KR20240023522A - 감염 후 자가면역성 당뇨병을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

SARS-CoV-2 감염 후 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 초과의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

Description

감염 후 자가면역성 당뇨병을 치료하는 방법

관련 출원

본 출원은 2021년 5월 24일에 출원된 미국 가출원 63/192,414호 및 2022년 5월 24일에 출원된 미국 실용신안 특허 출원 17/752,650호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

서열 목록

본 명세서는 2022년 5월 23일에 생성된 6,078바이트 크기의 178833-011201_ST25.txt 파일을 포함하는 함께 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 치료를 필요로 하는 대상체에서 감염후 자가면역 당뇨병을 치료하는 방법 및 투여 요법에 관한 것이다.

배경기술

제1형 당뇨병(T1D)은 랑게르한스섬의 인슐린 생산 베타 세포의 자가면역 파괴로 인해 발생하며 생존을 위해 외인성 인슐린 주사에 의존하게 된다. 대략 160만 명의 미국인이 제1형 당뇨병을 앓고 있으며, 천식 다음으로 소아기에 가장 흔한 질환 중 하나로 남아 있다. 치료 개선에도 불구하고 제1형 당뇨병 환자 대부분은 원하는 혈당 목표를 지속적으로 달성할 수 없다. 제1형 당뇨병 환자의 경우 질환률과 사망률 모두의 위험이 증가한다는 우려가 지속적으로 존재한다. 최근 두 연구에서는 10세 이전에 진단받은 어린이의 경우 수명이 17.7년 손실되었고, 진단을 받은 성인 스코틀랜드 남성과 여성의 경우 각각 11년과 13년의 수명이 손실된 것으로 나타났다. 따라서, 바이러스 감염과 관련된 것들을 비롯하여 T1D를 치료하기 위한 개선된 방법 및 조성물에 대한 필요성이 존재한다.

요약

일부 양상들은 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 μg/m2 초과의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 치료를 필요로 하는 대상체는 바이러스 감염 후의 상태이다. 일부 양상들은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 μg/m² 초과의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한 테플리주맙에 관한 것이며, 이 때 치료를 필요로 하는 대상체는 바이러스 감염 후의 상태이다. 일부 실시형태에서, 총 용량은 약 9000 내지 약 9500 ㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 총 용량은 약 9000 내지 약 14000 ㎍/m²이다.

일부 양상들은 바이러스 감염 후 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 9500 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상들은 바이러스 감염 후 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 14000 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 제1형 당뇨병 관련 자가항체에 대해 양성이다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 관련 코로나바이러스(SARS-CoV-2)이다.

일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SARS-CoV-2 감염에 대해 음성이고 제1형 당뇨병 관련 자가항체에 대해 양성이다.

일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 투여 단계 전 6-12주 이내에 T1D를 진단 받았다.

일부 실시형태에서, 12일 과정의 총 용량은 약 9000 내지 약 9500 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 12일 과정은 1일차에 제1 용량인 106 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 425 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 850 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 총 용량은 대략 9031 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 12일 과정은 1일차에 제1 용량인 211 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 423 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 840 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 총 용량은 대략 9034 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 1차 및 2차 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1차 및 2차 12일 과정들은 약 1-6개월, 약 2-5개월 또는 약 3개월 간격으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 각 과정의 총 용량은 약 9000 ㎍/m² 초과이다.

일부 실시형태에서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙은 1일차에 제1 용량인 106 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 425 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 850 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 각 과정의 총 용량은 대략 9031 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙은 1일차에 제1 용량인 211 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 423 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 840 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 각 과정의 총 용량은 대략 9034 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙은 약 12개월 내지 약 24개월 간격으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 각각의 12일 과정의 투여 후, 모든 CD3+ T 세포에 대한 TIGIT+KLRG1+CD8+ 세포 수준의 기준선을 결정하는 단계, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포수준을 모니터링하는 단계, 및 TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포 수준이 기준선 수준으로 회복될 때 추가로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포를 결정하는 단계는 유동 세포 분석법에 의한다.

일부 실시형태에서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포를 모니터링하는 단계는 유동 세포 분석법에 의한다.

일부 실시형태에서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포를 결정하는 단계는 각 12일 과정의 투여 후 약 1 내지 6개월, 약 2 내지 5개월, 또는 약 3개월 후에 이루어진다.

일부 실시형태에서, 대상체가 모든 CD3+ T 세포 중 약 10% 초과의 TIGIT+KLRG1+CD8+ T 세포를 갖는 경우, 후속 모니터링이 매년 수행된다.

일부 실시형태에서, 대상체가 모든 CD8+ T 세포 중 약 10% 미만의 TIGIT+KLRG1+CD8+ T 세포를 갖는 경우, 후속 모니터링이 약 3 내지 6개월 마다 수행된다.

일부 실시형태에서, 투여 단계는 치료 전 수준과 비교하여 인슐린 사용, HbA1c 수준, 저혈당 에피소드 또는 이들의 조합을 10% 이상 감소시킨다.

일부 실시형태에서, 각각의 용량은 비경구적으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 각각의 용량은 정맥내 주입으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 혼합식 부하 검사(MMTT) 동안 ≥ 0.2 pmol/mL의 최고 C-펩타이드 수준을 갖는다.

일부 실시형태에서, 테플리주맙을 투여받은 대상체가 위약을 투여받은 대조군과 비교하여 더 높은 평균 C-펩타이드 값을 갖는다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 78주차에 혼합식 부하 검사(MMTT) 후 C-펩타이드의 시간-농도 곡선하 면적(AUC)을 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 제1 용량 투여 전에 베타 세포 기능의 20% 이상을 갖는다.

일부 실시형태에서, 인슐린 사용, HbA1c 수준, 저혈당 에피소드 또는 이들의 조합의 감소가 12개월 이상의 기간에 걸쳐 이루어진다.

도 1: 세 가지 투여 요법에 대해 시뮬레이션된 농도: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 집단 예측.
도 2: 투여 요법 1과 2의 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 3: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 4: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 마지막 투여일 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 5: 세 가지 투여 요법에 대해 시뮬레이션된 농도: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 집단 예측.
도 6: 투여 요법 1과 2의 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 7: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 8: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 마지막 투여일 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 9: 세 가지 투여 요법에 대해 시뮬레이션된 농도: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 집단 예측.
도 10: 투여 요법 1과 2의 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 11: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 12: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 마지막 투여일 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA가 없는 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 13: 세 가지 투여 요법에 대해 시뮬레이션된 농도: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m² 및 높은 수준의 ADA 검출을 갖는 일반적인 남성 환자에 대한 집단 예측.
도 14: 투여 요법 1과 2의 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 15: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 16: 헤롤드 투여 요법과 투여 요법 1의 마지막 투여일 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션.
도 17: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA가 없는 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(42일).
도 18: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 중앙값 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA가 없는 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(35일).
도 19: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(42일).
도 20: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 중앙값 비교: WT = 60kg, 연령 = 18세, BSA=1.67m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(35일).
도 21: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA가 없는 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(42일).
도 22: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 중앙값 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA가 없는 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(35일).
도 23: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(42일).
도 24: 헤롤드 요법과 투여 요법 2의 농도 중앙값 비교: WT = 45kg, 연령 = 13세, BSA=1.33m², 그리고 검출된 ADA 수준이 높은 남성 환자에 대한 모델-기반 시뮬레이션(35일).
도 25는 한 실시형태에 따른 연구 설계의 다이어그램을 보여준다.
도 26: 지지 연구 메타 분석에서 1년 추적 관찰 시 C-펩타이드 AUC(nmol/L)의 기준선 변화에 있어서 테플리주맙과 대조군 사이의 예측 평균 차이.
도 27: 지지 연구 메타 분석에서 2년 추적 관찰 시 C-펩타이드 AUC(nmol/L)의 기준선 변화에 있어서 테플리주맙과 대조군 사이의 예측 평균 차이.
도 28: TN-10: T1D 환자의 C-펩타이드 AUC(nmol/L).
도 29: 각 방문 시 평균 인슐린 사용량.
도 30: 14일 요법에 따른 다양한 체중에 걸친 예상 평균 테플리주맙 혈청 농도 대 시간 프로파일.
도 31: Emax 모델 플롯: 2년차에서, 예측된 C-펩타이드 변화 대 AUC. Prot

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연구는 새로이 진단된(3기) T1D 환자를 대상으로 실시되었으며 3가지 테플리주맙 투여 요법(전체 14일 [약 9,030g/m² 누적 용량], 14일 요법의 3분의 1[1/3], 6일의 단축[전체 14일 요법 중 처음 6일])을 검사하였다.

상세한 설명

제1형 당뇨병

제1형 당뇨병은 일반적으로 아동기와 청소년기에 발생하지만; 50~60대 후반 성인기에도 나타날 수 있으나 빈도는 훨씬 낮다(Atkinson 2014, Bluestone 2010, Streisand 2014). 일부 단기 및 장기 합병증이 발생할 가능성이 더 높을 뿐만 아니라, 어린이/청년과 노인 사이에는 임상 과정과 면역 요법에 대한 반응에 차이가 있다. 초기 진단 전 며칠 또는 몇 주 동안 어린이와 청소년은 다갈증, 다뇨증, 및 체중 감소 등 심각한 당뇨병 증상을 겪는 경우가 많으며, 이로 인해 쇼크 및 DKA가 임상적으로 발현될 수 있으며 이는 입원을 필요로 한다(Atkinson 2014, Bluestone 2010, Streisand 2014, Mittermayer 2017). 새로 발병한 제1형 당뇨병을 앓고 있는 어린이와 젊은 성인은 일반적으로 외부 인슐린이 즉각적으로 필요하다.

이는 종종 수개월 또는 수년 동안 비특이적 증상이 나타나거나 일상적인 혈당 검사에서 증상이 나타나지 않는 제1형 당뇨병이 발병한 성인의 경험과 극명하게 대조된다. 이러한 개체들은 인슐린의 필요성이 나타나기 전에 식이 요법이나 경구 혈당강하제를 사용하여 장기간(몇 달 또는 몇 년) 동안 관리할 수 있는 경우가 많다. 보다 확실한 연구에서는 연령에 따라 β 세포 감소율이 다른 것으로 나타났다(Greenbaum 2012; Ludvigsson 2013). 수십 년간의 연구 끝에 Diabetes TrialNet 네트워크는 “연령은 진단 후 C-펩타이드 감소 속도에 영향을 미치는 가장 중요한 요소”라는 결론을 내렸다, 즉, 질환이 새로 발병한 어린이와 노년층에 비해 어린이와 청소년에서의 감소 속도가 훨씬 더 빠르다는 것이다. 이러한 더 빠른 감소는 성인에 비해 훨씬 더 치명적이고 공격적인 어린이의 자가면역 과정으로 인한 것으로 보이며, 표면적으로는 젊은 개체와 노인 개체의 T1D 면역 병리학에 중요한 차이가 있음을 뒷받침한다(Greenbaum 2012, Campbell-Thompson 2016). 이러한 근본적인 차이로 인해 성인과 어린이는 면역 기반 질환 수정 요법에 다르게 반응할 수 있다고 예상하는 것이 합리적이다. 즉, 한 가지 치료법은 어린이에게는 매우 효과적이지만 성인에게는 전혀 효과적이지 않을 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지이다(Rigby 2014).

어린이와 청소년은 질환 발병 위험이 가장 높고 단기 및 장기 이병률과 사망률로 가장 큰 고통을 받고 있으므로 이 그룹은 질환 수정 요법의 혜택을 가장 많이 받는다(Wherrett 2015). 이는 최근 유년기와 청소년기에 T1D로 진단받은 사람들이 T1D가 없는 사람들에 비해 심혈관 질환으로 인한 사망 위험이 7배 더 높은 것을 포함하여 평생 사망 위험이 4-6배 증가한다는 것을 보여주는 대규모 연구에 의해 강화되었다. 이러한 사망 위험은 건강한 동년배에 비해 모든 원인 및 심혈관 질환 관련 사망 위험이 ~3배 더 높은 T1D 진단된 성인 개체들과는 뚜렷한 대조를 이룬다(Rawshani 2017, Rawshani 2018). 최근 보고서에 따르면 T1D 환자는 건강한 연령의 개체들보다 기대 수명이 ~11-13년 짧은 것으로 나타난다(Lind 2014, Huo 2016). 모든 T1D의 이환율과 사망률을 줄이는 것이 T1D 연구의 목표이지만, 가장 시급한 요구는 유년기와 청소년기에 T1D가 발병하는 사람들을 위한 것임이 자명하다.

감염 관련 제1형 당뇨병

베타 세포 및 기타 췌장 세포의 감염(예를 들어, 바이러스 감염)은 T1D(예를 들어, 콕사키 B 바이러스, 장내 바이러스, 아데노바이러스, 풍진, 거대세포 바이러스, 엡스타인-바 바이러스)와 관련이 있는 것으로 나타났다.

코로나바이러스(CoV)는 코로나바이러스과(Coronaviridae)에 속하는 RNA 바이러스 중 가장 큰 것으로 알려진 그룹 중 하나이며 니도비랄레스((Nidovirales) 목이다. 코로나바이러스는 인간의 감기의 15 내지 30%를 차지하고 동물의 호흡기 및 소화기 감염을 유발한다. 2019년에는 코로나19를 유발하는 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV-2)라는 새로운 코로나바이러스가 단리되었다.

SARS-CoV-2 감염과 같은 바이러스 감염은 베타 세포를 감염시키고 면역 내성을 파괴하고/하거나 증상이 나타나기 전 T1D 환자의 면역 반응을 변경함으로써 T1D를 유발할 수 있다고 여겨진다. 바이러스 감염은, 특히, 내피 손상, 응고과다, 및 사이토카인 폭풍 등 조절 장애가 있는 면역 및 혈관 반응을 일으킬 수 있으며, 이는 베타 세포 손상 및/또는 인슐린 저항성을 유발할 수 있다. 일부 연구에서, SARS-CoV-2 감염은 인슐린 발현의 상당한 하향 조절과 관련이 있는 것으로 나타났다(Michalakis et al., World J Diabetes 2021 May 15; 12(5): 642-650).

SARS-CoV-2에 감염된 환자에서는 고혈당증 증가, 케톤산증 및 자가항체 부재하에 새로운 T1D 발병과 같은 대사 조절 장애가 나타났다. SARS-CoV-2 감염이 어떻게 베타 세포 손상을 초래하는지 아직 불분명하지만, 췌장, 특히 베타 세포가 SARS-CoV-2 감염의 표적이 되어 COVID-19 환자의 대사 조절 장애를 초래할 수 있다는 것이 입증되었다(Muller et al., Nature Metabolism, 3권, 페이지 149-165, 2021 참조). 또한 최근 연구 결과는 ACE2(SARS-CoV-2에 대한 수용체)가 췌장과 섬, 특히, 내피와 관에서 발견된다는 사실을 뒷받침한다.

이론에 얽매이지 않고, SARS-CoV-2와 같은 감염은 다음 중 하나 이상에 의해 증상 전 당뇨병이 있거나 없는 대상체에서 임상 자가면역 당뇨병(T1D 또는 T1D 유사)을 유발하거나 촉진할 수 있다는 가설을 세울 수 있다: (1) 병력이나 증상 전(당뇨병 전단계) 질환이 없는 대상체의 경우 잠재적으로 췌장 세포를 감염시키고 베타 세포에 대한 면역 내성을 파괴함으로써; (2) 기존 자가면역 당뇨병이 있는 대상체의 경우, 증상 전 T1D 환자의 면역 반응을 잠재적으로 변경하여 비가역적인 임상 T1D를 초래함으로써, (3) 병력이나 증상 전(당뇨병 전단계) 질환이 없는 대상체의 경우 그리고 기존 자가면역 당뇨병에 걸린 대상체의 경우, 감염 및/또는 스테로이드 덱사메타손과 같은 면역 조절 요법으로 인한 염증으로 유발된 사이토카인 폭풍의 결과로서 베타 세포 기능 장애/손상 및/또는 인슐린 저항성과 후속 고혈당증을 촉발함으로써.

또한, 제1형 당뇨병이 있는 코로나19 환자는 제1형 당뇨병이 없는 환자에 비해 입원, 삽관, 패혈증 및 사망 위험이 훨씬 더 높은 것으로 나타났다(Barron et al, The Lancet, Vol. 8, p. 813-822, 2020 참조).

따라서 SARS-CoV-2와 같은 바이러스 또는 박테리아 감염의 증거가 있거나 감염 의심이 있는 새로 진단된 제1형 당뇨병 환자를 위한 치료법을 개발할 필요가 있다.

질환의 자연 경과 및 외인성 인슐린 요법을 포함하는 현재 표준 캐어와 비교하여 환자들에서 β 세포 기능을 보존하고 T1D의 임상 관리를 개선하는 방법이 본원에 제공된다. β 세포 기능의 보존은 혈당 조절 및 단기 및/또는 장기 결과를 유지하는 개선된 능력과 일관되게 임상적 및/또는 대사적 이점으로 해석될 것으로 예상된다.

정의

특정 용어는 아래에 정의되어 있다. 추가 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제공된다.

본원에서 사용되는 관사 “a” 및 “an”은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용된다. 단어 “하나 (a 또는 an)”의 사용은, 본원에서 용어 “포함하는”과 함께 사용될 때, “하나 (one)”를 의미할 수 있으나 이는 또한 “하나 이상의”, “적어도 하나” 및 “하나 또는 이상”의 의미와 동일하다.

본원에서 사용되는 “약” 및 “대략”은 일반적으로 측정치의 특성 또는 정확도를 고려할 때 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 의미한다. 예시적인 오류 정도는 주어진 값들의 범위의 20%(%) 이내, 일반적으로 10% 이내, 보다 일반적으로 5% 이내이다. 용어 “실질적으로”는 50% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 가장 바람직하게는 90% 또는 95% 초과를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 “포함하는” 또는 “포함하다”는 주어진 실시형태에 제공되는 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소(들)와 관련하여 사용되지만 불특정 요소를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “~으로 본질적으로 구성되는”은 주어진 실시형태에 필요한 요소들을 지칭한다. 이 용어는 본 발명의 실시형태들의 기본적이고 신규한 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 허용한다.

“~으로 구성된”이라는 용어는 본원에 기재된 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소를 지칭하며, 실시형태의 설명에서 인용되지 않은 임의의 요소를 제외시킨다.

본원에서 용어 “항체”는 가장 넓은 의미로 사용되고, 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한, 비제한적으로 단일클론 항체, 다클론 항체, 다중특이성 항체 (예를 들면, 이중특이성 항체), 및 항체 단편을 포함하는, 다양한 항체 구조를 포괄한다.

항체 단편은 온전한(intact) 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 부분을 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 문서에서 제1형 당뇨병과 관련하여 질환의 “발병”이라는 용어는 미국당뇨병학회에서 정한 제1형 당뇨병 진단 기준을 충족하는 환자를 의미한다(Mayfield et al., 2006, Am. Fam. Physician 58:1355-1362 참고).

본원에 사용된 “프로토콜”에는 투여 일정 및 투여 요법이 포함된다. 본원의 프로토콜은 사용 방법이며 치료 프로토콜을 포함한다. “투여 요법”, “투여 요법” 또는 “치료 과정”은 1일 내지 20일에 걸친 여러 용량의 치료제 투여를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “대상체” 및 “환자”는 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 용어 “대상체” 및 “대상체들”은 동물, 바람직하게는 비영장류(예: 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 인간), 더욱 바람직하게는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자 집단은 어린이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자 집단은 T1D로 새로 진단된 어린이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자 집단은 T1D 진단 후 6주 이내에 치료된다. 일부 실시형태에서, 환자 집단은 적어도 하나의 T1D-연관 자가항체에 대해 양성이고 스크리닝 시 최고 자극된 C-펩타이드가 ≥0.2 pmol/mL인 어린이들을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 “어린이”(및 이의 변화형)에는 약 8 내지 17세의 어린이가 포함된다.

본원에 사용된 용어 “유효량”은 T1D의 하나 이상의 증상의 발생, 재발 또는 발병을 지연 또는 예방하는 결과를 가져오기에 충분한 테플리주맙의 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 “치료하다”, “치료” 및 “치료하는 것”은 하나 이상의 CD3 결합 분자의 투여로 인해 발생하는 T1D와 관련된 하나 이상의 증상의 완화를 의미한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용어는 인간의 평균 저혈당 에피소드 수의 감소를 의미한다. 다른 실시형태에서, 이러한 용어는 말초 혈액에서 C-펩타이드의 참조 수준을 유지하는 것을 의미한다.

일부 실시형태에서, 유효량은 하나 이상의 T1D 증상을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 만큼 감소시킨다.

본 발명의 다양한 양상들을 아래에서 더욱 상세하게 설명한다. 본 출원 전반에 걸쳐 추가 정의들이 제시되어 있다.

항-CD3 항체 및 약학 조성물

용어 “항-CD3 항체” 및 “CD3에 결합하는 항체”는 항체가 분화 클러스터 3(CD3)을 표적하는데 있어서 예방제, 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 하기에 충분한 친화도로 CD3에 결합할 수 있는 항체 또는 항체 단편을 의미한다. 일부 실시형태에서, 관련없는, 비-CD3 단백질에 대한 항-CD3 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역검정(RIA)으로 측정한 CD3에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, CD3에 결합하는 항체는 < 1 μΜ< 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0.1 nM, < 0.01 nM, 또는 < 0.001 nM(예를 들어, 10^-8 M 미만, 예를 들어, 10^-8 M 내지 10^-13 M, 예를 들어, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수(Kd)를 가진다. 일부 실시형태에 있어서, 항-CD3 항체는 상이한 종의 CD3에서 보존되는 CD3의 에피토프에 결합한다.

일부 실시형태에서, 항-CD3 항체는 ChAglyCD3(오텔릭시주맙)일 수 있다. 오텔릭시주맙은 벨기에 당뇨병 등록소(BDR)의 2상 연구에서 최초로 평가된 다음, Tolerx사가 개발한 인간화 Fc 비결합 항CD3이며, Tolerx사는 이후 GSK사와 제휴하여 3상 DEFEND 신규 발병 T1D 임상시험을 수행하였다(NCT00678886, NCT01123083, NCT00763451). 오텔릭시주맙은 8일에 걸쳐 주입으로 IV 투여된다. 예를 들어, Wiczling et al., J. Clin. Pharmacol. 50 (5) (May 2010) 494-506; Keymeulen et al., N Engl J Med. 2005;352:2598-608; Keymeulen et al., Diabetologia. 2010;53:614-23; Hagopian et al., Diabetes. 2013;62:3901-8; Aronson et al., Diabetes Care. 2014;37:2746-54; Ambery et al., Diabet Med. 2014;31:399-402; Bolt et al., Eur. J. Immunol. lYY3. 23: 403-411; Vlasakakis et al., Br J Clin Pharmacol (2019) 85 704-714; Guglielmi et al, Expert Opinion on Biological Therapy, 16:6, 841-846; Keymeulen et al., N Engl J Med 2005;352:2598-608; Keymeulen et al., BLOOD 2010, VOL 115, No. 6; Sprangers et al., Immunotherapy (2011) 3(11), 1303-1316; Daifotis et al., Clinical Immunology (2013) 149, 268-278을 참고하며; 이들 문헌 모두 본원에 참고로 포함된다.

일부 실시형태에서, 항-CD3 항체는 비실리주맙(HuM291이라고도 함; Nuvion)일 수 있다. 비실리주맙은 돌연변이된 IgG2 이소형, Fcγ 수용체에 결합하지 않음, 활성화된 T 세포에서 선택적으로 세포사멸을 유도하는 능력을 특징으로 하는 인간화 항-CD3 단일클론 항체이다. 이는 이식편대숙주병(NCT00720629, NCT00032279), 궤양성 대장염(NCT00267306) 및 크론병(NCT00267709) 환자를 대상으로 평가되었다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 Sandborn et al., Gut 59 (11) (Nov 2010) 1485-1492를 참고하라.

테플리주맙

일부 실시형태에서, 항-CD3 항체는 테플리주맙일 수 있다. hOKT3yl(Ala-Ala)(위치 234 및 235에 알라닌 함유)로도 알려진 테플리주맙은 췌장섬의 인슐린 생성 베타 세포의 파괴를 중재하는 T 림프구의 기능을 변경하도록 조작된 항-CD3 항체이다. 테플리주맙은 성숙 T 세포에 발현된 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합하여 기능을 변화시킨다. 순환 T 세포(및 기타 림프구)는 테플리주맙 치료 후 일시적으로 감소하며, 이 과정에는 변연 및 고갈이 포함될 수 있다(Long 2017, Sherry 2011). T 세포의 이펙터 기능 감소 외에도, 테플리주맙은 조절 T 세포(Treg)의 수와 기능을 모두 증가시키는 것으로 보인다(Ablamunits 2010, Bisikirska 2005, Long 2017, Waldron-Lynch 2012). 보다 최근의 연구에 따르면 테플리주맙은 이펙터 CD8+ T 세포의 하위 집합에서 면역학적 “고갈”을 유도하는 것으로 나타났으며, 아마도 이로 인해 이들 T 세포는 조절 또는 결실에 더 취약하게 되는 것 같다(Long 2016, Long 2017). 종합적으로 말하자면, 이러한 기계적 데이터는 테플리주맙이 β 세포 면역 파괴 과정에 “억제” 효과를 발휘할 뿐만 아니라 제1형 당뇨병 자가면역에 관여하는 이펙터 및 조절 팔들의 리밸런싱을 선호하고 이는 테플리주맙이 β 세포 자기 관용의 재도입에 기여할 수 있는 능력을 가질 수 있음을 뒷받침한다(Lebastchi 2013).

테플리주맙의 서열 및 조성은 미국 특허 제6,491,916; 8,663,634; 및 9,056,906호(각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 테플리주맙의 분자량은 약 150KD이다. 경쇄와 중쇄의 전체 서열은 아래에 제시되어 있다. 볼드체 부분은 상보성 결정 영역이다.

테플리주맙 경쇄(서열번호 1):

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

테플리주맙 중쇄(서열번호 2):

QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKVKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

일부 실시형태에서, 약학 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 조성물은 유효량의 항-CD3 항체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 용어 “약학적으로 허용되는”은 동물에서의 사용에 대해, 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 일반적으로 인정되는 다른 약전에 열거되어 있음을 의미한다. 용어 “담체”는 치료제가 투여되는 희석제, 보조제(예: 프로인트 보조제(완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 의미한다. 이러한 약학적 담체는 물과 같은 멸균 액체 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래를 비롯한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 약학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 물이 바람직한 담체이다. 식염수, 덱스트로스 및 글리세롤 수용액 또한, 특히 주사용액의 경우 액체 담체로 사용할 수 있다. 적합한 약학 부형제는, 예를 들어, 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 등을 포함한다(예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe(ed., 2000, 이는 전문이 참조로 포함됨), Am.. Pharmaceutical Association, Washington, D.C).

원하는 경우, 상기 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제에는 약학적 등급의 만니톨, 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체가 포함될 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 E. W. Martin의 “Remington's Pharmaceutical Sciences”에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적절한 양의 담체와 함께 바람직하게는 정제된 형태의 치료적 유효량의 치료제를 함유한다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 멸균되고 대상체, 바람직하게는 동물 대상체, 더욱 바람직하게는 포유동물 대상체, 가장 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하기에 적합한 형태이다.

일부 실시형태에서, 치료가 필요한 부위에 국소적으로 약학 조성물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이는 예를 들어, 국소 주입, 주사 또는 임플란트를 통해 달성될 수 있으며, 상기 임플란트는 막, 예를 들어, 시알라스틱 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴 물질로 만들어진다. 바람직하게는, 항-CD3 항체를 투여할 때, 항-CD3 항체가 흡수되지 않는 물질을 사용하도록 주의해야 한다.

일부 실시형태에서, 상기 화합물은 소낭, 특히, 리포솜으로 전달될 수 있다Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참고; 일반적으로 ibid. 참고).

일부 실시형태에서, 조성물은 제어 방출 또는 지속 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조절된 방출 또는 지속적인 방출을 달성하기 위해 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574 참고). 일부 실시형태에서, 중합체 물질을 사용하여 본 발명의 항체 또는 이의 단편의 제어 또는 지속 방출을 달성할 수 있다(예를 들어, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; see also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105; 미국 특허 제 5,679,377; 미국 특허 제 5,916,597; 미국 특허 제 5,912,015; 미국 특허 제 5,989,463; 미국 특허 제 5,128,326; PCT 특허출원 공개공보 제 WO 99/15154; 및 PCT 특허출원 공개공보 제 WO 99/20253 참고). 지속 방출 제제에 사용되는 중합체의 예에는 폴리(2-히드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜라이드(PLG), 폴리무수물, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락타이드(PLA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 및 폴리오르토에스테르가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 지속 방출 제제에 사용되는 중합체는 불활성이고, 침출성 불순물이 없으며, 저장 시 안정하고, 멸균되고, 생분해성이다. 일부 실시형태에서, 제어 또는 지속 방출 시스템이 치료 표적, 즉, 폐 근처에 배치될 수 있으므로, 전신 투여량의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138(1984) 참고).

제어 방출 시스템은 Langer에 의한 검토(1990, Science 249:1527-1533)에서 논의된다. 당업자에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 이의 단편을 포함하는 지속 방출 제형을 생성할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,526,938; PCT 특허출원 공개공보 제 WO 91/05548; PCT 특허출원 공개공보 제 WO 96/20698; Ning et al., 1996, Radiotherapy & Oncology 39:179-189; Song et al., 1995, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397; Cleek et al., 1997, Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854; and Lam et al., 1997, Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760을 참고하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

약학 조성물은 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화될 수 있다. 투여 경로의 예에는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구, 비강내(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 인간에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 국소 투여에 적합한 약학 조성물로서 관례적인 절차에 따라 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 인간에 대한 피하 투여를 위한 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 주사 부위의 통증을 완화시키기 위해 용해화제 및 리그노캄네(lignocamne)와 같은 국소 마취제를 포함할 수도 있다.

상기 조성물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 지속적 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 내 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 그리고 제형화 물질, 예를 들어, 현탁, 안정화 및/또는 분산 물질들을 포함할 수 있다. 한편으로, 이러한 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 발열물질-미함유 수로 조성되는 분말 형태 중에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 항-CD3 항체를 수시간 또는 수일, 예를 들어 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간, 30시간, 36시간, 4일, 5일, 7일, 10일 또는 12일의 기간에 걸쳐 지속적으로(예를 들어, 이러한 전달을 위한 펌프 또는 기타 장치와 결합됨) 투여할 수 있게 하는 투여 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 지속적으로 증가하는 용량, 예를 들어, 106 ㎍/m²/일 내지 850 ㎍/m²/일 또는 211 ㎍/m²/일 내지 840 ㎍/m²/일로 증가하는 용량으로 24 시간, 30 시간, 36 시간, 4 일, 5 일, 7 일, 10 일 또는 12 일의 기간에 걸쳐 투여할 수 있게 하는 투여 형태를 제공한다.

상기 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에는 음이온과 형성된 염, 예를 들어, 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등에서 유도된 것, 그리고 양이온과 형성된 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등에서 유도된 것이 포함된다.

일반적으로 본원에 개시된 상기 조성물의 성분들은 개별적으로 또는 단위 투여 형태로 함께 혼합되어, 예를 들어, 밀봉 용기, 가령, 활성 물질의 양을 표시한 앰플 또는 사셰에 동결건조 분말 또는 무수분 농축액으로서 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수가 들어 있는 주입 병과 함께 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.

특히, 본 발명은 제제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은 밀봉된 용기에 포장될 수 있는 항-CD3 항체 또는 이의 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 항체 또는 이의 약학 조성물은 밀봉된 용기에 건조 멸균된 동결건조 분말 또는 물이 없는 농축액으로 공급되며, 예를 들어 물 또는 식염수를 사용하여 대상체에게 투여하기에 적합한 농도로 재구성될 수 있다. 바람직하게는, 항-CD3 항체 또는 이의 약학 조성물은 밀봉된 용기에 건조 멸균 동결건조 분말로 최소 5 mg, 더욱 바람직하게는 최소 10 mg, 최소 15 mg, 최소 25 mg, 최소 35mg, 최소 45mg, 최소 50mg, 최소 75mg 또는 최소 100mg의 단위 투여량으로 공급된다. 본원의 동결건조 제제 또는 약학 조성물은 원래 용기에 2℃내지 8℃에서 보관해야 하며, 본 발명의 치료제 또는 약학 조성물은 재구성 후 1주 이내에, 바람직하게는 5일 이내, 72시간 이내, 48시간 이내, 24시간 이내, 12시간 이내, 6시간 이내, 5시간 이내, 3시간 이내 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 제제의 양 및 농도를 나타내는 밀봉된 용기에 액체 형태로 공급된다. 바람직하게는, 투여되는 조성물의 액체 형태는 밀봉된 용기에 최소 0.25 mg/ml, 보다 바람직하게는 최소 0.5 mg/ml, 최소 1 mg/ml, 최소 2.5 mg/ml, 최소 5 mg/ml, 최소 8 mg/ml, 최소 10 mg/ml, 최소 15 mg/ml, 최소 25 mg/ml, 최소 50 mg/ml, 최소 75 mg/ml 또는 최소 100 mg/ml로 공급된다. 액체 형태는 최초 용기에 담아 2°C 내지 8°C에서 보관해야 한다.

일부 실시형태에서, 본원은 항-CD3 항체의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰와 같은 밀봉된 용기에 포장된 본 발명의 조성물을 제공한다.

원하는 경우, 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다.

T1D와 관련된 하나 이상의 증상의 치료에 효과적인 본 발명의 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 이러한 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 병태의 심각성에 따라 달라지며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 용량은 시험관 또는 동물 모델 검사 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

방법 및 용도

일부 실시형태에서, 본 발명은 감염, 예를 들어, 코로나바이러스 감염과 관련된 제1형 당뇨병(T1D)이 의심되는 환자에게 항-인간 CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다. 일부 실시형태에서, 환자는 COVID-19 감염 이력이 있다. 일부 실시형태에서 코로나바이러스 감염은 핵산 증폭 또는 항원 검출 분석을 사용하여 환자의 생물학적 샘플에서 검출될 수 있다. 일부 실시형태에서, SARS-CoV-2의 존재 또는 부재를 검출하는 것은 PCR 분석(RT-PCR)이다. 해당 분야에 알려진 다른 분석법을 사용하여 SARS-CoV-2 감염의 존재 또는 부재를 검출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 타액 및 비인두 분비물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이러스 샘플은 비강 또는 인두 면봉을 사용하여 환자로부터 수집될 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제1형 당뇨병 관련 자가항체의 검출에 의해 결정된 바에 따라 T1D 당뇨병으로 진단된다.

일부 실시형태에서 SARS-CoV-2의 존재 또는 부재 및 제1형 당뇨병 관련 자가항체(AA)의 존재에 대한 분석은 동일한 생물학적 샘플에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서 SARS-CoV-2의 존재 또는 부재 및 제1형 당뇨병 관련 자가항체의 존재에 대한 분석은 동일한 생물학적 샘플에서 동시에 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 타액 또는 기타 체액 또는 기타 세포 또는 조직을 포함한다.

일부 실시형태에서, 환자가 제1형 당뇨병 관련 자가항체에 대해 양성이고 환자가 감염 이력이 있는(예: PCR 검사와 같은 SARS-CoV-2 검사 음성) 경우, 환자에게 항-인간 CD3 항체, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 테플리주맙이 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-인간 CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙은 환자가 감염 검사에서 음성(예: PCR 검사와 같은 SARS-CoV-2 검사 음성)이고 제1형 당뇨병 관련 자가항체 검사에서 양성으로 판정된 날과 동일한 날에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙과 같은 항-인간 CD3 항체는 환자가 감염 검사에서 음성이고(예를 들어, PCR 검사와 같은 SARS-CoV-2 검사 음성) 제1형 당뇨병 관련 자가항체 검사에서 양성으로 판정된 후 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 10주, 12주, 6개월, 12개월에 또는 1일 내지 1년 사이의 임의의 간격으로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자는 성인이다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자는 어린이이다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자는 8세 내지 17세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 활동성 바이러스 감염을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자는 바이러스 감염 이력이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 환자는 SARS-CoV-2 감염 이력이 있다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 T1D 환자를 진단하고, 진단 후 6-12주 이내에 바이러스 감염 이력이 있는 환자에게 12일 동안 테플리주맙의 1차 일일 투여 과정을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 78주차(18개월차 또는 1.5년차)에 혼합식 부하 검사(MMTT) 후 C-펩타이드의 시간-농도 곡선하 면적(AUC)을 평가하는 단계 및/또는 임상적 평가를 포함한다. 인슐린 사용, HbA1c 수준 및 저혈당 에피소드와 같은 임상 평가변수를 평가하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 혼합식 부하 검사(MMTT) 동안 최고 C-펩타이드 수준이 ≥ 0.2 pmol/mL인 환자에게 항-인간 CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 스크리닝 시 최고 C-펩타이드 수준의 범위는 0.2 pmol/mL(포함) 내지 0.7 pmol/mL(포함)이다.

일부 실시형태에서, T1D 진단은 미국 당뇨병 협회(ADA) 기준에 따른다. 당뇨병의 임상 진단을 위해 미국 당뇨병 협회(ADA)가 정의한 대로 개체는 다음 4가지 기준 중 하나를 충족해야 한다:

≥126 mg/dL (7.0 mmol/L)의 공복 혈장 혈당(FPG). 공복은 최소 8시간 동안 칼로리를 섭취하지 않는 것으로 정의된다.

경구 혈당 부하 검사(OGTT) 동안 ≥200mg/dL(11.1mmol/L)의 2시간 혈장 혈당(PG). 검사는 물에 용해된 무수 포도당 75g에 해당하는 혈당 부하를 사용하여 세계 보건 기구(WHO)에서 설명한 대로 수행해야 한다.

≥6.5%(48mmol/mol)의 헤모글로빈 A1C(HbA1c). 이 검사는 국립 당화혈색소 표준화 프로그램(NGSP)에서 인증되고 DCCT(Diabetes Control and Complications Trial) 분석에 표준화된 방법을 사용하여 실험실에서 수행되어야 한다.

전형적인 고혈당증 또는 고혈당 위기 증상이 있는 환자의 경우, 무작위 PG는 ≥200mg/dL(11.1mmol/L)이다.

임상 제1형 당뇨병(T1D) 진단을 위해, ADA는 고혈당증 증상이 있는 개체의 T1D 급성 발병을 진단하기 위해 HbA1C보다는 혈장 혈당을 사용해야 한다고 제안한다.

ADA에 따르면, 전형적인 증상이 있는 환자의 혈장 혈당 측정값은 임상 당뇨병(고혈당증 또는 고혈당 위기 증상과 ≥ 200mg/dL[11.1mmol/L]의 무작위 혈장 혈당)을 진단하는 데 충분하다. 이러한 경우, 혈장 혈당 수준을 아는 것은, 증상이 당뇨병으로 인한 것임을 확인하는 것 외에도 관리 결정에 도움이 되므로 매우 중요하다. 일부 의료 제공자는 환자가 고혈당증을 앓은 기간을 확인하기 위해 HbA1C를 알고 싶어할 수도 있다. 또한, 이전에 “인슐린 의존성 당뇨병” 또는 “소아 발병 당뇨병”으로 불렸던 제1형 당뇨병은 당뇨병의 5-10%를 차지하며, 췌장 β-세포의 세포 매개 자가면역 파괴로 인해 발생한다. 자가면역 마커에는 섬세포 자가항체와 GAD(GAD65)에 대한 자가항체, 인슐린, 티로신 포스파타제 IA-2 및 IA-2β, 및 ZnT8이 포함된다. T1D는 이러한 자가면역 표지들 중 하나 이상이 존재하는 것으로 정의된다.

일부 실시형태에서, T1D의 진단은 지속적인 혈당 모니터링 시스템(CGM)을 사용하여 이루어지는데, 높은 센서 평균 혈당 수준(>=110 mg/dL), 또는 높은 혈당 변동성(CV >=15) 또는 더 적은 범위 내 시간(140mg/dL을 초과하는 시간의 >=10%)을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 임상 T1D로 진단된 환자는 다음 T1D 관련 자가항체 중 적어도 하나에 대한 검사에서 양성 결과를 갖는다: 글루탐산 탈탄산효소 65(GAD65) 자가항체, 섬 항원 2(IA-2) 자가항체, 아연 수송체 8(ZnT8) 자가항체 섬세포 세포질 자가항체(ICA) 또는 인슐린 자가항체(인슐린 치료 후 처음 14일 이내에 검사를 받은 경우). 일부 실시형태에서, 자가항체의 존재는 ELISA, 전기화학발광(ECL), 방사선분석(예를 들어, Yu et al., 1996, J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:4264-4267 참조), 응집 PCR(Tsai et al, ACS Central Science 2016 2 (3), 139-147) 또는 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 항체의 면역특이적 검출을 위한 임의의 다른 방법에 의해 결정된다.

T1D 진단 후에도 β 세포는 계속해서 소실되는 것으로 인정된다. 내인성 인슐린 생산이 회복 가능한 수준인 환자의 β 세포 보존 효과를 극대화하기 위해, 치료 대상 환자는 T1D 진단 후 6주 이내이고 혼합식 부하 검사(MMTT) 동안 최고 C-펩타이드 수준이 ≥0.2 pmol/mL인 환자이다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 환자에게 인슐린을 투여할 필요성을 예방하거나 지연시킨다.

치료 전, 치료 중, 치료 후 β-세포 기능은 본원에 기술된 방법 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, DCCT(Diabetes Control and Complications Trial) 연구 그룹은 혈당 조절 평가를 위한 표준으로 당화 헤모글로빈(HA1 및 HA1c) 백분율 모니터링을 확립했다(DCCT, 1993, N. Engl. J. Med. 329:977-986). 대안적으로, 일일 인슐린 요구량, C-펩타이드 수준/반응, 저혈당 에피소드 및/또는 FPIR의 특성화는 β-세포 기능의 마커로 사용되거나 치료 지수를 확립하는 데 사용될 수 있다(각각 Keymeulen et al., 2005, N. Engl. J. Med. 352:2598-2608; 헤롤드 et al., 2005, Diabetes 54:1763-1769; 미국 특허출원 공개번호 제2004/0038867 A1; 및 Greenbaum et al., 2001, Diabetes 50: 470-476 참고). 예를 들어, FPIR은 섬세포 항체 등록 사용자 연구 프로토콜(예를 들어, Bingley et al., 1996, Diabetes 45:1720-1728 및 McCulloch et al., 1993, Diabetes Care 16:911-915 참조)에 따라 수행되는 IGTT 후 1분과 3분의 인슐린 값의 합으로 계산된다.

일부 실시형태에서, 유효량은 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙을 106-850마이크로그램/제곱미터(μg/m²)로 12일 과정의 피하 정맥내(IV) 주입하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 해당 요법 기간에 걸친 총 투여량은 약 14000 ㎍/m², 13500 ㎍/m², 13000 ㎍/m², 12500 ㎍/m², 12000 ㎍/m², 11500 ㎍/m², 11000 ㎍/m², 10500 ㎍/m², 10000 ㎍/m², 9500 ㎍/m², 9000 ㎍/m², 8000 ㎍/m², 7000 ㎍/m², 6000 ㎍/m², and may be less than 5000 ㎍/m², 4000 ㎍/m², 3000 ㎍/m², 2000 ㎍/m², 또는 1000 ㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 해당 요법 기간에 걸친 총 투여량은 약 9030 ㎍/m² 내지 약 14000 ㎍/m², 약 9030 ㎍/m² 내지 약 13500 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 13000 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 12500 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 12000 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 11500 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 11000 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 10500 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 10000 ㎍/m², 약 9000 ㎍/m² 내지 약 9500 ㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 해당 요법 기간에 걸친 총 투여량은 약 9030 μg/m² 내지 약 14000 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 13500 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 13000 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 12500 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 12000 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 11500 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 11000 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 10500 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 10000 μg/m², 약 9030 μg/m² 내지 약 9500 μg/m²이다.

이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 약 9,000㎍/m² 이상의 테플리주맙 누적 용량은 약 9,000mg에 대해 나타난 바와 같이 C-펩타이드 보존 측면에서 비슷한 효능을 가질 것으로 예상된다. 이는 노출/반응 곡선이 놀랍게도 복용량을 늘려도 효능이 증가하지 않는 정체기에 도달하기 때문이다. C-펩타이드 보존 평가는 Prot

g

연구 데이터를 활용하여 수행되었다. 모델-예측된 테플리주맙 AUC 대 C-펩타이드의 기준선으로부터의 변화를 플롯팅하고 Emax 분석을 수행했다. 이러한 데이터는 Emax 모델이 2년 후 테플리주맙 노출과 C-펩타이드 변화 사이의 관계를 설명한다는 것을 보여준다. 도 31에서 보는 바와 같이, 약 1500ng*hr/mL를 초과하는 테플리주맙 AUC 수준(1,789ng*hr/mL의 약 9,000㎍/m² 용량에 대해 예측된 최저 AUC 미만)에서는 증가된 테플리주맙 노출에서 C-펩타이드에 추가적인 개선이 관찰되지 않았다. 따라서, 이들 데이터는 약 9,000 mg 이상의 테플리주맙 투여량이 약 9,000 mg에서 도시된 바와 같이 C-펩타이드 보존 측면에서 유사한 효능을 가질 것임을 시사한다.

일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 106 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 425 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 850 ㎍/m²의 1회 용량의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 211 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 423 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 840 ㎍/m²의 1회 용량의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 대략 100 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 대략 400 ㎍/m²의 테플리주맙, 3일차에 제3 용량인 대략 850 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 4-12일차 각각에 대략 1,200 ㎍/m²의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 대략 100 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 대략 400 ㎍/m²의 테플리주맙, 3일차에 제3 용량인 대략 850 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 4-12일차 각각에 대략 1,300 ㎍/m²의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 대략 100 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 대략 400 ㎍/m²의 테플리주맙, 3일차에 제3 용량인 대략 850 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 4-12일차 각각에 대략 1,400 ㎍/m²의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 12일 과정 각각은 2일의 용량 증량 기간(ramp-up phase) 및 10일의 고정 최대 투여 기간을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 106 μg/m² 테플리주맙이 1일차에 투여되고, 425 μg/m² 테플리주맙이 2일차에 투여되고, 그리고 850 μg/m² 테플리주맙이 3-12일차 각각에 투여된다.

일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 대략 200 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 대략 400 ㎍/m²의 테플리주맙, 3일차에 제3 용량인 대략 850 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 4-12일차 각각에 대략 1,200 ㎍/m²의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 대략 200 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 대략 400 ㎍/m²의 테플리주맙, 3일차에 제3 용량인 대략 850 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 4-12일차 각각에 대략 1,300 ㎍/m²의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 1일차에 제1 용량인 대략 200 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 대략 400 ㎍/m²의 테플리주맙, 3일차에 제3 용량인 대략 850 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 4-12일차 각각에 대략 1,400 ㎍/m²의 12일 과정의 테플리주맙 IV 주입을 포함한다.

1주차에 1차 투여 과정 및 26주차에 2차 투여 과정을 포함하는 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙을 사용하는 2차 이상의 투여 과정을 포함하는 투여 요법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안 매일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 9000㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 9500㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 10000㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안 매일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 10500㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 11000㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 11500㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 12000㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 12500㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 13000㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 13500㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 테플리주맙은 2차의 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 대략 182일차(26주차)에 시작하며, 각 치료 과정은 12일 동안의 일일 주입을 포함하고, 각 치료 과정에 대해 누적 테플리주맙 용량은 14000㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 12일 과정은 2일의 용량 증량 기간(ramp-up phase) 및 10일의 고정 최대 투여 기간을 가진다. 일부 실시형태에서, 106 μg/m² 테플리주맙이 1일차에 투여되고, 425 μg/m² 테플리주맙이 2일차에 투여되고, 그리고 850 μg/m² 테플리주맙이 3-12일차 각각에 투여된다.

다른 실시형태들에서, 투여 과정은 2 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 24 개월, 30 개월, 또는 36 개월 간격으로 반복될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙을 사용한 치료의 효능은 본원에 기재된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 바와 같이 이전 치료 후 2개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 30개월 또는 36개월에 결정된다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙을 약 5-1200 ㎍/m², 바람직하게는 106-850 ㎍/m²로 1회 이상 용량, 바람직하게는 12회 일일 용량으로 투여하여 T1D의 하나 이상의 증상을 치료하거나 이의 진행을 늦추거나 이를 개선시킨다.

일부 실시형태에서, 대상체에게는 유효량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 일일 용량의 2회 과정을 포함하는 치료 요법이 투여되고, 여기서 치료 과정은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일 또는 12일에 걸쳐 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 요법은 매일, 2일마다, 3일마다 또는 4일마다 유효량의 용량을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 예방적 유효량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 1회 이상의 투여를 포함하는 치료 요법이 투여되며, 여기서 예방적 유효량은 200 ㎍/kg/일, 175 ㎍/kg/일, 150 ㎍/kg/일, 125 ㎍/kg/일, 100 ㎍/kg/일, 95 ㎍/kg/일, 90 ㎍/kg/일, 85 ㎍/kg/일, 80 ㎍/kg/일, 75 ㎍/kg/일, 70 ㎍/kg/일, 65 ㎍/kg/일, 60 ㎍/kg/일, 55 ㎍/kg/일, 50 ㎍/kg/일, 45 ㎍/kg/일, 40 ㎍/kg/일, 35 ㎍/kg/일, 30 ㎍/kg/일, 26 ㎍/kg/일, 25 ㎍/kg/일, 20 ㎍/kg/일, 15 ㎍/kg/일, 13 ㎍/kg/일, 10 ㎍/kg/일, 6.5 ㎍/kg/일, 5 ㎍/kg/일, 3.2 ㎍/kg/일, 3 ㎍/kg/일, 2.5 ㎍/kg/일, 2 ㎍/kg/일, 1.6 ㎍/kg/일, 1.5 ㎍/kg/일, 1 ㎍/kg/일, 0.5 ㎍/kg/일, 0.25 ㎍/kg/일, 0.1 ㎍/kg/일, 또는 0.05 ㎍/kg/일이고; 및/또는 여기서 예방적 유효량은 1200 ㎍/m²/일, 1150 ㎍/m²/일, 1100 ㎍/m²/일, 1050 ㎍/m²/일, 1000 ㎍/m²/일, 950 ㎍/m²/일, 900 ㎍/m²/일, 850 ㎍/m²/일, 800 ㎍/m²/일, 750 ㎍/m²/일, 700 ㎍/m²/일, 650 ㎍/m²/일, 600 ㎍/m²/일, 550 ㎍/m²/일, 500 ㎍/m²/일, 450 ㎍/m²/일, 400 ㎍/m²/일, 350 ㎍/m²/일, 300 ㎍/m²/일, 250 ㎍/m² day, 200 ㎍/m²/일, 150 ㎍/m²/일, 100 ㎍/m²/일, 50 ㎍/m²/일, 40 ㎍/m²/일, 30 ㎍/m²/일, 20 ㎍/m²/일, 15 ㎍/m²/일, 10 ㎍/m²/일, 또는 5 ㎍/m²/일이다.

일부 실시형태에서, 제1형 당뇨병의 하나 이상의 증상들을 예방, 치료 또는 개선하기 위해 1200 ㎍/m² 이하, 1150 ㎍/m² 이하, 1100 ㎍/m² 이하, 1050 ㎍/m² 이하, 1000 ㎍/m² 이하, 950 ㎍/m² 이하, 900 ㎍/m² 이하, 850 ㎍/m² 이하, 800 ㎍/m² 이하, 750 ㎍/m² 이하, 700 ㎍/m² 이하, 650 ㎍/m² 이하, 600 ㎍/m² 이하, 550 ㎍/m² 이하, 500 ㎍/m² 이하, 450 ㎍/m² 이하, 400 ㎍/m² 이하, 350 ㎍/m² 이하, 300 ㎍/m² 이하, 250 ㎍/m² 이하, 200 ㎍/m² 이하, 150 ㎍/m² 이하, 100 ㎍/m² 이하, 50 ㎍/m² 이하, 40 ㎍/m² 이하, 30 ㎍/m² 이하, 20 ㎍/m² 이하, 15 ㎍/m² 이하, 10 ㎍/m² 이하, 또는 5 ㎍/m² 이하의 정맥내 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 약 24 시간, 약 22 시간, 약 20 시간, 약 18 시간, 약 16 시간, 약 14 시간, 약 12 시간, 약 10 시간, 약 8 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 1.5 시간, 약 1 시간, 약 50 분, 약 40 분, 약 30 분, 약 20 분, 약 10 분, 약 5 분, 약 2 분, 약 1 분, 약 30 초 또는 약 10 초에 걸쳐 투여된다. 요법 기간에 걸친 총 투여량은 바람직하게는 총 약 14000 ㎍/m², 13500 ㎍/m², 13000 ㎍/m², 12500 ㎍/m², 12000 ㎍/m², 11500 ㎍/m², 11000 ㎍/m², 10500 ㎍/m², 10000 ㎍/m², 9500 ㎍/m², 9000 ㎍/m², 8000 ㎍/m², 7000 ㎍/m², 6000 ㎍/m², and may be less than 5000 ㎍/m², 4000 ㎍/m², 3000 ㎍/m², 2000 ㎍/m², 또는 1000 ㎍/m² 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 요법으로 투여되는 일일 투여량은 약 100 ㎍/m² 내지 약 200 ㎍/m², 약 100 ㎍/m² 내지 약 500 ㎍/m², 약 100 ㎍/m² 내지 약 1000 ㎍/m², 또는 약 500 ㎍/m² 내지 약 1000 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 상기 용량은 치료 요법의 처음 3회, 처음 1/4 투여에 걸쳐(예를 들어, 1일 1회 투여의 12일 요법의 처음 3일에 걸쳐) 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 일일 유효량이 달성될 때까지 증량된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 유효량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 1회 이상의 투여를 포함하는 치료 요법이 투여되며, 여기서 유효량은 치료가 진행됨에 따라, 각 일차에, 예를 들어, 0.01 ㎍/kg, 0.02 ㎍/kg, 0.04 ㎍/kg, 0.05 ㎍/kg, 0.06 ㎍/kg, 0.08 ㎍/kg, 0.1 ㎍/kg, 0.2 ㎍/kg, 0.25 ㎍/kg, 0.5 ㎍/kg, 0.75 ㎍/kg, 1 ㎍/kg, 1.5 ㎍/kg, 2 ㎍/kg, 4 ㎍/kg, 5 ㎍/kg, 10 ㎍/kg, 15 ㎍/kg, 20 ㎍/kg, 25 ㎍/kg, 30 ㎍/kg, 35 ㎍/kg, 40 ㎍/kg, 45 ㎍/kg, 50 ㎍/kg, 55 ㎍/kg, 60 ㎍/kg, 65 ㎍/kg, 70 ㎍/kg, 75 ㎍/kg, 80 ㎍/kg, 85 ㎍/kg, 90 ㎍/kg, 95 ㎍/kg, 100 ㎍/kg, 또는 125 ㎍/kg 만큼 증가되거나; 또는 각 일차에, 예를 들어, 100 ㎍/m², 150 ㎍/m², 200 ㎍/m², 250 ㎍/m², 300 ㎍/m², 350 ㎍/m², 400 ㎍/m², 450 ㎍/m², 500 ㎍/m², 550 ㎍/m², 600 ㎍/m², 또는 650 ㎍/m² 만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 유효량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 1회 이상의 투여를 포함하는 치료 요법이 투여되고, 여기서 유효량은 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 일일 유효량이 달성될 때까지 1.25배, 1.5배, 2배, 2.25배, 2.5배, 또는 5배 만큼 증가된다.

일부 실시형태에서, T1D의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 대상체에게 200 ㎍/kg 이하, 바람직하게는 175 ㎍/kg 이하, 150 ㎍/kg 이하, 125 ㎍/kg 이하, 100 ㎍/kg 이하, 95 ㎍/kg 이하, 90 ㎍/kg 이하, 85 ㎍/kg 이하, 80 ㎍/kg 이하, 75 ㎍/kg 이하, 70 ㎍/kg 이하, 65 ㎍/kg 이하, 60 ㎍/kg 이하, 55 ㎍/kg 이하, 50 ㎍/kg 이하, 45 ㎍/kg 이하, 40 ㎍/kg 이하, 35 ㎍/kg 이하, 30 ㎍/kg 이하, 25 ㎍/kg 이하, 20 ㎍/kg 이하, 15 ㎍/kg 이하, 10 ㎍/kg 이하, 5 ㎍/kg 이하, 2.5 ㎍/kg 이하, 2 ㎍/kg 이하, 1.5 ㎍/kg 이하, 1 ㎍/kg 이하, 0.5 ㎍/kg 이하, 또는 0.2 ㎍/kg 이하 중 하나 이상의 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 근육내 투여된다.

일부 실시형태에서, T1D의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 대상체에게 200 ㎍/kg 이하, 바람직하게는 175 ㎍/kg 이하, 150 ㎍/kg 이하, 125 ㎍/kg 이하, 100 ㎍/kg 이하, 95 ㎍/kg 이하, 90 ㎍/kg 이하, 85 ㎍/kg 이하, 80 ㎍/kg 이하, 75 ㎍/kg 이하, 70 ㎍/kg 이하, 65 ㎍/kg 이하, 60 ㎍/kg 이하, 55 ㎍/kg 이하, 50 ㎍/kg 이하, 45 ㎍/kg 이하, 40 ㎍/kg 이하, 35 ㎍/kg 이하, 30 ㎍/kg 이하, 25 ㎍/kg 이하, 20 ㎍/kg 이하, 15 ㎍/kg 이하, 10 ㎍/kg 이하, 5 ㎍/kg 이하, 2.5 ㎍/kg 이하, 2 ㎍/kg 이하, 1.5 ㎍/kg 이하, 1 ㎍/kg 이하, 0.5 ㎍/kg 이하, 또는 0.2 ㎍/kg 이하 중 하나 이상의 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 피하 투여된다.

일부 실시형태에서, T1D의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 대상체에게 100 ㎍/kg 이하, 바람직하게는 95 ㎍/kg 이하, 90 ㎍/kg 이하, 85 ㎍/kg 이하, 80 ㎍/kg 이하, 75 ㎍/kg 이하, 70 ㎍/kg 이하, 65 ㎍/kg 이하, 60 ㎍/kg 이하, 55 ㎍/kg 이하, 50 ㎍/kg 이하, 45 ㎍/kg 이하, 40 ㎍/kg 이하, 35 ㎍/kg 이하, 30 ㎍/kg 이하, 25 ㎍/kg 이하, 20 ㎍/kg 이하, 15 ㎍/kg 이하, 10 ㎍/kg 이하, 5 ㎍/kg 이하, 2.5 ㎍/kg 이하, 2 ㎍/kg 이하, 1.5 ㎍/kg 이하, 1 ㎍/kg 이하, 0.5 ㎍/kg 이하, 또는 0.2 ㎍/kg 이하 중 하나 이상의 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, T1D의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 100 ㎍/kg 이하, 95 ㎍/kg 이하, 90 ㎍/kg 이하, 85 ㎍/kg 이하, 80 ㎍/kg 이하, 75 ㎍/kg 이하, 70 ㎍/kg 이하, 65 ㎍/kg 이하, 60 ㎍/kg 이하, 55 ㎍/kg 이하, 50 ㎍/kg 이하, 45 ㎍/kg 이하, 40 ㎍/kg 이하, 35 ㎍/kg 이하, 30 ㎍/kg 이하, 25 ㎍/kg 이하, 20 ㎍/kg 이하, 15 ㎍/kg 이하, 10 ㎍/kg 이하, 5 ㎍/kg 이하, 2.5 ㎍/kg 이하, 2 ㎍/kg 이하, 1.5 ㎍/kg 이하, 1 ㎍/kg 이하, 0.5 ㎍/kg 이하, 또는 0.2 ㎍/kg 이하의 정맥내 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 1.5 시간, 약 1 시간, 약 50 분, 약 40 분, 약 30 분, 약 20 분, 약 10 분, 약 5 분, 약 2 분, 약 1 분, 약 30 초 또는 약 10 초에 걸쳐 투여된다.

일부 실시형태에서, T1D의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 대상체에게 100 ㎍/kg 이하, 바람직하게는 95 ㎍/kg 이하, 90 ㎍/kg 이하, 85 ㎍/kg 이하, 80 ㎍/kg 이하, 75 ㎍/kg 이하, 70 ㎍/kg 이하, 65 ㎍/kg 이하, 60 ㎍/kg 이하, 55 ㎍/kg 이하, 50 ㎍/kg 이하, 45 ㎍/kg 이하, 40 ㎍/kg 이하, 35 ㎍/kg 이하, 30 ㎍/kg 이하, 25 ㎍/kg 이하, 20 ㎍/kg 이하, 15 ㎍/kg 이하, 10 ㎍/kg 이하, 5 ㎍/kg 이하, 2.5 ㎍/kg 이하, 2 ㎍/kg 이하, 1.5 ㎍/kg 이하, 1 ㎍/kg 이하, 0.5 ㎍/kg 이하, 또는 0.2 ㎍/kg 이하 중 하나 이상의 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, T1D의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 100 ㎍/kg 이하, 95 ㎍/kg 이하, 90 ㎍/kg 이하, 85 ㎍/kg 이하, 80 ㎍/kg 이하, 75 ㎍/kg 이하, 70 ㎍/kg 이하, 65 ㎍/kg 이하, 60 ㎍/kg 이하, 55 ㎍/kg 이하, 50 ㎍/kg 이하, 45 ㎍/kg 이하, 40 ㎍/kg 이하, 35 ㎍/kg 이하, 30 ㎍/kg 이하, 25 ㎍/kg 이하, 20 ㎍/kg 이하, 15 ㎍/kg 이하, 10 ㎍/kg 이하, 5 ㎍/kg 이하, 2.5 ㎍/kg 이하, 2 ㎍/kg 이하, 1.5 ㎍/kg 이하, 1 ㎍/kg 이하, 0.5 ㎍/kg 이하, 또는 0.2 ㎍/kg 이하의 경구 용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙이 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 1.5 시간, 약 1 시간, 약 50 분, 약 40 분, 약 30 분, 약 20 분, 약 10 분, 약 5 분, 약 2 분, 약 1 분, 약 30 초 또는 약 10 초에 걸쳐 투여된다.

해당 투여 요법의 처음 며칠 동안 증가하는 용량이 투여되는 일부 실시형태에서, 해당 요법 1일차의 용량은 100-250 ㎍/m2/일, 바람직하게는 106 ㎍/m2/일이고 2일차와 3일차까지 바로 위에 언급된 일일 용량까지 증량된다. 예를 들어, 대상체에게 해당 요법의 1일차에 대략 106㎍/m²/일, 2일차에 대략 425㎍/m²/일, 후속 일차들(예를 들어, 3-12일차)에 850㎍/m²/일의 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 해당 요법의 1일차에 대략 211 ㎍/m²/일, 2일차에 약 423 ㎍/m²/일, 3일차 및 후속 일차들(예를 들어, 3-12일차)에 대략 840㎍/m²/일의 용량이 투여된다.

일부 실시형태에서, 사이토카인 방출 가능성 및 기타 부작용을 감소시키기 위해, 해당 요법의 처음 1, 2, 또는 3회 용량 또는 모든 용량을 정맥내 투여에 의해 보다 천천히 투여한다. 예를 들어, 106 ㎍/m²/일의 용량이 약 5 분, 약 15 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 14 시간, 약 16 시간, 약 18 시간, 약 20 시간, 및 약 22 시간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 예를 들어, 20 내지 24 시간의 기간에 걸쳐 저속 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 펌프에 주입되며, 바람직하게는 주입이 진행됨에 따라 투여되는 항체의 농도를 증가시킨다.

일부 실시형태에서, 상기 106 ㎍/m²/일 내지 850 ㎍/m²/일 요법에 대한 상기 용량들의 일정 부분이 증량 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙은 수일에 걸쳐 일일 용량으로 투여되는 것이 아니라, 오히려 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 18시간, 20시간, 24시간, 30시간 또는 36시간에 걸쳐 지속적인 방식으로 주입에 의해 투여된다. 주입은 일정할 수 있거나, 예를 들어, 주입 후 처음 1, 2, 3, 5, 6 또는 8시간 동안 더 낮은 투여량으로 시작한 다음 그 이후에는 더 높은 투여량으로 증가할 수 있다. 주입 과정에서 환자는 상기 제시된 5-20일 요법에서 투여된 양과 동일한 용량을 투여받는다. 예를 들어, 대략 150 ㎍/m², 200 ㎍/m², 250 ㎍/m², 500 ㎍/m², 750 ㎍/m², 1000 ㎍/m², 1500 ㎍/m², 2000 ㎍/m², 3000 ㎍/m², 4000 ㎍/m², 5000 ㎍/m², 6000 ㎍/m², 7000 ㎍/m², 8000 ㎍/m², 9000 ㎍/m², 9500 ㎍/m², 10000 ㎍/m², 10500 ㎍/m²,11000 ㎍/m², 11500 ㎍/m², 12000 ㎍/m², 12500 ㎍/m², 13000 ㎍/m², 13500 ㎍/m² 또는 14000 ㎍/m²의 용량이 투여될 수 있다. 특히, 주입 속도와 기간은 투여 후 대상체에게 유리 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 수준을 최소화하도록 설계되었다. 일부 실시형태에서, 유리 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 수준은 200ng/ml 유리 항체를 초과해서는 안 된다. 또한, 주입은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%의 조절 및 T 세포 수용체 코팅의조합을 달성하도록 설계되었다.

일부 실시형태에서, 테플리주맙과 같은 항-CD3 항체는 제1형 당뇨병의 하나 이상의 증상을 치료하거나 이의 진행을 늦추거나 이를 개선하기 위해 만성적으로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 저용량의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙은 상기 논의한 6 내지 14일 투여 요법의 대안으로 또는 이러한 요법의 투여 후 이의 효과를 강화시키거나 유지하기 위해 월 1회, 월 2회, 월 3회, 주 1회 또는 훨씬 더 자주 투여된다. 이러한 저용량은 1 ㎍/m² 내지 100 ㎍/m², 예를 들어, 대략 5 ㎍/m², 10 ㎍/m², 15 ㎍/m², 20 ㎍/m², 25 ㎍/m², 30 ㎍/m², 35 ㎍/m², 40 ㎍/m², 45 ㎍/m², 또는 50 ㎍/m² 일 수 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는, 예를 들어, 하나 이상의 생리학적 또는 바이오마커 매개변수에 기초하여 2회 과정의 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙 투여 요법을 투여한 후 일정 시간에 재투여될 수 있고, 또는 일련의 과정으로 재투여될 수 있다. 이러한 투여 요법의 투여 후 2 개월, 4 개월, 6 개월, 8 개월, 9 개월, 1 년, 15 개월, 18 개월, 2 년, 30 개월 또는 3 년에 이러한 재투여이 투여될 수 있고/있거나 이러한 재투여의 필요성이 평가될 수 있으며 이는 6 개월, 9 개월, 1 년, 15 개월, 18 개월, 2 년, 30 개월 또는 3 년마다 무기한으로 치료 과정을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 테플리주맙의 12일 과정 투여 전 및/또는 후에(예를 들어, 1-6개월 간격, 또는 2-5개월 간격, 또는 약 3개월 간격), 모든 CD3+ T 세포에 대한 표현형상 고갈된 T 세포, 예를 들어, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ 세포의 수준(또는 상대적 양)은 예를 들어, 유세포 분석법에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포의 수준은, 예를 들어, 유세포측정에 의해 모니터링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙의 추가 12일 과정은 TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포의 수준이 기준선 수준에 상응할 때(예를 들어, 이 수준으로 회복될 때) 투여된다. 일부 실시형태에서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포의 결정은 2차 12일 과정의 투여 후 약 3개월(또는 약 1-6개월)이다. 일부 실시형태에서, 대상체가 모든 CD3+ T 세포 중 약 10% 초과의 TIGIT+KLRG1+CD8+ T 세포를 갖는 경우, 모니터링이 매년 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체가 모든 CD3+ T 세포 중 약 10% 미만의 TIGIT+KLRG1+CD8+ T 세포를 갖는 경우, 모니터링이 약 3-6개월 마다 수행될 수 있다.

일부 실시형태에서, 재투여는 본원에 기재된 바와 같이 각각 약 9000 ㎍/m² 초과의 총 용량으로 추가(예를 들어, 2차, 3차 또는 그 이후)의 12일 테플리주맙 과정(들)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 12일 테플리주맙 과정은 1일차에 제1 용량인 106 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 425 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 850 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 총 용량은 대략 9031 ㎍/m²이다. 다른 실시형태에서, 추가 12일 테플리주맙 과정은 1일차에 제1 용량인 211 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 423 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 840 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 총 용량은 대략 9034 ㎍/m²이다.

일부 실시형태에서, 추가(예를 들어, 2차, 3차 또는 그 이후)의 12일 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙 과정은, 이전 12일 과정의 투여 후 약 12개월 내지 약 24개월, 예를 들어, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 후에 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 항-CD3 항체, 예를 들어, 테플리주맙은 8% 미만, 7.5% 미만, 7% 미만, 6.5% 미만, 6% 미만, 5.5% 미만, 5% 이하의 당화 헤모글로빈(HA1 또는 HA1c) 수준을 달성하거나 유지하기 위해 투여된다. 치료 시작 시, 환자의 HA1 또는 HA1c 수준은 8% 미만, 7.5% 미만, 7% 미만, 6.5% 미만, 6% 미만, 또는 보다 바람직하게는 4%-6%이다(당뇨병에 대한 다른 치료, 예를 들어, 외인성 인슐린 투여가 없는 상태에서 측정하는 것이 바람직함). 이러한 환자는 바람직하게는 치료 개시 전에 베타 세포 기능의 적어도 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%를 유지했다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 항체의 투여는 손상을 예방함으로써 질환의 진행을 늦추고 인슐린 투여의 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 이전 치료 후 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 또는 24 개월 후에 7% 이하, 6.5% 이하, 6% 이하, 5.5% 이하, 또는 5% 이하의 HA1 또는 HA1c 수준을 가져온다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 항-CD3 항체의 투여는 이전 치료 후 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 또는 24 개월 후 환자의 HA1 또는 HA1c의 평균 수준을 치료 전 수준에 비해 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65% 또는 약 70% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 항-CD3 항체의 투여는 이전 치료 후 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 또는 24 개월 후 환자의 HA1 또는 HA1c의 평균 수준을 치료 전 수준에 비해 약 0.5%, 약 1%, 약 2.5%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 만큼만 증가시킨다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 항-CD3 항체, 특히 테플리주맙의 투여는 이전 6주 내에 T1D 진단을 받은 8-17세 어린이 및 청소년에서 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 2 개월, 24 개월 또는 그 이상에 걸쳐 β 세포의 손실을 늦추고/늦추거나 β 세포 기능을 보존시킨다(예를 들어, C-펩타이드 수준, 저혈당증 또는 고혈당증 에피소드, (혈당증의) 시간(범위), 인슐린 사용, 또는 당업계에 공지된 기타 평가 방법으로 증명됨).일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 항-CD3 항체, 특히 테플리주맙의 투여는 이전 6주 내에 T1D를 진단받은 8-17세 어린이 및 청소년에서 18개월(78주)에 걸쳐 β 세포의 손실을 늦추고/늦추거나 β 세포 기능을 보존시킨다.

일부 양상들은 임상 제1형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 μg/m2 초과의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 치료를 필요로 하는 대상체는 바이러스 감염 후의 상태이다. 일부 양상들은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 μg/m2 초과의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한 테플리주맙에 관한 것이며, 이 때 치료를 필요로 하는 대상체는 바이러스 감염 후의 상태이다. 일부 실시형태에서, 총 용량은 약 9000 내지 약 9500 ㎍/m²이다. 일부 실시형태에서, 총 용량은 약 9000 내지 약 14000 ㎍/m²이다.일부 양상들은 바이러스 감염 후 임상 제1형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 9500 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상들은 바이러스 감염 후 임상 제1형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 14000 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함한다.

실시예

실시예 1. 테플리주맙 집단 약동학 시뮬레이션

도입

테플리주맙은 T세포 수용체(TCR) 복합체의 CD3-ε 에피토프에 결합하는 150kD 단일클론 항체이다. 항체의 주요 작용 메커니즘은 CD3 항원 표적을 T 세포에 결합시키는 것과 관련된다. IV 투여 후 테플리주맙 농도를 설명하는 집단 약동학(PK) 모델이 개발되었다. 테플리주맙 PK는 TMDD(표적 매개 약물 배치) 모델의 준안정상태(QSS) 근사법으로 설명되었다. 이 조사의 목적은 상기 모델을 사용하여 관심 있는 여러 투여 요법에 따른 테플리주맙의 농도-시간 프로파일을 시뮬레이션하고 비교하는 것이었다.

목표

분석의 목적은 다음과 같다:

ㆍ 이전에 개발된 집단 PK 모델을 적용하여 다음 세 가지 투여 요법을 시뮬레이션하는 것:

- “헤롤드 투여 요법”: 1일차: 51 μg/m²; 2일차: 103 μg/m²; 3일차: 207 μg/m²; 4일차: 413 μg/m²; 5-14일차: 826 μg/m²;

- 요법 1: 1일차: 211 μg/m²; 2일차: 423 μg/m²; 3-12일차: 840 μg/m²;

- 요법 2: 1일차: 106 μg/m²; 2일차: 425 μg/m²; 3-12일차: 850 μg/m².

ㆍ 위에 나열된 3가지 투여 요법에 대한 테플리주맙의 농도-시간 과정을 설명하고 비교하는 것.

대상체 및 방법

투여 요법

헤롤드 요법은 1-4 연구일차에 각각 51 μg/m², 103 μg/m², 207 ㎍/m² 및 413 μg/m²의 일일 정맥내(IV) 주입(적어도 30분에 걸쳐), 및 각각의 5-14 연구일차에 826 μg/m²의 주입으로 구성된 14일 테플리주맙 과정이다. 14일 과정의 총 용량은 약 9034μg/m²이다. 체표면적(BSA)이 1.92m²인 대상체에게, 이러한 투여 일정은 약 17mg의 테플리주맙을 전달한다. 정상 상태에서 전달되는 약물의 최대량은 T 세포 상의 이용 가능한 CD3의 50% 내지 80% 코팅을 제공하도록 설계되었으며, 유리 비결합 약물은 크게 과량은 아니었다(정상 상태에서 < 200ng/mL인 것으로 예상됨).

새로운 요법 1은 1 및 2 연구일차에 각각 211 ㎍/m² 및 423 ㎍/m²의 일일 IV 주입(적어도 30분에 걸쳐), 및 3-12 연구일차에 각각 840 ㎍/m²의 주입으로 구성된 12일 테플리주맙 과정이다. 12-일 과정의 총 용량은 대략 9034 ㎍/m²이다.

새로운 요법 2는 연구 1 및 2일차에 각각 106 ㎍/m² 및 425 ㎍/m²의 일일 IV 주입(적어도 30분에 걸쳐), 및 연구 3-12일차에 각각 850 ㎍/m²의 주입으로 구성된 12일 테플리주맙 과정이다. 12-일 과정의 총 용량은 대략 9031 ㎍/m²이다.

보는 바와 같이, 세 가지 요법 모두 동일한 총 용량이 전달되지만 요법 1과 2에서는 전달이 원래 헤롤드 요법의 14일이 아닌 12일을 넘었다.

시뮬레이션

시뮬레이션에는 이전 분석의 최종 모델이 사용되었다. 농도-시간 과정들은 40일(0일차 내지 40일차) 동안 각 일차에 10회 시점으로 시뮬레이션되었다. Prot

g

Encore 연구의 환자가 Prot

g

연구의 환자보다 더 높은 청소율과 중심 부피를 갖는 것으로 밝혀진 연구 효과가 이 모델에 포함되었다. 따라서 시뮬레이션은 이 두 가지 연구에 대해 별도로 수행되었다. 시뮬레이션에는 4명의 일반 환자의 공변량 값들이 사용되었으며, 구체적으로는 다음과 같다:

ㆍ 항-약물 항체(ADA)가 검출되지 않은 성인 환자: BSA가 1.67 m²인, 18세, 60 kg 남성;

ㆍ ADA 수준이 높은 성인 환자: BSA가 1.67 m²인, 18세, 60 kg 남성;

ㆍ ADA가 검출되지 않은 소아 환자: BSA가 1.33 m²인, 13세, 45 kg 남성;

ㆍ ADA 수준이 높은 소아 환자: BSA가 1.33 m²인, 13세, 45 kg 남성.

이들 환자 각각에 대해, 시간 경과에 따른 농도의 집단 예측을 3가지 투여 요법 각각에 대해 계산한 후 그래픽으로 비교했다. 이후, 모델 추정된 개체간 변동성을 이용하여 유사 환자 1000명의 매개변수를 시뮬레이션하고, 이 모델을 이용하여 개체의 농도-시간 과정을 계산하였다. 각 시점에서 시뮬레이션된 농도의 중앙값 및 90% 예측 구간을 각 요법에 대해 계산하고 그래픽으로 비교했다. 또한, 마지막 투여 1일 후의 시뮬레이션 값들의 평균 및 표준편차를 계산하여 비교하였다.

소프트웨어

시뮬레이션은 NONMEM 소프트웨어 버전 7.4.1(ICON Development Solutions)을 사용하여 수행되었다. 컴퓨터 리소스에는 Intel® 프로세서, Windows 7 Professional 이상의 운영 체제 및 Intel® Visual Fortran Professional Compiler(버전 11.0)가 탑재된 개인용 컴퓨터가 포함되었다. NONMEM 결과 평가를 포함한 그래픽 및 기타 모든 통계 분석은 Windows용 R 버전 3.4.4(R 프로젝트, www.r-project.org/)를 사용하여 수행되었다.

결과

ADA가 검출되지 않은 일반적인 성인 환자에 대한 시뮬레이션 결과가 도 1에 도시되어 있다. Prot

g

연구의 농도는 모든 투여 요법에 대해 Encore 연구에서의 농도보다 더 높을 것으로 예측되었다. 투여 방식 1과 2의 농도는 투여 첫 2일 동안의 사소한 차이를 제외하고는 거의 구별할 수 없었다. 투여 첫 12일 동안 헤롤드 투여 요법의 농도는 투여 요법 1 및 2에 비해 낮았지만, 마지막 투여(헤롤드 요법의 경우 14일차, 요법 1 및 2의 경우 12일차) 이후에는 거의 동일했다. 개체간 변동성을 포함하는 시뮬레이션(도 2-4, 표 1)을 통해 이러한 관찰결과들이 확인되었다. 표 1은 Prot

g

연구의 1000명의 시뮬레이션 대상체들에 대한 예측 농도(ng/mL)의 평균 및 표준 편차를 보여준다.

표 1. 테플리주맙 농도 예측: 마지막 투여 후 1일 후 C _trough

검출된 ADA 수준이 높은 일반적인 성인 환자에 대한 시뮬레이션 결과가 도 5-8에 도시되어 있다. 예상한 대로, 면역원성 반응이 매우 높은 대상체의 경우 전체 테플리주맙 수준이 훨씬 낮지만, 조사된 세 가지 투여 요법들 간의 차이에 대한 결론은 여전히 유효하다.

일반적인 소아 환자에 대한 시뮬레이션 결과는 도 9-16에 도시되어 있다. 이는 성인 환자의 경우와 매우 유사하며, 이는 상기 BSA 비례 투여량이 소아 및 성인 집단에 대해 유사한 노출을 제공한다는 것을 나타낸다.

도 17-24는 장기간 동안 헤롤드 요법과 요법 2를 비교한 농도 프로파일을 보여주며 표 2-표 3은 상기 시뮬레이션들에서 0일차부터 42일차까지의 Cmax 및 AUC를 요약한다. 도면들에 따르면, 42일차 농도는 매우 낮아서 AUC_0-42 값들은 AUC_무한대 값과 본질적으로 동일하다. 표 2는 Prot

g

모델 205를 사용하여 1000명의 시뮬레이션 대상체들에 대한 최대 예측 농도(ng/mL)의 평균 및 표준 편차를 보여준다. 표 3은 Prot

g

모델 205를 사용하여 1000명의 시뮬레이션 대상체들에 대한 0일차부터 42일차까지의 예측 AUC(ng/mL*day)의 평균 및 표준 편차를 보여준다.

표 2. 테플리주맙 농도 예측: C _최대

표 3. 테플리주맙 농도 예측: AUC _0-42

결론

시뮬레이션 결과는 다음과 같다:

ㆍ 테플리주맙의 예상 농도는 첫 투여일을 제외하고 제안된 2가지 투여 요법(요법 1 및 요법 2)에서 거의 동일하다.

ㆍ 테플리주맙의 예상 농도는 헤롤드 요법과 비교하여 요법 1 및 2의 투여 중에 더 빠르게 증가하지만, 투여 마지막 날에는 모든 요법에서 거의 동일하다.

ㆍ 마지막 투여 1일 후의 예상 테플리주맙 농도는 3가지 요법 모두에서 거의 동일하다.

ㆍ BSA-비례 투여는 신체 크기 측정값들이 서로 다른 성인 및 소아 대상체에게 균일한 노출 수준을 제공한다.

실시예 2. 제1형 당뇨병(T1D)을 새로 진단받은 소아 및 청소년을 대상으로 인간화 FcR 비결합 항-CD3 단일클론 항체인 테플리주맙(PRV-031)의 효능과 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중 맹검, 다국가, 위약 대조 3상 연구

테플리주맙(PRV-031, hOKT3γ1 [Ala-Ala] 및 MGA031로도 알려짐)은 T 세포 수용체의 CD3-ε 에피토프에 결합하는 150킬로달톤의 인간화 단일클론 항체(mAb)이다. 테플리주맙이 개발되었을 때, 전임상 연구들은 이러한 메커니즘을 통해 T 세포(제1형 진성 당뇨병[T1D]의 원인이 되는 자가면역 과정을 시작하고 조정하는 데 중요한 세포)를 표적으로 하는 것이 당뇨병 면역병인을 변경시키고 관련 동물 모델에서 질환을 예방 및 역전시킴을 입증하였다. 이 연구의 목표는 최근 T1D 진단을 받은 어린이와 청소년을 대상으로 테플리주맙을 평가하는 것이다. 테플리주맙은 이 질환으로 인해 가장 파괴적인 단기 및 장기적 결과를 경험하고 있는 사람들의 의학적 관리와 전반적인 전망을 모두 개선할 수 있는 최초의 질환 조절 치료제가 될 수 있다는 가능성을 제시한다.

가설

이 연구의 가설은 18개월 동안 테플리주맙이 T1D을 새로 진단받은 어린이와 청소년의 β 세포 손실을 늦추고 임상적으로 관련된 β 세포 기능 수준을 유지하는 동시에 T1D 임상 관리의 주요 측면들을 개선함에 있어 안전하고 내약성이 우수하며 효과적이라는 것이다.

목표

주요 목표는 다음과 같다:

ㆍ 지난 6주 동안 T1D 진단을 받은 8-17세 소아 및 청소년에서 6개월 간격으로 투여된 2회의 테플리주맙 과정이 18개월(78주) 동안 β 세포 손실을 늦추고 β 세포 기능을 보존하는지를 확인.

이차 목표는 다음과 같다:

ㆍ 인슐린 사용, 혈당 조절(헤모글로빈 A1c[HbA1c] 및 혈당 목표 범위에 도달한 시간[TIR] 포함) 및 임상적으로 중요한 저혈당 에피소드를 비롯한, 당뇨병 관리의 주요 임상 매개변수들에서의 참가자 개선을 평가.

ㆍ 6개월 간격으로 정맥 내(IV) 투여된 2회의 테플리주맙 과정의 안전성과 내약성을 확인.

ㆍ 2회의 테플리주맙 IV 과정의 약동학(PK) 및 면역원성을 평가

탐색 목표는 다음과 같다:

ㆍ β 세포 기능 및 T1D-중점 임상 매개변수를 평가

ㆍ 면역학, 내분비학, 분자, 유전자 마커들을 평가

평가변수

1. 일차 평가변수는 다음과 같다:

ㆍ 78주차에 내인성 인슐린 생산 및 β 세포 기능의 측정값인 4시간(4h) 혼합식 부하 검사(MMTT) 후 C-펩타이드의 시간-농도 곡선(AUC) 하 면적.

2. 이차 평가변수는 다음과 같다:

A. 주요 임상 평가변수:

ㆍ 외인성 인슐린 사용: 78주차 일일 평균(1일당 킬로그램당 단위(U/kg/d))로 정의됨

ㆍ HbA1c 수준: 78주차에 % 및 mmol/mol로 표시

ㆍ TIR: 하루 24시간 중 참가자의 혈당(BG)이 >70이지만 ≤180mg/dL(>3.9~10.0mmol/L)인 시간의 백분율에 관한 일일 평균으로 표시됨, 78주차에 지속적 혈당 모니터링(CGM)을 사용하여 평가

ㆍ 임상적으로 중요한 저혈당 에피소드: 무작위 배정시부터 78주차까지 BG 판독값이 <54mg/dL(3.0mmol/L)인 에피소드 및/또는 회복을 위해 외부 지원이 필요한 심각한 인지 장애 에피소드의 총 횟수로 정의됨

B. 안전성 평가변수:

ㆍ 치료로 인한 이상 반응(TEAE), 특별한 관심대상인 이상 반응(AESI), 및 심각한 이상 반응(SAE)의 발생률

ㆍ 결핵, IV 항균 치료 또는 입원이 필요한 감염, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 및 거대세포 바이러스(CMV) 감염 또는 심각한 바이러스혈증(즉, DNA 기반 중합효소 연쇄 반응 바이러스 부하>10,000개/mL 또는 10⁶개 세포), 및 대상포진을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) 특별한 관심 대상인 치료로 인한 감염 발생률

ㆍ 과민반응, 주입 중지 또는 중단이 필요한 통증, 사이토카인 방출 증후군 및 혈청병과 같은 즉각적 또는 지연된 연구 약물 주입 관련 반응의 발생률 및 중증도

C. PK 및 면역원성 평가변수:

ㆍ 테플리주맙 혈청 농도

ㆍ 치료 과정 후 항-테플리주맙 항체의 발생률 및 역가

3. 탐색적 평가변수는 다음과 같다:

A. 연구 전반에 걸쳐 β 세포 기능 및 건강의 평가:

ㆍ 4h MMTT C-펩타이드 AUC

ㆍ 4h 및 2시간(2h) MMTT 동안 임상적으로 유의미하다고 인정된, 자극된 최고 C-펩타이드가 ≥ 0.2 pmol/mL인 참가자

ㆍ β 세포 소포체 스트레스 및 기능 장애의 측정값인 프로인슐린 대 C-펩타이드 비율

B. 달리 명시되지 않는 한 연구 기간 동안 T1D-중점 임상 평가변수:

ㆍ 외인성 인슐린 사용량(U/kg/일 단위)

ㆍ HbA1c 수준

ㆍ HbA1c ≥ 9%로 정의되는, 혈당 조절이 불량한 참가자

ㆍ HbA1c 및/또는 일상 혈당 수준에 대한 연구소, 지역 또는 국가의 연령-기반 혈당 관리 목표를 달성할 수 있어 외인성 인슐린이 필요하지 않은 참가자 수

ㆍ 간헐적인(즉, 즉석 검사, 손가락 채혈) 혈당측정기 판독에서 얻은 BG 값에 기반한 혈당 조절 평가

ㆍ TIR을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) CGM 판독에서 얻은 BG 값; 고혈당증 및 저혈당증 범위의 시간; 일일, 주간 및 야간 평균 BG 수준 및 추정 HbA1c; 및 혈당 변동성에 기반한 혈당 조절의 평가

ㆍ 무작위 배정시부터 39주차까지, 그리고 39주차에서 78주차까지 임상적으로 중요한 저혈당 에피소드

ㆍ ≥54mg/dL(3.0mmol/L)이나 <70mg/dL(3.9mmol/L)인 BG 수준 및/또는 심각하지 않은 임상 에피소드로 정의되는, “전형적인” 저혈당증의 발생률

ㆍ 혈청 중탄산염 <15mmol/L 또는 혈액 pH <7.3 또는 두 가지 모두와 더불어 혈청 또는 소변 케톤이 정상 상한(ULN) 이상으로 상승된 고혈당 에피소드로 정의되는 의학적 주의를 필요로 하며, 외래환자, 응급실 방문 또는 입원을 초래하는, 당뇨병성 케톤산증(DKA)의 발생률

ㆍ Quality of Life Inventory™ (PedsQL) 당뇨병 모듈, 저혈당 공포 척도(HFS) 및 당뇨병 치료 만족도 설문지(DTSQ)와 같은 도구로 측정된 환자 보고 결과

ㆍ 부모-보고 PedsQL 가족 영향 설문지로 측정된 가족 생활에 대한 영향

C. 복합 임상 평가변수:

ㆍ 미국 당뇨병 협회(ADA) 목표 범위(즉, <7.5%)의 HbA1c와 특정 범위(<0.25, 0.25 내지 <0.50, 0.50 내지 <0.75, 0.75 내지 <1.0, 1.0 내지 <1.25 및 ≥1.25U/k/d)의 외인성 인슐린 용량을 모두 만족하는 참가자

ㆍ <6.5% 및 <7.0%의 HbA1c 및 <0.5U/kg/일 또는 0.25U/kg/일의 외인성 인슐린 용량을 만족하는 참가자

D. 연구 중 기타 평가변수:

ㆍ T1D 자가항체의 수, 유형 및 역가

ㆍ 임상, 대사 및 면역 평가와 인간 백혈구 항원(HLA) 유형의 연관성

연구 설계 개요

이것은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다국적, 다기관의 제3상 연구이다. 약 300명의 참가자가 등록되어 테플리주맙 그룹(N=200) 또는 위약 그룹(N=100)에 2:1의 비율로 무작위 배정된다.

치료 할당의 편향, 잠재적 혼란 요인을 최소화하고 통계 분석의 타당성을 높이기 위해 참가자는 다음 기준에 따른 무작위 순열 블록 및 계층화를 사용하여 2:1 비율로 무작위 배정된다:

ㆍ 스크리닝 시 최고 C-펩타이드 수준: 0.2(포함 기준) 내지 0.7 pmol/mL(포함) 대 >0.7 pmol/mL 범위 내

ㆍ 무작위 배정시 연령: 8 내지 12세(포함) 대 >12 내지 17세의 범위 내

테플리주맙 또는 상응하는 위약은 2회 과정으로 IV 주입을 통해 투여되는데, 1차 과정은 1일차(1주차)에 시작하고 2차 과정은 약 6개월 후 182일차(26주차)에 시작된다. 각 치료 과정에는 12일 동안의 일일 주입이 포함된다.

각 참가자의 총 연구 기간은 최대 84주이다. 여기에는 최대 6주의 스크리닝 기간과 78주의 무작위배정 후 기간이 포함된다. 치료 기간에는 6개월 간격으로 2회의 12일 치료 과정과 대략 52주간의 치료 후 관찰 기간이 포함된다.

연구 집단

이 연구에는 무작위로 배정되어 진단 후 6주 이내에 연구 치료를 시작할 수 있는 새로 발병한 T1D에 걸린 8 내지 17세의 남성 및 여성 참가자가 등록된다. 무작위 배정에 적격이려면 참가자는 최소한 하나의 T1D 관련 자가항체에 대해 양성이어야 하며 스크리닝 시 최고 자극된 C-펩타이드가 ≥0.2 pmol/mL이어야 한다. 또한 특정 포함 기준을 모두 충족해야 하며 제외 기준 어느 것도 충족하지 않아야 한다.

투여량 및 투여

무작위 배정일(1일차)에 각 참가자는 아래 표에서 보는 바와 같이 1차 12일 치료 과정에서 제1 용량의 연구 약물을 받는다. 대략 182일차에, 각 참가자는 2차 12일 과정의 제1 용량을 받는다. 연구 약물(테플리주맙 또는 위약)은 연구 승인 담당자에 의해 연구 현장 또는 기타 자격을 갖춘 시설에서 IV 주입을 통해 투여된다. 연구 약물의 용량은 각 치료 과정의 첫날 측정된 참가자의 체표면적(BSA)을 기준으로 계산된다. 용량 조정은 허용되지 않는다.

표 4

주요 평가

MMTT: 내인성 β 세포 기능을 정량화하기 위해, 참가자는 C-펩타이드(인슐린 생산의 1:1 부산물)에 대한 표준화된 유발 대사 검사를 거친다. 참가자는 정해진 양의 탄수화물, 지방, 단백질이 포함된 음료를 일정량 섭취한다. 섭취 후 BG, 인슐린 및 C-펩타이드 수치를 시간 경과에 따라 측정한다. 2h MMTT는 스크리닝 시 수행되고, 4h MMTT는 무작위 배정시에 그리고 주요 평가변수 평가는 26주차, 52주차, 78주차에 수행된다.

HbA1c: 이는 혈당 수치에 비례하여 비효소적으로 당화되어 있는 적혈구의 백분율(헤모글로빈으로 측정)이다. 이는 평균적으로 대략 3개월 평균 혈당값을 나타낸다. 이는 T1D 관리의 중요한 임상 목표이다.

인슐린 사용: 외인성 주사 인슐린을 정량화하기 위해 각 지정된 방문 전에 수집된 7일 동안의 평균 데이터.

저혈당증: 임상적으로 중요하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 저혈당증은 인슐린 요법의 결과이며 혈당 조절 목표를 달성하려고 시도하는 환자에게서 발생할 가능성이 더 높다. 이 연구에서는 참가자들에게 <70mg/dL(3.9mmol/L)의 BG 수준 및/또는 저혈당증과 일치하는 사건들에 관한 정보를 기록하도록 요청한다. 특히 <54mg/dL(3.0mmol/L)의 신뢰할 수 있는 혈당 수치 및/또는 심각한 인지 장애 및/또는 회복을 위해 외부 지원이 필요한 신체 상태로 정의되는 임상적으로 중요한 저혈당 사건들에 중점을 둔다.

혈당 모니터링: 인슐린 투여량을 측정하고 식이 요법과 활동을 지원하기 위한 혈당 관리의 필수 부분으로서 참가자 또는 간병인에 의해 하루에 여러 번 수행되는 간헐적인 혈당 모니터링(예를 들어, 즉석 검사 또는 손가락 채혈). 모든 참가자는 검토를 위해 모든 방문 시 혈당측정기를 가져와야 한다. 혈당 조절에 관한 데이터 이외에도, 참가자는 연구 중 지정된 시간에, 매일 식사 전 및 취침 전 BG 수치를 보고하고 CGM을 사용하여 2주 간격으로 혈당 수준을 평가했다.

삶의 질 설문지: 설문조사는 참가자의 일반적인 건강과 웰빙, 그리고 PedsQL 당뇨병 모듈, HFS, DTSQ 및 부모-보고 PedsQL 가족 영향 모듈과 같은 테플리주맙의 효과를 평가하는 데 사용된다.

약동학적 및 면역원성 평가: 테플리주맙 농도는 연구 전반에 걸쳐 특정 시점에 수집된 혈액 샘플에서 분석된다. 중화항체(NAbs)를 비롯한 항-테플리주맙 항체를 측정한다.

연구 설계의 다이어그램이 도 25에 제공되어 있다.

이 연구는 상당한 양의 β 세포 기능 능력을 가진 개체들에 중점을 둔다. T1D 진단 후에도 β 세포는 계속해서 소실되는 것으로 인정된다. 내인성 인슐린 생산이 회복 가능한 수준인 환자들의 β 세포 보존 효과를 극대화하기 위해 이 연구에서는 T1D 진단 후 6주 이내에 혼합식 부하 검사(MMTT) 동안 최고 C-펩타이드 수준이 ≥ 0.2 pmol/mL인 참가자를 모집한다. 0.2 pmol/mL의 값은, 임상적으로 중요한 T1D 관련 단기 및 장기 합병증의 낮은 비율과 상관관계가 있는 C-펩타이드의 핵심적이고 허용되는 임계값이기 때문에 선택되었다(Lachin 2014, Palmer 2001, Palmer 2009).

각 참가자의 총 연구 기간은 최대 84주이다. 여기에는 최대 6주의 스크리닝 기간과 78주의 무작위배정 후 기간이 포함된다. 무작위배정 후 기간에는 6개월 간격으로 2회의 12일 치료 과정과 대략 52주간의 치료 후 관찰 기간이 포함된다. 마지막 방문은 78주차에 이루어진다.

주요 평가를 위한 전체 연구 기간과 시점들은, T1D 진단 후 자연스러운 잔여 β 세포 손실 과정 그리고 테플리주맙의 치료 후 효과의 지속성을 입증하고 안전성 프로파일을 확인하기 위한 연구 목표로 인해 선택되었다. 진단 당시에는 상당한 β 세포 보유량이 있을 수 있으며, 이는 종종 정상 β 세포 질량의 10-20%로 추정되지만 일부 경우에는 정상 β 세포 질량의 40%를 초과한다(Matveyenko 2008, Campbell-Thompson 2016). T1D 진단 시 이러한 보유량의 대부분은 대사 또는 면역학적(즉, 사이토카인 유발) 스트레스로 인해 기능적으로 손상된 것으로 보인다. 진단 시 흔히 나타나는 외인성 인슐린 치료와 pH 교정, 전해질 및 체액 장애(즉, DKA)를 사용하면 일부 β 세포 기능이 며칠, 몇 주 또는 몇 달 동안 회복될 수 있다. 이러한 관찰은 종종 인슐린 요구량이 실질적으로 줄어들 수 있고 때때로 외인성 인슐린으로부터 독립이 달성될 수 있는 “허니문 기간”이라고 불린다. 이러한 효과는 일시적이며 시간이 지남에 따라 일반적으로 진단 후 1년 이내에 이들 나머지 β 세포의 자가면역 제거로 인해 필연적으로 완전한 인슐린 대체가 필요하다. β 세포 손실의 자연적인 경과에 있어서 알려진 개인차로 인해, β 세포 기능을 보존하기 위한 질환 조절 요법들의 효과는 T1D 진단의 첫 12개월 동안 허니문 기간 효과와 구별하기 어렵다.

일차 및 주요 이차 임상 평가변수에 대한 18개월 시점은 T1D 질환 조절 요법으로서 테플리주맙을 일반 의료 행위에 수용하는 데 필요한 주요 데이터를 제공하며 EMA 및 FDA가 권장하는 기존의 평가변수 지침과 일치한다. T1D 자연 경과 연구 및 중재적 실험들로부터 얻은 데이터에 따르면, T1D 환자의 β 세포 손실은 특히 진단 후 몇 주에서 몇 개월 내에 상당히 가변적일 수 있다. 이 연구는 더 젊고 T1D 진단 시점에 거의 근접한(즉, 6주 이내) 참가자를 등록하므로, 연구 집단에서 최대 ~1년 지속될 수 있는 허니문 현상(또는 자발적이고 일시적인 부분 완화)을 고려하는 데 복잡성이 추가될 수 있다(Abdul-Rasoul 2006). 일차 및 주요 이차 임상 평가변수의 18개월 시점은 허니문 현상으로 인한 β세포 손실 및/또는 일시적으로 강화된 β 세포 기능의 다양한 궤적에 따른 고유하고 자연적인 대사 변동성을 최소화하여 테플리주맙이 β 세포 기능 및 임상 매개변수에 미치는 실제 효과를 우연과 구별할 수 있도록 한다.

다른 주요 평가는 이 특정 연구 집단에서 β 세포 감소의 자연 경과와 테플리주맙의 효과를 더 잘 이해하기 위해 무작위 배정, 26주차(6개월) 및 52주차(12개월)에서 수행된다.

또한, 일차 및 주요 임상 평가변수는 연구 약물의 마지막 투여 후 약 1년 후에 평가된다. 효과의 지속 기간은 T1D에 대한 간헐적 질환 조절 요법의 중요한 특성으로 인식된다. 긍정적인 대사적 및 임상적 효과를 유지하면서 12개월의 치료 중단 기간은 현시점에서 대사 및 임상적으로 관련된 지속적인 이점을 입증하는 합리적인 기간으로 간주될 수 있다.

이 연구 전반에 걸쳐 참가자는 대면 인터뷰 및 신체 검사, 자가 보고 및 실험실 검사를 통해 정기적으로 평가된다. 평가는 2회의 12일 치료 과정 동안 매일 이루어지며, 과정들 사이의 6개월 간격과 2차 치료 과정 후 12개월 동안 정기적으로 이루어진다. 본 연구의 온/오프 요법 관찰 시간은 소아 적응증을 포함하여 다른 자가면역 병태들에 대해 승인된 면역 요법의 안전성 및 부작용을 평가하는 데 통상적으로 사용되는 기간들 이내이며, 크게 초과하지는 않는다. 본 연구에 사용된 것과 유사한 용량 및 요법에서 테플리주맙은 부작용이 최소화되어 전반적으로 내약성이 좋았으며 심각한 단기 또는 장기 부작용의 징후는 없었다. 본 연구에서 얻은 추가적인 확증 데이터를 통해, 테플리주맙의 부작용 프로파일은 새로 T1D를 진단 받은 소아 및 청소년을 위한 치유 계획으로의 통합에 있어 계속해서 수용 가능한 것으로 간주될 것으로 예상된다.

일부 실시형태에서, T1D 진단은 ADA 기준에 따른다. 일부 실시형태에서, T1D를 진단 받은 환자는 다음 T1D 관련 자가항체 중 적어도 하나에 대한 검사에서 양성 결과를 갖는다: 글루탐산 탈탄산효소 65(GAD65) 자가항체, 섬 항원 2(IA-2) 자가항체, 아연 수송체 8(ZnT8) 자가항체 섬세포 세포질 자가항체(ICA) 또는 인슐린 자가항체(인슐린 치료 후 처음 14일 이내에 검사를 받은 경우).

연구 약물 투여의 각 12일 과정 시작 시(1일차 및 182일차), 참가자의 현재 BSA는 Mosteller 공식인 BSA = 제곱근 [신장(cm) x 체중(kg) / 3600]을 사용하여, 그날 얻은 키와 몸무게를 이용하여 계산된다.

테플리주맙과 위약은 해당 현장에 제공된 약국 매뉴얼에 따라 준비된다.

연구 물질 준비 및 투여를 위해 폴리염화비닐(PVC) 주입 백, 튜브 및 일반 식염수를 사용해야 한다.

연구 약물 2mL를 연구 약물 바이알에서 꺼내어 주사용 0.9% 염화나트륨 용액 18mL에 부드럽게 혼합하여 천천히 재구성해야 한다. 생성된 1:10 희석액 20mL는 초기 연구 약물 용액으로 사용되었으며, 이는 100μg/mL 농도의 위약 또는 테플리주맙을 포함한다. 그런 다음 이 초기 약물 용액을 0.9% 염화나트륨 용액 25mL가 들어 있는 PVC 주입 백에 추가해야 한다. 마지막으로, 이렇게 생성된 제재는 참가자에게 투여하기 전에 부드럽게 혼합되어야 한다.

이 연구에서는 12일에 걸쳐 2회 과정들의 정맥 주입과 채혈이 필요하다. 본 연구의 중점인 소아 집단에서의 정맥 내 접근(주입 및 실험실 샘플링을 위한 혈액 채취)이 문제를 야기할 수 있음이 인식되어 있다. 어린이는 성인보다 정맥이 작아서 카테터를 삽입하기가 더 어려울 수 있으며 카테터 배치 및/또는 정맥 절개에 상당히 저항할 수 있다.

위의 사항을 인식하여 이 연구에서는 “전통적인” 정맥 말초 카테터 사용 이외에도 혈관 접근을 위한 임시, 중기 접근법의 사용을 허용한다. 구체적으로, “중간선” 또는 말초에 삽입되는 중앙 카테터(PICC) 라인은 연구 약물 주입 및 채혈에 사용될 수 있다(접근 라인의 특성과, 현장, 지역 또는 국가 지침에 따라 적절한 경우).

등록된 모든 참가자는 의료 서비스 제공자의 도움을 받아 미국 당뇨병 협회(ADA)의 권장 사항 또는 현장, 지역 또는 국가 권장사항에 따라 승인된 요법제들을 사용한 T1D의 집중적인 당뇨병 관리를 받아, T1D의 단기 및 장기 후유증 중 일부를 감소시키는 것으로 보이는 혈당에 도달하여야 한다. 현재 ADA의 혈당 목표는 17세 이하의 개체의 경우 <7.5%(58mmol/mol), 18세 이상의 경우 <7.0%(53mmol/mol)의 HbA1c 수준에 도달함과 동시에, 중증 또는 빈번한 저혈당 사건을 최소화하는 관리 전략에 중점을 두고 있다.

혈당 목표는 적절한 혈당 모니터링, 외인성 인슐린 투여, 활동 수준 및 식이 모니터링을 통해 시도되어야 한다. 외인성 인슐린에는 신속, 중간 및/또는 지속성 인슐린이 포함될 수 있으며 이는 간헐적으로 또는 개인용 인슐린 펌프를 사용하여 투여된다. 혈당 수준은 식사 전과 취침 전을 포함하여 하루에 적어도 4회 측정해야 한다.

제품 유형, 용량, 및 투여 일정을 포함하는 인슐린 사용은 연구 과정 동안 변경될 것으로 예상된다. 일상적인 T1D 임상 치료의 일환으로, 담당 의사가 임상적으로 적절하다고 판단하는 경우 참가자의 인슐린 용량을 늘리거나 줄이거나 중단할 수도 있다.

참가자가 혈당 목표를 충족하지 못하는 경우, 연구 팀은 참가자의 일차 임상 진료팀에 연락하여 인슐린 요법의 가능한 조정, 등록 영양사에게 의뢰 또는 혈당 조절을 개선할 수 있는 기타 접근법에 대해 문의해야 한다.

인슐린 중단

참가자의 인슐린 사용량이 ≤ 0.25U/kg/일이고 HbA1c 수준이 ≤6.5%인 경우, 인슐린 요법을 중단할 수 있다. 참가자의 혈당 및 HbA1c 수준은 프로토콜에 따라 계속 모니터링해야 하며, 소변 케톤은 하루에 한 번 모니터링해야 한다. 일상적인 혈당 모니터링 중에 참가자의 혈당 수준이 200mg/dL(11.1mmol/L)을 초과하거나 소변 케톤이 중간 이상인 경우, 참가자는 주치의 및/또는 임상 현장 직원에게 추가 평가에 대해 문의해야 한다. 공복 혈당이 126mg/dL(7mmol/L)을 초과하거나 HbA1c가 6.5%를 초과하는 경우(반복 검사 결과), 인슐린 치료 재개를 고려해야 한다.

연구 약물(테플리주맙 또는 위약)의 투여량은 이번 방문에서 얻은 키와 체중 및 Mosteller 공식(BSA=제곱근[신장(cm) x 체중(kg)/3600])을 사용한 BSA에 기반한다.

1주차 연구 방문

환자는 약물 알레르기 또는 민감성으로 인해 금기되지 않는 한 치료 과정의 적어도 처음 5일 동안 NSAID(예를 들어, 이부프로펜)(NSAID가 금기인 경우 아세트아미노펜) 및 항히스타민제(예를 들어, 디펜히드라민)의 예비약물을 투여받는다. 예비약물 투여 후 적어도 30분 후에 연구 약물 주입을 시작할 수 있다. 보존제가 없어 시간이 지남에 따라 약물 소실이 발생할 수 있으므로, 연구 약물 투여는 조제 후 최대한 빨리 시작하여야 하며, 조제 후 늦어도 2시간 이내에 투여를 시작해야 한다. 연구 약물은 표준 관행에 따라 30분에 걸쳐 정맥 투여되도록 계획해야 하지만, 불내성의 징후 또는 증상이 있는 경우 투여 속도를 늦출 수 있다. 주입 백의 내용물이 완전히 투여되면 주입 튜브에 들어 있는 용량과 동일한 용량의 식염수를 동일한 일정한 속도로 추가 주입하여 모든 연구 약물이 주입 튜브에서 제거되었는지 확인해야 한다. 주입 시작 및 종료 시간을 기록해야 한다.

2-12일차: 지속적인 치료 과정 1 주입

임상 또는 실험실 상의 문제가 없는 경우, 환자는 예방적 NSAID(NSAID가 금기인 경우 아세트아미노펜) 및 항히스타민제 투여 후 최소 30분 후에 위에 설명된 대로 다음 주입을 진행할 수 있다. 주입 도중 그리고 주입 후 60분 동안 불내성 또는 주입 반응의 징후나 증상이 있는지 면밀한 모니터링이 이루어져야 한다.

2-11일차

2-11일차에 환자는 해당 시설을 떠나 다음 날 다음 연구 약물 주입을 위해 돌아올 수 있다.

12일차

이 과정의 마지막 주입을 완료하고 최소 30분 동안 관찰한 후 12일차에는 지속적 혈당 모니터링(CGM) 센서가 적용되고 참가자에게는 CGM 모니터링 관리 및 사용에 대한 지침이 제공된다.

4, 8, 12, 및 20주차 연구 방문

이러한 연구 방문을 위한 방문 기간은 목표 방문일로부터 ±4일이다. 이러한 방문 동안 참가자는 예정된 방문을 위한 현장으로 돌아가 임상 및/또는 실험실 평가를 수행한다. 12주차에는 CGM 센서가 적용되고 참가자에게는 CGM 모니터링 관리 및 사용에 대한 지침이 제공된다.

20주차 방문에서는 밤새 단식 및 MMTT-전 인슐린 투여를 포함하는 26주차 4시간 MMTT에 대한 지침을 참가자에게 제공한다.

26주차 연구 방문: 4h MMTT 및 치료 과정 2

이러한 연구 방문을 위한 방문 기간은 목표 방문일로부터 ±3일이다.

182-193일차

182일차 임상 및 실험실 평가(4h MMTT 포함) 및 2차 연구 약물 투여 과정 시작을 위한 것이다.

특히, 이번 방문에서 키와 체중을 얻어 과정 2에 대한 BSA 기반 용량 계산에 사용한다. 연구 약물 과정 1의 지침에 따라 환자는 처음 5회 연구 약물 주입을 시작하기 최소 30분 전에(그리고 필요에 따라 후속 주입시) 경구용 NSAID(NSAID가 금기인 경우 아세트아미노펜)와 항히스타민제를 예비투여 받게 되며, 연구 약물의 투여는 조제 후 가능한 한 빨리 그리고 조제 후 늦어도 2시간 이내에 시작해야 하며, 주입 튜브에 함유된 부피와 동일한 부피의 식염수가 추가로 주입되어야 한다. 주입하는 동안과 주입 후 추가 60분 동안 참가자는 주입 반응의 징후 또는 증상들을 모니터링해야 한다.

특정일에는, 테플리주맙 혈청 수치를 확인하기 위해 2번의 혈액 채취가 이루어진다. 한 번은 연구 물질 주입 전 30분 이내이고 다른 한 번은 연구 물질 주입 및 세척 후 30분 이내이다.

183-192일차(과정 2 투여의 2-11일차)

183-192일차에 참가자는 시설을 떠나고 다음 연구 약물 주입을 위해 다음 날 돌아올 수 있다.

193일차(과정 2 투여의 12일차)

이 과정의 마지막 주입을 완료하고 최소 30분 동안 관찰한 후 CGM 센서가 적용되고 환자에게는 CGM 모니터링 관리 및 사용에 대한 지침이 제공된다.

30, 34, 39, 52, 및 65주차 연구 방문

이러한 연구 방문을 위한 방문 기간은 목표 방문일로부터 ±4일이다. 52주차 방문에서는 4h MMTT가 수행되었다.

39주차, 52주차, 65주차 방문이 종료되면, CGM 센서를 적용하고 필요에 따라 CGM 관리 및 사용에 대한 추가 교육 및 지침 업데이트를 제공한다.

39주차 및 65주차 연구 방문

밤새 단식 및 MMTT 전 인슐린 투여를 포함하여 52주차와 78주차 각각의 4h MMTT에 대한 환자 지침을 제공한다. 65주차 방문 시, 대략 76주차에 가정용 적용을 시작하기 위해 환자 CGM 장비에 분배한다.

78주차 연구 방문

본 연구 방문의 방문 기간은 목표 방문일로부터 ± 7일이다. 이 방문 동안 4h MMTT가 수행된다.

혼합식 부하 검사

연구 적격성을 결정하기 위해 스크리닝 시 2h MMTT가 수행된다(최고 C-펩타이드 수준 기준). 4h MMTT는 무작위 배정시 그리고 26주차, 52주차, 및 78주차에 수행되어 4h C-펩타이드 AUC 및 기타 데이터를 얻는다. 4h MMTT는 2h MMTT보다 MMTT로 유도된 C-펩타이드 AUC를 평가하는 데 더 정확하고 신뢰할 수 있는 것으로 나타났기 때문에(Boyle 2015, Rigby 2013, Rigby 2016) 무작위 배정 시점과 그 이후에 사용된다. 대안적으로, 2h-MMTT는 연구 시작에 필요한 최고 C-펩타이드 수준을 포착하는 데 충분하므로 스크리닝에 사용된다. 이러한 평가들로부터 얻은 샘플들은 C-펩타이드, 혈청 혈당 및 인슐린에 대해 평가된다. 샘플은 프로인슐린 수준을 비롯한 그러나 이에 제한되지 않는 잠재적인 향후 평가를 위해 저장된다. 혈청 샘플내 C-펩타이드와 혈당 측정이 수행된다. MMTT는 인슐린 사용에 대한 엄격한 지침에 따라 밤새 금식한 후 대략 오전 7:00시에서 오전 10:00시 사이에 실시된다. 2시간 MMTT는 수행하는 데 약 130분이 소요되고, 4시간 MMTT는 대략 250분이 걸린다.

헤모글로빈 A1c

HbA1c는 선택된 연구 방문 시 혈액 검사로 평가된다.

인슐린 사용

환자의 일일 인슐린 사용은 참가자가 무작위배정 전 7일 동안 선택한 시점에서 그리고 약 12주차, 26주차, 39주차, 52주차, 65주차 및 78주차 방문 시에 eDiary에 기록한다. 이들 환자들은 이 기간 동안 간헐 주사로 투여되거나 “인슐린 펌프”를 사용하여 투여된 모든 단기, 중기 및 장기 인슐린을 기록한다. 인슐린 사용 데이터는 연구 방문 전날 또는 당일에 기록되지 않는다. 환자가 방문 전 하루 이상 인슐린 사용량을 기록하는 것을 잊어버린 경우, 최대 7일간의 데이터를 얻기 위해 투여 후 최대 72시간 동안 인슐린 사용량을 계속 기록해야 한다. 환자는 마지막 방문 시 eDiary를 반환하므로 78주차(마지막 방문)를 제외하고, 앞서 언급한 모든 방문에 대해 총 7일간의 인슐린 사용 데이터를 수집하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.

저혈당증의 에피소드

임상적으로 중요하고 기타 중증이 아니거나 심각하지 않은 저혈당 에피소드는 연구 전반에 걸쳐 혈당측정기 판독값의 평가를 통해 참가자에 의해 기록된다.

혈당 모니터링:

(1) 간헐적인 혈당 모니터링(손가락 채혈)

MMTT 및 CGM 이외의 혈당 수준은 다양한 시점에서 평가변수로 기록되고 분석된다. 일상적인 관리의 일환으로, BG 수준은 일반적으로 매 식사 전과 취침 시를 포함하여 하루에 최소 4회 손가락 채혈 혈당측정기(fingerstick glucometer)로 측정된다. 스크리닝에서, 참가자에게는 연구에서 제공한 혈당측정기와 혈당측정기 스트립이 제공되지만, 참가자가 원하는 경우 자신의 혈당측정기를 사용할 수 있으며, 이 경우 혈당 모니터링 스트립은 제공되지 않는다. 각 참가자는 검토를 위해 각 방문 시 자신의 혈당측정기(또는 참가자가, 예를 들어, 집과 학교에서 하나 이상 사용하는 경우 혈당측정기들)를 가져오도록 지시받는다. 또한, 연구 전반에 걸쳐 대략 7회, 참가자는 무작위 배정 방문 이전과 12주차, 26주차, 39주차, 52주차, 65주차 및 78주차에서 연구 eDiary에 연속 7일 동안 아침, 점심, 및 저녁 식사 전과 취침 시 BG 수준들을 기록한다. 인슐린 사용 데이터 기록과 마찬가지로, 연구 방문 전날과 당일의 혈당 데이터는 기록되지 않는다. 참가자가 방문 전 손가락 채혈 혈당 측정값을 기록하는 것을 잊어버린 경우, 방문 후 즉시 72시간 동안 기록해야 한다. 참가자는 마지막 방문 시 eDiary를 반환하므로 78주차(마지막 방문)를 제외하고, 앞서 언급한 모든 방문에 대해 총 7일간의 BG 데이터를 수집하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.

(2) 지속적 혈당 모니터링

“지속적” 혈당 모니터는 정기적인 간격, 예를 들어, 장치에 따라 5~15분마다 간질 혈당 수준(대략 혈당 값과 거의 유사)을 기록한다. 점점 더 많은 임상 연구에서 이러한 측정값들과 평가가 당뇨병의 혈당 조절에 가치 있고 독특한 통찰력을 제공함을 뒷받침하고 있다. 이 연구에서는, CGM 평가를 수행하여 테플리주맙이 혈당 조절에 영향을 미치는지 여부와 방식(예를 들어, 혈당 변동, 특정 혈당 범위의 시간, 평균 일일 혈당 값)을 다루기 위한 주요 이차 임상 및 탐색적 평가변수 데이터를 제공한다(Steck 2014, Helminen 2016, Danne 2017). CGM 모니터링에 대한 최근 국제 합의 성명에서는 범위(목표, 저혈당증 및 고혈당증) 내 시간 백분율 사용과 혈당 변동성 측정값을 임상 시험에서 주요 당뇨병 조절 지표로 지원했다(Danne 2017).

CGM은 연구 전반에 걸쳐 다음과 같이 대략 7회 혈당 조절을 평가하는 데 사용된다: 무작위 배정 시 및 26주차 치료 과정 완료 후; 12주차, 39주차, 52주차, 및 65주차 방문 후; 그리고 78주차 방문 전. 자격을 갖춘 연구 직원이 CGM 센서를 배치하고 CGM 사용 및 관리에 대한 교육 및 훈련을 제공한다. 센서는 최대 2주 동안 제자리에 유지된다. 이러한 2주 기간 동안 센서가 꺼지면, 참가자, 지식이 풍부한 가족/보호자 또는 자격을 갖춘 의료 전문가가 센서를 교체할 수 있다.

연구 약물 주입 중 혈당 측정의 교란 요인을 줄이기 위해, 과정 1과 과정 2에 대한 연구 약물 투여가 완료되고 기타 임상 및 실험실 평가가 행사 일정 테이블에 지정된 일자에 이루어진 후 참가자에게 CGM 센서가 배치된다. 12주차, 39주차, 52주차, 및 65주차 방문에서는, 모든 임상 및 실험실 평가와 MMTT가 완료된 후 참가자에게 센서를 배치한다.

연구 CGM 판독값은 참가자의 당뇨병을 의학적으로 관리하고자 한 것이 아니지만 이는 참가자의 의료 서비스 팀의 감독 하에 있을 수 있다. 참고로, 참가자의 정규 의료 서비스 제공자의 지도에 따라 개인 CGM을 정기적으로 사용하는 것은 허용된다.

즉석 검사 및 CGM 혈당 평가는 평균 BG, 혈당 변동성(BG 표준 편차[SD]), 시간 경과에 따른 최대 및 최소 BG 값, BG >70이지만 ≤180 mg/dL(>3.9이나 ≤10.0　mmol/L, 1단계(>180이나 ≤250 mg/dL(>10이나 ≤13.9 mmol/L)) 및 2단계 고혈당증(>250 mg/dL(>13.9 mmol/L)) 및 1단계(≤70이나 ≥54 mg/dL(≤3.9이나 ≥3.0　mmol/L)) 및 2단계(<54 mg/dL(<3.0 mmol/L)) 저혈당증인 시간 백분율 및/또는 발생률을 포함하는 것으로 고려되지만 이에 제한되지는 않는다(Seaquist 2013, 국제 저혈당증 연구 그룹[IHSG] 2017, Agiostratidou 2017).

실시예 3. 5개의 3기 T1D 연구에서 C-펩타이드의 메타 분석

요약

메타분석 형태의 확증적 증거는 모두 무작위 임상 연구인 5개의 지지 연구: Prot

g

, Encore, Study 1, AbATE 및 Delay로부터 수집된 C-펩타이드 데이터를 사용하여 수행되었다. 이들 5개 연구는 새로 진단된 3기 임상 T1D 환자를 대상으로 테플리주맙을 위약 또는 표준 치료와 비교했으며 이들은 교차 연구 비교가 가능한 유사한 설계를 갖고 있었다(표 5).

메타 분석은 4시간 혼합식 부하 검사(MMTT)에서 C-펩타이드 AUC의 기준선 대비 변화를 평가했다. 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 평균 C-펩타이드 값(최소 제곱 평균) 및 각 치료 차이를 예측했다. 메타 분석은 2가지 구성 요소들을 가진다: 한 가지 분석은 1년의 추적 관찰 동안 5개의 연구 모두에 대해 수행되었으며, 두 번째 분석은 추적 관찰이 2년인 3개의 연구에 대해 수행되었다.

1년(도 26) 및 2년 C-펩타이드 데이터(도 27)의 메타분석에서, 테플리주맙으로 치료받은 환자는 대조군에 비해 유의하게 더 높은 C-펩타이드 수준을 나타냈다(둘 다 p<0.001). 이 효과는 1년과 2년의 관찰 및 대입 데이터뿐만 아니라 테플리주맙군에서 누락된 데이터에 대조 데이터를 할당한 민감도 분석에서도 일관되게 나타났다.

T1D가 없는 사람과 T1D가 발병한 사람 사이에 C-펩타이드가 다른지 여부를 평가하기 위해 시간 경과에 따른 평균 C-펩타이드에 대한 별도의 도표가 개발되었다. 도 28에서 볼 수 있듯이, 연구 기간 동안 T1D가 없거나 궁극적으로 T1D가 발병한 테플리주맙으로 치료받은 환자는 각각의 대조군에 비해 더 높은 평균 C-펩타이드 값을 가졌다.

연구 설계

메타분석 형태의 확증적 증거는 5개의 무작위배정 지지 임상 연구: Prot

g

, Encore, Study 1, AbATE 및 Delay로부터 수집된 C-펩타이드 데이터를 사용하여 수행되었다. C-펩타이드 AUC 수준은 4시간 MMTT로부터 얻었다.

표 5는 3기 T1D 환자를 대상으로 한 5개 연구들의 연구 설계 특징을 보여준다. 이들 연구는 3기 T1D에서 테플리주맙을 사용하여 수행된 모든 무작위 배정 연구들을 대표하고 위약 또는 표준 치료를 대조군으로 사용했기 때문에 선택되었다. 유사한 14일 증량 용량 요법이 연구 전반에 걸쳐 사용되었다. 연구 1에서는, 체중을 기준으로 한 14일 투여 요법이 이후 BSA를 기준으로 한 12일 투여 요법으로 수정되었다. 그러나 2일의 증량 기간을 포함하는 12일 요법의 초기 투여 기간 동안 명백하게 더 많은 AE가 발생했기 때문에, 후속 임상 연구에서는 4일의 증량 기간을 포함하는 14일 요법이 채택되었다. 환자들은 Prot

g

, Encore 및 AbATE에서 2회의 14일 치료 과정을 받았고, Delay 및 Study 1에서는 기준선에서 1회의 치료 과정을 받았다.

Prot

g

및 Encore 연구에서는 위약 및 3가지 테플리주맙 투여 요법(전량 14일[9.0mg/m2 누적 용량], 1/3 용량 14일[~3.0mg/m2 누적 용량] 및 단축 6일[~2.5 mg/m2 누적 용량]) 등 4개 치료군에서 새로 진단된 3기 T1D 환자를 등록했다. 메타 분석에는, 전량 14일 요법의 C-펩타이드 데이터가 사용되었다. Study 1, AbATE 및 Delay 연구는 모두 14일 전량 요법(9.0mg/m² 누적 용량)을 사용했다.

표 5. 지지 연구 전반에 걸친 연구 설계 특징

이들 연구에 등록된 환자(표 6)는 유의미한 병력, 임상적 이상 또는 활동성 감염이 있는 환자를 제외하고 새로 진단된 T1D 환자 집단을 대표했다. 주요 포함 기준은 연구 전반에 걸쳐 유사했다. 연구 시작 시 C-펩타이드 수준은 AbATE, Delay 및 Study 1에서 ≥0.2 nmol/L이었고 Prot

g

및 Encore에서는 검출 가능한 수준이었다.

표 6: 지지 연구 전반에 걸친 주요 포함 기준

메타 분석의 일차 평가변수는 4시간 MMTT에서 기준선 대비 C-펩타이드 AUC의 변화였다. 각 연구에서는 MMTT 동안 동일한 샘플 수집 시점들을 사용하여 C-펩타이드 AUC를 계산했다.

4시간 MMTT에서 기준선 대비 C-펩타이드 AUC의 변화에 대한 메타 분석

테플리주맙군 환자들은 1년 및 2년 추적기간에서 C-펩타이드 보존율이 더 높았다(즉, 기준선 대비 감소폭이 적음). 이러한 효과는 관찰된 데이터와 대입된 데이터에 대해 일관되게 나타났다(두 분석 모두에서 p<0.0001). 또한, 대조군에 기반한 대입(누락된 테플리주맙 데이터에 대조 데이터 할당)을 적용한 보수적인 민감도 분석도 유의미하였다(p<0.0001).

1년 및 2년 메타 분석의 결과는 각각 도 26과 도 27의 포레스트 도표에 도시되어 있다. 두 포레스트 도표 모두 관찰된(기존) 분석과 대입된 분석들에서 C-펩타이드 AUC 수준을 보존하는 데 있어 테플리주맙의 일관된 효과가 나타났음을 보여준다. 1년간의 포레스트 도표에서, 테플리주맙 치료는 Encore를 제외한 모든 연구에서 위약보다 지속적으로 더 효과적이었다. 이러한 Encore 연구 결과는 예상되었던 것인데, 이는 동반 3상 임상시험인 Prot

g

가 1년의 일차 평가변수를 충족하지 못해 완료 전에 연구가 수정되었고, 이로 인해 대량의 데이터 누락이 발생하여 가장 많은 양의 대입이 필요했기 때문이다. MMTT의 대략 75%(93/125)가 누락되었다. Prot

g

연구의 일차 평가변수는 대사 매개변수(HbA1c 및 인슐린 사용)에 초점을 맞춘 검증되지 않은 새로운 복합 평가변수였다.

2년 데이터의 포레스트 도표(도 27)에서, 테플리주맙 치료는 2년 데이터가 포함된 3개 연구 모두에서 위약과 비교하여 C-펩타이드 AUC 수준을 유의하게 보존했다.

실시예 4. 5개의 3기 T1D 연구에서 인슐린 사용

실시예 3의 C-펩타이드 메타분석에 포함된 동일한 5개 연구에서, 각 연구에서 개별적으로 외인성 인슐린 사용이 평가되었다. 각 연구에서 각 시점에 걸친 평균 인슐린 사용은 위약과 비교하여 테플리주맙-치료된 환자에서 수치적으로 더 낮았다(도 29). 상기 연구들 중 2가지(AbATE, Study 1)에서 그 차이는 통계적으로 유의했다.

구체적으로, 5개 연구 모두에서, 각 시점에 걸친 평균 인슐린 사용량은 위약 환자에 비해 테플리주맙 환자에서 더 낮았다(도 29). 세 가지 연구(AbATE, Delay 및 Study 1)에서는 테플리주맙 치료가 위약 치료에 비해 인슐린 요구량을 일관되게 통계적으로 유의미하게 낮은 수준이 되게 하는 것으로 나타났다(Herold et al 2013a; Herold et al 2005; Herold et al 2013b). 테플리주맙군에서의 인슐린 사용량 역시 위약군에 비해 낮았지만 Prot

g

및 Encore 연구에서는 통계적 유의성을 얻지 못했다. 따라서 테플리주맙 치료는 내인성 인슐린 생산이 증가하고 외인성 인슐린 요구량이 적다는 사실에 의해 반영되는 바와 같이 C-펩타이드 수준을 보존한다.

전반적으로, 이러한 데이터는 테플리주맙이 C-펩타이드 수준으로 측정된 베타 세포 기능과 이에 상응하는 내인성 인슐린 생산을 보존하여 외인성 인슐린에 대한 필요성이 낮아진다는 것을 뒷받침한다.

실시예 5: 임상 약동학 및 약력학

작용 메커니즘: 테플리주맙은 T 림프구 표면의 T 세포 수용체(TCR)와 공동 발현되는 분화 클러스터 3(CD3) 항원을 표적으로 하는 인간화 단일클론 항체이다. 제안된 적응증에 대한 테플리주맙의 작용 기전은 확인되지 않았지만 TCR-CD3 복합체를 통한 신호 전달에 대한 약한 작용 활성을 포함하는 것으로 보이며, 이는 조절 T 세포를 확장시키고 면역 내성을 재설정하는 것으로 생각된다.

약동학: 도 30은 4일의 증량 단계, 이어서 5일차부터 14일차까지 826 ㎍/m²의 반복 투여가 포함된 14일의 정맥내(IV) 투여 요법을 사용하여 시간 경과에 따른 예상 평균 테플리주맙 농도의 도표를 보여준다. 왼쪽 패널은 일반적인 60kg 남성 대상체를 나타내고 오른쪽 패널은 일반적인 40kg 및 90kg 남성 대상체를 나타낸다. 체표면적(BSA)-기반 투여량은 신체 크기에 따른 노출을 표준화한다.

반복 IV 주입으로 인해 혈청 테플리주맙 수준이 증가했지만, 투여 종료 시(이 투여 요법의 경우 14일차) 안정 상태(steady-state) PK가 달성되지 않았다. 5일차와 14일차 사이의 곡선하 면적(AUC)에 대한 평균 축적 비율은 3.4였다. 14일 투여 요법에 대한 예상 평균(±SD) 총 AUC는 6421±1940ngㆍ일/mL였으며, 14일차 Cmax 및 Cmin은 각각 826±391 및 418±225ng/mL였다.

분포: 집단 PK 분석에서 중앙 및 말초 분포 부피는 각각 3.4L 및 6.9L였다.

제거: 테플리주맙 청소율은 용량에 비례하지 않으며, T 세포 표면의 CD3 수용체에 대한 포화 결합에 의해 발생하는 것으로 보인다. 테플리주맙은 이화작용 경로에 의해 더 작은 펩타이드 단편들로 분해될 것으로 예상된다. 14일 투여 요법 후 테플리주맙의 청소율은 집단 PK 분석을 통해 2.3L/일로 추정되었으며 최종 반감기는 대략 4일이었다.

계획했던 시판 의약품은 임상 시험 제품과 다른 시설에서 제조되었으며 유효성과 안전성을 뒷받침하기 위해 제출된 임상 연구들에서는 사용되지 않았다. 시판 의약품과 임상 시험 의약품의 생체적합성을 평가하는, 건강한 지원자를 대상으로 한 단일 용량 PK 가교 연구를 수행했다. 시판 제품의 평균 AUC_0-무한대는 일차 효능 연구에 사용된 제품의 UC_0-무한대의 절반 미만(48.5%, 90% CI: 43.6 내지 54.1)이었다. 이러한 차이가 발생한 이유는 제품의 강도 차이라기 보다는 순환으로부터 약물이 보다 신속히 제거되기 때문인 것으로 보이는데, 왜냐하면 IV 주입 직후 유사한 농도가 관찰되었기 때문이다(시판 제품의 Cmax는 임상 시험 제품에서 관찰된 농도의 94.5%(90% CI: 84.5 내지 106)였다).

실시예 6. 이상 반응

테플리주맙 투여와 관련된 이상 반응들도 연구되고 있다. 특히, 현재까지 테플리주맙의 전반적인 감염 안전성 신호는 없지만, 완료된 연구 데이터에 따르면 14일 투여 요법 대신 12일 투여 요법(1회 또는 2회 과정)을 받은 환자에서 수치상 감염 이상 반응이 더 적게 보고된 것으로 나타났다(표 7).

상기 설명한 본 발명의 방법 및 조성물들에 관한 변형 및 변경은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 특정 실시예와 관련하여 설명하였지만, 청구범위에 기재된 발명들이 이러한 특정 실시예에 부당하게 제한되어서는 안 된다는 점을 이해해야 한다. 실제로, 본 발명을 수행하기 위해 상기 설명된 방식들에 대한 다양한 변형들은 본 발명이 하기 청구범위에 기재한 발명 내용의 범위에 속하는 것으로 하며 이를 당업자는 이해할 것이다.

참고문헌으로 포함

본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 마치 각각의 독립 특허 및 간행물이 참고문헌으로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 바와 동일한 정도로 본원에 참고문헌으로 포함된다.

참고문헌

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Claims (31)

1. 바이러스 감염 후 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 9500 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 바이러스 감염 후 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 14000 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 제1형 당뇨병 관련 자가항체에 대해 양성인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 관련 코로나바이러스(SARS-CoV-2)인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SARS-CoV-2 감염에 대해 음성이고 제1형 당뇨병 관련 자가항체에 대해 양성인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 투여 단계 전 6-12주 이내에 T1D를 진단 받은, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 12일 과정은 1일차에 제1 용량인 106 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 425 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 850 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 그리고 총 용량은 대략 9031 ㎍/m²인, 방법.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 12일 과정은 1일차에 제1 용량인 211 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 423 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 840 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 총 용량은 대략 9034 ㎍/m²인, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 테플리주맙의 1차 및 2차 12일 과정들을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 1차 및 2차 12일 과정들은 약 6개월 간격으로 투여되는, 방법.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 각 과정의 총 용량은 약 9000 ㎍/m² 내지 약 9500 μg/m²인, 방법.
12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 각 과정의 총 용량은 약 9000 ㎍/m² 내지 약 14000 μg/m²인, 방법.
13. 제11항에 있어서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙은 1일차에 제1 용량인 106 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 425 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 850 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 각 과정의 총 용량은 대략 9031 ㎍/m²인, 방법.
14. 제11항에 있어서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙은 1일차에 제1 용량인 211 ㎍/m²의 테플리주맙, 2일차에 제2 용량인 423 ㎍/m²의 테플리주맙, 그리고 3-12일차 각각에 840 ㎍/m²의 1회 용량을 포함하고, 각 과정의 총 용량은 대략 9034 ㎍/m²인, 방법.
15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 3차 또는 그 이상의 12일 과정의 테플리주맙은 약 12개월 내지 약 24개월 간격으로 투여되는, 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 12일 과정의 투여 후, 모든 CD3+ T 세포에 대한 TIGIT+KLRG1+CD8+ 세포 수준의 기준선을 결정하는 단계, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포 수준을 모니터링하는 단계, 및 TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포 수준이 기준선 수준으로 회복될 때 추가 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 제16항에 있어서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포를 결정하는 단계는 유동 세포 분석법에 의한 것인, 방법.
18. 제16항에 있어서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포를 모니터링하는 단계는 유동 세포 분석법에 의한 것인, 방법.
19. 제16항에 있어서, TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+ T 세포를 결정하는 단계는 각 12일 과정의 투여 후 약 1 내지 6개월, 약 2 내지 5개월, 또는 약 3개월 후에 이루어지는, 방법.
20. 제16항에 있어서, 대상체가 모든 CD3+ T 세포 중 약 10% 초과의 TIGIT+KLRG1+CD8+ T 세포를 갖는 경우, 후속 모니터링이 매년 수행되는, 방법.
21. 제16항에 있어서, 대상체가 모든 CD8+ T 세포 중 약 10% 미만의 TIGIT+KLRG1+CD8+ T 세포를 갖는 경우, 후속 모니터링이 약 3 내지 6개월 마다 수행되는, 방법.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 치료 전 수준과 비교하여 인슐린 사용, HbA1c 수준, 저혈당 에피소드 또는 이들의 조합을 적어도 10% 만큼 감소시키는, 방법.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량은 비경구로 투여되는, 방법.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량은 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 혼합식 부하 검사(MMTT) 동안 ≥ 0.2 pmol/mL의 최고 C-펩타이드 수준을 갖는, 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 테플리주맙을 투여받은 대상체가 위약을 투여받은 대조군과 비교하여 더 높은 평균 C-펩타이드 값을 갖는, 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 78주차에 혼합식 부하 검사(MMTT) 후 C-펩타이드의 시간-농도 곡선하 면적(AUC)을 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 제1 용량 투여 전에 베타 세포 기능의 적어도 20%를 갖는, 방법.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 사용, HbA1c 수준, 저혈당 에피소드 또는 이들의 조합의 감소가 12개월 이상의 기간에 걸쳐 이루어지는, 방법.
30. 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 9500 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 후 임상 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 테플리주맙.
31. 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 9000 ㎍/m² 내지 약 14000 ㎍/m²의 총 용량으로 12일 과정의 테플리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 후 임상 제1형 당뇨병(T1D)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 테플리주맙.