KR20240046283A - 임플란트의 새로운 코팅 - Google Patents

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마틴 슐체
만프레드 포브커
에르하르트 슐페
게오르그 고쉐거
얀 퓌츨러
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우니베지태트 뮌스터
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Abstract

본 발명은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트에 관한 것이며, 여기서 코팅은 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 층을 포함한다. 본 발명은 또한 임플란트의 제조 방법 및 그 방법에 의해 얻을 수 있는 임플란트에 관한 것이다.

Description

임플란트의 새로운 코팅
본 발명은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트에 관한 것이며, 여기서 코팅은 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 층을 포함한다. 본 발명은 또한 임플란트의 제조 방법 및 그 방법에 의해 얻을 수 있는 임플란트에 관한 것이다.
임플란트와 관내인공삽입물은 인체에 삽입된 후 세균, 박테리아, 생물막 등의 병원체에 의해 콜로니생성 위험에 항상 노출되어 있어 감염, 통상적으로 혼합 감염이 0.5 내지 2% 발생한다(문헌[(Ong et al. 2009; Gbejuade et al. 2015]). 임플란트의 양과 이식 위치에 따라 감염 위험이 증가한다. 이는 일반적으로 뚜렷한 결함 경로를 재건하기 위한 종양 인공삽입물 또는 거대 보철물의 감염률이 최대 20%까지 감염 위험이 상당히 높은 이유를 설명한다(문헌[Gosheger et al. 2006; Funovics et al. 2011]). 추가적인 합병증이 있을 경우 2차 재치환술을 시행할 경우 위험도는 약 40%로 증가한다(문헌[Theil et al. 2019]).
종양 정형외과에서 연조직 재건에는 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 만든 Trevira(Mutars®, Implantcast Corp, Buxtehude, Germany)와 같은 소위 연결 튜브라고 불리는 니트 튜브가 종종 포함된다. 그물과 같은 구조로 인해, 표면이 강화되어 공격 표면이 강화된다. 감염은 급성 과정에서 치명적인 결과를 초래하는 절단이나 패혈증으로 이어질 수 있다. 종양 환자는 예를 들어 필요한 화학 요법이나 방사선 요법으로 인해 면역 능력이 제한되는 경우가 많기 때문에 이러한 위험에 특히 영향을 받는다.
인공삽입물 감염의 치료에는 수술적 재활과 항감염 치료가 모두 포함된다. 이는 일반적으로 몇 주에 걸쳐 전신적으로 발생하며 예를 들어 항생제 함유 분말이나 골시멘트로 만든 플레이스홀더 및 활성 성분 운반체로서 구형 사슬을 도입하여 국소적으로 보충된다. 사용되는 골시멘트는 일반적으로 분말과 액체 활성화제를 혼합한 플라스틱 폴리메틸-메타크릴레이트(PMMA)이며, 혼합 후 가단성 덩어리가 되어 몇 분 내에 완전히 경화된다. 일상 생활에서 이 소재는 플렉시글라스로 알려져 있다.
항생제 분말은 접촉 표면이 높고 결과적으로 국지적으로 높은 농도로 인해 조직 손상을 일으킬 수 있다. 이는 바이러스증식억제제 및 살균제와 같은 다른 물질에도 적용된다. 병원체에 대한 선택압이 증가하고 잠재적으로 저항성이 발생할 수 있다. 부작용 프로파일로 인해 국소적으로 적용되는 의약품은 일시적 또는 영구적인 장기 손상의 위험도 있다. 항생제 분말은 종종 PMMA에 첨가제로서 적용된다. 이러한 PMMA 담체의 방출은 매우 제한적이다. 말하자면 활성 성분은 담체 물질에 매립되어 있다. 이 물질은 인체에 흡수되지 않기 때문에 도입 후 활성 성분의 농도가 빠르게 떨어진다. 담체 재료의 마모와 같은 재료 손상으로 인해서만 추가 방출이 가능하다. 다른 항감염 물질에는 은과 같은 금속이 포함된다. 이들은 살균 및 정균 효과가 있다. 그러나 분말 형태로 또는 고농도로 체내에 도입될 경우 잠재적으로 조직 및 세포에 독성 영향을 미칠 수 있다. 긍정적인 특성의 이점을 취하기 위해 과거에는 임플란트에 은 코팅이 개발되었다(Gosheger and Sass 2002).
예를 들어 항생제 및 다른 물질과의 화합물을 사용한 항감염성 코팅의 개발은 지금까지 단기적인 효능만 입증할 수 있었다(Romano et al. 2015). 예를 들어 은을 사용한 항감염성 금속 코팅조차도 이미 7 내지 12% 사이로 감염률을 크게 감소시켰다(Hardes et al. 2010; Schmidt-Braekling et al. 2017). 그러나, 용출 동역학 범위 내에서 농도와 방출 기간을 제어하는 것은 아직 불가능하다(Scoccianti et al. 2016).
따라서, 임플란트를 위한 추가 코팅이 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 임플란트 표면의 적어도 일부에 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트에 관한 것이며, 여기서 코팅은 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 층을 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 제1 양태에 따른 임플란트를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 배열된 제1 층을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 제1 층을 형성하는 단계는 임플란트 표면의 적어도 일부를 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은 상기에서 기재한 방법에 의해 얻을 수 있는 임플란트에 관한 것이다.
본 발명은 이식 후 임플란트로부터 항생 효과로서 은 이온이 시간 경과에 따라 방출되는 농도에 따라 제어된 방식으로 방출되도록 하는 임플란트용 코팅제를 제공한다. 일 실시형태에서, 이식된 임플란트는 임플란트 주변의 국소 감염을 예방하거나 치료하기 위해, 짧은 시간 내에 고농도의 은 이온의 방출을 촉발하는 충격파를 받을 수 있다. 충격파 적용은 반복될 수 있다.
일 실시형태에서, 은 이온을 포함하는 제1 코팅 상에 제2 코팅이 존재할 수 있다. 다른 개발품과 달리, 예를 들어 나노은 입자는 귀금속 특성으로 인해 폴리머로 둘러싸일 때 이러한 층에서 매우 적은 양만 방출되거나, 난용성 염화은/단백질 층으로 빠르게 둘러싸여진다. 제2 코팅은 추가 항생제 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가 항생제 화합물은 일정한 농도로 선형 방식으로 방출된다. 따라서, 초기의 높은 독성 농도를 피한다. 또한, 항생제 화합물의 농도가 최대 수개월까지 최소 억제 농도 이하로 떨어지지 않아 항생제 화합물에 대한 내성을 갖는 병원균의 발생을 피할 수 있다. 방출 동역학을 결합하기 위해 여러 층을 추가로 적용하는 것도 가능하다.
도 1. PLLA+Ag 코팅의 단면 연마에서 원소 Ag에 대한 EDS-라인 스캔. 코팅에 대한 세로 방향과 가로 방향 모두에서 은의 균일한 분포가 자명하다.
도 2. 본 발명의 사용을 위한 임플란트, 방법 및 코팅의 예시적인 실시형태.
도 3. 옥살산 에칭과 락트산칼슘 용액을 이용한 후속 세척에 대한 EDX 분석. (a) HV = 20 kV 및 WD = 17.7 mm를 사용한 38x 배율의 표면의 주사 전자 현미경 사진. (b) 표면의 완전하고 균질한 젖음성을 확인하기 위한 칼슘 원소의 EDX 분석.
도 4. 접촉각 측정 결과(상단) 및 그 결과 얻어진 표면 자유 에너지(하단).
도 5. 포커싱 체외 충격파를 통한 RESOMER® L 코팅의 활성화 가능성을 평가하기 위한 실험 설정 제시. 명확성을 높이기 위해 멸균된 LDPE 샘플 백은 표시되지 않는다. (a) 위치 결정을 위해 레이저 포인터를 적용한 실험 설정. 레이저 빔(화살표)은 테스트 시편 상의 충격파의 초점 영역을 보여준다. (b) 적응된 충격파 장치를 사용한 실험 설정. 타원체(*)는 충격파의 초점 영역(점선 화살표)을 나타낸다.
도 6. 관련 구성요소 및 치수가 지정된 도 5(b)의 실험 설정 섹션(샘플 백은 도시되지 않음).
도 7. 체외 충격파 적용 후 코팅의 REM-/EDX-분석. (a) 초기 상태의 코팅. (b) 적용된 충격파 범위의 샘플 표면(Ti6Al4V). (c) 충격파에 의한 코팅 파괴. (d) 표면의 티타늄 농도에 대한 히트 맵. (a)와 (b)에 주어진 은 함량은 코팅에 포함된 은이 거의 완전히 방출되었음을 보여준다.
도 8. 유동 챔버 테스트: 개략적인 실험 설정; 샘플 P를 1 ml/h의 유속으로 완충액 또는 혈액으로 37℃에서 헹구고, 6주에 걸쳐 분획물을 수집하고 그 안의 활성 성분을 측정한다.
도 9. TAG/PLGA(●), 및 콜레스테롤(▲) 및 디아실글리세롤(◆)의 콜레스지질 코팅 대체물을 사용한 코팅으로부터의 리팜핀의 방출 동역학. 콜레스테롤과 디아실글리세롤에 대한 곡선은 코팅의 제조 공정을 변경하여 방출 동역학을 수정할 수 있음을 증명한다. 빨간색 점선은 0.06 μg/mL의 S. 아레우스(S. aureus)에 대한 MIC를 나타낸다.
도 10. 억제 시험에서 다양한 농도의 말토트리오스를 함유한 리팜핀-용출액.
도 11. 1/3/5일 후 TAG 코팅이 있거나 없는 티타늄 임플란트 샘플과 접촉한 골아세포 성장.
도 12. 대조군(물질 없음)과 비교하여 충격파 적용 후 Ag 8%(1A), 4%(2A), 2%(3A)를 갖는 코팅의 상청액과 접촉한 S. 아우레우스의 성장 곡선.
도 13. 대조군(물질 없음)과 비교하여 충격파 적용 후 Ag 8%(1A), 4%(2A), 2%(3A)를 갖는 코팅의 상청액과 접촉한 E. coli의 성장 곡선.
도 14. 대조군과 비교하여 Ag 8%(1A), 4%(2A), 2%(3A)를 함유한 코팅에 충격파를 적용한 후 상청액과 접촉한 S. 아우레우스 6850의 콜로니 형성 단위(cfu).
도 15. 대조군과 비교하여 Ag 8%(1A), 4%(2A), 2%(3A)를 함유한 코팅에 충격파를 적용한 후 상청액과 접촉한 E. coli TG1의 콜로니 형성 단위(cfu).
도 16. ESW 적용 후 대조군 섬유아세포와 비교하여 은 함량이 0%, 2%, 4% 및 8%인 PLLA 코팅, 티타늄 임플란트 샘플과 접촉하여 섬유아세포를 인큐베이션하는 WST-1 분석(인큐베이션 시간(분)).
도 17. 충격파 테스트에서 방출된 은에 대하여 현탁 배양(도 11a) 및 억제 테스트(도 11b)에서의 그의 생물학적 활성을 테스트했다. 농도에 따라 세 가지 다른 은 층(1,2,3)은 S. 에피더미디스(epidermidis) RP62A(상단 A)와 S. 아우레우스 6850(하단 B) 모두에서 살균 효과를 나타냈으며 이는 탁도계로 정량화할 수도 있다. 또한 S. 아우레우스 6850을 사용한 억제 시험에서 사용된 은 층은 대조군 K(순수 폴리락타이드)와 대조적으로 미생물 활성을 나타냈다
도 18. 좌측: S. 아우레우스의 박테리아 수는 대조군(상청액 없음)의 7.71x10E7에 비해 2.78x10E6에 불과했다. 우측: 대조군의 2.94x10E7과 비교하여 E. coli의 경우 완전한 박멸.
도 19. 24시간 동안 다양한 양의 반코마이신을 함유한 TAG 코팅과 함께 인큐베이션했을 때 S. 에피더미디스에 대한 표준 편차를 포함한 박테리아 수. 2% 반코마이신은 이미 대조군, Ti6Al4V 및 TAG 코팅에 비해 CFU를 크게 감소시켰다. 10% 반코마이신을 함유한 TAG 코팅의 경우 S. 에피더미디스의 완전한 박멸이 보인다. (*: p < 0.05, **: p < 0.01).
도 20. (a) 100x, (b) 200x 및 (c) 500x 배율의 TAG 코팅 표면의 광학현미경(LM) 명시야 이미지. 빨간색 원은 2 개의 기공을 나타낸다.
도 21. PLLA 코팅 표면의 SEM 이미지. 이미지 (a) 내지 (c)는 (a) 500x, (b) 2000x 및 (c) 5000x 배율에서 균일하게 코팅된 영역을 보여준다. 흰색 화살표는 코팅의 일부가 아닌 준비 과정에서 발생한 잔여물을 나타낸다.
도 22. 좌측: 코팅 시스템 구성 요소의 공초점 현미경으로 측정된 표면 거칠기. (*: p < 0.05, **: p < 0.01), 우측: 표면 거칠기를 결정하기 위한 공초점 현미경 이미지.
도 23. (a) PLLA 코팅, (b) TAG 코팅 및 (c) 이중층 코팅(PLLA+TAG)의 500x 배율의 LM 명시야 단면 이미지.
도 24. 티타늄 표면에서 분리된 PLLA 코팅 단면의 SEM 이미지.
도 25. 단면 연마에 대해 현미경으로 측정한 제1 층 코팅(PLLA), 제2 층 코팅(TAG) 및 이중층 코팅(PLLA+TAG)의 코팅 두께.
본 발명의 해결방안은 하기에 기술되며 첨부된 실시예에서 예시되고, 도면에 도시되고, 청구범위에 반영된다.
****
본 명세서에서 사용된 단수형은 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다는 점에 유의한다. 따라서, 예를 들어 "시약"에 대한 언급에는 하나 이상의 이러한 다양한 시약이 포함되며, "방법"에 대한 언급에는 본 명세서에 기술된 방법에 대해 수정되거나 대체될 수 있는 당업자에게 알려진 등가 단계 및 방법에 대한 언급이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 일련의 요소들 앞에 나오는 "적어도"라는 용어는 일련의 요소들 모두를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "및/또는"이라는 용어는 "및", "또는" 및 "상기 용어에 의해 연결된 요소들의 전부 또는 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
"미만" 또는 "초과"라는 용어에는 구체적인 숫자가 포함되지 않는다. 예를 들어, 20 미만은 표시된 숫자보다 적음을 의미한다. 마찬가지로, 보다 많은 또는 초과는 표시된 숫자보다 많거나 크다는 것을 의미하며, 예를 들어 80% 초과는 표시된 수치인 80%보다 많거나 큼을 의미한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 "포함하고" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수나 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수나 단계의 그룹을 제외하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는"은 "함유하는" 또는 "포괄하는"이라는 용어로 대체될 수 있고, 본 명세서에서 사용되는 경우에는 "갖는"이라는 용어로 대체될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "으로 이루어진"은 명시되지 않은 모든 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. "포함하다"라는 용어는 "포함하되 이에 제한되지 않는"을 의미한다. "포함하는"과 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 같은 의미로 사용된다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 방법론, 프로토콜, 물질, 시약 및 물질 등에 제한되지 않고 다양할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시형태를 기술하기 위해 사용된 것으로, 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명은 임플란트 표면의 적어도 일부에 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트에 관한 것이다.
임플란트의 표면과 제1 층 사이에 중간층이 배치될 수 있다. 바람직하게는 중간층은 코팅 또는 전처리제이다. 더욱 바람직하게는, 중간층은 PVD 층(물리적 증착), TPS 층(티타늄 플라즈마 스프레이), 인산칼슘층, 에칭(산화, 부동태화, 거칠기화), 양극산화(anodization)에 의한 층, 및 은 금속층 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임플란트는 인간 또는 동물 신체에 이식하기에 적합한 임의의 임플란트일 수 있다. 바람직하게는, 임플란트는 의료용 임플란트이다. 더욱 바람직하게는, 임플란트는 이식 가능한 보철물, 특히 고관절 보철물, 어깨 보철물, 팔꿈치 보철물, 무릎 보철물, 또는 외상, 악안면 수술 또는 척추 수술용 임플란트, 예를 들어 나사 또는 플레이트, 못 또는 막대, 추간 스페이서, 뿐만 아니라 심장 및 신경외과 임플란트(션트, 전극, 밸브, 스텐트, 카테터 등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 것들을 포함하는 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 임플란트는 이식 가능한 보철물, 특히 고관절 보철물, 어깨 보철물, 팔꿈치 보철물, 무릎 보철물, 또는 예를 들어 외상 수술용 임플란트, 예컨대 나사 또는 플레이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트에 적합한 임의의 재료를 포함할 수 있다. 임플란트 및/또는 표면은 금속 및/또는 중합체와 같은 비금속을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 임플란트 및/또는 표면은 금속을 포함한다. 바람직하게는, 임플란트 및/또는 표면 물질은 316 LVM 임플란트강, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, CoCrMo, 티타늄 및/또는 티타늄 합금과 같은 금속을 포함한다. 더욱 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V이다.
일 실시형태에서, 적어도 임플란트의 표면은 금속으로 만들어진다. 바람직하게는, 표면 물질은 316 LVM 임플란트강, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, CoCrMo, 티타늄 또는 티타늄 합금과 같은 금속을 포함한다. 더욱 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V이다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트 및/또는 임플란트 표면의 전체 중량을 기준으로 적어도 30 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 60 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 80 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 90 중량%, 가장 특히 바람직하게는 적어도 95 중량%의 금속을 포함한다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트 및/또는 임플란트 표면의 전체 중량을 기준으로 30 중량% 미만, 보다 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 80 중량% 미만, 특히 바람직하게는 90 중량% 미만, 가장 바람직하게는 95 중량% 미만의 금속을 포함한다.
일 실시형태에서, 코팅된 임플란트 표면의 적어도 일부는 금속으로 만들어진다. 바람직하게는, 표면 물질은 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함한다. 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V이다.
바람직하게는 임플란트 표면의 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 40%, 가장 바람직하게는 적어도 60%, 특히 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 100%가 코팅된다.
일 실시형태에서, 적어도 임플란트의 표면은 중합체로 만들어진다. 바람직하게는, 임플란트 및/또는 표면 물질은 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 또는 폴리페닐술폰(PPSU) 그룹으로 이루어진 중합체를 포함한다. 보다 바람직하게는 중합체는 PEEK이다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트 및/또는 임플란트 표면의 전체 중량을 기준으로 적어도 30 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 60 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 80 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 90 중량%, 가장 특히 바람직하게는 적어도 95 중량%의 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트 및/또는 임플란트 표면의 전체 중량을 기준으로 30 중량% 미만, 보다 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 80 중량% 미만, 특히 바람직하게는 90 중량% 미만, 가장 바람직하게는 95 중량% 미만의 중합체를 포함한다.
일 실시형태에서, 코팅된 임플란트 표면의 적어도 일부는 중합체로 만들어진다. 바람직하게는, 표면 물질은 PEEK를 포함한다. 보다 바람직하게는 중합체는 PEEK이다.
코팅은 제1 층을 포함하며, 제1 층은 적어도 하나의 폴리락타이드 및 은 이온을 포함한다. 바람직하게는 은 이온은 균질하게 용해된다(도 1).
바람직하게는, 제1 층은 폴리(L-락타이드)(CAS 번호: 33135-50-1), 폴리(D-락타이드), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드)(CAS 번호: 52305-30-3), 폴리(D-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 30846-39-0), 폴리(L-락타이드-코-카프로락톤)(CAS 번호: 65408-67-5) 및 폴리(L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트)(CAS 번호: 113883-70-8), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 1354955-03-5), 더욱 바람직하게는 폴리(L-락타이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리락타이드를 포함한다.
바람직하게는, 제1 층은 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%, 특히 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 특히 바람직하게는 적어도 99%의 적어도 하나의 폴리락타이드를 포함한다.
바람직하게는, 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 1.5 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 10중량%의 은 이온을 를 포함한다.
은 화합물의 반대이온은 비극성 용매에 가용성이고 무독성인 은 화합물 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 반대이온은 디에틸디티오카르바메이트, 질산염, 벤조에이트 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
은 이온은 염 또는 은 착화합물의 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 은 이온은 염 형태로 제공된다. 더욱 바람직하게는, 은 염은 은 설파디아진, 은 디에틸디티오카르바메이트, 산화은, 탄산은 및 질산은, 아세트산은, 벤조산은, 요오드산은, 라우르산은, 은 단백질, 염화은 및 팔미트산은 및 이들의 임의의 조합, 가장 바람직하게는 은 디에틸디티오카르바메이트, 특히 바람직하게는 질산은으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 층은 수산화인회석 또는 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어, 탄산칼슘을 추가로 포함할 수 있다. 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 수산화인회석을 포함할 수 있다.
제1 층은 파지를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제1 층은 파지-효소를 포함하고, 보다 바람직하게는 파지-효소는 엔도리신이고, 가장 바람직하게는 엔도리신은 Staphefekt™(Micreos, 3721 MA Bilthoven, 네덜란드)이다.
바람직하게는, 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 15%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 1.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 5 내지 10%의 파지-효소를 포함한다.
바람직하게는, 제1 층의 두께는 1 내지 50 μm이다.
추가 실시형태에서, 코팅은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 추가로 포함하며, 여기서 제2 층은 항생제/항감염제를 포함한다. 제2 층은 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및/또는 적어도 하나의 지질을 포함한다.
추가 실시형태에서,
바람직하게는, 제2 층의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 폴리(D-락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 30846-39-0) 또는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 1354955-03-5)이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이다. 여기서 모노아실글리세롤은 3개의 이용가능한 하이드록시 기 중 하나가 포화 지방산으로 에스테르화된 글리세롤을 포함한다. 여기서 디아실글리세롤은 3개의 이용가능한 하이드록시 기 중 2개가 포화 지방산으로 에스테르화된 글리세롤을 포함한다. 트리아실글리세롤은 3개의 이용가능한 하이드록시 기 중 3개가 포화 지방산으로 에스테르화된 글리세롤을 포함한다.
지방산은 바람직하게는 R-COOH 또는 이의 상응하는 지방산 염, 또는 지방 알코올 R-OH, 또는 지방산 에스테르 R-OR이며, 여기서 R은 (C6-23)알킬 또는 (C6-23)알케닐이다. 더욱 바람직하게는, 지방산은 팔미트산(CAS 번호: 57-10-3)에서 선택되고, 지방 알코올은 1-헥사데칸올(CAS 번호: 36653-82-4)에서 선택되며, 지방산 에스테르는 세틸팔미테이트(CAS 번호: 540-10-3)에서 선택된다.
스테롤은 화학식 C17H28O를 갖는 유기 화합물이며, 그 구조는 위치 3의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체되어 고난의 것에서 유도된다. 바람직하게는 스테롤은 콜레스테롤(CAS 번호: 26657-95-4)이다.
보다 바람직하게는, 모노글리세롤은 글리세롤 α-모노라우레이트(CAS 번호: 142-18-7)로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 디아실글리세롤은 디팔미틴(CAS 번호: 26657-95-4)로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 트리아실글리세롤은 트리스테아린(CAS 번호: 555-43-1) 또는 트리팔미틴(CAS 번호: 55-44-2)으로부터 선택된다.
"알킬"이라는 용어는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소의 모노라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 알킬 기는 6 내지 23개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 8 내지 23개의 탄소 원자, 예를 들어 10 내지 23개 또는 12 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 알킬 기에는 n-헥실, 이소-헥실, sec-헥실, n-헵틸, 이소-헵틸, n-옥틸, 2-에틸-헥실, n-노닐, n-데실 등이 포함된다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소의 모노라디칼을 의미한다. 일반적으로, 알케닐 기의 탄소-탄소 이중 결합의 최대 수는 알케닐 기의 탄소 원자 수를 2로 나누어 계산되는 정수와 같을 수 있으며, 알케닐 기의 탄소 원자 수가 홀수인 경우 나누기 결과를 다음 정수로 버림한다. 예를 들어, 9개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기의 경우, 탄소-탄소 이중 결합의 최대 수는 4이다. 바람직하게는, 알케닐 기는 6 내지 23개, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 바람직하게는, 알케닐 기는 6 내지 23개의 탄소 원자, 즉 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 23개의 탄소 원자, 예를 들어 10 내지 23개의 탄소 원자 또는 12 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 알케닐 기는 6 내지 23개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 더욱 바람직하게는 이는 10 내지 23개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 예를 들어 12 내지 20개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 탄소-탄소 이중 결합은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배열일 수 있다. 예를 들어 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐 등이다. 알케닐 기가 질소 원자에 부착된 경우 이중 결합은 질소 원자에 대해 알파일 수 없다.
바람직하게는, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 더욱 바람직하게는 1 내지 50%, 가장 바람직하게는 10 내지 25%를 포함한다. 바람직하게는, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 보다 바람직하게는 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 층은 당류를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이다. 바람직하게는, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 당류를 포함한다.
제2 층은 파지를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제2 층은 파지-효소를 포함하고, 더욱 바람직하게는 파지-효소는 엔도리신이고, 가장 바람직하게는 엔도리신은 Staphefekt™(Micreos, 3721 MA Bilthoven, 네덜란드)이다.
파지-효소가 포함된다면 적어도 하나의 박테리아 종을 다루는 표적 치료법이 가능할 것이다. 이와 관련하여 다음을 참조한다: 문헌[Hamed Haddad Kashani, Mathias Schmelcher, et al. (20217) - Recombinant Endolysins as Potential Therapeutics against Antibiotic-Resistant Staphylococcus aureus: Current Status of Research and Novel Delivery Strategies Clin Microbiol Rev. 2017 Nov 29;31(1):e00071-17. doi: 10.1128/CMR.00071-17] 및 문헌[Ayesha Lone, Hany Anany, et al. (2016) Development of prototypes of bioactive packaging materials based on immobilized bacteriophages for control of growth of bacterial pathogens in foods; Int J Food Microbiol 2016 Jan 18;217:49-58, doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2015.10.011.Epub 2015 Oct 22].
바람직하게는, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 15%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 1.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 5 내지 10중량%의 파지-효소를 포함한다.
바람직하게는, 제2 층의 두께는 1 내지 50 μm이다.
바람직하게는, 이식된 임플란트의 제2 층은 적어도 3주 후에, 더욱 바람직하게는 적어도 6주 후에, 가장 바람직하게는 적어도 12주 후에 생물학적으로 분해된다.
코팅은 제2 층 위에 배열된 제3 층을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 제3 층은 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항생제 및/또는 은 이온을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 하나의 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이다. 여기서 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르는 제2 층에 대해 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 제3 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 항생제를 포함한다. 바람직하게는, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 보다 바람직하게는 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 임플란트 바람직하게는, 전술한 바와 같은 임플란트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 임플란트 표면의 적어도 일부에 배열된 제1 층을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 제1 층을 형성하는 단계는 임플란트 표면의 적어도 일부를 적어도 하나의 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트에 적합한 임의의 재료로 만들어질 수 있다. 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 금속 또는 중합체와 같은 비금속으로 만들어질 수 있다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 표면은 금속으로 만들어진다. 바람직하게는, 임플란트 및/또는 표면 물질은 316 LVM 임플란트강, Co-Cr-Mo, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함한다. 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V이다.
일 실시형태에서, 적어도 임플란트의 표면은 금속으로 만들어진다. 바람직하게는, 표면 물질은 316 LVM 임플란트강, Co-Cr-Mo, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, 티타늄 또는 티타늄 합금과 같은 금속을 포함한다. 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V이다.
일 실시형태에서, 코팅된 임플란트 표면의 적어도 일부는 금속으로 만들어진다. 바람직하게는, 표면 물질은 316 LVM 임플란트강, Co-Cr-Mo, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, 티타늄 또는 티타늄 합금과 같은 금속을 포함한다. 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V이다.
일 실시형태에서, 적어도 임플란트의 표면은 중합체로 만들어진다. 바람직하게는, 임플란트 및/또는 표면 물질은 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 또는 폴리페닐술폰(PPSU) 그룹으로 이루어진 중합체를 포함한다. 보다 바람직하게는 중합체는 PEEK이다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트의 전체 중량을 기준으로 적어도 30 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 60 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 80 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 90 중량%, 가장 특히 바람직하게는 적어도 95 중량%의 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 임플란트 및/또는 임플란트의 표면은 임플란트의 전체 중량을 기준으로 30 중량% 미만, 더 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 80 중량% 미만, 특히 바람직하게는 90 중량% 미만, 가장 특히 바람직하게는 95 중량% 미만의 중합체를 포함한다.
일 실시형태에서, 코팅된 임플란트 표면의 적어도 일부는 중합체로 만들어진다. 바람직하게는, 표면 물질은 PEEK를 포함한다. 보다 바람직하게는 중합체는 PEEK이다.
임플란트 표면과 제1 층 사이에는 은 금속층이 배열될 수 있다.
옥살산칼슘 층이 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열될 수 있다.
코팅되는 임플란트의 표면은 유리 비드 블라스팅으로 처리될 수 있다.
임플란트 및/또는 표면 물질이 금속, 바람직하게는 티타늄 또는 티타늄 합금으로 만들어진 경우, 임플란트 및/또는 표면 물질은 전처리 및/또는 에칭되어 바람직하게는 적어도 염산, 황산, 과산화수소, 불화수소산, 질산, 옥살산, 수산화칼륨, 락트산칼슘 및 인산이수소 중 하나로 골유착/골유도를 달성할 수 있다. 이와 관련하여 다음을 참조한다: 문헌[Souza, Julio C. M.; Sordi, Mariane B.; Kanazawa, Miya; Ravindran, Sriram; Henriques, Bruno; Silva, Filipe S. et al. (2019): Nano-scale modification of titanium implant surfaces to enhance osseointegration. In: Acta Biomaterialia 94, S. 112-131. DOI: 10.1016/j.actbio.2019.05.045].
바람직하게는, 제1 층은 폴리(L-락타이드)(CAS 번호: 33135-50-1), 폴리(D-락타이드), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드)(CAS 번호: 52305-30-3), 폴리(D-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 30846-39-0), 폴리(L-락타이드-코-카프로락톤)(CAS 번호: 65408-67-5) 및 폴리(L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트)(CAS 번호: 113883-70-8), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 1354955-03-5), 더욱 바람직하게는 폴리(L-락타이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리락타이드를 포함한다.
바람직하게는, 제1 층은 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%, 특히 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 특히 바람직하게는 적어도 99%의 적어도 하나의 폴리락타이드를 포함한다.
바람직하게는, 은 이온은 염 또는 은 착화합물의 형태로 제공될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 은 이온은 염 형태로 제공된다. 가장 바람직하게는, 은 염은 은 설파디아진, 은 디에틸디티오카르바메이트, 산화은, 탄산은 및 질산은, 아세트산은, 벤조산은, 요오드산은, 라우르산은, 은 단백질, 염화은 및 팔미트산은 및 이들의 임의의 조합, 가장 바람직하게는 은 디에틸디티오카르바메이트, 특히 바람직하게는 질산은으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 제1 코팅 조성물은 수산화인회석, 또는 또 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어, 탄산칼슘을 포함할 수 있다. .
바람직하게는, 제1 코팅 조성물은 엔도리신을 포함할 수 있다.
제1 코팅 조성물은 용매를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용매는 클로로포름 또는 피리딘, 더욱 바람직하게는 피리딘이다. 제조과정에서 가열을 하면 용매를 완전히 제거할 수 있다.
바람직하게는, 임플란트 표면의 적어도 일부가 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제1 코팅 조성물과 접촉된다.
바람직하게는, 제1 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 포함한다.
방법은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제2 층을 형성하는 단계는 제1 층을 적어도 하나의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 및 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 제2 층의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 폴리(D-락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 30846-39-0) 또는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호: 1354955-03-5)이다.
바람직하게는, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 보다 바람직하게는 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 코팅 조성물은 당류를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이다.
바람직하게는, 제2 코팅 조성물은 엔도리신을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제2 코팅 조성물은 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(예를 들어 아세톤, 디메틸 설폭사이드, 포름산) 및 지질(예를 들어 펜탄, 헵탄)용 용매를 포함한다. 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 경우 더욱 바람직하게는 용매는 디메틸 설폭사이드이고, TAG의 경우 펜탄이고 콜레스테롤은 tert-부틸 메틸 에테르이다. 제조과정에서 가열을 하면 용매를 완전히 제거할 수 있다.
제1 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제2 코팅 조성물과 접촉될 수 있다.
바람직하게는, 제2 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함한다.
방법은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제2 층을 형성하는 단계는 제1 층을 적어도 하나의 지질 및/또는 폴리락타이드 및 적어도 하나의 항생제 및/또는 은 염을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
추가 실시형태에서, 방법은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 배열된 제1 층을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 제1 층을 형성하는 단계는 임플란트 표면의 적어도 일부를 적어도 하나의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및/또는 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항감염제/항생제를 포함하는 코팅 조성물과, 바람직하게는 "제2 코팅 조성물"로 상기에 언급된 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 이는 제2 코팅 조성물이 이러한 실시형태의 임플란트 표면에 직접 배열되어 제1 코팅 조성물 대신에 제1 층을 형성한다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 적어도 하나의 지질은 제1 층에 대해 상기에 추가로 정의된 바와 같은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 지질은 트리아실글리세롤이다.
바람직하게는, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 보다 바람직하게는 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 코팅 조성물은 당류를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이다.
바람직하게는, 제2 코팅 조성물은 엔도리신을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제2 코팅 조성물은 용매를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 용매는 펜탄이다.
제1 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제2 코팅 조성물과 접촉될 수 있다.
바람직하게는, 제2 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함한다.
방법은 제2 층 상에 배열된 제3 층을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제3 층을 형성하는 단계는 제2 층을 적어도 하나의 지질 및/또는 폴리락타이드 및 적어도 하나의 항생제/항감염제 및/또는 은 염을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 하나의 지질은 제1 층에 대해 상기에 추가로 정의된 바와 같은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 지질은 트리아실글리세롤이다.
바람직하게는, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 보다 바람직하게는 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3 코팅 조성물은 당류를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이다.
바람직하게는, 제3코팅 조성물은 엔도리신을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제3 코팅 조성물은 폴리락타이드(예: 디메틸 설폭사이드, 포름산) 및 지질(예: 펜탄, 헵탄)용 용매를 포함한다. 폴리락타이드의 경우 더욱 바람직하게는 용매는 디메틸 설폭사이드이고, TAG의 경우 펜탄이고 콜레스테롤은 tert-부틸 메틸 에테르이다. 제조과정에서 가열을 하면 용매를 완전히 제거할 수 있다.
제2 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제3 코팅 조성물과 접촉될 수 있다.
바람직하게는, 제3 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 방법에 의해 얻을 수 있는 임플란트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 코팅을 나타내는 이식된 임플란트 근처의 병원체에 의한 국소 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 임플란트의 코팅에 관한 것이며, 여기서 방법은 이식된 임플란트 코팅의 제1 층이 충격파에 노출되어 코팅의 제1 층에서 은 이온 방출을 증가시키는 단계를 포함한다.
여기서 국소 감염은 방출된 은 음이온의 영향이 대상체에 국소적이며 전신적이지 않음을 의미한다.
은 이온은 그람 양성균 및 그람 음성균, 곰팡이, 원생동물, 및 바이러스 모두에 대해 광범위한 활성을 나타내며 항생제보다 세균 내성을 유발할 가능성이 적다(Brennan et al. 2015, Chaloupka et al. 2010).
여기서 병원균의 성장은 은 음이온에 의해 억제되거나 사멸될 수 있다. 바람직하게는 병원균은 박테리아 및 곰팡이, 원생동물 및 바이러스, 더욱 바람직하게는 박테리아로부터 선택된다.
바람직하게는, 박테리아는 그람 양성균 또는 그람 음성균이고, 더욱 바람직하게는 황색 포도상구균, 응고효소 음성 포도상구균, 연쇄구균, 장구균, 혐기성균으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 곰팡이는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)이다.
음향 충격파는 일반적으로 여러 적응증의 치료를 위해 의료에 적용된다. 따라서, 당업자는 제1 층으로부터 은 이온의 방출 증가를 유도하기 위해 충격파를 적용하여 이식된 임플란트를 충격파에 노출시키는 상업적으로 이용가능한 장비 및 확립된 절차를 사용할 수 있다.
바람직하게는, 충격파는 음파이다.
일 실시형태에서, 충격파는 다음 특성 a) 내지 h) 중 적어도 하나를 나타낸다:
a. 최고 압력은 10 내지 150 MPa이다;
b. 압력 구배는 1 내지 1500 MPa/mm, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 MPa/mm이다;
c. 임펄스 지속시간은 10 내지 10000 ns, 더욱 바람직하게는 100 내지 1000 ns, 더욱 바람직하게는 150 내지 500 ns이다;
d. 조직으로의 충격파 전달은 0.1 mm 내지 1 m, 더욱 바람직하게는 1 mm 내지 500 mm, 가장 바람직하게는 10 내지 200 mm이다;
e. 1회 충격파의 에너지는 0.1 내지 100 mJ, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mJ, 가장 바람직하게는 10 내지 40 mJ이다;
f. 양압은 하나의 충격파의 음압 구성 요소의 주요 요소이다;
g. 충격파는 제1 층의 코팅 물질의 인장 강도를 극복하기에 충분한 에너지를 임플란트의 표면으로 전달하여, 임플란트로부터 제1 층의 적어도 일부를 제거하며, 여기서 인장 강도는 5 내지 70 MPa, 바람직하게는 10 내지 60 MPa이다;
h. 충격파의 에너지 플럭스 밀도는 0.1 내지 20 mJ/mm2, 바람직하게는 0.5 내지 10 mJ/mm2, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 mJ/mm2, 가장 바람직하게는 1.1 내지 3 mJ/mm2이다. 여기서 에너지 플럭스 밀도는 전달된 에너지/표면적에 해당한다.
본 발명 및 그 이점에 대한 더 나은 이해는 단지 설명의 목적으로 제공된 다음 실시예로부터 얻어질 것이다. 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 실시예
활성화된 코팅 변형의 개요는 그래픽 요약 도 2에 요약되어 있다.
1 코팅 방법
1.1 제1 층 코팅
많이 사용되는 티타늄 합금(Ti6Al4V Grade 5)으로 제작된 임플란트에 용해성 은 화합물을 함유한 폴리-L-락타이드(Resomer® L 206 S, Evonik Health Care, Darmstadt)의 내구성 층(약 10μm)을 적용한다. Resomer L 206 S는 박테리아가 서식할 때 균질하게 용해된 은 이온을 방출하는 매우 천천히(>10년) 흡수 가능한 생체적합성 층이다. 세 가지 다른 공정이 개발되었으며, 그 결과 다양한 은 방출이 얻어졌다.
은 코팅:
변형 1: 3 mL PFA(퍼플루오로알콕시-중합체) 용기에 100 mg Resomer L206 S를 클로로포름 중 3% Ag-디에틸디티오카르바메이트 900 μL에 용해시킨다. 임플란트 시편을 잠시 담그고 실온에서 1시간 동안 S2 작업대 아래에 매달아 건조시킨다. Ag-디에틸디티오카르바메이트는 L206 S 또는 클로로포름과 같은 비극성 중합체에 균질하게 용해되는 무독성 은 화합물이다. 건조하여 용매 클로로포름(끓는점 61℃)을 완전히 제거한다.
변형 2: 3 mL PFA 용기에 25 μL의 10% AgNO3 용액(결정이 용해될 때까지 실온에서 몇 시간 동안 100 mg AgNO3(분말) + 1 ml 클로로포름 + 100 μl 피리딘을 진탕시킴)과 클로로포름 중 10% Resomer (100 mg) L 206 S 1 mL와 혼합한다. 임플란트 시편을 잠시 담근다. 그 다음 시험 시편을 150℃에서 3분 동안 가열한다. 질산은은 은 피리딘 착물이 잘 용해되기 때문에 소량의 유기 용매에도 용해된다. 중합체에 균질하게 용해시킨 후, 피리딘(끓는점 115℃)을 150℃로 가열하여 완전히 제거한다.
변형 3: 3 mL PFA 용기에 25 μL의 10% AgNO3 용액(결정이 용해될 때까지 실온에서 몇 시간 동안 100 mg AgNO3(분말) + 1 ml 클로로포름 + 100 μl 피리딘을 진탕시킴)과 클로로포름 중 10% Resomer (100 mg) L 206 S 1 mL와 혼합한다. 임플란트 시편을 잠시 담근다. 그 다음 중합체가 투명하게 녹을 때까지 시험 시편을 200℃에서 1 내지 2분 동안 가열한다. 200℃까지 온도를 높이면 티타늄 기재에 대한 접착력과 층 표면의 균질성이 향상된다. 실제 임플란트의 경우 용액의 양은 그에 따라 조정될 수 있으며 PFA 용기는 적절한 크기의 유리 용기(유리 블로잉)로 교체될 수 있다.
1.2 2개 층 코팅
1.2.1 Ti 6 Al 4 V 기재
의료 기술에서 일반적인 금속 생체 재료는 Co-Cr-Mo 합금, 순수 티타늄 및 티타늄 합금(Karacan et al. 2018)은 물론 TiN 등과 같은 표면 변형이 있는 Co-Cr-Mo 합금이다. 의료 기술의 일반적인 중합체는 PEEK, UHMWPE, LDPE, PMMA, PPSU이다. 이러한 재료의 선택은 내식성, 생체적합성, 생체접착성 및 유리한 기계적 특성에 관한 요구사항에서 비롯된다(Peters et al. 2002). 정형외과에서 임플란트 재료로 광범위하게 사용되기 때문에 티타늄 합금 Ti6Al4V Grade 5가 현재 코팅 시스템에 선호되는 기재 재료로 선택되었다. Guo, Matinlinna 등의 권장 사항에 따라 65 mm 거리에서 12초 동안 p = 2.5bar의 압력으로 유리 비드 블라스팅(dk = 150 x 250 μm, Eisenwerk Wurth GmbH, Bad Friedrichshall, Germany)을 사용하여 표면을 제조했다. 기재 형상은 직경 14 mm, 두께 1.5 mm 및 직경 2 mm의 중심 구멍을 갖는 디스크로 정의되었다.
1.2.2 기재 표면 변형 및 분석
코팅 평가에는 표준화된 티타늄 합금 기재가 사용되었다(Ti6Al4V 등급 5). 이에 대한 코팅 시스템의 기계적 특성을 특성화하기 위해 표면 질감 분석을 수행했다. 첫 번째 단계에서는 문헌 데이터에 따라 유리 비드 블라스팅을 사용했다(Byrne et al. 2013; Guo et al. 2019). 두 번째 단계에서는 새롭고 매우 유망한 방법이 고안되었다: 옥살산(H2C2O4) 에칭에 이어 1 m 락트산칼슘 용액으로 헹구면 유리 비드 블라스팅(Ra 0.67 μm)에 비해 더 미세한 구조(Ra 0.25 μm)가 생성된다. 생성된 화합물인 옥살산칼슘은 매우 안정적이고 불용성이므로 체내 흡수를 방해한다. 이 코팅의 균질성은 주사 전자 현미경(SEM)과 XFLASHr® 6|10 검출기(Bruker Co., Billerica, Massachusetts, USA)를 사용하는 에너지 분산 X선 분광법(EDX 분석)으로 검증되었다(도 3).
풀-오프 인장 시험에서는 CaC2O4 에칭을 통해 코팅과 Ti6Al4V 기재 사이의 결합 강도가 10 MPa(없음)에서 23 MPa로 2.3배 증가한 것으로 나타났다. 이는 22 MPa의 의료용 임플란트 코팅에 대한 ASTM F1147-05(2017)e1 표준 요구 사항을 준수한다. 소수성 및 은에 필적하는 낮은 표면 자유 에너지가 접촉각 측정을 통해 결정된 반면, Ti6Al4V는 표면 자유 에너지가 높아 친수성이어서 에칭된 표면에 대한 박테리아 부착 위험이 낮음을 나타낸다(도 4).
1.2.3 생체고분자 코팅 - 제1 층
활성화 가능한 특성을 갖는 제1 층은 폴리(L-락타이드)(PLLA - Resomer L206 S, Evonik Health Care, Darmstadt, Germany)로 이루어졌다. PLLA를 클로로포름에 용해하고, 10% PLLA 1 mL에 2%/ 6%/ 8% 농도의 균질하게 용해된 은 이온(Ag+) 25 μL를 로딩하였다.
모든 단계는 S2 작업대(HERAsafe HS12 - Thermo Scientific GmbH, Dreieich - Germany)에서 멸균 조건 하에 수행되었다. 기재를 70% 에탄올에 담가서 멸균하고 증발시킨 후 5초 이내에 침지/출현을 통해 수동으로 딥 코팅했다. 그 다음 중합체가 투명하게 녹을 때까지 시험 시편을 200℃에서 1 내지 2분 동안 가열하며, 이는 용매 클로로포름을 완전히 제거한다. 냉각시킨 후 70% 에탄올에 잠깐 담가서 멸균한 다음 증발시키는 것을 반복했다. 코팅된 기재를 다음날 테스트할 때까지 멸균 백(SteriBag, 60 ml, 127 x 76 mm Burkle GmbH, Germany)에 보관했다. 이 코팅의 항감염 효과는 코팅 조각이 국부적으로 분리되게 하는 체외 충격파(ESW)에 의한 활성화에 의해 유도된 통합된 은 이온의 방출이다.
1.2.4 지질 또는 생체고분자 코팅 - 제2 층
제2 코팅층은 한편으로는 이식 후 초기 감염 위험을 줄이기 위해 몇 주 내에 항감염제를 로딩하고 흡수하고 다른 한편으로는 감염이 발생한 경우 국소적으로 전신 치료를 지원하도록 설계되었다. 다양한 지질(트리아실글리세롤(TAG) 트리스테아린(CAS 번호: 555-43-1) 및 트리팔미틴(CAS 번호: 55-44-2, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Deisenhofen, Germany), 콜레스테롤(CAS 번호: 57-88-5, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Deisenhofen, Germany), 디아실글리세롤 디팔미틴(CAS 번호: 26657-95-4, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Deisenhofen, Germany), 모노아실글리세롤 α-모노라우레이트(CAS 번호: 142-18-7, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Deisenhofen, Germany))이 포함되었다. 바람직한 지질 코팅은 트리아실글리세롤(TAG)으로 구성되었다.
TAG는 미세 분말화(절단 및 체질)되거나 용해된 항생제와 함께 용매 펜탄 중 10% 트리아실글리세롤 용액에 기재를 담그어 적용된다. 대안적으로, 항생제를 초음파 처리 하에 디메틸 설폭사이드 또는 포름산 단독의 20% RG 502(PLGA)(Evonik Health Care, Darmstadt, Germany) 용액에 혼합하거나 800 μl TBME 중의 100 mg 콜레스테롤을 포함하는 포름산 중의 100 μl 20% 라우리시딘(모노라우린)과 혼합하였다. 매달린 자세로 실온에서 건조하여 용매를 제거한 후 70% 에탄올에 잠깐 담근 후 증발시켜 멸균한다. 코팅된 기재를 테스트할 때까지 다음날까지 멸균 백에 보관했다. 모든 단계는 S2 작업대에서 멸균 조건 하에 수행되었다. 코팅은 정의된 동역학에 따라 분해되어 각각 처음 6주와 3개월 내에 항감염제를 지속적으로 방출한다.
2 은 이온의 방출
2.1 원자 흡수 분광법을 이용한 은 측정
샘플을 500 μL PFA 용기(AHF-Analysetechnik, Tubingen, Germany)로 옮겼다. 100 μL HNO3(0.16 mol/L)를 첨가하고 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 측정 전 시료를 70℃에서 90분 동안 인큐베이션한 후 냉각하고 H2O로 10배 희석했다. 20 μL의 용액을 흑연로 원자 흡수 분광법(GF-AAS)(AAS-6300, Shimadzu, Kyoto, Japan)에 직접 첨가했다. 각 측정에 대해 3회 측정을 수행했다. 분광계의 권장 작동 조건은 다음과 같았다: 중공 캐소드 램프의 램프 전류: 12 mA; 흡수 파장: 328.1 nm; BGC-D2 모드; 슬릿 폭: 0.7 nm. 0, 0.5, 1, 2 및 4 μg/L Ag(Standard Merck, Germany)를 함유하는 작업 표준 용액을 사용했다. 변동 계수(CV%)로 표현되는 분석의 일일 및 일간 정밀도(intra- and inter-day precision)는 2.8 내지 6.5% 범위였다. GF-AAS 네뷸라이저의 권장 작동 조건은 표 1에 나열되어 있다.
온도 프로그램 원자 흡수 분광법(GF-AAS)
단계 T[℃] 시간[s] 모드 Sens. 아르곤 유량 [l/min]
1 200 20 RAMP OFF 0.1
2 500 10 RAMP OFF 0.1
3 400 5 RAMP OFF 1
4 400 5 RAMP OFF 0
5 1800 5 STEP ON 0
6 1800 2 STEP OFF 0
처리되지 않은 변형 1 내지 3에 대한 수중 Ag-용출이 결정되었으며 그 결과는 표 2에 나열되어 있다.
4일 후 수중 Ag 용출 결과(μg/L)
변형 Ag
1 2
2 400
3 14
제조 방법에 따라, 레시피 1과 3에서 은이 용출되는 양이 미미하다.
상기 제조한 바와 같이 변형 1 내지 3에 따라 제조된 샘플을 음향 충격파로 처리하여 Ag 용출을 측정했다. 결과는 표 3에 나열되어 있다.
체외 충격파(ESW) 처리 결과에 따른 Ag 용출(μg/L)
변형 저강도에서의 Ag 고강도에서의 Ag
1 46 55
2 3580 7853
3 1115 43794
흑연로 원자 흡광 분석법으로 측정한 상청액(aqua)의 은 함량은 코팅제 제조 방법과 가해지는 충격파의 세기에 따라 변화한다.
2.2 충격파 처리
RESOMER® L 코팅의 기계적 활성화 가능성을 탐지하고 분석할 수 있도록 도 5 및 도 6에 도시된 테스트 벤치를 개발하였다. 먼저, 멸균된 코팅 시편을 멸균 LDPE 백(SteriBag, Burkle GmbH, Bad Bellingen, Germany)에 넣고 피펫을 이용하여 주사용수(Aqua, B. Braun SE, Melsungen, Germany) 1 ml를 채웠다. 그 다음 액체와 시험 시편으로 채워진 백을 배기시키고 단단히 용접했다. 다음 단계에서는 채워진 백을 어댑터에 놓고 고정 홀더를 사용하여 고정했다. 위치 제어를 위해 도 5(a)에 도시된 레이저 포인터를 사용할 수 있으며, 어댑터를 회전시켜 위치를 조정할 수 있다. 충격파 장치로부터 시료 표면으로 충격파를 효과적으로 전달하기 위해 물을 전달 매체로 선택했다.
매체 물(Zwater = 1.48 x 10E6 Ns/m3), 지방 조직(Zfat = 1.33 x 10E6 Ns/m3) 및 근육 조직(Zmuscle = 1.67 x 10E6 Ns/m3)의 유사한 음향 임피던스 Z로 인해, 생체 내비율에 대한 적절한 전달 가능성이 이미 보장될 수 있다. 내부를 물로 채운 후 C-ACTOR 핸드피스(STORZ MEDICAL AG, Tagerwilen, Switzerland)가 장착된 DUOLITH SD1 충격파 장치를 샘플 표면에서 35 mm 떨어진 곳에 배치했다. 후속 충격파 적용을 위해 다음 매개변수가 선택되었다:
저강도
o 에너지 플럭스 밀도 ED = 1.24 mJ/mm2
o 주파수 f = 3 Hz
o 펄스 수 n = 1000
o 사용된 샘플 쿼터 = 4
▷ 총 에너지 입력 E tot = 162.2 kJ
고강도
o 에너지 플럭스 밀도 ED = 1.24 mJ/mm2
o 주파수 f = 3 Hz
o 펄스 수 n = 2000
o 사용된 샘플 쿼터 = 4
▷ 총 에너지 입력 E tot = 324.4 kJ
테스트 실행 후, 원자 흡수 분광법(GF-AAS)(상기 참조)으로 방출된 은의 양을 조사하기 위해 샘플 백에서 액체를 피펫으로 채취하고 원심분리 튜브(Safe-Lock Tubes, Eppendorf AG, Hamburg)에 다시 멸균 포장했다. 또한, 표면 열화에 대한 추가 주사 전자 현미경 분석을 위해 시편을 사용했다.
2.3 시료 표면의 SEM/EDX 분석
충격파 노출에 따른 RESOMER® L 코팅의 파괴(shattering) 효과 분석을 위해 에너지 분산형 X선 분광법(EDX)을 포함한 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하였다. REM Zeiss EVO MA10(Carl Zeiss Microscopy GmbH, Jena, Germany)은 XFLASH® 6|10 검출기(Bruker Co., Billerica, Massachusetts, USA)와 함께 사용되었다. 샘플 표면의 전기 전도성을 생성하기 위해 먼저 금 층을 사용하여 기화하였다. 이를 위해 전류 I = 10 mA, 전압 U = 1.17 kV로 40초 동안 DC 스퍼터링을 수행하였다. SEM 분석은 최대 5000x 배율의 SE 검출기를 사용하여 EHT = 20 kV의 가속 전압과 WD = 10 mm의 작동 거리로 수행되었다.
EDX 분석은 티타늄(Ti) 원소와 은(Ag) 원소에 대해 모두 수행하였다. SEM을 통한 정성적 설명 외에도 표면의 Ti 함량 측정을 통해 충격파 처리로 인해 부서진 코팅 영역에 대한 정량적 설명이 가능하다. 표면의 Ag 함량 측정은 시료 표면의 fhESWT가 없는 영역(충격파 전 1.54% Ag)과 fhESWT 후의 영역(충격파 후 0.17% Ag)을 측정하여 은 방출에 대한 정량적 정보도 제공한다(도 7). 따라서 충격파 처리로 인한 효과를 전체적으로 분석할 수 있다.
3 생체고분자 및 지질 층에서의 유효성분의 용출 및 미생물/세포독성 시험
6주 내지 3개월의 임상 항감염 치료 기간을 기준으로, 용출액의 약물 농도를 정량화하고 분획의 미생물 활성을 연속 유동 챔버 분석으로 시험한다.
연속 유동 챔버 실험을 사용하여 시험 시편(P)의 층에서 항생제의 방출을 6주에 걸쳐 연구했다(도 8).
유동 챔버(AKTA Ettan LC FPLC System, Amersham Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)에서, 샘플 본체는 고속 단백질 액체 크로마토그래피(FPLC) 펌프를 사용하여 37℃에서 1 mL/h의 속도로 완충액(PBS 완충액)에 의해 시료 챔버를 지속적으로 통과한다. PBS 완충액이 포함된 용출액을 분획 수집기(Fraction Collector FRAC-950, Pharmacia, Uppsala, Sweden)를 사용하여 한 시간에 한 번씩 수집한다. Kontron Uvikon 광도계(Kontron, Neufahrn, Germany)를 사용하여 샘플 500 μL 중 리팜핀 농도를 237 nm(EmM(최대 흡광도, PBS, pH 7.38: 33.20))에서 정량하고 나머지 부분은 미생물 활성 측정에 사용하였다.
목표는 최소 억제제 농도(MIC) 이상에서 가능한 최상의 선형 유효 수준을 얻고, 6주 후에 유효 수준이 적절하게 떨어지는 것을 얻는 것이다.
지질 코팅에 포함된 리팜핀과 같은 항생제로서의 활성 성분의 방출은 도 9에 나와 있다. 오류! 참조 소스를 찾을 수 없다. 곡선은 MIC S.aureus 의 수준 이상의 선형 방출 동역학을 보여주며, 즉 처음에는 폭발적인 효과 없이 시간이 지남에 따라 리팜핀의 지속적 방출을 보여준다. 이러한 지속적인 선형 방출은, 특정 항생제의 억제 농도 아래(< MIC)가 박테리아에 의한 생물막 형성을 억제하기보다는 강화하고 새로운 내성 임상 균주의 출현을 촉진하는 작용을 할 수 있다는 다양한 연구(Standert et al. 2021, Ren et al. 2021, Rahnamaee et al. 2021)가 보고되었기 때문에 중요하다. 혼입된 활성 성분의 선형 방출은 표면의 얇은 층에서만 항생제를 방출하는 현재 사용되는 골시멘트의 거동과 대조된다(Kuehn et al. 2005). 또한 Lipid 2와 Lipid 3에 대한 결과는 방출 동역학이 수정될 수 있음을 나타낸다.
리팜핀-용출물은 또한 도 10에 도시된 억제 시험에서 다양한 농도의 말토트리오스를 사용하여 일련의 테스트를 거쳤다.
4 세포 배양 방법
코팅과 직접 접촉하는 경우뿐 아니라 충격파 적용 후 용해된 용출액 또는 성분과의 간접적인 접촉을 통해 세포 생존력을 평가하기 위해 세포 배양이 필요하다.
건강한 개인의 인간 진피 섬유아세포는 일차 배양에서 증식된 생검을 통해 얻은 후 계대배양되었다. 이들은 불규칙한 모양을 가진 비특이적 결합 조직 세포로, 그 기능은 세포외 기질의 구성성분을 생성하는 것이다. 배양물에서의 분리와 증식은 복잡하지 않다.
SaOs-2 세포: 골육종 세포, 즉 "골아세포 유사 세포"는 불멸의 뼈 세포이며, 쉽고 빠르게 배양할 수 있고 세포주로서 육종성 기원으로 인해 변형이 없기 때문에 세포 배양 방법에 매우 선호된다.
인간 골아세포 및 섬유아세포를 5% CO2-95% 대기 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 성장 배지로는 10%(v/v) 송아지 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가한 DMEM(Dulbecco 변형 이글 배지)을 사용했다. 이 배지를 사용하는 경우, 배양 웰(75 cm2)에 멸균 0.1% 피브로넥틴 용액(PBS의 0.1% 피브로넥틴) 1 ml를 채우고 용액을 웰 바닥에 균질하게 분산시켰다. 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션 후 세포를 파종할 수 있다.
7.4의 pH 범위를 보존하기 위해 두 개의 완충 시스템이 사용되었다: HEPES(N 2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄술폰산, 20 mM) 및 탄산수소나트륨(3.7 g/l). pH 변화는 페놀 레드의 색상 변화로 감지할 수 있다.
세포는 조직 배양 플라스크(75 cm2, 25 cm2) 또는 6개 웰(각각 10 cm2)이 있는 다중 접시에서 단층 배양으로 성장시켰다.
배지 교체 간격은 사용된 세포에 따라 달랐다. 색상 표시자에 의해 pH 감소가 표시되자마자 배지 교환이 필요했다. 또한, 해동되거나 계대배양된 세포의 경우, 부착되지 않은 세포 또는 세포 잔해를 제거하기 위해 다음날 배지 교환을 일상적으로 수행했다.
계대배양에 사용된 모든 용액은 37℃로 가온하였다. 계대를 위해 합류 세포 잔디가 있는 배양 플라스크(75 cm2)에서 배지를 제거했다. 그 다음 단층을 10 mL PBS/0.1% EDTA로 간단히 헹구어 칼슘, 마그네슘(세포 접착에 필수적인 양이온) 및 미량의 배지를 제거했다. 후자는 후속 트립신 처리의 효과를 방해하고 세포에 대한 노출 시간을 상당히 연장시킬 수 있다. 트립신(0.05%)-EDTA(0.02%) 용액 2 mL를 첨가한 후 광학현미경으로 세포가 분리되는 과정을 관찰하였다. 세포가 둥글게 되기 시작하면(약 1분), 용액을 흡인하고, 세포가 완전히 분리될 때까지 37℃에서 5 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 피펫을 사용하여, 세포를 용기 바닥부터 신선한 배지로 헹구어 트립신의 프로테아제 작용을 중단시켰다. 요구 사항에 따라 세포를 1:3 내지 1:7의 희석 비율로 20 mL의 배지에 파종하고, 다중 접시에 3 mL의 배지를 로딩하였다. 세척액 및 트립신-함유 용액의 양은 오염 및 배양 용기의 크기에 따라 달라질 수 있다.
세포 보관은 액체 질소(-196℃)에서 수행되었으므로 생존력 손실 없이 장기간 보관이 보장된다. 자주 사용하지 않는 세포주 또는 과잉 세포량을 보관하여 반복적인 계대배양으로 인한 변동성 및 미생물 오염으로부터 보호하기 위해 사용되었다.
하나의 배양 플라스크(75 cm2)의 세포를 1 mL의 배지에 현탁시키고 특수 설계 용기("냉동 튜브(cryotubes)")에 넣어, 배지 ml당 약 1 x 107개 세포의 농도를 얻었다. 100 μL 글리세롤을 첨가한 후, 냉동 튜브를 단단히 밀봉하고 상 분리가 사라질 때까지 잠시 혼합했다. 그 다음, 세포를 얼음조에서 1시간 동안 냉각시켰다. 그 다음 튜브를 스티로폼 용기에 넣고 밤새 -80℃의 냉동고에 보관했다. 그 다음 액체 질소 용기로 옮겼다. 세포를 해동시키기 위해 냉동 튜브를 수조에서 37℃로 가온하고 고체상이 사라진 직후 배양 배지가 채워진 새로운 배양 플라스크(75 cm2)에 넣었다.
5 세포수 분석
세포수 측정에 의한 생존력 및 세포독성 분석: 전자 계수기(CASY® Cell Counter 1, Scharfer System GmbH, Germany)를 사용하여 세포수를 측정했다. 이것은 저항 측정 원리에 따라 작동하는 반자동 셀 카운터이다. 2개의 대면적 백금 전극 사이에 인가되는 전압은 셀이 전극 사이에 위치할 때 전기 저항 변화를 경험하고 전기 펄스를 트리거한다. 전기 펄스의 수는 세포의 수와 같다. 세포의 크기 분포는 펄스 강도에 대한 비례 관계를 기반으로 측정 증폭기를 사용하여 기록하고 평가할 수 있다. 더 큰 펄스는 활력 세포를 나타내고, 더 작은 펄스는 세포 잔해 또는 죽은 세포를 나타낸다. 활력 세포는 세포막이 더 전도성이 있기 때문에 더 작은 펄스를 유발한다. 세포 경계를 이동하면 활력 세포 수에서 제외될 수 있다. 이를 위해 세포 현탁액의 일부를 생리 식염수(0.9%, pH 7.4) 10 mL에 첨가하고 희석 인자를 포함시키고, 용액을 3회 측정하였다.
추가적으로, 혈구계산기(Neubauer counting Chamber)를 이용하여 세포수를 측정하였다. 죽은 세포와 살아있는 세포를 구별하기 위해 트리판 블루로 필수 염색을 수행했다. 이를 위해, 트립신화 과정 후에 세포 현탁액 0.1 mL를 PBS 3.6 ml에 녹이고 미리 데워진 0.5% 트립판 블루 용액 2.7 mL를 첨가했다. 혼합물을 혼합하고 37℃에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 살아있는 세포와 달리 죽은 세포는 염료를 흡수했다. 이 과정은 광학 현미경으로 관찰되었다. 두 가지 측정 방법의 세포수를 비교하고 합의했다.
지질 화합물(예를 들어, 트리아실글리세롤 - TAG)과 접촉한 골아세포의 상기 방법에 의한 세포수 측정은 1일, 3일 및 5일 후에 수행하였다(도 11). 이는 코팅의 다른 층에 사용되는 지질이 세포 성장에 부정적인 영향을 미치지 않음을 보여준다.
6 억제 숙주 시험을 통한 항생제 감수성 결정
이 실험의 목적은 폴리락타이드 코팅(Resomer L206 S)에 충격파(3 Hz, n = 1000, 1.24 mJ/mm2)를 적용한 후 은 이온을 포함하는 상청액에 대한 S. 아우레우스의 배양물의 감수성을 결정하는 것이다. 이를 위해 한천 확산 시험이라고도 불리는 억제 숙주 시험을 EUCAST(European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing)에 따라 수행하였다. 한천 플레이트에 박테리아 현탁액 S. 아우레우스 6850 2 mL를 첨가하고 실험실 벤치의 플레이트를 조심스럽게 한천 표면 전체에 분포시켜 접종했다. 박테리아 현탁액의 상청액을 피펫으로 제거하고 폐기했다. 테스트 슬라이드를 한천 플레이트에 놓고 가볍게 누른다. 충격파 적용 후 상청액 100 μL를 테스트 리플렛에 추가한다. 한천 플레이트를 바닥이 위로 향하게 하여 밤새 37℃에서 인큐베이션했다. 한천 플레이트를 바닥이 위로 향하게 하여 밤새 37℃에서 인큐베이션했다. 레시피 1 내지 3에 따라 코팅의 상청액(L206 S)을 접종한 시험 플레이트는 도 17b에 도시된 바와 같이 억제 구역 및 그에 따른 살균 효과를 나타내었다.
7 현탁 배양 및 살균 활성
충격파 적용(3Hz, n = 1000, 1.24 mJ/mm2) 후 코팅(레시피 3)에서 방출된 은의 효과를 분석하기 위해 상청액을 현탁 배양액으로 옮겼다. Mueller Hinton II-배지(영양이 부족한 성장 배지)에서 밤새 배양한 박테리아(Staphylococcus aureus 680, Escherichia coli TG1)를 대략 0.1의 광학 밀도(OD) 600 nm로 조정한 다음 96웰 플레이트에 웰당 100 μL를 피펫으로 주입했다. 처리되지 않은 대조군에 추가로, 10 μL의 샘플(충격파/용출액 후 상청액)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 37℃에서 인큐베이션했다. OD는 자동화된 방식으로 24시간 동안 매시간 결정되었고 성장 곡선으로 옮겨졌다. 성장 또는 성장 억제는 OD의 증가 또는 감소로 결정될 수 있다(도 12 및 도 13). 3시간 성장 후, 박테리아를 플레이팅하여 남은 생존 박테리아를 확인했다. Staph. aureus에 대한 결과를 도 14에, E. coli.에 대한 결과를 도 15에 나타내었다.
8 세포 증식 측정
가능한 세포독성을 평가하기 위해, 다양한 농도의 은이 함유되어 있는 코팅(L206 S, 레시피 3에 따름)에 충격파 적용(3 Hz, n = 1000, 1.24 mJ/mm2) 후 상청액과 접촉하는 섬유아세포의 세포 증식 연구를 수행했다. 세포 증식은 WST-1 분석에 의해 결정되었다:
안정한 테트라졸륨염(WST-1)은 세포막 표면에서 일어나는 생체환원 세포 메커니즘에 의해 가용성 포르마잔으로 절단될 수 있다. 이는 생존 가능한 세포에서 NAD(P)H의 해당작용 형성에 따라 달라진다. 형성된 포르마잔 염료의 양은 세포 배양에서 대사적으로 활성화된 세포의 수와 직접적인 상관관계가 있다. 6웰 조직 배양 플레이트에서 성장한 세포를 WST-1 시약과 함께 4시간 동안 인큐베이션했다. 이를 위해, 100 μL/웰의 WST-1 세포 증식 시약을 멸균 조건 하에서 세포(배양 배지 1000 μL/웰 DMEM/5%FCS)에 첨가했다.(1:10 최종 희석). 이러한 인큐베이션 기간 후, 형성된 포르마잔 염료를 분광 광도계(Uvikon Kontron, Neufahrn, Germany)를 사용하여 측정하고 정량화한다. 450 nm(기준 파장 630 nm)에서 측정된 흡광도는 생존 세포 수와 직접적인 상관관계가 있다.
다양한 Ag 농도의 영향 하에서 섬유아세포의 세포 증식을 WST-1 분석으로 측정하였다. 결과는 도 16에 나타나 있다.
9 지형, 형태 및 두께
9.1 방법
1.2.2 및 1.2.3에 따른 코팅(들)의 지형을 정성적 및 정량적으로 연구하였다. 표면 질감 및 코팅 피복 무결성에 관한 정성 분석을 위해, 에너지 분산형 X선 분광법(EDS)(XFLASH® 6|10 검출기, Bruker Co., Billerica, Massachusetts, USA)과 결합된 주사 전자 현미경(SEM)(Zeiss EVO MA10, Carl Zeiss Microscopy GmbH, Jena, Germany)을 가속 전압 EV = 20 kV, 작동 거리 WD = 11 mm 및 500x, 1000x, 2000x 및 5000x 배율로 사용하였다. 비전도성 코팅의 대전을 줄이기 위해, 전류 I = 10 mA 및 전압 U = 1.17kV로 t = 40초 동안 DC-스퍼터링(Polaron E5000, Polaron Equipment Ltd, Watford, UK)을 사용하여 샘플 표면에 얇은 금 층을 미리 적용했다. SEM 환경에서 시편은 진공 상태에서 안정적이어야 한다. 이 요건을 충족하지 못하는 코팅 재료의 경우, 광학 현미경(LM)(Axio Imager, Carl Zeiss Microscopy GmbH, Jena)을 사용하여 각각 100x, 200x 및 500x 배율의 명시야 모드에서 지형을 정성 분석했다. 정량적 분석을 위해, ASTM F2791-15 표준에 따라(n=5) 20x 렌즈, 평가 길이 4 mm, 컷오프 파장 λc = 0.8 mm을 갖는 공초점 현미경(CM)(MarSurf CM mobile, Mahr GmbH, Gottingen, Germany)을 사용하여 비접촉 표면 거칠기 측정을 수행했다. 후처리는 MountainsMap® 소프트웨어(Digital Surf®, Besanon, France)를 사용하여 수행되었으며 널리 사용되는 평균 거칠기 지수 R a (2D)(ISO 21920) 및 S a (3D)(EN ISO 25178)가 계산되었다. 투명 PLLA 코팅 테스트 시 품질을 향상시키기 위해 t = 120초 동안 DC 스퍼터링을 추가로 수행했다.
형태 및 층 두께의 분석은 모두 ISO 2808 표준에 따라 SEM 및 LM을 사용한 단면 연마를 사용하여 현미경으로 수행하였다. 필요한 금속 조직학적 준비는 표 4에 나열된 방법에 따라 수행되었다.
금속 조직학적 준비 방법.
그라인딩 1 그라인딩 2 연마 1 연마 2
디스크/클로쓰 SIPLAS Re - K400 DIPLAS Re - K600 PT Super Plan PT Chem
연마재 다이아몬드 다이아몬드 다이아몬드 현탁액 P 실리카 현탁액*
입자 크기 D40 / P400 D60 / P600 9 μm 20 nm
윤활제 물 물 윤활제 그린 -
Rpm 300 min-1 300 min-1 150 min-1 150 min-1
힘/시편 30 N 30 N 25 N 15 N
시간 평면이 될때까지 3 min 5 min 8 min
* 20% 과산화수소(H2O2)와 혼합된 흄드 실리카 현탁액을 이용한 산화물 연마
단면에 걸쳐 층 두께의 변화를 감지하기 위해 각 단면 연마를 따라 측정을 18회 수행했다. 추가로, 코팅 표면을 따라 무작위로 분포된 18개의 측정값을 사용하여 와전류 게이지(Fischerscope MMS PC2 ETA3.3, Helmut Fischer GmbH, Sindelfingen, Germany)로 두께를 결정했다.
9.2 지형, 형태 및 두께
두 코팅 모두에 대한 표면 질감 및 코팅 적용 범위 무결성에 관한 정성 분석이 각각 도 20 및 도 21에 나와 있다. 수동 딥 코팅 공정에 의해 발생하는 2개의 기공에도 불구하고, 지질 코팅과 PLLA 코팅은 결함 없이 매끄러운 표면과 균질한 표면 피복을 보여줌으로써, 티타늄 표면을 완벽하게 보호하고 코팅된 임플란트 표면을 따라 포함된 활성 성분의 균질한 용출을 가능하게 한다. 지질 코팅은 전형적인 다포성 액적 구조를 나타낸다. 흰색 화살표(도 20)로 표시된 입자는 코팅의 일부가 아니라 제조에서 발생한 잔여물이다.
박테리아 부착에 대한 지형의 영향과 관련하여, 한정된 표면 특징(예를 들어, 패턴 또는 선 모양의 홈)은 단일 박테리아보다 치수가 작은 경우 박테리아 부착을 감소시키고 그 반대의 경우도 마찬가지이다(Vasudevan et al. 2014; Helbig et al 2016). 따라서 이 코팅은 박테리아 부착을 방지하기 위해 유리한 지형을 나타낸다.
공초점 현미경으로 측정한 코팅 시스템의 구성성분 표면 거칠기는 도 22에 나와 있다. 지질 코팅은 R a = 0.6596(0.0429)μm인 Ti6Al4V 샘플에 비해 중앙값 R a = 0.2221(0.0440)μm로 매우 현저히 낮은 표면 거칠기를 나타낸다. 이전 DC 스퍼터링은 코팅이 불투명해지기 때문에 PLLA의 표면 거칠기를 매우 크게 감소시켰다. R a = 0.0642(0.0069)μm인 Au 스퍼터링된 PLLA의 표면 거칠기는 Ti6Al4V 표면에 비해 매우 크게 감소한다. 더욱이, PLLA 코팅의 거칠기는 R a = 25 ± 3 nm라는 문헌의 값과 비슷하다(Szustakiewicz et al. 2021). 거칠기 값이 높을수록 임플란트 표면이 확대되어 잠재적인 박테리아 콜로니화 및 그에 따른 생물막 형성을 위한 표면적이 넓어진다(Yao et al. 2020; Yoda et al. 2014). 따라서, 코팅은 표면 거칠기와 관련하여 바람직한 특성을 나타낸다. 또한, 티타늄 기재의 거칠기는 Guo, Matinlinna 등에 의해 보고된 거칠기(R a = 0.448 μm) 및 기준 부품인 근위 대퇴골 대체 보철물(R a = 0.888 μm)과 잘 일치한다.
코팅의 형태를 조사하기 위해, 단면 연마를 LM 및 SEM을 통해 분석했다(도 23, 도 24). 코팅과 이중층 코팅 모두 각각 티타늄 표면과 PLLA 코팅에 완전히 연결된다(도 23). 또한, 기공은 없지만 균질하게 조밀한 코팅이 검출될 수 있다(도 24). 따라서, 이는 생체 내 코팅의 기능, 즉 활성 성분의 균질한 분포, 항박테리아 효과의 지속성 및 PLLA 코팅을 활성화하는 일관된 능력에 대한 요구 사항을 제공한다.
단면 연마(도 23)도 코팅 두께를 측정하는 데 사용되었다. 이러한 결과는 도 25에 나와 있다. 두 측정 원리의 비교(좌측)는 매우 중요한 편차를 보여 주며, 이는 이미 표면을 따라 균일하지 않은 두께 분포를 나타낸다. 또한 단면 연마에 따른 두께 분포(우측)는 한 평면에서 측정하여 이러한 관찰을 확인한다.
10 세포독성
세포독성은 지질 코팅에 대한 세포수 분석을 측정하여 조사되었다(도 11). 지질 코팅의 세포 증식을 대조군과 비교하면 골아세포의 성장을 촉진하여 코팅의 긍정적인 효과가 인정된다. 따라서 코팅은 항감염제의 동시 방출과 함께 세포 증식 강화 및 임플란트 통합 촉진이라는 두 가지 필수 요건을 충족할 수 있다.
섬유아세포와 PLLA의 은 농도 시리즈를 이용한 WST-1 분석을 통해 세포 생존력을 추가로 조사했다. 결과는 도 16에 나와 있다. 모든 은 농도는, 이미 승인된 의료 기기로 임상에 사용되는, 전기 도금으로 생산된 은 코팅에 비해 더 높은 세포 생존력을 나타낸다.
11 항균 효과
ESW에 의해 방출된 은의 항균 효과는 현탁 배양 및 억제 시험에서 생물학적 활성에 대해 처음으로 테스트되었다(도 17). 8% 은이 함유된 활성화가능한 PLLA 코팅의 항균 효과를 결정하기 위해, ESW 적용 후 S. 아우레우스 및 E. coli의 현탁 배양액(OD578 0.1)을 상청액과 혼합했다. 박테리아 성장에 대한 효과는 도 18에 나와 있다. 37℃에서 인큐베이션 후 3시간 후에 S. 아우레우스의 세균 수가 크게 감소했고 대장균(Escherichia coli)의 경우 완전한 박멸이 이루어졌다.
24시간 동안 인큐베이션한 후 S. 에피더미디스에 대한 반코마이신 함유된 TAG 코팅의 항균 효과는 도 19에 나와 있다. TAG 코팅 내 2% 반코마이신이 이미 S. 에피더미디스를 상당히 감소시키는 반면, 10% 반코마이신의 경우 완전한 박멸이보인다. 반코마이신을 함유한 TAG 코팅은 박테리아를 박멸하고 골아세포 성장을 강화하는 시험관 내 능력을 입증했다(도 11).
본 발명은 다음 항목을 추가로 포함한다:
1. 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트로서, 여기서 코팅은 적어도 하나의 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 층을 포함하는, 임플란트.
2. 항목 1에 있어서, 폴리락타이드가 폴리(L-락타이드)인, 임플란트.
3. 항목 1 또는 2에 있어서,
i) 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20%, 바람직하게는 0.1 내지 15%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10%, 가장 바람직하게는 1.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 은 이온을 포함하고/하거나;
ii) 은 이온은 균질하게 용해되고/되거나;
iii) 제1 층은 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%, 특히 바람직하게는 적어도 95%, 더 특히 바람직하게는 적어도 99%의 적어도 하나의 폴리락타이드를 포함하는, 임플란트.
4. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서,
i) 반대이온은 비극성 용매에 가용성이고 무독성인 은 화합물 그룹으로부터 선택되고/되거나;
ii) 여기서 은 이온은 염 또는 은 착화합물의 형태로 제공되고/되거나;
iii) 여기서 은 이온은 염의 형태로 제공되고, 은 염은 은 설파디아진, 은 디에틸디티오카르바메이트, 산화은, 탄산은 및 질산은, 아세트산은, 벤조산은, 요오드산은, 라우르산은, 은 단백질, 염화은 및 팔미트산은 및 이들의 임의의 조합, 바람직하게는 은 디에틸디티오카르바메이트, 더욱 바람직하게는 질산은으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임플란트.
5. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 제1 층은 수산화인회석 또는 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어 탄산칼슘을 추가로 포함하는, 임플란트.
6. 항목 5에 있어서, 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 수산화인회석 또는 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어 탄산칼슘을 포함하는, 임플란트.
7. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 제1 층은 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
8. 항목 7에 있어서, 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20 중량%의 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
9. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 제1 층의 두께는 1 내지 50 μm인, 임플란트.
10. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 코팅은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 추가로 포함하고, 여기서 제2 층은 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하는, 임플란트.
11. 항목 10에 있어서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)는 정의된 분해 속도, pH 값에 대한 영향의 중립성을 갖는 폴리락타이드 그룹으로부터 유래된 것, 예를 들어, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호 1354955-03-5)인, 임플란트.
12. 항목 10 또는 11에 있어서, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 바람직하게는 1 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 항생제를 포함하는, 임플란트.
13. 항목 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임플란트.
14. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20 중량%의 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
16. 항목 10 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 1 내지 50 μm의 두께를 갖는, 임플란트.
17. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 코팅은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 추가로 포함하고, 여기서 제2 층은 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하는, 임플란트.
18. 항목 17에 있어서, 적어도 하나의 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합인, 임플란트.
19. 항목 17 또는 18에 있어서, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 바람직하게는 1 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 항생제를 포함하는, 임플란트.
20. 항목 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임플란트.
21. 항목 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 당류를 추가로 포함하는, 임플란트.
22. 항목 21에 있어서, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인, 임플란트.
23. 항목 21 또는 22에 있어서, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로0.1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.5%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1%의 당류를 포함하는, 임플란트.
24. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
25. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20 중량%의 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
26. 항목 17 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 1 내지 50 μm의 두께를 갖는, 임플란트.
27. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 코팅은 제2 층 상에 배열된 제3 층을 추가로 포함하고, 여기서 제3 층은 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하는, 임플란트.
28. 항목 27에 있어서, 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합인, 임플란트.
29. 항목 27 또는 28에 있어서, 제3 층은 제3 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 바람직하게는 0.1 내지 50%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 25 중량%의 항생제를 포함하는, 임플란트.
30. 항목 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임플란트.
31. 항목 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제3 층은 당류를 추가로 포함하는, 임플란트.
32. 항목 31에 있어서, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인, 임플란트.
33. 항목 31 또는 32에 있어서, 제3 층은 제3 층의 100 중량%를 기준으로0.1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.5%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1%의 당류를 포함하는, 임플란트.
34. 항목 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제3 층은 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
35. 항목 34에 있어서, 제3 층은 제3 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20 중량%의 파지-효소를 추가로 포함하는, 임플란트.
36. 항목 17 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 제3 층은 1 내지 50 μm의 두께를 갖는, 임플란트.
37. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면은 금속 및/또는 비금속, 바람직하게는 금속을 포함하는, 임플란트.
38. 항목 37에 있어서, 임플란트의 표면은 316 LVM, CoCrMo, 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함하는, 임플란트.
39. 항목 38에 있어서, 티타늄 합금은 Ti6Al4V인, 임플란트.
40. 항목 37에 있어서, 표면은 중합체를 포함하는, 임플란트.
41. 항목 40에 있어서, 표면은 PEEK, UHMWPE, LDPE, PMMA, PPSU를 포함하고, 바람직하게는 중합체는 PEEK인, 임플란트.
42. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 은 금속 층은 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열되는, 임플란트.
43. 이전 항목 중 어느 하나에 있어서, 임플란트는 이식 가능한 보철물, 특히 고관절 보철물, 어깨 보철물, 팔꿈치 보철물, 무릎 보철물, 또는 외상, 악안면 수술 또는 척추 수술용 임플란트, 예를 들어 나사 또는 플레이트, 못 또는 막대, 추간 스페이서, 뿐만 아니라 심장 및 신경외과 임플란트(션트, 전극, 밸브, 스텐트, 카테터 등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 것들을 포함하는 군으로부터 선택되는, 임플란트.
44. 바람직하게는 이전 항목 중 어느 하나에 따른 임플란트의 제조 방법으로서, 상기 방법은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 배열된 제1 층을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 제1 층을 형성하는 단계는 임플란트 표면의 적어도 일부를 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
45. 항목 44에 있어서, 폴리락타이드는 폴리(L-락타이드)인, 방법.
46. 항목 44 또는 45에 있어서, 은 이온은 은 염 또는 은 착물의 형태로 제공되는, 방법.
47. 항목 46에 있어서, 은 이온은 염의 형태로 제공되고, 은 염은 은 설파디아진, 은 디에틸디티오카르바메이트, 산화은, 탄산은 및 질산은, 아세트산은, 벤조산은, 요오드산은, 라우르산은, 은 단백질, 염화은 및 팔미트산은 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
48. 항목 44 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물은 수산화인회석 또는 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어 탄산칼슘을 추가로 포함하는, 방법.
49. 항목 44 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 제1 코팅은 파지-효소를 추가로 포함하는, 방법.
50. 항목 44 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 제1 코팅 조성물은 용매를 포함하는, 방법.
51. 항목 50에 있어서, 용매는 클로로포름 및 피리딘인, 방법.
52. 항목 44 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 임플란트 표면의 적어도 일부는 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제1 코팅 조성물과 접촉되는, 방법.
53. 항목 44 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 제1 층을 형성하는 단계는 건조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
54. 항목 44 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 방법은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제2 층을 형성하는 단계는 제1 층을 적어도 하나의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 적어도 하나의 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
55. 항목 54에 있어서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)인, 방법.
56. 항목 54 또는 55에 있어서, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
57. 항목 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 제2 코팅 조성물은 용매를 포함하는, 방법.
58. 항목 57에 있어서, 용매는 디메틸 설폭사이드인, 방법.
59. 항목 54 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 제1 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제2 코팅 조성물과 접촉되는, 방법.
60. 항목 54 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 제2 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함하는, 방법.
61. 항목 44 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 방법은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 층을 형성하는 단계는 제1 층을 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항감염제/항생제 및/또는 은 이온을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
62. 항목 61에 있어서, 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합인, 방법.
63. 항목 61 또는 62에 있어서, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
64. 항목 62 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 제2 코팅 조성물은 당류를 추가로 포함하는, 방법.
65. 항목 64에 있어서, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인, 방법.
66. 항목 62 또는 63에 있어서, 제2 코팅 조성물은 파지-효소를 추가로 포함하는, 방법.
67. 항목 62 내지 항목 66 중 어느 하나에 있어서, 제2 코팅 조성물은 용매를 포함하는, 방법.
68. 항목 67 또는 65에 있어서, 용매는 펜탄인, 방법.
69. 항목 62 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 제1 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제2 코팅 조성물과 접촉되는, 방법.
70. 항목 62 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 제2 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함하는, 방법.
71. 항목 44 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 방법은 제2 층 상에 배열된 제3 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제3 층을 형성하는 단계는 제2 층을 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항감염제/항생제 및/또는 은 이온을 포함하는 제3 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
72. 항목 71에 있어서, 적어도 하나의 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합인, 방법.
73. 항목 71 또는 72에 있어서, 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
74. 항목 71 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 제3 코팅 조성물은 당류를 추가로 포함하는, 방법.
75. 항목 74에 있어서, 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인, 방법.
76. 항목 71 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 제3 코팅 조성물은 파지-효소를 추가로 포함하는, 방법.
77. 항목 71 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 제3 코팅 조성물은 용매를 포함하는, 방법.
78. 항목 77에 있어서, 용매는 펜탄인, 방법.
79. 항목 71 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 제2 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제3 코팅 조성물과 접촉되는, 방법.
80. 항목 71 내지 항목 79 중 어느 하나에 있어서, 제3 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함하는, 방법.
81. 항목 44 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면은 금속 및/또는 비금속을 포함하는, 방법.
82. 항목 81에 있어서, 임플란트의 표면은 316 LVM 임플란트강, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, CoCrMo, 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함하는, 방법.
83. 항목 82에 있어서, 티타늄 합금은 Ti6Al4V인, 방법.
84. 항목 81에 있어서, 임플란트의 표면은 중합체를 포함하는, 방법.
85. 항목 84에 있어서, 표면은 PEEK, UHMWPE, LDPE, PMMA, PPSU를 포함하고, 바람직하게는 중합체는 PEEK인, 방법.
86. 항목 44 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 은 금속 층은 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열되는, 방법.
87. 항목 44 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 임플란트는 이식 가능한 보철물, 특히 고관절 보철물, 어깨 보철물, 팔꿈치 보철물, 무릎 보철물, 또는 외상, 악안면 수술 또는 척추 수술용 임플란트, 예를 들어 나사 또는 플레이트, 못 또는 막대, 추간 스페이서, 뿐만 아니라 심장 및 신경외과 임플란트(션트, 전극, 밸브, 스텐트, 카테터 등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 것들을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
88. 항목 44 내지 87 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 임플란트.
89. 항목 1 내지 44에 정의된 바와 같은 코팅을 나타내는 이식된 임플란트 근처의 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 항목 1 내지 43에 정의된 바와 같은 임플란트의 코팅으로서, 상기 방법은 이식된 임플란트의 코팅의 제1 층을 충격파에 노출시켜 코팅의 제1 층으로부터 은 이온의 방출을 증가시키는 것을 포함하는, 코팅.
90. 항목 89에 있어서 사용하기 위한 코팅으로서,
i) 충격파는 음파이고/이거나;
ii) 최고 압력은 10 내지 150 MPa이고/이거나;
iii) 압력 구배는 1 내지 1500 MPa/mm, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 MPa/mm이고/이거나;
iv) 임펄스 지속시간은 10 내지 10000 ns, 더욱 바람직하게는 100 내지 1000 ns, 더욱 바람직하게는 150 내지 500 ns이고/이거나;
v) 충격파 전달은 0.1 mm 내지 1 m, 더욱 바람직하게는 1 mm 내지 500 mm, 가장 바람직하게는 10 내지 200 mm이고/이거나;
vi) 1회 충격파의 에너지는 0.1 내지 100 mJ, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mJ, 가장 바람직하게는 10 내지 40 mJ이고/이거나;
vii) 양압은 하나의 충격파의 음압 구성 요소의 주요 요소이고/이거나;
viii) 충격파는 제1 층의 코팅 물질의 인장 강도를 극복하기에 충분한 에너지를 임플란트의 표면으로 전달하여, 임플란트로부터 제1 층의 적어도 일부를 제거하며, 여기서 인장 강도는 5 내지 70 MPa, 바람직하게는 10 내지 60 MPa이고/이거나;
ix) 충격파의 에너지 플럭스 밀도는 0.1 내지 20 mJ/mm2, 바람직하게는 0.5 내지 10 mJ/mm2, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 3 mJ/mm2인, 코팅.
91. 임플란트의 표면의 적어도 일부 상에 배열된 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트로서, 여기서 코팅은, 적어도 하나의 폴리락타이드 및/또는 적어도 하나의 지질 및 항생제/항감염제를 포함하는, 항목 11 내지 26에 명시된 바와 같은 제2 코팅을 제1 층으로서 포함하는, 임플란트.
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Claims (15)

  1. 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트로서, 여기서 코팅은 적어도 하나의 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 층을 포함하는, 임플란트.
  2. 제1항에 있어서,
    i) 폴리락타이드는 폴리(L-락타이드)이고/이거나;
    ii) 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 20%, 바람직하게는 0.1 내지 15%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10%, 가장 바람직하게는 1.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 은 이온을 포함하고/하거나;
    iii) 은 이온은 균질하게 용해되고/되거나;
    iv) 반대이온은 비극성 용매에 가용성이고 무독성인 은 화합물 그룹으로부터 선택되고/되거나;
    v) 여기서 은 이온은 염 또는 은 착화합물의 형태로 제공되고/되거나;
    vi) 여기서 은 이온은 염의 형태로 제공되고, 은 염은 은 설파디아진, 은 디에틸디티오카르바메이트, 산화은, 탄산은 및 질산은, 아세트산은, 벤조산은, 요오드산은, 라우르산은, 은 단백질, 염화은 및 팔미트산은 및 이들의 임의의 조합, 바람직하게는 은 디에틸디티오카르바메이트, 더욱 바람직하게는 질산은으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    vii) 제1 층은 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%, 특히 바람직하게는 적어도 95%, 더 특히 바람직하게는 적어도 99%의 적어도 하나의 폴리락타이드를 포함하고/하거나;
    viii) 제1 층은 수산화인회석 또는 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어 탄산칼슘을 추가로 포함하고; 선택적으로 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 수산화인회석을 포함하고/하거나;
    ix) 제1 층은 파지-효소를 추가로 포함하고; 선택적으로 제1 층은 제1 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 파지-효소를 포함하고/하거나;
    x) 제1 층의 두께는 1 내지 50 μm인, 임플란트.
  3. 제1항에 있어서, 코팅은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 추가로 포함하고, 여기서 제2 층은 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하고, 선택적으로
    a) 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 정의된 분해 속도, pH 값에 대한 영향의 중립성을 갖는 폴리락타이드 그룹으로부터 유래된 것, 예를 들어, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(CAS 번호 1354955-03-5)이고/이거나;
    b) 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 바람직하게는 1 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 항생제를 포함하고/하거나;
    c) 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균(antibiotic bactericidal), 정균 물질(bacteriostatic substances)과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    d) 제2 층의 두께는 1 내지 50 μm이고/이거나;
    xii) 코팅은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 추가로 포함하고, 여기서 제2 층은 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하고, 선택적으로
    a) 적어도 하나의 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이고/이거나;
    b) 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 바람직하게는 1 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 항생제를 포함하고/하거나;
    c) 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    d) 제2 층은 당류를 추가로 포함하며, 바람직하게는 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이고/이거나 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.5%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%의 당류(saccharide)를 포함하고/하거나;
    e) 제2 층은 파지-효소를 추가로 포함하고; 선택적으로 제2 층은 제2 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 파지-효소를 포함하고/하거나;
    f) 제2 층의 두께는 1 내지 50 μm인, 임플란트.
  4. 임플란트의 표면의 적어도 일부 상에 배열된 코팅을 포함하는 표면을 갖는 임플란트로서, 여기서 코팅은, 적어도 하나의 폴리락타이드 및/또는 적어도 하나의 지질 및 항생제/항감염제를 포함하는, 제3항에 명시된 바와 같은 제2 코팅을 제1 층으로서 포함하는, 임플란트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 제2 층 상에 배열된 제3 층을 추가로 포함하고, 여기서 제3 층은 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항생제/항감염제 및/또는 은 이온을 포함하고; 선택적으로
    a) 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이고/이거나;
    b) 제3 층은 제3 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 60%, 바람직하게는 1 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 항생제를 포함하고/하거나;
    c) 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    d) 제3 층은 당류를 추가로 포함하며, 바람직하게는 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이고/이거나;
    e) 제3 층은 제3 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.5%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%의 당류를 포함하고/하거나;
    f) 제1 층은 파지-효소를 추가로 포함하고; 선택적으로 제3 층은 제3 층의 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 파지-효소를 포함하고/하거나;
    g) 제3 층의 두께는 1 내지 50 μm인, 임플란트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트의 표면은 다음을 포함하는 임플란트:
    i) 금속 및/또는, 바람직하게는 금속; 더욱 바람직하게는 임플란트의 표면은 316LVM, CoCrMo, 티타늄 및/또는 티타늄 합금을 포함하고; 가장 바람직하게는 티타늄 합금은 Ti6Al4V임, 및/또는
    ii) 비금속, 바람직하게는 중합체, 더욱 바람직하게는, 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 또는 폴리페닐술폰(PPSU) 그룹으로 이루어진 중합체. 보다 바람직하게는 중합체는 PEEK임.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 은 금속 층은 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열되고/되거나;
    ii) 옥살산칼슘 층은 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열되고/되거나;
    iii) 코팅되는 임플란트의 표면은 유리 비드 블라스팅으로 처리되고/되거나;
    iv) TiN 층은 표면 사이에 배열되고/되거나;
    v) 중간층은 PVD 층(물리적 증착), TPS 층(티타늄 플라즈마 스프레이), 인산칼슘층, 에칭(산화, 부동태화, 거칠기화), 양극산화(anodization)에 의한 층, 및 은 금속층 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고 이는 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열되고/되거나;
    vi) 임플란트는 이식 가능한 보철물, 특히 고관절 보철물, 어깨 보철물, 팔꿈치 보철물, 무릎 보철물, 또는 외상, 악안면 수술 또는 척추 수술용 임플란트, 예를 들어 나사 또는 플레이트, 못 또는 막대, 추간 스페이서, 뿐만 아니라 심장 및 신경외과 임플란트(션트, 전극, 밸브, 스텐트, 카테터 등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 것들을 포함하는 군으로부터 선택되는, 임플란트.
  8. 바람직하게는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 임플란트의 제조 방법으로서, 상기 방법은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 배열된 제1 층을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 제1 층을 형성하는 단계는 임플란트 표면의 적어도 일부를 폴리락타이드 및 은 이온을 포함하는 제1 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    i) 폴리락타이드는 폴리(L-락타이드)이고/이거나;
    ii) 은 이온은 은 염 또는 은 착물의 형태로 제공되고; 바람직하게는 은 이온은 염의 형태로 제공되고, 은 염은 은 설파디아진, 은 디에틸디티오카르바메이트, 산화은, 탄산은 및 질산은, 아세트산은, 벤조산은, 요오드산은, 라우르산은, 은 단백질, 염화은 및 팔미트산은 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    iii) 제1 코팅 조성물은 수산화인회석 또는 다른 난용성 칼슘 화합물, 예를 들어 탄산칼슘을 추가로 포함하고/하거나;
    iv) 제1 코팅 조성물은 용매를 포함하고; 바람직하게는 용매는 클로로포름 또는 피리딘; 바람직하게는 클로로포름이고/이거나;
    v) 임플란트 표면의 적어도 일부는 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제1 코팅 조성물과 접촉되고/되거나;
    vi) 제1 층을 형성하는 단계는 건조하는 단계를 추가로 포함하고/하거나;
    vii) 방법은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제2 층을 형성하는 단계는 제1 층을 적어도 하나의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 적어도 하나의 항감염제/항생제 및/또는 은 이온을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고, 선택적으로
    a) 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)이고/이거나;
    b) 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    c) 제2 코팅 조성물은 용매를 포함하고, 바람직하게는 용매는 디메틸 설폭사이드이고/이거나;
    d) 제1 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제2 코팅 조성물과 접촉되고/되거나;
    e) 제2 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 방법은 제1 층 상에 배열된 제2 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 층을 형성하는 단계는 제1 층을 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항감염제/항생제 및/또는 은 이온을 포함하는 제2 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고,
    선택적으로
    a) 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이고/이거나;
    b) 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    c) 제2 층은 당류를 추가로 포함하며, 바람직하게는 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이고/이거나;
    d) 제2 코팅 조성물은 용매를 포함하고; 바람직하게는 용매는 펜탄이고/이거나;
    e) 제1 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제2 코팅 조성물과 접촉되고/되거나;
    f) 제2 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 제2 층 상에 배열된 제3 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제3 층을 형성하는 단계는 제2 층을 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항감염제/항생제 및/또는 은 이온을 포함하는 제3 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고, 선택적으로
    a) 적어도 하나의 지질은 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤, 스테롤, 포화 및/또는 불포화 지방산, 포화 및/또는 불포화 지방산 염, 및/또는 포화 지방 알코올, 및/또는 포화 지방산 에스테르 및/또는 이들의 조합이고/이거나;
    b) 항생제는 베타-락탐 항생제(β-락탐), 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 아미노글리코사이드 항생제(aminoglycosides), 퀴놀론 항생제(quinolones), 글리코펩타이드 항생제(glicopeptides), 린코사미드 항생제(lincosamides), 마크로라이드 항생제(macrolides), 케톨라이드 항생제(ketolides), 니트로이미다졸 유도체(nitroimidazoles), 폴리펩타이드 항생제(polypeptides), 술폰아미드 항생제(sulfonamides), 디아미노피리미딘(trimethoprim), 테트라사이클린 항생제(tetracyclines), 옥사졸리디논 항생제(oxazolidinones), 리포펩티드 항생제(lipopeptides), 리팜피신, 클로람페니콜, 티게사이클린, 무피로신, 포스포마이신 및 기타 항감염, 항생물 살균, 정균 물질과 같은 기타 물질, 반코마이신, 답토마이신, 리팜피신, 포스포마이신, 겐타마이신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    c) 제3 코팅 조성물은 당류를 추가로 포함하고; 바람직하게는 당류는 말토테트라오스, 말토트리오스, 말토덱스트린 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이고/이거나;
    d) 제3 코팅 조성물은 용매를 포함하고; 바람직하게는 용매는 펜탄이고/이거나;
    e) 제2 층은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 제3 코팅 조성물과 접촉되고/되거나;
    f) 제3 층을 형성하는 단계는 건조 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    A)
    a) 임플란트의 표면은 금속 및/또는 비금속을 포함하고, 바람직하게는 임플란트의 표면은 CoCrMo, 316 LVM 임플란트강, TiN 코팅된 Cr-Co-Mo, 티타늄 또는 티타늄 합금, 더욱 바람직하게는 Ti6Al4V과 같은 금속을 포함하거나 또는
    b) 임플란트의 표면은 중합체를 포함하고, 바람직하게는 임플란트의 표면은 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 또는 폴리페닐술폰(PPSU) 그룹으로 이루어진 중합체를 포함하고/하거나
    B)
    i) 은 금속 층은 임플란트의 표면과 제1 층 사이에 배열되거나 또는
    ii) 옥살산칼슘 층은 제1 층을 형성하기 전에 임플란트의 표면에 적용되거나 또는
    iii) 코팅되는 임플란트의 표면은 유리 비드 블라스팅으로 처리되고/되거나;
    C) 임플란트는 이식 가능한 보철물, 특히 고관절 보철물, 어깨 보철물, 팔꿈치 보철물, 무릎 보철물, 또는 외상, 악안면 수술 또는 척추 수술용 임플란트, 예를 들어 나사 또는 플레이트, 못 또는 막대, 추간 스페이서, 뿐만 아니라 심장 및 신경외과 임플란트(션트, 전극, 밸브, 스텐트, 카테터 등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 것들을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 임플란트의 제조 방법으로서, 상기 방법은 임플란트 표면의 적어도 일부 상에 배열된 제1 층을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 제1 층을 형성하는 단계는 임플란트 표면의 적어도 일부를 적어도 하나의 폴리락타이드 및/또는 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 항감염제/항생제를 포함하는 코팅 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바람직하게는 제9항 또는 제10항에 따른, 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 임플란트.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 코팅을 나타내는 이식된 임플란트 근처의 병원체에 의한 국소 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 임플란트의 코팅으로서, 여기서 방법은 이식된 임플란트의, 제1 코팅 조성물을 포함하는 코팅의 제1 층을 충격파에 노출시켜 코팅의 제1 층으로부터 은 이온의 방출을 증가시키는 것을 포함하고,
    선택적으로
    i) 충격파는 음파(acoustic wave)이고/이거나;
    ii) 최고 압력은 10 내지 150 MPa이고/이거나;
    iii) 압력 구배는 1 내지 1500 MPa/mm, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 MPa/mm이고/이거나;
    iv) 임펄스 지속시간은 10 내지 10000 ns, 더욱 바람직하게는 100 내지 1000 ns, 더욱 바람직하게는 150 내지 500 ns이고/이거나;
    v) 충격파 전달은 0.1 mm 내지 1 m, 더욱 바람직하게는 1 mm 내지 500 mm, 가장 바람직하게는 10 내지 200 mm이고/이거나;
    vi) 1회 충격파의 에너지는 0.1 내지 100 mJ, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mJ, 가장 바람직하게는 10 내지 40 mJ이고/이거나;
    vii) 양압은 하나의 충격파의 음압 구성 요소의 주요 요소이고/이거나;
    viii) 충격파는 제1 층의 코팅 물질의 인장 강도를 극복하기에 충분한 에너지를 임플란트의 표면으로 전달하여, 임플란트로부터 제1 층의 적어도 일부를 제거하며, 여기서 인장 강도는 5 내지 70 MPa, 바람직하게는 10 내지 60 MPa이고/이거나;
    ix) 충격파의 에너지 플럭스 밀도는 0.1 내지 20 mJ/mm2, 바람직하게는 0.5 내지 10 mJ/mm2, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 mJ/mm2, 가장 바람직하게는 1.1 내지 3 mJ/mm2인, 임플란트의 코팅.
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