KR20240025080A - 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치 및 이를 이용한 바이오프린팅 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광섬유 보조 바이오프린팅 시스템 개발로서, 3D 바이오프린팅에 이용되는 광경화성 하이드로겔을 효율적으로 가교할 수 있는 기술이다. 이 공정은 프린팅 노즐에 내장된 광섬유를 사용하여 광경화성 하이드로겔(Gel-ma, Col-ma 및 dECM-ma 등)을 안정적으로 광가교 및 물질 결합할 수 있다. 이는 프린팅된 구조체의 필라멘트간 접착력을 강화하고, 기계적으로 안정적이며, 생물학적 (세포생존, 성장 및 분화) 물성이 매우 뛰어난 세포 구조체를 제작할 수 있다.
Description
본 발명은 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치 및 이를 이용한 바이오프린팅 방법에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명은 광섬유 보조 바이오프린팅 (Optic-fiber-assisted 3D bioprinting; OAB)시스템 개발로서, 3D 바이오프린팅에 이용되는 광경화성 하이드로겔을 효율적으로 가교할 수 있는 기술에 관한 것이다.
광경화성 하이드로겔을 이용한 바이오프린팅은 a) 광경화성 하이드로겔과 3차원 구조제작을 보조해줄 수 있는 재료를 섞어 3차원 형상을 만든 후 후가교를 진행하는 방법, b) 자외선 혹은 가시광선을 투명한 소수성 실리콘 혹은 발수 처리 유리 모세관으로 제작한 노즐의 팁부분에 바이오잉크가 토출됨과 동시에 광을 조사하여 가교함으로써, 세포 캡슐화된 3차원 구조체를 제작하는 방법인 In situ 가교 기술으로 나뉠수 있다.
기존 2가지 제작기술 모두 각각의 문제점을 가지고 있다. 구조제작을 보조하는 재료를 섞는 공법의 경우 보조재료를 제거하기 위한 공정이 추가됨으로 공정이 복잡해지며 보조재료를 제거하는 과정에서 세포에 영향을 줄 수 있는 문제점이 존재한다. In situ 가교 기술의 문제점은 원활한 광가교를 위한 광투과성 노즐이 요구되며, 바깥쪽에서 광 조사를 통해 가교 되기 때문에 구조체 가닥의 외부가 경화되어 구조체 제작 후 후가교시 필라멘트간의 접착력이 낮아 구조적 형상 및 기계적 안정성이 매우 낮다는 문제점을 갖는다.
본 발명은 이러한 기존의 문제점들을 해결하는 새로운 바이오프린팅 방법 및 이를 수행하기 위한 바이오프린팅 장치를 제공하고자 한다.
본 발명은 광경화성 하이드로겔을 이용한 기존 바이오프린팅 공정의 단점들을 극복하기 위한 새로운 광섬유 보조 바이오프린팅 공정 개발이 목적이다. 또한, 개발된 공정을 통해 비교적 구조적 안정성과 기계적 물성이 향상된 세포 함유 3차원 구조체 제작 및 이의 다양한 응용이 목적이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치는, 노즐 어댑터; 상기 노즐 어댑터와 연결되어 있으며 상기 노즐 어댑터와 연결된 부분의 반대편 끝단에 토출구가 형성되어 있는 노즐; 상기 노즐의 일 측면에 형성되어 있는 바이오잉크의 주입구; 상기 노즐의 내부 공간에 배치되며 일단부가 노즐의 길이 방향을 따라 노즐의 토출구 끝단부까지 배치되어 있으며 타단부가 상기 노즐 어댑터의 내부 공간까지 배치되어 있는, 광섬유; 및 상기 노즐 어댑터에 연결되어 배치되며 상기 광섬유로 자외선을 조사하는 자외선 발생기를 포함하고, 상기 주입구를 통해 주입되는 바이오잉크가 상기 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출된다.
상기 노즐 어댑터의 하단부에 배치된 냉각 블럭을 추가로 포함한다.
상기 바이오잉크는 광경화성 하이드로겔 및 생체 세포가 혼합되어 만들어진 것이다.
상기 생체 세포는 근아 세포 또는 줄기 세포를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법은, 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 준비하는 단계; 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계; 상기 광 경화성 하이드로겔에 생체 세포를 혼합하여 바이오잉크를 제조하여 바이오잉크 주입구를 통해 노즐에 주입하는 단계; 및 자외선 발생기에 의해 조사된 자외선이 광섬유를 통해 토출구로 전달되어 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되면서 구조체를 형성하는 단계를 포함한다.
형성된 구조체에 자외선을 추가적으로 조사하여 후가교를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계는, 광경화 가능한 고분자 물질을 용매에 용해시키고 광개시제를 혼합하여 제조한다.
본 발명의 추가적인 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법은, 노즐 어댑터; 상기 노즐 어댑터와 연결되어 있으며 상기 노즐 어댑터와 연결된 부분의 반대편 끝단에 토출구가 형성되어 있는 노즐; 상기 노즐의 일 측면에 형성되어 있는 바이오잉크의 주입구; 상기 노즐의 내부 공간에 배치되며 일단부가 노즐의 길이 방향을 따라 노즐의 토출구 끝단부까지 배치되어 있으며 타단부가 상기 노즐 어댑터의 내부 공간까지 배치되어 있는, 광섬유; 및 상기 노즐 어댑터에 연결되어 배치되며 상기 광섬유로 자외선을 조사하는 자외선 발생기를 포함하는, 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치에 있어서, 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계; 상기 광 경화성 하이드로겔에 생체 세포를 혼합하여 바이오잉크를 제조하여 바이오잉크 주입구를 통해 노즐에 주입하는 단계; 및 자외선 발생기에 의해 조사된 자외선이 광섬유를 통해 토출구로 전달되어 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되면서 구조체를 형성하는 단계를 포함한다.
형성된 구조체에 자외선을 추가적으로 조사하여 후가교를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계는, 광경화 가능한 고분자 물질을 용매에 용해시키고 광개시제를 혼합하여 제조한다.
상기 노즐 어댑터의 하단부에 배치된 냉각 블럭을 추가로 포함한다.
상기 바이오잉크는 광경화성 하이드로겔 및 생체 세포가 혼합되어 만들어진 것이다.
상기 생체 세포는 근아 세포 또는 줄기 세포를 포함한다.
본 발명의 방법은 광경화를 노즐 내부에서 진행하기 때문에 노즐에서 바이오잉크가 경화된 상태로 토출됨으로 구조제작을 보조하는 재료없이 3차원의 프린팅이 가능하다.
다중모드의 광섬유는 종단에서 방사형으로 광이 방사되는 특성이 있는데, 광섬유가 노즐과 동축으로 위치해 있을 때 광가교는 중심부가 가장높고 주변부가 가장 낮게 가교되는 특성을 지닌다. 이에 따라 가닥의 외부는 가교정도가 낮게 되고 후가교시 in situ 가교 기술을 사용한 바이오프린팅과 비교하여 광섬유 보조 바이오프린팅된 구조체는 구조적 안정성 및 기계적 물성(구조체 층간 접착력 및 강도)이 매우 향상된다.
또한, 광섬유의 광 on, 광 off 제어가 가능하며, 이를 이용하여 나선형, 곡선 등 다양한 세포 필라멘트 구조 제작이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치의 개략도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치의 단면 구조도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법의 순서도를 도시한다.
도 4는 (A) 젤라틴 메타아크릴화된 하이드로겔을 이용한 세포 함유 바이오잉크 모식도 및 (B) 광섬유 보조 노즐 바이오프린터 시스템의 모식도이다.
도 5는 (A) 페놀레드를 젤라틴 메타아크릴화 하이드로겔과 LAP와 혼합 후 자외선을 조사하였을 때 색의 변화 (B) 종전기술 및 광섬유 보조 바이오프린팅 기술로 제작된 구조체의 가닥 단면을 도시한다.
도 6은 (A) 종전기술 및 광섬유 보조 바이오프린팅 기술로 제작된 구조체의 구조적 안정성 평가 및 (B) lap shear test를 통한 구조체 사이의 접착력 특성 평가 그래프를 도시한다.
도 7은 바이오프린팅을 위한 플라스틱 기반 다양한 패턴의 보조 노즐 광학 사진 및 이를 이용하여 제작된 필라멘트의 전자현미경사진을 도시한다.
도 8은 광섬유 노즐 기반 바이오프린팅 시스템을 통해 제작된 다양한 3차원 형태의 구조체 사진 및 단면을 도시한다.
도 9는 종전 기술 및 광섬유 바이오프린팅을 통해 제작된 세포 구조체의 (A) live(초록색)/dead(빨간색) 형광현미경사진, (B) 세포생존율 분석 그래프 및 (C) MHC (myosin heavy chain) 면역형광염색 사진을 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치의 단면 구조도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법의 순서도를 도시한다.
도 4는 (A) 젤라틴 메타아크릴화된 하이드로겔을 이용한 세포 함유 바이오잉크 모식도 및 (B) 광섬유 보조 노즐 바이오프린터 시스템의 모식도이다.
도 5는 (A) 페놀레드를 젤라틴 메타아크릴화 하이드로겔과 LAP와 혼합 후 자외선을 조사하였을 때 색의 변화 (B) 종전기술 및 광섬유 보조 바이오프린팅 기술로 제작된 구조체의 가닥 단면을 도시한다.
도 6은 (A) 종전기술 및 광섬유 보조 바이오프린팅 기술로 제작된 구조체의 구조적 안정성 평가 및 (B) lap shear test를 통한 구조체 사이의 접착력 특성 평가 그래프를 도시한다.
도 7은 바이오프린팅을 위한 플라스틱 기반 다양한 패턴의 보조 노즐 광학 사진 및 이를 이용하여 제작된 필라멘트의 전자현미경사진을 도시한다.
도 8은 광섬유 노즐 기반 바이오프린팅 시스템을 통해 제작된 다양한 3차원 형태의 구조체 사진 및 단면을 도시한다.
도 9는 종전 기술 및 광섬유 바이오프린팅을 통해 제작된 세포 구조체의 (A) live(초록색)/dead(빨간색) 형광현미경사진, (B) 세포생존율 분석 그래프 및 (C) MHC (myosin heavy chain) 면역형광염색 사진을 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 광섬유 보조 바이오프린팅 (Optic-fiber-assisted 3D bioprinting; OAB)시스템 개발로서, 3D 바이오프린팅에 이용되는 광경화성 하이드로겔을 효율적으로 가교할 수 있는 기술이다. 이 공정은 프린팅 노즐에 내장된 광섬유를 사용하여 광경화성 하이드로겔(Gel-ma, Col-ma 및 dECM-ma 등)을 안정적으로 광가교 및 물질 결합할 수 있다. 이는 프린팅된 구조체의 필라멘트간 접착력을 강화하고, 기계적으로 안정적이며, 생물학적 (세포생존, 성장 및 분화) 물성이 매우 뛰어난 세포 구조체를 제작할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치의 개략도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치의 단면 구조도를 도시한다.
도 1에서 보는 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치는, 노즐 어댑터(10); 노즐(20); 바이오잉크 주입구(30); 광섬유(40);및 자외선 발생기(50)를 포함한다.
노즐 어댑터(10)에는 노즐(20)이 연결되어 있으며 노즐(20)은 노즐 어댑터와 연결된 부분의 반대편 끝단에 토출구(70)가 형성되어 있다. 이러한 토출구를 통해 바이오잉크가 경화와 동시에 경화된 채로 토출되면서 3차원 바이오프린팅 구조체를 형성하게 되는 것이다.
노즐(20)은 노즐의 재질을 가리지 않고 사용가능함으로 홈이 있는 패턴 구조의 노즐을 제작하여 다양한 형태의 필라멘트 구조 또는 3차원 구조체를 제작할 수 있다. 노즐의 재질은 플라스틱, 유리, 메탈 등 다양하게 선택하여 사용이 가능하다. 한편, 패턴 구조의 광섬유 노즐을 이용하여 근육 조직 모사 구조체를 제작할 수 있고, 기존 광가교 기반 구조체에 비해 매우 뛰어난 근 분화도 및 향상된 근섬유화를 보인다. 이러한 결과로 본 연구에서 설계 및 개발된 광섬유 기반 바이오프린팅 공정 기술은 다양한 조직 공학 응용을 위한 세포 함유 구조체를 제작하는데 매우 효과적일 것으로 기대된다.
노즐(20)의 일 측면에는 바이오잉크 주입구(30)가 형성되어 있으며 이를 통해 바이오잉크가 노즐 내부로 주입된다.
바이오잉크는 광경화성 하이드로겔 및 생체 세포가 혼합되어 만들어진 것이며, 생체 세포는 근아 세포 또는 줄기 세포를 포함한다.
광경화성 하이드로겔은 UV 및 가시광선을 통해 광가교성을 갖는 바이오잉크를 의미하며, 일반적으로 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 및 탈세포화된 세포외기질 기반 물질 등을 이용하여 제작되며, 세포 캡슐화 및 기계적 특성의 제어가 가능하기 때문에 바이오프린팅 공정에서 세포 함유 구조체 제작에 이용될 수 있다.
광경화성 하이드로겔로는 예를 들어 Gelatin methacrylate (Gelma), Methacrylated collagen (Colma), matarylated decellularized extracellular matrix (dECM-ma), Poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA)가 이용 가능하고, 근아 세포로는 예를 들어 C2C12 cell가 이용될 수 있으며, 줄기 세포로는 예를 들어 지방유래 줄기세포로 ASC (Adipose derived stem cell)가 이용될 수 있다.
광섬유(40)는 노즐(20)의 내부 공간에 배치되며 일단부가 노즐의 길이 방향을 따라 노즐의 토출구 끝단부까지 배치되어 있으며 타단부가 상기 노즐 어댑터의 내부 공간까지 배치되어 있다. 이러한 광섬유를 통해서 자외선 발생부의 자외선을 노즐의 끝단까지 전달이 가능하다.
자외선 발생기(50)는 노즐 어댑터에 연결되어 배치되어 있으며, 광섬유(40)로 자외선을 조사한다. 이러한 자외선 발생기는 노즐 어댑터 내부에 배치될 수도 있다.
이상에서 설명한 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치에서 주입구를 통해 주입되는 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출된다.
한편, 노즐 어댑터의 하단부에 배치된 냉각 블럭(60)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 냉각 블럭(60)은 노즐 어댑터의 하단부를 감싸고 있으며, 노즐도 부분적으로 감싸도록 배치될 수 있다. 이러한 냉각 블럭은 바이오잉크가 온도 상승시 물처럼 되는 현상(특히 젤라틴의 경우)을 막기 위해 온도를 제어하는 역할을 수행한다. 특히 광섬유를 통해 자외선이 전달되는 경우 이러한 자외선에 의한 열이 바이오잉크에 전달되어 온도가 상승하는 것을 방지한다.
지금까지 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치에 대해 설명하였으며, 이하에서는 이러한 장치를 이용한 바이오프린팅 방법에 대해 설명하도록 하겠다. 위에서 설명한 부분과 중복되는 부분에 대해서는 반복 설명을 생략하도록 하겠다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법의 순서도를 도시한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법은, 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 준비하는 단계(S 310); 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계(S 320); 광 경화성 하이드로겔에 생체 세포를 혼합하여 바이오잉크를 제조하여 바이오잉크 주입구를 통해 노즐에 주입하는 단계(S 330); 및 자외선 발생기에 의해 조사된 자외선이 광섬유를 통해 토출구로 전달되어 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되면서 구조체를 형성하는 단계(S 340)를 포함한다.
또한, 형성된 구조체에 자외선을 추가적으로 조사하여 후가교를 형성하는 단계(S 350)를 추가로 포함할 수 있다.
S 310 단계에서는 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 준비한다.
S 320 단계에서는 광경화성 하이드로겔을 제조한다. S 310 단계와 S 320 단계는 순서적인 차이는 존재하지 않으며 어떠한 단계가 먼저 이루어져도 되고, 동시에 이루어져도 무관한다.
광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계는 광경화 가능한 고분자 물질을 용매에 용해시키고 광개시제를 혼합하여 제조한다.
S 330 단계에서는 광경화성 하이드로겔에 생체 세포를 혼합하여 바이오잉크를 제조하여 바이오잉크 주입구를 통해 노즐에 주입한다.
S 340 단계에서는 자외선 발생기에 의해 조사된 자외선이 광섬유를 통해 토출구로 전달되어 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되면서 구조체를 형성하게 된다.
이하에서는 구체적인 실시예와 함께 본 발명의 내용을 추가적으로 설명하도록 하겠다.
* 광섬유 보조 바이오프린팅 시스템 개발 및 세포 포함 구조체 제작
1) 바이오잉크 제작: 생체고분자인 젤라틴으로 제작된 메타아크릴화된 젤라틴(Gel-ma) 재료를 PBS에 37℃에서 용해시키고 그 다음 광개시제인 LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate)를 포함시켜 Gel-ma 하이드로겔을 제조하였다. 최종적으로 제작된 하이드로겔에 근아세포(C2C12 cell)(1 × 107 cells/mL)를 포함시켜 바이오잉크를 제조하였다 (도면 4A).
2) 광섬유 보조 바이오프린팅 시스템 개발: 광섬유 보조 바이오프린팅은 a) 3D 바이오 프린터, b)자외선 발생기(UV spot head), c) 광섬유가 결합된 노즐로 구성되어 있고, 각 구성 장치는 노즐 어댑터에 체결되어 광섬유 보조 노즐 장치가 제작된다 (도면 4B).
3) 세포 포함 구조체 제작: 구조체는 바이오잉크 및 광섬유 보조 바이오프린팅 시스템을 이용하여 공정조건(노즐 이송 속도, 토출 유량 및 주변 온도) 제어를 통해 제작된다. 세부적으로 UV 발생기로부터 조사된 광이 노즐 내부의 광섬유에 전달되고, 이와 동시에 토출되는 바이오잉크가 안정적으로 광가교 노즐에서 토출하게 된다. 토출된 가닥은 중심부에 비해 주변부의 가교도가 낮아지게 되고 후가교시 낮은 가교도의 가닥 주변부끼리 결합하게 됨으로써 가닥간 접착력이 증가하게 된다. 이에 최종적으로 기계적 안정성 및 형상이 우수한 세포가 포함된 구조체가 제작된다 (도면 4B).
* 공정에 따른 가닥 가교도
5%의 메타아크릴레이트화 젤라틴, 0.05%의 LAP와 150mg/L의 페놀레드 용액에 0,60,120 mJ/cm2의 광 조사량을 주었을 때 용액의 색변화를 나타낸다. 광조사량이 증가할수록 용액이 탈색됨을 확인할 수 있었다 (도면 5A). 종전기술 (노즐 외부에서 in situ 가교)과 광섬유 보조 바이오프린팅 기술로 제작된 구조체의 가닥 단면의 모습을 도시한다 (도면 5B).
* 기계적 안정성 및 물성 평가
본 개발을 통해 제작된 구조체를 일반적인 in situ 광가교 기반 바이오프린팅으로 제작된 구조체와 구조적 안정성을 비교하기 위해 PBS 용액안에서 shaking을 통해 비교하였다. 그 결과, 광섬유 기반 구조체는 shaking 후 구조적으로 매우 안정적임을 확인할 수 있었다 (도면 6A). 또한, 만능시험기를 이용한 lap shear test에서 광섬유 기반 구조체는 기존 구조체에 비해 필라멘트간 접착력이 우수함을 나타내었다 (도면 6B).
* 광섬유 기반 다양한 패턴의 보조 노즐을 이용한 필라멘트 재현성 및 구조 형성 평가.
기존 광가교 기반 바이오프린팅은 광 투과성(광가교 향상)을 위해 유리 노즐을 사용하였다. 본 연구에서는 이러한 종전 기술과의 제한성 및 재현성을 비교하기 위해 플라스틱 기반 재질의 광섬유 기반 노즐을 다양한 패턴 형태로 제작하고, 종전 기술과 비교하였다. 그 결과 광섬유 보조 노즐을 이용한 필라멘트는 노즐 형상과 매우 유사하게 제작되는 반면, 종전 기술로 제작된 필라멘트는 그 형상을 제작 또는 유지하지 못함을 확인하였다. 이러한 결과로 본 연구에서 개발된 기술이 구조체 제작에 재현성이 매우 뛰어나며 효과적임을 알 수 있었다. (도 7)
* 광섬유 기반 바이오프린팅 시스템을 이용한 다양한 3D 구조체 제작
광섬유 기반 바이오프린팅 시스템을 이용하여 다양한 형상의 3D 구조체를 제작하였다. 그 결과 처음 설계된 구조체와 매우 유사하고 정밀하게 제작됨을 확인할 수 있었다. (도 8)
* 생체적합성 평가 및 분화도 평가
종전기술과 광섬유 기반 바이오프린팅하여 제작된 구조체를 1일 3일 및 21 배양 후 새포생존 및 분화 상태를 형광현미경으로 관찰한 결과이다 (도 9A-C). 그 결과 배양 1일 및 3일 후 세포는 잘 분포 하여 생존해 있으며 (도 9A), 종전 기술과 비교하여 세포 생존율이 평균 <95%로 매우 우수함을 알 수 있었다 (도 9B). 또한, 근섬유발현 단백질을 이용한 분화도 염색 사진에서도 광섬유 구조체가 종전기술 구조체에 비해 근형성이 매우 뛰어남을 확인 할 수 있었다 (도면 9C).
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (13)
- 노즐 어댑터;
상기 노즐 어댑터와 연결되어 있으며 상기 노즐 어댑터와 연결된 부분의 반대편 끝단에 토출구가 형성되어 있는 노즐;
상기 노즐의 일 측면에 형성되어 있는 바이오잉크의 주입구;
상기 노즐의 내부 공간에 배치되며 일단부가 노즐의 길이 방향을 따라 노즐의 토출구 끝단부까지 배치되어 있으며 타단부가 상기 노즐 어댑터의 내부 공간까지 배치되어 있는, 광섬유; 및
상기 노즐 어댑터에 연결되어 배치되며 상기 광섬유로 자외선을 조사하는 자외선 발생기를 포함하고,
상기 주입구를 통해 주입되는 바이오잉크가 상기 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 노즐 어댑터의 하단부에 배치된 냉각 블럭을 추가로 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 바이오잉크는 광경화성 하이드로겔 및 생체 세포가 혼합되어 만들어진 것인,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치.
- 제 3 항에 있어서,
상기 생체 세포는 근아 세포 또는 줄기 세포를 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 준비하는 단계;
광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계;
상기 광 경화성 하이드로겔에 생체 세포를 혼합하여 바이오잉크를 제조하여 바이오잉크 주입구를 통해 노즐에 주입하는 단계; 및
자외선 발생기에 의해 조사된 자외선이 광섬유를 통해 토출구로 전달되어 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되면서 구조체를 형성하는 단계를 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 5 항에 있어서,
형성된 구조체에 자외선을 추가적으로 조사하여 후가교를 형성하는 단계를 추가로 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 5 항에 있어서,
상기 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계는,
광경화 가능한 고분자 물질을 용매에 용해시키고 광개시제를 혼합하여 제조하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 노즐 어댑터; 상기 노즐 어댑터와 연결되어 있으며 상기 노즐 어댑터와 연결된 부분의 반대편 끝단에 토출구가 형성되어 있는 노즐; 상기 노즐의 일 측면에 형성되어 있는 바이오잉크의 주입구; 상기 노즐의 내부 공간에 배치되며 일단부가 노즐의 길이 방향을 따라 노즐의 토출구 끝단부까지 배치되어 있으며 타단부가 상기 노즐 어댑터의 내부 공간까지 배치되어 있는, 광섬유; 및 상기 노즐 어댑터에 연결되어 배치되며 상기 광섬유로 자외선을 조사하는 자외선 발생기를 포함하는, 노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치에 있어서,
광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계;
상기 광 경화성 하이드로겔에 생체 세포를 혼합하여 바이오잉크를 제조하여 바이오잉크 주입구를 통해 노즐에 주입하는 단계; 및
자외선 발생기에 의해 조사된 자외선이 광섬유를 통해 토출구로 전달되어 바이오잉크가 토출구를 통해 토출될 때 상기 광섬유를 통해 방사되는 자외선에 의해 바이오잉크가 경화된 상태로 토출되면서 구조체를 형성하는 단계를 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 8 항에 있어서,
형성된 구조체에 자외선을 추가적으로 조사하여 후가교를 형성하는 단계를 추가로 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 광경화성 하이드로겔을 제조하는 단계는,
광경화 가능한 고분자 물질을 용매에 용해시키고 광개시제를 혼합하여 제조하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 노즐 어댑터의 하단부에 배치된 냉각 블럭을 추가로 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 바이오잉크는 광경화성 하이드로겔 및 생체 세포가 혼합되어 만들어진 것인,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
- 제 12 항에 있어서,
상기 생체 세포는 근아 세포 또는 줄기 세포를 포함하는,
노즐에 광섬유가 내장된 광섬유 보조 바이오프린팅 장치를 이용한 바이오 프린팅 방법.
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