KR20240023778A - 폐결핵 환자의 치료에 따라 변화된 지질대사체 마커 - Google Patents
폐결핵 환자의 치료에 따라 변화된 지질대사체 마커 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵균에 의한 감염질환의 중증도 예측용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 폐결핵 환자의 항생제 치료 반응성 예측을 위한 연구로서, 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염 폐질환 환자의 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에 치료에 의해 변화하는 지질대사체를 발굴함으로써, 성공적으로 폐질환 치료 반응을 예측할 수 있는 생물학적 지표를 이용하여, 보다 효과적인 결핵치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 폐결핵 환자의 치료에 따라 변화된 지질대사체 마커에 관한 것이다.
결핵은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 박테리아에 의해 야기되는 전염력이 높은 감염성 질환이며, WHO에서 정한 3대 감염질환 중 하나로 높은 발병률과 사망률을 나타내고 있다. 전 세계적으로 약 6천만명의 활동성 결핵 환자가 있으며 매년 5천만 내지는 1억여명이 결핵에 감염되는 것으로 추정되고, 적어도 매년 900만명의 결핵 신환자가 발생하며, 150만 명 이상이 결핵으로 사망한다고 알려졌다. 결핵 발병률(incidence rate)은 인구 10만명 당 146명, 결핵 사망률은 인구 10만명 당 49명으로 단일 감염병 중에서 가장 많은 사망 원인을 차지하고 있어, 세계적으로 심각한 보건 문제로 남아 있다. 최근에는 약제내성을 나타내는 난치성 결핵환자의 증가와 HIV 감염증가로 인해 발병 양상은 더욱 심각해지는 추세이다. 현재 HIV 감염자의 약 50%인 1,500만여명이 결핵균에 동시에 감염되어 있으며, 결핵균이 HIV 증식을 촉진하여 다른 기회 감염균보다 기대수명(life expectancy)을 2분의 1로 단축시켜, HIV 감염자에게는 더욱 위협이 되고 있다. 또한 HIV 양성 결핵환자의 경우 결핵에 의한 사망률이 3배 이상 높고 치료 효과는 2배 정도 낮다고 보고되었다.
우리나라의 결핵균 감염률은 약 40%로 약 2천만명이 결핵균에 감염되었을 것으로 추정되고 있다. 이 가운데 약 10%인 200만 명은 일생에 한번은 결핵 환자가 될 것으로 예상된다. 우리나라에서 전염병으로 사망하는 사람의 60%가량이 결핵으로 그 심각성을 유추할 수 있으며, 이는 21세기 국가보건 및 복지에 심각한 문제로 대두되고 있다. 최근 결핵 감염 수는 매년 감소 추세에 이르지만 다제내성(MDR; Multi-drug resistant) 및 광범위 내성 (XDR; Extensively-drug resistant)을 지닌 결핵균의 증가로 인하여 결핵 치료가 어려워지고 있다. 이로 인해 결핵의 치료 비용도 증가하였고, 치료 효율마저 낮아져 난치성 결핵으로 발전하는 모습을 보여주고 있다. 상기 결핵을 치료할 수 있는 항생제의 경우, 최초로 사용된지 최소 50년 이상된 것으로서, 현재 결핵과 항생제 내성을 갖는 결핵균에 대한 치료제에 대한 신규 약에 대한 연구는 미비한 실정이다.
따라서 본 발명은 결핵환자의 항생제 치료 반응성 예측용 조성물에 관한 연구이다. 결핵환자의 치료반응성을 예측할 수 있는 지질대사체를 발굴함으로써, 보다 높은 효율과 정확도로 폐결핵 환자의 치료반응성을 구현해 내었다. 본 발명은 폐질환 환자의 효과적인 항생제 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명자들은 폐결핵 환자의 항생제 치료 반응성 예측을 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 결핵환자의 치료반응성을 예측할 수 있는 지질대사체를 발굴함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵환자의 항생제 치료반응성 예측용 조성물을 제공하는 데 있다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵 감염 폐질환 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 폐결핵 환자의 항생제 치료 반응성 예측을 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 결핵환자의 치료반응성을 예측할 수 있는 지질대사체 42종을 발굴하였다.
본 명세서에서 용어, “항생제(antibiotics)”는 세균(박테리아) 감염을 막거나 세균질환을 치료하는데 사용되는 항미생물질을 의미한다. 세균을 죽이거나 생장을 방해함으로 세균을 억제하는 것으로, 병원성 박테리아 감염의 치료 및 예방에 사용되는 항균제 약물이다. 항균제는 넓은 의미의 항생제로 통용되고 있으며, 항미생물제제, 항진균제가 포함된다. 항생제를 사용 시 약리학적 기전에 의하여 세균을 사멸하거나 생장을 저해하는 효과를 가진다. 일부 약물은 세균 이외에도 특정 곰팡이나 원생생물 등의 미생물에 효과를 보이기도 하나, 바이러스에 효과를 보이는 경우는 없다. 또한, 항생제는 기전 분류, 항생제가 작용하는 양상에 따라 세포벽 합성방해, 세포막 파괴제, 단백합성 억제제, 핵산합성 억제제, 엽산합성 억제제로 분류된다.
구체적으로는, 상기 항생제는 예를 들어 페니실린 G(penicilln G), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin), 아목시실린/클라불란산(amoxicillin/clavulanicacid), 암피실린/설박탐(ampicillin/sulbactam), 피페라실린/타조박탐(piperacillin/tazobactam), 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin), 세파클러(cefaclor), 세프메타졸(cefmetazole), 세포티암(cefotiam), 세푸록심(cefuroxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime), 세페핌(cefepime), 이미페넴/실라스타틴(imipenem/cilastatin), 메로페넴(meropenem), 도리페넴(doripenem), 에르타페넴(artapenem), 켄타마이신(gentamicin), 토브라마이신(tobramycin), 아미카신(amikacin), 테트라사이클린(tetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 타이제사이클린(tigecycline), 에리스로마이신(erythromycin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 아지스로마이신(azithromycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 레보블록사신(levofloxacin) 및 목시플록사신(moxifloxacin)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, “예측”은 특정 병원균, 예를 들어 결핵균에 감염된 객체가 항생제 치료에 대한 반응성이 있는지 혹은 저항성이 있는지 여부를 치료 반응성과 유의한 상관관계를 가지는 표지자를 기반으로 평가하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어, “예측용 조성물”은 대상체의 결핵균의 감염에 대한 항생제 치료 반응성을 가지는지를 예측하기 위해 지질대사체(lipid metabolites)의 농도 측정 수단을 포함하는 통합적인 혼합물(mixture) 또는 장비(device)를 의미하며, 이에“예측용 키트”로 표현될 수도 있다. 본 발명의 예측용 조성물은 본 발명에서 발굴된 대사체를 측정하기 위한 수단이 포함되므로, 용어“예측용 조성물”은 대사체의“정량 장치”로 표현될 수도 있다.
본 명세서에서 용어, "대사체(metabolite)"는 대사물질 또는 대사산물이라고도 불리우며, 물질 대사의 중간 생성물 또는 생성물이다. 이러한 대사체는 연료, 구조, 신호전달, 효소에 대한 촉진 및 저해 효과, 그 자신의 촉매 활성(일반적으로 효소에 대한 보조 인자로서), 방어, 다른 생물체와의 상호작용(예: 색소, 방향 화합물, 페로몬)을 포함하는 다양한 기능을 가지고 있다. 1차 대사체는 정상적인 생장, 발생 및 생식에 직접적으로 관여한다. 2차 대사체는 이러한 과정들에 직접적으로 관여하지 않지만, 대개 중요한 생태학적 기능을 가지고 있다.
본 발명에 따르면, 상기 대사체는 생체 기원의 시료, 즉 생물학적 시료로부터 수득한 대사 물질을 말하는 것으로, 상기 생물학적 시료는 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 대사체는 혈액, 구체적으로는 혈청 기원의 액상 시료로부터 수득한 대사물질일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "결핵((Mycobacterium Tuberculosis, TB)"은 결핵균에 의해 전염되는 감염성질환을 의미한다. 결핵균은 수천 년 동안 인류에게 질병을 일으켜 왔으며, 이 질환은 인체의 어느 곳에나 발생할 수 있는 전염성인 동시에 감염성인 급성질환이며 만성질환이다. 폐결핵 같은 질환이 대표적이다. 결핵은 폐에 잘 걸리는데 약 85%정도가 폐에 발생하며, 혈류나 임파관을 따라 몸의 어느 기관에나 전파되어 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 지질 대사체는 옥시리핀(oxylipin), 아실카르니틴(acylcarnitine), 세라마이드(ceramide; Cer), 락토실세라마이드(lactosylceramide; CerLac), 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester; CE), 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG), 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC), 에테르-리소포스파티딜콜린(ether-Lyso-phosphatidylcholine; ether-LPC), 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; PI), 포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS), 스핑고신(Sphingosine) 및 트리글리세리드(triglyceride; TG)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명에서 용어, "포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC)"은 콜린을 헤드 그룹으로 포함하는 인지질의 한 종류를 의미한다. 이들은 생물학적 막의 주요 구성 요소이며 계란 노른자 또는 대두와 같이 쉽게 구할 수 있는 다양한 공급원에서 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명에서 용어, "리소포스파티딜콜린(Lysophosphatidylcholine; LPC)"은 리소 레시틴이라고도하며 포스파티딜콜린에서 유래 한 화학 화합물의 한 종류를 의미한다.
본 발명에서 용어, "세라마이드(ceramide)"는 왁스 지질 분자의 패밀리를 의미한다. 세라마이드는 스핑고신과 지방산으로 구성되어 있으며, 세라마이드는 진핵 생물 세포의 세포막 내에서 고농도로 발견되는데, 이는 지질 이중층의 주요 지질 중 하나 인 스핑고 마이엘린을 구성하는 성분 지질이기 때문이다.
본 발명에서 용어, "포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS)"은 인지질이며 세포막을 구성하는 막지질을 의미한다. 특히 세포자멸사와 관련하여 세포주기 신호 전달에서 중요한 역할을 하며, 세포자멸사를 분자 모방하면서 바이러스가 세포로 들어가는 주요 경로이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 옥시리핀은 4-하이드록시-도코사헥사엔산(4-hydroxy-docosahexaenoic acid; 4-HDoHE), 5-하이드록시-에이코사테트라엔산(5-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 5-HETE), 12-하이드록시-에이코사테트라엔산(12-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 12-HETE), 및 9-히드록시-옥타데카디엔산(9-hydroxy-octadecadienoic acid; 9-HoDe)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명에서 용어, "12-하이드 록시 에이코 사 테트라에 노산(12-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 12-HETE)"은 탄소 12에서 하이드 록실 잔기를 함유하는 20 개의 탄소 다중 불포화 지방산 인 아라키돈 산의 유도체를 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 아실카르니틴은 아실카르니틴((acylcarnitine (14:0)), 아실카르니틴(acylcarnitine(14:1)), 아실카르니틴(acylcarnitine(16:0)), 아실카르니틴(acylcarnitine(16:1)), 및 아실카르니틴(acylcarnitine(18:1))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 세라마이드는 세라마이드(Cer(d40:1)), 및 세라마이드(Cer(d42:2))로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 락토실세라마이드는 락토실세라마이드(CerLac(d34:1))인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 콜레스테롤 에스테르는 콜레스테롤 에스테르 20:1(cholesterol ester 20:1), 콜레스테롤 에스테르 22:1(cholesterol ester 22:1), 및 콜레스테롤 에스테르 22:6(cholesterol ester 22:6)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 디아실글리세롤은 디아실글리세롤(DG(36:1)), 디아실글리세롤(DG(38:2)), 및 디아실글리세롤(DG(38:5))로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 리소포스파티딜콜린은 리소포스파티딜콜린(LPC(16:0)), 리소포스파티딜콜린(LPC(17:0)), 및 리소포스파티딜콜린(LPC(18:1))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 에테르-리소포스파티딜콜린은 에테르-리소포스파티딜콜린(LPC(e18:0)), 에테르-리소포스파티딜콜린(LPC(e20:0)), 및 에테르-리소포스파티딜콜린(LPC(e20:1))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 리소포스파티딜에탄올아민은 리소포스파티딜에탄올아민(LPE(18:0)), 및 리소포스파티딜에탄올아민(LPE(22:6))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜콜린은 포스파티딜콜린(PC(34:0)), 포스파티딜콜린(PC(34:2)), 포스파티딜콜린(PC(35:2)), 포스파티딜콜린(PC(36:4)), 포스파티딜콜린(PC(38:1)), 포스파티딜콜린(PC(38:3)), 및 포스파티딜콜린(PC(38:4))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜에탄올아민은 포스파티딜에탄올아민(PE(36:1)), 포스파티딜에탄올아민(PE(36:4)), 포스파티딜에탄올아민(PE(e36:5)), 포스파티딜에탄올아민(PE(e38:7)), 및 포스파티딜에탄올아민(PE(e40:7))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜이노시톨은 포스파티딜이노시톨(PI(38:4))인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜세린은 포스파티딜세린(PS(40:5))인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 트리글리세리드는 트리글리세리드(TG 48:0(16:0/16:0/16:0))인 것인, 조성물이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 지질 대사체는 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 내 존재하는 것인, 조성물이다.
구체적으로는, 상기 대사체를 검출하기 위해 전혈, 혈장 또는 혈청을 전처리할 수 있다. 예를 들어, 여과, 증류, 추출, 분리, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 대사체는 대사 및 대사 과정에 의해 생산된 물질 또는 생물학적 효소 및 분자에 의한 화학적 대사작용으로 발생한 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 목적하는 개체로부터 분리된 시료를 대상으로 지질 대사체의 농도를 측정하는 단계;를 포함하는, 결핵 감염 폐질환 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 지질 대사체는 옥시리핀(oxylipin), 아실카르니틴(acylcarnitine), 세라마이드(ceramide; Cer), 락토실세라마이드(lactosylceramide; CerLac), 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester; CE), 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG), 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC), 에테르-리소포스파티딜콜린(ether-Lyso-phosphatidylcholine; ether-LPC), 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; PI), 포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS), 스핑고신(Sphingosine) 및 트리글리세리드(triglyceride; TG)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 방법이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 옥시리핀의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “옥시리핀”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어“치료 반응성이 있다”는 항생제가 투여된 개체에서 투여되지 않은 개체에 비하여 결핵균의 생존률, 증식률, 활성 또는 병원성이 임상적으로 측정 가능할 정도로 감소하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 아실카르니틴의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “아실카르니틴”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 세라마이드의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “세라마이드”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 락토실세라마이드의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “락토실세라마이드”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 콜레스테롤 에스테르 20:1(cholesterol ester 20:1), 및 콜레스테롤 에스테르 22:1(cholesterol ester 22:1)의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “콜레스테롤 에스테르”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 콜레스테롤 에스테르 22:6(cholesterol ester 22:6)의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “콜레스테롤 에스테르 22:6”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 디아실글리세롤의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “디아실글리세롤”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 리소포스파티딜콜린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “리소포스파티딜콜린”를 언급하면서 사용되는 용어“농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 에테르-리소포스파티딜콜린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “에테르-리소포스파티딜콜린”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 리소포스파티딜에탄올아민의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “리소포스파티딜에탄올아민”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜콜린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “포스파티딜콜린”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜에탄올아민의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “포스파티딜에탄올아민”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜이노시톨의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “포스파티딜이노시톨”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 포스파티딜세린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “포스파티딜세린”을 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 감소 또는 낮음”은 환자에서의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 낮은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 감소, 보다 구체적으로는 약 10% 이상 감소를 의미하고, 가장 구체적으로는 약 15% 이상 감소하는 경우를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 스핑고신의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “스핑고신”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 트리글리세리드의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법이다.
본 발명의 구성 중 “트리글리세리드”를 언급하면서 사용되는 용어 “농도의 증가 또는 높음”은 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 유의하게 높은 경우를 의미하며, 구체적으로는 상기 대사체의 항생제 투여 전과 항생제 투여 후 농도를 비교하여 약 5% 이상 증가, 구체적으로는 약 10% 이상 증가, 보다 구체적으로는 약 15% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 20% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 25% 이상 증가, 보다 더 구체적으로는 약 30% 이상 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 항생제 투여 후의 측정은 상기 항생제 투여 후 2 내지 4개월 경과 후 수행되는 것인, 방법이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 대사체의 농도를 측정하는 단계는 크로마토그래피 또는 질량분석기인 정량 장치를 이용하여 수행되는 것인, 방법이다.
본 발명에서 이용되는 크로마토그래피는 고성능 액체 크로마토그래피(High erformance Liquid Chromatography, HPLC), 액체-고체 크로마토그래피(Liquid-Solid Chromatography, LSC), 종이크로마토그래피(Paper Chromatography, PC), 박층 크로마토그래피(Thin-Layer Chromatography, TLC), 기체-고체 크로마토그래피(Gas-Solid Chromatography, GSC), 액체-액체 크로마토그래피(Liquid-Liquid Chromatography, LLC), 포말 크로마토그래피(Foam Chromatography, FC), 유화 크로마토그래피(Emulsion Chromatography, EC), 기체-액체 크로마토그래피(Gas-Liquid Chromatography, GLC), 이온 크로마토그래피(Ion Chromatography, IC), 겔 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatograhy, GFC) 또는 겔 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography, GPC)를 포함될수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 정량용 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 질량분석기는 특별한 제한없이 종래 공지된 질량 분석기를 이용할 수 있지만, 구체적으로 예를 들면, 푸리에 변환 질량분석기(FTMS, Fourier transform mass spectrometer), 말디토프 질량분석기(MALDI-TOF MS), Q-TOF MS 또는 LTQ-Orbitrap MS일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵 감염 폐질환 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측용 키트를 제공한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵에 의한 감염 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 폐결핵 환자의 항생제 치료 반응성 예측을 위한 연구로서, 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염 폐질환 환자의 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에 치료에 의해 변화하는 지질대사체를 발굴함으로써, 성공적으로 폐질환 치료 반응을 예측할 수 있는 생물학적 지표를 이용하여, 보다 효과적인 결핵치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 4-하이드록시-도코사헥사엔산(4-hydroxy-docosahexaenoic acid; 4-HDoHE), 5-하이드록시-에이코사테트라엔산(5-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 5-HETE), 및 12-하이드록시-에이코사테트라엔산(12-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 12-HETE)을 나타낸다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 9-히드록시-옥타데카디엔산(9-hydroxy-octadecadienoic acid; 9-HoDe), 아실카르니틴((acylcarnitine (14:0)), 및 아실카르니틴(acylcarnitine(14:1))을 나타낸다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 아실카르니틴(acylcarnitine(16:0)), 아실카르니틴(acylcarnitine(16:1)), 및 아실카르니틴(acylcarnitine(18:1))을 나타낸다.
도 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 세라마이드(ceramide; Cer(d40:1)), 세라마이드(ceramide; Cer(d42:2)), 및 락토실세라마이드(lactosylceramide; CerLac(d34:1))를 나타낸다.
도 1e는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 콜레스테롤 에스테르 20:1(cholesterol ester 20:1), 콜레스테롤 에스테르 22:1(cholesterol ester 22:1), 및 콜레스테롤 에스테르 22:6(cholesterol ester 22:6)을 나타낸다.
도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG(36:1)), 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG(38:2)), 및 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG(38:5))를 나타낸다.
도 1g는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC(16:0)), 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC(17:0)), 및 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC(18:1))을 나타낸다.
도 1h는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 에테르-LPC(ether-LPC; LPC(e18:0)), 에테르-LPC(ether-LPC; LPC(e20:0)), 및 에테르-LPC(ether-LPC; LPC(e20:1))를 나타낸다.
도 1i는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE(18:0)), 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE(22:6)), 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(34:0))을 나타낸다.
도 1j는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(34:2)), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(35:2)), 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(36:4))을 나타낸다.
도 1k는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(38:1)), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(38:3)), 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(38:4))을 나타낸다.
도 1l은 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(36:1)), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(36:4)), 및 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(e36:5))을 나타낸다.
도 1m은 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(e38:7)), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(e40:7)), 및 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; PI(38:4))를 나타낸다.
도 1n은 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS(40:5)), 스핑고신(Sphingosine) 및 트리글리세리드(triglyceride; TG 48:0(16:0/16:0/16:0))를 나타낸다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 9-히드록시-옥타데카디엔산(9-hydroxy-octadecadienoic acid; 9-HoDe), 아실카르니틴((acylcarnitine (14:0)), 및 아실카르니틴(acylcarnitine(14:1))을 나타낸다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 아실카르니틴(acylcarnitine(16:0)), 아실카르니틴(acylcarnitine(16:1)), 및 아실카르니틴(acylcarnitine(18:1))을 나타낸다.
도 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 세라마이드(ceramide; Cer(d40:1)), 세라마이드(ceramide; Cer(d42:2)), 및 락토실세라마이드(lactosylceramide; CerLac(d34:1))를 나타낸다.
도 1e는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 콜레스테롤 에스테르 20:1(cholesterol ester 20:1), 콜레스테롤 에스테르 22:1(cholesterol ester 22:1), 및 콜레스테롤 에스테르 22:6(cholesterol ester 22:6)을 나타낸다.
도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG(36:1)), 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG(38:2)), 및 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG(38:5))를 나타낸다.
도 1g는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC(16:0)), 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC(17:0)), 및 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC(18:1))을 나타낸다.
도 1h는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 에테르-LPC(ether-LPC; LPC(e18:0)), 에테르-LPC(ether-LPC; LPC(e20:0)), 및 에테르-LPC(ether-LPC; LPC(e20:1))를 나타낸다.
도 1i는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE(18:0)), 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE(22:6)), 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(34:0))을 나타낸다.
도 1j는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(34:2)), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(35:2)), 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(36:4))을 나타낸다.
도 1k는 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(38:1)), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(38:3)), 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC(38:4))을 나타낸다.
도 1l은 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(36:1)), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(36:4)), 및 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(e36:5))을 나타낸다.
도 1m은 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(e38:7)), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE(e40:7)), 및 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; PI(38:4))를 나타낸다.
도 1n은 본 발명의 일 실시예에 따른, 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 지질대사체인 포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS(40:5)), 스핑고신(Sphingosine) 및 트리글리세리드(triglyceride; TG 48:0(16:0/16:0/16:0))를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험목적
본 발명은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염 폐질환 환자가 치료를 시작한 후 2 내지 4개월 시점에 치료에 의해 변화하는 지질대사체를 탐색함으로써 성공적인 치료 반응을 예측할 수 있는 생물학적 지표의 후보물질을 개발하고자 한다.
실험 예 1. 결핵 감염 폐질환 환자의 진단 시점과 치료 중 2 내지 4개월 시점의 혈청 수집
본 발명은 2011년 09월부터 2013년 02월까지 서울대학교 병원(서울시 종로구 연건동 28번지 서울대학교병원 호흡기내과)에서 수집한 Mycobacterium tuberculosis 감염 환자 42명의 치료 전 시점과 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에 대한 혈청 샘플을 이용하였다. 42명의 환자는 항생제 감수성 결핵균에 감염되어, 치료 완료 후 2년 내 재발하지 않는 환자이며 동공이 없는 환자(non-cavity, NC) 26명과 동공이 있는 환자(cavity, C)의 환자 16명을 대상으로 하였다.
치료 시작 시점과 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에 채혈 된 결핵 폐질환 환자의 혈청 샘플로부터 추출한 지질대사체는 ultra-high performance liquid chromatography-Q Exactive hybrid quadrupole-orbitrap high resolution accurate mass spectrometry (UHPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS)를 이용하여 분석하였다. 치료 완료 후 2년 내 재발하지 않는 결핵 감염 폐질환 환자를 대상으로 연구함으로써, 치료반응에 의하여 변화되는 혈청 내 지질대사체는 성공적인 치료반응을 예측할 수 있는 바이오마커 후보로 이용될 수 있다.
실험 예 2. 혈청(serum)내 지질대사체 분석을 위한 시료 처리 방법
혈청 시료 (50μl)에 300μl 클로로포름, 150μl 메탄올 (chloroform-methanol, 2:1, v/v, 4℃)를 첨가하고 30초 동안 섞어 주었다. 여기에 150 ㎕물을 첨가하고 30초 동안 섞은 뒤 ICE에 넣어 10분간 방치하여 추출을 진행하였다. 이후, 원심분리기기를 이용하여 10분간 13,000 rpm, 4℃에서 원심분리한 뒤 하층액(200 ㎕) 분리해내어 질소가스를 이용하여 건조하였으며, 대사체 분석 전까지 -20℃에서 보관하였다. 지질대사체의 질량 분석을 위하여 하층액의 건조된 시료에 200 ㎕의 IPA:Acetonitrile:Water (2:1:1, v/v) 용매를 넣어 재용해 하였다. 지질대사체 분석의 품질관리를 위하여 하층액의 재용해 용매 내 SPLASH LipidoMIX internal Standard를 1:150으로 희석하여 추가하였다. 재용해 후, 존재할 가능성이 있는 불순물 제거하기 위하여 상층과 하층 모두 필터 튜브(Filter tube, Costar 8169)를 이용하여 여과한 후 분석을 진행하였다. 기계 품질 관리(Machinery Quality Control, MQC)로 MS/MS 기기 상태를 체크하기 위하여 구입한 Human의 혈청 샘플을 환자 혈청 샘플과 같은 전 처리방법으로 기계 품질 관리(MQC)의 샘플로 사용하였으며, 배치 당 5회 반복 분석하였다. 시료 품질 관리(Sample Quality Control; SQC)를 위하여 각 배치 안에서 시료 간의 차이를 비교하기 위해 샘플 당 10μl씩 모아 시료 품질 관리(SQC)를 제작하여 배치 당 5회 반복 분석하였다.
실험 예 3. UHPLC-MS (Q-Exactive Orbitrap Plus)를 통한 분석 방법
혈청에서 처리한 분석시료내의 지질대사체를 분석하기 위해 크로마토그래피-텐덤 질량분석기(UHPLC-MS)를 이용하여 분석을 진행하였다. 사용된 장비는 Thermo Scientific의 Ultimate 3000RS pump UHPLC와 Q-Exactive Orbitrap Plus MS를 이용하였다. 친수성 상호작용을 위한 크로마토그래피 조건으로는 Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 100 mm, 1.7μm, Waters) 컬럼을 이용하여 35℃에서 기울기 용리를 이용하여 지질대사체들을 분리하였다. 이동상으로는 (A) 10mM Ammonium formate in 50% ACN + 0.1% Formic acid (v/v)및 (B) 2mM Ammonium formate in ACN/IPA/Water 10:88:2 + 0.02% Formic acid (v/v)를 이용하였고, 다음 이동상의 기울기 용리는 총 분석 시간을 28분으로 하여 아래 표 6과 동일하게 수행하였다. 전기분무법 (Electrospray Ionization, ESI)는 positive, negative 2가지 모드의 이온화방식으로 수행하였으며, Full scan 매스 범위(Mass range)는 250-1200 m/z으로 70,000 해상도(Resolution)를 사용하였으며, 자동 이득 제어(Automatic gain control, AGC) target은 1x106 ion으로 최대 주입 시간(Injection time, IT)는 100ms로 분석하였습니다. 충돌 에너지(Collision energy, CE)는 30이며 이온화 소스 (Source ionization spray voltage)는 3.0kV, Capillary temperature은 370℃였다. 분석을 통해 얻어진 결과는 Thermo Scientific의 분석소프트웨어(Compound Discoverer)를 통하여 로우 데이터(raw data)를 alignment 및 normalization 한 후 통계처리하여 유의성(p-value<0.09)이 높은 지질대사체를 산출하였다. 지질대사체 분석을 위한 HPLC 기울기 용리 조건은 표 1에 나타내었다.
| 시간(분) | 이동상 A(%) | 이동상 B(%) | 유속(mL/min) |
| 0 | 65 | 35 | 0.30 |
| 4 | 40 | 60 | 0.30 |
| 12 | 15 | 85 | 0.30 |
| 21 | 0 | 100 | 0.30 |
| 24 | 0 | 100 | 0.30 |
| 28 | 65 | 35 | 0.30 |
실험 예 4. 지질대사체 분석 데이터 통계
결핵 감염 폐질환 환자 42명의 치료시작 시점과 치료시작 후 2 내지 4개월 시점에 대한 혈청 샘플내 지질대사체 농도를 비교하기 위해 통계분석 프로그램인 Metaboanalyst, Compound Discoverer, SPSS 및 Prism을 이용하여 그룹간 유의성 있는 (p-value<0.05) 지질대사체를 산출하였다. 이 때, 42명의 모든 환자(NC+C)에 대하여 치료시작 전(Tx0)과 치료 후 2 내지 4개월 시점(Tx2~4)에 대하여 unpaired t-test와 paired t-test를 각각 수행하였고, 추가적으로 non-cavity(NC) 그룹과 cavity(C) 그룹을 분류한 후 각 그룹 내 치료 전 후 반응에 대해서는 paired t-test를 실시하였다. 그 결과를 이용하여 항생제 치료 중 결핵 감염 폐질환 환자의 성공적인 치료반응을 예측할 수 있는 지표가 될 수 있는 지질대사체 42종을 p-value와 Fold change값을 토대로 선정하였다(표 2, 및 도 1). 결핵 감염 폐질환 성공적인 치료반응 예측을 위한 지질대사체 마커 후보물질은 표 2에 나타내었다.
| 성공적인 치료반응 예측마커 |
Unpaired t-test (NC+C) |
Paired t-test (NC+C) | Paired t-test (NC) | Paired t-test (C) | |||
| 지질대사체 | 유의성 (p-value) | 유의성 (p-value) | Fold Change (Tx2~4/Tx0) | 유의성 (p-value) | Fold Change(Tx2~4/Tx0) | 유의성 (p-value) | Fold Change(Tx2~4/Tx0) |
| 4-HDoHE | 0.001 | <0.001 | 0.31 | <0.001 | 0.10 | 0.270 | 0.63 |
| 5-HETE | 0.009 | 0.002 | 0.38 | <0.001 | 0.11 | 0.410 | 0.69 |
| 12-HETE | 0.339 | 0.340 | 0.81 | 0.007 | 0.58 | 0.850 | 1.06 |
| 9-HoDe | 0.635 | 0.640 | 0.82 | <0.001 | 0.24 | 0.480 | 1.68 |
| Acylcarnitine(14:0) | 0.324 | 0.280 | 0.88 | 0.002 | 0.70 | 0.180 | 1.24 |
| Acylcarnitine(14:1) | 0.393 | 0.380 | 0.84 | 0.005 | 0.56 | 0.200 | 1.32 |
| Acylcarnitine(16:0) | 0.044 | 0.040 | 0.87 | 0.003 | 0.77 | 0.730 | 1.04 |
| Acylcarnitine(16:1) | 0.446 | 0.440 | 0.89 | 0.004 | 0.65 | 0.220 | 1.28 |
| Acylcarnitine(18:1) | 0.051 | 0.040 | 0.84 | 0.001 | 0.70 | 0.670 | 1.06 |
| Cer(d40:1) | 0.043 | 0.090 | 1.28 | 0.006 | 1.42 | 0.620 | 1.07 |
| Cer(d42:2) | 0.081 | 0.040 | 1.21 | 0.020 | 1.33 | 0.800 | 1.03 |
| CerLac(d34:1) | 0.012 | 0.003 | 0.80 | 0.009 | 0.80 | 12.000 | 0.82 |
| Cholesterol ester(20:1) | <0.001 | <0.001 | 0.36 | <0.001 | 0.23 | 0.090 | 0.54 |
| Cholesterol ester(22:1) | 0.006 | 0.004 | 0.54 | 0.001 | 0.39 | 0.380 | 0.74 |
| Cholesterol ester(22:6) | 0.071 | 0.020 | 1.30 | 0.050 | 1.34 | 0.200 | 1.24 |
| DG(36:1) | 0.169 | 0.130 | 1.21 | 0.020 | 1.41 | 0.400 | 0.91 |
| DG(38:2) | 0.013 | 0.003 | 1.59 | 0.001 | 2.01 | 0.720 | 1.08 |
| DG(38:5) | 0.062 | 0.040 | 1.30 | 0.040 | 1.44 | 0.550 | 1.11 |
| LPC(16:0) | 0.028 | 0.020 | 0.91 | 0.140 | 0.93 | 0.060 | 0.87 |
| LPC(17:0) | 0.109 | 0.030 | 0.90 | 0.460 | 0.95 | 0.006 | 0.80 |
| LPC(18:1) | 0.208 | 0.250 | 0.89 | 0.030 | 0.76 | 0.270 | 1.19 |
| LPC(e18:0) | 0.030 | 0.009 | 0.83 | 0.240 | 0.90 | 0.009 | 0.74 |
| LPC(e20:0) | 0.001 | 0.002 | 0.78 | 0.009 | 0.84 | 0.001 | 0.69 |
| LPC(e20:1) | 0.001 | <0.001 | 0.73 | <0.001 | 0.77 | 0.020 | 0.68 |
| LPE(18:0) | 0.093 | 0.040 | 0.91 | 0.510 | 0.96 | 0.020 | 0.82 |
| LPE(22:6) | 0.002 | <0.001 | 0.75 | 0.009 | 0.75 | 0.050 | 0.75 |
| PC(34:0) | 0.070 | 0.040 | 1.15 | 0.080 | 1.18 | 0.290 | 1.12 |
| PC(34:2) | 0.082 | 0.030 | 1.11 | 0.050 | 1.11 | 0.280 | 1.10 |
| PC(35:2) | 0.088 | 0.030 | 1.22 | 0.030 | 1.27 | 0.410 | 1.15 |
| PC(36:4) | 0.004 | <0.001 | 1.17 | 0.002 | 1.18 | 0.110 | 1.15 |
| PC(38:1) | 0.026 | 0.008 | 1.29 | 0.080 | 1.26 | 0.030 | 1.34 |
| PC(38:3) | <0.001 | <0.001 | 1.28 | <0.001 | 1.26 | 0.030 | 1.33 |
| PC(38:4) | 0.001 | <0.001 | 1.24 | <0.001 | 1.29 | 0.090 | 1.16 |
| PE(36:1) | 0.059 | 0.020 | 1.28 | 0.010 | 1.41 | 0.640 | 1.07 |
| PE(36:4) | 0.063 | 0.010 | 1.21 | 0.050 | 1.23 | 0.090 | 1.18 |
| PE(e36:5) | 0.049 | 0.020 | 1.18 | 0.070 | 1.18 | 0.120 | 1.18 |
| PE(e38:7) | 0.061 | 0.020 | 1.17 | 0.130 | 1.15 | 0.040 | 1.20 |
| PE(e40:7) | 0.013 | 0.007 | 1.28 | 0.030 | 1.34 | 0.040 | 1.18 |
| PI(38:4) | 0.079 | 0.050 | 1.20 | 0.880 | 0.99 | 0.009 | 1.63 |
| PS(40:5) | 0.008 | <0.001 | 1.19 | 0.005 | 1.18 | 0.040 | 1.20 |
| Sphingosine | 0.021 | 0.010 | 0.83 | 0.130 | 0.88 | 0.050 | 0.76 |
| TG(48:0) | 0.064 | 0.030 | 0.88 | 0.200 | 0.90 | 0.070 | 0.85 |
도 1은 치료 완료 후 2개월 내 재발이 없는 결핵 폐질환 환자에서 치료시작 전과 치료한 지 2 내지 4개월이 경과함에 따라서 혈청 내 농도가 변화하는 42종의 지질대사체다. 4-hydroxy-docosahexaenoic acid (4-HDoHE), 5-hydroxy-eicosatetraenoic acid (5-HETE), 12-hydroxy-eicosatetraenoic acid (12-HETE), 9-hydroxy-octadecadienoic acid (9-HoDe)를 포함하는 oxylipin 종류와 acylcarnitine(14:0), acylcarnitine(14:1), acylcarnitine(16:0), acylcarnitine(16:1), acylcarnitine(18:1)을 포함하는 acylcarnitine 종류는 치료시작 후 2 내지 4개월 시점에 혈청 내 농도가 감소된다.
세라마이드(Ceramide), Cer(d40:1)과 Cer(d42:2)를 포함하는 ceramide 종류는 치료시작 후 2 내지 4개월 시점에 혈청 내 농도가 증가된 반면, ceramide에 lactose가 결합된 lactosylceramide, CerLac(d34:1)은 감소된다.
Cholesterol ester (CE) 중 cholesterol ester 20:1과 cholesterol ester 22:1와 같이 이중결합 수가 적은 CE는 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에 감소된 반면 cholesterol ester 22:6와 같이 이중결합 수가 많은 CE는 증가된다. Diacylglycerol, DG(36:1), DG(38:2), DG(38:5)를 포함하는 di-acyl이 결합된 중성지질은 치료 후 2 내지 4개월 시점에서 증가된다.
Lyso-phosphatidylcholine, LPC(16:0), LPC(17:0), LPC(18:1)과 ether 결합을 갖는 ether-LPC인 LPC(e18:0), LPC(e20:0), LPC(e20:1) 및 lyso-phosphatidylethanolamine, LPE(18:0), LPE(22:6)을 포함하는 lyso 인지질 종류는 치료 후에 감소한다. 이에 반면, lyso가 아닌 인지질인 phosphatidylcholine, PC(34:0), PC(34:2), PC(35:2), PC(36:4), PC(38:1), PC(38:3), PC(38:4)와 phosphatidylethanolamine, PE(36:1), PE(36:4), PE(e36:5), PE(e38:7), PE(e40:7), 그리고 phosphatidylinositol, PI(38:4)와 phosphatidylserine, PS(40:5)는 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에서 혈청 내 농도가 증가한다.
Sphingosine과 TG 48:0(16:0/16:0/16:0)을 포함하는 tri-acyl이 결합된 중성지질은 치료 시작 후 2 내지 4개월 시점에서 혈청 내 농도가 감소한다.
이들은 치료 후 2년내 재발하지 않는 결핵 감염 폐질환 환자를 대상으로 연구함으로써, 항생제 치료반응에 의하여 변화된 대사체는 환자의 성공적인 치료 반응을 예측할 수 있는 지질 대사체 바이오마커가 될 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (38)
- 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵 감염 폐질환 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 지질 대사체는 옥시리핀(oxylipin), 아실카르니틴(acylcarnitine), 세라마이드(ceramide; Cer), 락토실세라마이드(lactosylceramide; CerLac), 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester; CE), 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG), 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC), 에테르-리소포스파티딜콜린(ether-Lyso-phosphatidylcholine; ether-LPC), 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; PI), 포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS), 스핑고신(Sphingosine) 및 트리글리세리드(triglyceride; TG)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 옥시리핀은 4-하이드록시-도코사헥사엔산(4-hydroxy-docosahexaenoic acid; 4-HDoHE), 5-하이드록시-에이코사테트라엔산(5-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 5-HETE), 12-하이드록시-에이코사테트라엔산(12-hydroxy-eicosatetraenoic acid; 12-HETE), 및 9-히드록시-옥타데카디엔산(9-hydroxy-octadecadienoic acid; 9-HoDe)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 아실카르니틴은 아실카르니틴((acylcarnitine (14:0)), 아실카르니틴(acylcarnitine(14:1)), 아실카르니틴(acylcarnitine(16:0)), 아실카르니틴(acylcarnitine(16:1)), 및 아실카르니틴(acylcarnitine(18:1))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 세라마이드는 세라마이드(Cer(d40:1)), 및 세라마이드(Cer(d42:2))로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 락토실세라마이드는 락토실세라마이드(CerLac(d34:1))인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 콜레스테롤 에스테르는 콜레스테롤 에스테르 20:1(cholesterol ester 20:1), 콜레스테롤 에스테르 22:1(cholesterol ester 22:1), 및 콜레스테롤 에스테르 22:6(cholesterol ester 22:6)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 디아실글리세롤은 디아실글리세롤(DG(36:1)), 디아실글리세롤(DG(38:2)), 및 디아실글리세롤(DG(38:5))로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 리소포스파티딜콜린은 리소포스파티딜콜린(LPC(16:0)), 리소포스파티딜콜린(LPC(17:0)), 및 리소포스파티딜콜린(LPC(18:1))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 에테르-리소포스파티딜콜린은 에테르-리소포스파티딜콜린(LPC(e18:0)), 에테르-리소포스파티딜콜린(LPC(e20:0)), 및 에테르-리소포스파티딜콜린(LPC(e20:1))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 리소포스파티딜에탄올아민은 리소포스파티딜에탄올아민(LPE(18:0)), 및 리소포스파티딜에탄올아민(LPE(22:6))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 포스파티딜콜린은 포스파티딜콜린(PC(34:0)), 포스파티딜콜린(PC(34:2)), 포스파티딜콜린(PC(35:2)), 포스파티딜콜린(PC(36:4)), 포스파티딜콜린(PC(38:1)), 포스파티딜콜린(PC(38:3)), 및 포스파티딜콜린(PC(38:4))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 포스파티딜에탄올아민은 포스파티딜에탄올아민(PE(36:1)), 포스파티딜에탄올아민(PE(36:4)), 포스파티딜에탄올아민(PE(e36:5)), 포스파티딜에탄올아민(PE(e38:7)), 및 포스파티딜에탄올아민(PE(e40:7))으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 포스파티딜이노시톨은 포스파티딜이노시톨(PI(38:4))인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 포스파티딜세린은 포스파티딜세린(PS(40:5))인 것인, 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 트리글리세리드는 트리글리세리드(TG 48:0(16:0/16:0/16:0))인 것인, 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 지질 대사체는 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 내 존재하는 것인, 조성물.
- 목적하는 개체로부터 분리된 시료를 대상으로 지질 대사체의 농도를 측정하는 단계;를 포함하는, 결핵 감염 폐질환 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측 방법.
- 제 18항에 있어서,
상기 지질 대사체는 옥시리핀(oxylipin), 아실카르니틴(acylcarnitine), 세라마이드(ceramide; Cer), 락토실세라마이드(lactosylceramide; CerLac), 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester; CE), 디아실글리세롤(Diacylglycerol; DG), 리소포스파티딜콜린(Lyso-phosphatidylcholine; LPC), 에테르-리소포스파티딜콜린(ether-Lyso-phosphatidylcholine; ether-LPC), 리소포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine; LPE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine; PE), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; PI), 포스파티딜세린(phosphatidylserine; PS), 스핑고신(Sphingosine) 및 트리글리세리드(triglyceride; TG)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 옥시리핀의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 아실카르니틴의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 세라마이드의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 락토실세라마이드의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 콜레스테롤 에스테르 20:1(cholesterol ester 20:1), 및 콜레스테롤 에스테르 22:1(cholesterol ester 22:1)의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 콜레스테롤 에스테르 22:6(cholesterol ester 22:6)의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 디아실글리세롤의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 리소포스파티딜콜린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 에테르-리소포스파티딜콜린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 리소포스파티딜에탄올아민의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 포스파티딜콜린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 포스파티딜에탄올아민의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 포스파티딜이노시톨의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 포스파티딜세린의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 낮은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 스핑고신의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 19항에 있어서,
상기 트리글리세리드의 항생제 투여 전 농도가 항생제 투여 후 측정한 농도보다 높은 경우, 상기 목적하는 개체는 항생제에 대한 치료 반응성이 있는 것으로 예측하는 것인, 방법.
- 제 20 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항생제 투여 후의 측정은 상기 항생제 투여 후 2 내지 4개월 경과 후 수행되는 것인, 방법.
- 제 18항에 있어서,
상기 대사체의 농도를 측정하는 단계는 크로마토그래피 또는 질량분석기인 정량 장치를 이용하여 수행되는 것인, 방법.
- 지질 대사체의 농도를 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 결핵 감염 폐질환 환자의 항생제에 대한 치료 반응성 예측용 키트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220101886A KR20240023778A (ko) | 2022-08-16 | 2022-08-16 | 폐결핵 환자의 치료에 따라 변화된 지질대사체 마커 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220101886A KR20240023778A (ko) | 2022-08-16 | 2022-08-16 | 폐결핵 환자의 치료에 따라 변화된 지질대사체 마커 |
Publications (1)
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| KR20240023778A true KR20240023778A (ko) | 2024-02-23 |
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Family Applications (1)
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| KR1020220101886A KR20240023778A (ko) | 2022-08-16 | 2022-08-16 | 폐결핵 환자의 치료에 따라 변화된 지질대사체 마커 |
Country Status (1)
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|---|---|
| KR (1) | KR20240023778A (ko) |
-
2022
- 2022-08-16 KR KR1020220101886A patent/KR20240023778A/ko not_active Application Discontinuation
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