pro Val Ser Leu Gly Val Asp 225 230 235 240 Gly Ser Pro Leu Arg Leu Glu Arg Arg Gly Met Asn Leu Gly Ala Arg 245 250 255 Val Thr Gly Arg Pro His Ile Asp Met Tyr Pro Val Cys Arg Gln Ile 260 265 270 Phe Asn Leu Ser Arg Tyr Thr Leu Glu Asp Val Tyr Leu Glu Ile Thr 275 280 285 Gly Arg Glu Lys Lys Asp Ile Arg Val Gly Glu Met Ala Gly Ile Trp 290 295 300 Asp Asn Pro Glu Lys Glu Lys Phe Lys Glu Leu Ile Glu Tyr Ala Met 305 310 315 320 Ser Asp Ala Glu Ser Thr Leu Glu Ile Ala Ile Thr Leu Leu Pro Leu 325 330 335 His Tyr Glu Ile Ser Arg Ile Thr Arg Glu Leu Ile Tyr Gln Ser Ser 340 345 350 Arg Ala Gly Ser Gly Gln Arg Val Glu Ser Leu Leu Ile Lys Lys Ala 355 360 365 Phe Glu Lys Ser Ile Leu Val Pro Asn Arg Pro Ser Asp Arg Val Val 370 375 380 Asn Glu Arg Gln Arg Lys Thr Tyr Ile Gly Ala Tyr Val Val Glu Pro 385 390 395 400 Lys Arg Gly Ile His Asp Asn Ile Leu Leu Phe Asp Phe Arg Ser Phe 405 410 415 Ala Gly Ser Ile Ile Ile Ser His Asn Ile Asp Pro Ser Thr Ile Asp 420 425 430 Cys Glu Cys Cys Pro Glu Asp Ser Tyr Arg Ser Pro Thr Gly His Tyr 435 440 445 Phe Cys Lys Lys Lys Arg Gly Leu Ile Pro Glu Thr Leu Asn Glu Leu 450 455 460 Val Gln Arg Arg Ile Glu Val Lys Lys Gly Leu Lys Asn Glu Lys Asn 465 470 475 480 Pro Glu Arg Arg Arg Phe Leu Asp Val Lys Gln Gln Ser Leu Lys Leu 485 490 495 Leu Ala Asn Ser Met Tyr Gly Tyr Phe Gly Phe Pro Arg Ala Arg Trp 500 505 510 Tyr Cys Leu Glu Cys Ala Glu Ser Ile Thr Ala Leu Gly Arg Lys Tyr 515 520 525 His Leu His Thr Ile Asp Ile Val Pro Lys Phe Gly Phe Asp Val Ile 530 535 540 Tyr Gly Asp Thr Asp Ser Val Tyr Leu Ile Lys Pro Asn Ile Thr Glu 545 550 555 560 Arg Glu Arg Val Met Lys Asp Ala Glu His Phe Leu Asp Lys Ile Asn 565 570 575 Ser Glu Leu Pro Glu Ala Met Glu Leu Glu Phe Glu Gly Phe Tyr Pro 580 585 590 Arg Gly Ile Phe Ile Thr Lys Lys Arg Tyr Ala Leu Ile Asp Glu Arg 595 600 605 Gly Lys Leu Ile Val Lys Gly Leu Glu Thr Lys Arg Arg Asp Trp Ala 610 615 620 Asn Ile Ala Lys Asp Thr Gln Glu Lys Val Leu Asp Ala Leu Leu Lys 625 630 635 640 Asp Lys Asn Pro Glu Lys Ala Ala Ser Ile Val Lys Asp Val Ile Arg 645 650 655 Asn Ile Lys Thr Gly Lys Ile Pro Leu Lys Asp Leu Ala Ile Asn Thr 660 665 670 Gln Ile Thr Arg Gly Met Ala Glu Tyr Lys Thr Glu Gly Pro His Ile 675 680 685 Val Ala Ala Lys Lys Ala Met Lys Arg Gly Leu Glu Phe Lys Gln Gly 690 695 700 Asn Ile Val Thr Tyr Val Val Thr Lys Lys Gly Lys Ser Ile Ser Asp 705 710 715 720 Lys Ala Arg Val Ile Asp Phe Val Glu Glu Gly Asp Tyr Asp Pro Asp 725 730 735 Tyr Tyr Ile Asn Asn Gln Val Leu Pro Ser Val Leu Arg Ile Leu Glu 740 745 750 Ala Leu Gly Tyr Ser Glu Asp Glu Leu Lys Gly Leu Gly Lys Gln Met 755 760 765 Lys Leu Gly Gly Phe 770 <210> 398 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6x his tag <400> 398 His His His His His His 1 5 <210> 399 <211> 5 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Candidatus Altiarchaeales archaeon sequence <400> 399 Gln Gly Ser Tyr Thr 1 5

Claims (135)

  1. 조작된 중합효소로서,
    서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일하고 아미노산 치환 D141A 및 E143A를 갖는 아미노산 서열을 포함하되, 상기 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소에 비해서 사슬 종결 뉴클레오타이드 유사체를 혼입시키는 증가된 능력을 갖는, 조작된 중합효소.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 아미노산 위치 L416에서 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  3. 제2항에 있어서, 상기 추가 치환은 L416S, L416I, L416A, L416V 또는 L416G인, 조작된 중합효소.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 아미노산 위치 Y417에서 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치환은 Y417A, Y417T, Y417G 또는 Y417S인, 조작된 중합효소.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 아미노산 위치 P418에서 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치환은 P418A, P418G 또는 P418S인, 조작된 중합효소.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 아미노산 위치 I529에서 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치환은 I529H, I529T 또는 I529L인, 조작된 중합효소.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 제1 아미노산 위치 L416에서 제1 추가 치환 및 제2 아미노산 위치 Y417에서 제2 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제1 추가 치환은 L416S, L416I, L416A, L416V 또는 L416G이고, 상기 제2 추가 치환은 Y417A, Y417T, Y417G 또는 Y417S인, 조작된 중합효소.
  12. 제11항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 제3 아미노산 위치 P418에서 제3 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제3 추가 치환은 P418A, P418G 또는 P418S인, 조작된 중합효소.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 제4 아미노산 위치 I529에서 제4 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제4 추가 치환은 I529H, I529T 또는 I529L인, 조작된 중합효소.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 아미노산 위치 Y10, E14, H48, D75, C104, A115, C130, C269, D305, E328, L416, Y417, P418, A493, S500, M501, R515, I529, N567, A568, E569, S577, K610, N657, E700, N705, S717, K762, G763, L764, G765, K766, Q767 및 M768로부터 선택된 1개 이상의 아미노산 위치에서 1개 이상의 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 12, 14, 18, 20, 27, 39, 66, 76, 85, 86, 114, 117, 118, 124, 128, 129, 130, 138, 163, 164, 189, 194, 207, 225, 233, 235, 289, 291, 310, 319, 323, 333, 353, 346, 361, 364, 362, 366, 392 및 393으로부터 선택된 아미노산 서열 중 1개와 적어도 90% 동일한, 조작된 중합효소.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 12, 14, 18, 20, 27, 39, 66, 76, 85, 86, 114, 117, 118, 124, 128, 129, 130, 138, 163, 164, 189, 194, 207, 225, 233, 235, 289, 291, 310, 319, 323, 333, 353, 346, 361, 364, 362, 366, 392 및 393으로부터 선택된 아미노산 서열 중 1개인, 조작된 중합효소.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 조작된 중합효소.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 91% 동일한, 조작된 중합효소.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 92% 동일한, 조작된 중합효소.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 93% 동일한, 조작된 중합효소.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 94% 동일한, 조작된 중합효소.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 조작된 중합효소.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 96% 동일한, 조작된 중합효소.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 97% 동일한, 조작된 중합효소.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한, 조작된 중합효소.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한, 조작된 중합효소.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.1% 동일한, 조작된 중합효소.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.2% 동일한, 조작된 중합효소.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.3% 동일한, 조작된 중합효소.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.4% 동일한, 조작된 중합효소.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.5% 동일한, 조작된 중합효소.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.6% 동일한, 조작된 중합효소.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.7% 동일한, 조작된 중합효소.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한, 조작된 중합효소.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 271의 아미노산 서열에 명시된 팜(palm) 도메인에 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 273의 아미노산 서열에 명시된 팜 도메인에 추가 치환을 더 포함하는, 조작된 중합효소.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 상기 조작된 중합효소의 3'에서 5' 엑소뉴클레아제 활성을 제거하는, 조작된 중합효소.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소에 비해서 증가된 열 안정성을 나타내는, 조작된 중합효소.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소에 비해서 증가된 혼입률을 나타내는, 조작된 중합효소.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 평균적으로 증가된 혼입률은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 5배인, 조작된 중합효소.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 평균적으로 증가된 혼입률은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 10배인, 조작된 중합효소.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 평균적으로 증가된 혼입률은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 20배인, 조작된 중합효소.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 평균적으로 증가된 혼입률은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소의 평균 혼입률보다 적어도 50배인, 조작된 중합효소.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 야생형 중합효소에 비해서 당 모이어티의 2' 위치 또는 3' 위치에서 사슬 종결 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체의 증가된 혼입률을 나타내는, 조작된 중합효소.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 상기 야생형 중합효소에 비해서 증가된 유라실-내성을 나타내는, 조작된 중합효소.
  48. 조성물로서,
    제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 1종 이상의 조작된 중합효소,
    1개 이상의 핵산 주형 분자, 및
    3' 연장 가능 단부를 갖는 뉴클레오타이드 중합 개시 부위를 포함하는 1개 이상의 분자
    를 포함하는, 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자는 선형 핵산 분자 또는 원형 핵산 분자인, 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자를 포함하는, 조성물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자의 각각은 관심 표적 서열의 1개의 복제물 또는 관심 표적 서열의 2개 이상의 탠덤 복제물을 갖는 콘카티머(concatemer)를 포함하는, 조성물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오타이드 중합 개시 부위를 포함하는 상기 1개 이상의 분자는 상기 핵산 주형 분자의 일부에 혼성화된 핵산 프라이머를 포함하거나, 뉴클레오타이드 중합 개시 부위를 포함하는 상기 1개 이상의 분자는 상기 핵산 주형 분자의 자기-프라이밍 단부 부분을 포함하는, 조성물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 조작된 중합효소, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자 및 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 중합 개시 부위는 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 형성하고, 각각의 복합체화된 중합효소는
    핵산 듀플렉스에 결합된 상기 조작된 중합효소를 포함하되, 상기 듀플렉스는 핵산 프라이머에 혼성화된 상기 핵산 주형 분자 중 1개를 포함하는, 조성물.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자는 상기 관심 서열의 동일한 표적 또는 관심 서열의 상이한 표적을 포함하는, 조성물.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 다가 분자를 더 포함하되, 상기 다가 분자는,
    (a) 코어; 및
    (b) 복수의 뉴클레오타이드 아암
    을 포함하되, 상기 복수의 뉴클레오타이드 아암은,
    (i) 코어 부착 모이어티,
    (ii) 스페이서,
    (iii) 링커 및
    (iv) 뉴클레오타이드 단위
    를 각각 포함하는, 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 코어는 상기 코어 부착 모이어티를 통해 상기 뉴클레오타이드 아암의 각각에 부착되고, 상기 코어 부착 모이어티는 상기 스페이서에 부착되고, 상기 스페이서는 상기 링커에 부착되며, 상기 링커는 상기 뉴클레오타이드 단위에 부착된, 조성물.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 6개의 소단위(subunit)를 갖는 지방족 사슬 또는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 올리고 에틸렌 글리콜 사슬을 포함하는, 조성물.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드 아암은 상기 코어 부착 모이어티를 통해 상기 코어에 부착되고, 상기 코어에 부착된 상기 뉴클레오타이드 아암의 각각은 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖고, 상기 뉴클레오타이드 단위는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP를 포함하는, 조성물.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 다가 분자는 1가지 유형의 다가 분자를 포함하되, 상기 다가 분자의 각 유형은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖는, 조성물.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 다가 분자는 2가지 이상의 유형의 다가 분자를 포함하되, 상기 다가 분자의 각 유형은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖는, 조성물.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 형광단으로 표지된, 조성물.
  62. 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 복합체화된 중합효소는 복수의 뉴클레오타이드를 더 포함하되, 상기 복수의 뉴클레오타이드에서 뉴클레오타이드는 방향족 염기, 오탄당 및 1 내지 10개의 포스페이트기를 포함하는, 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 유형의 뉴클레오타이드를 포함하는, 조성물.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드를 포함하는, 조성물.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 형광단으로 표지된, 조성물.
  66. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드는 형광단 표지를 결여하는, 조성물.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드에서 상기 뉴클레오타이드 중 적어도 1개는 상기 당 기의 상기 3' 탄소 위치에 부착된 제거 가능한 사슬 종결 모이어티를 포함하되, 상기 제거 가능한 사슬 종결 모이어티는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알릴기, 아릴기, 벤질기, 아자이드기, 아지도 기, O-아지도메틸기, 아민기, 아마이드기, 케토기, 아이소사이아네이트기, 포스페이트기, 티오기, 다이설파이드기, 카보네이트기, 유레아기 또는 실릴기를 포함하고, 상기 제거 가능한 사슬 종결 모이어티는 화학 화합물에 의해 절단 가능하여 상기 당 기 상에 연장 가능한 3'OH 모이어티를 생성하는, 조성물.
  68. 제53항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 저해하는 복수의 비촉매적 2가 양이온을 더 포함하되, 상기 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬 또는 바륨을 포함하는, 조성물.
  69. 제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 촉진시키는 복수의 촉매적 2가 양이온을 더 포함하되, 상기 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함하는, 조성물.
  70. 제53항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정되거나 상기 지지체 상의 코팅에 고정된, 조성물.
  71. 제53항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지지체에 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소의 밀도는 ㎟당 102 내지 109인, 조성물.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 상기 지지체 상의 사전 결정된 부위에 고정되거나, 상기 지지체 상의 무작위 부위에 고정된, 조성물.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층을 포함하는, 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 친수성 중합체 코팅은 물 접촉각이 45도 이하인, 조성물.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 상기 지지체 상에 시약의 용액이 흐르도록 서로 유체 연통하여, 상기 지지체 상의 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소가 대량 병렬 방식으로 시약의 용액과 반응하는, 조성물.
  76. 제55항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 제1 및 제2 결합 복합체를 더 포함하되,
    (1) 상기 제1 결합 복합체는 제1 핵산 프라이머, 제1 조작된 중합효소 및 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 결합된 제1 다가 분자를 포함함으로써 상기 제1 결합 복합체를 형성하되, 상기 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 상기 제1 조작된 중합효소에 결합되고, 그리고
    (2) 상기 제2 결합 복합체는 제2 핵산 프라이머, 제2 조작된 중합효소 및 상기 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 결합된 상기 제1 다가 분자를 포함함으로써 상기 제2 결합 복합체를 형성하되, 상기 제1 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 상기 제2 조작된 중합효소에 결합되며,
    상기 제1 및 제2 결합 복합체는 상기 동일한 제1 다가 분자를 포함하고 결합활성 복합체(avidity complex)를 형성하는, 조성물.
  77. 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 형성하는 방법으로서,
    1종 이상의 조작된 중합효소를 (i) 1개 이상의 핵산 주형 분자 및 (ii) 1개 이상의 핵산 프라이머와 접촉시켜 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계로서, 상기 복합체화된 중합효소 중 적어도 1종은 핵산 듀플렉스에 결합된 조작된 중합효소를 포함하되, 상기 핵산 듀플렉스는 핵산 프라이머에 혼성화된 핵산 주형 분자를 포함하는, 상기 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계를 포함하되,
    상기 1종 이상의 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일하고 치환 Asp141Ala 및 Glu143Ala을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자는 선형 핵산 분자, 원형 핵산 분자 또는 선형과 원형 핵산 분자의 혼합물인, 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자를 포함하는, 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 분자 중 적어도 1개는 관심 표적 서열의 복제물 또는 관심 표적 서열의 2개 이상의 탠덤 복제물을 갖는 콘카티머를 포함하는, 방법.
  81. 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 핵산 분자는 복수의 핵산 분자이되, 상기 복수의 핵산 분자는 상기 관심 서열의 동일한 표적 또는 관심 서열의 상이한 표적을 포함하는, 방법.
  82. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 1개 이상의 다가 분자와 접촉시키는 단계를 더 포함하되, 상기 다가 분자 중 적어도 1개는,
    (a) 코어; 및
    (b) 복수의 뉴클레오타이드 아암
    을 포함하고, 상기 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는,
    (i) 코어 부착 모이어티,
    (ii) 스페이서,
    (iii) 링커 및
    (iv) 뉴클레오타이드 단위
    를 포함하고, 상기 코어는 상기 코어 부착 모이어티를 통해 상기 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개에 부착되되, 상기 스페이서는 상기 링커에 부착되고, 상기 링커는 상기 뉴클레오타이드 단위에 부착된, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 지방족 사슬 또는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 올리고 에틸렌 글리콜 사슬을 포함하는, 방법.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 복수의 뉴클레오타이드 아암은 상기 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖고, 상기 뉴클레오타이드 단위는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  85. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 다가 분자는 1가지 유형의 다가 분자를 포함하되, 각 다가 분자는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 다가 분자는 2가지 이상의 유형의 다가 분자를 포함하되, 상기 2가지 이상의 유형의 다가 분자는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 방법.
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 형광단으로 표지된, 방법.
  88. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 1개 이상의 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드를 1종 이상의 상기 복합체화된 중합효소에 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행되는, 방법.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 저해하는 1종 이상의 비촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계를 더 포함하되, 상기 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬 또는 바륨을 포함하는, 방법.
  90. 제77항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위와 접촉시키는 단계를 더 포함하되, 상기 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 방향족 염기, 오탄당 및 1 내지 10개의 포스페이트기를 포함하는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 유형의 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 방법.
  92. 제90항에 있어서, 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드 단위의 임의의 조합의 혼합물을 포함하는, 방법.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 형광단으로 표지된, 방법.
  94. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위는 형광단 표지를 결여하는, 방법.
  95. 제90항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 상기 당 기의 상기 3' 위치에 부착된 제거 가능한 사슬 종결 모이어티를 포함하되, 상기 제거 가능한 사슬 종결 모이어티는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알릴기, 아릴기, 벤질기, 아자이드기, 아지도 기, O-아지도메틸기, 아민기, 아마이드기, 케토기, 아이소사이아네이트기, 포스페이트기, 티오기, 다이설파이드기, 카보네이트기, 유레아기 또는 실릴기를 포함하고, 상기 제거 가능한 사슬 종결 모이어티는 화학 화합물에 의해 절단 가능하여 상기 당 기 상에 연장 가능한 3'OH 모이어티를 생성하는, 방법.
  96. 제90항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위와 접촉시키는 상기 단계는 상기 1개 이상의 뉴클레오타이드 단위의 상보적 뉴클레오타이드 단위가 상기 1개 이상의 복합체화된 중합효소에 결합하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 방법.
  97. 제77항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하고 치환 Asp141Ala 및 Glu143Ala을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  98. 제90항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소를 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 촉진시키는 1종 이상의 촉매적 2가 양이온과 접촉시키는 단계를 더 포함하되, 상기 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함하는, 방법.
  99. 제77항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정되거나 상기 지지체 상의 코팅에 고정된, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 지지체에 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소의 밀도는 ㎟당 102 내지 109인, 방법.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 상기 지지체 상의 사전 결정된 부위에 고정되거나, 상기 지지체 상의 무작위 부위에 고정된, 방법.
  102. 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층을 포함하는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 친수성 중합체 코팅은 물 접촉각이 45도 이하인, 방법.
  104. 제99항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소는 상기 지지체 상에 시약의 용액이 흐르도록 서로 유체 연통하여, 상기 지지체 상의 고정된 상기 1종 이상의 복합체화된 중합효소가 대량 병렬 방식으로 시약의 용액과 반응하는, 방법.
  105. 제82항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 결합 복합체 및 제2 결합 복합체를 형성하는 단계를 더 포함하되, 상기 제1 및 제2 결합 복합체를 형성하는 단계는,
    a) 제1 핵산 프라이머, 제1 조작된 중합효소 및 제1 다가 분자를 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 결합시킴으로써, 상기 제1 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 상기 제1 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 상기 제1 조작된 중합효소에 결합하는, 상기 제1 결합 복합체를 형성하는 단계; 및
    b) 제2 핵산 프라이머, 제2 조작된 중합효소 및 상기 제1 다가 분자를 상기 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 결합시킴으로써, 상기 제2 결합 복합체를 형성하는 단계로서, 상기 제1 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 상기 제2 조작된 중합효소에 결합하는, 상기 제2 결합 복합체를 형성하는 단계
    를 포함하고, 동일한 다가 분자를 포함하는 상기 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 방법.
  106. 핵산 서열분석을 수행하는 방법으로서,
    (a) 제1 세트의 조작된 중합효소를 (i) 복수의 핵산 주형 분자 및 (ii) 복수의 핵산 프라이머와 접촉시키는 단계로서,
    상기 접촉시키는 것은 상기 조작된 중합효소가 핵산 주형 분자 및 상기 핵산 프라이머에 결합하는 데 적합한 조건하에 수행됨으로써, 제1 세트의 복합체화된 중합효소를 형성하되, 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소의 각각은 핵산 듀플렉스에 결합된 상기 조작된 중합효소를 포함하고,
    상기 핵산 듀플렉스는 상기 핵산 프라이머 중 하나에 혼성화된 상기 핵산 주형 분자 중 하나를 포함하며,
    상기 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일하고 아미노산 치환 Asp141Ala 및 Glu143Ala을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 상기 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소를 복수의 다가 분자와 접촉시켜 제1 세트의 다가-결합 복합체를 형성하는 단계로서,
    상기 복수의 다가 분자에서 각각의 다가 분자는 다중 뉴클레오타이드 아암에 부착된 코어를 포함하고,
    각각의 뉴클레오타이드 아암은 뉴클레오타이드 단위에 부착되며,
    상기 접촉시키는 것은,
    상기 다가 분자의 상보적 뉴클레오타이드 단위를 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소 중 적어도 2개에 결합시키는 데 적합한 적합한 조건하에 수행됨으로써, 제1 세트의 다가-결합 복합체를 형성하고, 그리고
    상기 제1 세트의 다가-결합 복합체의 상기 핵산 프라이머에 각각의 다가 분자의 상기 상보적 뉴클레오타이드의 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되는, 상기 제1 세트의 다가-결합 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 제1 세트의 다가-결합 복합체를 검출하는 단계; 및
    (d) 상기 제1 세트의 다가-결합 복합체에서 상기 상보적 뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 염기를 식별함으로써, 상기 핵산 주형 분자의 서열을 결정하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서,
    (e) 상기 제1 세트의 다가-결합 복합체를 해리시키는 단계로서,
    상기 제1 세트의 조작된 중합효소 및 이들의 결합된 다가 분자를 제거하는 것, 및
    상기 복수의 핵산 듀플렉스를 유지하는 것
    을 포함하는, 상기 해리시키는 단계;
    (f) 제2 세트의 조작된 중합효소를 유지된 복수의 핵산 듀플렉스에 결합시키는 데 적합한 조건하에 상기 유지된 복수의 핵산 듀플렉스를 상기 제2 세트의 조작된 중합효소와 접촉시킴으로써, 제2 세트의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계로서,
    각각의 복합체화된 중합효소는 핵산 듀플렉스에 결합된 제2 조작된 중합효소를 포함하고,
    상기 제2 세트의 조작된 중합효소는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일하고 아미노산 치환 Asp141Ala 및 Glu143Ala을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 상기 제2 세트의 복합체화된 중합효소를 형성하는 단계; 및
    (g) 상기 제2 세트의 복합체화된 중합효소를 복수의 뉴클레오타이드 단위와 접촉시키는 단계로서,
    상기 접촉시키는 것은 상보적 뉴클레오타이드 단위를 상기 제2 세트의 복합체화된 중합효소 중 적어도 2개에 결합시키는 데 적합한 조건하에 수행됨으로써, 복수의 뉴클레오타이드-결합 복합체를 형성하고,
    상기 조건은 상기 뉴클레오타이드-결합 복합체의 상기 프라이머에 상기 결합된 상보적 뉴클레오타이드 단위의 뉴클레오타이드 혼입을 촉진시키는 데 적합한, 상기 접촉시키는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서,
    (h) 상기 복수의 뉴클레오타이드-결합 복합체에서 상기 상보적 뉴클레오타이드 단위를 검출하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  109. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 상기 복수의 뉴클레오타이드-결합 복합체에서 상기 상보적 뉴클레오타이드 단위의 뉴클레오타이드 염기를 식별하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  110. 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소를 상기 복수의 다가 분자와 접촉시키는 것은 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 저해하는 비촉매적 2가 양이온의 존재하에 수행되되, 상기 비촉매적 2가 양이온은 스트론튬 또는 바륨을 포함하는, 방법.
  111. 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)의 상기 제2 세트의 복합체화된 중합효소를 상기 복수의 뉴클레오타이드 단위와 접촉시키는 단계는 중합효소-촉매된 뉴클레오타이드 혼입을 촉진시키는 촉매적 2가 양이온의 존재하에 수행되되, 상기 촉매적 2가 양이온은 마그네슘 또는 망간을 포함하는, 방법.
  112. 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 복수의 핵산 주형 분자는 클론 증폭된 주형 분자를 포함하는, 방법.
  113. 제106항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 상기 복수의 핵산 주형 분자에서 상기 핵산 주형 분자 중 적어도 1개는 관심 표적 서열의 복제물을 포함하거나, 관심 표적 서열의 2개 이상의 탠덤 복제물을 갖는 콘카티머를 포함하는, 방법.
  114. 제106항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 복수의 핵산 주형 분자는 상기 동일한 표적 서열 또는 상이한 표적 서열을 포함하는, 방법.
  115. 제106항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다가 분자 중 적어도 1개의 상기 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개는,
    (i) 코어 부착 모이어티,
    (ii) 스페이서 및
    (iii) 링커
    를 포함하되, 상기 다가 분자 중 상기 적어도 1개의 상기 코어는 상기 코어 부착 모이어티를 통해 상기 뉴클레오타이드 아암 중 적어도 1개에 부착되되, 상기 스페이서는 상기 링커에 부착되고, 상기 링커는 상기 뉴클레오타이드 아암 중 상기 적어도 1개에 의해 운반되는 상기 뉴클레오타이드 단위에 부착된, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 지방족 사슬 또는 2 내지 6개의 소단위를 갖는 올리고 에틸렌 글리콜 사슬을 포함하는, 방법.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 상기 다가 분자 중 상기 적어도 1개의 상기 코어에 부착된 상기 복수의 뉴클레오타이드 아암은 동일한 유형의 뉴클레오타이드 단위를 갖고, 상기 뉴클레오타이드 단위는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  118. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 다가 분자는 1가지 유형의 다가 분자를 포함하되, 각 다가 분자는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 유형의 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 방법.
  119. 제115항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 다가 분자는 2가지 이상의 유형의 다가 분자를 포함하되, 상기 2가지 이상의 유형의 다가 분자는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드 단위를 포함하는, 방법.
  120. 제106항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 다가 분자 중 적어도 1개의 다가 분자는 형광단으로 표지된, 방법.
  121. 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)의 상기 접촉시키는 것은 25 내지 75℃의 등온에서 수행되는, 방법.
  122. 제106항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 검출하는 것 및 단계 (d)의 식별하는 것은 25 내지 75℃의 등온에서 수행되는, 방법.
  123. 제107항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)에서 상기 복수의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 방향족 염기, 오탄당 및 1 내지 10개의 포스페이트기를 포함하는, 방법.
  124. 제107항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)의 상기 복수의 뉴클레오타이드 단위는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP 또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 유형의 뉴클레오타이드 단위를 포함하거나, dATP, dGTP, dCTP, dTTP 및/또는 dUTP로 이루어진 군으로부터 선택된 2가지 이상의 유형의 뉴클레오타이드 단위의 임의의 조합의 혼합물을 포함하는, 방법.
  125. 제107항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)에서 상기 복수의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 형광단으로 표지된, 방법.
  126. 제107항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)에서 상기 복수의 뉴클레오타이드 단위는 형광단 표지를 결여하는, 방법.
  127. 제107항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)에서 상기 복수의 뉴클레오타이드 단위 중 적어도 1개는 당 기의 3' 탄소 위치에 부착된 제거 가능한 사슬 종결 모이어티를 포함하되, 상기 제거 가능한 사슬 종결 모이어티는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알릴기, 아릴기, 벤질기, 아자이드기, 아지도 기, O-아지도메틸기, 아민기, 아마이드기, 케토기, 아이소사이아네이트기, 포스페이트기, 티오기, 다이설파이드기, 카보네이트기, 유레아기 또는 실릴기를 포함하고, 상기 제거 가능한 사슬 종결 모이어티는 화학 화합물에 의해 절단 가능하여 상기 당 기 상에 연장 가능한 3'OH 모이어티를 생성하는, 방법.
  128. 제106항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소는 지지체에 고정되거나 상기 지지체 상의 코팅에 고정된, 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 지지체에 고정된 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소의 밀도는 ㎟당 102 내지 109인, 방법.
  130. 제128항 또는 제129항에 있어서, 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소는 상기 지지체 상의 사전 결정된 부위에 고정되거나, 상기 지지체 상의 무작위 부위에 고정된, 방법.
  131. 제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 적어도 4개의 분지를 갖는 분지된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 적어도 1개의 친수성 중합체 코팅층을 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 친수성 중합체 코팅은 물 접촉각이 45도 이하인, 방법.
  133. 제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 고정된 상기 제1 세트의 복합체화된 중합효소는 상기 지지체 상에 시약의 용액이 흐르도록 서로 유체 연통하여, 상기 지지체 상의 고정된 상기 제1 세트의 제1 복합체화된 중합효소가 대량 병렬 방식으로 시약의 용액과 반응하는, 방법.
  134. 제106항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 결합 복합체 및 제2 결합 복합체를 형성하는 단계를 더 포함하되, 상기 제1 및 제2 결합 복합체를 형성하는 단계는
    a) 제1 핵산 프라이머, 제1 조작된 중합효소 및 제1 다가 분자를 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 결합시킴으로써, 상기 제1 결합 복합체를 형성하는 것으로서, 상기 제1 다가 분자의 제1 뉴클레오타이드 단위는 상기 제1 조작된 중합효소에 결합하는, 상기 제1 결합 복합체를 형성하는 것; 및
    b) 제2 핵산 프라이머, 제2 조작된 중합효소 및 상기 제1 다가 분자를 상기 동일한 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 결합시킴으로써, 상기 제2 결합 복합체를 형성하는 것으로서, 상기 제1 다가 분자의 제2 뉴클레오타이드 단위는 상기 제2 조작된 중합효소에 결합하는, 상기 제2 결합 복합체를 형성하는 것
    을 포함하되, 동일한 다가 분자를 포함하는 상기 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는, 방법.
  135. 제106항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)의 상기 접촉시키는 것은 상기 제1 세트의 조작된 중합효소 및 상기 복수의 핵산 프라이머를 콘카티머 핵산 주형 분자의 상이한 부분과 접촉시켜 상기 동일한 콘카티머 주형 분자 상의 상기 제1 세트의 조작된 중합효소로부터 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소를 형성하는 것을 포함하고;
    단계 (b)의 상기 접촉시키는 것은 상기 복수로부터의 단일 다가 분자를 제1 및 제2 복합체화된 중합효소에 결합시키기에 적합한 조건하에, 상기 복수의 다가 분자를 상기 동일한 콘카티머 주형 분자 상의 상기 적어도 제1 및 제2 복합체화된 중합효소와 접촉시키는 것을 포함하고,
    상기 단일 다가 분자의 적어도 제1 뉴클레오타이드 단위는 상기 제1 복합체화된 중합효소에 결합되고,
    상기 제1 복합체화된 중합효소는 상기 콘카티머 주형 분자의 제1 부분에 혼성화된 제1 프라이머를 포함함으로써 제1 결합 복합체를 형성하고, 상기 단일 다가 분자의 적어도 제2 뉴클레오타이드 단위는 상기 제2 복합체화된 중합효소에 결합되며,
    상기 제2 복합체화된 중합효소는 상기 콘카티머 주형 분자의 제2 부분에 혼성화된 제2 프라이머를 포함함으로써, 제2 결합 복합체를 형성하고,
    단계 (b)의 상기 접촉시키는 것은 상기 제1 및 제2 결합 복합체에서 상기 결합된 제1 및 제2 뉴클레오타이드 단위의 중합효소-촉매된 혼입을 저해하는 데 적합한 조건하에 수행되며, 그리고
    상기 제1 및 제2 결합 복합체는 결합활성 복합체를 형성하는 상기 동일한 다가 분자에 결합되고;
    단계 (c)의 상기 검출하는 것은 상기 동일한 콘카티머 주형 분자 상에서 상기 제1 및 제2 결합 복합체를 검출하는 것을 포함하며; 그리고
    단계 (d)의 상기 식별하는 것은 상기 제1 결합 복합체에서 상기 제1 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 상기 콘카티머 주형 분자의 상기 제1 부분의 서열을 결정하는 것, 및 상기 제2 결합 복합체에서 상기 제2 뉴클레오타이드 단위를 식별함으로써 상기 콘카티머 주형 분자의 상기 제2 부분의 상기 서열을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
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