KR20240046745A - 벨주티판의 투여를 위한 투여량 레지멘 - Google Patents

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토마스 제이. 베이트먼
아파르나 치버
은경 구
다난재 데비다스 마라테
피터 엠. 쇼
라셸 마르소 웨스트
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머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 하기를 포함하는, 안전하고 유효한 치료 용량의 벨주티판을 사용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 암 또는 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환을 치료하는 방법을 제공한다: (i) 환자의 벨주티판 대사 상태 (BMS)를 결정하여 환자가 낮은 대사자 상태, 중간 대사자 상태 또는 빠른 대사자 상태를 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및 (ii) (a) 환자가 중간 또는 빠른 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 120 mg의 표준 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계; 또는 (ii) (b) 환자가 낮은 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계.

Description

벨주티판의 투여를 위한 투여량 레지멘
본 개시내용은 환자의 대사 상태를 고려한 벨주티판의 투여에 적합한 투여량 레지멘에 관한 것이다. 이러한 대사 상태는 무엇보다도 특정 벨주티판 대사 효소에 대한 환자의 유전자형, 환자의 체중, 및 환자가 대사 효소 중 하나의 강한 억제제를 투여받고 있는지 여부에 따라 달라질 수 있다.
종양내 저산소증은 암 진행의 원동력이며 환자의 불량한 예후 및 화학요법 및 방사선 치료에 대한 저항성과 밀접하게 연관되어 있다. 저산소증-유도가능한 인자 (HIF-1α 및 HIF-2α)는 저산소증 반응 경로에서 중심 역할을 하는 전사 인자이다. 정상산소 조건 하에, 종양 서프레서 폰 히펠-린다우 (VHL) 단백질은 특이적 히드록실화된 프롤린 잔기에 결합하고 프로테아좀 분해를 위해 HIF-α 단백질을 표적화하는 E3 유비퀴틴-리가제 복합체를 동원한다. 저산소 조건 하에, HIF-α 단백질은 축적되고 핵에 진입하여 혐기성 대사, 혈관신생, 세포 증식, 세포 생존, 세포외 매트릭스 리모델링, pH 항상성, 아미노산 및 뉴클레오티드 대사, 및 게놈 불안정성을 조절하는 유전자의 발현을 자극한다. VHL 결핍은 또한 산소화된 조건 (가상저산소 조건) 하에 축적된 HIF 발현을 초래할 수 있다. 따라서, HIF-α 단백질을 직접 표적화하는 것은 다중 전선에서 종양을 공격할 수 있는 흥미로운 기회를 제공한다 (Keith, et al., Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012).
구체적으로, HIF-2α는 투명 세포 신세포 암종 (ccRCC)에서 주요 발암성 동인이다 (Kondo, K., et al., Cancer Cell, 1:237-246 (2002); Maranchie, J. et al., Cancer Cell, 1:247-255 (2002); Kondo, K., et al., PLoS Biol., 1:439-444 (2003)). 마우스 ccRCC 종양 모델에서, pVHL (폰 히펠-린다우 단백질) 결함 세포주에서 HIF-2α 발현의 녹다운은 pVHL의 재도입과 비교가능한 종양 성장을 차단하였다. 또한, HIF-2α의 안정화된 변이체의 발현은 pVHL의 종양 억압 역할을 극복할 수 있었다.
폰 히펠-린다우 질환 (VHL 질환)은 HIF-2α가 유의한 역할을 하는 또 다른 장애이다. VHL 질환은 환자가 신장암 (~70% 생애 위험)에 걸리기 쉽게 할 뿐만 아니라 혈관모세포종, 크롬친화세포종 및 췌장 신경내분비 종양에도 걸리기 쉽게 하는 상염색체 우성 증후군이다. VHL 질환은 구성적으로 활성인 HIF-α 단백질을 갖는 종양을 초래하며, 이들 중 대부분은 HIF-2α 활성에 의존적이다 (Maher, et al. Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF-2α는 VHL 질환 및 활성화 돌연변이 둘 다를 통해 망막암, 부신암 및 췌장암과 연관되어 있다.
마우스 모델에서 우수한 시험관내 효력, 약동학 프로파일 및 생체내 효능을 갖는 신규 HIF-2α 억제제인 3-[(1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴 (이하, 벨주티판 또는 MK-6482)은 진행성 신세포 암종을 갖는 환자에서 고무적인 결과를 보여주었다 (Xu, Rui, et al., J. Med. Chem. 62:6876-6893 (2019).
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최근 보고서에서, 벨주티판은 유리한 안전성 프로파일을 가졌으며 사전 치료를 많이 받은 ccRCC 환자에서 유망한 항종양 활성을 보여주었다. Choueiri, T.K. et al. Nat Med 27, 802-805 (2021). 보고된 연구의 용량-증량 코호트에서, 1일 1회 최대 160 mg의 용량에서 용량-제한 독성이 발생하지 않았으며 최대 내약 용량에 도달하지 못하였다. 2상 권장 용량은 1일 1회 120 mg이었다. 가장 흔한 유해 사건은 빈혈 및 저산소증이었다.
벨주티판은 일반적으로 인간 환자에서 내약성이 우수하지만 상이한 환자는 약물을 상이하게 대사할 수 있으므로, 특정 환자는 빈혈 및 저산소증의 부작용에 대한 모니터링을 필요로 할 수 있다. 이러한 바람직하지 않은 부작용은 용량 적정 레지멘에 의해 개선될 수 있다.
주어진 용량의 벨주티판의 효과는 예를 들어 환자가 벨주티판을 얼마나 광범위하게 대사하는지에 따라 일부 환자에서 다른 환자와 상이할 수 있다. 따라서 이들 환자에 대한 위험 이익 비율을 개선시키기 위해서는 이들 효과가 유의하게 상이한 환자를 식별하고 이에 따라 치료 레지멘을 조정할 수 있는 것이 바람직할 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 안전하고 유효한 치료 용량의 벨주티판을 사용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 암 또는 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 환자의 벨주티판 대사 상태 (BMS)를 결정하여 환자가 낮은 대사자 상태, 중간 대사자 상태 또는 빠른 대사자 상태를 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및
(ii) (a) 환자가 중간 또는 빠른 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 120 mg의 표준 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계; 또는
(ii) (b) 환자가 낮은 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
벨주티판의 "치료 용량을 투여하는 것"은 하기 정의된 바와 같이 환자의 BMS의 결정 후 치료 기간 시작 시 용량을 투여하는 것을 의미한다. 후속적으로 벨주티판 치료를 처방하는 의학 전문가의 판단에 따라 용량을 증가시킬 수 있다.
밀리그램으로 측정된 바와 같은 벨주티판의 "양", "용량" 또는 "투여량"은 제제의 형태에 관계없이 제제에 존재하는 벨주티판 (유리 형태)의 밀리그램을 지칭한다.
"대립유전자"는 특정 뉴클레오티드 서열에 의해 다른 형태와 구별되는 유전자 또는 다른 유전자좌의 특정 형태이다.
"AUC"는 농도 vs. 시간 곡선하 면적을 의미한다.
"벨주티판 대사 상태 (BMS)"는 벨주티판을 대사하는 환자의 능력을 의미한다. BMS는 환자의 UGTB17 및 CYP2C19 표현형, 체중, 환자가 강한 UGTB17 억제제, 강한 CYP2C19 억제제를 투여받고 있는지 여부, 및 이들 특성 또는 상태의 조합에 기초하여 결정될 수 있다.
"CYP2C19 불량 대사자 표현형모사"는 벨주티판을 투여받기 전에 강한 CYP2C19 억제제를 투여받고 있는 환자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 환자는 강한 CYP2C19 억제제인 치료제의 치료를 받고 있고 또한 벨주티판을 투여받을 것이다. 일부 실시양태에서, CYP2C19의 강한 억제제는 대사 경로의 민감성 지표 기질의 AUC를 ≥ 5배 증가시키는 작용제이다. CYP2C19의 강한 억제제의 비제한적 예에는 플루코나졸, 플루옥세틴, 플루복사민 및 티클로피딘이 포함된다.
"환자"는 인간 환자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료를 필요로 하는 환자"는 본원에 개시된 바와 같은 폰 히펠-린다우 질환 또는 암으로 진단되거나 이를 갖는 것으로 의심되는 환자를 지칭한다.
"표현형모사"는 자신의 유전자형이 아닌 유전자형의 특징적인 특색을 나타내지만 유전적으로보다는 환경적으로 생성된 개체, 예를 들어 환자를 의미한다. 예를 들어, 대사 효소의 강한 억제제의 투여로부터 기인하는 특정 대사 효소의 불량 대사자의 유전자형의 특색을 나타내는 개체 (그러나 효소에 대한 불량 대사자의 유전자형을 갖지 않음)는 표현형모사이다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 치료제, 예컨대 벨주티판을 함유하는 조성물을 치료제를 필요로 하는 개체에게 내부적으로 또는 외부적으로 투여하는 것을 의미한다. 벨주티판을 필요로 하는 개체는 벨주티판을 사용한 치료에 민감한 상태 또는 장애를 갖거나 발병할 위험이 있는 것으로 진단받은 개체를 포함한다. 전형적으로, 벨주티판은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 하나 이상의 유익한 결과를 생성하는데 효과적인 양을 의미한다. 벨주티판의 치료 유효량은 인자, 예컨대 치료될 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 환자의 민감성, 예를 들어 치료제에 반응하는 능력에 따라 달라질 수 있다. 유익한 또는 임상적 결과가 달성되었는지 여부는 표적화된 질환, 증상 또는 유해 효과의 존재, 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 기타 숙련된 의료 서비스 제공자가 전형적으로 사용하는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있다. 전형적으로, 작용제의 치료 유효량은 기준선 상태에 비해 또는 치료되지 않은 경우 예상되는 상태에 비해 관련 임상 측정(들)의 적어도 5%, 일반적으로 적어도 10%, 보다 일반적으로 적어도 20%, 가장 일반적으로 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 가장 바람직하게는 적어도 60%, 이상적으로는 적어도 70%, 보다 이상적으로는 적어도 80%, 및 가장 이상적으로는 적어도 90%의 개선을 초래할 것이다.
"UGT2B17 불량 대사자 표현형모사"는 벨주티판을 투여받기 전에 강한 UGT2B17 억제제를 투여받고 있는 환자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 환자는 강한 UGT2B17 억제제인 치료제의 치료를 받고 있고 또한 벨주티판을 투여받을 것이다. 일부 실시양태에서, UGT2B17의 강한 억제제는 대사 경로의 민감성 지표 기질의 AUC를 ≥ 5배 증가시키는 작용제이다.
본 개시내용의 구체적 실시양태
한 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 안전하고 유효한 치료 용량의 벨주티판을 사용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 암 또는 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 환자의 벨주티판 대사 상태 (BMS)를 결정하여 환자가 낮은 대사자 상태, 중간 대사자 상태 또는 빠른 대사자 상태를 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및
(ii) (a) 환자가 중간 또는 빠른 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 120 mg의 표준 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계; 또는
(ii) (b) 환자가 낮은 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계.
방법의 한 실시양태에서, 환자는 45 kg 이하의 체중을 갖는다. 이러한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
(a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
(i) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 PM 표현형,
(ii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형;
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정된다:
(i) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
(ii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형,
(iii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형,
(iv) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 PM 표현형,
(v) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 IM 표현형,
(vi) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 EM 표현형,
(vii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 RM 표현형,
(viii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 UM 표현형,
(ix) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 PM 표현형,
(x) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 IM 표현형,
(xi) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 EM 표현형,
(xii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 RM 표현형; 또는
(xiii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 UM 표현형.
환자가 45 kg 이하의 체중을 갖고 UGT2B17 효소의 표현형만이 결정되는 방법의 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
(a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
UGT2B17 불량 대사자 (PM) 표현형;
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정된다:
(i) UGT2B17 중간 대사자 (IM) 표현형, 또는
(ii) UGT2B17 광범위 대사자 (EM) 표현형.
환자가 45 kg 이하의 체중을 갖고 환자의 CYP2C19 효소의 표현형만이 결정되는 방법의 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
(a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
CYP2C19 불량 대사자 (PM) 표현형;
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정된다:
(i) CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형, 또는
(ii) CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형.
이 방법의 구체적 실시양태에서, 환자는 동아시아 국가 (예를 들어, 일본, 중국, 대만, 한국) 출신이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 환자는 110 kg 이상의 체중을 갖는다. 이러한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
(a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
UGT2B17 불량 대사자 (PM) 및 CYP2C19 PM 표현형;
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
(i) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형,
(ii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형,
(iii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
(iv) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형,
(v) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형,
(vi) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 PM 표현형,
(vii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 IM 표현형,
(viii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 EM 표현형,
(ix) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 RM 표현형,
(x) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 UM 표현형,
(xi) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 PM 표현형,
(xii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 IM 표현형, 또는
(xiii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 EM 표현형,
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 빠른 대사자 상태를 갖는 것으로 결정된다:
(i) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 RM 표현형, 또는
(ii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 UM 표현형.
방법의 또 다른 실시양태에서, 환자는 강한 UGT2B17 억제제 (즉, UGT2B17 불량 대사자 표현형모사임)를 투여받고 있고 45 kg 초과의 체중을 갖는다. 이러한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
(a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
CYP2C19 불량 대사자 (PM) 표현형,
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정된다:
(i) CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형,
(ii) CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
(iii) CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형, 또는
(iv) CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형.
방법의 또 다른 실시양태에서, 환자는 CYP2C19의 강한 억제제 (즉, CYP2C19 불량 대사자 표현형모사임)를 투여받고 있다. CYP2C19의 강한 억제제는 예를 들어 플루코나졸, 플루옥세틴, 플루복사민 또는 티클로피딘으로부터 선택될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
(a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
UGT2B17 불량 대사자 (PM) 표현형;
(b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정된다:
(i) UGT2B17 중간 대사자 (IM) 표현형,
(ii) UGT2B17 광범위 대사자 (EM) 표현형.
방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 BMS를 결정하는 단계 (i)이 하기를 포함하는 것을 제공한다:
(a) 환자로부터 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플)을 수득하는 것;
(b) UGT2B17 및 CYP2C19의 대립유전자의 어떤 카피가 생물학적 샘플에 존재하는지 검출하는 것; 및
(c) UGT2B17 및 CYP2C19 대립유전자의 검출로부터 환자의 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형을 결정하는 것.
UGT2B17 효소의 표현형이 결정되는 방법의 실시양태에서, 본 개시내용은 BMS를 결정하는 단계 (i)이 하기를 포함하는 것을 제공한다:
(a) 환자로부터 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플)을 수득하는 것;
(b) UGT2B17의 대립유전자의 어떤 카피가 생물학적 샘플에 존재하는지 검출하는 것; 및
(c) UGT2B17 대립유전자의 검출로부터 환자의 UGT2B17 표현형을 결정하는 것.
CYP2C19 효소의 표현형이 결정되는 방법의 실시양태에서, 본 개시내용은 BMS를 결정하는 단계 (i)이 하기를 포함하는 것을 제공한다:
(a) 환자로부터 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플)을 수득하는 것;
(b) CYP2C19의 대립유전자의 어떤 카피가 생물학적 샘플에 존재하는지 검출하는 것; 및
(c) CYP2C19 대립유전자의 검출로부터 환자의 CYP2C19 표현형을 결정하는 것.
본 발명의 특정 실시양태에서, UGT2B17 PM을 갖는 환자는 UGT2B17 *2/*2에 대해 양성으로 테스트된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, UGT2B17 IM을 갖는 환자는 UGT2B17 *1/*2에 대해 양성으로 테스트된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, UGT2B17 EM을 갖는 환자는 UGT2B17 *1/*1에 대해 양성으로 테스트된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, CYP2C19 PM을 갖는 환자는 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9 및 *35로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 CYP2C19 대립유전자에 대해 양성으로 테스트된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, CYP2C19 IM 표현형을 갖는 환자는
(a) 적어도 하나의 CYP2C19 *1 대립유전자 및 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9 및 *35로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2C19 대립유전자 중 하나에 대해 양성으로 테스트되거나; 또는
(b) 적어도 하나의 CYP2C19 *17 대립유전자 및 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9 및 *35로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2C19 대립유전자 중 하나에 대해 양성으로 테스트된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, CYP2C19 RM을 갖는 환자는 CYP2C19 *1/*17에 대해 양성으로 테스트된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, CYP2C19 UM을 갖는 환자는 CYP2C19 *17/*17에 대해 양성으로 테스트된다.
방법의 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 투여되는 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량이 40 mg 또는 80 mg임을 제공한다. 한 실시양태에서, 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량은 80 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량은 40 mg이다.
방법의 일부 실시양태에서, 환자는 암의 치료, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종)의 치료를 필요로 한다.
방법의 다른 실시양태에서, 환자는 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환의 치료를 필요로 한다. 구체적 실시양태에서, 환자는 즉각적인 수술을 필요로 하지는 않으며 VHL 질환-연관 신세포 암종, 중추 신경계 혈관모세포종 또는 췌장 신경내분비 종양의 치료를 필요로 한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 안전하고 유효한 치료 용량의 벨주티판을 사용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 암 또는 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 환자의 벨주티판 대사 상태 (BMS)를 결정하여 환자가 낮은 대사자 상태, 중간 대사자 상태 또는 빠른 대사자 상태를 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및
(ii) (a) 환자가 중간 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 120 mg의 표준 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계;
(ii) (b) 환자가 낮은 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계; 또는
(ii) (c) 환자가 빠른 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 표준 치료 용량 (예를 들어, 160 mg)보다 높은 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계.
벨주티판-함유 제약 조성물
벨주티판은 경구 고체 및 액체 투여 형태를 포함한 임의의 형태로 투여될 수 있다. 경구 고체 투여 형태는 본 발명의 방법에서 투여하기에 바람직한 투여 형태이다. 바람직한 고체 경구 투여 형태는 WO2020/092100에 개시된 것들을 포함하며, 이는 고체 분산액에 벨주티판 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 캡슐 또는 정제로서 함유할 수 있다. 고체 분산액은 HPMCAS일 수 있는 제약상 허용되는 중합체를 포함한다. 바람직한 투여 형태는 40 mg의 벨주티판을 함유하는 정제이다.
벨주티판은 2020년 9월 11일에 출원된 미국 출원 번호 17/017,864에 개시된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
치료 대상 장애
본원에 개시된 방법은 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환 또는 암을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 VHL 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 환자는 즉각적인 수술을 필요로 하지는 않으며 VHL 질환-연관 신세포 암종, 중추 신경계 혈관모세포종 또는 췌장 신경내분비 종양의 치료를 필요로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장암 (CRC), 신세포 암종 (RCC), 간세포 암종 (HCC), 췌장암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성이다. 다른 실시양태에서, 암은 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및 불응성이다.
한 실시양태에서, 암은 방광암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 CRC이다. 한 실시양태에서, 암은 RCC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 HCC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
한 실시양태에서, 암은 진행성 RCC이다. 또 다른 실시양태에서, RCC는 투명 세포 구성성분을 갖는 진행성 RCC (ccRCC)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 RCC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 RCC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 불응성 RCC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및 불응성인 RCC이다.
한 실시양태에서, 인간 환자는 진행성 질환에 대한 사전 전신 치료를 받은 적이 없다. 실시양태의 한 부류에서, 인간 환자는 진행성 RCC에 대한 사전 전신 치료를 받은 적이 없다.
한 실시양태에서, 인간 환자는 진행성 질환에 대한 사전 전신 치료를 받은 적이 있다.
환자 표현형 결정
환자의 유전자형은 관찰된 표현형, 즉 벨주티판을 대사하는 UGT2B17 및 CYP2C19 효소의 관찰된 능력을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 의심을 피하기 위해, 본 개시내용의 측면에서, 환자 표현형은 유전자형으로부터 결정되거나 추론된다.
UGT2B17 표현형은 또한 UGT2B17의 프로브 기질을 투여하고 대사 비율 (=대사산물/모 화합물의 혈장 농도)을 계산함으로써 결정될 수 있다. 유사하게, CYP2C19 표현형은 CYP2C19의 프로브 기질을 투여하고 2차 대사 비율 (=대사산물/모 화합물의 혈장 농도)을 계산함으로써 결정될 수 있다.
환자에 대한 환자 유전자형의 테스트는 임의의 표준 테스트 방법, 예를 들어 표준 유전자형분석 방법, 예를 들어 PCR 검정, 게놈 어레이 또는 예를 들어 DNA 시퀀싱에 의해 수행될 수 있다. 환자 유전자형은 시험관내 테스트 방법, 예를 들어 유전자형분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 테스트는 환자로부터 생물학적 샘플, 예를 들어 체액 (예를 들어, 혈액 또는 타액, 예를 들어, 혈액) 또는 조직 샘플을 채취하고 임의의 표준 테스트 방법 (예를 들어, PCR 검정, 게놈 어레이 또는 예를 들어 DNA 시퀀싱)에 의해 샘플을 분석하여 환자 유전자형을 결정함으로써 수행될 수 있다. 실시양태에서, 환자 유전자형은 환자로부터 채취한 혈액, 타액 또는 조직 샘플의 분석에 의해 결정된다. 바람직한 실시양태에서, 환자 유전자형은 환자로부터 채취한 혈액 샘플의 분석에 의해 결정된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하게 설명하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1. 약리유전학적 분석 - 벨주티판 약동학에 대한 선택된 유전자 변이체의 효과를 평가하기 위한 1상 연구의 분석
이 실시예 뿐만 아니라 나머지 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 달리 명시되지 않는 한 약어 및 두문자어는 하기 의미로 사용될 수 있다:
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요약
벨주티판은 주로 UDP 글루쿠로노실트랜스퍼라제 패밀리 2 구성원 B17 (UGT2B17)에 의해 촉매되는 글루쿠로니드화에 의해 주로 대사된다. 이는 시토크롬 P450 효소 2C19 (CYP2C19) 및 이보다 적은 정도의 CYP3A4에 의해 촉매되는 산화 대사에 의해 추가로 대사된다. UGT2B17의 일반적인 결실은 UGT2B17 단백질의 완전한 상실 및 상응하는 효소 활성 상실을 초래한다. (Xue, Y. et al. Adaptive evolution of UGT2B17 copy-number variation. Am J Hum Genet 2008, 83, 337-346). 또한, CYP2C19의 유전자 변이체는 효소의 활성을 감소 및 증가시키는 것 둘 다 하는 것으로 공지되어 있다. (Scott, S. A. et al. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19. Pharmacogenet Genom 2012, 22, 159-165). 하나 또는 둘 다의 효소의 기능을 변경하는 것으로 공지된 유전자 변이체를 보유하는 대상체에서 벨주티판의 약동학이 변경될 수 있는 가능성이 있다.
이 분석의 일차 목적은 UGT2B17과 CYP2C19 표현형 (유전자형에 의해 정의된 바와 같음) 사이의 연관성 및 MK-6482에 대한 노출의 개체간 변동성을 평가하는 것이었다. 추가 탐구 및 민감성 분석은 다른 공변량과 효소 표현형 사이의 관계 및 상이한 환자 집단에서 추정된 평균 노출을 탐구하였다. 이들 분석은 4개의 I상 연구: MK-6482-001 (PT2977-101), MK-6482-002 (PT2977-103), MK-6482-006 (PT2977-104) 및 MK-6482-007로부터 데이터를 풀링하였으며, 총 샘플 크기는 UGT2B17 및/또는 CYP2C19 중 적어도 하나에 대한 적어도 하나의 PK 측정 및 유전자형 정보를 갖는 152개의 독립 대상체이며, 벨주티판 PK를 특징화하는데 188개의 AUC 및 Cmax 관찰이 사용되었다.
AUC 및 Cmax에 대해 별도로 4개의 풀링된 1상 연구로부터의 자연 로그 변환된 PK 파라미터에 대해 선형 혼합 효과 모델 분석을 수행하였다. 모델은 자연 로그 변환된 용량, 약물 제형 (기존 또는 신규), 유전자형으로부터 결정된 효소 표현형, 관련 추가 공변량, 및 랜덤 대상체 효과의 고정 효과를 함유하였다. UGT2B17 표현형은 광범위 대사자 (EM) 카테고리와 상이한 각 표현형 (중간 대사자 (IM), 불량 대사자 (PM))에 대한 더미 인코딩이 있는 범주형 변수로서 간주되었다. 유사하게, CYP2C19 대사자 상태는 EM 카테고리와 상이한 각 표현형 (PM, IM, 급속 대사자 (RM) 및 초급속 대사자 (UM))에 대한 더미 인코딩이 있는 범주형 변수로서 간주되었다. 귀무 가설 하에 하기로부터 관련 공변량을 선택하였다: 질환 (건강한 사람 vs. 환자), 체중 (kg), 연령, 성별, 및 체중별 용량 및 제형 상호작용별 용량. 이 실시예에서 표를 생성하는데 사용된 최종 모델은 로그(용량), 제형 (기존/신규), 체중 (kg), 및 효소 표현형을 변수로서 포함한다. 이 모델은 용량 및 체중에서의 변화에 따른 노출에서의 선형 변화, 뿐만 아니라 제형, 용량 및 체중에 따른 동일한 표현형 효과를 가정한다는 점에 주목한다.
상이한 유전적 표현형 카테고리 간의 노출에서의 차이를 이해하기 위해, 각 UGT2B17 표현형, 각 CYP2C19 표현형, 및 각 조합 UGT2B17/CYP2C19 표현형에 대해 최소 제곱 평균을 산출하였다. 각 표현형 카테고리와 이에 상응하는 참조 카테고리 간의 예상 노출에서의 배수 변화는 참조와 비교하여 log(PK)에서의 지수화된 차이를 취하여 기하 평균 비율로서 산출되었다. 각 UGT2B17 표현형에 대해 별도로 CYP2C19 표현형 그룹 간의 노출에서의 차이를 정량화하기 위해 각 UGT2B17 표현형 그룹 내에서 별도로 유사한 분석을 또한 수행하였다. 이들 모델에 기초하여 추가 탐구 및 민감성 분석을 수행하였다. 분석 모델의 전체 세부사항은 아래에 제공된다.
서론, 근거 및 결론 요약
벨주티판 (MK-6482)의 약동학은 이들 효소를 코딩하는 유전자의 유전적 변이에 의해 구동되는 UGT2B17 및/또는 CYP2C19의 증가된 또는 감소된 활성을 갖는 대상체에서 변경될 수 있다. 이 분석의 목적은 이러한 변이가 벨주티판의 약동학의 개체간 변동성에 기여하는 정도를 결정하는 것, 뿐만 아니라 특정 환자 집단의 노출 추정치를 제공하기 위해 개발된 모델을 사용하는 것이었다.
UDP 글루쿠로노실트랜스퍼라제 패밀리 2 구성원 B17 (UGT2B17) 및 시토크롬 P450 효소 2C19 (CYP2C19)는 벨주티판의 대사에 기여한다. *2 대립유전자인 UGT2B17의 일반적인 결실은 UGT2B17 단백질의 완전한 상실 및 상응하는 효소 활성 상실을 초래한다. (Xue, Y. et al. Adaptive evolution of UGT2B17 copy-number variation. Am J Hum Genet 2008, 83, 337-346). 결실의 2개의 카피 (*2/*2), UGT2B17 "불량 대사자" (PM)를 보유하는 개체는 UGT2B17 활성을 갖지 않는다. 결실의 하나의 카피 (*1/*2), UGT2B17 "중간 대사자" (IM)를 보유하는 개체는 2개의 기능적 카피 (*1/*1), 광범위 대사자 (EM)를 갖는 개체와 비교하여 감소된 효소 활성을 갖는다. 결실 빈도는 집단에 걸쳐 광범위하게 다르며, 이는 UGT2B17 표현형 빈도에서의 상당한 차이를 초래한다 (8-1). 불량 대사자 표현형은 유럽 혈통 (백인) 집단의 ~15% 및 동아시아인 집단의 ~70%에서 발생한다.
CYP2C19의 유전자 변이체는 효소의 활성을 감소 및 증가시키는 것 둘 다 하는 것으로 공지되어 있다. (Scott, S. A. et al. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19. Pharmacogenet Genom 2012, 22, 159-165). 개체에서 변경된 기능 대립유전자의 조합은 CYP2C19 대사자 표현형을 결정하고, 그러므로 주어진 개체에서 예상 효소 활성을 결정한다. 5개의 표현형이 일반적으로 정의된다 - "불량 대사자" (PM)는 2개의 기능 상실 대립유전자를 보유하고, "중간 대사자" (IM)는 1개의 기능 상실 대립유전자 또는 1 또는 2개의 감소된 기능 대립유전자를 보유하고, "급속 대사자" (RM)는 1개의 증가된 기능 대립유전자를 보유하고 기능 상실 또는 감소된 기능 대립유전자를 보유하지 않고, "초급속 대사자" (UM)는 2개의 증가된 기능 대립유전자를 보유하고, "광범위 대사자" (EM)는 변경된 기능 대립유전자를 보유하지 않는다. CYP2C19 표현형의 빈도는 또한 집단에 걸쳐 다르다 (8-1). 불량 대사자 표현형은 유럽 혈통 집단의 ~2% 및 동아시아인 집단의 ~13%에서 발생한다.
벨주티판의 약동학은 이들 효소를 코딩하는 유전자의 유전적 변이에 의해 구동되는 UGT2B17 및/또는 CYP2C19의 증가된 또는 감소된 활성을 갖는 대상체에서 변경될 수 있다. 이 분석의 목적은 이러한 변이가 벨주티판의 PK의 개체간 변동성에 기여하는 정도를 결정하는 것, 뿐만 아니라 특정 환자 집단의 노출 추정치를 제공하기 위해 개발된 모델을 사용하는 것이었다.
목적
이 약리유전학 분석의 일차 목적은 하기와 같다:
· EM과 비교하여 UGT2B17 PM 및 IM 간의 벨주티판에 대한 노출에서의 차이, 뿐만 아니라 CYP2C19 표현형에 대해 제어하여 모든 다른 대상체 (예를 들어, 풀링된 IM 및 EM)과 비교하여 PM 간의 노출 차이를 조사하는 것.
· EM과 비교하여 CYP2C19 PM, IM, RM 및 UM 간의 벨주티판에 대한 노출에서의 차이를 조사하는 것이며, 둘 다는 전반적으로 UGT2B17 표현형에 대해 조정하고 각 UGT2B17 표현형 내에서 별도로 조정한다.
· 이중 EM (CYP2C19 및 UGT2B17 EM)과 비교하여 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형의 상이한 조합을 보유하는 대상체 간의 벨주티판에 대한 노출에서의 차이를 조사하는 것.
이 PGx 분석의 탐구 목적은 하기와 같다:
· 체중과 UGT2B17 활성 간의 임의의 잠재적인 의존성을 평가하는 것.
· 120 및 80 mg의 신규 제형이 제공된 60 kg 및 80 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해 각 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형 카테고리에서 평균 벨주티판 노출을 추정하는 것.
· 각 집단에서 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형의 예상 빈도에 기초하여 유럽 혈통 대상체와 비교하여 동아시아인, 일본인, 남아시아인 및 아프리카인 혈통 대상체 간의 벨주티판의 평균 노출의 집단-수준 차이를 추정하는 것.
이 분석의 주요 결론은 하기와 같다:
· 농도 vs 시간 곡선하 면적 (AUC)에 의해 측정된 바와 같은 MK-6482에 대한 노출은 UGT2B17 활성이 없거나 감소된 개체에서 더 높다. AUC의 GMR (95% CI)은 광범위 대사자에 비해 UGT2B17의 불량 대사자의 경우 2.40 (2.03, 2.84), 광범위 대사자에 비해 중간 대사자의 경우 1.55 (1.37, 1.75) (표 4-4), 및 중간 및 광범위 대사자의 평균에 비해 불량 대사자의 경우 1.93 (1.43, 2.61) (표 4-5)이었다.
· AUC에 의해 측정된 바와 같은 MK-6482에 대한 노출은 감소된 CYP2C19 활성을 갖는 개체, 특히 UGT2B17 활성을 갖지 않는 개체 (불량 대사자)에서 더 높다. UGT2B17 불량 대사자 중에서, AUC의 GMR (95% CI)은 CYP2C19 광범위 대사자에 비해 CYP2C19 불량 대사자의 경우 2.42 (1.96, 3.00) 및 CYP2C19 광범위 대사자에 비해 CYP2C19 중간 대사자의 경우 1.39 (1.13, 1.70) (표 4-7)였다.
· 효소 둘 다의 감소된 활성을 갖는 대상체 (이중 불량 대사자)에서, AUC의 GMR (95% CI)은 UGT2B17의 상이한 수준 내에서 차등 CYP2C19 효과를 허용할 때 효소 둘 다에 대한 광범위 대사자에 비해 4.33 (3.32, 5.66)이다 (즉, CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과 포함) (표 4-9).
· 효소 표현형 외에도, 이 데이터세트에서 체중이 MK-6482 AUC와 독립적으로 연관되어 있었으며, 더 무거운 개체에서 노출이 더 낮았다. 체중이 10 kg 증가할 때마다 AUC는 평균 9.2% 감소할 것으로 예상된다. 노출과 체중 사이의 연관성이 이 데이터세트에서 UGT2B17 활성에 의존한다는 증거는 없다.
· 각 집단에서 동일한 체중을 가정하면, AUC에 대한 GMR (95% CI)은 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 혈통 대상체의 경우 1.82 (1.63, 2.04), 동아시아인 혈통 대상체의 경우 1.66 (1.51, 1.83), 남아시아인 혈통 대상체의 경우 1.29 (1.23, 1.35), 및 아프리카인 혈통 대상체의 경우 0.91 (0.89, 0.94) (표 4-11)이다. 체중에서의 차이를 고려하면 (즉, 동아시아인 및 일본인 대상체의 경우 60 kg 평균 체중 및 유럽인의 경우 80 kg을 가정하면), AUC에 대한 GMR (95% CI)은 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 대상체의 경우 2.17 (1.95, 2.43) 및 유럽 혈통 대상체와 비교하여 전반적으로 동아시아인 대상체의 경우 1.98 (1.80, 2.18) (표 4-12)이다.
· AUC에 대해 요약된 바와 같이 Cmax에 대한 유사한 추세가 관찰되었지만, 모든 분석에서 효과의 크기는 더 작았다. CYP2C19와 Cmax 간의 연관성에 대한 증거는 관찰되지 않았지만, 추세는 UGT2B17 불량 대사자 내에서 미미한 효과가 있을 수 있음을 나타낸다.
방법
대상체 및 방법
임상 데이터
이 PGx 분석에 4개의 I상 연구가 포함되었다:
· PT2977-101/MK-6482-001은 신세포 암종 또는 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에서의 용량 증량 시험이다. 시험은 여러 부분으로 수행되었다: 파트 1A는 최대 내약 용량을 식별하도록 설계된 용량 증량 단계였다. 파트 1B 및 파트 2는 파트 1A로부터 선택된 용량 (120 mg)에서 안전성, PK 및 예비 효능을 평가하도록 설계된 확장 코호트였다.
· PT2977-103/MK-6482-002는 건강한 지원자에서 수행된 단일 용량 (120 mg) 식품 효과 연구이다.
· PT2977-104/MK-6482-006은 건강한 지원자에서 PT2977의 2개의 제형 (120 mg 기존 제형, 120 mg 신규 제형, 및 200 mg 신규 제형)의 생체이용률, 안전성 및 약동학 (PK)을 평가하도록 설계된 3방향 교차 연구이다.
· MK-6482-007은 특정된 CYP2C19 표현형을 갖는 코카시안 및 일본인 건강한 여성 지원자에서 MK-6482의 약동학을 평가하기 위한 단일 용량 (40 mg) 연구이다.
시험 간에 환자 조성에는 많은 중요한 차이가 있다. 참고로, MK-6482-001은 진행성 고형 종양 또는 신세포 암종 (RCC)을 갖는 환자를 연구하는 최초의 인간 용량 발견 시험인 반면, MK-6482-002, -006 및 -007은 (대부분 여성) 건강한 지원자에서 수행된 PK 시험이었다. 또한, 연구 -007은 특이적 CYP2C19 표현형에 기초하여 일본인 대상체를 등록하였으며; 모든 다른 연구는 유전자형-기반 선택 기준 없이 대상체를 등록하였다. 최종적으로, 프로토콜은 시험 대상체에게 제공되는 벨주티판 제형 측면에서 상이하였다: 프로토콜 001 및 002에서 대상체는 벨주티판의 하나의 제형을 제공받았고, 연구 006은 해당 제형 및 신규 제형을 비교하였으며, 모든 대상체가 제형 둘 다를 받도록 등록하였으며, 연구 007 환자는 MK-6482의 신규 제형만을 받았다.
유전자 데이터
적절하게 동의된 174명의 대상체로부터의 DNA를 말초 혈액 샘플로부터 추출하고, 애피메트릭스 파마코스캔™ 어레이 (연구 -001, -002 및 -006)를 사용하고 PCR-기반 검정 (연구 007)을 사용하였다. PK 데이터세트에서 3명의 대상체에 대한 DNA는 이용가능하지 않았다. 4개의 샘플은 샘플 품질을 평가하는데 사용된 품질 제어 메트릭에 실패하였다 (연구 -002로부터 3개 및 연구 -001로부터 1개). 연구 -002에서 2명의 대상체는 연구 -006에서 2명의 대상체와 유전적으로 동일한 것으로 밝혀졌으며, 이는 동일한 대상체가 연구 둘 다 (후원자에 의해 허가됨)에 등록하였거나 이들 대상체가 일란성 쌍둥이였음을 나타낸다. 이 분석의 목적을 위해, 연구 둘 다에 동일한 대상체가 등록되었다고 가정하였다. 2명의 추가 대상체의 경우, 생성된 데이터를 사용하여 하나 또는 둘 다의 효소에 대한 유전자형을 정확하게 결정할 수 없었다.
PK 종점
분석된 1상 PK 종점은 단일 용량 (SD) 투여 후 AUC0-∞ 및 풀링된 다중 용량 (MD) 투여 후 정상 상태 AUC0-τ, 뿐만 아니라 SD 투여 후 Cmax 및 풀링된 MD 투여 후 정상 상태 Cmax였다. 공복 상태에서 1일 1회 (QD) 투여된 벨주티판의 투여 후 PK 파라미터 값만이 분석에 포함되었으며; 프로토콜 -002로부터의 모든 식후 대상체 및 프로토콜 -001로부터의 120 mg BID 용량을 받은 모든 대상체는 분석 전에 제거되었다.
통계 분석
PGx 통계 분석 계획에 따라 분석을 수행하였다.
일차 목적
일차 목적에 대한 통계 모델
하기 선형 혼합 효과 모델은 UGT2B17 및 CYP2C19 대사자 표현형과 MK-6482 노출 사이의 관계를 평가하는데 적합하였다:
Figure pct00003
여기서 Yij는 대상체 i의 측정 j에 대한 로그-변환된 관심 노출 종점 (예를 들어, 정상 상태 또는 최대 농도에서 혈장 농도 시간 곡선하 면적)이고, 용량은 검사된 전형적인 용량에서 연구에 걸쳐 용량 비례의 증거와 일치하도록 로그 변환된 받은 연구 약물의 투여량 (mg)이고, 제형은 약물 제형 (기존 vs 신규)이고, Xil은 UGT2B17 또는 CYP2C19의 효과 없음을 포함하는 귀무 모델 하에 후보 공변량: 연령, 성별, 질환 상태 (건강한 지원자 대 환자), 체중, 및 상호작용 항 제형별 로그(용량) 및 체중별 로그(용량)로부터 선택된 추가 공변량이다. 대상체간 및 대상체내 랜덤 효과는 각각 용어 Si 및 ∈ij를 통해 모델링되었으며 정규 분포로 가정되었다.
UGT2B17 표현형은 불량 대사자 (PM), 중간 대사자 (IM) 및 광범위 대사자 (EM) 사이의 비선형 관계를 허용하는 범주적으로 코딩되었다. 유사하게, CYP2C19 표현형은 대사자 상태 (PM, IM, EM, 급속 대사자 (RM) 및 초급속 대사자 (UM)를 요약하는 5개의 카테고리로 범주적으로 코딩되었다. 각 표현형 그룹에 대해, 더미 변수를 사용하여 광범위 대사자 카테고리로부터 노출에서의 변화를 측정하였다. 모델 (1)에서 지표 변수 I유전자,g는 (즉, UGT2B17 또는 CYP2C19) 대사자 상태 g (예를 들어, PM, IM, RM 또는 UM)를 갖는 모든 대상체의 경우 1과 동일하고, 다른 모든 대상체의 경우 0이다.
일차 목적에 대한 공변량 선택
모델 (1)에서, 추가 공변량은 UGT2B17 또는 CYP2C19의 효과 없음을 포함하는 귀무 모델 하에 연령, 성별, 질환 상태 (건강한 지원자 vs 환자), 체중, 및 상호작용 항 제형별 로그(용량) 및 체중별 로그(용량)을 포함하는 후보 목록으로부터 선택되었다. Lasso 변수 선택은 AIC 기준을 사용하여 변수 튜닝을 수행하는 glmmLasso R 패키지를 사용하여 수행되었다. AUC의 경우 체중이 모델에 포함되도록 선택되었으며; Cmax의 경우 추가 공변량이 선택되지 않았지만, SAP에서 논의된 바와 같이 일관성을 위해 모델에 체중이 포함되었다. 단계별 선택이 또한 민감성 분석으로서 간주되었다. 이 접근법을 사용하여, AUC에는 체중, 연령 및 질환 상태가 선택되었고, Cmax에는 체중, 질환 상태 및 제형별 로그(용량) 상호작용이 선택되었다. 최종 결과는 2개의 모델 간에 매우 유사하므로, 하기 결과에는 lasso-기반 결과 (예를 들어, 최종 모델에서 체중 포함)에 집중한다.
테스트 및 추정된 배수 변화
고정 효과에 대한 켄워드-로저(Kenward-Roger) 분모 자유도를 각각 사용하여 귀무 가설 H0,UGT: β3 = β4 = 0 및 H0,CYP: β5 = β6 = β7 = β8 = 0의 F-테스트를 사용하여 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형 둘 다와 MK 노출 간에 전역적 연관성 테스트를 수행하였다.
상이한 유전적 표현형 카테고리 간의 노출에서의 차이를 이해하기 위해, 각 UGT2B17 표현형, 각 CYP2C19 표현형, 및 각 조합 UGT2B17/CYP2C19 표현형 카테고리에 대해 최소 제곱 평균을 산출하였다. 각 표현형 카테고리와 이에 상응하는 참조 카테고리 간의 예상 노출에서의 배수 변화는 참조와 비교하여 log(PK)에서의 지수화된 차이로서 계산된 기하 평균 비율로서 산출되었다. UGT2B17의 경우, 불량 대사자와 중간 및 광범위 대사자의 평균 노출을 비교하는 추가 대비를 또한 산출하였다. 공동 표현형 비교를 위해, 이중 광범위 대사자 (EM/EM) 대상체를 참조하여 배수 변화를 산출하였다. 각 대비에 대해, t-분포를 참조하여 95% 신뢰 구간을 산출하고, 유의성 추정을 위해 t-테스트를 수행하였다. 각 테스트 그룹 내에서 수행된 테스트 수 (예를 들어, 3개의 UGT2B17 테스트, 4개의 CYP2C19 테스트, 및 14개의 공동 UGT2B17/CYP2C19 테스트)를 고려하여, 본페로니(Bonferroni) 조정을 사용하여 다중 테스트에 대해 P-값을 조정하였다.
UGT2B17 내에서 차등 CYP2C19 효과의 탐구
모델 (1)에서, CYP2C19와 UGT2B17 표현형 간에 어떠한 상호작용 효과도 고려하지 않았다. 그러나, CYP2C19에 의해 제거되는 분획은 UGT2B17 표현형이 상이한 대상체에 대해 상이한 것으로 예상된다. 이를 탐구하기 위해, UGT2B17 불량, 중간 및 광범위 대사자 내에서 별도로 광범위 대사자와 비교하여 각 CYP2C19 대사자 상태에 대한 배수 변화를 추정하는 것을 고려하였다. 각 UGT2B17 표현형 내에서 하기 형태의 모델을 적합화하였다:
Figure pct00004
여기서 공변량은 모델 (1)에 대해 선택된 것과 일치하도록 선택되었다 (즉, Xil은 체중 (kg)임). 각 그룹 내에서, 최소 제곱 평균 차이의 지수화를 통해 계산된 배수 변화, 및 t-분포를 참조하는 상응하는 95% 신뢰 구간은 광범위 대사자에 비해 각 CYP2C19 대사자 상태 비야생형 카테고리 (예를 들어, 불량 대사자, 중간 대사자, 급속 대사자 및 초급속 대사자)에 대해 계산되었다. 이들에 일부 변동성이 있었기 때문에, 모든 쌍별 CYP2C19별 UGT2B17 1차 상호작용 항을 포함하는 완전한 상호작용 모델을 또한 고려하였다. 이 모델의 경우, 3명의 대상체만이 UM이었고 이용가능한 시험 데이터로부터 RM과 일관된 효과를 갖는 것처럼 보이므로 CYP2C19 표현형 카테고리 RM 및 UM을 풀링하였다. 비상호작용 가정에 대한 민감성을 탐구하기 위해 이 상호작용 모델을 사용하여 공동 최소 제곱 평균 및 상응하는 배수 변화를 재산출하였다.
탐구 목적
체중 및 UGT2B17 표현형의 효과의 탐구
MK-6482 노출에 대한 UGT2B17의 효과가 체중에 따라 상이한지 이해하기 위해, 체중별 UGT2B17 표현형 상호작용 항을 포함하여 모델 (1)의 연장을 적합화하였다. 고정 효과에 대한 켄워드-로저 분모 자유도를 사용하여 F-테스트를 사용하여 상호작용 효과의 존재를 테스트하였다. 설명적 척도로서, 노출에 대한 체중의 효과는 또한 로그(용량) 및 제형만을 고려한 혼합 효과 모델을 사용하여 각 UGT2B17 그룹 내에서 별도로 계산되었다. 상응하는 95% 신뢰 구간과 함께 추가 10 kg 체중당 노출에서의 추정된 퍼센트 변화를 각 UGT2B17 카테고리 및 전체 내에서 산출하였다. 전반적 추정을 위해, 모델 (1)을 사용하였다.
노출에서의 집단 차이의 추정
8-1에 제공된 바와 같은 집단 빈도에 상응하는 가중치가 있는 각 공동 UGT2B17 및 CYP2C19 대사자 표현형 카테고리에 대한 최소 제곱 평균의 가중된 평균으로서 관심 주요 유전적 인종 그룹 (유럽인, 동아시아인, 남아시아인, 아프리카인 및 유럽 혈통 대상체) 각각에 대해 추정된 평균 노출을 계산하였다. 추정된 노출은 모든 1차 CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과를 포함하도록 연장된 모델 (1)에 기초하였다. 각 혈통 그룹 및 유럽인 대상체 간의 MK-6482 노출에서의 추정된 배수 변화는 기하 평균 비율로서 산출되었으며, 동아시아인/일본인 대상체 및 유럽인 대상체에 대한 최소 제곱 평균에서의 차이를 지수화하는 것은 대상체에 걸쳐 고정된 체중을 가정하였으며, 동아시아인/일본인 대상체의 경우 60 kg 및 유럽인 대상체의 경우 80 kg의 참조 체중을 사용하여 산출하였다.
소프트웨어
R 버전 3.6.0 x86_64를 실행하는 RStudio를 사용하여 이 분석을 완료하였다.
결과
분석 집단
분석 집단은 동의 요건을 충족하고 분석에 이용가능한 PK 및 유전자 데이터 둘 다를 갖는 4개의 1상 연구로부터 풀링된 대상체로 구성되었다. 모든 연구에 걸쳐 170명의 대상체를 유전자형분석하였고; 2쌍의 대상체는 유전적으로 동일한 것으로 결정되었으며 분석 목적을 위해 동일한 개체로서 치료되었다. MK-6482로 1일 2회 (BID) 치료된 6명의 대상체를 분석으로부터 배제하였다. 결측 유전적 또는 PK 데이터로 인해 10명의 대상체를 분석으로부터 배제하였다. 파라미터 둘 다에 대해 152명의 대상체에서 188개의 관찰에 기초하여 모델 적합화를 수행하였다 (2개의 이중 대상체를 고려한 후).
인구통계 및 표현형 요약
표 4-1 및 4-2는 연구 (4-1) 및 모든 대상체 (4-2)에 따라 분석된 모든 1상 대상체 (PK 및 유전자 데이터 둘 다를 갖는 대상체)에 대한 CYP2C19 및 UGT2B17 표현형 정보를 요약한다. 연구 002에서 2명의 대상체는 006에서 2명의 대상체와 유전적으로 동일하였으며 이들 분석에서 동일한 개체로서 치료되었다는 점에 주목한다. 분석 데이터세트에서 표현형 및 빈도를 결정하는데 사용된 대립유전자에 대한 세부사항은 8-1에 포함되어 있다.
표 4-1: 연구에 의한 PGx 분석에 포함된 대상체에 대한 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형.
Figure pct00005
표 4-2: 모든 대상체에 걸친 PGx 분석에 포함된 대상체에 대한 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형.
Figure pct00006
인구통계 요약
표 4-3에는 PGx 분석에 포함된 대상체에 대한 관련 인구통계 정보가 요약되어 있다.
표 4-3: PGx 분석 집단에 대한 연구에 의한 인구통계 요약.
Figure pct00007
프로토콜 001, 002 및 006에 걸쳐 105명의 대상체는 하나의 MK-6482 제형을 받았고, 67명은 신규 제형을 받았다 (또한 기존 제형을 제공받은 006으로부터의 18명의 대상체 및 연구 007에 등록된 대상체 포함).
1상 분석 결과
UGT2B17
관심 종점 둘 다에 대한 UGT2B17 표현형과 노출 간의 연관성에 대한 유의한 증거가 있다 (AUC F-테스트 p = 1.09 X 10-18; Cmax F-테스트 p = 1.52 X 10-3). 표 4-4 및 4-5는 MK-6482 PK 파라미터에 대한 UGT2B17 표현형의 효과를 나타낸다. AUC의 GMR (95% CI)은 EM에 비해 PM의 경우 2.40 (2.03, 2.84) 및 EM에 비해 IM의 경우 1.55 (1.37, 1.75), 및 IM+EM에 비해 PM의 경우 1.93 (1.43, 2.61)이었다. 이들 결과는 감소된 UGT2B17 활성과 연관된 AUC의 증가를 나타낸다. Cmax에 대한 결과로부터 유사한 결론을 도출할 수 있다.
표 4-4: UGT2B17 표현형 (PM vs EM 및 IM vs EM)과 MK-6482 PK 파라미터 간의 연관성
Figure pct00008
GMR: 기하 평균 비율, 각 대사자 상태 (EM 참조)에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 3개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 3개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 3개의 대비에 대해 조정됨
표 4-5: UGT2B17 표현형 (PM vs IM+EM)과 MK-6482 PK 파라미터 간의 연관성
Figure pct00009
GMR: 기하 평균 비율, 각 대사자 상태 (UGT2B17의 적어도 하나의 카피, EM 및 IM의 평균을 갖는 대상체 참조)에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 3개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 3개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 3개의 대비에 대해 조정됨
CYP2C19
CYP2C19 표현형과 MK-6482 AUC 간의 연관성에 대한 유의한 증거가 있다 (F-테스트 p = 1.06 X 10-7). CYP2C19 표현형과 MK-6482 Cmax 간의 연관성의 충분한 증거가 없다 (F-테스트 p = 0.355). MK-6482 PK 파라미터에 대한 표현형. 모든 대상체에 걸쳐, AUC의 GMR (95% CI)은 EM에 비해 PM의 경우 1.71 (1.43, 2.04)이었다. IM에서 더 높은 노출 및 RM 및 UM에서 더 낮은 노출에 대한 추세가 관찰되었지만, 이들 비교는 통계적으로 유의하지 않았다. MK-6482 노출에 대한 CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과의 테스트는 어느 종점에서도 유의하지 않았다 (AUC F-테스트 p = 0.193; Cmax F-테스트 p = 0.748). 그러나, 각 UGT2B17 표현형 그룹 내에서 별도로 평가될 때, AUC에 대한 UGT2B17 PM 중에서 CYP2C19 PM과 EM (2.42 (1.96, 3.00)) 및 CYP2C19 IM과 EM (1.52 (1.11, 2.09)) 간의 더 큰 차이가 관찰되었다. 실제로, CYP2C19와 AUC 간의 전역적 연관성 테스트는 UGT2B17 표현형 내에서만 유의하였다 (각각 PM, IM 및 EM 내에서 p = 1.23 X 10-8, 0.069 및 0.077). 이러한 관찰된 추세로 인해 향후 예측 모델에 상호작용이 혼입되었으며, 임의의 UGT2B17 표현형 그룹 내에 CYP2C19 효과의 증거가 없음에도 불구하고 일관성에 대한 Cmax를 위해 유지되었다 (각각 PM, IM 및 EM 내에서 p = 0.082, 0.548 및 0.755).
표 4-6 및 4-7은 MK-6482 PK 파라미터에 대한 CYP2C19 표현형의 유전적 효과를 표시한다. 모든 대상체에 걸쳐, AUC의 GMR (95% CI)은 EM에 비해 PM의 경우 1.71 (1.43, 2.04)이었다. IM에서 더 높은 노출 및 RM 및 UM에서 더 낮은 노출에 대한 추세가 관찰되었지만, 이들 비교는 통계적으로 유의하지 않았다. MK-6482 노출에 대한 CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과의 테스트는 어느 종점에서도 유의하지 않았다 (AUC F-테스트 p = 0.193; Cmax F-테스트 p = 0.748). 그러나, 각 UGT2B17 표현형 그룹 내에서 별도로 평가될 때, AUC에 대한 UGT2B17 PM 중에서 CYP2C19 PM과 EM (2.42 (1.96, 3.00)) 및 CYP2C19 IM과 EM (1.52 (1.11, 2.09)) 간의 더 큰 차이가 관찰되었다. 실제로, CYP2C19와 AUC 간의 전역적 연관성 테스트는 UGT2B17 표현형 내에서만 유의하였다 (각각 PM, IM 및 EM 내에서 p = 1.23 X 10-8, 0.069 및 0.077). 이러한 관찰된 추세로 인해 향후 예측 모델에 상호작용이 혼입되었으며, 임의의 UGT2B17 표현형 그룹 내에 CYP2C19 효과의 증거가 없음에도 불구하고 일관성에 대한 Cmax를 위해 유지되었다 (각각 PM, IM 및 EM 내에서 p = 0.082, 0.548 및 0.755).
표 4-6: 모든 대상체에 걸쳐 CYP2C19 표현형과 MK-6482 PK 파라미터 간의 연관성
Figure pct00010
GMR: 기하 평균 비율, 각 대사자 상태 (EM 참조)에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 4개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 4개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 4개의 대비에 대해 조정됨
표 4-7: 각 UGT2B17 표현형 그룹 내에서 CYP2C19 표현형과 MK-6482 PK 파라미터 간의 연관성
Figure pct00011
GMR: 기하 평균 비율, 각 대사자 상태 (EM 참조)에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 4개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 4개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 4개의 대비에 대해 조정됨
UGT2B17 및 CYP2C19
표 4-8은 양쪽 효소 (UGT2B17 EM + CYP2C19 EM)의 변경된 기능 대립유전자를 보유하지 않은 대상체와 비교하여 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형의 조합의 유전적 효과를 표시한다. 효소 둘 다에 대한 PM인 대상체에 대한 AUC의 GMR (95% CI)은 효소 둘 다에 대한 EM에 비해 4.09 (3.25, 5.15)이다. 이 값은 AUC에 대한 상호작용적 CYP2C19별 UGT2B17 효과를 허용할 때 유사하다: 4.33 (3.32, 5.66) (표 4-9 참조). UGT2B17 (IM+EM) 및 CYP2C19 (IM+EM+RM+UM) 둘 다인 대상체에 비해 UGT2B17 PM + CYP2C19 PM 대상체에 대한 AUC의 GMR (95% CI)은 3.81 (3.00, 4.83)이다.
표 4-8: 노출에 대한 CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과가 없다고 가정하여 모든 표현형 조합 및 MK-6482 노출에 걸쳐 조합된 UGT2B17과 CYP2C19 표현형 간의 연관성
Figure pct00012
GMR: 기하 평균 비율, CYP2C19별 UGT2B17 상호작용이 없다고 가정하여 각 대사자 상태 (이중 EM 참조)에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 14개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 14개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 14개의 대비에 대해 조정됨
표 4-9: 노출에 대한 CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과를 가정하여 모든 표현형 조합 및 MK-6482 노출에 걸쳐 조합된 UGT2B17과 CYP2C19 표현형 간의 연관성
Figure pct00013
GMR: 기하 평균 비율, 모든 1차 CYP2C19별 UGT2B17 상호작용을 갖는 공동 모델을 사용하여 각 대사자 상태 (이중 EM 참조)에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 14개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 14개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 14개의 대비에 대해 조정됨
노출에 대한 비유전적 인자의 영향
본 발명자들의 모델은 로그용량 = 0.95로 노출 (AUC)에 대한 용량의 거의 비례하는 효과를 제안한다. 신규 제형은 기존 제형의 노출의 약 exp( 제형) = 0.92를 가질 것으로 예상된다. Cmax에 대한 추정된 효과는 로그(용량) = 0.90과 유사하고, 신규 제형의 예상 Cmax는 기존 제형의 ~0.79이다.
데이터세트의 공변량 간의 높은 수준의 교란 및 효소 표현형과 인종 간의 강한 상관관계로 인해, 인종은 변수 선택 동안 독립 공변량으로서 테스트되지 않았으며 일차 분석 모델에 포함되지 않았다. 탐구 분석으로서, 체중 및 공동 표현형의 핵심 공변량을 조정한 후 노출에 대한 인종의 잔류 효과를 최종 모델에서 평가하였다. 체중 및 공동 표현형을 고려한 후 인종 및 노출의 연관성 테스트는 이 데이터 세트에서 유의하였다 (AUC p = 0.025; Cmax p = 0.003). 그러나, 이 분석에서 인종은 체중, 질환 상태 및 연령과 교란되었으며, 이들 모두는 단계별 변수 선택 프로세스 동안 AUC와 어느 정도 연관성이 있는 것으로 나타났다. 단계별 변수 선택 모델에 의해 선택된 바와 같은 질환 상태 및 연령의 공변량을 조정한 후에, 인종 공변량의 추가에서도 잔류 변동성의 유의한 감소가 더 이상 관찰되지 않았다는 점에 주목한다.
체중은 노출 (AUC)과 연관되어 있었다. 체중이 10 kg 증가할 때마다 AUC의 9.2 (6.5, 12.0) % 감소 및 Cmax의 7.0 (4.5, 9.5) % 감소가 예상된다. 표 4-10은 용량 및 제형을 고려한 후 UGT2B17 표현형 그룹에 따른 체중 (kg) MK-6482 노출 간의 연관성을 표시한다. UGT2B17 표현형 그룹에 따른 체중과 노출 간의 연관성에는 주목할만한 차이가 없었다. UGT2B17 표현형과 체중 간의 상호작용의 테스트는 유사하게 어느 종점에서도 유의하지 않았다 (AUC p = 0.637; Cmax p = 0.713).
표 4-10: UGT2B17 표현형 그룹에 따른 체중 (kg) 10 kg 증가당 AUC (h*ng/mL) 및 Cmax (ng/mL)에서의 추정된 퍼센트 변화.
Figure pct00017
용량, 제형을 고려한 모델로부터 계산된 퍼센트 변화
집단 간의 노출에서의 차이
표 4-11 및 4-12는 각각 유럽인의 경우 80 kg 및 동아시아인 및 일본인 대상체의 경우 60 kg의 체중을 가정하여 고정된 체중에서 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인, 동아시아인, 남아시아인 및 아프리카인 혈통 대상체 및 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 및 동아시아인 혈통 대상체 간의 노출에서의 차이를 표시한다. 전체 동아시아인 및 일본인 집단에 대한 평균 체중 (~60 kg)은 중국 건강 및 영양 조사 2006-2011 (Yuan, S. et al. The association of fruit and vegetable consumption with changes in weight and body mass index in Chinese adults: a cohort study. Public Health 2018, 157, 121-126). (18-65세 연령의 남성 64.8 kg, 여성 56.9 kg 평균) 및 일본인 국민 건강 및 영양 조사 2017 표 (>20세 연령의 남성 59.0-69.7 kg, 여성 48.7-55.0 kg 평균). (Ikeda, N., Takimoto, H., Imai, S., Miyachi, M. & Nishi, N. Data Resource Profile: The Japan National Health and Nutrition Survey (NHNS). Int J Epidemiol 2015, 44, 1842-1849)에서 보고된 평균 체중에 기초하여 선택되었다. 참조로, 이 데이터세트에서 동아시아인 혈통 대상체의 평균 체중은 ~56 kg이었으며; 모든 동아시아인 혈통 대상체가 여성인 점에 주목한다. 유럽 혈통 집단의 평균 체중 (~80 kg)은 분석 데이터세트에서 모든 백인 대상체의 평균 체중 (~83 kg)에 기초하여 선택되었다. 참조로, 2015-2016년 미국의 비-히스패닉 백인 남성의 평균 체중은 91.7 kg이고, 동일한 기간 동안 미국의 비-히스패닉 백인 여성의 평균 체중은 77.5 kg이었다. (Fryar CD, K.-M. D., Gu Q, Ogden CL. Mean Body Weight, Height, Waist Circumference, and Body Mass Index Among Adults: United States, 1999-2000 Through 2015-2016. Natl Health Stat Report. 2018, 122, 1-16). 집단 노출 추정치는 각 집단에서 예상 빈도에 의해 가중된 각 효소 표현형의 예상 노출로부터 파생된다 (부록 표 8-4 내지 8-6). 고정된 체중에서, AUC에 대한 GMR (95% CI)은 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 혈통 대상체의 경우 1.82 (1.63, 2.04), 동아시아인 혈통 대상체의 경우 1.66 (1.51, 1.83), 남아시아인 혈통 대상체의 경우 1.29 (1.23, 1.35), 및 아프리카인 혈통 대상체의 경우 0.91 (0.89, 0.94)이다. 체중에서의 차이를 허용하면, AUC에 대한 GMR (95% CI)은 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 혈통 대상체의 경우 2.17 (1.95, 2.43) 및 유럽 혈통 대상체와 비교하여 전반적으로 동아시아인 혈통 대상체의 경우 1.98 (1.80, 2.18)이다.
표 4-11: 각 집단에서 동일한 체중을 가정하여 MK-6482 노출에서의 추정된 집단 수준 배수 변화.
Figure pct00018
GMR: 기하 평균 비율, 각 집단에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄, 고정된 체중을 가정하여 유럽인 대상체를 참조함
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 4개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 4개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 4개의 대비에 대해 조정됨
표 4-12: 동아시아인/일본인 및 유럽 혈통 대상체에 대한 상이한 체중을 가정하여 MK-6482 노출에서의 추정된 집단 수준 배수 변화
Figure pct00019
GMR: 기하 평균 비율, 각 집단에 대한 기하 평균 PK에서의 배수 변화를 나타냄, 동아시아인, 일본인의 경우 60 kg 체중 및 유럽인의 경우 80 kg을 가정하여 유럽인 대상체를 참조함
*: 본페로니 조정된 p-값 < 0.05; 2개의 대비에 대해 조정됨
**: 본페로니 조정된 p-값 < 0.01; 2개의 대비에 대해 조정됨
***: 본페로니 조정된 p-값 < 0.001; 2개의 대비에 대해 조정됨
유전자형 편차
일차 유전자 분석 데이터세트가 생성된 후 수행된 추가 유전자 분석에 기초하여, 2명의 대상체는 잠재적으로 잘못된 표현형 할당을 가졌다. 연구 MK-6482-001의 대상체 114는 UGT2B17*2 대립유전자의 하나의 카피 (및 그러므로 UGT2B17의 하나의 카피)를 보유하고, 일차 분석 데이터세트에서 UGT2B17 IM으로서 분류된다. 이 대상체를 시퀀싱한 후, 희귀한 rs754868315 변이체의 하나의 카피를 보유한다는 것을 결정하였으며; 이 변이체는 비기능적 UGT2B17 단백질을 초래하는 스플라이싱을 변경할 것으로 예측되며, 이는 이 대상체가 PM으로서 더 잘 분류될 수 있음을 시사한다. 변이체는 매우 희귀하며, 유럽 혈통 개체 20,000명 중 대략 1명에서 발생한다. 유사하게, 연구 MK-6482-007의 일본인 혈통 대상체 2는 일차 분석 데이터세트에서 CYP2C19 EM (*1/*1)으로서 분류되며; 증가된 기능 *17 대립유전자는 이 연구에서 일본인 혈통 대상체에 대한 초기 유전자형분석 패널의 일부로서 유전자형분석되지 않았다. 다른 시험에 사용된 파마코스캔™ 유전자형분석 어레이에서 MK-6482 대상체의 후속 유전자형분석 및 표적화된 PCR 기반 검정은 이 대상체가 CYP2C19 RM (*1/*17)임을 밝혔다. 이들 2명의 대상체에 대한 업데이트된 표현형 정의를 사용하여 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형에 대한 효과 추정치에 대해 민감성 분석을 수행하였다. 이들 결과는 일차 분석 결과와 매우 유사하였으며, 이는 이들 대상체의 잘못된 분류가 일차 분석의 결과에 의미있는 영향을 미치지 않았음을 시사한다.
논의
MK-6482에 대한 노출은 감소된 UGT2B17 활성을 갖는 개체에서 유의하게 더 높으며, 체중에서의 차이 및 CYP2C19 표현형을 고려한 후 효소의 PM은 EM보다 2배 이상 (2.40 (95% CI: 2.03, 2.84)) 더 높은 노출을 갖는다. MK-6482에 대한 노출은 또한 감소된 CYP2C19 활성을 갖는 대상체에서 다소 더 높은 것으로 보이며, 체중에서의 차이 및 UGT2B17 표현형을 고려한 후 효소의 PM은 EM보다 1.71배 (95% CI: 1.43, 2.04) 더 높은 노출을 갖는다. CYP2C19별 UGT2B17 표현형 상호작용의 테스트는 통계적으로 유의하지 않았지만, 각 UGT2B17 표현형 그룹 내에서 별도로 CYP2C19 표현형 효과의 분석은 감소된 UGT2B17 활성을 갖는 대상체 중에서 CYP2C19의 감소된 활성의 영향이 증가하는 추세를 나타냈으며, 감소된 UGT2B17 활성을 갖는 대상체에서 MK-6482의 대사에 대한 CYP2C19의 상대적 기여의 증가와 일치하였다. CYP2C19의 급속 및 초급속 대사자 중에서 감소된 AUC에 대한 추세가 관찰되었지만, 이 효과는 전반적으로 또는 임의의 UGT2B17 표현형 그룹에서 통계적으로 유의하지 않았다. CYP2C19 활성의 가장 큰 증가가 예상되는 CYP2C19의 초급속 대사자 3명만이 이 연구에 등록되었으며, 이와 같이 이 데이터세트는 노출에 대한 초급속 대사자의 영향을 평가하는데 적합하지 않았다. 그렇긴 하지만, CYP2C19의 초급속 대사자 및 UGT2B17의 광범위 대사자인 대상체에서 가장 낮은 노출이 발생할 것으로 예상하며; MK-6482 대사에 대한 CYP2C19의 기여는 UGT2B17 광범위 대사자에서 가장 작을 것으로 예상되므로 유전자형-구동된 노출이 현재 추정된 것보다 실질적으로 더 낮을 것으로 예상하지 않는다.
효소 둘 다의 PM인 개체에서, 이 연구에서는 단 하나의 효소의 PM과 비교하여 노출의 추가 증가가 관찰되었으며; 모델-기반 추정치는 효소 둘 다의 PM이 효소 둘 다의 EM보다 4배 이상 더 높은 노출을 가질 것임을 시사한다. 효소 둘 다의 PM은 일본인 혈통 집단 (표 8-6)의 최대 15% 및 동아시아인 혈통 집단의 9% (표 8-5)를 나타낸다. 효소 둘 다의 PM은 유럽 혈통 집단에서 상대적으로 드물게 발생하지만, 이러한 개체는 집단에 존재할 것이며, 특히 이 데이터세트에서는 효소 둘 다의 유럽 혈통 불량 대사자 1명이 관찰되었다. Cmax에 대한 효소 표현형의 영향은 AUC에서 관찰된 것과 유사한 추세를 나타냈지만 효과 크기는 더 작았다. 이 분석이 활성에 영향을 미치는 것으로 공지된 효소 둘 다의 변이체만을 고려하였다는 점에 주목하며; 효소 활성 및 노출과 연관된 추가적인 변이체가 있을 수도 있다. 특히, CYP2C19의 변이체의 영향이 문헌에서 심도있게 연구된 반면, *2 대립유전자 이외의 UGT2B17 변이체 (큰 결실)에 대한 연구는 더욱 제한적이며, 활성과 연관된 UGT2B17의 추가적인 유전적 변이가 있을 가능성이 높다.
효소 표현형 외에도, 체중은 또한 AUC의 변동성에 기여하는 것으로 밝혀졌으며, 체중과 노출 간의 선형 관계를 가정할 때 체중이 10 kg 증가할 때마다 AUC가 9.2% 감소할 것으로 예상된다. 연령 및 질환 상태가 또한 AUC 및 질환 상태와 Cmax와도 연관될 수 있다는 일부 징후가 있었지만, 이들 변수는 최종 모델에 대한 변수 선택에 사용된 lasso 정칙화 접근법에 의해 선택되지 않았다. 이 데이터세트에서 성별은 AUC 또는 Cmax와 독립적으로 연관되지 않았다. 이 분석에 포함된 시험 설계로 인해, 수많은 임상적 및 인구통계 인자가 서로 강한 상관관계를 갖고 있으며, 이와 같이 이용가능한 데이터를 사용하여 이들 비유전적 인자 각각의 독립적 효과를 정확하게 식별하는 것이 불가능할 수 있다. 예를 들어, 성별은 제형 및 용량 둘 다와 상관관계가 있으므로, 이 분석에서 포착할 수 없었던 노출에 대한 성별의 영향이 있을 수 있다.
이들 분석에서는 용량과 노출 간의 관계에 대해 여러 가정이 이루어졌으며; 특히 효소 표현형과 용량 간의 상호작용 및 제형과 용량 간의 상호작용이 없다고 가정하였으며 용량과 노출 간의 선형 관계를 가정하였다. Cmax에 대한 제형과 용량 간에 상호작용이 있을 수 있다는 일부 징후가 있었으며, 더 높은 용량의 MK-6482에서 신규 제형의 Cmax는 더 낮지만, 이 상호작용 항은 lasso 변수 선택 접근법에 의해 선택되지 않았으며 최종 모델에 포함되지 않았다.
체중, 로그(용량), 제형, CYP2C19 표현형 및 UGT2B17 표현형만을 공변량으로서 포함하는 최종 모델로부터의 결과는 추가 항 (AUC의 경우 연령 및 질환 상태 및 Cmax의 경우 질환 상태 및 로그(용량)*제형)을 포함하는 더 복합한 모델과 매우 유사하였다. 본 발명자들의 최종 예측 모델로부터의 고정 효과는 로그(AUC)의 데이터 변동성의 약 73% 및 로그(Cmax)의 변동성의 약 76%를 집합적으로 설명하였다.
이 데이터세트에서 관찰된 체중 범위는 41 kg 내지 164 kg이었다. 효소 표현형에 의해 구동되는 노출에서의 임의의 차이와 관계없이 이들 극한 체중에서 개체 간의 노출에서의 차이는 ~2.9배일 것으로 예상된다.
UGT2B17 및 CYP2C19 표현형 둘 다의 빈도는 집단 간에, 특히 동아시아인 집단과 다른 그룹 간에 다르기 때문에, MK-6482에 대한 평균 노출은 집단 간에 다를 것으로 예상된다. 각 집단의 평균 AUC는 각 쌍별 표현형 그룹에 대한 최소 제곱 평균 추정치에 기초하여 계산한 후, 집단의 각 표현형 그룹의 빈도에 기초하여 조합하였다. 일본인 혈통 집단에서 MK-6482의 평균 AUC는 유럽 혈통 집단에서 노출의 대략 2배인 것으로 추정되며, 집단 간의 체중에서의 예상된 차이를 허용하면 차이가 약간 더 커진다. 집단 표현형 빈도는 이용가능한 데이터세트에 기초한 추정치이지만 연구마다 다르다는 점에 주목하며; 표현형 빈도의 이러한 불확실성은 노출 추정치에 혼입되지 않는다. 이와 같이, 집단 표현형 빈도에 기초한 임의의 추정치는 대략적인 값으로서 처리되어야 한다.
전반적 결론
이 분석의 주요 결론은 하기와 같다:
· 농도 vs 시간 곡선하 면적 (AUC)에 의해 측정된 바와 같은 MK-6482에 대한 노출은 UGT2B17 활성이 없거나 감소된 개체에서 더 높다. AUC의 GMR (95% CI)은 광범위 대사자에 비해 UGT2B17의 불량 대사자의 경우 2.40 (2.03, 2.84), 광범위 대사자에 비해 중간 대사자의 경우 1.55 (1.37, 1.75) (표 4-4), 및 중간 및 광범위 대사자의 평균에 비해 불량 대사자의 경우 1.93 (1.43, 2.61) (표 4-5)이었다.
· AUC에 의해 측정된 바와 같은 MK-6482에 대한 노출은 감소된 CYP2C19 활성을 갖는 개체, 특히 UGT2B17 활성을 갖지 않는 개체 (불량 대사자)에서 더 높다. UGT2B17 불량 대사자 중에서, AUC의 GMR (95% CI)은 CYP2C19 광범위 대사자에 비해 CYP2C19 불량 대사자의 경우 2.42 (1.96, 3.00) 및 CYP2C19 광범위 대사자에 비해 CYP2C19 중간 대사자의 경우 1.39 (1.13, 1.70) (표 4-7)였다.
· 효소 둘 다의 감소된 활성을 갖는 대상체 (이중 불량 대사자)에서, AUC의 GMR (95% CI)은 UGT2B17의 상이한 수준 내에서 차등 CYP2C19 효과를 허용할 때 효소 둘 다에 대한 광범위 대사자에 비해 4.33 (3.32, 5.66)이다 (즉, CYP2C19별 UGT2B17 상호작용 효과 포함) (표 4-9).
· 효소 표현형 외에도, 이 데이터세트에서 체중이 MK-6482 AUC와 독립적으로 연관되어 있었으며, 더 무거운 개체에서 노출이 더 낮았다. 체중이 10 kg 증가할 때마다 AUC는 평균 9.2% 감소할 것으로 예상된다. 노출과 체중 사이의 연관성이 이 데이터세트에서 UGT2B17 활성에 의존한다는 증거는 없다.
· 각 집단에서 동일한 체중을 가정하면, AUC에 대한 GMR (95% CI)은 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 혈통 대상체의 경우 1.82 (1.63, 2.04), 동아시아인 혈통 대상체의 경우 1.66 (1.51, 1.83), 남아시아인 혈통 대상체의 경우 1.29 (1.23, 1.35), 및 아프리카인 혈통 대상체의 경우 0.91 (0.89, 0.94) (표 4-11)이다. 체중에서의 차이를 고려하면 (즉, 동아시아인 및 일본인 대상체의 경우 60 kg 평균 체중 및 유럽인의 경우 80 kg을 가정하면), AUC에 대한 GMR (95% CI)은 유럽 혈통 대상체와 비교하여 일본인 대상체의 경우 2.17 (1.95, 2.43) 및 유럽 혈통 대상체와 비교하여 전반적으로 동아시아인 대상체의 경우 1.98 (1.80, 2.18) (표 4-12)이다.
· AUC에 대해 요약된 바와 같이 Cmax에 대한 유사한 추세가 관찰되었지만, 모든 분석에서 효과의 크기는 더 작았다. CYP2C19와 Cmax 간의 연관성에 대한 증거는 관찰되지 않았지만, 추세는 UGT2B17 불량 대사자 내에서 미미한 효과가 있을 수 있음을 나타낸다.
부록:
UGT2B17 및 CYP2C19 표현형의 정의 및 집단 빈도
하기 인용된 빈도에 대한 출처는 하기를 포함한다: 1000 게놈 프로젝트 (1000 Genomes Project. A global reference for human genetic variation. Nature 2015, 526, 68-74), PharmGKB (Whirl-Carrillo, M. et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther 2012 92, 414-417), 및 문헌 [J Clin Pharmacol. 2010 Aug;50(8):929-40].
표 8-1: 이 분석에서 검정된 대립유전자에 대한 CYP2C19 및 UGT2B17 대립유전자 정의
Figure pct00020
*PharmGKB로부터의 CYP2C19 빈도 및 표현형 정의 (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials);
1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17*2 빈도
ŦCYP2C19*17 대립유전자는 연구 MK6482-007에서 일본인 대상체에서 검정되지 않았다.
표 8-2: CYP2C19 표현형 정의 및 예상 빈도
Figure pct00021
*문헌 [J Clin Pharmacol. 2010 Aug;50(8):929-40]으로부터 파생된 일본 칼럼을 제외하고, 2020년 3월 https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials로부터의 빈도 및 표현형 정의
표 8-3: UGT2B17 표현형 정의 및 예상 빈도
Figure pct00022
#이 표에서 *1은 UGT2B17*2 대립유전자의 부재를 나타낸다.
*1000 Genomes Phase 3v5로부터의 빈도
표 8-4: 유럽 혈통 대상체에서 조합된 UGT2B17+CYP2C19 예상 표현형 빈도
Figure pct00023
*2020년 3월 PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials)로부터의 CYP2C19 빈도 및 표현형 정의로부터 파생됨, 1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17 빈도
표 8-5: 동아시아인 혈통 대상체에서 조합된 UGT2B17+CYP2C19 예상 표현형 빈도
Figure pct00024
*2020년 3월 PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials)로부터의 CYP2C19 빈도 및 표현형 정의로부터 파생됨, 1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17 빈도
표 8-6: 일본인 혈통 대상체에서 조합된 UGT2B17+CYP2C19 예상 표현형 빈도
Figure pct00025
*문헌 [J Clin Pharmacol. 2010 Aug;50(8):929-40]으로부터의 CYP2C19 빈도로부터 파생됨, 1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17 빈도
표 8-7: 남아시아인 혈통 대상체에서 조합된 UGT2B17+CYP2C19 예상 표현형 빈도
Figure pct00026
*2020년 3월 PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials)로부터의 CYP2C19 빈도 및 표현형 정의로부터 파생됨, 1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17 빈도
표 8-8: 아프리카인 혈통 대상체에서 조합된 UGT2B17+CYP2C19 예상 표현형 빈도
Figure pct00027
*2020년 3월 PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials)로부터의 CYP2C19 빈도 및 표현형 정의로부터 파생됨, 1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17 빈도
미국 집단에서 각 쌍별 표현형의 예상 빈도는 각 인종/민족성의 비율에 기초하여 계산되었으며, 60.2% 백인, 18.3% 히스패닉/라티노, 12.3% 흑인, 4.3% 동아시아인, 1.3% 남아시아인 및 3.6% 기타로 가정된다. 빈도는 미국 지역사회 조사 인구통계 및 주택 추정치 2018 1-년 (미국 인구조사국. 미국 지역사회 조사 인구통계 및 주택 추정치. (2018)) 추정치 데이터 프로파일로부터 추출되었다. "기타" 카테고리에 대한 표현형 빈도는 모든 다른 인종/민족 그룹에 걸친 표현형 빈도의 평균으로서 가정되었다.
표 8-9: 미국 집단에서 조합된 UGT2B17+CYP2C19 예상 표현형 빈도
Figure pct00028
*2020년 3월 PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials)로부터의 CYP2C19 빈도 및 표현형 정의로부터 파생됨, 1000 Genomes Phase 3v5로부터의 UGT2B17 빈도, 미국 지역사회 조사 2018 1-년 추정치로부터의 각 인종/민족 그룹의 예상 빈도에 의해 가중됨
본 발명은 본원에 기재된 구체적 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다.

Claims (26)

  1. 하기를 포함하는, 안전하고 유효한 치료 용량의 벨주티판을 사용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 암 또는 폰 히펠-린다우 (VHL) 질환을 치료하는 방법:
    (i) 환자의 벨주티판 대사 상태 (BMS)를 결정하여 환자가 낮은 대사자 상태, 중간 대사자 상태 또는 빠른 대사자 상태를 갖는지 여부를 결정하는 단계, 및
    (ii) (a) 환자가 중간 또는 빠른 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 120 mg의 표준 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계; 또는
    (ii) (b) 환자가 낮은 대사자 상태를 갖는 경우, 벨주티판을 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량으로 환자에게 투여하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 환자가 45 kg 이하의 체중을 갖는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    (i) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 PM 표현형,
    (ii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형;
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되는 것인 방법:
    (i) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
    (ii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형,
    (iii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형,
    (iv) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 PM 표현형,
    (v) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 IM 표현형,
    (vi) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 EM 표현형,
    (vii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 RM 표현형,
    (viii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 UM 표현형,
    (ix) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 PM 표현형,
    (x) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 IM 표현형,
    (xi) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 EM 표현형,
    (xii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 RM 표현형; 또는
    (xiii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 UM 표현형.
  4. 제2항에 있어서, UGT2B17 효소의 표현형만이 결정되고,
    (a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    UGT2B17 불량 대사자 (PM) 표현형;
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되는 것인 방법:
    (i) UGT2B17 중간 대사자 (IM) 표현형, 또는
    (ii) UGT2B17 광범위 대사자 (EM) 표현형.
  5. 제1항에 있어서, 환자가 110 kg 이상의 체중을 갖는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    (a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    UGT2B17 불량 대사자 (PM) 및 CYP2C19 PM 표현형;
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    (i) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형,
    (ii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형,
    (iii) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
    (iv) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형,
    (v) UGT2B17 PM 및 CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형,
    (vi) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 PM 표현형,
    (vii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 IM 표현형,
    (viii) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 EM 표현형,
    (ix) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 RM 표현형,
    (x) UGT2B17 IM 및 CYP2C19 UM 표현형,
    (xi) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 PM 표현형,
    (xii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 IM 표현형, 또는
    (xiii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 EM 표현형,
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 빠른 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되는 것인 방법:
    (i) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 RM 표현형, 또는
    (ii) UGT2B17 EM 및 CYP2C19 UM 표현형.
  7. 제1항에 있어서, 환자가 UGT2B17의 강한 억제제를 투여받고 있고 45 kg 이하의 체중을 갖는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    (a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    (i) CYP2C19 불량 대사자 (PM) 표현형, 또는
    (ii) CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형;
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되는 것인 방법:
    (i) CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
    (ii) CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형, 또는
    (iii) CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형.
  9. 제1항에 있어서, 환자가 강한 UGT2B17 억제제를 투여받고 있고 45 kg 초과의 체중을 갖는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    (a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    CYP2C19 불량 대사자 (PM) 표현형,
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되는 것인 방법:
    (i) CYP2C19 중간 대사자 (IM) 표현형,
    (ii) CYP2C19 광범위 대사자 (EM) 표현형,
    (iii) CYP2C19 급속 대사자 (RM) 표현형, 또는
    (iv) CYP2C19 초급속 대사자 (UM) 표현형.
  11. 제1항에 있어서, 환자가 CYP2C19의 강한 억제제를 투여받고 있는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 환자가 플루코나졸, 플루옥세틴, 플루복사민 또는 티클로피딘으로부터 선택된 CYP2C19 억제제로 치료를 받고 있는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    (a) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 낮은 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되고:
    UGT2B17 불량 대사자 (PM) 표현형;
    (b) 환자가 하기를 갖는 경우에 환자는 중간 대사자 상태를 갖는 것으로 결정되는 것인 방법:
    (i) UGT2B17 중간 대사자 (IM) 표현형,
    (ii) UGT2B17 광범위 대사자 (EM) 표현형.
  14. 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것;
    (b) UGT2B17 및 CYP2C19의 대립유전자의 어떤 카피가 생물학적 샘플에 존재하는지 검출하는 것; 및
    (c) UGT2B17 및 CYP2C19 대립유전자의 검출로부터 환자의 UGT2B17 및 CYP2C19 표현형을 결정하는 것.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, UGT2B17 PM을 갖는 환자가 UGT2B17 *2/*2에 대해 양성으로 테스트되는 것인 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, UGT2B17 IM을 갖는 환자가 UGT2B17 *1/*2에 대해 양성으로 테스트되는 것인 방법.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, UGT2B17 EM을 갖는 환자가 UGT2B17 *1/*1에 대해 양성으로 테스트되는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, CYP2C19 PM을 갖는 환자가 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9 및 *35로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 CYP2C19 대립유전자에 대해 양성으로 테스트되는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, CYP2C19 IM 표현형을 갖는 환자가
    (a) 적어도 하나의 CYP2C19 *1 대립유전자 및 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9 및 *35로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2C19 대립유전자 중 하나에 대해 양성으로 테스트되거나; 또는
    (b) 적어도 하나의 CYP2C19 *17 대립유전자 및 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9 및 *35로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2C19 대립유전자 중 하나에 대해 양성으로 테스트되는 것인
    방법.
  20. 제8항, 제9항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CYP2C19 RM을 갖는 환자가 CYP2C19 *1/*17에 대해 양성으로 테스트되는 것인 방법.
  21. 제8항, 제9항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CYP2C19 UM을 갖는 환자가 CYP2C19 *17/*17에 대해 양성으로 테스트되는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, (ii) (b)에서 표준 치료 용량보다 낮은 치료 용량이 40 mg 또는 80 mg인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 암의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암이 신세포 암종인 방법.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 VHL 질환의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 환자가 즉각적인 수술을 필요로 하지는 않으며 VHL 질환-연관 신세포 암종, 중추 신경계 혈관모세포종 또는 췌장 신경내분비 종양의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
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EP4051678A1 (en) * 2019-10-28 2022-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
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