KR20240028127A - Tegoprazan solid dispersion composition - Google Patents
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Abstract
본 발명은 무정형 테고프라잔 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체는 용해도가 우수하여 생체이용률을 증가시킬 수 있으며, 산, 염기 첨가제, 온습도 및 광에 대하여 탁월한 안정성을 나타내고, 개선된 흐름성을 나타낸다.The present invention relates to an amorphous tegoprazan solid dispersion and a method for producing the same. The amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention has excellent solubility and can increase bioavailability, and is resistant to acid, base additives, temperature, humidity and light. It exhibits excellent stability and improved flowability.
Description
본 발명은 용해도가 우수하면서도 산, 염기 첨가제, 온습도 및 광에 대하여 안정하고, 흐름성이 개선된 무정형 테고프라잔 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an amorphous tegoprazan solid dispersion with excellent solubility, stability against acids, base additives, temperature, humidity, and light, and improved flowability, and a method for producing the same.
테고프라잔은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 (S)-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[디]이미다졸-6-카복스아미드이다.Tegoprazan is (S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[di] having the structure of Formula 1 below: It is imidazole-6-carboxamide.
[화학식 1][Formula 1]
테고프라잔은 한국등록특허 제10-1088247호에 기재된 벤즈이미다졸 유도체로서 위장관질환, 예를들어 위식도질환, 위식도역류질환, 소화성궤양, 위식도질환, 위식도역류질환(GERD), 소화성궤양, 위궤양, 십이지장궤양, NSAID-유도되는궤양, 위염, 헬리코박터파일로리(Helicobacter pylori) 감염증,소화불량, 기능성소화불량, 졸링거-엘리슨증후군, 비미란성역류질환(NERD), 내장연관통, 가슴쓰림, 오심,식도염, 연하곤란, 침흘림, 기도장애 또는 천식 같은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 및 치료용도를 갖는 것으로 알려져 있다.Tegoprazan is a benzimidazole derivative described in Korean Patent No. 10-1088247 and is used to treat gastrointestinal diseases, such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease, peptic ulcer, gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), and gastroesophageal reflux disease (GERD). Ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, gastritis, Helicobacter pylori infection, dyspepsia, functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, heartburn. It is known to have uses in the prevention and treatment of diseases mediated by acid pump antagonist activity, such as nausea, esophagitis, dysphagia, drooling, airway disorders, or asthma.
또한 한국등록특허 제10-1684053호에는 테고프라잔의 신규 결정형 및 그 제법이 기재되어 있다. 상기 특허에는 장기 및 가혹 보관 조건에서 안정하고, 경시 변화에 의한 결정전이가 관찰되지 않으며 광 안정성이 우수하고, 흡습성이 낮아 제제 제조에 유리한 테고프라잔의 결정성 유리 염기가 개시되어 있다.Additionally, Korean Patent No. 10-1684053 describes a new crystalline form of tegoprazan and its preparation method. The patent discloses the crystalline free base of tegoprazan, which is stable under long-term and harsh storage conditions, does not observe crystal transition due to changes over time, has excellent light stability, and is low in hygroscopicity, which is advantageous for preparation of preparations.
그런데 한국등록특허 제10-1088247호에 기재된 테고프라잔 무정형은 안정성이 낮아서 유통기간이 짧고 약물의 방출속도 및 혈중농도를 조절하기 어려운 단점이 있다. 또한, 한국등록특허 제10-1684053호에 기재된 테고프라잔의 결정형은 무정형에 비해 안정성은 개선되었으나 용해도가 낮아 최종적으로 생체이용률이 저하되는 문제가 있다.However, the amorphous form of tegoprazan described in Korean Patent No. 10-1088247 has the disadvantages of low stability, short distribution period, and difficulty in controlling the release rate and blood concentration of the drug. In addition, the crystalline form of tegoprazan described in Korean Patent No. 10-1684053 has improved stability compared to the amorphous form, but has a problem of low solubility and ultimately reduced bioavailability.
이에 용해도가 우수하면서도 안정성이 개선되고, 제형설계에도 적합한 테고프라잔 신규 제제를 개발할 필요가 있다.Accordingly, there is a need to develop a new tegoprazan formulation with excellent solubility, improved stability, and suitable for formulation design.
본 발명의 목적은 종래 무정형 및 결정형 테고프라잔 대비 용해도가 우수하면서도 산, 염기 첨가제, 온습도 및 광에 대하여 안정하고, 흐름성이 개선된, 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 친수성 고분자를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체를 제공하는 것이다.The object of the present invention is to provide tegoprazan or its pharmaceutically acceptable salt and hydrophilic polymer, which has excellent solubility compared to conventional amorphous and crystalline tegoprazan, is stable against acids, base additives, temperature, humidity, and light, and has improved flowability. To provide an amorphous tegoprazan solid dispersion containing.
또한, 본 발명의 다른 목적은 친수성 고분자를 용매에 녹이는 제1단계; 상기 제1단계의 혼합액에 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가하여 용해시키는 제2단계; 및 상기 제2단계의 혼합액을 분무건조하는 제3단계를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것이다.In addition, another object of the present invention is a first step of dissolving a hydrophilic polymer in a solvent; A second step of adding and dissolving tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the mixed solution of the first step; and a third step of spray drying the mixed solution of the second step.
또한, 본 발명의 다른 목적은 친수성 고분자를 승온하여 용융시키는 A단계; 상기 A단계의 용융액에 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가하고 승온한 온도를 유지하면서 용해시키는 B단계; 상기 B단계의 용해액을 냉각시켜 고형분을 제조하는 C단계; 및 상기 C단계의 고형분을 분쇄하는 D단계를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것이다.In addition, another object of the present invention is step A of melting the hydrophilic polymer by increasing the temperature; Step B of adding tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the melt of step A and dissolving it while maintaining the elevated temperature; Step C of producing solid content by cooling the solution of step B; And to provide a method for producing an amorphous tegoprazan solid dispersion comprising step D of grinding the solid content of step C.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 친수성 고분자를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체를 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention provides an amorphous tegoprazan solid dispersion containing tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrophilic polymer.
본 발명에서 상기 테고프라잔은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물로서 위장관질환, 예를들어 위식도질환, 위식도역류질환(GERD), 소화성궤양, 위궤양 및 십이지장궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장연관통증, 가슴쓰림, 오심, 식도염, 연하곤란, 침분비, 기도장애 및 천식과 같은 질환의 예방 및 치료용도를 갖는 의약의 원료물질을 말한다.In the present invention, tegoprazan is a compound represented by the following formula (1) and is used to treat gastrointestinal diseases such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, and gastritis. , Helicobacter pylori infection, dyspepsia and functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, swallowing. It refers to raw materials for medicines that are used for the prevention and treatment of diseases such as dyspepsia, salivary secretion, airway disorders, and asthma.
[화학식1][Formula 1]
상기 테고프라잔은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 테고프라잔의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.The tegoprazan may exist in the form of a “pharmaceutically acceptable salt.” As a salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful. The term "pharmaceutically acceptable salt" of the present invention refers to any organic acid of the compound at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to the patient and has an effective effect, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of tegoprazan. Or it means an inorganic acid addition salt.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of aqueous acid and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equimolar amounts of the compound and acid or alcohol in water can be heated, and the mixture can then be evaporated to dryness, or the precipitated salt can be filtered off with suction.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.At this time, organic acids and inorganic acids can be used as free acids. Hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or nitric acid can be used as inorganic acids, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. can be used as organic acids. Maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, glue Gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carboxylic acid, vanillic acid, or hydroiodic acid, etc. can be used. However, it is not limited to these.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 타르트산, 락트산, 만데릭산, 말산, 말레인산, 아스코르브산, 메테인술폰산, 및 p-톨루엔설폰산의 부가염 뿐아니라 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등이 포함될 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compound represented by Formula 1, unless otherwise indicated. For example, pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium, and potassium salts of hydroxy groups, and other pharmaceutically acceptable salts of amino groups include hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, succinic acid, It may include addition salts of citric acid, tartic acid, lactic acid, manderic acid, malic acid, maleic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, as well as ammonium salts, amine salts, and amino acid salts, which are known in the art. It can be prepared through known salt preparation methods.
바람직하게, 본 발명의 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무정형이다. 무정형 테고프라잔은 결정질 테고프라잔 대비 수용해도가 높기 때문에 생체내 환경에서 결정질 테고프라잔보다 더 빠르고 많이 용해되어 높은 생체이용률을 나타낼 수 있다.Preferably, tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is amorphous. Since amorphous tegoprazan has a higher water solubility than crystalline tegoprazan, it can dissolve faster and more than crystalline tegoprazan in the in vivo environment, showing high bioavailability.
본 발명에 있어서 상기 친수성 고분자는 무정형 테고프라잔이 고체분산체 내 고르게 분산되도록 하며 무정형 테고프라잔의 결정질로의 전환을 막는다.In the present invention, the hydrophilic polymer ensures that amorphous tegoprazan is evenly dispersed in the solid dispersion and prevents the conversion of amorphous tegoprazan to crystalline form.
본 발명의 상기 친수성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥실에틸렌스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 폴록사머로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.The hydrophilic polymer of the present invention is hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxylglyceride, polyoxyethylene stearate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, methylcellulose, hydroxy It may be any one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, carboxymethylcellulose, and poloxamer.
바람직하게 본 발명의 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥실글리세라이드 및 폴리옥실에틸렌스테아레이트로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.Preferably, the hydrophilic polymer of the present invention may be at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxylglyceride, and polyoxyethylene stearate.
또한 바람직하게 본 발명의 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥실글리세라이드 또는 폴리옥실에틸렌스테아레이트일 수 있다.Also preferably, the hydrophilic polymer of the present invention may be hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxylglyceride, or polyoxyethylene stearate.
바람직하게 본 발명에서 상기 폴리옥실글리세라이드는 구체적으로 라우로일폴리옥실-32 글리세라이드 또는 스테아로일폴리옥실-32 글리세라이드일 수 있으며,예를 들어 Gelucire 44/14® 또는 Gelucire 50/13®일 수 있고 상기 상기 폴리옥실에틸렌스테아레이트는 폴리옥실-32 스테아레이트일 수 있으며 예를 들어 Gelucire 48/16®일 수 있다.Preferably, in the present invention, the polyoxylglyceride may specifically be lauroylpolyoxyl-32 glyceride or stearoylpolyoxyl-32 glyceride, for example, Gelucire 44/14 ® or Gelucire 50/13 ® It may be polyoxylethylene stearate, and the polyoxylethylene stearate may be polyoxyl-32 stearate, for example, Gelucire 48/16 ® .
본 발명에 따른 고체분산체에 있어서 테고프라잔과 친수성 고분자는 다양한 비율로 혼합될 수 있으나, 바람직하게 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:1 내지 1:10일 수 있다.In the solid dispersion according to the present invention, tegoprazan and the hydrophilic polymer can be mixed in various ratios, but preferably the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer is 1:1 to 1:10. It can be.
보다 바람직하게 본 발명의 고체분산체에 있어서 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:1 내지 1:5일 수 있다.More preferably, in the solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:1 to 1:5.
보다 바람직하게 본 발명의 고체분산체에 있어서 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.More preferably, in the solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:2 to 1:5.
가장 바람직하게 본 발명의 고체분산체에 있어서 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:2일 수 있다.Most preferably, in the solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:2.
본 발명의 고체분산체 중 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비가 1:1 미만인 경우 테고프라잔이 고분자 내에 충분히 분산되지 못하여 무정형 테고프라잔을 유지할 수 없으며 1:10을 초과하는 경우 오히려 약물 방출이 방해되어 방출시간이 지연될 수 있으며, 정제 사이즈가 커져 복용편이성이 떨어지는 문제가 있다.In the solid dispersion of the present invention, if the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer is less than 1:1, tegoprazan is not sufficiently dispersed in the polymer and the amorphous tegoprazan cannot be maintained and 1:10. If it exceeds this, drug release may be hindered and the release time may be delayed, and the tablet size may become larger, reducing the convenience of taking the drug.
본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비는 바람직하게 1:1 내지 1:5일 수 있다. 보다 바람직하게, 본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.In the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is hydroxypropylmethylcellulose, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose may preferably be 1:1 to 1:5. there is. More preferably, in the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is hydroxypropylmethylcellulose, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose is 1:2 to 1:5. It can be.
또한, 본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 폴리비닐피롤리돈인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 바람직하게 1:1 내지 1:5일 수 있다. 보다 바람직하게 본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 폴리비닐피롤리돈인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.In addition, in the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is polyvinylpyrrolidone, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polyvinylpyrrolidone is preferably 1:1 to 1:5. It can be. More preferably, in the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is polyvinylpyrrolidone, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polyvinylpyrrolidone is 1:2 to 1:5. You can.
또한, 본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 폴리옥실글리세라이드인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리옥실글리세라이드의 중량비는 바람직하게 1:2 내지 1:5일 수 있다.In addition, in the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is polyoxylglyceride, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polyoxylglyceride may preferably be 1:2 to 1:5. there is.
또한, 본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 폴리옥실에틸렌스테아레이트인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리옥실에틸렌스테아레이트의 중량비는 바람직하게 1:2 내지 1:5일 수 있다.In addition, in the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is polyoxyethylene stearate, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polyoxyethylene stearate is preferably 1:2 to 1:5. It can be.
또한, 본 발명의 고체분산체에 있어서, 친수성 고분자가 폴리에틸렌글리콜인 경우 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 폴리에틸렌글리콜의 중량비는 바람직하게 1:2 내지 1:5일 수 있다.Additionally, in the solid dispersion of the present invention, when the hydrophilic polymer is polyethylene glycol, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polyethylene glycol may preferably be 1:2 to 1:5.
바람직하게 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체는 활성성분인 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 무정형으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.Preferably, the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention is characterized in that the active ingredient, tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is formed in an amorphous form.
구체적인 실시예들에서, 테고프라잔 및 본 발명에 따른 친수성 고분자들을 사용하여 고체분산체를 제조하였고, 이들을 DSC (Differential Scanning Calorimetry)로 분석한 결과 결정형 테고프라잔에서 특징적으로 나타나는 흡열피크(약 223℃)가 나타나지 않음을 확인하여 본 발명의 고체분산체 내 테고프라잔이 무정형임을 확인할 수 있었다.In specific examples, solid dispersions were prepared using tegoprazan and hydrophilic polymers according to the present invention, and when these were analyzed by DSC (Differential Scanning Calorimetry), an endothermic peak (about 223) characteristically appeared in crystalline tegoprazan. ℃) did not appear, confirming that tegoprazan in the solid dispersion of the present invention was amorphous.
본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체는 용해도가 뛰어나면서도 안정성이 매우 우수하고, 흐름성이 개선된 것을 특징으로 한다.The amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention is characterized by excellent solubility, excellent stability, and improved flowability.
구체적인 실험예들에서 본 발명에 따른 테고프라잔 고체분산체들은 종래 결정형 테고프라잔 대비 수용해도가 크게 향상되었고(실험예 3), 종래 무정형 테고프라잔 대비 산, 염기 첨가제에 대한 안정성, 광 안정성 및 온습도 안정성이 탁월하게 개선되었으며(실험예 4, 6 및 7), 결정형과 무정형 테고프라잔 모두와 비교하여 흐름성이 현저히 우수하였음을 확인하였다(실험예 6).In specific experimental examples, the water solubility of the tegoprazan solid dispersions according to the present invention was greatly improved compared to the conventional crystalline tegoprazan (Experimental Example 3), and the stability to acid and base additives and light stability compared to the conventional amorphous tegoprazan. And temperature and humidity stability were significantly improved (Experimental Examples 4, 6 and 7), and it was confirmed that flowability was significantly superior compared to both crystalline and amorphous tegoprazan (Experimental Example 6).
또한 본 발명은 상기 무정형 테고프라잔 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition containing the amorphous tegoprazan solid dispersion.
상기 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 무정형 테고프라잔 고체분산체 이외에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.약학적으로 허용가능한 첨가제로는 예를 들어 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 가용화제, 안정제 등이 포함될 수 있다.The pharmaceutical composition may further include pharmaceutically acceptable additives in addition to the amorphous tegoprazan solid dispersion within the range that does not impair the effect of the present invention. Pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, binders, Disintegrants, lubricants, coating agents, solubilizers, stabilizers, etc. may be included.
상기 부형제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 부형제일 수 있고, 예를 들어, 유당, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘, 전젤리틴화 전분, 옥수수 전분, 감자전분, 백당, 만니톨, 덱스트린, 침강탄산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.The excipient may be any excipient known in the art, for example, lactose, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium phosphate, light anhydrous silicic acid, colloidal silicon dioxide, magnesium aluminometasilicate , pregelatinized starch, corn starch, potato starch, white sugar, mannitol, dextrin, precipitated calcium carbonate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
상기 붕해제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 붕해제일 수 있고, 예를 들어 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전젤라틴화 전분, 전분, 알긴산, 알긴산나트륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.The disintegrant may be any disintegrant known in the art, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, sodium starch glycolate, polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium, pregelatinized It may be selected from the group consisting of starch, starch, alginic acid, sodium alginate, and combinations thereof, but is not limited thereto.
상기 결합제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 결합제일 수 있고 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 포비돈 및 코포비돈으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.The binder may be any binder known in the art, for example, it may be at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, povidone, and copovidone, but is not limited thereto.
상기 활택제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 활택제일 수 있고, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산금속염류, 탈크, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.The lubricant may be any lubricant known in the art, for example, stearic acid, stearic acid metal salts, talc, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, high melting point wax, glyceryl fatty acid ester, It may be selected from the group consisting of glycerol dibehenate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
상기 코팅제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 코팅기제일 수 있고, 예를 들어 폴리비닐알콜, 탤크, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 이산화티탄, 산화철 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.The coating agent may be any coating base known in the art, for example, from the group consisting of polyvinyl alcohol, talc, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylacetate, titanium dioxide, iron oxide, and combinations thereof. It may be selected, but is not limited to this.
상기 가용화제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 가용화제일 수 있고, 예를 들어 라우릴황산나트륨 및 폴리소르베이트로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.The solubilizing agent may be any solubilizing agent known in the art, for example, may be at least one selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate and polysorbate, but is not limited thereto.
상기 안정화제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 안정화제일 수 있고, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 염산, 벤조산, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼슘 및 메글루민으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.The stabilizer may be any stabilizer known in the art, for example, one or more selected from the group consisting of citric acid, fumaric acid, hydrochloric acid, benzoic acid, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, calcium carbonate, and meglumine. and is not limited to this.
본 발명의 상기 무정형 테고프라잔 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물은 위식도질환, 위식도역류질환(GERD), 소화성궤양, 위궤양 및 십이지장궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장연관통증, 가슴쓰림, 오심, 식도염, 연하곤란, 침분비, 기도장애 및 천식과 같은 질환의 예방 및 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The pharmaceutical composition containing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention is suitable for gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, gastritis, and Helicobacter pylori infection. (Helicobacter pylori infection), indigestion and functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation , it can be usefully used as a composition for preventing and treating diseases such as airway disorders and asthma.
본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물의 제제 형태는 예를 들어 과립제, 산제, 정제, 코팅정, 캡슐제, 시럽, 현탁제, 유제, 연고제, 크림제, 겔제, 점적제, 에어로졸, 또는 주사가능한 액제일 수 있다.Preparation forms of the pharmaceutical composition containing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention include, for example, granules, powders, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suspensions, emulsions, ointments, creams, gels, and drops. It may be a formulation, an aerosol, or an injectable liquid.
또한 본 발명은 상기 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법을 제공한다.Additionally, the present invention provides a method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion.
본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체는 당업계에 널리 알려진 고체분산체 제조방법을 사용하여 제조될 수 있으며 예를 들어 분무건조, 고온 용융 압출 또는 비-용매 첨가에 의한 용액으로부터의 침전을 포함하는 임의의 공지 수단으로 제조될 수 있다.The amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention can be prepared using solid dispersion preparation methods well known in the art, including, for example, spray drying, hot melt extrusion, or precipitation from solution by non-solvent addition. It can be prepared by any known means.
구체적으로 본 발명은 친수성 고분자를 용매에 녹이는 제1단계;Specifically, the present invention includes a first step of dissolving a hydrophilic polymer in a solvent;
상기 제1단계의 혼합액에 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가하여 용해시키는 제2단계; 및A second step of adding and dissolving tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the mixed solution of the first step; and
상기 제2단계의 혼합액을 분무건조하는 제3단계를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법을 제공한다.A method for producing an amorphous tegoprazan solid dispersion is provided, including a third step of spray drying the mixed solution of the second step.
또한 구체적으로 본 발명은 친수성 고분자를 승온하여 용융시키는 A단계;Additionally, specifically, the present invention includes step A of melting the hydrophilic polymer by raising the temperature;
상기 A단계의 용융액에 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가하고 승온한 온도를 유지하면서 용해시키는 B단계;Step B of adding tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the melt of step A and dissolving it while maintaining the elevated temperature;
상기 B단계의 용해액을 냉각시켜 고형분을 제조하는 C단계; 및Step C of producing solid content by cooling the solution of step B; and
상기 C단계의 고형분을 분쇄하는 D단계를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법을 제공한다.A method for producing an amorphous tegoprazan solid dispersion is provided, including step D of grinding the solid content of step C.
상기 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법들의 상세는 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다. 구체적으로, 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 친수성 고분자 및 무정형 테고프라잔 고체분산체는 앞서 설명한 바와 같다.Details of the methods for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion can be directly applied to the description of the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention. Specifically, tegoprazan or its pharmaceutically acceptable salt, hydrophilic polymer, and amorphous tegoprazan solid dispersion are as described above.
바람직하게 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서,친수성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥실에틸렌스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 폴록사머로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.Preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer is hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxylglyceride, polyoxyethylene stear. It may be one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, and poloxamer.
보다 바람직하게 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥실글리세라이드 및 폴리옥실에틸렌스테아레이트로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.More preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer is any selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxylglyceride, and polyoxyethylene stearate. There may be more than one.
또한 바람직하게 본 발명의 무정형의 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:1 내지 1:10일 수 있다.Also, preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:1 to 1:10.
또한 보다 바람직하게 본 발명의 무정형의 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:1 내지 1:5일 수 있다.More preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:1 to 1:5.
또한 보다 바람직하게 본 발명의 무정형의 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.Also, more preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:2 to 1:5.
또한 가장 바람직하게 본 발명의 무정형의 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 친수성 고분자의 중량비는 1:2일 수 있다.Also, most preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the weight ratio of tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the hydrophilic polymer may be 1:2.
본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 분무건조 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 친수성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올일 수 있다.In the method for producing amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer used in the production method including the spray drying step is hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or It may be polyvinyl alcohol.
또한 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 용융 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 친수성 고분자는 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥실에틸렌스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜일 수 있다.Additionally, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer used in the production method including the melting step may be polyoxylglyceride, polyoxyethylene stearate, or polyethylene glycol.
본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 분무건조 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 용매는 에탄올, 무수에탄올, 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합액, 산성액 또는 이들의 혼합액일 수 있다.In the method for producing amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the solvent used in the production method including the spray drying step may be ethanol, anhydrous ethanol, a mixture of methylene chloride and ethanol, an acidic solution, or a mixture thereof. .
바람직하게, 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 분무건조 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 상기 용매는 메틸렌클로라이드 및 에탄올의 혼합액 또는 무수에탄올일 수 있다.Preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer used in the production method including the spray drying step is hydroxypropylmethylcellulose, and the solvent is a mixture of methylene chloride and ethanol or It may be anhydrous ethanol.
또한, 바람직하게 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 분무건조 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 친수성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스이고 상기 용매는 에탄올 또는 무수 에탄올일 수 있다.In addition, preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer used in the production method including the spray drying step is polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, or ethylcellulose, and the solvent may be ethanol or absolute ethanol.
또한, 바람직하게 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 분무건조 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 친수성 고분자는 폴리비닐알코올이고 상기 용매는 산성액일 수 있다.Additionally, preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer used in the production method including the spray drying step may be polyvinyl alcohol, and the solvent may be an acidic solution.
또한 바람직하게 본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법에 있어서, 용융 단계를 포함하는 제조방법에 사용되는 친수성 고분자는 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥실에틸렌스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜이고, 승온하는 온도는 60 내지 90℃일 수 있으며, 냉각하는 온도는 상온일 수 있다.Also, preferably, in the method for producing the amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention, the hydrophilic polymer used in the production method including the melting step is polyoxylglyceride, polyoxyethylene stearate, or polyethylene glycol, and the temperature is increased. may be 60 to 90°C, and the cooling temperature may be room temperature.
본 발명은 또한 상기 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조된 무정형 테고프라잔 고체분산체를 제공한다.The present invention also provides an amorphous tegoprazan solid dispersion prepared by any one of the above methods.
본 발명의 무정형 테고프라잔 고체분산체는 용해도가 우수하여 생체이용률을 증가시킬 수 있으며, 산, 염기 첨가제, 온습도 및 광에 대하여 탁월한 안정성을 나타내고, 개선된 흐름성을 나타낸다.The amorphous tegoprazan solid dispersion of the present invention has excellent solubility, can increase bioavailability, shows excellent stability against acids, base additives, temperature, humidity, and light, and shows improved flowability.
도 1 내지 29는 각각 순서대로 대조예 1, 대조예 2 및 실시예 1 내지 27의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 30은 가혹조건 1로 보관 후 대조예 2의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 31, 33, 36 및 47은 가혹조건 1로 보관 후 각각 순서대로 실시예 1, 4, 8및 27의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 32, 34, 35, 37 내지 46은 가혹조건 1로 보관 후 각각 순서대로 실시예 2, 5, 7, 9, 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23 및 26의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 48 내지 54는 가혹조건 2로 보관 후 각각 순서대로 실시예 5, 6, 9, 10, 18, 22 및 25의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 55 내지 60은 가속조건으로 보관 후 각각 순서대로 실시예 1, 6, 10, 14, 18 및 22의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.Figures 1 to 29 show the DSC measurement results of Control Example 1, Control Example 2, and Examples 1 to 27, respectively, in that order.
Figure 30 shows the DSC measurement results of Control Example 2 after storage under harsh conditions 1.
Figures 31, 33, 36, and 47 show the DSC measurement results of Examples 1, 4, 8, and 27, respectively, in that order after storage under harsh condition 1.
Figures 32, 34, 35, 37 to 46 show the DSC measurement results of Examples 2, 5, 7, 9, 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23, and 26, respectively, in that order after storage under harsh condition 1. It is shown.
Figures 48 to 54 show the DSC measurement results of Examples 5, 6, 9, 10, 18, 22, and 25, respectively, in that order after storage under harsh conditions 2.
Figures 55 to 60 show the DSC measurement results of Examples 1, 6, 10, 14, 18, and 22, respectively, in that order after storage under accelerated conditions.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through examples and experimental examples. However, these examples and experimental examples are provided only for illustrative purposes to aid understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.
대조예 1: 결정형 테고프라잔Control Example 1: Crystalline Tegoprazan
결정형 테고프라잔은 Tianjin Propharm Co., Ltd에서 제조한 원료를 구입하여 사용하였다.Crystalline tegoprazan was used as a raw material manufactured by Tianjin Propharm Co., Ltd.
대조예 2: 무정형 테고프라잔Control Example 2: Amorphous Tegoprazan
무수에탄올에 결정형 테고프라잔을 넣고 완전히 녹을 때까지 교반하여 용해시켰다. 그 후 용해액을 분무건조기를 사용하여 분무건조함으로써 무정형 테고프라잔 고형분 분말을 수득하였다.Crystalline tegoprazan was added to absolute ethanol and stirred until completely dissolved. Afterwards, the solution was spray dried using a spray dryer to obtain amorphous tegoprazan solid powder.
실시예 1 및 2: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 1 and 2: Preparation of tegoprazan solid dispersion
히드록시프로필셀룰로오스 50 mg (실시예 1) 또는 250 mg (실시예 2)를 히드록시프로필셀룰로오스 대비 약 5 내지 15배 가량의 에탄올에 녹인 후, 결정형 테고프라잔 50 mg을 가하여 완전히 녹을 때까지 교반하여 용해시켰다. 이후 용해액을 분무건조기를 사용하여 분무건조한 후, 고형분 분말로서 실시예 1 및 2의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.Dissolve 50 mg (Example 1) or 250 mg (Example 2) of hydroxypropyl cellulose in about 5 to 15 times more ethanol than hydroxypropyl cellulose, then add 50 mg of crystalline tegoprazan and stir until completely dissolved. and dissolved. Afterwards, the solution was spray-dried using a spray dryer, and the tegoprazan solid dispersions of Examples 1 and 2 were obtained as solid powder.
실시예 3: 테고프라잔 고체분산체의 제조Example 3: Preparation of tegoprazan solid dispersion
에틸셀룰로오스 50 mg를 에틸셀룰로오스 대비 약 5 내지 15배 가량의 에탄올에 녹인 후, 결정형 테고프라잔 50 mg을 가하여 완전히 녹을 때까지 교반하여 용해시켰다. 이후 용해액을 분무건조기를 사용하여 분무건조한 후, 고형분 분말로서 실시예 3의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.50 mg of ethylcellulose was dissolved in about 5 to 15 times more ethanol than ethylcellulose, and then 50 mg of crystalline tegoprazan was added and stirred until completely dissolved. Afterwards, the solution was spray-dried using a spray dryer, and the tegoprazan solid dispersion of Example 3 was obtained as a solid powder.
실시예 4 내지 7: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 4 to 7: Preparation of tegoprazan solid dispersion
히드록시프로필메틸셀룰로오스 25 mg (실시예 4), 50 mg (실시예 5), 100 mg (실시예 6), 또는 250 mg (실시예 7)을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대비 약 10배 내지 25배 가량의 메틸렌클로라이드와 무수에탄올의 혼합액(1:1)에 녹인 후, 결정형 테고프라잔 50 mg을 가하여 완전히 녹을 때까지 교반하여 용해시켰다. 이후 용해액을 분무건조기를 사용하여 분무건조한 후, 고형분 분말로서 실시예 4 내지 7의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.25 mg (Example 4), 50 mg (Example 5), 100 mg (Example 6), or 250 mg (Example 7) of hydroxypropylmethylcellulose is about 10 to 25 times the amount of hydroxypropylmethylcellulose. After dissolving in a mixture of methylene chloride and anhydrous ethanol (1:1), 50 mg of crystalline tegoprazan was added and stirred until completely dissolved. Afterwards, the solution was spray-dried using a spray dryer, and the tegoprazan solid dispersions of Examples 4 to 7 were obtained as solid powder.
실시예 8 내지 11: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 8 to 11: Preparation of tegoprazan solid dispersion
폴리비닐피롤리돈 25 mg (실시예 8), 50 mg (실시예 9), 100 mg (실시예 10), 또는 250 mg (실시예 11)을 폴리비닐피롤리돈 대비 약 5 내지 15배 가량의 무수에탄올에 녹인 후, 결정형 테고프라잔 50 mg을 가하여 완전히 녹을 때까지 교반하여 용해시켰다. 이후 용해액을 분무건조기를 사용하여 분무건조한 후, 고형분 분말로서 실시예 8 내지 11의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.25 mg (Example 8), 50 mg (Example 9), 100 mg (Example 10), or 250 mg (Example 11) of polyvinylpyrrolidone is about 5 to 15 times higher than that of polyvinylpyrrolidone. After dissolving in absolute ethanol, 50 mg of crystalline tegoprazan was added and stirred until completely dissolved. Afterwards, the solution was spray-dried using a spray dryer, and the tegoprazan solid dispersions of Examples 8 to 11 were obtained as solid powder.
실시예 12 내지 15: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 12 to 15: Preparation of tegoprazan solid dispersion
Gelucier 44/14 25 mg (실시예 12), 50 mg (실시예 13), 100 mg (실시예 14) 또는 250 mg (실시예 15)을 약 60 내지 90℃로 승온하여 완전히 녹을 때까지 교반하여 용융시켰다. 용융액에 결정형 테고프라잔 50 mg을 가하여 온도를 유지하면서 충분히 교반하였다. 이후 용융액을 상온에서 냉각시켜 고형분을 얻었다. 고형분을 분쇄하고 채망으로 내려 고형분 분말로서 실시예 12 내지 15의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.Gelucier 44/14 25 mg (Example 12), 50 mg (Example 13), 100 mg (Example 14) or 250 mg (Example 15) was heated to about 60 to 90°C and stirred until completely dissolved. melted. 50 mg of crystalline tegoprazan was added to the melt and stirred sufficiently while maintaining the temperature. Afterwards, the melt was cooled at room temperature to obtain solid content. The solid content was pulverized and sieved to obtain the tegoprazan solid dispersions of Examples 12 to 15 as solid powder.
실시예 16 내지 19: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 16 to 19: Preparation of tegoprazan solid dispersion
Gelucier 44/14 대신 Gelucier 48/16를 각각 25 mg (실시예 16), 50 mg (실시예 17), 100 mg (실시예 18) 또는 250 mg (실시예 19) 사용한 것을 제외하고 실시예 12 내지 15에 기재된 방법과 동일하게 제조하여 실시예 16 내지 19의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.Examples 12 to 12, except that 25 mg (Example 16), 50 mg (Example 17), 100 mg (Example 18), or 250 mg (Example 19) of Gelucier 48/16 were used instead of Gelucier 44/14, respectively. The tegoprazan solid dispersions of Examples 16 to 19 were obtained by preparing in the same manner as described in 15.
실시예 20 내지 23: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 20 to 23: Preparation of tegoprazan solid dispersion
Gelucier 44/14 대신 Gelucier 50/13를 각각 25 mg (실시예 20), 50 mg (실시예 21), 100 mg (실시예 22) 또는 250 mg (실시예 23) 사용한 것을 제외하고 실시예 12 내지 15에 기재된 방법과 동일하게 제조하여 실시예 20 내지 23의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.Examples 12 to 12, except that 25 mg (Example 20), 50 mg (Example 21), 100 mg (Example 22), or 250 mg (Example 23) of Gelucier 50/13 were used instead of Gelucier 44/14, respectively. The tegoprazan solid dispersions of Examples 20 to 23 were obtained by preparing in the same manner as described in 15.
실시예 24 내지 26: 테고프라잔 고체분산체의 제조Examples 24 to 26: Preparation of tegoprazan solid dispersion
Gelucier 44/14 대신 폴리에틸렌글리콜6000를 각각 50 mg (실시예 24), 100 mg (실시예 25) 또는 250 mg (실시예 26) 사용한 것을 제외하고 실시예 12 내지 15에 기재된 방법과 동일하게 제조하여 실시예 24 내지 26의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.Prepared in the same manner as in Examples 12 to 15, except that 50 mg (Example 24), 100 mg (Example 25), or 250 mg (Example 26) of polyethylene glycol 6000 was used instead of Gelucier 44/14. The tegoprazan solid dispersions of Examples 24 to 26 were obtained.
실시예 27: 테고프라잔 고체분산체의 제조Example 27: Preparation of tegoprazan solid dispersion
폴리비닐알코올 50 mg을 폴리비닐알코올 대비 약 5 내지 15배 가량의 0.5 M HCl에 녹인 후, 결정형 테고프라잔 50 mg을 가하여 완전히 녹을 때까지 교반하여 용해시켰다. 이후 용해액을 분무건조기를 사용하여 분무건조한 후, 고형분 분말로서 실시예 27의 테고프라잔 고체분산체를 수득하였다.50 mg of polyvinyl alcohol was dissolved in 0.5 M HCl, which is about 5 to 15 times the amount of polyvinyl alcohol, and then 50 mg of crystalline tegoprazan was added and stirred until completely dissolved. Afterwards, the solution was spray dried using a spray dryer, and the tegoprazan solid dispersion of Example 27 was obtained as a solid powder.
실험예 1: DSC분석Experimental Example 1: DSC analysis
테고프라잔이 무정형인지 혹은 결정형인지 확인하기 위해 대조예 1(결정형 테고프라잔)과 대조예 2(무정형 테고프라잔) 및 실시예 1 내지 27의 테고프라잔 고체분산체에 대해 열분석(DSC, Differential Scanning Calorimetry)을 수행하였다.구체적으로 METTLER사의 DSC를 사용하여, 2 내지 4 mg의 검체를 칭량한 후 표준 알루미늄팬에 넣고 50℃에서 300℃까지 분당 10℃의 승온속도로 온도를 올리면서 질소 흐름 하에서 열분석을 수행하였다.In order to confirm whether tegoprazan is amorphous or crystalline, thermal analysis (DSC) was performed on the tegoprazan solid dispersions of Control Example 1 (crystalline tegoprazan), Control Example 2 (amorphous tegoprazan), and Examples 1 to 27. , Differential Scanning Calorimetry) was performed. Specifically, using METTLER's DSC, 2 to 4 mg of sample was weighed, placed in a standard aluminum pan, and the temperature was raised from 50℃ to 300℃ at a rate of 10℃ per minute. Thermal analysis was performed under nitrogen flow.
그 결과를 도 1 내지 29에 나타내었다.The results are shown in Figures 1 to 29.
도 1에 나타난 바와 같이 결정형 테고프라잔은 223℃에서 특이적인 흡열피크를 나타내었고, 도 2에 나타난 바와 같이 무정형 테고프라잔은 이에 대응하는 흡열피크가 부재하였다.As shown in Figure 1, crystalline tegoprazan showed a specific endothermic peak at 223°C, and as shown in Figure 2, amorphous tegoprazan had no corresponding endothermic peak.
도 3, 4, 6 내지 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 27 내지 29에서 나타난 바와 같이, 각각 본 발명에 따른 실시예 1, 2, 4 내지 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 25 내지 27의 테고프라잔 고체분산체는 223℃에서 흡열피크를 나타내지 않아 무정형임을 확인하였다.As shown in Figures 3, 4, 6 to 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 27 to 29, Examples 1, 2, 4 to 11, 14, 15, and 18 according to the present invention, respectively. The tegoprazan solid dispersions of Nos. 19, 22, 23, 25 to 27 did not show an endothermic peak at 223°C, confirming that they were amorphous.
한편, 도 5, 14, 15, 18, 19, 22, 23 및 26에 나타난 바와 같이, 각각 실시예 3, 12, 13, 16, 17, 20, 21 및 24의 테고프라잔 고체분산체는 223℃ 근처에서 흡열피크를 나타내어 결정형이거나 일부 결정형을 포함함을 확인할 수 있었다.Meanwhile, as shown in Figures 5, 14, 15, 18, 19, 22, 23, and 26, the tegoprazan solid dispersions of Examples 3, 12, 13, 16, 17, 20, 21, and 24, respectively, were 223 It was confirmed that it was in crystalline form or contained some crystalline form as it showed an endothermic peak near ℃.
실험예 2: 안정성 시험(가혹조건 또는 가속조건 보관 후 DSC 측정)Experimental Example 2: Stability test (DSC measurement after storage under harsh or accelerated conditions)
초기 DSC 측정 결과에 따라 무정형으로 검증한 대조예 2, 실시예 1, 2, 4 내지 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 25 내지 27에 대하여 가혹조건 또는 가속조건에서 보관한 후에도 무정형을 안정적으로 유지하는지 확인하기 위하여 DSC 분석을 수행하였다. DSC 분석 방법은 실험예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하였고, 가혹조건 및 가속조건은 구체적으로 다음과 같다.Even after storage under harsh or accelerated conditions for Control Example 2 and Examples 1, 2, 4 to 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 25 to 27, which were verified as amorphous according to the initial DSC measurement results, DSC analysis was performed to confirm whether the amorphous form was maintained stably. The DSC analysis method was performed in the same manner as described in Experimental Example 1, and the harsh and accelerated conditions were specifically as follows.
- 가혹조건 1: 60℃, 80%의 상대습도, 1주간 보관 - Harsh conditions 1: 60℃, 80% relative humidity, storage for 1 week
- 가혹조건 2: 70℃, 80%의 상대습도, 1주간 보관- Harsh conditions 2: 70℃, 80% relative humidity, storage for 1 week
- 가속조건: 40℃, 75%의 상대습도, 4주간 보관 - Acceleration conditions: 40℃, 75% relative humidity, storage for 4 weeks
가혹조건 1의 결과를 도 30 내지 도 47에 나타내었고, 가혹조건 2의 결과를 도 48 내지 도 54에 나타내었고, 가속조건의 결과를 도 55 내지 도 60에 나타내었다.The results of severe condition 1 are shown in Figures 30 to 47, the results of severe condition 2 are shown in Figures 48 to 54, and the results of acceleration conditions are shown in Figures 55 to 60.
도 30에 나타난 바와 같이, 가혹조건 1에서 무정형 테고프라잔(대조예 2)은 결정형 테고프라잔의 특징적인 223℃에서의 흡열피크를 뚜렷히 나타내어 무정형에서 결정형으로 전환된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 31, 33, 36 및 47에 나타난 바와 같이 실시예 1, 실시예 4, 실시예 8 및 실시예 27의 테고프라잔 고체분산체는 가혹조건 1에서 시간 경과시 223℃에서 작은 흡열피크들이 관찰되어 일부형태가 결정형으로 전환되었음을 알 수 있었다. 한편, 도 32, 34, 35, 37 내지 46에 나타난 바와 같이, 실시예 2, 5, 7, 9, 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 25 및 26의 테고프라잔 고체분산체들의 경우 가혹조건 1에서 시간 경과 후에도 223℃에서의 흡열피크를 나타내지 않아 무정형을 안정적으로 유지함을 확인하였다.As shown in Figure 30, under severe condition 1, amorphous tegoprazan (Control Example 2) clearly showed an endothermic peak at 223°C, which is characteristic of crystalline tegoprazan, confirming that it was converted from amorphous to crystalline. In addition, as shown in Figures 31, 33, 36, and 47, the tegoprazan solid dispersions of Examples 1, 4, 8, and 27 showed a small endothermic peak at 223°C over time under severe condition 1. It was observed that some forms were converted to crystalline form. Meanwhile, as shown in Figures 32, 34, 35, 37 to 46, the tegoprazan solid dispersions of Examples 2, 5, 7, 9, 11, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 25 and 26. In the case of the sieves, it was confirmed that the amorphous form was stably maintained as it did not show an endothermic peak at 223°C even after time elapsed under severe condition 1.
한편, 도 48 내지 54에 나타난 바와 같이, 가혹조건 2에서 실시예 5, 6, 9, 10, 18, 22 및 25의 테고프라잔 고체분산체들은 시간 경과 후에도 결정형 테고프라잔의 특징적인 223℃에서의 흡열피크를 나타내지 않아 무정형을 안정적으로 유지함을 확인하였다.Meanwhile, as shown in Figures 48 to 54, the tegoprazan solid dispersions of Examples 5, 6, 9, 10, 18, 22, and 25 under severe condition 2 maintained the characteristic temperature of 223°C for crystalline tegoprazan even after time. It was confirmed that the amorphous form was stably maintained by not showing an endothermic peak.
또한, 도 55에 나타난 바와 같이, 가속조건 하 실시예 1의 테고프라잔 고체분산체는 시간 경과시 223℃에서 작은 흡열피크가 관찰되어 일부형태가 결정형으로 전환되었음을 알 수 있었다. 반면 도 56 내지 60에 나타난 바와 같이, 실시예 6, 10, 14, 18 및 22의 테고프라잔 고체분산체들은 시간 경과 후에도 테고프라잔 결정형의 특징적인 223℃에서의 흡열피크를 나타내지 않아 무정형을 안정적으로 유지함을 확인하였다.In addition, as shown in Figure 55, the tegoprazan solid dispersion of Example 1 under accelerated conditions showed a small endothermic peak at 223°C over time, indicating that some of the forms were converted to crystalline forms. On the other hand, as shown in Figures 56 to 60, the tegoprazan solid dispersions of Examples 6, 10, 14, 18, and 22 did not show the characteristic endothermic peak at 223°C of the tegoprazan crystalline form even after time elapsed, so they were amorphous. It was confirmed that it was maintained stably.
이를 통하여, 종래 테고프라잔 무정형이 높은 온습도 조건에서 쉽게 결정형으로 전환되는 것과는 다르게 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체는 가혹, 가속 조건에서도 테고프라잔 무정형을 안정적으로 유지하여 생체 내에서 일정한 치료 효과를 발휘할 수 있음을 확인하였다.Through this, unlike the conventional amorphous form of tegoprazan that is easily converted to crystalline form under high temperature and humidity conditions, the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention stably maintains the amorphous form of tegoprazan even under harsh and accelerated conditions and maintains a constant state in vivo. It was confirmed that it can exert a therapeutic effect.
실험예 3: 수용해도 측정Experimental Example 3: Water solubility measurement
본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체의 용해도를 평가하기 위해 대표적으로 실시예 6, 실시예 18 및 실시예 22의 테고프라잔 고체분산체와 대조예 1 (결정형 테고프라잔)의 수용해도를 측정하였다. 구체적으로 테고프라잔으로서 5 mg에 해당하는 양을 각각 정제수 1 ml에 넣은 후 24시간 동안 항온조에서 25℃, 100 rpm으로 천천히 교반하였다. 이 액을 원심분리하여 상층액 400 μL를 이동상으로 희석하여 1000 μL가 되도록 하고, 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 테고프라잔 함량을 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.In order to evaluate the solubility of the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention, the water solubility of the tegoprazan solid dispersions of Examples 6, 18, and 22 and Control Example 1 (crystalline tegoprazan) were measured. was measured. Specifically, an amount equivalent to 5 mg of tegoprazan was added to 1 ml of purified water, and then slowly stirred at 25°C and 100 rpm in a thermostat for 24 hours. This solution was centrifuged and 400 μL of the supernatant was diluted with the mobile phase to make 1000 μL. The tegoprazan content was measured using high-performance liquid chromatography (HPLC), and the results are shown in Table 1.
그 결과, 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 결정형 테고프라잔(대조예 1)의 수용해도는 0.037 mg/ml에 불과하여 매우 낮았던 반면, 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체인 실시예 6, 18, 및 22의 수용해도는 대조예 1 대비 현저히 높았으며, 특히 실시예 6의 경우 약 16배 가량 증가한 것을 확인할 수 있었다.As a result, as can be seen in Table 1, the water solubility of crystalline tegoprazan (Control Example 1) was only 0.037 mg/ml, which was very low, whereas Example 6, an amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention, The water solubility of 18 and 22 was significantly higher than that of Control Example 1, and in particular, Example 6 showed an increase of approximately 16 times.
실험예 4: 안정성 시험(산,염기 첨가제와의 배합적합성)Experimental Example 4: Stability test (compatibility with acid and base additives)
본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체의 산, 염기에 대한 안정성을 평가하기 위해 대표적으로 실시예 6, 실시예 18 및 실시예 22의 테고프라잔 고체분산체와 대조예 1(결정형 테고프라잔) 및 대조예 2(무정형 테고프라잔)을 산(시트르산), 염기(탄산수소나트륨)와 함께 60℃에서 48시간동안 보관하였다. 그 후, 테고프라잔의 함량과 총 유연물질의 함량을 측정하여 산, 염기 첨가제와의 배합적합성을 측정하였고 그 결과를 표 2 및 표 3에 나타내었다.In order to evaluate the stability of the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention against acids and bases, the tegoprazan solid dispersions of Examples 6, 18, and 22 and Control Example 1 (crystalline tegoprazan) were used. cup) and Control Example 2 (amorphous tegoprazan) were stored with acid (citric acid) and base (sodium bicarbonate) at 60°C for 48 hours. Afterwards, the content of tegoprazan and the content of total related substances were measured to determine compatibility with acid and base additives, and the results are shown in Tables 2 and 3.
그 결과, 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이 무정형 테고프라잔(대조예 2)은 산(시트르산)의 경우 90% 이하, 염기(탄산수소나트륨)의 경우 80% 이하로 테고프라잔의 함량이 현저히 떨어진 것을 확인할 수 있었다. 한편, 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체들은 모두 약 95% 이상의 테고프라잔 함량을 나타내어 산, 염기 첨가제와 배합시에도 안정적으로 유효성분의 함량을 유지할 수 있음을 확인하였다.As a result, as can be seen in Table 2, the content of amorphous tegoprazan (Control Example 2) was significantly lower than 90% in the case of acid (citric acid) and 80% in the case of base (sodium bicarbonate). I was able to confirm that it had fallen. Meanwhile, the amorphous tegoprazan solid dispersions according to the present invention all showed a tegoprazan content of about 95% or more, confirming that the content of the active ingredient can be stably maintained even when mixed with acid and base additives.
또한, 표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 산 첨가제와 배합시 결정형 테고프라잔(대조예 1)은 5.5%, 무정형 테고프라잔(대조예 2)은 7.3%로 총 유연물질의 함량이 증가하였다. 한편, 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체들은 산 첨가제에 대하여 약 3% 전후의 총 유연물질의 함량을 나타내어 결정형 및 무정형 테고프라잔 대비 산 첨가제에 대해 탁월한 안정성을 가짐을 확인하였다.In addition, as can be seen in Table 3, when mixed with an acid additive, the total content of related substances increased to 5.5% for crystalline tegoprazan (Control Example 1) and 7.3% for amorphous tegoprazan (Control Example 2). Meanwhile, the amorphous tegoprazan solid dispersions according to the present invention showed a total related substance content of about 3% with respect to acid additives, confirming that they had excellent stability against acid additives compared to crystalline and amorphous tegoprazan.
실험예 5: 흐름성 측정Experimental Example 5: Flow measurement
의약 원료에 흐름성, 유동성 문제가 있을 경우 최종 제형의 특성(질량, 경도 등)에서의 편차 문제 혹은 원료의 분리, 혼합 및 함량 균일성과 관련한 품질 문제를 일으킬 수 있다. 이에 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체의 흐름성을 평가하기 위해 대표적으로 실시예 6, 실시예 18 및 실시예 22의 테고프라잔 고체분산체와 대조예 1(결정형 테고프라잔)및 대조예 2(무정형 테고프라잔)의 카르 지수(Carr index: CI)를 평가하였다. 다음 표 4는 카르 지수(CI)에 따른 흐름성 분류를 나타내며, 흐름성 측정 결과는 표 5에 나타내었다.If there are flowability or fluidity problems in pharmaceutical raw materials, it may cause deviation problems in the characteristics of the final dosage form (mass, hardness, etc.) or quality problems related to separation, mixing, and content uniformity of raw materials. Accordingly, in order to evaluate the flowability of the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention, the tegoprazan solid dispersions of Example 6, Example 18, and Example 22 and Control Example 1 (crystalline tegoprazan) and The Carr index (CI) of Control Example 2 (amorphous tegoprazan) was evaluated. Table 4 below shows the flowability classification according to Carr's index (CI), and the flowability measurement results are shown in Table 5.
그 결과, 표 5에 나타난 바와 같이 결정형 테고프라잔(대조예 1)의 흐름성은 보통 수준이었고, 무정형 테고프라잔(대조예 2)의 흐름성은 극히 나빴던 반면, 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체들의 흐름성은 매우 좋거나 좋은 수준으로 결정형 또는 무정형 테고프라잔 대비 흐름성이 크게 개선된 것을 확인할 수 있었다. 특히 실시예 6의 무정형 테고프라잔 고체분산체의 CI 지수는 10 이하의 매우 우수한 흐름성을 나타냄을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in Table 5, the flowability of crystalline tegoprazan (Control Example 1) was average, and the flowability of amorphous tegoprazan (Control Example 2) was extremely poor, whereas the flowability of amorphous tegoprazan solid according to the present invention was extremely poor. The flowability of the dispersions was very good or good, and it was confirmed that the flowability was greatly improved compared to crystalline or amorphous tegoprazan. In particular, it was confirmed that the CI index of the amorphous tegoprazan solid dispersion of Example 6 was 10 or less, showing very excellent flowability.
실험예 6: 광 안정성 시험(유연물질 함량 시험)Experimental Example 6: Light stability test (related substance content test)
본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체의 광에 대한 안정성을 평가하기 위해 대표적으로 실시예 14, 실시예 18, 실시예 22 및 실시예 25의 테고프라잔 고체분산체와 대조예 1(결정형 테고프라잔) 및 대조예 2(무정형 테고프라잔)를 표 6의 광 가혹조건 하 보관한 후 총 유연물질의 함량(%)을 측정하여 그 결과를 나타내었다.In order to evaluate the light stability of the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention, the tegoprazan solid dispersions of Examples 14, 18, 22, and 25 and Control Example 1 (crystalline form) were used. Tegoprazan) and Control Example 2 (amorphous tegoprazan) were stored under the harsh light conditions shown in Table 6, and then the content (%) of total related substances was measured and the results are shown.
(2주)UV: 700W/ m2
(2 weeks)
그 결과, 표 6에 나타난 바와 같이,무정형 테고프라잔(대조예 2)은 광 가혹조건에서 유연물질의 함량이 급격히 늘어남을 관찰할 수 있었고, 반면 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체들은 결정형 테고프라잔(대조예 1)과 유사한 수준으로 유연물질의 함량이 낮아 우수한 광 안정성을 가짐을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in Table 6, it was observed that the content of related substances in amorphous tegoprazan (Control Example 2) increased rapidly under harsh light conditions, while the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention It was confirmed that it had excellent light stability due to its low content of related substances, similar to that of crystalline tegoprazan (Control Example 1).
실험예 7: 수용해도 측정(무정형의 유지기간 확인)Experimental Example 7: Water solubility measurement (confirmation of amorphous retention period)
앞서 실험예 3에서 살핀 바와 같이, 결정형 테고프라잔은 무정형 대비 수용해도가 매우 낮으므로, 무정형 테고프라잔이 결정형으로 전환되지 않고 본래의 형태를 유지하는지 확인하기 위해 이의 수용해도를 측정하였다. 수용해도의 구체적인 측정방법은 실험예 3에 기재된 방법과 동일하게 측정하였고, 대표적으로 실시예 6, 실시예 18 및 실시예 22의 테고프라잔 고체분산체와 대조예 1(결정형 테고프라잔) 및 대조예 2(무정형 테고프라잔)에 대하여 초기 및 70℃, 80%의 상대습도에서 7일간 보관한 후 수용해도를 측정하여 표 7에 나타내었다:As previously observed in Experimental Example 3, the water solubility of crystalline tegoprazan is very low compared to the amorphous form, so the water solubility of amorphous tegoprazan was measured to confirm whether the amorphous tegoprazan maintained its original form without being converted to crystalline form. The specific method of measuring water solubility was the same as that described in Experimental Example 3, and representatively, the tegoprazan solid dispersions of Examples 6, 18, and 22 and Control Example 1 (crystalline tegoprazan) and For Control Example 2 (amorphous tegoprazan), the water solubility was measured initially and after storage at 70°C and 80% relative humidity for 7 days, and is shown in Table 7:
그 결과 표 7에 나타난 바와 같이, 무정형 테고프라잔(대조예 2)은 시간이 경과할수록 결정형으로 변화하여 수용해도가 급격히 떨어지는 것을 확인할 수 있었고, 반면 본 발명에 따른 무정형 테고프라잔 고체분산체들은 시간 경과에도 초기와 동일하거나 유사한 수용해도를 나타내어 무정형을 그대로 유지하고 있음을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in Table 7, it was confirmed that amorphous tegoprazan (Control Example 2) changed into a crystalline form over time and its water solubility rapidly decreased, while the amorphous tegoprazan solid dispersion according to the present invention Even with the passage of time, it was confirmed that the amorphous form was maintained as it was, showing the same or similar water solubility as the initial state.
Claims (19)
상기 제1단계의 혼합액에 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가하여 용해시키는 제2단계; 및
상기 제2단계의 혼합액을 분무건조하는 제3단계를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법.A first step of dissolving the hydrophilic polymer in a solvent;
A second step of adding and dissolving tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the mixed solution of the first step; and
A method for producing an amorphous tegoprazan solid dispersion comprising a third step of spray drying the mixed solution of the second step.
상기 A단계의 용융액에 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가하고 승온한 온도를 유지하면서 용해시키는 B단계;
상기 B단계의 용해액을 냉각시켜 고형분을 제조하는 C단계; 및
상기 C단계의 고형분을 분쇄하는 D단계를 포함하는 무정형 테고프라잔 고체분산체의 제조방법.Step A of melting the hydrophilic polymer by raising the temperature;
Step B of adding tegoprazan or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the melt of step A and dissolving it while maintaining the elevated temperature;
Step C of producing solid content by cooling the solution of step B; and
A method for producing an amorphous tegoprazan solid dispersion comprising step D of grinding the solid content of step C.
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