KR20240035837A - 약화된 이미드 활성을 지닌 btk를 분해하기 위한 이작용성 화합물 - Google Patents

약화된 이미드 활성을 지닌 btk를 분해하기 위한 이작용성 화합물 Download PDF

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마크 노비스키
자닌 파워스
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누릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 IMiD 활성이 거의 없거나 없는 유비퀴틴 단백질분해 경로를 통해 BTK를 분해하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태, 또는 장애의 치료시 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

약화된 이미드 활성을 지닌 BTK를 분해하기 위한 이작용성 화합물
관련 출원에 대한 전후-참고
본 출원은 2021년 7월 14일자로 출원된, 미국 가특허원 제63/221,905호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 개시내용은 표적화된 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase; BTK)를 단백질분해적으로 분해시키기 위한 신규한 이작용성 화합물(bifunctional compound) 및 BTK에 의해 조절된(modulated) 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특수한 구현예에서, 화합물은 IMiD 활성이 거의 없거나 없는 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase)를 분해할 수 있다. 특수한 구현예에서, 화합물은 보다 긴 투여 기간, 보다 긴 용량, 또는 이들 둘 다를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 유용하다.
BTK는 키나제의 TEC 계열의 구성원이며 B 세포 항원 수용체(B cell antigen receptor; BCR) 경로에서 중요한 신호전달 허브(signaling hub)이다. BTK 내 돌연변이는 X-연결된 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinaemia; XLA)을 야기하고, 여기서 B 세포 성숙은 손상되어, 감소된 면역글로불린 생산을 야기한다. 참조: Hendriks, et al., 2011, Expert Opin Ther Targets 15:1002-1021, 2011. B 세포 신호전달 및 작용에서 BTK의 중심 역할은 BTK가 B 세포 악성종양(B cell malignancy) 뿐만 아니라 자가면역 질환(autoimmune disease) 및 염증 질환(inflammatory disease)에 대한 매력적인 치료학적 표적이 되도록 하는 것이다. BTK의 공유결합성 억제제인 이브루티닙은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL) 및 기타 B 세포 악성종양, 뿐만 아니라 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease; GvHD)을 치료하기 위해 승인되었다. 참조: Miklos, et al., 2017, Blood, 120(21):2243-2250. 현재, 이브루티닙과 2세대 BTK 억제제가 종양학 및 면역 관련 징후(immune-related indication), 예를 들면, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)용으로 연구 중에 있다. 참조: Akinleye, et al., 2013, J of Hematolo Oncol. 6:59; Liu, et al., 2011, J Pharm and Exper Ther. 338(1):154-163; Di Paolo, et al., 2011, Nat Chem Biol. 7(1): 41-50.
화학양론적 억제의 대안으로서, BTK의 단백질분해적 분해(proteolytic degradation)는 BCR 신호전달을 효과적으로 차단함으로써 B 세포 기능에 대해 극적인 결과를 가질 수 있다. BTK 단백질의 제거는 BTK 키나제 활성 뿐만 아니라 BTK의 어떠한 단백질 상호작용 또는 스캐폴딩 기능(scaffolding function)도 제거한다. BTK의 특정 분해는 헤테로이작용성 소분자(heterobifunctional small molecule)를 사용하여 BTK를 유비퀴틴 리가제에 보충함으로써 BTK의 유비퀴틴화(ubiquitylation) 및 프로테아솜 분해(proteasomal degradation)를 촉진함으로써 달성할 수 있다. 탈리도마이드 유도체, 예를 들면, 레날리도마이드 또는 포말리도마이드는 유비퀴틴 리가제 복합체의 구성성분인, 세레블론(cereblon; CRBN)에 대한 잠재적인 기질을 보충하는 데 사용될 수 있다. 이러한 유일한 치료학적 접근법은 화학양론적 BTK 억제의 메커니즘과 구별되는 BTK 활성 및 BCR 신호전달을 방해하기 위한 작용 메커니즘을 나타낼 수 있다. 더욱이, 이러한 분해적 접근법은 임상적으로 관찰되었으며 이브루티닙에 의한 억제에 대해 내성을 부여하는 돌연변이인, BTK의 C481S 돌연변이된 형태를 효과적으로 표적화(targeting)할 수 있다. 참조: Woyach, et al., 2012, Blood, 120(6): 1175-1184, 2012.
CRBN을 통해 표적 단백질을 파괴하기 위해 분해제 화합물(degrader 화합물)을 사용하는 것은 이미 후보 항암 약물을 이끌었다. 참조: Okumura et al., 2020, Pharmaceuticals 13:95. 이러한 약물은 암 세포를 표적으로 삼을 뿐만 아니라, 예를 들면, 이카로스(Ikaros) 및 아이올로스(Aiolos)를 분해하고, IL-2 분비를 증가시킴으로써, 부분적으로 강력한 면역 반응을 개시(trigger)한다. 이들 화합물의 면역조절 이미드 약물(Immunomodulatory imide Drug; IMiD) 부위는 강력한 면역 효과에 관여하는 것으로 여겨진다. 이러한 분해제 화합물은 함께 직접적으로 및 면역계를 통해 종양 성장을 방해한다. 참조: Quach et al., 2010, Leukemia 24:22-32. 그러나, 암 치료요법 맥락 외에, 강력한 IMiD 활성은 원치 않는 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 부작용은 치료 대안이 거의 없는 암 및 유사한 악성종양에 대한 CRBN- 결합 분해제 화합물의 사용을 제한할 수 있다. 감소되거나 제거된 IMiD 활성을 지닌 화합물은 더 오랜 기간 및/또는 더 높은 용량에서 치료함으로써 암 이외의 징후를 포함하는, 새로운 치료요법을 제공하는 데 유용할 수 있다.
요약
IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제를 분해할 수 있는 화합물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체(subject)에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 실시예에서, 화합물은 CRBN을 보충하고 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 BTK를 분해하는 것으로 밝혀져 있다. 구체적으로, 특정의 구현예에서, 예시적인 화합물은 아이올로스(Aiolos) 또는 이카로스(Ikaros)의 분해를 촉진하지 않으면서 BTK를 분해한다. 특정의 구현예에서, 화합물은 또한 IMiD 활성의 다른 마커인, IL-2를 개시하지 않는다. 유의적인 IMiD 활성 없이 BTK를 분해함으로써, 화합물은 CRBN을 조절하는 다른 분해인자 화합물보다 더 적은 부작용으로 더 높은 용량에서 견딜 수 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료 또는 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 질환, 장애, 또는 상태를 치료 또는 방지하는데 효과적이다. 특정의 구현예에서, 방법은 암, 자가염증 질환, 또는 염증 질환을 치료 또는 방지하기 위한 것이다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 뇌 질환(brain disease), 장애 또는 상태를 치료 또는 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 뇌 질환, 장애, 또는 상태를 치료 또는 방지하는데 효과적이다. 특정의 구현예에서, 방법은 뇌 암(brain cancer)을 치료 또는 방지하기 위한 것이다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 대상체에서 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는데 효과적이다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 B 세포 활성화를 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 B 세포 활성화를 방지하는데 효과적이다.
다른 양태에서, 돌연변이체 브루톤 타이로시나제 키나제를 분해하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 발현하는 세포를 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는데 효과적이다. 특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제는 C481 돌연변이체이다. 특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제는 C481S 돌연변이체이다.
방법에서, 이작용성 화합물은 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 BTK에 특이적으로 결합할 수 있는 모이어티(moiety)를 포함한다. 특수한 화합물이 본원에 기술되어 있다. 화합물은 어떠한 형태, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물로도 투여될 수 있다. 특수한 구현예에서, 화합물은 경구적으로 투여된다.
본원에 제공된 방법은 브루톤 타이로신 키나제에 의해 매개된 질환, 상태, 및 장애, 예를 들면, 암(cancer), 자가면역 상태(autoimmune condition), 및 염증 상태(inflammatory condition)에 의해 매개된 질환, 상태, 및 장애를 치료 또는 방지하는데 유용하다.
도 1은 임상 관절염 점수(clinical arthritis score)(도 1A), 체중(도 1B) 및 혈청 콜라겐 IgG(도 1C)를 포함하는 콜라겐-유도된 관절염 모델(collagen-induced arthritis model)에 대한 화합물 1의 효과를 제공한다.
도 2는 실험적 자가면역 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis)에 대한 화합물 1의 효과를 제공한다.
도 3은 전신 홍반 루푸스 모델(systemic lupus erythematosus model)에 대한 화합물 1의 효과, 예를 들면, 소변 단백질 점수(도 3A), DNA 역가(도 3B), 및 사구체 직경 및 조직학 점수(도 3C)를 제공한다.
도 4는 B 세포 구획(compartment)에 대한 화합물 1 투여 효과, 예를 들면, BTK 분해(도 4A), B 세포 퍼센트(도 4B) 및 골수 혈장 세포 감소(도 4C)를 제공한다.
도 5는 면역화 시 혈장 세포 생성에 대한 화합물 1의 효과, 예를 들면, 치료 그룹(도 5A), 브루톤 타이로신 키나제 분해(도 5B), B 세포 효과(도 5C), 및 혈장 세포 효과(도 5D)를 제공한다.
도 6은 화합물 1, 비교 화합물, 및 비교 항체에 대한 임상 관절염 점수(도 6A), 화합물 1, 비교 화합물 및 비교 항체에 대한 비장내 혈장 세포 수(도 6B); 및 화합물 1, 비교 화합물 및 비교 항체에 대한 골수 내 혈장 세포 수(도 6C)를 제공한다.
도 7은 단일 투여 후 시간 경과에 따른 마우스 뇌척수액에서의 화합물 1 노출을 제공한다.
도 8은 마우스 뇌 종양 모델(mouse brain tumor model)에서 종양 부담(tumor burden)(도 8A) 및 BTK 분해(도 8B)를 제공한다.
상세한 설명
유비퀴틴 단백질분해 경로를 통해 브루톤 타이로신 키나제(BTK)의 단백질분해적 분해를 유도하는 이작용성 화합물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은, 다음의 정의가 달리 나타내지 않는 한 적용될 것이다.
정의
본원의 목적을 위해, 화학 성분은 원소 주기율 표, CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 이의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 문헌: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기술되어 있다.
본원에 기술된 바와 같은, "IMiD" 활성은 면역조절성 이미드 약물 활성을 나타낸다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 IMiD 화합물과 관련된다. 특정의 구현예에서, IMiD 화합물은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이버도마이드 및 아프레밀라스트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 IMiD 표적의 하향조절(downregulation)로 측정된다. 특정의 구현예에서, 표적은 아이올로스이다. 특정의 구현예에서, 표적은 이카로스이다. 특정의 구현예에서, "낮은 IMiD 활성"은 생리학적 조건 하에서 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 미만의 아이올로스의 최대 분해를 나타낸다. 특정의 구현예에서, "낮은 IMiD 활성"은 생리학적 조건 하에서 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 미만의 이카로스의 최대 분해를 나타낸다. 아이올로스 분해에 대한 예시적인 검정은 본원의 실시예에서 제공된다.
본원에 기술된 바와 같은, "보호 그룹"은 작용 그룹의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입되어 후속적인 화학 반응에서 화학선택성을 수득하는 모이어티 또는 기능성(functionality)을 지칭한다. 표준 보호 그룹은 Wuts and Greene: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," 4th Ed, Wuts, P.G.M. 및 Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York: 2006에 제공된다.
본원에 기술된 바와 같은, 본원의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 본원에 일반적으로 나열되거나, 또는 명세서의 특수한 부류, 소부류, 및 형식(apecies)에 의해 예시된 것으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH 모이어티(moiety)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 및 알키닐을 포함하고, 이들 각각은 하기에 설정된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬" 그룹은 1 내지 12개(예컨대, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로, 포스포, 지환족(예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐), 헤테로지환족(예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아실(예컨대, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (헤테로지환족)카보닐), 니트로, 시아노, 아미노(예컨대, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐), 아미노 (예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 또는 헤테로사이클로지방족아미노), 설포닐(예컨대, 지방족-SO2-), 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로사이클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬올시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 제한없이, 치환된 알킬의 일부 예는 카복시알킬(예를 들면, HOOC-알킬, 알콕시카보닐알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬), 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (설포닐아미노)알킬(예를 들면, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알케닐" 그룹은 2 내지 8개(예컨대, 2 내지 12개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹과 같이, 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 그룹의 예는 알릴, 1- 또는 2-이소프로페닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로, 포스포, 지환족(예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐), 헤테로지환족(예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실(예컨대, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (헤테로지환족)카보닐), 니트로, 시아노, 아미도(예컨대, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐), 아미노 (예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로사이클로지방족아미노, 또는 지방족설포닐아미노), 설포닐(예컨대, 알킬-SO2-, 지환족-SO2-, 또는 아릴-SO2-), 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시로 임의 치환될 수 있다. 제한없이, 치환된 알케닐의 일부 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 하이드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (설포닐아미노)알케닐(예를 들면, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐, 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알키닐" 그룹은 2 내지 8개(예컨대, 2 내지 12개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알키닐 그룹의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 설파닐(예컨대, 지방족설파닐 또는 지환족설파닐), 설피닐(예컨대, 지방족설피닐 또는 지환족설피닐), 설포닐(예컨대, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 지환족-SO2-), 아미도(예컨대, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아릴아미노카보닐), 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 지환족, 헤테로사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실(예컨대, (지환족)카보닐 또는 (헤테로사이클로지방족)카보닐), 아미노 (예컨대, 지방족아미노), 설폭시, 옥소, 카복시, 카바모일, (지환족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아미도"는 "아미노카보닐" 및 "카보닐아미노" 둘 다를 포함한다. 이러한 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 관련하여 사용된 경우, 말단으로 사용시 아미도 그룹, 예를 들면, -N(R X )-C(O)-R Y 또는 -C(O)-N(R X )2, 및 내부적으로 사용시 -C(O)-N(R X )- 또는 -N(R X )-C(O)-를 지칭하고, 여기서 R X 및 R Y 는 지방족, 지환족, 아릴, 아르지방족, 헤테로사이클로지방족, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르지방족일 수 있다. 아미도 그룹의 예는 알킬아미도(예를 들면, 알킬카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐), (헤테로사이클로지방족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "아미노" 그룹은 -NR X R Y 를 지칭하고 여기서 R X 및 R Y 각각은 독립적으로 수소(H 또는 -H), 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로사이클로지방족, (헤테로사이클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카복시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, 아릴카보닐, (아르지방족)카보닐, (헤테로사이클로지방족)카보닐, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐, (헤테로아릴)카보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카보닐이고, 이들 각각은 본원에 정의되어 있고 임의 치환된다. 아미노 그룹의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노를 포함한다. 용어 "아미노"가 말단 그룹(예컨대, 알킬카보닐아미노)이 아닌 경우, 이는 -NR X -로 나타내고, 여기서 R X 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로, 또는 "아르알킬," "아르알콕시," 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 부분으로 사용된 "아릴" 그룹은 모노사이클릭(예컨대, 페닐); 비사이클릭(예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 또는 테트라하이드로인데닐); 및 트리사이클릭(예컨대, 플루오레닐 테트라하이드로플루오레닐, 테트라하이드로안트라세닐, 또는 안트라세닐) 환 시스템을 지칭하고 여기서 모노사이클릭 환 시스템은 방향족이거나 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템 내 환 중 적어도 하나는 방향족이다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 그룹은 벤조융합된 2 내지 3원의 카보사이클릭 환을 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 그룹은 2개 이상의 C4-8 카보사이클릭 모이어티로 융합된(fused) 페닐을 포함한다. 아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족(예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐); 지환족; (지환족)지방족; 헤테로사이클로지방족; (헤테로사이클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로사이클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(벤조융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴의 비-방향족 카보사이클릭 환); 니트로; 카복시; 아미도; 아실(예컨대, (지방족)카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (아르지방족)카보닐; (헤테로사이클로지방족)카보닐; ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카보닐); 설포닐(예컨대, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-); 설피닐(예컨대, 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-); 설파닐 (예컨대, 지방족-S-); 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일로 임의 치환된다. 대안적으로, 아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비-제한적 예는 할로아릴(예컨대, 모노-, 디-(예를 들면, p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴); (카복시)아릴 (예컨대, (알콕시카보닐)아릴, ((아르알킬)카보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카보닐)아릴); (아미도)아릴 (예컨대, (아미노카보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카보닐)아릴, (알킬카보닐)아미노아릴, (아릴아미노카보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카보닐)아릴); 아미노아릴(예컨대, ((알킬설포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴); (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (설파모일)아릴 (예컨대, (아미노설포닐)아릴); (알킬설포닐)아릴; (시아노)아릴; (하이드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (하이드록시)아릴, ((카복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로사이클로지방족)카보닐)아릴; ((알킬설포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (하이드록시알킬)아릴; (알킬카보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로사이클로지방족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "아르지방족", 예를 들면, "아르알킬" 그룹은 아릴 그룹으로 치환된 지방족 그룹(예컨대, C1-4 알킬 그룹)을 지칭한다. "지방족," "알킬," 및 "아릴"은 본원에 정의되어 있다. 아르지방족, 예를 들면, 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아르알킬" 그룹은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹(예컨대, C1-4 알킬 그룹)을 지칭한다. "알킬" 및 "아릴" 둘 다는 상기 정의되어 있다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다. 아르알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족(예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 예를 들면, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 또는 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 지환족(예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐), (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미도(예컨대, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카보닐아미노), 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "비사이클릭 환 시스템"은 2개의 환을 형성하는 6 내지 12(예컨대, 8 내지 12 또는 9-, 10-, 또는 11-)원 구조를 포함하고, 여기서 2개의 환은 일반적으로 적어도 하나의 원자(예컨대, 일반적으로 2개의 원자)를 갖는다. 비사이클릭 환 시스템은 비지환족(예컨대, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐), 비사이클로헤테로지방족, 비사이클릭 아릴, 및 비사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "지환족" 그룹은 "사이클로알킬" 그룹 및 "사이클로알케닐" 그룹을 포함하고, 이들 각각은 하기 설정된 바와 같이 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "사이클로알킬" 그룹은 탄소수가 3 내지 10(예컨대, 5 내지 10)인 포화된 카보사이클릭 모노- 또는 비사이클릭(융합된 또는 브릿지된) 환을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타하이드로-인데닐, 데카하이드로-나프틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2.]데실, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "사이클로알케닐" 그룹은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수가 3 내지 10(예컨대, 4 내지 8)인 비-방향족 카보사이클릭 환을 지칭한다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사하이드로-인데닐, 옥타하이드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 또는 비사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 한 이상의 치환체, 예를 들면, 포스포, 지방족(예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐), 지환족, (지환족)지방족, 헤테로사이클로지방족, (헤테로사이클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도(예컨대, (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족)지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (아르지방족)카보닐아미노, (헤테로사이클로지방족)카보닐아미노, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카보닐아미노), 니트로, 카복시 (예컨대, HOOC-, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시), 아실(예컨대, (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, (아르지방족)카보닐, (헤테로사이클로지방족)카보닐, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카보닐], 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐(예컨대, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-), 설피닐(예컨대, 알킬-S(O)-), 설파닐 (예컨대, 알킬-S-), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로지방족"은 헤테로사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알케닐 그룹을 포함하고, 이들 각각은 하기 설정된 바와 같이 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클로알킬" 그룹은 3 내지 10원의 모노- 또는 비사이클릭(융합된, 브릿지된, 또는 스피로)(예컨대, 5- to 10-원의 모노- 또는 비사이클로)의 포화된 환 구조를 지칭하고, 여기서 환 원자 중 하나 이상은 헤테로원자(예컨대, 질소(N), 산소(O), 황(S), 또는 이의 조합)이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 비-제한적 예는 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타하이드로벤조푸릴, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로티오크로메닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로피리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로벤조[b]티오펜에닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 데카하이드로-2,7-나프티리딘, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-1H-피롤[3,4-b]피리딘, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 페닐 모이어티와 융합되어 구조, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성할 수 있고, 이는 헤테로아릴로 분류될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클로알케닐" 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 비사이클릭(예컨대, 5- 내지 10-원의 모노- 또는 비사이클릭)의 비-방향족 환 구조를 지칭하고, 여기서 환 원자 중 하나 이상은 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)이다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호매김된다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 포스포, 지방족(예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐), 지환족, (지환족)지방족, 헤테로사이클로지방족, (헤테로사이클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 (예컨대, (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족) 지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (아르지방족)카보닐아미노, (헤테로사이클로지방족)카보닐아미노, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시(예컨대, HOOC-, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시), 아실(예컨대, (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, (아르지방족)카보닐, (헤테로사이클로지방족)카보닐, ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카보닐), 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐 (예컨대, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐 (예컨대, 알킬설피닐), 설파닐(예컨대, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴" 그룹은 4 내지 5개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하고 여기서 환 원자 중 하나 이상은 헤테로원자(예컨대, N, O, S, 또는 이의 조합)이고 여기서 모노사이클릭 환 시스템은 방향족이거나 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템 내 환 중 적어도 하나는 방향족이다. 헤테로아릴 그룹은 2 내지 3개의 환을 갖는 벤조융합된 환 시스템을 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 그룹은 1 또는 2개의 4- 내지 8-원의 헤테로사이클로지방족 모이어티(예컨대, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오펜-일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)과 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티옥산텐, 페노티아진, 디하이드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,8-나프티리딜이다. 헤테로아릴은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진을 포함한다.
제한없이, 모노사이클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오펜-일, 2H-피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-프라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질, 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호매김된다.
제한없이, 비사이클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤트티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호매김된다.
헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족(예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐); 지환족; (지환족)지방족; 헤테로사이클로지방족; (헤테로사이클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로사이클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환); 카복시; 아미도; 아실(예컨대, 지방족카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (아르지방족)카보닐; (헤테로사이클로지방족)카보닐; ((헤테로사이클로지방족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카보닐); 설포닐 (예컨대, 지방족설포닐 또는 아미노설포닐); 설피닐 (예컨대, 지방족설피닐); 설파닐 (예컨대, 지방족설파닐); 니트로; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일에 의해 임의 치환된다. 대안적으로, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비-제한적 예는 (할로)헤테로아릴 (예컨대, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴); (카복시)헤테로아릴 (예컨대, (알콕시카보닐)헤테로아릴); 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 (예컨대, ((알킬설포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴); (아미도)헤테로아릴 (예컨대, 아미노카보닐헤테로아릴, ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카보닐)헤테로아릴, ((헤테로사이클로지방족)카보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴); (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (설파모일)헤테로아릴 (예컨대, (아미노설포닐)헤테로아릴); (설포닐)헤테로아릴 (예컨대, (알킬설포닐)헤테로아릴); (하이드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (하이드록시)헤테로아릴; ((카복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬)헤테로아릴; (헤테로사이클로지방족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬설포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 (예컨대, (알킬카보닐)헤테로아릴); (알킬)헤테로아릴; 또는 (할로알킬)헤테로아릴 (예컨대, 트리할로알킬헤테로아릴)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아르지방족"(예를 들면, 헤테로아르알킬 그룹)은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 지방족 그룹(예컨대, C1-4 알킬 그룹)을 지칭한다. "지방족," "알킬," 및 "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아르알킬" 그룹은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹(예컨대, C1-4 알킬 그룹)을 지칭한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘 다는 상기 정의되었다. 헤테로아르알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(예를 들면, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미도, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "사이클릭 모이어티" 및 "사이클릭 그룹"은 모노-, 비-, 및 트리-사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 지환족, 헤테로사이클로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴을 지칭하고, 이들 각각은 이미 정의되었다.
본원에 사용된 바와 같은, "브릿지된(bridged) 비사이클릭 환 시스템"은 비사이클릭 헤테로사이클릭지방족 환 시스템 또는 비사이클릭 지환족 환 시스템을 지칭하고 여기서 환은 브릿지된다. 브릿지된 비사이클릭 환 시스템의 예는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2]데실, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 비사이클릭 환 시스템은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(예를 들면, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "아실" 그룹은 포르밀 그룹 또는 R X -C(O)-(예를 들면, "알킬카보닐"로서 또한 지칭된 알킬-C(O)-)를 지칭하고, 여기서 R X 및 "알킬"은 앞서 정의되었다. 아세틸 및 피발로일은 아실 그룹의 예이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-을 지칭한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부위는 본원에 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "알콕시" 그룹은 알킬-O- 그룹을 지칭하고 여기서 "알킬"은 본원에 앞서 정의되었다.
본원에 사용된 바와 같은, "카바모일" 그룹은 -O-CO-N R x R y 또는 -NR x -CO-O-R z 구조를 갖는 그룹을 지칭하며, 여기서 R x 및 R Y 는 위에서 정의되었고 R z 는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "카복시" 그룹은 말단 그룹으로 사용된 경우 -COOH를 지칭하거나; 또는 내부 그룹으로 사용된 경우 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 에스테르는 말단 그룹으로 사용된 경우 -COOR X 를 지칭하거나; 또는 내부 그룹으로 사용된 경우 -COOR X -를 지칭하고, 여기서 R x 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, 포르메이트는 -OC(O)H를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 아세테이트는 -OC(O)R X 지칭하고, 여기서 R x 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로지방족" 그룹은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 그룹을 지칭한다. 예를 들면, 용어 할로알킬은 그룹 -CF3를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "머캅토" 또는 "설프하이드릴" 그룹은 -SH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "설포" 그룹은 말단적으로 사용하는 경우 -SO3H 또는 -SO3 R X 를 지칭하거나 또는 내부적으로 사용된 경우 -S(O)3-을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "설파미드" 그룹은 말단적으로 사용된 경우 -NR X -S(O)2-NR Y R Z 구조를 지칭하고 내부적으로 사용된 경우 -NR X -S(O)2-NR Y -를 지칭하며, 여기서 R X , R Y , 및 R Z 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "설파모일" 그룹은 -O-S(O)2-NR Y R Z 구조를 지칭하고 여기서 R Y 및 R Z 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "설폰아미드" 그룹은 말단적으로 사용된 경우 -S(O)2-NR x R y 또는 -NR x -S(O)2-R z 를 지칭하거나; 또는 내부적으로 사용된 경우 -S(O)2-NR x - 또는 -NR x -S(O)2-를 지칭하고, 여기서 R x , R y , 및 R Z 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "설파닐" 그룹은 말단적으로 사용된 경우 -S-R X 를 지칭하고 내부적으로 사용된 경우 -S-를 지칭하고, 여기서 R X 는 상기 정의된 바와 같다. 설파닐의 예는 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "설피닐" 그룹은 말단적으로 사용된 경우 -S(O)-R X 를 지칭하고 내부적으로 사용된 경우 -S(O)-를 지칭하고, 여기서 R X 는 상기 정의된 바와 같다. 설피닐 그룹의 예는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 사이클로알킬-S(O)-, 헤테로사이클로지방족-S(O)-, 및/또는 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "설포닐" 그룹은 말단적으로 사용된 경우 -S(O)2-R X 를 지칭하고, 내부적으로 사용된 경우 -S(O)2-를 지칭하고, 여기서 R X 는 상기 정의된 바와 같다. 설포닐 그룹의 예는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로사이클로지방족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, 및/또는 (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "설폭시" 그룹은 말단적으로 사용된 경우 -O-S(O)-R X 또는 -S(O)-O-R X 를 지칭하고, 내부적으로 사용된 경우 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 지칭하고, 여기서 R X 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로겐" 또는 "할로" 그룹은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 다른 그룹과 관련하여 사용된, 용어 카복시에 포함된, "알콕시카보닐"은 알킬-O-C(O)-와 같은 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알콕시알킬"은 알킬 그룹, 예를 들면, 알킬-O-알킬-을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "카보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 지칭한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예는 -P(O)(R P )2를 지칭하고, 여기서 R P 는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (지환족)옥시, (헤테로사이클로지방족)옥시, 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아미노이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아미노알킬"은 (R X )2N-알킬- 구조를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "시아노알킬"은 (NC)-알킬- 구조를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "우레아" 그룹은 -NR X -CO-NR Y R Z 구조를 지칭하고"티오우레아" 그룹은 각각 말단적으로 사용된 경우 -NR X -CS-NR Y R Z 를 지칭하고 각각 내부적으로 사용된 경우 -NR X -CO-NR Y - 또는 -NR X -CS-NR Y -를 지칭하고, 여기서 R X , R Y , 및 R Z 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, "구아니딘" 그룹은 -N=C(N(R X R Y ))N(R X R Y ) 또는 -NR X -C(=NR X )NR X R Y 구조를 지칭하고 여기서 R X 및 R Y 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아미디노" 그룹은 -C=(NR X )N(R X R Y ) 구조를 지칭하고 여기서 R X 및 R Y 는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "인접한(vicinal)"은 일반적으로 2개 이상의탄소 원자를 포함하는 그룹 상의 치환체의 배치를 지칭하고, 여기서 치환체는 인접한 탄소 원자에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "같은자리(geminal)"는 일반적으로 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 그룹 상의 치환체의 배치를 지칭하고, 여기서 치환체는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
용어 "말단적으로" 및 "내부적으로"는 치환체 내 그룹의 위치를 지칭한다. 그룹이 화학 구조의 나머지에 더 이상 결합되지 않은 치환체의 끝에 존재하는 경우 이러한 그룹은 말단이다. 카복시알킬(즉, R X O(O)C-알킬)은 말단적으로 사용된 카복시 그룹의 예이다. 그룹이 화학 구조의 치환체의 중간 또는 말단 내에 존재하는 경우 이러한 그룹은 내부이다.알킬카복시(예컨대, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카복시아릴(예컨대, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부적으로 사용된 카복시 그룹의 예이다.
본원에 사용된 바와 같은, "지방족 쇄"는 측쇄 또는 직쇄 지방족 그룹(예컨대, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 또는 알키닐 그룹)을 지칭한다. 직쇄 지방족 쇄는 -[CH2]v- 구조를 가지고, 여기서 v는 1 내지 12이다. 측쇄 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족 그룹으로 치환된 직쇄 지방족 쇄이다. 측쇄 지방족 쇄는 -[CQQ] v - 구조를 가지고 여기서 각각의 Q는 독립적으로 수소 (H 또는 -H) 또는 지방족 그룹이지만; Q는 적어도 하나의 예에서 지방족 그룹일 것이다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄, 및 알키닐 쇄를 포함하고, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 상기 정의된 바와 같다.
어구 "임의 치환된"은 본원에서 어구 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사요오딘다. 본원에 기술된 바와 같은, 본원의 화합물은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는데, 예를 들면, 위에 일반적으로 설명되어 있거나, 또는 명세서의 특수한 부류, 소부류, 및 형식에 의해 예시된다. 본원에 기술된 바와 같은, 변수 R, R 1 , R 2 , L, Y, 및 Z, 및 본원에 기술된 화학식 A-X 또는 I-IV에 함유된 다른 변수는 특정 그룹, 예를 들면, 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 주목하지 않는 한, 변수 R, R 10 , R A , R 1 , R 2 , L, L 1 , D, W, E, V, G, Y, 및 Z, 및 여기에 함유된 다른 변수에 대한 특정 그룹 각각은 본원에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 구체적인 그룹의 각각의 치환체는 또한 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 지환족, 헤테로사이클로지방족, 헤테로아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의 치환된다. 예를 들면, 알킬 그룹은 알킬설파닐로 치환될 수 있고 알킬설파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의 치환될 수 있다. 추가의 예로서, (사이클로알킬)카보닐아미노의 사이클로알킬 부위는 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의 치환될 수 있다. 2개의 알콕시 그룹이 동일한 원자 또는 인접한 원자에 결합된 경우, 2개의 알콕시 그룹은 이들이 결합된 원자(들)과 함께 환을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하거나 선행하지 않는 것에 상관없이, 일반적으로 주어진 구조 내 수소 원자가 명시된 치환체의 라디칼로 대체됨을 지칭한다. 구체적인 치환체는 상기 정의에서 및 하기 화합물 및 이의 예의 설명에서 기술되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 부위에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나 이상의 위치는 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 환 치환체, 예를 들면, 헤테로사이클로알킬은 다른 환에 결합될 수 있다. 예를 들면, 스피로-비사이클릭 환 시스템을 형성하기 위한, 사이클로알킬은, 예를 들면, 환 둘 다가 하나의 일반적인 원자를 공유한다. 스피로 헤테로사이클로알킬의 비-제한적인 예는 을 포함한다.
당해 분야의 통상의 숙련가는 본 설명이 구상한 치환체의 조합이 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 조합임을 인식할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 어구 "안정하거나 또는 화학적으로 실현가능한"은 본원에 개시된 목적 하나 이상을 위해 이의 생산, 검출, 및 이의 회수, 정제 및 용도를 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한니다. 일부 구현예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 습기 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도에서 적어도 일주일 동안 보관될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같은, "유효량"은 치료된 환자에서 치료학적 효과를 부여하는 데 요구된 양으로 정의되며, 전형적으로 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태를 기준으로 결정된다. 동물과 사람에 대한 투여량의 상호관계(신체 표면의 제곱미터 당 밀리그램 기준)는 문헌: Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219(1966)에 기술되어 있다. 체 표면적은 환자의 키와 몸무게로부터 대략적으로 측정될 수 있다. 예컨대, 문헌: Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)을 참고한다. 본원에 사용된 바와 같은, "환자"는 포유동물, 예를 들면, 사람을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 값의 ± 10% 이내를 의미한다. 예를 들면, 약 100 mg/kg의 용량은 용량이 90 mg/kg 내지 110 mg/kg일 수 있음을 의미한다. 추가의 예로서, 약 50% 내지 약 100% 범위의 추가 치료제의 양은 추가의 치료제의 양이 45-55% 내지 90-110%의 범위임을 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 본원에 개시된 다른 값을 기술하기 위해 사용될 때 용어 "약"의 범위 및 적용을 이해할 것이다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(또는 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 구조적)) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 (R)- 및 (S)- 배열, (Z)- 및 (E)- 이중 결합 이성체, 및 (Z)- 및 (E)- 구조 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 구조적) 혼합물은 본 설명의 범위 내에 있다. 대안적으로, 본원에 사용된 바와 같은, "거울상이성체 과잉(ee)"은 단일 입체 중심(single stereogenic center)을 함유하는 키랄 물질의 순도를 설명하는 무차원 몰 비율을 지칭한다. 예를 들면, 0의 거울상 이성체 과잉은 라세미체(예컨대, 거울상이성체의 50:50 혼합물, 또는 하나의 거울상이성체가 다른 것을 초과하지 않음)를 나타낼 수 있다. 추가의 예로서, 99의 거울상이성체 과잉은 거의 입체순수한 거울상이성체 화합물을 나타낼 수 있다(즉, 하나의 거울상 이성체가 다른 거울상이성체보다 훨씬 과량임). 거울상이성체 과잉률(percent enantiomeric excess), % ee = ([(R)-화합물]-[(S)-화합물])/([(R)-화합물]+[(S)-화합물]) x 100, 여기서 (R)-화합물 > (S)-화합물; 또는 % ee = ([(S)-화합물]-[(R)-화합물])/([(S)-화합물]+[(R)-화합물]) x 100이고, 여기서 (S)-화합물 > (R)-화합물이다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같은, "부분입체이성체 과잉(de)"은 하나 이상의 입체 중심을 함유하는 키랄 물질의 순도를 설명하는 무차원 몰 비(dimensionless mol ratio)를 지칭한다. 예를 들어, 0의 부분입체이성체 과잉은 부분입체이성체의 등몰 혼합물을 나타낼 수 있다. 추가 예로서, 99의 부분입체 이성체 과잉은 거의 입체순수한 부분입체이성체 화합물(즉, 하나의 부분입체이성체가 다른 것보다 크게 과량인 것)을 나타낼 수 있다. 부분입체이성체 과잉은 ee와 유사한 방법을 통해 계산할 수 있다. 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, de는 일반적으로 퍼센트 de(% de)로 보고된다. % de는 % ee와 유사한 방식으로 계산될 수 있다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 0보다 큰 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 10의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 25의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 50의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 75의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 90 내지 100의 범위의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 95 내지 100의 범위의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 97 내지 100의 범위의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 98 내지 100의 범위의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 억제제는 99 내지 100의 범위의 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다.
본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 1이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 2이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 3이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 4이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 5이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 6이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 7이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 8이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 9이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 10이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 11이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 12이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 13이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 14이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 15이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 16이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 17이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 18이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 19이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 20이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 21이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 22이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 23이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 24이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 25이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 26이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 27이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 28이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 29이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 30이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 31이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 32이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 33이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 34이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 35이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 36이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 37이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 38이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 39이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 40이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 41이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 42이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 43이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 44이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 45이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 46이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 47이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 48이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 49이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 50이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 51이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 52이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 53이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 54이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 55이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 56이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 57이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 58이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 59이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 60이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 61이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 62이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 63이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 64이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 65이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 66이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 67이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 68이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 69이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 70이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 71이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 72이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 73이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 74이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 75이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 76이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 77이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 78이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 79이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 80이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 81이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 82이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 83이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 84이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 85이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 86이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 87이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 88이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 89이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 90이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 91이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 92이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 93이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 94이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 95이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 96이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 97이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 98이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 99이다. 본원에 기술된 화합물 또는 억제제의 일 구현예에서, ee, de, % ee, 또는 % de는 100이다. 특정의 구현예에서, 본원의 표 1 내에 기술된 화합물 또는 억제제는 본 절 내에 기술된 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다 특정의 구현예에서, 실시예 및/또는 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 화합물 1 내지 22 중 어느 것도 본 절 내에 기술된 바와 같은 ee, de, % ee, 또는 % de를 갖는다. 달리 기술하지 않는 한, 명세서의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 명세서의 영역 내에 있다. 구체적으로, 달리 기술하지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 또는 탄소가 13C- 또는 14C가 풍부한 탄소로 대체된 것을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 명세서의 영역 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브(probe)로서, 또는 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "&1"는 화합물 내의 특수한 화학 성분 또는 원자(예컨대, 탄소)에서 "&1" 표기를 포함하는 화합물이 나타낸 화학 성분 또는 원자에서 2개의 입체이성체의 혼합물(예컨대, 상기 설명된 바와 같이 de 또는 % de를 갖는 부분입체이성체 혼합물)로 제조되었음을 의미한다.
화학 구조 및 명명법은 매사츄세츠주, 캠브릿지 소재의 ChemDraw, 버젼 11.0.1로부터 유래된다.
설명 "제1", "제2", "제3" 등의 사용은 별도의 성분(예컨대, 용매, 반응 단계, 공정, 또는 시약 등)을 구별하는 데 사용되며 기술된 성분의 상대적인 순서 또는 상대적인 연대(chronology)를 지칭할 수 있거나 지칭하지 않을 수 있음을 주목한다.
화합물 및 조성물의 용도
BTK를 분해하는 이작용성 화합물은 예를 들면, 2019년 10월 14일에 출원되어 2020년 4월 23일자에 WO 2020/081450로 공개된 PCT/US2019/56112, 및 2020년 12월 3일에 출원되어 2021년 6월 10일에 WO 2021/113557로 공개된 PCT/US2020/063176에 이미 기술되었고, 이들 각각은 이의 전문이 참고로 포함된다. 이러한 BTK 분해제 중 다수는 IMiD 활성을 또한 가지므로, 이들 화합물은 IMiD 활성이 추가의 치료학적 효과를 제공하는 것으로 예측되지 않는 이의 잠재적인 용도를 제한하는 IMid 활성으로부터의 증가된 독성을 갖는다. 대조적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 이기용성 화합물은 생물학적 샘플 또는 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 환자에서 BTK를 분해하는 데 유용하다. 따라서, 본 개시내용의 구현예는 BTK-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "BTK-매개된 질환 또는 장애"는 BTK가 중요한 역활을 하는 것으로 알려진 임의의 질환, 장애, 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 일부 예에서, BTK-매개된 질환 또는 장애는 증식 장애(proliferative disorder) 또는 자가면역 장애(autoimmune disorder) 또는 염증 장애(inflammatory disorder)이다. 증식 장애의 예는 암(cancer)을 포함한다.
화합물의 IMiD 활성은 숙련가에 의해 적합하다고 간주되는 임의의 기술에 의해 측정될 수 있다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 아이올로스 분해로 측정된다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 이카로스 분해로 측정된다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 IL2 활성화로 측정된다. 특정의 형태 예에서, IMiD 활성은 이들의 조합으로 측정된다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 생체 내(in vivo)에서 측정된다. 특정의 구현예에서, IMiD 활성은 시험관 내(in vitro), 예를 들면, 세포 기반 검정에서 측정된다.
특정의 구현예에서, 화합물의 IMiD 활성은 비교 화합물의 IMiD 활성의 30% 미만이다. 특정의 구현예에서, 화합물의 IMiD 활성은 비교 화합물의 IMiD 활성의 25% 미만이다. 특정의 구현예에서, 화합물의 IMiD 활성은 비교 화합물의 IMiD 활성의 20% 미만이다. 특정의 구현예에서, 화합물의 IMiD 활성은 비교 화합물의 IMiD 활성의 15% 미만이다. 특정의 구현예에서, 화합물의 IMiD 활성은 비교 화합물의 IMiD 활성의 10% 미만이다. 특정의 구현예에서, 화합물의 IMiD 활성은 비교 화합물의 IMiD 활성의 5% 미만이다. 특정의 구현예에서, 비교 화합물은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 또는 포말리도마이드이다. 특정의 구현예에서 활성은 IC50 또는 EC50 또는 DC50로 측정된다. 특정의 구현예에서, 활성은 Dmax로 측정된다. 특정의 구현예에서, 활성은 웨스턴 블롯(Western blot)으로 측정된다.
방법에서, 화합물은 BTK에 특이적으로 결합할 수 있는 모이어티를 포함하고 유비퀴틴 리가제를 보충하여 BTK를 분해할 수 있는 모이어티를 추가로 포함한다. 특수한 화합물이 본원에 기술되어 있다. 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물을 포함하는, 어떠한 형태로도 투여될 수 있다.
낮은 IMiD 활성으로 인해, 본원에 기술된 화합물은 다른 BTK 분해 화합물에 비해 낮은 독성이 생성할 수 있다. 더 낮은 독성은 더 높은 용량의 화합물, 치료요법의 증가된 기간, 치료요법의 증가된 빈도, 또는 이의 임의의 조합을 제공할 수 있다.
특정의 구현예에서, 화합물은 만성적으로 투여된다. "만성 투여" 및 "만성적으로"는 14일에 걸쳐 일정에 따라 지속되는 투여를 지칭한다. 특정의 구현예에서, 화합물은 적어도 15일, 적어도 20일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 또는 그 이상 동안 투여된다.
투여 일정에서, 숙련된 의사의 판단에 따라, 용량을 연속일 또는 주기적으로 투여할 수 있다. 특정의 구현예에서, 용량은 연속일에 투여된다. 특정의 구현예에서, 용량은 용량 사이의 간격을 두고 투여된다. 특정의 구현예에서, 간격은 1일이다. 특정의 구현예에서, 간격은 1일이다. 특정의 구현예에서, 간격은 3일이다. 특정의 구현예에서, 간격은 4일이다. 특정의 구현예에서, 간격은 5일이다. 특정의 구현예에서, 간격은 6일이다.
특정의 구현예에서, 만성적으로 투여하는 빈도는 매일이다. 특정의 구현예에서, 만성적으로 투여하는 빈도는 1일 2회이다. 특정의 구현예에서, 만성적으로 투여하는 빈도는 1일 3회이다. 특정의 구현예에서, 만성적으로 투여하는 빈도는 1일 프라이스이다. 특정의 구현예에서, 만성적으로 투여하는 빈도는 주 1회이다. 특정의 구현예에서, 만성적으로 투여하는 빈도는 주 2회이다.
특정의 구현예에서, 용량(들)은 용량(들) 사이의 제1의 간격을 두고 일정 기간 동안 투여되고, 이후에 용량(들)이 용량(들) 사이의 제1 간격 이후 일정 기간 동안 재-투여되고, 여기서 이러한 투여 요법은 숙련된 의사의 판단에 따라 반복될 수 있다(즉, 주기적으로 또는 예를 들면, 용량(들)의 후속 투여 사이의 제2, 제3 등 간격 후에 주기적으로). 예를 들면, 일 구현예에서, 제1 용량은 1주 동안 투여된 다음, 제1 용량 투여 없이 1주의 제1 간격이 이어지고; 이후에, 제2의 용량이 다른 주 동안 재투여된 다음, 제1 또는 제2의 용량 투여 없이 1주일의 제2 간격이 이어지는 식으로 주기적으로 반복된다. 제1, 제2, 제3 등의 용량(들)에 대한 다른 교란에 이어 제1, 제2, 제3 등의 간격(들)에 대한 교란, 및 이의 조합은 당업자 및 환자의 필요성에 의해 이식되는 바와 같이 본원에서 고려된다. 예를 들면, 일 구현예에서, 제1 용량은 1주 동안 매일 투여되고, 제1의 매일 용량 투여 없이 3주의 제1 간격이 이어진 다음; 제2 용량이 다음 주 동안 격주로 재-투여되고,제1의 매일 또는 제2의 격주 용량 투여긔 제2 간격이 이어지는 등, 주기적이다.
화합물은 숙련된 의사에 의해 적합한 것으로 고려되는 임의의 용량으로 투여될 수 있다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 1000 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 900 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 800 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 700 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 600 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 500 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 400 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 300 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 200 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 0.1 내지 100 mg/kg이다.
특정의 구현예에서, 용량은 10 내지 100 mg/kg, 20 내지 30 mg/kg, 및 45 내지 55 mg/kg로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 용량은 10 내지 100 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 20 내지 30 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 45 내지 55 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 10 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 100 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 20 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 30 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 45 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 55 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 10 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 100 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 20 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 30 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 45 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 55 mg/kg이다.
특정의 구현예에서, 용량은 100 내지 600 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 200 내지 600 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 250 내지 600 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 300 내지 600 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg, 450 mg/kg, 600 mg/kg, 800 mg/kg, 및 1000 mg/kg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 50 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 75 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 100 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 150 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 200 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 250 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 300 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 400 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 450 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 500 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 600 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 700 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 750 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 800 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 900 mg/kg이다. 특정의 구현예에서, 용량은 약 1000 mg/kg이다.
화합물은 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 어떠한 투여 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 특정의 구현예에서, 용량은 경구 투여된다. 투여를 위한 제형 및 기술은 하기에 자세히 설명되어 있다.
특정의 구현예에서, 방법은 암, 자가면역 상태, 또는 염증 상태의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 특정의 구현예에서, 방법은 브루톤 타이로신 키나제의 단백질 분해를 유도할 수 있는 이작용성 화합물의 양을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구현예에서, 양은 암을 치료하거나 방지하는데 효과적이다.
특정의 구현예에서, 암은 하기 기술된 임의의 암이다. 특수한 구현예에서, 암은 고형 종양(solid tumor)을 포함한다. 특정의 구현예에서, 암은 B 세포 악성종양(B cell malignancy)이다. 특정의 구현예에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 소 림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma; SLL), 형질전환된 CLL(transformed CLL) 또는 리히터 형질전환(Richter's transformation), 소 세포 림프종(small cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma; FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma; MZL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia; WM), 및 중추신경계(central nervous system; CNS) 림프종(lymphoma)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 특정의 구현예에서, 암은 소 세포 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 여포성 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 미만성 거대 B 세포 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 외투세포 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 변연부 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 특정의 구현예에서, 암은 소 림프구성 림프종(SLL)이다. 특정의 구현예에서, 암은 CNS 림프종이다. 특정의 구현예에서, 암은 형질전환된 CLL 또는 리히터 형질전환이다.
특정의 구현예에서, 대상체는 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 갖는다. 특정의 구현예에서, 대상체는 C481 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 갖는다. 특정의 구현예에서, 대상체는 C481S 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 갖는다. 특정의 구현예에서, 암은 이브루티닙에 대해 내성이다. 숙련가는 특정의 이브루티닙-내성 암이 C481 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제, 예를 들면, C481S 브루톤 타이로신 키나제를 발현함을 인식할 것이다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 대상체는 C481 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 갖고 암은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL)이다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 브루톤 타이로로신 키나제를 분해하는 방법이 제공된다. 본 방법은 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 대상체에서 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는데 효과적이다. 브루톤 타이로신 키나제는 대상체의 어떠한 세포 또는 조직에서도 발현될 수 있다. 특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제는 비장세포에서 발현된다. 특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제는 말초 혈액 단핵 세포에서 발현된다.
특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제는 돌연변이체 형태이다. 특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제는 C481 돌연변이를 포함한다. 특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제는 C481S 돌연변이를 포함한다. 특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제는 이브루티닙에 대해 내성이다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 B 세포 활성화를 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 B 세포 활성화를 방지하는데 효과적이다. 특정의 구현예에서, B 세포는 CD69를 발현한다. 특정의 구현예에서, B 세포는 CD86을 발현한다. 특정의 구현예에서, B 세포는 CD69 및 CD86을 발현한다.
다른 양태에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 발현하는 세포와 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 양은 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는데 효과적이다. 특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제는 C481 돌연변이체이다. 특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제는 C481S 돌연변이체이다.
특정의 구현예에서, 용어 "암"은 다음의 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 표피 구강(epidermoid Oral): 협측 강(buccal cavity), 입술(lip), 혀(tongue), 입(mouth), 인두(pharynx), 두경부의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck; HNSCC); 심장(Cardiac): 육종(sarcoma)(혈관육종(angiosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma)), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma), 및 기형종(teratoma); 폐(Lung): 기관지 암종(bronchogenic carcinoma)(편평 세포(squamous cell) 또는 표피성(epidermoid), 미분화 소 세포(undifferentiated small cell), 미분화 대 세포(undifferentiated large cell), 선암종(adenocarcinoma)), 폐포(alveolar)(기관지(bronchiolar)) 암종(carcinoma), 기관지 선종(bronchial adenoma), 육종(sarcoma), 림프종(lymphoma), 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma), 비-소세포 폐 암(non-small cell lung cancer; NSCLC);; 위장(Gastrointestinal): 위 암(gastric cancer), 식도(esophagus)(편평세포암종(squamous cell carcinoma), 후두암( larynx), 선암종(adenocarcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종(lymphoma), 위(stomach)(암종(carcinoma), 림프종(lymphoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 췌장(pancreas)(관 선암종(ductal adenocarcinoma), 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트린종(gastrinoma), 유암종(carcinoid tumor), 비포종(vipoma), 소 창자(small bowel) 또는 소장(small intestine)(선암종(adenocarcinoma), 림프종(lymphoma), 유암종(carcinoid tumor), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종(lipoma), 신경섬유종(neurofibroma), 섬유종(fibroma), 대 창자(large bowel) 또는 대장(large intestine)(선암종(adenocarcinoma), 관형 선종(tubular adenoma), 융모선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma), 평활근종(leiomyoma), 결장(colon), 결장-직장(colon-rectum), 결장(colorectal), 미세부수체 안정 대장암(microsatellite stable colorectal cancer; MSS CRC), 직장(rectum); 비뇨생식기관(Genitourinary tract): 신장(kidney)(선암종(adenocarcinoma), 윌름종양(Wilm's tumor)(신모세포종(nephroblastoma)), 림프종(lymphoma), 백혈병(leukemia)), 방광 및 요도(bladder and urethra)(편평세포암종(squamous cell carcinoma), 이행세포암종(transitional cell carcinoma), 선암종( adenocarcinoma)), 전립선(prostate)(선암종(adenocarcinoma), 육종(sarcoma)), 고환(testis)(고피종(seminoma), 기형종(teratoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 육종(sarcoma), 간질세포암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종(fibroma), 섬유선종(fibroadenoma), 선종양 종양(adenomatoid tumor), 지방종(lipoma)), 전이성 거세 저항성 전립선암(metastatic castrate-resistant prostate cancer; mCRPC), 근육 침습성 요로상피암(muscle-invasive urothelial cancer); 간: 간종(hepatoma)(간세포 암종(hepatocellular carcinoma)), 담관암종(cholangiocarcinoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 혈관육종(angiosarcoma), 간세포 선종(hepatocellular adenoma), 혈관종(hemangioma), 담관(biliary passage); 뼈(Bone): 골성 육종(osteogenic sarcoma)(골육종(osteosarcoma)), 섬유육종(fibrosarcoma), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(malignant lymphoma)(세망 세포 육종(reticulum cell sarcoma)), 다발성 골수종(multiple myeloma; MM), 악성 거대 세포 종양 척색종(malignant giant cell tumor chordoma), 골크로마(osteochronfroma)(골연골 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골성 골종(osteoid osteoma) 및 거대 세포 종양(giant cell tumor); 신경계: 두개골(skull)(골종(osteoma), 혈관종(hemangioma), 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성 골염(osteitis deformans)), 수막(meninges)(수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosis)), 뇌(성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 신경아교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 배아종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 다형 교모세포종(glioblastoma multiform), 희돌기교종(oligodendroglioma), 신경초종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성 종양(congenital tumor)), 척수 신경섬유종(spinal cord neurofibroma), 수막종(meningioma), 신경교종(glioma), 육종(sarcoma)); 부인과: 자궁(자궁내막 암종(endometrial carcinoma), 자궁경부(cervix)(자궁경부암(cervical cancer), 자궁경부 암종(cervical carcinoma), 종양-전 자궁경부 이형성증(pre-tumor cervical dysplasia)), 난소(난소 암종(ovarian carcinoma)(장액성 낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 암종(unclassified carcinoma)), 과립막 세포종양(granulosa-thecal cell tumor), 세르톨리-라이딕 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화세포종(dysgerminoma), 악성 기형종(malignant teratoma)), 외음부(편평세포암종(squamous cell carcinoma), 상피내 암종(intraepithelial carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 흑색종(melanoma)), 질(투명세포암종(clear cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 보트리오이드 육종(botryoid sarcoma)(배아횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma), 나팔관(fallopian tube)(암종(carcinoma)), 유방(breast), 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer; TNBC), 백금-저항성 상피난소암(platinum-resistant epithelial ovarian cancer; EOC); 혈액학적: 혈액(blood) (골수성 백혈병(myeloid leukemia)(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome)), 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(악성 림프종(malignant lymphoma) 털 세포(hairy cell); 림프 장애(lymphoid disorder)(예컨대, 외투 세포 림프종( mantle cell lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstroem's macroglobulinemia), 변연부 림프종(Marginal zone lymphoma), 및 여포성 림프종(Follicular lymphoma)); 피부: 피부: 말림프성 흑색종(malilymphgnant melanoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 각화가시세포종(keratoacanthoma), 모반 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종(lipoma), 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드(keloid), 건선(psoriasis); 갑상선: 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma), 여포성 갑상선 암종(follicular thyroid carcinoma); 갑상선 수질 암종(medullary thyroid carcinoma), 미분화 갑상선 암(undifferentiated thyroid cancer), 2A형 다발 내분비 신생물(multiple endocrine neoplasia type 2A), 2B형 다발 내분비 신생물(multiple endocrine neoplasia type 2B), 가족성 갑상선 수질암(familial medullary thyroid cancer), 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 부신경절종(paraganglioma); 부신(Adrenal gland): 신경모세포종(neuroblastoma); 및 전이성 흑색종(metatstaic melanoma).
특정의 구현예에서, 암은 뇌 암이다. 특정의 구현예에서, 암은 청신경종(acoustic neuroma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 성상세포종(astrocytoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 선모세포성 성상세포종(pilocytic astrocytoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 청소년 선모세포성 성상세포종(juvenile pilocytic astrocytoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 저-등급 성상세포종(low-grade astrocytoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 교모세포종(glioblastoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 척색종(chordoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 CNS 림프종(CNS lymphoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 구대인두종(craniopharyngioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 신경교종(glioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 뇌간 신경교종(brain stem glioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 뇌실막종(ependymoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 혼합 신경교종(mixed glioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 시신경 교종(optic nerve glioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 뇌실질종(subependymoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 수모세포종(medulloblastoma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 수막종(meningioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 전이성 뇌 종양(metastatic brain tumor)이다. 특정의 구현예에서, 암은 희돌기교종(oligodendroglioma)이다. 특정의 구현예에서, 암은 뇌하수체 종양(pituitary tumor)이다. 특정의 구현예에서, 암은 원시 신경외배엽(primitive neuroectodermal; PNET)이다. 특정의 구현예에서, 암은 횡문근 종양(rhabdoid tumor)이다. 특정의 구현예에서, 암은 신경초종(schwannoma)이다.
특정의 구현예에서, 질환은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증((Waldenstrom's macroglobulinemia), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma) 및 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 질환은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 특정의 구현예에서, 질환은 변연부 림프종이다. 특정의 구현예에서, 질환은 외투세포 림프종이다. 특정의 구현예에서, 질환은 원발성 중추신경계 림프종이다. 특정의 구현예에서, 질환은 만성 림프구성 백혈병이다.
자가면역 장애의 예는 두드러기(uticaria), 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease; GVHD), 급성 이식편-대-숙주 질환(acute graft-versus-host disease), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 이완불능증(achalasia), 애디슨 질환(Addison's disease), 성인 스틸 질환(Adult Still's disease), 무감마글로불린혈증(agammaglobulinemia), 원형 탈모증(alopecia areata), 아밀로이드증(amyloidosis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항-GBM/항-TBM 신염(anti-GBM/anti-TBM nephritis), 항인지질증후군(antiphospholipid syndrome), 자가면역 혈관부종(autoimmune angioedema), 자가면역 자율신경 이상증(autoimmune dysautonomia), 자가면역 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 내이질환(autoimmune inner ear disease; AIED), 자가면역 심근염(autoimmune myocarditis), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 자가면역 고환염(autoimmune orchitis), 자가면역 췌장염(autoimmune pancreatitis), 자가면역 망막병증(autoimmune retinopathy), 축삭 및 신경 신경병증(axonal and neuronal neuropathy; AMAN), 발뢰 질환(Bal disease), 베체트병(Behcet's disease), 양성 점막 유천포창(benign mucosal pemphigoid), 수포성 유천포창(bullous pemphigoid), 캐슬만병(Castleman disease; CD), 셀리악 질환(Celiac disease), 샤가스 질환(Chagas disease), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염(chronic recurrent multifocal osteomyelitis; CRMO), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss Syndrome; CSS) 또는 호산구성 육아종증(Eosinophilic Granulomatosis; EGPA), 반흔성 천포창(cicatricial pemphigoid), 코건 증후군(Cogan's syndrome), 한랭 응집 질환(cold agglutinin disease), 선천성 심장 차단(congenital heart block), 콕사키 심근염(coxsackie myocarditis), CREST 증후군(CREST syndrome), 크론 질환(Crohn's disease), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부근염(dermatomyositis), 데빅 질환(Devic's disease)(시신경척수염(neuromyelitis optica)), 원판상 루푸스(discoid lupus), 드레슬러증후군(Dressler's syndrome), 자궁내막증(endometriosis), 호산구성 식도염(eosinophilic esophagitis; EoE), 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis), 결절 홍반(erythema nodosum), 본태성 혼합형 한랭글로불린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 에반스 증후군(Evans syndrome), 섬유근육통(fibromyalgia), 섬유화 폐포염(fibrosing alveolitis), 거대세포동맥염(giant cell arteritis)(측두동맥염(temporal arteritis)), 거대세포심근염(giant cell myocarditis), 사구체신염(glomerulonephritis), 굿패스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 다발혈관염을 동반한 육아종증(granulomatosis with polyangiitis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염( Hashimoto's thyroiditis), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 헤노흐-숀라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura; HSP), 임신성 포진(herpes gestationis) 또는 임신성 천포창(pemphigoid gestationis; PG), 화농한선염(hidradenitis suppurativa; HS)(역행성 여드름(Acne Inversa)), 저감말글로불린혈증(hypogammalglobulinemia), IgA 신장병(IgA nephropathy), IgG4 관련 경화성 질환(IgG4-related sclerosing disease), 면역성 혈소판 감소성 자반증(immune thrombocytopenic purpura; ITP), 봉입체 근염(inclusion body myositis; IBM), 간질성 방광염(interstitial cystitis; IC), 소아 관절염(juvenile arthritis), 소아 당뇨병(juvenile diabetes)(제1형 당뇨병(Type 1 diabetes)), 청소년 근염(juvenile myositis; JM), 가와사키 질환(Kawasaki disease), 램버트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 백혈구파괴성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 편평태선(lichen planus), 경화태선(lichen sclerosus), 목질결막염(ligneous conjunctivitis), 선형 IgA질환(linear IgA disease; LAD), 루푸스(lupus), 만성 라임병(lyme disease chronic), 메니에르 질환(Meniere's disease), 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis; MPA), 혼합 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease; MCTD), 무렌궤양(Mooren's ulcer), 무하-하베르만병(Mucha-Habermann disease), 다초점운동신경병증(Multifocal Motor Neuropathy; MMN) 또는 MMNCB, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 근염(myositis), 기면증(narcolepsy), 신생아 루푸스(neonatal lupus), 시신경척수염(neuromyelitis optica), 호중구감소증(neutropenia), 안구 반흔성 천포창(ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염(optic neuritis), 회문류마티스(palindromic rheumatism; PR), PANDAS, 부신생물성 소뇌 변성(paraneoplastic cerebellar degeneration; PCD), 발작성 야간 혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH), 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파스 편평염(pars planitis)(말초 포도막염(peripheral uveitis)), 파소나지-터너 증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 천포창(pemphigus), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 정맥주위 뇌척수염(perivenous encephalomyelitis), 악성 빈혈(pernicious anemia; PA), POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 다선 증후군 유형 I, II, III(polyglandular syndromes type I, II, III), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica), 다발근염(polymyositis), 심근경색후 증후군(postmyocardial infarction syndrome), 심낭절개후 증후군(postpericardiotomy syndrome), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 프로게스테론 피부염(progesterone dermatitis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 순수 적혈구 무형성증(pure red cell aplasia; PRCA), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염(reactive Arthritis), 반사 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 재발성 다연골염(relapsing polychondritis), 하지 불안 증후군(restless legs syndrome; RLS), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 류마티스 열(rheumatic fever), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 유육종증(sarcoidosis), 슈미트 증후군(Schmidt syndrome), 공막염(scleritis), 경피증(scleroderma), 소그렌 증후군(Sjgren's syndrome), 정자 및 고환 자가면역(sperm and testicular autoimmunity), 강직 증후군(stiff person syndrome; SPS), 아급성 세균성 심내막염(subacute bacterial endocarditis; SBE), 수삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia; SO), 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두동맥염(temporal arteritis)(거대세포동맥염(giant cell arteritis)), 혈소판감소성자반병(thrombocytopenic purpura; TTP), 톨로사헌트증후군(Tolosa-Hunt syndrome; THS), 횡단척수염(transverse myelitis), 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes), 궤양성 대장염(ulcerative colitis; UC), 미분화결합조직질환(undifferentiated connective tissue disease; UCTD), 포도막염(uveitis), 혈관염(vasculitis), 백반증(vitiligo), 보그트-코야나기-하라다 질환(Vogt-Koyanagi-Harada Disease), 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)(또는 다발혈관염을 동반한 육아종증(Granulomatosis with Polyangiitis; GPA))을 포함한다. 특정의 구현예에서, 자가면역 장애는 온열 자가면역 용혈성 빈혈(warm autoimmune hemolytic anemia; wAIHA)이다. 특정의 구현예에서, 자가면역 장애는 전신 경화증(systemic sclerosis)이다. 특정의 구현예에서, 자가면역 장애는 전신 경화증 막성 신장병증(systemic sclerosis membranous nephropathy)이다.
염증성 장애의 예는 뇌염(encephalitis), 척수염(myelitis), 수막염(meningitis), 거미막염(arachnoiditis), 신경염(neuritis), 눈물샘염(dacryoadenitis), 공막염(scleritis), 상공막염(episcleritis), 각막염(keratitis), 망막염(retinitis), 맥락망막염(chorioretinitis), 안검염(blepharitis), 결막염(conjunctivitis), 포도막염(uveitis), 외이염(otitis externa), 중이염(otitis media), 미로염(labyrinthitis), 유양돌기염(mastoiditis), 심장염(carditis), 심내막염(endocarditis), 심근염(myocarditis), 심낭염(pericarditis), 혈관염(vasculitis), 동맥염(arteritis), 정맥염(phlebitis), 모세혈관염(capillaritis), 부비강염(sinusitis), 비염(rhinitis), 인두염(pharyngitis), 후두염(laryngitis), 기관염(tracheitis), 기관지염(bronchitis), 세기관지염(bronchiolitis), 폐렴(pneumonitis), 흉막염(pleuritis), 종격동염(mediastinitis), 구내염(stomatitis), 치은염(gingivitis), 치은구내염(gingivostomatitis), 설염(glossitis), 편도선염(tonsillitis), 타액선염(sialadenitis)/이하선염(parotitis), 구순염(cheilitis), 치수염(pulpitis), 악염(gnathitis), 식도염(esophagitis), 위염(gastritis), 위장염(gastroenteritis), 장염(enteritis), 대장염(colitis), 장염(enterocolitis), 십이지장염(duodenitis), 회장염(ileitis), 맹장염(caecitis), 충수염(appendicitis), 직장염(proctitis), 간염(hepatitis), 상행담관염(ascending cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 췌장염(pancreatitis), 복막염(peritonitis), 피부염(dermatitis), 모낭염(folliculitis), 봉와직염(cellulitis), 한선염(hidradenitis), 관절염(arthritis), 피부근염(dermatomyositis), 연조직(soft tissue), 근염(myositis), 윤활막염(synovitis)/건막염(tenosynovitis), 활액낭염(bursitis), 골부착염(enthesitis), 근막염(fasciitis), 피막염(capsulitis), 상과염(epicondylitis), 건염(tendinitis), 지방층염(panniculitis), 골연골염(osteochondritis): 골염(osteitis)/골수염(osteomyelitis), 척추염(spondylitis), 골막염(periostitis), 연골염(chondritis), 신장염(nephritis), 사구체신염(glomerulonephritis), 신우신염(pyelonephritis), 요관염(ureteritis), 방광염(cystitis), 요도염(urethritis), 난소염(oophoritis), 난관염(salpingitis), 자궁내막염(endometritis), 자궁주위염(parametritis), 자궁경부염(cervicitis), 질염(vaginitis), 외음부염(vulvitis), 유선염(mastitis), 고환염(orchitis), 부고환염(epididymitis), 전립선염(prostatitis), 정낭염(seminal vesiculitis), 귀두염(balanitis), 포피염(posthitis), 귀두포피염(balanoposthitis), 융모막염(chorioamnionitis), 후니시티스(funisitis), 제대염(omphalitis), 췌도염(insulitis), 뇌하수체염(hypophysitis), 갑상선염(thyroiditis), 부갑상선염(parathyroiditis), 부신염(adrenalitis), 림프관염(lymphangitis), 및 림프절염(lymphadenitis)을 포함한다.
특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제 분해하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 발현하는 세포를 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 양의 이작용성 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제의 단백질분해적 분해를 유도할 수 있는 이작용성 화합물의 양은 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 분해하는데 효과적인 양이다. 특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제는 C481 돌연변이체이다. 특정의 구현예에서, 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제는 C481S 돌연변이체이다. 접촉은 실험관 내 또는 생체 내일 수 있다. 특정의 구현예에서, 접촉은 시험관 내 이다. 특정의 구현예에서, 접촉은 생체 내 이다. 특정의 구현예에서, 접촉은 이를 필요로 하는 대상체 내에서 이다.
화합물
본원에 제공된 방법은 화합물의 투여를 포함한다. 화합물은 본원에 기술된 임의의 화합물일 수 있다. 특정의 구현예에서, 화합물은 적어도 2개의 모이어티를 포함한다. 하나의 모이어티는 브루톤 타이로신 키나제(BTK)를 특이적으로 결합시킬 수 있다. 다른 모이어티는 BTK를 분해하기 위해 유비퀴틴 리가제를 보충할 수 있다. 특정의 구현예에서, 유비퀴틴 리가제는 E3 리가제이다. 특정의 구현예에서, 유비퀴틴 리가제는 세레블론(cereblon; CRBN)이거나 또는 구성성분으로서 세레블론을 포함한다.
방법에서, 화합물은 화학식 (A1)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; D는 결합 또는 링커이고; 환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 환 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; L은 결합 또는 링커이고; Y는 유비퀴틴 리가제를 결합시킬 수 있는 모이어티이다.
방법에서, 화합물은 화학식 (A)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; D는 결합 또는 -NH-이고; 환 A는 페닐, 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴, 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 환 A의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로아릴 각각은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 여기서 환 A는 할로, -CN, -COOH, NH2, 및 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 및 독립적으로 선택되고; 환 B는 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 8 내지 10원(예컨대, 8 내지 9원 또는 9 내지 10원)의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 B는 임의 치환되고, 여기서 환 B의 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 결합, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 또는 융합된 비사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-8 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전 불포화된 카보사이클, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 불포화된, 부분 불포화된, 또는 완전 불포화된 헤테로사이클이고; X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소-프로필)이고; m, n, 및 p의 각각은 독립적으로 1 내지 3(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 정수이고; Y는 또는 이고, 여기서 각각의 J는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 K는 독립적으로 부재하거나, -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 C1-4 알킬은 할로, -CN, -COOH, -COONH2, -NH2, 또는 -CF3 중 3개 이하의 예로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
그룹 R의 모이어티를 제외하고, 화학식 (A)의 화합물 내에 정의된 바와 같은 연결 그룹 L의 모든 모이어티는 달리 정의되지 않는 한 2가 모이어티이다. 예를 들면, L 내에 존재하는 어떠한 알킬(예컨대, n-프로필, n-부틸, n-헥실 등, 아릴(예컨대, 페닐), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로헥실 등), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(예컨대, 피페리딘, 피페라진 등)도 달리 명시하지 않는 한 2가이다.
일부 구현예에서, 환 B는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 임의 치환된 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, 환 B는 피페리딘-일, 피페리진-일, 또는 피롤리딘-일이고, 이중 어느 것도 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 환 B는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴이다. 예를 들면, 환 B는 피리딘-일, 피라진-일, 또는 피리미딘이고, 이중 어느 것도 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 환 B는 이고, 여기서 R 10 은 할로, 수소, -C1-5 알킬(예컨대, -C1-3 알킬), 3-6원의 사이클로알킬, 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN, -OH, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, 또는 이다.
일부 구현예에서, 환 B는 또는 이고, 여기서 R 10 은 또는 이고, 여기서 R 1 은 C1-4 알킬 그룹이다. 예를 들면, 환 B는 또는 이고, 여기서 R 10 은 또는 이다. 그리고, 일부 예에서, 환 B는 이다. 다른 예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, 환 A는 또는 이고, 여기서 환 A'는 환 A'가 융합된 페닐 환과 함께 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 비사이클릭 헤테로아릴(즉, 환 A'를 포함하는 비사이클릭 헤테로아릴)은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 예를 들면, 환 A는 또는 이다.
일부 구현예에서, X 1 , X 2 , 및 X 5 중 적어도 하나는 -N(R)-, -C(O)-N(R)-, 또는 -CH2-이다.
일부 구현예에서, X 1 은 -C(O)-N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 2 는 -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, 또는 -C1-5 알킬-이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, , -C1-4 알킬-, 또는 -N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 4 는 결합, -CH2-, 또는 -N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 5 는 결합이다.
일부 구현예에서, X 1 은 -(O-CH2-CH2-CH2) m -이고, m은 1이고, X 2 는 -C(O)-N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 1 은 -CH2-, -C(O)-, 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 또는 이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, 또는
-N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, -NH-, , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 4 는 결합, -C1-4 알킬-, -CH2-CH2-N(R)-, 또는 -N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, Y는 , 또는 이고, 여기서 각각의 J는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 K는 독립적으로 부재하거나, -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-이다.
일부 구현예에서, Y는 , 또는 이고, 여기서 각각의 J는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 K는 독립적으로 부재하거나, -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (B)의 화합물:
또는 이의 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; D는 결합 또는 -NH-이고; 환 B1은 4 내지 6원의, 완전 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 8 내지 10원의 완전 포화된, 스피로 비사이클릭 헤테로사이클(여기서 환 B1은 1 내지 3개의 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 갖고, 할로, -CH3, -CF3, -C(O)OH, -CH2OH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다)이거나, 또는 옥소로 임의 치환되고 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원의 헤테로사이클로알킬이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 또는 융합된 비사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; Y는 상기 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 환 B1는 , 또는 이고, 환 B1은 -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -CF3, -F, , 및 로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다. 예를 들면, 환 B1은 , 또는 이다. 다른 예에서, 환 B1은 또는 이다.
일부 구현예에서, X 1 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 결합, -C1-3 알킬-, -C(O)-, , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 예를 들면, X 3 은 결합, , 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다. .
일부 구현예에서, W는 N이고 D는 결합이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (C)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; 환 C는 페닐이거나 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 C의 의 페닐 및 헤테로사이클 각각은 임의 치환되고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O-(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 임의 치환되고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, W는 N이다.
일부 구현예에서, 환 C는 , 또는 이다. 예를 들면, 환 C는 , 또는 이다. 다른 예에서, 환 C는 또는 이다.
일부 구현예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 1 은 , 또는 이다. 일부 예에서, X 1 은 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 결합 또는 -C1-3 알킬-(예컨대, -CH2-)이다.
일부 구현예에서, X 3 은 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 예를 들면, X 3 은 , 또는 이다. 다른 구현예에서, X 3 은 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다. 예를 들면, L은 또는 이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (D)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; 환 A는 , , 또는 이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고; X 1 은 -C1-5 알킬- 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; Y는 본원에 기술된 바와 같고; R 10 은 할로, -H, -C1-5 알킬, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN, -OH, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, , 또는 이다.
일부 구현예에서, 환 A는 또는 이다.
일부 구현예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 예를 들면, X 1 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 결합 또는 -C1-4 알킬-이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 3 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다. .
일부 구현예에서, R 10 은 할로, -H, -C1-5 알킬(예컨대, -C1-3 알킬), 3 내지 6원의 사이클로알킬, 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN, -OH, -CF3, -CH2OH, -C(O)OH, 또는 -CH2CH2OH이다. 예를 들면, R 10 은 할로, -H, C1-3 알킬, CF3, -CH2OH, -C(O)OH, 또는 -CH2CH2OH이다. 다른 예에서, R 10 은 또는 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, 화학식 (D)의 화합물은 (D-1)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; 환 A는 , , 또는 이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고; X 1 은 -C1-5 알킬- 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; Y는 본원에 기술된 바와 같고; R 10 은 또는 이다.
일부 구현예에서, 환 A는 또는 이다.
일부 구현예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 예를 들면, X 1 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 결합 또는 -C1-4 알킬-이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 3 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, 화학식 (D)의 화합물 또는 화학식 (D-1)의 화합물은 화학식 (D-2)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 용어 환 A, L, Y, 및 R 10 은 화학식 (A)의 화합물, 화학식 (D)의 화합물, 및 화학식 (D-1)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 환 A는 또는 이다.
일부 구현예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 예를 들면, X 1 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 결합 또는 -C1-4 알킬-이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 3 은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
본 개시내용은 화학식 (E)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 D는 결합 또는 -NH-이고; W는 N 또는 CH이고; 환 A는 페닐, 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴, 5 내지 6원의 부분 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 환 A의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로아릴 각각은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고; 환 B는 임의 치환된 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이거나, 또는 임의 치환된 8 내지 10원(예컨대, 8 내지 9원 또는 9 내지 10원)의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 B는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 결합, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 카보사이클이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고; X 5 는 결합, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 중 적어도 하나는 질소 원자이고, Y는 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 또는 X 5 의 질소 원자에서 L에 직접 결합된다.
일부 구현예에서, 환 B는 또는 이고, 여기서 R 10 은 , 또는 이고, 여기서 R 1 은 C1-4 알킬 그룹이다. 예를 들면, 환 B는 , 또는 이고, 여기서 R 10 은 , 또는 이다. 다른 예에서, 환 B는 이다.
일부 구현예에서, R 10 은 이다.
일부 구현예에서, 환 A는 , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 5 는 -N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 5 는 -C(O)-N(R)-이다.
일부 구현예에서, X 5 는 결합이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (F)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 W는 CH 또는 N이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, C1-5 알킬-, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; Y는 본원에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, W는 N이다.
일부 구현예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되다. 예를 들면, X 1 은 , 또는 이다. 일부 예에서, X 1 은 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합 또는 -C1-5 알킬-이다.
일부 구현예에서, X 3 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 3 은 , 또는 이다. 일부 예에서, X 3 은 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, L은 또는 이다.
일부 구현예에서, W는 N이고; L은 또는 이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (G)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R 1 , L, 및 Y는 화학식 (A)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R 1 은 메틸이다.
일부 구현예에서, W는 N이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (M)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R 10A 는 -H, , 또는 이고, 여기서 R 1 은 C1-4 알킬이고; X 1 은 -C1-5 알킬-이고; 환 C-1은 하나의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; Y는 본원에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, R 10A 는 -H 또는 이다.
일부 구현예에서, R 10A 는 이고, R 1 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2급-부틸, 또는 이소-부틸이다. 예를 들면, R 1 은 메틸이다.
일부 구현예에서, X 1 은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 또는 프로필렌(-CH2CH2CH2-)이다. 예를 들면, X1은 메틸렌(-CH2-)이다.
일부 구현예에서, 환 C-1은 , 또는 이다. 예를 들면, 환 C-1은 , 또는 이다.
본 개시내용은 화학식 (X)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R 1 은 C1-3 알킬이고; 환 A는 페닐, 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴, 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 환 A의 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로아릴 각각은 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 비사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되거나 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 카보사이클이고; X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 각각의 R 2 는 독립적으로 할로 또는 C1-4 알킬이고; 각각의 Z는 -C(R A )2- 또는 -C(O)-이고; 각각의 R A 는 독립적으로 -H 또는 C1-4 알킬이고; q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 예에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R 1 은 C1-3 알킬이고; 환 A는 페닐, 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고; X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3(예컨대, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 각각의 R 2 는 독립적으로 할로 또는 -C1-4 알킬이고; 각각의 Z는 -C(R A )2- 또는 -C(O)-이고; 각각의 R A 는 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고; q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, q는 0이다. 다른 구현예에서, q는 1이고 R 2 는 -F이다.
일부 구현예에서, Z는 -CH2- 또는 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, R 1 은 -C1-3 알킬이다. 예를 들면, R 1 은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소-프로필이다. 다른 구현예에서, R 1 은 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다. 예를 들면, 각각의 R은 -H이다.
일부 구현예에서, X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, X 1 은 -C(O)-N(R)-이다. 예를 들면, X 1 은 -C(O)-N(H)-, -C(O)-N(CH3)-, 또는 -C(O)-N(CH2CH3)-이다. 다른 구현예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 예를 들면, X 1 은, , 또는 이다. 다른 예에서, X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(예컨대, N)를 갖는 7 내지 10원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 환이고이다. 예를 들면, X 1 은 , 또는 이다. 다른 구현예에서, X 1 은 -(O-CH2-CH2) m - 또는 -(O-CH2-CH2-CH2) m -이고, 여기서 m은 1, 2, 3이다. 예를 들면, X 1 은 -(O-CH2-CH2) m - 또는 -(O-CH2-CH2-CH2) m -이고, m은 1이다. 다른 예에서, X 1 은 -(O-CH2-CH2) m - 또는 -(O-CH2-CH2-CH2) m -이고, m은 2이다. 일부 구현예에서, X 1 은 -C1-5 알킬-이다. 예를 들면, X 1 은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌
(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 또는 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등이다. 일부 구현예에서, X 1 은 -CH2-, -C(O)-, , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, X 2 는 결합이다. 일부 구현예에서, X 2 는 -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, 또는 -C1-5 알킬-이고, 여기서 n은 0, 2, 또는 3이다. 예를 들면, X 1 은 -C(O)-N(R)-이고, X 2 는 -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, 또는 -C1-5 알킬-이다. 일부 예에서, X 2 는 -(O-CH2-CH2) n - 또는 -(CH2-CH2-O) n -이고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 다른 예에서, X 2 는 -C1-5 알킬-이다. 예를 들면, X 2 는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 또는 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등이다. 다른 예에서, X 2 는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 예에서, X 2 는 4 내지 6원의 사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 , 또는 이다. 다른 예에서, X 2 는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, X 2 는 , 또는 이다.
일부 구현예에서, X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, X 3 은 결합이다. 일부 구현예에서, X 3 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 또는 부틸 등이다. 일부 구현예에서, X 3 은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, X 3 은 -N(H)-이다. 그리고, 다른 구현예에서, X 3 은 -(O-CH2-CH2) p - 또는 -(CH2-CH2-O) p -이고, 여기서 p는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, X 4 는 결합, , -C1-4 알킬-,
-CH2-CH2-N(R)-, 또는 -N(R)-이다. 예를 들면, X 4 는 -CH2-CH2-N(H)-, 또는 -N(H)-이다. 다른 예에서, X 4 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 또는 2급-부틸 등이다.
일부 구현예에서, X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이다. 일부 구현예에서, X 5 는 결합이다. 일부 구현예에서, X 5 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 또는 부틸 등이다. 일부 구현예에서, X 5 는 -N(H)- 또는 -C(O)-N(H)-이다.
일부 구현예에서, L은 , 및 로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I-A)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R 1 은 C1-3 알킬이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고; X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 각각의 R 2 는 독립적으로 할로 또는 -C1-4 알킬이고; 각각의 Z는 -C(R A )2- 또는 -C(O)-이고; 각각의 R A 는 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고; q는 0, 1, 또는 2이다.
다른 구현예에서, 화학식 (I-A)내 변수 각각은 화학식 (X) 또는 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I-B)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R 1 은 C1-3 알킬이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 환이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고; X 5 는 결합, -C1-4 알킬-,
-N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 각각의 R 2 는 독립적으로 할로 또는 C1-4 알킬이고; 각각의 Z는 -C(R A )2- 또는 -C(O)-이고; 각각의 R A 는 독립적으로 -H 또는 C1-4 알킬이고; q는 0, 1, 또는 2이다.
다른 구현예에서, 화학식 (I-B)내 변수 각각은 화학식 (X) 또는 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 화학식 (III)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R 1 은 C1-3 알킬이고; L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고; X 1 은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합 또는 -C1-5 알킬-이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 각각의 R 2 는 독립적으로 할로 또는 -C1-4 알킬이고; 각각의 Z는 -C(R A )2- 또는 -C(O)-이고; 각각의 R A 는 독립적으로 -H이고; q는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (IV)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R 1 은 C1-3 알킬이고; L은-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고; X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-,
-(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고; X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고; X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고; m, n, 및 p 각각은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; Y는 본원에 기술된 바와 같고, 여기서 각각의 R 2 는 독립적으로 할로 또는 -C1-4 알킬이고; 각각의 Z는 -C(R A )2- 또는 -C(O)-이고; 각각의 R A 는 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고; q는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 A 내지 X 또는 I 내지 IV 중 어느 것의 특정의 구현예에서, Y는 , , 또는 이고, 여기서 각각의 J는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 K는 독립적으로 부재하거나, -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-이다.
화학식 A 내지 X 또는 I 내지 IV 중 어느 것의 특정의 구현예에서, Y는 , 또는 이고, 여기서 각각의 J는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 K는 독립적으로 부재하거나, -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-이다.
화학식 A 내지 X 또는 I 내지 IV 중 어느 것의 특정의 구현예에서, Y는 다음 중 어느 것이다:
.
화학식 A 내지 X 또는 I 내지 IV 중 어느 것의 특정의 구현예에서, Y는 다음 중 어느 것이다:
.
일반적인 합성 반응식
화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 적합한 것으로 간주된 어떠한 기술에 따라서도 제조 또는 합성될 수 있다. 특정의 구현예에서, 화합물은 2019년 10월 14일자로 출원된 국제 출원 제PCT/US2019/56112호에 따라 제조되고, 이의 전문은 참고로 본원에 포함된다. 예시적인 합성 경로는 하기 기술되어 있다.
일반적인 과정 1: 아미드 커플링
중간체 (1-6)을 탈-에스테르화시켜 생성할 수 있는 중간체 (3-1)을 아민, Y-NH2으로 커플링 조건 하에 처리함으로써 본 개시내용의 화합물(3-2)을 생성시키고, 여기서 L의 말단 연결 그룹은 아미드이다.
일반적인 과정 2: 환원적 아민화.
중간체 (1-6)을 탈-에스테르화시켜 생성할 수 있는 중간체 (3-1)을 아민, Y-NH2으로 커플링 조건 하에 처리함으로써 본 개시내용의 화합물(3-2)을 생성시키고, 여기서 L의 말단 연결 그룹은 아미드이다.
일반적인 과정 3: 아릴 플루오라이드 대체.
중간체 (1-6)을 탈-에스테르화시켜 생성할 수 있는 중간체 (3-1)을 아릴 플루오라이드, Y-F로 커플링 조건 하에 처리함으로써 본 개시내용의 화합물(3-2)을 생성시키고, 여기서 L의 말단 연결 그룹은 NH2이다.
상술한 합성 반응식을 사용하여 표 1의 화합물을 합성할 수 있다.
[표 1]
제형 및 투여
약제학적 조성물
본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)을 추가로 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 상술된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들면, 약제학적 희석제, 부형제, 또는 의도된 투여 형태와 관련하여 적합하게 선택되고, 기존의 약제학적 실시와 일치하는 담체를 포함한다.
다른 구현예에 따라서, 본 설명은 본원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 설명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 A 내지 X 또는 I 내지 IV의 화합물을 포함하고, 여기서 "치료학적 유효량"은 (a) 생물학적 샘플 또는 환자 내 BTK를 측정가능하게 분해(또는 BTK의 양을 감소)시키는 데 효과적이거나; 또는 (b) BTK에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 개선하는 데 효과적인 양이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "환자"는 동물, 대안적으로 포유동물, 및 대안적으로 사람을 의미한다.
또한, 본 개시내용의 특정 화합물은 치료를 위해 유리 형태로, 또는 여기서 적절하게는, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체(또는 염)로서 존재할 수 있음이 인식될 것이다. 본 개시내용에 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 전구약물(prodrug), 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에게 투여 시 본원에 달리 기술된 바와 같은 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물/추출물(educt) 또는 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르그(S. M. Berge) 등은 본원에 참고로 포함된 문헌: J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 허용되는 염을 자세히 설명한다. 본명세서의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성의 산 부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 또는 말론산과 함께; 또는 당해 분야에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여, 형성시킨 아미노 그룹의 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락제이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4)4 염을 포함한다. 이러한 설명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 구상한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산가능한 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온을 사용하여 형성시킨 4급 암모늄, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 생체적합성, 예를 들면, 무독성, 비-염증성, 비-면역원성이거나, 또는 대상체에게 투여 시 다른 바람직하지 않은 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 표준 약제학적 제형 기술을 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클은 의도된 특수한 투여량 헝태에 적합한 것으로서, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 및 윤활제 등을 포함한다. 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되고 이의 제조를 위해 공지된 기술에서 사용된 다양한 담체를 개시하고 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 기술된 화합물과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 예를 들면, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생산시킴에 의해, 또는 달리는 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 구성성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용시킴에 의해, 이러한 통상의 매질의 사용은 본 명세서의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본원에 사용된 바와 같은, 어구 "부작용"은 치료요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)의 원치한는 및 부작용을 포함한다. 부작용은 항상 원치 않지만, 부작용이 필수적으로 부정적이지는 않다. 치료요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)로부터의 부장용은 유해하거나, 불편하거나, 또는 위험할 수 있다. 부작용은 열(fever), 오한(chill), 혼수(lethargy), 위장 독성(gastrointestinal toxicity)(예를 들면, 위 및 장 궤양(gastric and intestinal ulceration) 및 미란(erosion)), 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 신경 독성(neurotoxicity), 신독성(nephrotoxicity), 신장 독성(renal toxicity)(예를 들면, 유두 괴사(papillary necrosis) 및 만성 간질성 신염(chronic interstitial nephritis)과 같은 상태 포함), 간 독성(hepatic toxicity)(예를 들면, 혈청 간 효소 수치 상승(elevated serum liver enzyme level)), 포함), 골수 독성(myelotoxicity)(예를 들면, 백혈구 감소증(leukopenia), 골수 억제(myelosuppression), 혈소판 감소증(thrombocytopenia) 및 빈혈(anemia)), 구강 건조(dry mouth), 금속성 맛(metallic taste), 임신 기간 연장(prolongation of gestation), 허약(weakness), 졸음(somnolence), 통증(pain)(예를 들면, 근육통(muscle pain), 뼈통증(bone pain), 및 두통(headache), 탈모(hair loss), 무력증(asthenia), 현기증(dizziness), 추체외로 증상(extra-pyramidal symptom), 정좌불능증(akathisia), 심혈관 장애(cardiovascular disturbance), 및 성기능 장애(sexual dysfunction)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충제 물질(예를 들면, 트윈 80, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산칼륨), 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 또는 염화나트륨, 또는 아연 염), 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필-블록 중합체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 양모 지방, 설탕, 예를 들면, 락토스, 글루코스, 및 슈크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 면화씨 오일, 잇꽃, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들면, 프로필 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 액(Ringer's solution); 에틸 알코올, 및 인산염 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 무-독성의 혼용성 윤활제, 예를 들면, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라, 착색제, 이형제(releasing agent), 코팅제, 감미제, 풍미제, 및 향료를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 제형업자의 판단에 따라, 방부제 및 항산화제가 조성물에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "측정가능하게 분해된다"는 것은 (a) 본 명세서의 화합물과 BTK를 포함하는 샘플과 상기 화합물의 부재하에서 BTK를 포함하는 동등한 샘플 사이의 BTK 활성; 또는 (b) 시간에 걸쳐 샘플 속의 BTK의 농도에서 특정가능한 감소를 의미한다.
투여
본 개시내용의 조성물은 경구적으로 투여된다. 본 명세서의 약제학적으로 허용되는 조성물은 어떠한 경구적으로 허용되는 투여량 형태, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 캡슐제, 정제, 수성 현탁제, 또는 액제로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구용의 정제의 경우, 일반적으로 사용된 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘을 또한 전형적으로 가한다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁제가 경구 용으로 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 조합시킨다. 경우에 따라, 특정의 감미제, 풍미제, 또는 착색제를 또한 가할 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여량 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럼제, 및 엘릭서르제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원의 활성 화합물 외에, 액체 투여량 형태는 당해 분야에 일반적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 아코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면화씨, 땅콩(groundnut), 옥수수, 배아, 캐스터(castor), 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 향료를 포함할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 환제(pill), 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 본원의 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만티톨, 및 실릭산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 및 아카시아; c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제(solution retarding agent), 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤화제(wetting agent), 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물을 포함한다. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우에, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제로서 사용할 수 있다. 정제, 당의정제(dragee), 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예를 들면, 장 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 잘 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 고체 투여량 형태는 유백화제(opacifying agent)를 임의로 함유할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태는 또한 이들이 예를 들면, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 만을 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물(embedding composition)의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당과 같은 이러한 부형제 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제 내 충전제로서 사용할 수 있다.
본원의 활성 화합물은 또한 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장 코팅제, 방출 제어 코팅제, 및 약제학적 제형화 분야에 잘 공지된 다른 코팅제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로스, 락토스, 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한 정상적일 실시에서와 같이, 불활성 희석제 외에 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정설 셀룰로스와 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이는 임의로 유백화제를 함유할 수 있고 또한 예를 들면, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 만을 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스을 포함한다.
본 설명의 화합물은 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같은, 어구 "투여량 단위 형태"는 치료할 환자에게 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 임의의 특수한 환자 또는 유기체에 대한 특정의 유효 용량 수준은 다양한 요인, 예를 들면, 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용된 약물, 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 요인에 의존할 것이다.
단일 투여량 형태의 조성물을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 양은 치료된 숙주, 특수한 투여 방식 및 기타 요인에 따라 변할 것이다. 조성물은 화합물 또는 억제제의 0.01 내지 100 mg/kg의 체중/일 사이의 투여량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다.
치료되거나 방지될, 특수한 상태, 또는 질병에 따라, 이러한 상태를 치료하거나 방지하기 위해 일반적으로 투여되는, 추가 치료제가 또한 본 개시내용의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 특수한 질환, 또는 상태를 치료하거나 방지하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는 "치료 중인 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 다른 항증식제를 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 개시내용의 화합물과 조합할 수 있다. 공지된 화학치료제의 예는 PI3K 억제제(예컨대, 이델라리십 및 코판리십), BCL-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), BTK 억제제(예컨대, 이브루티닙 및 아칼라브루티닙), 에토포시드, CD20 항체(예컨대, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙 및 우블리툭시맙), 알레투주맙, 벤다무스틴, 클라드리빈, 독소루비신, 클로람부실, 프레드니손, 미도스타우린, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)(예컨대, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨볼리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두발루맙), 가공된 세포 치료요법(예컨대, CAR-T 치료요법 - Kymriah®, Yescarta®), Gleevec™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
그리고, 일부 예에서, 방사선 치료요법이 치료 과정 동안 투여되며, 여기서 본 개시내용의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
본 개시내용의 화합물 또는 억제제가 또한 조합될 수 있는 제제의 다른 예는 제한 없이, 알츠하이머 질환 치료용 제제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; 파킨슨 질환 치료용 제제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 리핀롤, 프라니펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발 경화증(Multiple Sclerosis; MS) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론(예컨대, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식(asthm) 치료용 제제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열증(schizophrenia) 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자(neurotrophic factor), 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제(anti-convulsant), 이온 채널 차단제(ion channel blocker), 릴루졸, 및 항-파킨슨제(anti-Parkinsonian agent); 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병제, 및 성장 인자; 및 면역결핍성 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 조성물 내에 존재하는 추가 치료제의 양은 이러한 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여될 수 있는 양 이하일 것이다. 현재 개시된 조성물 내 추가의 치료제의 양은 이러한 제제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물 내에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
실시예
추가의 구현예를 하기 실시예에서 추가로 상세히 개시하며, 이는 어떠한 방식으로도 청구범위의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
일반적인 과정 1: 아미드 커플링
아민(0.03 mmol), 산(0.03 mmol), HATU(0.04 mmol), DIPEA(0.15 mmol), 및 DMF를 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 HPLC(0.1% TFA가 들어있는 H2O/MeCN)로 정제하여 아미드 생성물을 수득하였다. 화합물 21을 과정 1에 따라 제조하였다.
일반적인 과정 2: 환원적 아민화
아민 TFA 염(0.07 mmol), 알데하이드(0.1 mmol), 트리에틸아민(0.28 mmol), 및 DCE의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. NaBH(OAc)3(0.14 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 농축시키고, HPLC(0.1% TFA가 들어있는 H2O/MeCN)로 정제하여 아민 생성물을 수득하였다. 화합물 6, 7, 및 199를 과정 2에 따라 제조하였다.
일반적인 과정 3: 아릴 플루오라이드 대체
아민(0.22 mmol), 아릴 플루오라이드(0.22 mmol), DIPEA(0.88 mmol), 및 DMF(1 mL)의 화합물을 90℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 HPLC(0.1% TFA가 들어있는 H2O/MeCN)로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. 화합물 20을 과정 3에 따라 제조하였다.
화합물 10 내지 22를 2019년 10월 14일자로 출원된 제PCT/US2019/56112호에 따라 제조하며, 이는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 2
일반적인 과정 2에 따른 제조:
화합물 1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 39.7, 12.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 5H), 3.11 - 2.76 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 8H), 1.59 (d, J = 29.1 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 14.3 Hz, 5H). LCMS: C42H54N12O5 필요량(require): 806, 실측치: m/z = 807 [M+H]+.
화합물 2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75 (ddd, J = 13.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.01 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 3H), 3.27 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 3.17 - 2.87 (m, 6H), 2.86 - 2.70 (m, 5H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.11 - 1.69 (m, 12H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.30 (d, J = 52.1 Hz, 3H). LCMS: C42H54N12O5 필요량: 806, 실측치: m/z = 807 [M+H]+.
화합물 3
3-((4-(1-((1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카복사미드와 유사한 과정에 의해 그러나 메틸 5-브로모피리미딘-2-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 5-(4-((4-(4-((3-카바모일-6-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((RS)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(33 mg)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 - 11.26 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 13.0, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 3H), 3.35 (dt, J = 14.2, 7.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 8H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.72 (m, 10H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.34 (q, J = 11.4 Hz, 2H). LCMS: C41H53N13O5 필요량: 807, 실측치: m/z = 808 [M+H]+.
화합물 4
1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 11.26 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 5H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 3.13 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 7H), 1.45 (q, J = 11.2, 10.3 Hz, 2H). LCMS: C36H44N10O4 필요량: 680, 실측치: m/z = 681 [M+H]+.
피페리딘(2.55 mL, 2194 mg, 25.76 mmol), 3,5-디클로로피라진-2-카보니트릴 (4075 mg, 23.42 mmol) , N,N-디이소프로필에틸아민(8.16 mL, 46.84 mmol) 및 DMF(100 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. EtOAc 및 H2O를 가하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 MPLC(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 3-클로로-5-(피페리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴(4.08 g, 78%)을 수득하였다. LCMS: C10H11ClN4 필요량: 222, 실측치: m/z = 223 [M+H]+.
3급-부틸 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(1398.42 mg, 5.63 mmol), 3-클로로-5-(피페리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴(1254 mg, 5.63 mmol), (아세틸옥시)팔라디오 아세테이트(252.86 mg, 1.13 mmol), [2'-(디페닐포스파닐)-[1,1'-비나프탈렌]-2-일]디페닐포스판(701.32 mg, 1.13 mmol) 및 탄산디세슘(dicaesium carbonate)(5504 mg, 16.89 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 5회 역충전(backfilling)하였다. 디옥산(30 mL)을 가하고 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 MeOH/EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고 MPLC(CH2Cl2 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 6-((3-시아노-6-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.83 g, 74.8%)를 수득하였다. LCMS: C24H30N6O2 필요량: 434, 실측치: m/z = 435 [M+H]+.
H2O2 30% 수용액(7.11 mL)을 탄산디세슘(1372 mg, 4.21 mmol), DMSO(2 mL), MeOH(40 mL) 및 3급-부틸 6-((3-시아노-6-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1830 mg, 4.21 mmol)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축시켰다. EtOAc를 가하고 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 MPLC(CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 3급-부틸 6-((3-카바모일-6-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.647 g, 86.4%)를 수득하였다. LCMS: C24H32N6O3 필요량: 452, 실측치: m/z = 453 [M+H]+.
3급-부틸 6-((3-카바모일-6-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1647 mg, 3.64 mmol), CH2Cl2(30 mL) 및 TFA(6 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가온되도록 하였다. 휘발물을 제거하였다. 혼합물을 NaHCO3 카트릿지를 통해 여과하고, 농축시키고 역상 MPLC(H2O 중 5-90% MeCN)로 정제하여 5-(피페리딘-1-일)-3-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-카복사미드(1.28 g, 99.8%)를 수득하였다. LCMS: C19H24N6O 필요량: 352, 실측치: m/z = 353 [M+H]+.
나트륨 비스(아세틸옥시)보라누이딜 아세테이트(32.47 mg, 0.15 mmol)를 트리에틸아민(0.03 mL, 0.20 mmol), 랙(rac)-N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드(21.11 mg, 0.06 mmol), 5-(피페리딘-1-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카복사미드(18.00 mg, 0.05 mmol) 및 DCE(1 mL)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2/EtOAc로 세척하고, 농축시키고 HPLC(0.1% TFA가 들어있는 H2O 중 5-95% MeCN)로 정제하여 랙-3-[(2-{[1-(6-{[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카바모일}피리딘-3-일)피페리딘-4-일]메틸}-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)피라진-2-카복사미드(0.0130 g, 37.4%)를 수득하였다.
화합물 5
3-((4-(1-((1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카복사미드와 유사한 과정으로 그러나 메틸 4-브로모벤조에이트를 출발 물질로 사용하여 제조하였다. 3-((4-(1-((1-(4-(((RS)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카복사미드(13 mg)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.72 (s, 0H), 4.37 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.63 (ddt, J = 10.9, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 23.3, 11.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 4H), 2.73 (s, 9H), 2.48 - 2.33 (m, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.97 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 7H), 1.65 - 1.52 (m, 3H), 1.20 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 0.08 (s, 1H). LCMS: C43H55N11O5 필요량: 805, 실측치: m/z = 806 [M+H]+.
화합물 6
1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 11.17 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 5H), 3.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.54 - 2.01 (m, 6H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 4H). LCMS: C39H48N10O4 필요량: 720, 실측치: m/z = 721 [M+H]+.
화합물 7
1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 11.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 5H), 3.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.03 (m, 6H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 4H). LCMS: C39H48N10O4 필요량: 720, 실측치: m/z = 721 [M+H]+.
중간체 1
단계 1: 3급-부틸 (3 R )-3-[[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
TBDPSCl(32.3 mL, 124 mmol)을 DCM(500 mL) 중 3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25.0 g, 124 mmol) 및 이미다졸(10.1 g, 149 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고 물(300 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물(100 mL), 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일(54.0 g, 99%)로서 제공하였다. m/z: ES+ [M-C6H5-tBu+H]+= 306.2, LCMS (A05); tR = 2.47 min.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.46 - 7.34 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.08 - 1.02 (m, 9H);
단계 2: 3급-부틸-디페닐-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메톡시]실란 2,2,2-트리플루오로아세트산
TFA(50 mL)를 DCM(200 mL) 중 3급-부틸 (3R)-3-[[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(54.0 g, 123 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 PhMe(150 mL)로 희석시키고 농축(공정을 2회 반복하였다)시켜 표제 화합물을 오일(55.7 g, quant.)로서 제공하였다. m/z: ES+ [M+H-TFA]+= 340.3, LCMS (A05); tR = 2.32 min. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.01 (s, 9H);
단계 3: 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트
물(50 mL) 중 NaNO2(25.5 g, 370 mmol)의 용액을 물(100 mL) 중 (2S)-2-아미노펜탄디오산(30 g, 204 mmol), NaBr(73.2 g, 711 mol) 및 HBr(50 mL, 물 중 48%)의 혼합물에 0℃에서(내부 온도를 10℃ 이하로 유지함) 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 6시간 동안 교반하고 H2SO4(25.0 mL)를 23℃에서 가하였다. 혼합물을 Et2O(4 x 70.0 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수(2 x 50.0 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. H2SO4(10.0 mL)를 MeOH(80.0 mL) 중 잔사의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각하고 농축시켰다. 잔사를 Et2O(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 상을 Et2O(4 x 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(60.0 mL), NaHCO3(2 x 60.0 mL), 염수(2 x 50.0 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일(19 g, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (m, 1H).
단계 4: 5-브로모- N -메틸-2-니트로-아닐린
메틸아민(56.6 mL, 455 mmol, EtOH 중 33% wt)을 EtOH(455 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠(50.0 g, 227 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고 냉 EtOH(200 mL)로 세척하여 표제 화합물을 고체(48.2 g, 92%)로서 수득하였다. m/z (ES+) [M+H]+= 231.0, LCMS (A05); tR = 2.51 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 5.0 Hz, 3H)
단계 5: [(3 R )-1-[3-(메틸아미노)-4-니트로-페닐]피롤리딘-3-일]메탄올
RuPhos-Pd-G3(2.71 g, 3.25 mmol)를 PhMe(600 mL) 중 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린, (25 g, 108 mmol), 3급-부틸-디페닐-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메톡시]실란 2,2,2-트리플루오로아세트산(60.0 g, 119 mmol, 90% 순도) 및 Cs2CO3(106 g, 325 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 질소로 15분 동안 23℃에서 버블링하여 탈기시키고, 100℃에서 19시간 동안 교반하고, 23℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(일련의 카트릿지 내 2 x 330 g)로 헥산 및 EtOAc(0-50%)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 고체(41.0 g, 77%)로서 수득하였다. m/z: ES+ [M+H]+= 490.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 6.07 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.01 (s, 9H).
단계 6: 4-[(3 R )-3-에틸피롤리딘-1-일]-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
THF(100 mL) 및 EtOH(100 mL) 중 [(3R)-1-[3-(메틸아미노)-4-니트로-페닐]피롤리딘-3-일]메탄올(20.0 g, 40.8 mmol)의 용액을 10% Pd/C(4.4 g, 4.1 mmol, 50% wet.)에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 환류시키고 하이드라진 하이드레이트(16 mL, 163 mmol)를 가하였다(30분에 걸쳐). 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각하고, 여과하고(셀라이트), EtOAc(200 mL) 및 EtOH(200 mL)로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일(18.0 g, 96%)로서 수득하였다. m/z ESI+ [M-Ph-tBu+H]+= 328.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.59 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 6H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (br. s, 2H), 3.21 (dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.01 (s, 9H).
단계 7: 5-[(3 R )-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1 H -벤즈이미다졸-2-온
DCM(30 mL) 중 트리포스겐(8.09 g, 27.3 mmol)의 혼합물을 DCM(300 mL) 중 ISN-4-[(3R)-3-에틸피롤리딘-1-일]-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민(38.0 g, 82.7 mmol) 및 DIPEA(115 mL, 661 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 물(300 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(2 x 330 g 카트릿지)로 DCM 및 MeOH(0-10%)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 고체(21 g, 52%)로서 수득하였다. m/z: ES+ [M+H]+= 486.4.
단계 8: 디메틸 2-[5-[(3 R )-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]펜탄디오에이트
디메틸 2-브로모펜탄디오에이트 (10.9 g, 30.9 mmol, 68% purity)를 DMF(100 mL) 중 5-[(3R)-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(10.0 g, 20.6 mmol) 및 Cs2CO3(20.3 g, 62.3 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 23℃로 냉각시키고 EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(220 g 카트릿지)로 헥산 및 EtOAc(0-50%)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 고체(9.00 g, 68%)로서 수득하였다. m/z: ES+ [M+H]+= 644.4, LCMS (A05); tR = 2.33 min.
단계 9: 2-[5-[(3 R )-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]펜탄디오산
수성 NaOH(5 M, 14.0 mL, 70.0 mmol)를 THF 및 물(200 mL, 1:1 v/v)의 혼합물 중 디메틸 2-[5-[(3R)-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]펜탄디오에이트(9.00 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하고 EtOAc(100 mL) 및 수성 HCl(1 M, 80.0 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc(3 x 50.0 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수(2 x 50.0 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 고체(8.6 g, quant.)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 6.27 - 6.17 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.02 (s, 9H).
단계 10: 3-[5-[(3 R )-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
HATU(6.792 g, 17.9 mmol)를 DMF(50.0 mL) 중 2-[5-[(3R)-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]펜탄디오산(5.0 g, 8.12 mmol), 트리플루오로아세트아미드(1.01 g, 8.93 mmol) 및 DIPEA(5.66 mL, 32.5 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(120g 카트릿지)로 DCM 및 MeOH(0-5%)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 고체(3.30 g, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.50 - 7.39 (m, 6H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.02 (s, 9H).
단계 11: 3-[5-[(3 R )-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TBAF(8.00 mL, 8.00 mmol, THF 중 1M)를 THF(20 mL) 중 3-[5-[(3R)-3-에틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3.20 g, 5.36 mmol)의 혼합물에 23℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(220 g 카트릿지)로 DCM 및 MeOH(0-12%)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 고체(1.30 g, 67%)로서 수득하였다. m/z: ES+ [M]+= 358.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).
단계 12: (3R)-1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-카브알데하이드
DMSO(1.00 mL) 중 (3RS)-3-{5-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(33.50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.26 mL, 0.19 g, 1.87 mmol)에 이어 삼산화황 피리딘 복합체(148.77 mg, 0.93 mmol)를 가하였다. 25분 후, 물을 가하고 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 추가의 정제없이 수득하였다. m/z: ES+ [M]+= 357.2.
화합물 8
DCM(1.00 mL) 중 5-[(3R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카복사미드(27.28 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.68 mmol)을 가하였다. pH 페이퍼에 대해 염기성으로 시험되었다. 수득되는 현탁액을 (3R)-1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-카브알데하이드(20.31 mg, 0.06 mmol)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(36.24 mg, 0.17 mmol)에 가하였다. 45분 후, 물을 가하고. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 HPLC(0.1% TFA가 들어있는 MeCN/H2O)로 정제하여 3-((4-(1-(((3S)-1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카복사미드(22.3 mg, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 11.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.12 (m, 8H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.95 - 2.68 (m, 6H), 2.69 - 2.19 (m, 6H), 2.18 - 2.09 (m, 5H), 1.97 - 1.85 (m, 5H), 1.70 - 1.64 (m, 1H). LCMS: C43H54N12O5 필요량: 818, 실측치: m/z = 819 [M+H]+.
화합물 9
[(1s,4s)-4-아미노사이클로헥실]메탄올 하이드로클로라이드(230 mg, 1.39 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(319 mg, 1.15 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.46 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반되도록 하였다. EtOAc and H2O를 가하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 MPLC(CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-{[(1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}이소인돌-1,3-디온(0.135 g, 30.3%)을 수득하였다. LCMS: C20H23N3O5 필요량 385, 실측치: m/z = 386 [M+H]+.
1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-1람다5,2-벤지오다옥솔-1-일 아세테이트(297 mg, 0.70 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-{[(1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}이소인돌-1,3-디온(135 mg, 0.35 mmol) 및 CH2Cl2(12 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고 MPLC(CH2Cl2 중 0-10% MeOH)로 정제하여 (1s,4s)-4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아미노}사이클로헥산-1-카브알데하이드(0.1320 g, 98.3%)를 수득하였다. LCMS: C20H21N3O5 필요량 383, 실측치: m/z = 384 [M+H]+.
나트륨 비스(아세틸옥시)보라누이딜 아세테이트(22 mg, 0.10 mmol)를 5-[(3R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카복사미드(25 mg, 0.05 mmol), 트리에틸아민(0.06 mL, 0.42 mmol), (1s,4s)-4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소인돌-4-일]아미노}사이클로헥산-1-카브알데하이드(30 mg, 0.08 mmol) 및 DCE(1 mL)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 여과하고 CH2Cl2/EtOAc로 세척하고, 농축시키고 HPLC(0.1% TFA가 들어있는 H2O 중 5-95% MeCN)로 정제하여 5-[(3R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-{[4-(1-{[(1s,4s)-4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아미노}사이클로헥실]메틸}피페리딘-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카복사미드(0.0082 g, 18.6%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 11.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.48 - 3.25 (m, 4H), 3.15 - 2.94 (m, 6H), 2.89 - 2.64 (m, 7H), 2.09 (s, 5H), 1.93 - 1.39 (m, 15H). LCMS: C45H55N11O6 필요량 845, 실측치: m/z = 846 [M+H]+.
생물학적 실시예 1
화합물 1 내지 24를 BTK 분해에 대해 TMD8 세포 내에서 PCT 공보 제WO2020/081450호(실시예 66)에 기술된 프로토콜을 사용하여 시험하였다. 모두 BTK를 100 nM 미만의 DC50로 분해하였다. 이러한 화합물의 서브세트를 다른 세포에서 BTK 분해에 대해 시험하였고 미세아교세포, 단핵구 및 대식구에서 용량 의존적 방식으로 BTK를 분해하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 화합물 1 내지 24를 IMiD 활성에 대해 검정하였다. 동결된 사람 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell; PBMC)를 해동시키고 DMSO 또는 화합물로 24시간 동안 처리한 다음 고정시키고 Foxp3/전사 인자 고정/투과 키트(Transcription Factor Fixation/Permeabilization Kit)(eBioscience, 00-5523)를 사용하여 투과시켰다. 세포를 CD20(Biolegend 302330), CD3(BD Pharmingen 552127), 및 이아올로스(Biolegend 371106)에 대한 형광단-접합된 항체로 염색하였다. DMSO-처리된 PBMC의 추가의 세트를 CD20, CD3, 및 AlexaFluor 647-접합된 마우스 IgG1 동형 대조군 항체(Biolegend 400136)에 대해 염색하였다. 염색된 세포를 Attune NxT 청각 포커싱 유동 세포분석기(Acoustic Focusing Flow Cytometer)(Thermo-Fisher A29004)에서 이동시키고, 데이타를 FlowJo(v10.5.3) 및 GraphPad Prism(v7.00) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 단일 림프구를 B 세포(CD20+CD3-) 및 T 세포(CD3+CD20-)에 대해 게이팅(gating)하고, 아이올로스의 기하 평균 형광성 강도(mean fluorescence intensity; MFI)를 각각의 집단에 대해 계산하였다. 동형 대조군의 MFI를 각각의 집단에 대해 계산하고 배경 염색을 정량하는데 사용하였다. 아이올로서 분해 퍼센트를 각각의 화합물-처리된 샘플에 대해 다음의 식을 사용하여 계산하였다:
분해% = 100*(샘플 MFI-동형 MFI)/(DMSO MFI-동형 MFI)
각각의 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이, 측정가능한 IMiD 활성을 거의 나타내지 않거나 나타내지 않았다. DC50은 아이올로스의 50%를 분해하는 화합물 농도이다. Dmax는 검정에서 아이올로스 분해의 최대 퍼센트이다. 화합물 20 내지 22는 웨스턴 블롯팅(western blotting)에 의해 측정가능한 IMid 활성이 거의 없거나 없음을 나타내었다(데이타는 나타내지 않음).
생물학적 실시예 2
화합물 1은 체중에 최소한의 영향을 미치면서 마우스 CIA 모델에서 유의적인 이점을 제공하였다.
보조제 중 콜라겐 제II형(CII)을 사용한 면역화는 설치류에서 다발성관절염(polyarthritis)을 유도한다. 콜라겐-유도된 관절염(collagen-induced arthritis ; CIA) 모델로 알려진 이 모델은 관절염을 연구하기 위해 널리 사용되며 사람 질환의 여러 측면과 유사하다. 고 수준의 항-콜라겐 II는 질환의 중증도와 상관관계가 있다. 도 1에서 CIA는 0일째에 완전 프로인트 보조제(complete Freund's adjuvant) 중 제II형 콜라겐으로 면역화함으로써 유도하였다. 21일째에 제2의 부스트(boost)를 제공하였다. 비히클 또는 치료제를 사용한 처리는 18일째에 시작되어 35일째까지 지속하였다. 36일째의 연구 말기에, 혈청을 수집하였다.
A) 화합물 1을 30mg/kg에서 매일 경구 투여하면 30mg/kg에서 이브루티닙보다 더 낮은 평균 관절염 점수를 야기하였다. 화합물 1 효과는 덱사메타손 및 비히클과 비교하여 최소한의 체중 감소(B)로 덱사메타손과 유사한 임상적 이점을 제공하였다. 임상적 관절염 점수(A)의 유의성을 개개 마우스에 대해 계산된 평균 발 점수(mean paw score)의 곡선하 면적(area under the curve; AUC)으로부터 측정하였다. (C) 항-제II형 콜라겐 IgG의 혈청 수준. 통계적 유의성을 일-원 크루스칼-왈리스 ANOVA(one-way Kruskal-Wallis ANOVA) 및 Dunn의 다중 비교 시험(Dunn's multiple comparisons test)으로 비히클 대조군과 치료된 그룹 사이에서 측정하였다.
화합물 1은 또한 동일한 모델에서 표준 보호제: 릴자브루티닙 10 mg/kg 및 30 mg/kg; 토파시티닙 30 mg/kg BID 및 엔브렐 10 mg/kg보다 더 낮은 평균 관절염 점수를 야기하였다.
생물학적 실시예 3
화합물 1은 이브루티닙보다 우수한 EAE의 임상 점수의 용량-의존성 감소를 나타낸다.
실험 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE)은 중추신경계(central nervous system; CNS)의 염증성 탈수초성 질환이다.
EAE는 완전 프로인트 보조제(complete Freund's adjuvant; CFA) 중 MOG1-125의 유제로 면역화한 후, PBS 중 백일해 독소(pertussis toxin)를, 면역화 일(0일)에 첫번째로 및 이후에 다음 날에 다시 투여함으로써 C57BL/6 마우스에서 유도시켰다.
모든 마우스에 대한 투여는 -1일째에 시작하여 22일까지 지속하였다. 핀골리모드(FTY720, Gilenya)는 당해 모델에서 일반적으로 사용되는 양성 대조군이다. 도 2에서, 매일 경구용 화합물 1을 사용한 예방학적 치료는 EAE 임상 점수의 용량 의존적 감소를 나타내었다.
30 mg/kg에서 화합물 1 처리는 30 mg/kg에서 투여된 이브루티닙보다 더 낮은 평균 임상 점수를 야기하였다. 통계적 유의성은 윌콕슨의 비모수적 시험(Wilcoxon's non-parametric test)을 사용하여 최종 임상 점수를 기준으로 비히클 대조군과 치료 그룹 사이에서 측정하였다.
조직학적 분석은 화합물 1을 30 mg/kg으로 또는 이브루티닙을 30 mg/kg으로 처리한 마우스로부터 22일째에 수집된 척수에서 수행하였다.
30mg/kg에서 투여된 화합물 1은 비히클 대조군과 비교하여 척수의 구획(section) 당 염증성 병소 또는 세포자멸사 세포(apoptotic cell)의 수에서 유의적인 감소 및 유의적으로 감소된 탈수초화 점수를 야기하였다.
30 mg/kg의 이브루티닙을 사용한 처리는 비히클 대조군과 비교하여 조직학적 특성에서 통계적으로 유의적인 변화를 야기하지 않았다.
통계적 분석: 윌콕슨의 비모수적 시험(Wilcoxon's non-parametric test)을 사용한 탈수초화(항-MBP); 2-테일 스튜던트 t-시험(two-tailed Student's t-test)을 사용한 염증성 병소 또는 세포자멸사.
생물학적 실시예 4
결함이 있는 Fas-매개된 세포자멸사를 유전적으로 특징으로 하는 MRL/lpr 마우스는 암컷 동물의 우세, 순환하는 핵 자가-항체, 및 여러 말단 기관에서 병리를 포함하는, 사람 SLE를 모사하는 자발적인 전신 자가면역 질환을 나타낸다. 화합물 1은 MRL/lpr 모델에서 신장 질환이 유의적으로 개선시켰다.
10주령에서 시작하여 화합물 1로 매일 경구 투여하는 MRL-lpr 마우스의 처리는 뇨 단백질 점수의 용량-의존적인 감소를 야기하였다. 30mg/kg에서 제공된 화합물 1은 단백뇨 점수의 통계적으로 유의한 감소를 야기하지만, 이브루티닙은 그렇지 않다. 덱사메타손을 양성 대조군으로 사용하였다. 통계적 유의성은 던의 사후 분석(Dunn's post-hoc analysis)과 함께 크루스칼-왈리스 시험을 사용하여 뇨 단백질 점수 AUC를 기반으로 비히클 대조군과 처리된 그룹 사이에 측정된 P <0.05인 처리의 도면 범례에서 그룹 기호 옆에 별표로 나타낸다.
30 mg/kg에서의 화합물 1 및 10 mg/kg에서의 이브루티닙은 연구 혈청 말기에 측정된 항-ds DNA 자가항체의 통계적으로 유의미한 감소를 야기한다. 통계적 유의성은 던넷의 사후 분석(Dunnett’s post-hoc analysis))을 사용하여 ANOVA에 의해 비히클 대조군 그룹과 치료 그룹 사이에서 측정하였다.
연구 말기에 처리된 마우스 수거물로부터의 H&E-염색된 신장 조직의 조직학적 실험은, 화합물 1로 처리된 마우스에서 사구체의 크기 및 전체 합산된 조직학 점수를 감소시키는 데 있어 이브루티닙보다 더 효과적임을 나타내었다. 사구체 크기는 이러한 모델에서 신염의 조직병리학적 등급 및 중증도와 잘 연관되는 정량적 척도이다. 던넷의 사후 분석을 사용한 ANOVA(사구체 직경) 또는 던의 사후 분석을 사용한 크루스칼-왈리스 시험(합계 점수)에 의해 비히클 대조군과 치료된 그룹 사이에서 측정하였다. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 **** p < 0.0001.
생물학적 실시예 5
B 세포 구획에 대한 화합물 1, 비교 화합물 및 이브루티닙 투여 효과의 평가. 비교 물질은 IMiD 활성을 가지며 2019년 10월 14일자로 출원된 PCT/US2019/56112에 기술된 바와 같이 제조하였다.
암컷 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg에서 물병 속에 제형화한 화합물 1, 비교 화합물 또는 이브루티닙을 투여하였다. 별개의 마우스 그룹에게는 대조군으로서 비히클 제형을 투여하였다. 각각의 처리된 마우스에 대한 혈액 비장 및 대퇴골을 연구의 말기에 수거하였다. 복막 세척을 또한 PBS를 사용하여 수행함으로써 복막 상주 림프구를 수거하였다.
화합물 1 처리 및 비교 화합물 처리 둘 다는 처리된 마우스의 혈액, 비장, 복막 및 골수에서 왕성한 BTK 분해를 야기하였음을 입증한다. 이브루티닙은 B 세포에서 BTK 수준의 최소한의 감소를 유도한다. B 세포에서 BTK 수준을 평가하기 위해, 각각 조직으로부터의 단일 세포 현탁액을 투과하고 계통 마커(lineage marker) 및 세포내 BTK에 대해 염색하였다. B 세포에서 BTK 수준을 평가하기 위해, 각각의 조직으로부터의 단일 세포 현탁액을 투과하고 계통 마커 및 세포내 BTK에 대해 염색하였다. B 세포는 B220+ TCR베타- 에 게이팅되었고, T 세포는 B220- 및 TCR베타+ 에 게이팅되었다. 남은 BTK 퍼센트는 B 세포내 BTK 평균 형광 강도로부터, BTK를 발현하지 않는 T 세포내 BTK의 평균 형광 강도(MFI)를 뺀 다음, 이 값을 비히클 그룹에 대해 정규화하여 계산하였다.
화합물 1, 비교 화합물 또는 또는 이브루티닙을 사용한 처리는 처리된 동물의 혈액, 비장, 복막 및 골수에서 B 세포 비율에 유의적으로 영향을 미치지 않았다.
이러한 결과는 BTK 억제제, 이브루티닙 또는 BTK 분해제, 비교 화합물로 처리된 동물의 골수에서 형장 세포 수를 변경시키지 않음을 나타낸다. 그러나, 화합물 1을 사용한 처리는 처리된 동물의 골수 내 혈장 세포를 유의적으로 감소시킨다. 화합물 1이 혈장 세포의 생성 또는 생존에 관여하는 하나 또는 다수의 단백질에 영향을 미치고 이러한 효과가 BTK 단백질을 분해하는 이의 능력과 무관하다는 것은 타당하다. 왼쪽은, 골수에서 혈장 세포를 확인하기 위한 게이팅 전략을 나타내는 대표적인 도트 플롯(dot plot)이다. 우측은 다수의 처리된 동물로부터의 누적 데이타를 나타낸다.
터키의 다중 비교 시험(Tukey's multiple comparisons test)을 사용한 통상의 일-원 ANOVA(one-way ANOVA)를 수행하고 모든 그룹을 서로 비교하였다. *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.001. 별표가 없는 모든 비교는 유의적이지 않았다.
생물학적 실시예 6
Ab 친화성 성숙 및 혈장 세포 생성에 있어서 화합물 1 및 비교 화합물 및 이브루티닙의 영향을 T 세포-의존적 모델 Ag NP-KLH를 사용한 면역화로 평가하였다. 결과는 BTK 억제제 이브루티닙 또는 BTK 분해제 비교 화합물이 혈장 세포 생성에 영향을 미치지 않는 반면, 화합물 1은 면역화시 생성된 혈장 세포의 수를 유의적으로 감소시킴을 나타낸다.
T 세포 의존적 면역화 모델에서, IgG1+항체 반응은 BTK 억제제, 예를 들면, 이브루티닙에 의해 유의적으로 감소되지 않는다(www.jimmunol.org/content/193/1/185). 따라서 화합물 1의 특정 효과가 무엇인지 찾는 것은 놀라운 것이다. 화합물 1이 생성 또는 형장 세포 생존에 관여하는 하나 또는 다수의 단백질에 영향을 미치고 이러한 효과가 BTK 단백질을 분해하는 이의 능력과는 무관하다는 것이 타당하다. 현재 B 세포 표적 치료법의 성공은 자가면역 질환의 발병에서 B 세포가 수행하는 중요한 역할을 강조한다. 따라서 병원성 B 세포, 예를 들면, 혈장 세포를 특이적으로 고갈시키는 치료요법은 자가면역 질환 치료에 큰 잠재력을 가질 수 있다. BTK 수준에 영향을 미치고 또한 다른 B 세포 집단을 보호하면서 혈장 세포를 고갈시킬 수 있는 치료는 자가항체 매개된 질환에 치료학적 효과를 갖는 것으로 예측된다.
마우스를 인산염 완충 염수 속에서 제조된, 100μg의 NP-32-KLH(Biosearch Technologies, 제품 번호 N-5060-25, 로트 번호(Lot.) 156285-01) 및 1% 명반(알하이드로겔(Alhydrogel), 2%, Invivogen 제품 번호 Vac-alu-250, 로트 번호 0001715532, 만료일 2022년 7월)를 함유하는 200 μL의 면역원을 복강내 주사합으로써 면역화시켰다. 그룹 1 마우스는 면역화시키지 않고 대조군으로 사용하였다. 그룹 2 내지 5에서의 마우스에게 화합물을 1일부터 7일까지 1일 당 1회 또는 추가로 6일 동안 비히클을 경구 투여한 다음 다음 날 희생시켰다. 비장세포 및 골수를 7일째에 화합물의 최종 투여 후 24시간째에 수거하였다. 연구의 말기에 수거한 비장을 해리시키고, 적혈구를 암모늄- 클로라이드- 칼륨(ammonium- chloride- potassium; ACK) 분해 완충제로 분해하였다. 각 유동 세포 분석 패널에 대해 조직당 100만 개의 세포를 염색하였다.
화합물 1 처리 및 비교 화합물 처리는 처리된 동물의 비장에서 왕성한 BTK 분해를 야기하였다. 세포를 투과하고 계통 마커 및 세포내 BTK에 대해 염색하였다. B 세포는 CD19+ TCR베타-에서 게이팅되었고, T 세포는 CD19- 및 TCR베타+에서 게이팅되었다. 남은 BTK 퍼센트는 B 세포내의 BTK 평균 형광 강도로부터 BTK를 발현하지 않는 T 세포 내의 BTK의 평균 형광 강도(MFI)를 뺀 다음 이 값을 나이브(naive) 그룹에 대해 정규화하여 계산하였다. 화합물의 최종 투여 후 24시간째에, BTK 수준은 화합물 1 그룹에서는 기준선의 13.4%, 비교 화합물 그룹에서는 기준선의 21.1%로 억제되었다.
이브루티닙 매개된 BTK 억제 또는 화합물 1 또는 비교 화합물 매개된 BTK 분해는 비장 내 B 세포의 수 또는 면역화 후 배 중심 형성(germinal center formation)에 영향을 미치지 않는다. 비장세포를 형광단-접합된 항체를 사용한 계통 마커 및 피코에리트린에 접합된 NP(NP-conjugated to phycoerythrin; NP-PE)와의 NP 합텐 반응성에 대해 염색하였다. 살아있는 단일 림프구를 B 세포(CD19+ B220+)에 대해 게이팅한 다음 IgD+ 및 IgD- B 세포에 대해 게이팅하였다. 이후에, IgD- B 세포를 배 중심 B 세포(Fas+ GL-7+)에 대해 게이팅하고, 배 중심 B 세포를 NP-PE 염색을 기준으로 NP+ 세포에 대해 게이팅하였다.
화합물 1 처리는 면역화된 마우스의 비장 내 전체 혈장 세포 및 IgG1+ 혈장 세포의 수를 유의적으로 감소시켰다.
터키의 다중 비교 시험을 사용한 통상의 일-원 ANOVA를 수행하고, 모든 그룹을 서로 비교하였다. *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.001. 별표가 없는 모든 비교는 유의미하지 않았다.
생물학적 실시예 7
화합물 1의 효과를 관절염이 잘 확립된 마우스 모델에서 측정하였다. 관절염이 이미 확립된 후 시작하는 경우 10mg/kg 또는 30mg/kg에서 제공된 화합물 1은 질환을 강력하게 억제하였다. 화합물 1은 이브루티닙(둘 다 30mg/kg의 용량에서 투여)과 유사한 정도까지 질환을 제어할 수 있었지만 항-TNF-알파 차단 항체(엔브렐) 또는 BTK 억제제인 릴자브루티닙 및 토파시티닙보다 더 강력하였다.
(A) 관절염을 수컷 DBA/1 마우스에서 연구일 0일째 및 21일째에 프로인트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant) 중 제II형 콜라겐을 2회 피내 주사로 유도한 다음, 마우스를 무작위로 추출하여 관절염이 발생한 처음 임상 신호 및 처리가 시작된 연구일 25 내지 27일째(관절염 1일로 정의됨)에 치료 아암(treatment arm)에 등록하였다. 도 6A에서, 표시된 용량에서 비히클, 화합물 1, 릴자브루티닙, 또는 이브루티닙에 대해 1일 1회 경구 처리를 수행하였고; 토파시티닙은 각각의 용량에 대해 30mg/kg에서 1일 2회 경구 투여하였고; 엔브렐은 10 mg/kg에서 매일 복강내 주사하여 투여하였다. 처리는 관절염 14일째까지 지속하였고 연구는 관절염 15일째에 종료하였다.
(B) 연구의 말기에 수거한 비장을 해리하고 적혈 세포를 암모늄- 클로라이드- 칼륨(ACK) 분해 완충제로 분해하였다. 비장 당 150만 개의 세포를 유동 세포 분석을 위해 염색하고, 살아있는 단일 림프구를 혈장 세포(CD138+ IgD-)에 대해 게이팅하였다. 혈장 세포 수를 비장 내 총 B 세포(CD19+ B220+)에 대해 정규화하였다. 도 6B에 나타낸 바와 같이, 용량 둘 다에서 화합물 1로 처리한 마우스는 비히클-처리한 마우스보다 혈장 세포가 유의적으로 더 적었고, 30 mg/kg의 화합물 1(릴자브루티닙 및 이브루티닙)로 처리한 마우스는 등가 용량의 BTK 억제제로 처리한 마우스보다 혈장 세포가 유의적으로 적었다.
(C) 골수를 연구의 말기에 수거한 대퇴골에서 분리하고, 샘플을 (B)에서와 같이 처리하고 분석하였다. 도 6C에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 비히클과 비교하여 골수 내 혈장 세포 수를 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 등가 용량의 BTK 억제제(릴자브루티닙 및 이브루티닙)과 비교하여 유의적으로 감소시켰다.
(B) 및 (C)에서, 던넷의 다중 비교 시험을 사용한 통사의 일-원 ANOVA를 구행하였다. 비히클을 화합물 1의 용량 둘 다와 비교하였고, 30 mg/kg의 화합물 1을 30 mg/kg의 릴자브루티닙 및 30 mg/kg의 이브루티닙과 비교하였다. **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.001.
생물학적 실시예 8
특정의 이작용성 BRK 분해제 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과한다. 혈액 뇌 장벽을 통과하는 화합물 1의 능력을 마우스 모델에서 평가하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 혈액 뇌 장벽을 통과하고 마우스에서 단일 경구 용량 투여 후 뇌 척수액(CSF) 내 노출을 입증한다.
수컷 C57BL/6 마우스에게 화합물 1을 300mg/kg에서 및 CSF를 투여한 후 4, 8, 또는 24시간째에 경구 투여하고 시점당 3마리의 마우스로부터 혈장을 수집하였다. CSF 및 혈장 내 화합물 1의 농도를 LC/MS/MS로 측정하였고; 유리 혈장 농도를 총 혈장 농도에 혈장 단백질에 결합되지 않은 화합물 1의 이전에 측정된 퍼센트를 곱하여 계산하였다.
생물학적 실시예 9
뇌종양에 대한 화합물 1의 효과를 세포주 모델에서 평가하였다. 두개내(intracranial) TMD8 종양을 지닌 마우스에서의 화합물 1 처리는 종양-발현된 BTK의 분해 및 감소된 종양 부담을 야기한다.
TMD8은 생존을 위한 BTK 신호전달에 의존하는 사람 활성화된 B 세포(ABC)-유형 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma; DLBCL) 세포주이다(Davis, R. E., Ngo, V. N., Lenz, G., Tolar, P., Young, R. M., Romesser, P. B., Staudt, L. M. (2010). Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature, 463(7277), 88-92. doi:10.1038/nature08638).
TMD8 세포를 5E5 TMD8 세포의 두개내 주사에 의해 암컷 CB.17 SCID 마우스 내로 이식하였다. 다음날부터 화합물 1로 처리를 시작하였다. 마우스를 비히클 또는 90 mg/kg의 화합물 1로 12일 동안 매일 경구 처리하였다. 이후에, 뇌를 수거하고, 단일 세포 현탁액내로 해리하고 TMD8 세포 내 BTK 수준을 유동 세포분석법으로 평가하였다. 해리된 뇌 조직 내 TMD8 세포를 사람-특이적인 표면 마커(CD20+HLA+)에 의해 확인하였고 뇌 당 TMD8 세포의 총 수를 (A, 종양 부담)으로 보고하였다. TMD8 세포(B) 내에 남아 있는 BTK 퍼센트를 다음 식에 따라 계산하였다:
100*(종양 BTK MFI - 배경 MFI)/(피크 MFI - 배경 MFI),
여기서 배경 MFI 및 최고 MFI는 각각 1 μM의 화합물 1 또는 DMSO 대조군으로 시험관 내에서 밤새 처리된, TMD8 세포를 사용하여 계산하였다. 도 8에서, ****p < 0.0001; 웰치스 t-시험(Welch's t-test)을 사용하여 화합물 1로 처리한 마우스 대 비히클로 처리한 마우스를 비교하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 시험관 내에서 TMD8 종양 세포를 유의적으로 감소시키고(도 8A) BTK를 분해하였다(도 8B).
다른 구현예
앞서의 설명은 첨부된 청구범위의 영역에 의해 정의되는, 본 개시내용의 범위를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형은 다음 청구범위의 영역 내에 있다.

Claims (127)

  1. 이를 필요로 하는 대상체(subjec)에게 일정량의 이작용성 화합물(bifunctional compound)을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체(subjec)에서 질환을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 여기서 상기 이작용성 화합물은 IMiD 활성이 거의 없거나 또는 없는 브루톤 타이로신 키나제(Broton's tyrosine kinase)의 단백질분해적 분해(proteolytic degradation)를 유도할 수 있고, 여기서 상기 일정량은 질환을 치료 또는 방지하는데 효과적인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 투여가 만성적으로 투여되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 2주 이상의 치료 동안 투여되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1개월 이상 동안 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1년 이상 동안 투여되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 100 내지 600 mg/kg의 체중/일에서 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 200 내지 600 mg/kg의 체중/일에서 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 300 내지 600 mg/kg의 체중/일에서 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여하는 빈도가 매일인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여되는 빈도가 1일 당 2회인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여되는 빈도가 1일 당 3회인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여되는 빈도가 1일 당 프라이스인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여되는 빈도가 1주 당 1회인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여되는 빈도가 1주당 2회인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암(cancer), 자가면역 질환(autoimmune disease), 또는 염증 질환(inflammatory disease)인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양(solid tumor)을 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 B 세포 악성종양(B cell malignancy)인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 소 림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma; SLL), 형질전환된 CLL(transformed CLL) 또는 리히터 형질전환(Richter's transformation), 소 세포 림프종(small cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma; FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma; MZL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia; WM), 전이성 흑색종(metastatic melanoma), 중추신경계(central nervous system; CNS) 림프종(lymphoma), 두경부의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck; HNSCC), 비-소세포 폐 암(non-small cell lung cancer; NSCLC), 백금-저항성 상피난소암(platinum-resistant epithelial ovarian cancer; EOC), 위 암(gastric cancer), 전이성 거세 저항성 전립선암(metastatic castrate-resistant prostate cancer; mCRPC), 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer; TNBC), 근육 침습성 요로상피암(muscle-invasive urothelial cancer), 중피종(mesothelioma), 자궁경부암(cervical cancer), 미세부수체 안정 대장암(microsatellite stable colorectal cancer; MSS CRC), 및 다발성 골수종(multiple myeloma; MM)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 뇌암(brain cancer)인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 청신경종(acoustic neuroma), 성상세포종(astrocytoma), 선모세포성 성상세포종(pilocytic astrocytoma), 청소년 선모세포성 성상세포종(juvenile pilocytic astrocytoma), 저-등급 성상세포종(low-grade astrocytoma), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma), 교모세포종(glioblastoma), 척색종(chordoma), CNS 림프종(CNS lymphoma), 구대인두종(craniopharyngioma), 신경교종(glioma), 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 뇌실막종(ependymoma), 혼합 신경교종(mixed glioma), 시신경 교종(optic nerve glioma), 뇌실질종(subependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma), 전이성 뇌 종양(metastatic brain tumor), 희돌기교종(oligodendroglioma), 뇌하수체 종양(pituitary tumor), 원시 신경외배엽(primitive neuroectodermal; PNET), 횡문근 종양(rhabdoid tumor), 및 신경초종(schwannoma)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia; WM), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma; MZL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 및 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환이 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease; GvHD), 급성 이식편-대-숙주 질환(acute graft-versus-host disease), 및 면역성 혈소판 감소성 자반증(immune thrombocytopenic purpura; ITP)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환이 온열 자가면역 용혈성 빈혈(warm autoimmune hemolytic anemia; wAIHA), 전신 경화증(systemic sclerosis), 및 전신 경화증 막성 신장병증(systemic sclerosis membranous nephropathy)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 C481 돌연변이체 브루톤 타이로신 키나제를 갖는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 이브루티닙-내성인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성 화합물이 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서,
    W는 CH 또는 N이고;
    D는 결합 또는 -NH-이고;
    환 A는 페닐, 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴, 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 환 A의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로아릴 각각은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 여기서 환 A는 할로, -CN, -COOH, NH2, 및 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 및 독립적으로 선택되고;
    환 B는 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 8 내지 10원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 B는 임의 치환되고, 여기서 환 B의 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고;
    X 1 은 결합, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 또는 융합된(fused) 비사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    X 3 은 결합, -C1-8 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전 불포화된 카보사이클, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전 불포화된 헤테로사이클이고;
    X 5 는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고;
    m, n, 및 p의 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    Y는 또는 이고,
    여기서 각각의 J는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 K는 독립적으로 부재하거나, -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-이다.
  27. 제26항에 있어서, 환 B가 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 임의 치환된 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 환 B가 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴인, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 환 B가 또는 이고, 여기서 R 10 은 또는 이고, 여기서 R 1 은 C1-4 알킬 그룹인, 방법.
  30. 제26항 또는 제29항에 있어서, 환 B가 , 또는 이고, 여기서 R 10 은 , 또는 인, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 환 B가 인, 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환R 10 이 인, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 , , 또는 이고, 여기서 환 A'가 환 A'가 융합된 페닐 환과 함께 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 비사이클릭 헤테로아릴이N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 또는 인, 방법.
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 , X 2 , 및 X 5 중 적어도 하나가 -N(R)-, -C(O)-N(R)-, 또는 -CH2-인, 방법, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 -C(O)-N(R)-인, 방법.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, 또는 -C1-5 알킬-인, 방법, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 결합, , -C1-4 알킬-, 또는 -N(R)-인, 방법.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X 4 가 결합, -CH2-, 또는 -N(R)-인, 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X 5 가 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제26항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 -(O-CH2-CH2-CH2) m -이고, m이 1이고, X 2 가 -C(O)-N(R)-인, 방법.
  42. 제26항 내지 제35항 또는 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 -CH2-, -C(O)-, , 또는 인, 방법.
  43. 제26항 내지 제37항, 제38항 내지 제40항, 또는 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합, -C(O)-, -C1-5 알킬-, , 또는 인, 방법.
  44. 제26항 내지 제37항 또는 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 사이클로알킬, 또는 -N(R)-인, 방법.
  45. 제26항 내지 제37항, 또는 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 결합, -C1-4 알킬-, -NH-, , 또는 인, 방법.
  46. 제26항 내지 제38항, 또는 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X 4 가 결합, , -C1-4 알킬-, -CH2-CH2-N(R)-, 또는 -N(R)-인, 방법.
  47. 제26항 내지 제39항, 또는 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X 5 가 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-인, 방법.
  48. 제26항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    또는 인, 방법.
  49. 제26항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 또는 인, 방법.
  50. 제26항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, J가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리디자닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴인, 방법.
  51. 제26항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, K가 -CH2-, -NH-, -NMe-, 또는 -O-인, 방법.
  52. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서
    W는 CH 또는 N이고;
    D는 결합 또는 -NH-이고;
    환 B1은 4 내지 6원의, 완전 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 8 내지 10원의 완전 포화된, 스피로 비사이클릭 헤테로사이클(여기서 환 B1은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 할로, -CH3, -CF3, -C(O)OH, -CH2OH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의 치환된다)이거나, 또는 옥소로 임의 치환되고 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원의 헤테로사이클로알킬이고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고;
    X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 또는 융합된 비사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고;
    X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고;
    m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  53. 제52항에 있어서, 환 B1이 , 또는 이고, 환 B1이 -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -CF3, 불소, , 및 로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의 치환되는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 환 B1이 , 또는 인, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B1이 또는 인, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 , 또는 인, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합, -C1-3 알킬-, -C(O)-, , 또는 인, 방법.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되는, 방법.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 결합, , 또는 인, 방법.
  61. 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, L이 , 또는 인, 방법.
  62. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N이고 D가 결합인, 방법.
  63. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (C)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서 W는 CH 또는 N이고;
    환 C는 페닐이거나 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 C의 페닐 및 헤테로사이클 각각은 임의 치환되고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고;
    X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O-(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고;
    X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고;
    m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  64. 제63항에 있어서, 환 C가 , 또는 인, 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 환 C가 , 또는 인, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 , 또는 인, 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합 또는 -C1-3 알킬-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  70. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되는, 방법.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 , 또는 인, 방법.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, L이 , 또는 인, 방법.
  73. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서
    W는 CH 또는 N이고;
    환 A는 , , 또는 이고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고;
    X 1 은 -C1-5 알킬-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    R 10 은 할로, -H, -C1-5 알킬, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN, -OH, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -, 또는 인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 화학식 (D)의 화합물이 화학식 (D-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서
    W는 CH 또는 N이고;
    환 A는 , , 또는 이고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고;
    X 1 은 -C1-5 알킬-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, -C1-5 알킬-, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    R 10 은 또는 이다.
  75. 제73항에 있어서, 화학식 (D)의 화합물이 화학식 (D-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
    .
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 또는 인, 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되는, 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 , 또는 인, 방법.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합 또는 -C1-4 알킬-인, 방법.
  81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 결합, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 , 또는 인, 방법.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, L이 , 또는 인, 방법.
  84. 제73항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R 10 이 인, 방법.
  85. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R 10 이 인, 방법.
  86. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (E)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서
    D는 결합 또는 -NH-이고;
    W는 N 또는 CH이고;
    환 A는 페닐, 9 내지 10원의 비사이클릭 아릴, 5 내지 6원의 부분 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 환 A의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로아릴 각각은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고;
    환 B는 임의 치환된 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이거나, 또는 임의 치환된 8 내지 10원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 B는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -이고;
    X 1 은 결합, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고;
    X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 4 는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 카보사이클이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고;
    X 5 는 결합, -N(R)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고;
    m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 중 적어도 하나는 질소 원자이고, Y는 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 또는 X 5 의 질소 원자에서 L에 직접 결합된다.
  87. 제86항에 있어서, 환 B가 또는 이고, 여기서 R 10 은 , 또는 이고, 여기서 R 1 은 C1-4 알킬 그룹인, 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 환 B가 , 또는 이고, 여기서 R 10 은 , 또는 인, 방법.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B가 인, 방법.
  90. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R 10 이 인, 방법.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 , 또는 인, 방법.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, X 5 가 -N(R)-인, 방법.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, X 5 가 -C(O)-N(R)-인, 방법.
  94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, X 5 가 결합인, 방법.
  95. 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, L이 , 또는 인, 방법.
  96. 제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 또는 인, 방법.
  97. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서
    W는 CH 또는 N이고;
    L은 -X 1 -X 2 -X 3 -이고;
    X 1 은 -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2) m -, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2) m -, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고;
    X 2 는 결합, C1-5 알킬-, -(O-CH2-CH2) n -, -(CH2-CH2-O) n -, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬이거나, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고;
    X 3 은 결합, -C1-4 알킬-, , 4 내지 6원의 사이클로알킬, -N(R)-, -(O-CH2-CH2) p -, -(CH2-CH2-O) p -, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 -C1-3 알킬이고;
    m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  98. 제97항에 있어서, W가 N인, 방법.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, Y가 또는 인, 방법.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 N, O, 또는 S로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X 1 의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각이 -CH3로 임의 치환되는, 방법.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 , 또는 인, 방법.
  102. 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 또는 인, 방법.
  103. 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 결합 또는 -C1-5 알킬-인, 방법.
  104. 제97항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인, 방법.
  105. 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 , 또는 인, 방법.
  106. 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, X 3 이 또는 인, 방법.
  107. 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, L이 , 또는 인, 방법.
  108. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (G)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
    .
  109. 제108항에 있어서, R 1 이 메틸인, 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, Y가 또는 인, 방법.
  111. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N인, 방법.
  112. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (J)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
    .
  113. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (K)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서,
    환 A는 또는 이고, 여기서 환 A는 할로, CN, 카복실, NH2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 및 독립적으로 치환되고 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
    V는 결합 또는 -CH2-이고;
    E 및 G는 각각 독립적으로 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 질소 원자를 함유한다.
  114. 제113항에 있어서, D가 결합이고 W가 질소 원자인, 방법.
  115. 제26항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (M)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:

    여기서
    R 10A 는 수소, , 또는 이고, 여기서
    R 1 은 C1-4 알킬이고;
    X 1 은 -C1-5 알킬-이고;
    환 C-1은 하나의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
    Y는 또는 인, 방법.
  116. 제115항에 있어서, R 10A 가 수소 또는 인, 방법.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, R 10A 가 이고, R 1 이 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2급-부틸, 또는 이소-부틸인, 방법.
  118. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 메틸인, 방법.
  119. 제115항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-인, 방법.
  120. 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 -CH2-인, 방법.
  121. 제115항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C-1이 , 또는 인, 방법.
  122. 제115항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C-1이 , 또는 인, 방법.
  123. 제1항에 있어서, 화합물이 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클(vehicle), 또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
  125. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:


    , 및
    .
  126. 제125항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  127. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물이 제125항 또는 제126항에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물인, 방법.
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