KR20240016323A - 펩티드 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C-말단 PEG화를 포함하는 극성 조합체 (PA) 펩티드의 합성 변형인 펩티드를 제공한다. 본 발명은 보체계를 조절하고 호중구와 상호작용하여 그들의 결합 및 활성을 변경시키기 위한 최소 1종의 합성 펩티드를 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 11월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 63/279,423, 및 2021년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 63/195,401에 대해 우선권을 주장한다. 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2022년 5월 25일에 생성된 상기 ASCII 사본은 251110_000164_SL.txt로 명명되고, 1,196 바이트의 크기이다.
본 발명의 실시양태는 일반적으로 합성 펩티드 및 요법을 위한 그의 용도, 및 보다 구체적으로 체크포인트 억제제로부터 유발되는 독성, 특히 장 괴사 또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시킬 수 있는 합성 펩티드의 변형에 관한 것이다.
보체계
선천 면역계의 필수적인 성분인 보체계는 침입 병원체에 대한 방어 메커니즘으로서 중요한 역할을 하고, 적응 면역 반응을 프라이밍하며, 면역 복합체 및 아폽토시스 세포를 제거하는 것을 돕는다. 3가지 상이한 경로는 보체계를 포함한다: 고전적 경로, 렉틴 경로 및 대안적 경로. C1q 및 만노스-결합 렉틴 (MBL)은 각각 고전적 및 렉틴 경로의 구조적으로 관련된 인식 분자이다. IgM 또는 군집화된 IgG는 C1q에 대한 주요 리간드로서 역할을 하는 반면, MBL은 폴리사카라이드, 예컨대 만난을 인식한다. C1q 및 MBL에 의한 리간드 결합은 C4 및 C2의 순차적 활성화를 발생시켜 각각 고전적 및 렉틴 경로 C3-컨버타제를 형성한다. 대조적으로, 대안적 경로 활성화는 인식 분자를 요구하지 않지만, 고전적 또는 렉틴 경로에 의해 개시된 C3 활성화를 증폭시킬 수 있다. 임의의 이들 3가지 경로의 활성화는 염증성 매개자 (C3a 및 C5a) 및 막 공격 복합체 (MAC)의 형성을 발생시키며, 이는 세포 용해를 유발한다.
보체계는 많은 보호적 면역 기능에 있어서 중요한 역할을 하지만, 보체 활성화는 폭넓은 범위의 자가면역 및 염증성 질환 과정에서 조직 손상의 중요한 매개자이다. (Ricklin and Lambris, "Complement-targeted therapeutics." Nat Biotechnol 2007; 25(11):1265-75).
보체 조절제에 대한 필요가 존재한다. 한편으로, 보체계는 병원성 유기체에 대한 필수적인 숙주 방어이다. 다른 한편으로, 그의 비점검된 활성화는 파괴적인 숙주 세포 손상을 유발할 수 있다. 현재, 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 중증 근무력증, 및 다발 경화증을 포함하는 많은 질환 과정에서의 보체 조절이상과 연관된 공지된 이환율 및 사망률에도 불구하고, 단지 2가지 항-보체 요법만이 최근 인간에서 사용하기 위해 승인되었다: 1) 발작성 야간 혈색뇨 (PNH) 및 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)의 치료에 사용되는 C5에 대한 2가지 인간화, 장기-작용 모노클로날 항체인 에쿨리주맙 (솔리리스(Soliris)™) 및 2) 울토미리스 (라불리주맙(Ravulizumab)™). PNH 및 aHUS는 매우 소수의 사람들이 걸리는 희귀 질환이다. 현재, 이상조절된 보체 활성화가 중심적 역할을 하는 보다 통상적인 질환 과정에 대해 승인된 보체 조절제는 없다. 이상조절된 보체 활성화는 만성 질환 적응증 및 급성 질환 적응증 둘 다에서 역할을 할 수 있다.
보체계의 고전적, 렉틴 및 대안적 경로를 억제하는 펩티드를 개발할 필요가 있는데, 이는 이들 3가지 경로의 각각이 다수의 자가면역 및 염증성 질환 과정에 기여하는 것으로 입증되었기 때문이다. 고전적 및 렉틴 경로의 특이적 차단이 특히 필요한데, 이는 이들 경로 둘 다가 많은 동물 모델에서 허혈 재관류-유도된 손상 및 다른 질환에 관련되었기 때문이다. 대안적 경로 결핍을 갖는 인간은 중증 박테리아 감염을 앓는다. 따라서, 침입 병원체에 대한 면역 감시를 위한 기능적인 대안적 경로가 필수적이다.
PIC1 패밀리의 분자 (또한 본원에서 EPICC 패밀리 또는 EPICC 펩티드로 지칭됨)는 보체의 고전적 경로의 억제, 미엘로퍼옥시다제 억제, 호중구 세포외 트랩 (NET) 억제 및 항산화 활성을 포함하는 몇몇 항-염증성 기능적 특성을 갖는, 스크램블된 아스트로바이러스 외피 단백질에 기반한 합리적으로 디자인된 펩티드의 집합을 포함한다. 원래 화합물은 15 아미노산 펩티드 서열, IALILEPICCQERAA (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)이며, C-말단 단분산 24-mer PEG화 모이어티를 가져서 (IALILEPICCQERAA-dPEG24; PA-dPEG24; RLS-0071; 서열식별번호: 2) 그의 수가용성을 증가시켰다. PA-dPEG24는 고전적 및 렉틴 경로 뿐만 아니라 호중구의 주요한 이펙터인 미엘로퍼옥시다제 활성 및 네토시스(NETosis)의 펩티드 억제제이다 [6-8]. 서열식별번호: 2의 사르코신 치환 스캔은 위치 8에서 이소류신의 사르코신으로의 대체가 펩티드, IALILEP(Sar)CCQERAA (PA-I8Sar; RLS-0088; 서열식별번호: 3)를 발생시켰고, 이는 PEG화 없이 수용성이었음을 밝혀내었다 (미국 특허 번호 10,005,818에 기재된 바와 같음).
PA-dPEG24 분자 및 PA-I8Sar 분자의 추가의 특징은 본원에서 논의된다.
체크포인트 치료제 및 연관된 독성
장 괴사는 박테리아 패혈증 및 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)을 포함하는 다양한 원인으로부터 유발될 수 있는 잠재적으로 생명을 위협하는 의학적 상태이다. 장 괴사의 병인은 혈관 손상을 초래할 수 있는 다양한 질환 과정, 예컨대 정맥 혈전증, 만성 허혈, 기계적 폐색 및 비-폐색성 장간막 허혈 [1] 뿐만 아니라 크론병 및 궤양성 결장염, 또는 씨. 디피실레(C. difficile) 결장염으로부터의 독성 거대결장을 포함하는 자가면역 염증성 장 질환을 포함한다. 추가로, 중증 염증 반응으로 인한 장 괴사는 암 체크포인트 억제제 약물과 연관된 치료-제한 중증 유해 사건이다. [2]
장 괴사는 일반적으로 장 내강을 손상시켜, 장 박테리아의 이행 및 결국 박테리아, 독소 및 다른 미생물 생성물을 함유하는 장 내용물의 복막 및 전신 순환 내로의 전체 누출을 초래한다. 이 과정은 후속적으로 박테리아성 패혈증, 저혈압, 파종성 혈관내 응고, 다중계 기관 부전, 및 종종 사망을 초래한다. 장 괴사의 치료에 있어서 일차적인 치료 개입은 복막 및 혈류 내의 박테리아 병원체를 죽이는 항생제를 포함한다. 항-보체 요법, 예컨대 에쿨리주맙의 사용은 면역손상된 대상체를 발생시킬 수 있고, 침습성 엔. 메닌기티디스(N. meningitidis) 감염에 대한 증가된 위험을 유발한다. 또한, 지속성 호중구감소증은 생명을 위협하는 박테리아성 패혈증의 높은 위험과 연관된다. 따라서, 보체계 및 호중구 이펙터 기능의 조정은 장 괴사로 인한 박테리아 감염에 휩싸일 위험을 잠재적으로 악화시키는데 관심이 있다.
보체계의 상이한 경로의 펩티드-기반 억제제에 대한 필요가 관련 기술분야에 있다. 또한, 체크포인트 억제제와 연관된 독성 부작용, 특히 장 괴사 또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 치료 펩티드에 대한 필요가 관련 기술분야에 있다.
배경기술 섹션에서 구체화된 바와 같이, 보체계의 상이한 경로의 펩티드-기반 억제제에 대한 기술을 확인하고, 이러한 이해를 사용하여 신규한 치료적 펩티드를 개발해야 할 큰 필요가 관련 기술분야에 있다. 본 발명은 상기 및 다른 필요를 충족시킨다. 본 발명의 실시양태는 일반적으로 합성 펩티드 및 보다 구체적으로 PEG화되거나 사르코신 치환을 함유하는 합성 펩티드, 및 보체계를 조절하고, 체크포인트 치료제와 연관된 독성 부작용, 특히 장 괴사 또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 보체계를 조절하는 합성 펩티드 및 이들 펩티드를 사용하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 일부 실시양태에서, 합성 펩티드는 C1 및 MBL에 결합하고, 이를 조절하고 불활성화시킬 수 있으며, 따라서 대안적 경로를 무손상으로 남겨 두면서 보체 캐스케이드의 그의 가장 빠른 지점에서 고전적 및 렉틴 경로 활성화를 효율적으로 억제할 수 있다. 이들 펩티드는 대안적 경로에 영향을 미치지 않으면서 C1 및 MBL 활성화를 선택적으로 조절하고 억제하기 위한 치료적 가치가 있으며, 고전적 및 렉틴 경로의 이상조절된 활성화에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 고전적 경로 활성화를 조절하지만, 렉틴 경로 활성화는 조절하지 않는다. 펩티드는 다양한 치료 적응증에 유용하다.
임의의 실시양태에서, 합성 펩티드는 체크포인트 억제제의 독성 부작용을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시킬 수 있다.
임의의 실시양태에서, 합성 펩티드는 장 괴사 및/또는 손상, 예를 들어, 중증 염증 반응, 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 요법으로부터 초래되는 괴사 또는 손상, 및 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시킬 수 있다.
임의의 실시양태에서, 본 발명은 극성 조합체 (PA) 펩티드 (서열식별번호: 1)로부터의 15 아미노산의 펩티드의 확인 및 변형, 펩티드의 유도체, 및 그의 사용 방법에 기반한다. PA 펩티드는 CP1로 지칭되는 인간 아스트로바이러스 단백질로부터 유래된 스크램블된 펩티드이다. PA 펩티드는 또한 PIC1 (보체 C1의 펩티드 억제제), 아스트로펜드(AstroFend), AF, 또는 서열식별번호: 1로 공지되어 있다. PIC1 펩티드는 원래 그것이 보체계에 의해 매개되는 질환과 연관된 것으로 밝혀졌기 때문에 그렇게 명명되었다. PA-dPEG24 또는 RLS-0071 (서열식별번호: 2)로 지칭되는 PIC1 펩티드의 PEG화 형태는 펩티드의 C 말단 상에 24개의 PEG 단위를 가지며, 수용액에서 개선된 가용성을 갖는 것으로 제시되었다. 서열식별번호: 2의 사르코신 치환 스캔은 위치 8에서 이소류신의 사르코신으로의 대체가 펩티드, IALILEP(Sar)CCQERAA (PA-I8Sar; RLS-0088; 서열식별번호: 3)를 발생시켰고, 이는 PEG화 없이 수용성이었음을 밝혀내었다 (미국 특허 번호 10,005,818에 기재된 바와 같음).
한 측면에서, 본 발명은 체크포인트 억제제의 독성 부작용을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 장 괴사 및/또는 손상, 예를 들어, 중증 염증 반응, 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 요법으로부터 초래되는 괴사 또는 손상, 및 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 체크포인트 억제제로 치료받고 있고/거나, 치료받았고/거나, 치료받을 대상체에서 장 괴사 및/또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
임의의 상기 방법의 실시양태에서, 조성물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 안정화제, 또는 부형제를 추가로 포함한다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 20 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 40 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 임의의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 적어도 1개의 용량으로 투여되며, 제1 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함한다. 임의의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제2 용량이 투여되며, 제2 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함한다. 임의의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 2개의 용량으로 투여되며, 제1 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2를 포함하고, 제2 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함한다. 임의의 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 투여 후 약 8시간을 포함하는 제1 용량이 투여된 후 30초 내지 10시간에 투여된다. 임의의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 1주 내지 약 2주의 기간에 걸쳐 다중 용량으로 투여되며, 각각의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하고, 약 8시간마다를 포함하는 약 4 내지 10시간마다 투여된다.
임의의 실시양태에서, 약 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3의 적어도 1개의 로딩 용량, 이어서 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3의 적어도 1개의 유지 용량이 투여된다. 임의의 실시양태에서, 제1 유지 용량은 마지막 로딩 용량 후 4 내지 10시간에 투여된다. 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 약 1주 내지 약 2주의 기간 동안 4 내지 10시간마다 투여된다. 임의의 실시양태에서, 제1 유지 용량은 마지막 로딩 용량 후 8시간에 투여되고, 유지 용량은 약 1주 내지 약 2주의 기간 동안 8시간 마다 투여된다.
임의의 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 조성물은 피하, 정맥내, 복강내, 또는 근육내 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 특색 및 이점은 첨부된 설명, 청구범위 및 도면과 함께 하기 명세서를 읽을 때 보다 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 하기 기재된 몇몇 측면을 예시한다. 특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 1개의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 관납료의 납부시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 PA-dPEG24 (또한 본원에서 RLS-0071로 지칭됨)가 맹장 결찰 후 래트의 생존을 증가시킴을 제시한다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선 평가. 적색 선은 치료를 받지 않은 동물에서의 75% CLP 후의 결과를 지시하는 반면 (n=6), 적색 곡선은 동물이 40 mg/kg RLS-0071의 단일 용량을 받은 후의 결과를 나타낸다 (n=9).
도 2는 RLS-0071이 혈액에서 유리 DNA 수준을 감소시킴을 제시한다. 혈장을 수술 전에 (사전-채혈) (n=7) 및 수술후 24시간에 RLS-0071의 단일 용량의 투여를 받은 (n=4) 및 받지 않은 (n=3) CLP에 적용된 동물로부터 단리하였다. 혈장 샘플을 피코그린(PicoGreen)과 인큐베이션하였다. 형광을 마이크로플레이트 판독기에서 485 nm의 여기 파장 및 520nm의 방출 파장에서 판독하였다. 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차이다.
도 3은 RLS-0071이 혈액에서 IL-6 수준을 감소시킴을 제시한다. 혈장을 수술 전에 (사전-채혈) (n=8) 및 수술후 24시간에 RLS-0071의 단일 용량의 투여를 받은 (n=3) 및 받지 않은 (n=5) CLP에 적용된 동물로부터 단리하였다. 혈장 샘플을 IL-6 ELISA에서 제조업체의 지시서에 따라 분석하였다. 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차이다.
도 4는 RLS-0071의 다중용량 투여가 카플란-마이어 생존 곡선 평가를 통해 맹장 결찰 후 래트의 생존을 증가시킴을 제시한다. 흑색 선은 치료를 받지 않은 동물에서의 75% CLP 후의 결과를 지시하는 반면 (n=12), 녹색 선은 동물이 수술후 0.5, 24, 28 및 72-시간에서 40 mg/kg RLS-0071의 투여를 받은 후의 결과를 나타낸다 (n=12).
도 5는 RLS-0088의 다중용량 투여가 카플란-마이어 생존 곡선 평가를 통해 맹장 결찰 후 래트의 생존을 증가시킴을 제시한다. 적색 선은 염수만을 받은 동물에서의 75% CLP 후의 결과를 지시하는 반면 (n=3), 녹색 선은 동물이 수술후 0.5, 24, 28 및 72-시간에서 40 mg/kg RLS-0071의 용량을 받은 후의 결과를 나타낸다 (n=5). SID = 1일 1회 투여.
도 1은 PA-dPEG24 (또한 본원에서 RLS-0071로 지칭됨)가 맹장 결찰 후 래트의 생존을 증가시킴을 제시한다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선 평가. 적색 선은 치료를 받지 않은 동물에서의 75% CLP 후의 결과를 지시하는 반면 (n=6), 적색 곡선은 동물이 40 mg/kg RLS-0071의 단일 용량을 받은 후의 결과를 나타낸다 (n=9).
도 2는 RLS-0071이 혈액에서 유리 DNA 수준을 감소시킴을 제시한다. 혈장을 수술 전에 (사전-채혈) (n=7) 및 수술후 24시간에 RLS-0071의 단일 용량의 투여를 받은 (n=4) 및 받지 않은 (n=3) CLP에 적용된 동물로부터 단리하였다. 혈장 샘플을 피코그린(PicoGreen)과 인큐베이션하였다. 형광을 마이크로플레이트 판독기에서 485 nm의 여기 파장 및 520nm의 방출 파장에서 판독하였다. 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차이다.
도 3은 RLS-0071이 혈액에서 IL-6 수준을 감소시킴을 제시한다. 혈장을 수술 전에 (사전-채혈) (n=8) 및 수술후 24시간에 RLS-0071의 단일 용량의 투여를 받은 (n=3) 및 받지 않은 (n=5) CLP에 적용된 동물로부터 단리하였다. 혈장 샘플을 IL-6 ELISA에서 제조업체의 지시서에 따라 분석하였다. 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차이다.
도 4는 RLS-0071의 다중용량 투여가 카플란-마이어 생존 곡선 평가를 통해 맹장 결찰 후 래트의 생존을 증가시킴을 제시한다. 흑색 선은 치료를 받지 않은 동물에서의 75% CLP 후의 결과를 지시하는 반면 (n=12), 녹색 선은 동물이 수술후 0.5, 24, 28 및 72-시간에서 40 mg/kg RLS-0071의 투여를 받은 후의 결과를 나타낸다 (n=12).
도 5는 RLS-0088의 다중용량 투여가 카플란-마이어 생존 곡선 평가를 통해 맹장 결찰 후 래트의 생존을 증가시킴을 제시한다. 적색 선은 염수만을 받은 동물에서의 75% CLP 후의 결과를 지시하는 반면 (n=3), 녹색 선은 동물이 수술후 0.5, 24, 28 및 72-시간에서 40 mg/kg RLS-0071의 용량을 받은 후의 결과를 나타낸다 (n=5). SID = 1일 1회 투여.
배경기술 섹션에서 구체화된 바와 같이, 보체계의 상이한 경로의 펩티드-기반 억제제에 대한 기술을 확인하고, 이러한 이해를 사용하여 신규한 치료적 펩티드를 개발할 큰 필요가 관련 기술분야에 있다. 본 발명은 상기 및 다른 필요를 충족시킨다. 본 발명의 실시양태는 일반적으로 합성 펩티드 및 보다 구체적으로 PEG화되거나 사르코신 치환을 함유하는 합성 펩티드, 및 보체계를 조절하고, 체크포인트 치료제와 연관된 독성 부작용, 특히 장 괴사 또는 손상을 완화시키는 방법에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태의 원리 및 특색의 이해를 용이하게 하기 위해, 다양한 예시적인 실시양태가 하기에 설명된다. 본 발명의 예시적인 실시양태가 상세하게 설명되지만, 다른 실시양태가 고려됨이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 그의 범주에 있어서 하기 설명 또는 실시예에 제시된 성분의 구조 및 배열의 상세사항에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 다른 실시양태가 가능하며, 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다. 또한, 예시적인 실시양태를 설명하는데 있어서, 구체적인 용어는 명확성을 위해 재분류될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 맥락이 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수 언급대상을 포함함이 또한 주목되어야 한다. 예를 들어, 성분에 대한 언급은 또한 복수의 성분의 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 구성요소를 함유하는 조성물에 대한 언급은 명명된 것 외에도 다른 구성요소를 포함하는 것으로 의도된다. 다시 말해서, 단수 형태는 양의 제한을 나타내지 않지만, 오히려 언급된 항목 중 "적어도 하나"의 존재를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 "및"을 의미할 수 있고/거나, 이는 "또는"을 의미할 수 있고/거나, 이는 "배타적-또는"을 의미할 수 있고/거나, 이는 "하나"를 의미할 수 있고/거나, 이는 "일부, 그러나 전부는 아님"을 의미할 수 있고/거나, 이는 "둘 다 아님"을 의미할 수 있고/거나, 이는 "둘 다"를 의미할 수 있다. 용어 "또는"은 포함적 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다.
또한, 예시적인 실시양태를 설명하는데 있어서, 용어는 명확성을 위해 재분류될 것이다. 각각의 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 같은 그의 가장 넓은 의미를 고려하고, 유사한 목적을 달성하기 위해 유사한 방식으로 작동하는 모든 기술적 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 개시된 기술의 실시양태는 이들 구체적인 상세사항 없이 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 다른 경우에, 널리 공지된 방법, 구조, 및 기술은 본 설명의 이해를 모호하게 하지 않기 위해 상세하게 제시되지 않았다. "한 실시양태", "실시양태", "예시 실시양태", "일부 실시양태", "특정 실시양태", "다양한 실시양태" 등에 대한 언급은 그렇게 기재된 개시된 기술의 실시양태(들)가 특정한 특색, 구조, 또는 특징을 포함할 수 있지만, 모든 실시양태가 반드시 특정한 특색, 구조, 또는 특징을 포함하지는 않음을 지시한다. 또한, 어구 "한 실시양태에서"의 반복된 사용은 그럴 수는 있지만, 반드시 동일한 실시양태를 지칭하지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "약"은 임의의 범위의 종점(들)으로서 명시된 수 둘 다를 지칭하는 것으로 해석되어야 한다. 범위에 대한 임의의 언급은 그 범위 내의 임의의 하위세트에 대한 지지를 제공하는 것으로서 간주되어야 한다. 범위는 본원에서 "약" 또는 "대략" 또는 "실질적으로" 한 특정한 값에서 및/또는 "약" 또는 "대략" 또는 "실질적으로" 또 다른 특정한 값까지로서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 예시적인 실시양태는 한 특정한 값에서 및/또는 다른 특정한 값까지를 포함한다. 또한, 용어 "약"은 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방법에 의존할 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같은 특정한 값에 대한 허용되는 오차 범위, 즉, 측정 시스템의 한계 내를 의미한다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 관행에 따라, 허용되는 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 최대 ±20%, 바람직하게는 최대 ±10%, 보다 바람직하게는 최대 ±5%, 및 보다 바람직하게는 또한 최대 ±1%의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 관하여, 상기 용어는 값의 한 자릿수 내, 바람직하게는 2배 내를 의미할 수 있다. 특정한 값이 본 출원 및 청구범위에 기재되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 내포되며, 이러한 맥락에서 특정한 값에 대한 허용되는 오차 범위 내를 의미한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의성 및 간결성을 위한 것임이 이해되어야 하며, 본 발명의 범주에 대한 비유연한 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭과 무관하게 적용된다.
유사하게, 본원에 사용된 무엇이 "실질적으로 없는", 또는 "실질적으로 순수한" 등의 특징규명은 무엇이 "적어도 실질적으로 없는", 또는 "적어도 실질적으로 순수한", 및 무엇이 "완전히 없는", 또는 "완전히 순수한" 둘 다를 포함할 수 있다.
"포함하는" 또는 "함유하는" 또는 "포괄하는"이란 적어도 명명된 화합물, 요소, 입자, 또는 방법 단계가 조성물 또는 물품 또는 방법에 존재하지만, 다른 화합물, 물질, 입자, 방법 단계가 명명된 것과 동일한 기능을 갖는다고 하더라도, 다른 이러한 화합물, 물질, 입자, 방법 단계의 존재를 배제하지 않는 것을 의미한다.
본 설명 전반에 걸쳐, 구체적인 값 또는 파라미터를 갖는 다양한 성분이 확인될 수 있지만, 이들 항목은 예시적인 실시양태로서 제공된다. 사실, 예시적인 실시양태는 많은 필적하는 파라미터, 크기, 범위, 및/또는 값이 실행될 수 있기 때문에, 본 발명의 다양한 측면 및 개념을 제한하지 않는다. 용어 "제1", "제2" 등, "1차", "2차" 등은 임의의 순서, 양, 또는 중요성을 나타내지 않지만, 오히려 한 요소를 또 다른 것으로부터 구별하는데 사용된다.
"구체적으로", "바람직하게는", "전형적으로", "일반적으로", 및 "대개"와 같은 용어는 청구된 발명의 범주를 제한하기 위해 또는 특정 특색이 청구된 발명의 구조 또는 기능에 중요하거나, 본질적이거나, 심지어 중요함을 암시하기 위해 본원에서 이용되지 않음이 주목된다. 오히려, 이들 용어는 단지 본 발명의 특정한 실시양태에 이용될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 대안적인 또는 추가의 특색을 강조하는 것으로 의도된다. 또한, "실질적으로" 및 "약"과 같은 용어는 임의의 정량적인 비교, 값, 측정, 또는 다른 묘사에 기인할 수 있는 불확실성의 고유한 정도를 나타내기 위해 본원에서 이용됨이 주목된다.
본원에 개시된 치수 및 값은 나열된 정확한 수치 값에 엄격하게 제한되는 것으로 이해되지 않아야 한다. 대신, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 이러한 치수는 나열된 값 및 그 값 주위의 기능적으로 등가의 범위 둘 다를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "50 mm"로서 개시된 치수는 "약 50 mm"를 의미하는 것으로 의도된다.
또한, 하나 이상의 방법 단계의 언급은 명확하게 확인된 추가의 방법 단계 또는 그들 단계 사이의 개재하는 방법 단계의 존재를 불가능하게 하지 않음이 이해되어야 한다. 유사하게, 또한, 조성물에서 하나 이상의 성분의 언급은 명확하게 확인된 것들보다 추가의 성분의 존재를 불가능하게 하지 않음이 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 요소를 구성하는 이하에 기재된 물질은 예시적이고 제한적이 아닌 것으로 의도된다. 본원에 기재된 물질과 동일하거나 유사한 기능을 수행할 많은 적합한 물질은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기재되지 않은 이러한 다른 물질은 예를 들어 본 발명의 개발의 시간 후에 개발된 물질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 다양한 도면에 열거된 임의의 치수는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 다른 치수 및 비율이 고려되며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 지칭하며, 제한 없이, 인간 및 수의과 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 청구된 발명에 따른 합성 펩티드 및 적어도 제2 제약 활성 성분의 "조합"이라는 용어는 화합물의 적어도 2종, 그러나 임의의 목적하는 조합이 동시에 또는 순차적으로 (예를 들어, 24시간 기간 내에) 전달될 수 있음을 의미한다. 다양한 질환을 치료하는데 사용되는 경우, 본 발명의 조성물 및 방법은 동일하거나 유사한 질환에 적합한 다른 치료적 방법/작용제와 함께 이용될 수 있음이 고려된다. 이러한 다른 치료적 방법/작용제는 공동-투여되어 (동시에 또는 순차적으로) 상가적 또는 상승적 효과를 생성할 수 있다. 각각의 작용제에 대한 적합한 치료 유효 투여량은 상가 작용 또는 상승작용으로 인해 저하될 수 있다.
"질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않는 경우, 대상체의 건강이 계속 악화되는 대상체의 건강의 상태이다. 대조적으로, 대상체에서의 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강의 상태가 장애의 부재 하에서보다 덜 바람직한 건강의 상태이다. 비치료되어 방치되면, 장애는 반드시 대상체의 건강의 상태의 추가의 감소를 유발하지는 않는다.
용어 "치료하다" 또는 상태, 장애 또는 병태의 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 그에 대한 성향이 있을 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상체에서 발달하는 상태, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것; 또는 (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환의 발달 또는 그의 재발 (유지 치료의 경우) 또는 그의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 정지시키거나, 감소시키거나, 지연시키는 것; 또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 치료되는 대상체에 대한 이익은 통계적으로 유의하거나, 환자에게 또는 의사에게 적어도 인지가능하다.
본원에 사용된 용어 "치료적"은 치료 및/또는 예방을 의미한다. 치료적 효과는 질환 상태의 억제, 감소, 완화, 또는 근절에 의해 얻어진다.
용량 또는 양에 적용되는 본원에 사용된 용어 "치료 유효"는 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 (예를 들어, 예방하거나 개선시키기) 위해 대상체에게 투여되는 경우, 이러한 치료를 실행하는데 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 투여되는 화합물 또는 박테리아 또는 유사체, 뿐만 아니라 질환 및 그의 중증도 및 치료되는 포유동물의 연령, 중량, 신체 상태, 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물에 관하여 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 생리학적으로 허용가능하며, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우 전형적으로 뜻밖의 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 이러한 조성물의 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 또는 미국 약전 또는 포유동물에서, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거된을 의미한다.
용어 "제약 담체" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 화합물이 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함하는 오일일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 특히 주사가능한 용액에 대한 담체로서 채용된다. 대안적으로, 제약 담체는 결합제 (압축 환제에 대해), 활주제, 캡슐화제, 향미제, 및 착색제 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 고체 투여 형태 담체일 수 있다. 적합한 제약 담체는 이.더블유. 마틴(E.W. Martin)에 의한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기재되어 있다.
용어 "유사체" 또는 "기능적 유사체"는 상기 유사체가 생체내에서 및/또는 시험관내에서 비변형된 형태와 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 보유하도록 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실, 또는 부가가 이루어진 폴리펩티드의 관련된 변형된 형태를 지칭한다.
용어 "서열 동일성" 및 "퍼센트 동일성"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 본 발명의 목적상, 이는 여기에서 2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적을 위해 정렬하는 것 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적 정렬을 위해 갭이 제1 아미노산 또는 핵산의 서열에 도입될 수 있음)으로 정의된다. 이어서 상응하는 아미노산 또는 뉴클레오티드 위치에서의 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기에 의해 점유되는 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다. 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 동일성=동일한 위치의 수/위치의 총 수 (즉, 중첩하는 위치) x100). 바람직하게는, 2개의 서열은 동일한 길이이다.
몇몇 상이한 컴퓨터 프로그램은 2개의 서열 사이의 동일성의 정도를 결정하는데 이용가능하다. 예를 들어, 2개의 서열 사이의 서열의 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 또는 핵산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blosum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하여, 악셀리스(Accelrys) GCG 소프트웨어 패키지 (www.accelrys.com/products/gcg에서 입수가능함)에서의 GAP 프로그램에 포함된 니들만 및 운쉬(Needleman and Wunsch) (J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970)) 알고리즘을 사용하여 결정된다. 이들 상이한 파라미터는 약간 상이한 결과를 생성할 것이지만, 2개의 서열의 전체 퍼센트 동일성은 상이한 알고리즘을 사용하는 경우 유의하게 변경되지 않는다.
서열 비교는 비교되는 2개의 서열의 전체 길이에 걸쳐 또는 2개의 서열의 단편에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 비교는 비교되는 2개의 서열의 전장에 걸쳐 수행될 것이다. 그러나, 서열 동일성은, 예를 들어, 20개, 50개, 100개 또는 그 초과의 인접한 아미노산 잔기의 영역에 걸쳐 수행될 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이 "서열 동일성"은 2개 이상의 폴리펩티드 서열 또는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열, 즉, 참조 서열 및 참조 서열과 비교되는 주어진 서열 사이의 관계를 지칭한다. 서열 동일성은 서열을 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정된 바와 같이 최적으로 정렬하여 가장 높은 정도의 서열 유사성을 생성한 후, 주어진 서열을 참조 서열과 비교함으로써 결정된다. 이러한 정렬시, 서열 동일성은 위치별 기초로 확인되며, 예를 들어, 서열은 특정한 위치에서, 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기가 동일한 경우, 그 위치에서 "동일하다". 이어서 이러한 위치 동일성의 총 수를 참조 서열에서의 뉴클레오티드 또는 잔기의 총 수로 나누어 % 서열 동일성을 얻는다. 서열 동일성은 그들의 교시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Computational Molecular Biology, Lesk, A. N., ed., Oxford University Press, New York (1988)], [Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York (1993)]; [Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey (1994)]; [Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinge, G., Academic Press (1987)]; [Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York (1991)]; 및 [Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 서열 동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험되는 서열 사이에 가장 큰 매치를 제공하도록 디자인된다. 서열 동일성을 결정하는 방법은 주어진 서열 사이의 서열 동일성을 결정하는 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 프로그램에서 성문화된다. 이러한 프로그램의 예는 GCG 프로그램 패키지 (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1):387 (1984)), BLASTP, BLASTN 및 FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215:403-410 (1990)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. BLASTX 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원 (BLAST Manual, Altschul, S. et al., NCVI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215:403-410 (1990), 이의 교시내용은 본원에 참조로 포함됨)에서 공개적으로 입수가능하다. 이들 프로그램은 주어진 서열 및 참조 서열 사이의 가장 높은 수준의 서열 동일성을 생성하기 위해 디폴트 갭 가중치를 사용하여 서열을 최적으로 정렬한다. 예시로서, 참조 뉴클레오티드 서열과 적어도, 예를 들어, 95%, 예를 들어, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% "서열 동일성"을 갖는 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드란, 주어진 폴리뉴클레오티드 서열이 참조 뉴클레오티드 서열의 각각의 100개의 뉴클레오티드당 최대 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 점 돌연변이를 포함할 수 있음을 제외하고는 주어진 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 참조 서열과 동일한 것으로 의도된다. 다시 말해서, 참조 뉴클레오티드 서열에 비해 적어도 95%, 예를 들어, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에서, 참조 서열에서의 뉴클레오티드의 최대 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0%는 결실되거나 또 다른 뉴클레오티드로 치환될 수 있거나, 또는 참조 서열에서의 총 뉴클레오티드의 최대 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0%의 다수의 뉴클레오티드는 참조 서열 내로 삽입될 수 있다. 참조 서열의 이들 돌연변이는 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서, 또는 참조 서열에서의 뉴클레오티드 중에서 개별적으로 또는 참조 서열 내의 하나 이상의 인접한 기에서 산재된 그들 말단 위치 사이의 어디에서나 일어날 수 있다. 유사하게, 참조 아미노산 서열과 적어도, 예를 들어, 95%, 예를 들어, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드란, 주어진 폴리펩티드 서열이 참조 아미노산 서열의 각각의 100개의 아미노산당 최대 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 아미노산 변경을 포함할 수 있음을 제외하고는 폴리펩티드의 주어진 아미노산 서열이 참조 서열과 동일한 것으로 의도된다. 다시 말해서, 참조 아미노산 서열과 적어도 95%, 예를 들어, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 주어진 폴리펩티드 서열을 얻기 위해, 참조 서열에서의 아미노산 잔기의 최대 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0%는 결실되거나 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있거나, 또는 참조 서열에서의 아미노산 잔기의 총 수의 최대 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0%의 다수의 아미노산은 참조 서열 내로 삽입될 수 있다. 참조 서열의 이들 변경은 참조 아미노산 서열의 아미노 또는 카르복시 말단 위치에서, 또는 참조 서열에서의 잔기 중에서 개별적으로 또는 참조 서열 내의 하나 이상의 인접한 기에서 산재된 그들 말단 위치 사이의 어디에서나 일어날 수 있다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. 그러나, 보존적 치환은 서열 동일성을 결정하는 경우 매치로서 포함되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 선천 면역 반응, T-세포 매개 면역 반응, 및/또는 B-세포 매개 면역 반응을 포함한다. 예시적인 면역 반응은 T 세포 반응, 예를 들어, 시토카인 생산 및 세포성 세포독성, 및 B 세포 반응, 예를 들어, 항체 생산을 포함한다. 또한, 용어 "면역 반응"은 T 세포 활성화에 의해 간접적으로 영향을 받는 면역 반응, 예를 들어, 항체 생산 (체액성 반응) 및 시토카인 반응성 세포, 예를 들어, 대식세포의 활성화를 포함한다. 면역 반응에 관여하는 면역 세포는 림프구, 예컨대 B 세포 및 T 세포 (CD4+, CD8+, Th1 및 Th2 세포); 항원 제시 세포 (예를 들어, 전문 항원 제시 세포, 예컨대 수지상 세포, 대식세포, B 림프구, 랑게르한스 세포, 및 비-전문 항원 제시 세포, 예컨대 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포, 희소돌기아교세포); 자연 킬러 세포; 골수 세포, 예컨대 대식세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구, 및 과립구 (예를 들어 호중구)를 포함한다.
면역원성 조성물의 "비경구" 투여는, 예를 들어, 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 복강내 (i.p.) 또는 피내 (i.d.) 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
의학 분야의 맥락에서, 용어 "예방하다"는 질환으로부터의 사망률 또는 이환율의 부담을 감소시키는 임의의 활동을 포괄한다. 예방은 1차, 2차 및 3차 예방 수준에서 일어날 수 있다. 1차 예방은 질환의 발달을 회피하는 반면, 예방의 2차 및 3차 수준은 질환의 진행 및 증상의 발생을 예방하는 것, 뿐만 아니라 기능을 복원시키고 질환-관련 합병증을 감소시킴으로써 이미 확립된 질환의 부정적 영향을 감소시키는 것을 목표로 하는 활동을 포괄한다.
본 발명에 따른 폴리펩티드의 "변이체"는 (i) 아미노산 잔기 중 하나 이상이 보존된 또는 비-보존된 아미노산 잔기 (바람직하게는 보존된 아미노산 잔기)로 치환되고, 이러한 치환된 아미노산 잔기는 유전 암호에 의해 코딩된 것일 수 있거나 그렇지 않은 것일 수 있는 것, (ii) 하나 이상의 변형된 아미노산 잔기, 예를 들어, 치환기의 부착에 의해 변형된 잔기가 있는 것, (iii) 폴리펩티드가 본 발명의 폴리펩티드의 대안적 스플라이스 변이체인 것, (iv) 폴리펩티드의 단편 및/또는 (v) 폴리펩티드가 또 다른 폴리펩티드, 예컨대 리더 또는 분비 서열 또는 정제를 위해 (예를 들어, His-태그) 또는 검출을 위해 (예를 들어, Sv5 에피토프 태그) 채용되는 서열과 융합된 것일 수 있다. 단편은 원래 서열의 단백질분해적 절단 (다중-부위 단백질분해를 포함함)을 통해 생성된 폴리펩티드를 포함한다. 변이체는 번역후로, 또는 화학적으로 변형될 수 있다. 이러한 변이체는 본원의 교시내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자의 범주 내인 것으로 간주된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 본 발명에 따른 조성물 및 하나의 조성물에서 동시에, 또는 상이한 조성물에서 동시에, 또는 순차적으로 (바람직하게는, 24시간 기간 내에) 또 다른 치료적 작용제의 투여를 지칭하기 위해 사용된다.
본 발명에 따르면, 관련 기술분야의 기술 내의 통상적인 분자 생물학, 미생물학, 및 재조합 DNA 기술이 채용될 수 있다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 다른 것들 중에서도, 문헌 [Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York] (본원에서 "Sambrook et al., 1989"); [DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985)]; [Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984)]; [Nucleic Acid Hybridization (B.D. Hames & S.J. Higgins eds.(1985)]; [Transcription and Translation (B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; [Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1986)]; [Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, (1986)]; [B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)]; [F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994)]을 참조한다.
본 발명의 펩티드 조성물
CP1의 아미노산 구조의 변형은 보체 활성화, 예컨대 C1q 활성을 조절할 수 있는 추가의 펩티드의 발견을 초래하였다. PEG화와 같은 변형은 고전적 보체 경로 활성화/억제, 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 억제, 항산화 활성 및 NET 활성의 억제의 시험관내 검정에서 모 분자 (IALILEPICCQERAA; 서열식별번호: 1)에 비해 펩티드의 가용성 뿐만 아니라 생물학적 활성의 강력한 억제를 증진시켰음이 이전에 입증되었다. C-말단 단분산 24-mer PEG화된 모이어티를 갖는 펩티드는 매우 가용성인 것으로 밝혀졌으며, 보체계의 강한 억제를 가졌다 (IALILEPICCQERAA-dPEG24; 서열식별번호: 2; PA-DPEG24; PA-dPEG24; RLS-0071). 서열식별번호: 2의 사르코신 치환 스캔은 위치 8에서 이소류신의 사르코신으로의 대체가 펩티드, IALILEP(Sar)CCQERAA (PA-I8Sar; RLS-0088; 서열식별번호: 3)를 발생시켰고, 이는 PEG화 없이 수용성이었음을 밝혀내었다 (미국 특허 번호 10,005,818에 기재된 바와 같음).
본원에 사용된 용어 "펩티드(들)"는 서열식별번호: 2 및/또는 3에 기반한 약 15개의 아미노산의 천연 발생, 또는 펩티드 모방체, 펩티드 유사체 및/또는 합성 유도체 (예를 들어 PEG화된 펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않음)일 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 또한, 펩티드는 약 15개 미만의 아미노산 잔기, 예컨대 약 10 내지 약 15개의 아미노산 잔기 및 예컨대 약 5 내지 약 10개의 아미노산 잔기의 펩티드일 수 있다. 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 및 15개의 아미노산의 펩티드 잔기는 본 발명의 맥락 내에서 동등하게 펩티드일 가능성이 있다. 펩티드는 또한 15개 초과의 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 16, 17, 18, 19, 및 20개, 또는 그 초과의 아미노산일 수 있다.
개시된 펩티드는 일반적으로 약 15개 초과의 아미노산 잔기, 약 15개의 아미노산 잔기, 또는 약 15개 미만의 아미노산 잔기의 구속된 (즉, 예를 들어, β 턴 또는 β 주름진 시트를 개시하는 아미노산의 존재로서 구조의 일부 요소를 갖는, 또는 예를 들어, 디술피드 결합된 Cys 잔기의 존재에 의해 환화된) 또는 비구속된 (즉, 선형) 아미노산 서열이다.
펩티드 서열 내의 아미노산에 대한 치환기는 아미노산이 속하는 부류의 다른 구성원으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 비극성 (소수성) 아미노산은 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 및 메티오닌을 포함한다. 방향족 고리 구조를 함유하는 아미노산은 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신을 포함한다. 극성 중성 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 및 글루타민을 포함한다. 양으로 하전된 (염기성) 아미노산은 아르기닌 및 리신을 포함한다. 음으로 하전된 (산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 예를 들어, 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 기능적 등가물로서 작용하여, 침묵 변경을 발생시키는 유사한 극성의 또 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있다.
보존적 변화는 일반적으로 생성된 단백질의 구조 및 기능의 더 적은 변화를 초래한다. 비-보존적 변화는 생성된 단백질의 구조, 활성, 또는 기능을 변경시킬 가능성이 더 많다. 예를 들어, 본 개시내용의 펩티드는 하기 보존적 아미노산 치환 중 하나 이상을 포함한다: 지방족 아미노산, 예컨대 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신의 또 다른 지방족 아미노산으로의 대체; 세린의 트레오닌으로의 대체; 트레오닌의 세린으로의 대체; 산성 잔기, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산의 또 다른 산성 잔기로의 대체; 아미드 기를 보유하는 잔기, 예컨대 아스파라긴 및 글루타민의 아미드 기를 보유하는 또 다른 잔기로의 대체; 염기성 잔기, 예컨대 리신 및 아르기닌의 또 다른 염기성 잔기로의 교환; 및 방향족 잔기, 예컨대 페닐알라닌 및 티로신의 또 다른 방향족 잔기로의 대체.
특히 바람직한 아미노산 치환은 하기를 포함한다:
a) Glu를 Ala로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 음전하가 감소될 수 있음;
b) Arg를 Lys로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 양전하가 유지될 수 있음;
c) Arg를 Ala로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 양전하가 감소될 수 있음;
d) Asp를 Glu로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 음전하가 유지될 수 있음;
e) Thr을 Ser로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 유리 -OH가 유지될 수 있음;
f) Asn을 Gln로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 유리 NH2가 유지될 수 있음;
g) Leu를 또는 Val을 Ile로 또는 그 역도 마찬가지임, 대략 등가의 소수성 아미노산으로서;
h) Tyr을 Phe로 또는 그 역도 마찬가지임, 대략 등가의 방향족 아미노산으로서; 및
i) Cys를 Ala로 또는 그 역도 마찬가지임, 그에 따라 디술피드 결합이 영향을 받음.
펩티드 서열 내의 아미노산에 대한 치환기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 피로리신, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, N-포르밀-L-메티오닌, 사르코신, 또는 다른 N-메틸화된 아미노산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사르코신은 펩티드 서열 내의 아미노산을 치환한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 2 및/또는 3의 아미노산 서열 및 변형을 포함하는, 인간 아스트로바이러스 외피 단백질로부터 유래된 합성 펩티드를 개시한다.
표 1. 본 발명의 펩티드의 목록.
다른 실시양태에서, 합성 펩티드는 급성 폐 손상 (ALI)의 모델을 포함하나 이에 제한되지는 않는 시토카인 발현을 변경시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 시토카인 발현을 변경시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 합성 펩티드는 호중구 결합 및/또는 부착을 억제하거나 변경시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 호중구 결합 및/또는 부착을 억제하거나 변경시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 합성 펩티드는 호중구 생존을 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 호중구 생존을 개선시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 합성 펩티드는 생체내에서 세포 표면 수용체, 예컨대 예를 들어 그러나 제한 없이, 인테그린 및/또는 ICAM에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포 표면 수용체에의 호중구 결합을 억제하거나 변경시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
개시된 펩티드는 대안적 경로 활성에 영향을 미치지 않으면서 C1q 및 MBL 활성화를 선택적으로 조절할 수 있으며, 따라서, 고전적 및 렉틴 경로의 이상조절된 활성화에 의해 매개되는 질환을 예방하고 치료하는데 이상적이다. 고전적 및 렉틴 경로의 특이적 차단은 특히 필요한데, 이는 이들 경로 둘 다가 많은 동물 모델에서 허혈-재관류 유도된 손상에 관련되었기 때문이다. [Castellano et al., "Therapeutic targeting of classical and lectin pathways of complement protects from ischemia-reperfusion-induced renal damage." Am J Pathol. 2010; 176(4):1648-59; Lee et al., "Early complement factors in the local tissue immunocomplex generated during intestinal ischemia/reperfusion injury." Mol. Immunol. 2010 February; 47(5):972-81; Tjernberg, et al., "Acute antibody-mediated complement activation mediates lysis of pancreatic islets cells and may cause tissue loss in clinical islet transplantation." Transplantation. 2008 Apr. 27; 85(8):1193-9; Zhang et al. "The role of natural IgM in myocardial ischemia-reperfusion injury." J Mol Cell Cardiol. 2006 July; 41(1):62-7). 대안적 경로는 침입 병원체에 대한 면역 감시에 필수적이며, 대안적 경로 결함을 갖는 인간은 중증 박테리아 감염을 앓는다. C1q 및 MBL에 결합하고 이를 불활성화시킴으로써, 펩티드는 대안적 경로를 무손상으로 남겨 두면서 고전적 및 렉틴 경로 활성화를 효율적으로 조절할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 i) 개별적으로 또는 복합체로, 효소, 단백질, 펩티드, 인자, 부산물, 또는 그의 유도체의 생물학적 기능을 제어하거나, 감소시키거나, 억제하거나, 조절하는 것; ii) 생체내에서 또는 시험관내에서, 생물학적 단백질, 펩티드, 또는 그의 유도체의 양을 감소시키는 것; 또는 iii) 관련된 일련의 생물학적 또는 화학적 반응을 포함하는 것으로 공지된 사건, 캐스케이드, 또는 경로의 생물학적 연쇄를 중단시키는 것을 지칭한다. 따라서, 용어 "조절하다"는, 예를 들어, 대조군 샘플에 비해 보체 캐스케이드의 단일 성분의 양을 감소시키거나, 성분 또는 성분의 복합체의 형성의 속도 또는 총량을 감소시키거나, 복잡한 과정 또는 일련의 생물학적 반응의 전체 활성을 감소시켜, 세포 용해, 컨버타제 효소의 형성, 보체-유래 막 공격 복합체의 형성, 염증, 또는 염증성 질환과 같은 결과를 초래하는 것을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 시험관내 검정에서, 용어 "조절하다"는 일부 생물학적 또는 화학적 사건의 측정가능한 변화 또는 감소를 지칭할 수 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 측정가능한 변화 또는 감소가 "조절성"이 되기 위해 전체적일 필요는 없음을 인식할 것이다.
임의의 실시양태에서, 본 발명은 보체계를 조절하는 효과 및 체크포인트 억제제의 독성 부작용, 예컨대 장 괴사 또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 효과를 갖는 치료 활성 펩티드에 관한 것이다.
임의의 실시양태에서, 본 발명은 장 괴사 또는 손상, 예를 들어, 중증 염증 반응, 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 요법으로부터 초래되는 괴사 또는 손상, 및 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 효과를 갖는 치료 활성 펩티드에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물
본 개시내용은 상기 논의된 바와 같은 적어도 1종의 펩티드, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 안정화제, 또는 부형제를 포함하는, 보체계를 조절할 수 있는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 채용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 이들은 고체, 반-고체, 또는 액체일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 또는 시럽의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적절한 정도의 순도를 갖는 펩티드를 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 제제 및 이러한 제제를 제조하는 방법의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 제약 조성물은 상기 제시된 바와 같은 다양한 장애 및 질환에 대한 예방적 및 치료적 작용제로서 유용하다. 한 실시양태에서, 조성물은 펩티드의 치료 유효량을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 보체계를 조절하는데 유효한 적어도 1종의 다른 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 보체계와 연관된 적어도 1종의 질환을 치료하는데 유효한 적어도 1종의 다른 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 보체계와 연관되지 않는 적어도 1종의 질환을 치료하는데 유효한 적어도 1종의 다른 활성 성분을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 이익을 나타내는데 충분한 각각의 활성 성분의 총량을 지칭한다.
펩티드의 치료 유효량은 몇몇 인자, 예컨대 치료되는 병태, 병태의 중증도, 투여의 시간, 투여의 경로, 채용되는 펩티드의 배설의 속도, 치료의 지속기간, 수반되는 공동-요법, 및 대상체의 연령, 성별, 중량, 및 상태 등에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 치료 유효량을 결정할 수 있다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 최대 치료 효과를 얻기 위해 투여량을 적정하고 투여의 경로를 변형시킬 필요가 있을 수 있다.
유효 일일 용량은 일반적으로 약 5 내지 약 160 mg/kg, 약 10 내지 약 160 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 160 mg/kg, 및 약 40 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 포함하는, 체중의 킬로그램당 약 0.001 내지 약 200 밀리그램 (mg/kg)의 범위 내이다. 이러한 용량은 1-6회(들) 일일 투여 레지멘을 통해 달성될 수 있다. 대안적으로, 최적 치료는 덜 빈번한 투여 레지멘으로 서방형 제제를 통해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 20 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 40 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 적어도 1개의 용량으로 투여되며, 제1 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제2 용량이 투여되며, 제2 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 2개의 용량으로 투여되며, 제1 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하고, 제2 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 투여 후 약 8시간을 포함하는 제1 용량이 투여된 후 30초 내지 10시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 1주 내지 약 2주의 기간에 걸쳐 다중 용량으로 투여되며, 각각의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하고, 약 8시간마다를 포함하는 4 내지 10시간마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3의 적어도 1개의 로딩 용량, 이어서 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3의 적어도 1개의 유지 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 유지 용량은 마지막 로딩 용량 후 4 내지 10시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 약 1주 내지 약 2주의 기간 동안 4 내지 10시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 유지 용량은 마지막 로딩 용량 후 8시간에 투여되고, 유지 용량은 약 1주 내지 약 2주의 기간 동안 8시간마다 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 조성물은 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 요법을 위해 본 발명의 펩티드를 그 자체로서 사용하는 것이 가능하지만, 이를 제약 제제로, 예를 들어, 의도되는 투여의 경로 및 표준 제약 관행에 관하여 선택되는 적합한 제약 부형제 및/또는 담체와 혼합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 부형제 및/또는 담체는 제제의 다른 성분과 혼화성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 치료 용도를 위한 허용되는 부형제 및 담체는 제약 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins (A.R. Gennaro edit. 2005)]에 기재되어 있다. 제약 부형제 및 담체의 선택은 의도되는 투여의 경로 및 표준 제약 관행에 관하여 선택될 수 있다. 경구 제제는 추가의 혼합물, 예컨대, 예를 들어, 우유, 요거트, 및 영아 포뮬라를 용이하게 수용한다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 또한 사용될 수 있으며, 예를 들어, 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 트로키, 로젠지, 분말, 및 과립을 포함할 수 있다. 적합한 부형제의 비-제한적 예는, 예를 들어, 희석제, 완충제 (예를 들어, 중탄산나트륨), 보존제, 안정화제, 결합제, 압축제, 윤활제, 분산 증진제, 붕해제, 항산화제, 향미제, 감미제, 및 착색제를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다.
본 발명의 임의의 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어, 경구, 국소, 직장, 점막, 설하, 비강, 경비/경구-위관 영양, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 경막내, 비강, 및 기관내 투여와 같은 경로에 의한 전달을 위해 제제화된다. 본 발명의 임의의 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 액체, 폼, 크림, 스프레이, 분말, 또는 겔의 형태이다. 본 발명의 임의의 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 완충제 (예를 들어, 중탄산나트륨)를 포함한다.
본 발명의 방법에서 펩티드 및 조성물의 투여는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 유용한 전달의 경로의 비-제한적 예는 경구, 직장, 대변 (관장제에 의해), 및 경비/경구-위관 영양을 통해, 뿐만 아니라 비경구, 복강내, 피내, 경피, 경막내, 비강, 및 기관내 투여를 포함한다. 활성제는 투여 후 전신적일 수 있거나, 국지적 투여, 원내 투여의 사용, 또는 삽입의 부위에서 활성 용량을 보유하도록 작용하는 삽입물의 사용에 의해 국재화될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제의 유용한 투여량은 질환의 성질, 환자의 의학적 내력, 투여의 빈도, 투여의 방식, 숙주로부터의 작용제의 청소율 등에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 초기 용량은 보다 더 크고, 이어서 보다 작은 유지 용량이 이어질 수 있다. 용량은 매주 또는 격주만큼 드물게 투여되거나, 유효 투여량 수준을 유지하기 위해, 보다 작은 용량으로 분할되고, 매일, 주 2회 등으로 투여될 수 있다. 다양한 용량은 치료 효과를 달성하는데 유효할 수 있음이 고려된다. 요법을 위해 본 발명의 화합물을 그 자체로서 사용하는 것이 가능하지만, 이를 제약 제제로, 예를 들어, 의도되는 투여의 경로 및 표준 제약 관행에 관하여 선택되는 적합한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 부형제, 희석제 및/또는 담체는 제제의 다른 성분과 혼화성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 치료 용도를 위한 허용되는 부형제, 희석제, 및 담체는 제약 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins (A.R. Gennaro edit. 2005)]에 기재되어 있다. 제약 부형제, 희석제 및 담체의 선택은 의도되는 투여의 경로 및 표준 제약 관행에 관하여 선택될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 임의의 것을 임의의 조합으로 포함할 수 있다: 예로서 제한 없이, 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매를 포함하는 멸균 희석제; 항미생믈제, 예컨대 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스.
작용제가 불충분한 가용성을 나타내는 경우, 작용제를 가용화하는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 공동-용매, 예컨대, 예를 들어, 디메틸술폭시드 (DMSO)를 사용하는 것, 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®80을 사용하는 것, 또는 수성 중탄산나트륨 중의 용해를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 작용제의 제약상 허용되는 유도체는 또한 유효 제약 조성물을 제제화하는데 사용될 수 있다.
조성물은 활성제와 함께, 예를 들어 및 제한 없이 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘, 또는 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석; 및 결합제, 예컨대 전분, 천연 검, 예컨대 검 아카시아 젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 및 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 이러한 결합제를 함유할 수 있다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 활성제 및 임의적 제약 아주반트를 담체, 예컨대, 예로서 및 제한 없이, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등에 용해시키거나, 분산시키거나, 다르게는 혼합하여, 그에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 경우, 투여되는 제약 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제, 유화제, 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예컨대, 예로서 및 제한 없이, 아세테이트, 시트르산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 및 다른 이러한 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975]). 투여되는 조성물 또는 제제는 임의의 경우 치료되는 대상체의 증상을 경감시키는데 충분한 양으로 활성제의 양을 함유할 것이다.
활성제 또는 제약상 허용되는 유도체는 작용제를 신체로부터의 급속한 제거에 대해 보호하는 담체, 예컨대 시간 방출 제제 또는 코팅으로 제조될 수 있다. 조성물은 목적하는 특성의 조합을 얻기 위해 다른 활성제를 포함할 수 있다.
일반적으로 피하로, 근육내로, 또는 정맥내로 주사를 특징으로 하는 비경구 투여는 또한 본원에서 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예로서 및 제한 없이, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 또는 에탄올을 포함한다. 또한, 목적하는 경우, 투여되는 제약 조성물은 또한 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 가용성 증진제, 및 다른 이러한 작용제, 예컨대, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 함유할 수 있다.
동결건조된 분말은 용액, 에멀젼, 및 다른 혼합물로서 투여를 위해 재구성되거나, 고체 또는 겔로서 제제화될 수 있다. 멸균, 동결건조된 분말은 본원에서 제공된 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 안정성을 개선시키는 부형제 또는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매는 또한 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 칼륨 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 전형적으로, 약 중성 pH에서 함유할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건 하에서의 용액의 후속 멸균 여과, 이어서 동결건조는 목적하는 제제를 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알로 배분될 수 있다. 각각의 바이알은 예로서 및 제한 없이, 작용제의 단일 투여량 (10-1000 mg, 예컨대 100-500 mg) 또는 다중 투여량을 함유할 수 있다. 동결건조된 분말은 적절한 조건 하에서, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다. 주사용수로의 이러한 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제제를 제공한다.
조합 요법
본 발명의 추가의 실시양태는 본 발명의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 보체계를 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 단독 활성 제약 작용제로서 투여될 수 있지만, 이들은 또한 보체계를 조절하는데 유효한 1종 이상의 치료적 또는 예방적 작용제(들)와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 측면에서, 본 발명의 방법은 보체계를 조절하는데 유효한 1종 이상의 추가의 치료적 또는 예방적 작용제 전에, 공동으로, 및/또는 후에 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 함께 또는 별개로, 또는 제약 조성물 및 추가의 작용제(들)를 하나의 조성물 내로 배합함으로써 조합 요법에서 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 투여량은 보체계의 최대 조절을 달성하도록 투여되고 조정된다. 예를 들어, 제약 조성물 및 추가의 작용제(들) 둘 다는 통상적으로, 단일-요법 레지멘에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10% 내지 약 150%, 보다 바람직하게는, 약 10% 내지 약 80%의 투여량 수준으로 존재한다.
임의의 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 체크포인트 억제제와 조합으로 투여된다. 예를 들어 및 제한 없이, 제약 조성물은 체크포인트 억제제 후에 투여될 수 있고/거나, 체크포인트 억제제로 치료받았고 체크포인트 억제제의 결과로서 장 염증, 손상, 또는 괴사를 경험한 대상체에게 예방책으로서 투여될 수 있다. 임의의 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 체크포인트 억제제로 현재 치료받고 있고/거나, 체크포인트 억제제로 치료받았고/거나, 체크포인트 억제제로 치료받을 대상체에게 투여될 수 있다. 체크포인트 억제제의 비제한적 예는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)), 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)), 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)) 및 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq))을 포함한다.
임의의 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 체크포인트 억제제의 독성 부작용, 예컨대 장 괴사 및/또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시킬 수 있다.
임의의 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 장 괴사 및/또는 손상, 예를 들어, 중증 염증 반응, 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 요법으로부터 초래되는 괴사 또는 손상, 및 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시킬 수 있다.
사용 방법
한 측면에서, 본 발명은 체크포인트 억제제의 독성 부작용을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 장 괴사 및/또는 손상, 예를 들어, 중증 염증 반응, 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 요법으로부터 초래되는 괴사 또는 손상, 및 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 체크포인트 억제제로 치료받고 있고/거나, 치료받았고/거나 치료받을 대상체에서 장 괴사 및/또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
임의의 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 조성물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 안정화제, 또는 부형제를 추가로 포함한다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 20 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량은 약 40 mg/kg 내지 약 160 mg/kg이다. 임의의 상기 방법의 실시양태에서, 조성물은 피하, 정맥내, 복강내, 또는 근육내 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다.
실시예
본 발명은 또한 하기 실시예에 의해 기재되고 입증된다. 그러나, 본 명세서에서의 어디에서나 이들 및 다른 실시예의 사용은 단지 예시적이며, 어떤 식으로도 본 발명의 또는 임의의 예시된 용어의 범주 및 의미를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 발명은 여기에 기재된 임의의 특정한 바람직한 실시양태에 제한되지 않는다. 사실, 본 발명의 많은 변형 및 변동은 본 명세서를 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 수 있으며, 이러한 변동은 취지에 있어서 또는 범주에 있어서 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구범위가 권리가 있는 등가물의 전체 범주와 함께 단지 첨부된 청구범위의 관점에서 제한되어야 한다.
실시예 1: 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 PA-dPEG24의 용도
장 괴사는 다양한 병인으로부터 유발될 수 있는 잠재적으로 생명을 위협하는 의학적 상태이다. 장 조직의 괴사는 내강의 손상 및 장 박테리아의 누출 뿐만 아니라 보체계 및 호중구를 포함하는 공격적 면역 반응의 촉발을 초래한다. PA-dPEG24 (RLS-0071)는 고전적 및 렉틴 경로 뿐만 아니라 호중구의 주요한 이펙터인 미엘로퍼옥시다제 활성 및 네토시스의 펩티드 억제제이다. 따라서, 본 발명자들은 보체계 및 호중구 이펙터의 억제를 통한 면역조정이 장 괴사 및 장 내용물의 누출의 환경에서 생존에 영향을 미칠 수 있는 정도를 평가하기로 결정하였다. 청소년기 수컷 롱-에반스(Long-Evans) 래트를 장 괴사의 확립된 래트 모델인 맹장 결찰 및 천자 (CLP)에 적용하였으며, 하나의 코호트는 수술 후 30분에 40 mg/kg RLS-0071의 단일 용량을 받은 반면, 대조군 그룹은 처리를 받지 않았다. 이어서 래트의 생존을 수술 후 5일까지 평가하였다. 놀랍게도, RLS-0071로 처리된 동물은 비처리된 그룹에 대한 50%에 비해 80% 생존을 입증하였다. 예상치 않은 생존의 증가가 염증 반응의 조정에 기인할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 본 발명자들은 네토시스의 마커인 혈장 중의 유리 DNA, 및 염증유발성 시토카인 IL-6을 평가하였다. RLS-0071로 처리된 동물에 대해 유리 DNA 및 염증성 시토카인 IL-6의 혈액 수준의 감소가 관찰되었다. 이들 결과는 RLS-0071의 단일 용량이 아마도 특정 염증 반응을 감소시킴으로써, 장 괴사의 생존을 증가시킬 수 있음을 입증한다.
물질 및 방법
동물 실험
이전에 확립된 CLP 모델 [10]을 변형을 갖고 이용하였다. 수컷 롱-에반스 래트 (250-300 그램)를 산소를 갖는 5% 이소플루란을 사용하여 유도하고, 산소를 갖는 1.5-2%에서 노즈 콘을 통해 전달된 이소플루란에 의해 마취를 유지하였다. 적당한 마취를 발가락 꼬집기로 확인하였다. 수술 영역 (하복구 사분역)을 면도하고, 10% 아이오딘으로 세정하고, 이어서 70% 에탄올로 총 3회 동안 세정하였다. 통증 관리를 위해, 부프레노르핀-SR (1 mg/kg)을 수술전 피하로 제공하였다. 수술 절차를 위해, 동물을 머리가 조작자로부터 멀리 배향되도록 앙와위로 하였다. 멸균 가리개를 놓은 후, 세로 중심선 절개 (대략 3-4cm)를 멸균 스캘펄로 수행하였다. 초기 절개 후, 작은 가위를 사용하여 복강에 들어갔다. 복부 근육계의 백색선을 근막 및 복막 층의 근육내 절개를 위해 절개하였다. 맹장을 위치시키고, 몸 밖으로 꺼내고, 장의 나머지는 복강에 남겨 두었다. 회맹부 동맥의 맹장 가지에 대한 손상을 회피하고, 출혈 합병증을 회피하도록 주의하면서 맹장의 장간막을 절개하였다. 맹장을 멸균 3-0 비-흡수성 봉합선을 사용하여 75%에서 결찰하였다. 맹장을 장간막에서 장간막반대 방향으로 결찰부 및 맹장의 끝 사이의 중간에 멸균 18-게이지 바늘을 사용하여 철저한 천자에 의해 2회 천공하였다. 맹장을 복강 내로 재위치시켰다. 복막을 4-0 비-흡수성 봉합선을 사용하여 닫고, 피부를 멸균 금속성 상처 클립으로 닫았다. 동물은 회복을 위해 5mL의 미리 가온된 (37℃) 정상 염수를 피하로 받았다. RLS-0071 처리된 동물 (n=9)에 대해, 래트는 수술 후 30분에 정맥내로 내재 경정맥 카테터를 통해 40 mg/kg RLS-0071의 단일 용량을 받았다. 단분산, 24mer 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 꼬리를 갖는 아미노산 서열 IALILEPICCQERAA (서열식별번호: 2)로 이루어진 펩티드를 폴리펩티드 그룹(PolyPeptide Group) (미국 캘리포니아주 샌 디에고)에 의해 HPLC 및 질량 분광법 분석에 의해 확인된 바와 같이 ≥95% 순도로 제조하였다. 동결건조된 RLS-0071을 0.05 M 히스티딘 완충액에 가용화시키고, pH를 6.5로 조정하였다. 대조군 그룹 (n=6)은 화합물을 받지 않았다. 동물을 수술후 적어도 2시간 동안 30분마다 모니터링하였다. 생기가 들고, 기민해 지고, 반응성이 되면, 동물을 그들의 홈 케이지 내로 다시 정치하였다. 이환율의 정량적 평가를 동물에 대해 연구의 지속기간 동안 1일 2회 수행하였다. (Shrum, B., Anantha, R.V., Xu, S.X. et al. A robust scoring system to evaluate sepsis severity in an animal model. BMC Res Notes 7, 233 (2014). https://doi.org/10.1186/1756-0500-7-233). 점수화 기준은 외관, 의식의 수준, 활동, 자극에 대한 반응, 눈 뜬 대 감은 호흡률 및 호흡의 질을 포함하였다. 각각의 카테고리를 0 (가장 좋음) - 4 (가장 나쁨)로 순위화하였다. 동물의 누적 점수가 21 초과인 경우 또는 호흡의 질이 3 초과인 경우, 동물을 인도적으로 안락사시켰다. 5일의 종료시에, 생존한 동물을 이산화탄소 질식 및 경부 탈구에 의해 안락사시켰다. 이어서 동물을 최소 1일 2회 모니터링하였다.
혈액 샘플을 수술 전에 (사전-채혈) 및 수술 후 24시간에 수집하였다. 혈장을 혈액으로부터 단리하고, 유리 DNA 농도 및 시토카인 수준에 대해 하기 기재된 바와 같이 분석하였다.
혈장 DNA 측정
유리 DNA를 래트 혈장 샘플에서 피코그린에 의해 이전에 기재된 바와 같이 측정하였다 [8]. 간략하게, 혈장 샘플을 10 mM 트리스(Tris)-HCl, 1 mM EDTA, pH 8.0 (TE) 완충액에 희석하고, 50uL의 각각의 샘플을 피코그린의 1:200 희석물 50uL (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 캘리포니아주 칼스배드)와 함께 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 광으로부터 보호하였다. DNA 표준 곡선을 TE 완충액에서 작성하였다. 이어서 형광을 바이오텍(BioTek) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 485nm의 여기 파장 및 520nm의 방출 파장에서 판독하였다. 모든 유리 DNA 측정을 삼중으로 수행하였다.
시토카인 분석
래트 IL-6 ELISA를 알앤디 시스템스(R&D Systems)로부터 구입하였다. 실험 동물로부터의 혈장 샘플을 제조업체의 지시서에 따라 실행하였다. 간략하게, 희석된 래트 혈장 샘플을 포획 IL-6 항체로 사전-코팅된 웰에 밤새 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 1% BSA로 차단하였다. 100uL의 혈장 샘플 (1:4 희석됨) 또는 표준물을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 임의의 비결합된 성분을 세척에 의해 제거하였다. 다음으로, 100μL의 검출 IL-6 항체 (1:60 희석됨)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 세척하였다. 다음으로, 100 μL의 스트렙타비딘-서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 접합체 (1:40 희석됨)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 어둠에서 인큐베이션하였다. 세척 후, 100 μL의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 실온에서 대략 5분 동안 첨가하였다. 100 μL의 황산의 첨가로 반응을 정지시키고, 흡광도를 바이오텍 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 측정하였다. 샘플 농도를 1:2 계열 희석으로 작성된 IL-6 표준 곡선을 사용하여 계산하였다.
통계적 분석
데이터는 평균 및 평균의 표준 오차로서 표시된다.
결과
RLS-0071은 CLP 모델에서 사망률을 감소시킨다
보체계 및 호중구 면역 메커니즘의 조정이 장 괴사의 환경에서 박테리아성 패혈증으로 인한 사망을 증가시킬 것인지 여부를 시험하기 위해, 본 발명자들은 CLP 모델에서 RLS-0071을 시험하였다. CLP 모델에서, 맹장의 결찰은 맹장 구멍의 경색을 유발하고, 이는 이어서 괴사를 경험한다. 롱-에반스 래트에서의 이전에 개발된 CLP 모델은 ~ 40%의 생존율을 발생시키는 중간-등급 괴사의 유도가 맹장이 원위극 및 맹장의 기부 사이의 거리의 반에서 결찰되고, 이어서 18-게이지 바늘로의 결찰된 맹장의 철저한 천자를 요구하였음을 보고하였다 [11]. 본 발명자들의 실험 프로토콜은 맹장의 75% 결찰, 이어서 맹장에의 2개의 18-게이지 바늘 천자를 이용하였으며, 이는 20% 생존을 발생시켰다. 놀랍게도, 구제 치료 없는 그룹에 비해, CLP 및 수술 후 30분에 정맥내로 전달된 40 mg/kg RLS-0071의 단일 용량을 받은 래트는 도 1에 제시된 바와 같이 2.5배 증가인 50% 생존을 경험하였다. 따라서, 압도적인 감염으로 인한 사망의 증가를 유발하는 보체계 및 호중구 이펙터의 조정이라기 보다는, RLS-0071의 투여가 장 괴사의 환경에서 생존을 증가시키는 것으로 보였다.
RLS-0071은 혈액에서 유리 DNA 축적을 억제한다
RLS-0071이 장 괴사의 환경에서 생존을 증가시켰을 수 있다는 발견은 래트에서 염증의 억제가 그들의 생존에 영향을 미치고 있었을 가능성을 제기하였다. 이어서 본 발명자들은 CLP 동물의 혈액에서 염증의 2가지 핵심적 측면에 대해 검정하였다. 활성화된 호중구로부터 방출된 호중구 세포외 트랩 (NET)은 다양한 자가면역, 대사성 및 염증성 질환에서 병원성 역할을 하는 것으로 이전에 제시되었으며 [12], 패혈증에서 면역혈전증 및 파종성 혈관내 응고 (DIC)에 기여하는 것으로 가설화된다 [4]. NET는 바이러스 유도된 급성 폐 손상의 뮤린 모델에서 관찰되었다. 두번째 측면인 혈류에서의 유리 DNA의 존재는 급성 폐 손상을 갖는 인간 환자 [13,14] 뿐만 아니라 COVID-19 환자 [15]의 혈액에서 NET에 대한 바이오마커이다. 유리 DNA가 패혈증 래트의 혈액에 존재하였는지를 확인하기 위해, 본 발명자들은 수술후 24시간에 피코그린 형광에 의해 유리 DNA의 수준을 측정하였다. 수술 전에 (사전-채혈) 동물로부터 취해진 혈액에 비해, CLP 절차에 적용된 동물에서 유리 DNA 수준은 증가되었다. RLS-0071을 받은 동물은 처리를 받지 않은 동물에 비해 유리 DNA의 수준의 감소를 가졌다. 또한, 동물을 IL-1B에 대해 시험하였으며, 음성인 것으로 밝혀졌다. RLS-0071로 처리된 동물에서 유리 DNA의 이러한 감소는 RLS-0071이 도 2에 제시된 바와 같이 이 모델에서 NET 형성을 감소시킴을 시사한다.
RLS-0071은 혈액에서 염증성 시토카인 IL-6 수준을 감소시킨다
장 괴사의 경우, 유의한 양의 염증유발성 시토카인이 감염에 반응하여 생성된다. 이 소위 '시토카인 폭풍'은 패혈증에 대해 널리 문서화되었으며, 이 공격적 염증 반응은 종말-기관 손상 및 때때로 사망을 포함하는 심각한 결과와 연관된다 [4]. 이 모델에서 염증성 시토카인 수준에 대한 RLS-0071의 효과를 확인하기 위해, 혈액으로부터의 IL-6의 수준을 측정하였다. IL-6은 대식세포에 의해 우세하게 방출되는 강력한 염증유발성 시토카인이며, 염증성 장 질환을 포함하는 많은 염증성 질환에서 주요한 역할을 한다 [16]. 수술 전에 (사전-채혈) 동물로부터 취해진 혈액은 검출가능한 수준의 IL-6을 갖지 않았다. CLP 절차에 적용된 동물은 수술후 24시간에서 시토카인의 혈액 수준의 증가를 입증하였다. 대조적으로, RLS-0071을 받은 동물은 구제 개입 없는 동물에 비해 IL-6의 감소를 나타내었으며, 이는 RLS-0071이 도 3에 제시된 바와 같이 이 모델에서 염증성 시토카인 생산을 감소시킬 수 있음을 시사한다. 또한, 동물을 IL-1B에 대해 시험하였으며, 음성인 것으로 밝혀졌다.
논의
본 발명자들은 면역조정 분자 RLS-0071이 장 괴사의 환경에서 박테리아성 패혈증으로부터 생존에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위한 실험을 수행하였다. 놀랍게도, RLS-0071은 맹장 결찰로부터 초래되는 장 괴사의 확립된 모델에서 생존을 증가시킬 수 있었다. 이전에 보고된 바와 같이, 맹장 결찰 및 천자 (CLP) 래트 모델은 40년 초과 동안 이용되었으며, 장 괴사 및 패혈증에 대한 모델로서 금 표준으로 간주된다 [11]. 이 모델에서, 맹장은 회맹부 판막 밑에서 결찰되고, 맹장의 바늘 천자가 이어진다. 맹장의 괴사 및 천공시, 박테리아, 독소 및 다른 미생물 오염물이 복강 내로 방출되어 박테리아성 복막염을 발생시킨다. 이어서, 이들 혼합된 장 박테리아는 혈액 구획 내로 수송되어 박테리아성 패혈증을 유발한다. 장 병원체 박테리아성 패혈증은 통상적으로 저혈압, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 다중계 기관 부전, 및 잠재적으로 사망을 촉발시킨다.
RLS-0071은 시험관내, 생체내 및 생체외 연구에서 고전적 보체 활성화를 억제하고, 시험관내 및 생체외 연구에서 미엘로퍼옥시다제의 억제를 통해 NET 형성을 억제하는 것으로 제시되었다 [6-8]. 보체계 및 호중구 이펙터에 대한 면역조정 활성을 고려하여, 본 발명자들은 RLS-0071이 CLP 동물 모델에서 박테리아성 패혈증을 악화시키고 치명률을 증가시킨다고 가설화하였다. 본 발명자들의 결과는 수술후 30분에 단일 용량으로서 전달된 RLS-0071이 생존을 2.5배 증가시켰다는 놀라운 발견을 입증하였다. 이 결과는 RLS-0071이 장 괴사에 대한 염증 반응의 중요한 측면을 감소시킴으로써 생존을 증가시킬 수 있음을 시사하였다. RLS-0071로 처리된 CLP 동물은 네토시스에 대한 바이오마커로서 역할을 하는 유리 DNA의 감소된 수준, 및 염증성 시토카인 IL-6의 감소를 나타내었다. CLP 모델에서 생존을 증가시키고 염증을 감소시키는 RLS-0071의 능력은 장 괴사, 예컨대 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 의약, 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사, 및 중증 염증 반응으로부터 초래되는 장 괴사 또는 손상과 연관된 다양한 질환 과정에 대한 임상적 치료제로서의 유용성을 위한 잠재성을 갖는다.
실시예 2: RLS-0071 및 RLS-0088의 다중-용량 투여는 CLP 모델에서 사망률을 감소시킨다
다음으로 본 발명자들은 RLS-0071의 다중-용량 레지멘이 생존율에 대한 효과를 가질 것인지를 평가하였다. RLS-0071을 수술 후 0.5, 24, 48 및 72시간에서 실시예 1에서와 같이 동물에게 투여하였다. RLS-0071을 받은 래트는 생존의 유의한 증가를 나타내었다 (p = 0.032) (도 4). 이어서 제2 세대 EPICC 펩티드, RLS-0088을 CLP 모델에서 시험하여 그것이 생존을 개선시키는데 유사한 효과를 갖는지를 결정하였다. 실시예 1에 제시된 것과 동일한 다중용량 실험 접근법을 사용하여, 래트를 CLP에 적용하고, 40 mg/kg RLS-0088을 수술 후 0.5, 24, 48 및 72시간에서 투여하였다. RLS-0088을 받은 래트는 생존의 증가를 입증하였다 (도 5).
실시예 3: 제약 제제의 투여
서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물은 질환 또는 병태를 치료하기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 주사, 주입, 삽입, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 근육내 투여)에 의한 것일 수 있다.
서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물은 대상체에서 보체계를 조절하기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 주사, 주입, 삽입, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 근육내 투여)에 의한 것일 수 있다.
서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물은 대상체에서 시토카인 발현을 변경시키기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 주사, 주입, 삽입, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 근육내 투여)에 의한 것일 수 있다.
서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물은 체크포인트 억제제의 독성 부작용, 예를 들어, 장 괴사 또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 주사, 주입, 삽입, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 근육내 투여)에 의한 것일 수 있다.
서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물은 장 괴사 및/또는 손상, 예를 들어, 중증 염증 반응, 장 경색 (즉, 장 조직의 허혈 재관류 손상), 자가면역 염증성 장 질환 (IBD) 및 연관된 의약으로부터 초래되는 괴사 또는 손상, 및 화학요법-유도된 또는 독소-유도된 장 괴사를 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 주사, 주입, 삽입, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 근육내 투여)에 의한 것일 수 있다.
서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물은 적어도 1종의 체크포인트 억제제로 치료받고 있고/거나, 치료받았고/거나, 치료받을 대상체에서 장 괴사 및/또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 주사, 주입, 삽입, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 근육내 투여)에 의한 것일 수 있다.
몇몇 가능한 실시양태가 상기 개시되어 있지만, 본 발명의 실시양태는 그렇게 제한되지 않는다. 이들 예시적인 실시양태는 완전한 것이거나 본 발명의 범주를 불필요하게 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 대신 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 본 발명의 원리를 설명하기 위해 선택되고 기재되었다. 사실, 본원에 기재된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 해당하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌, 및 다른 물질은 본 명세서에 물리적으로 존재하는 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> REALTA LIFE SCIENCES, INC.
<120> PEPTIDES AND METHODS OF USE
<130> 251110.000164
<140>
<141>
<150> 63/279,423
<151> 2021-11-15
<150> 63/195,401
<151> 2021-06-01
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1
Ile Ala Leu Ile Leu Glu Pro Ile Cys Cys Gln Glu Arg Ala Ala
1 5 10 15
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> C-term dPEG24
<400> 2
Ile Ala Leu Ile Leu Glu Pro Ile Cys Cys Gln Glu Arg Ala Ala
1 5 10 15
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Sarcosine
<400> 3
Ile Ala Leu Ile Leu Glu Pro Xaa Cys Cys Gln Glu Arg Ala Ala
1 5 10 15
Claims (18)
- 시토카인 발현을 변경시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 체크포인트 억제제의 독성 부작용의 예방, 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 체크포인트 억제제의 독성 부작용을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 장 괴사 및/또는 손상의 예방, 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 장 괴사 및/또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 적어도 1종의 체크포인트 억제제로 치료받고 있거나, 치료받았거나, 또는 치료받을 대상체에서 장 괴사 및/또는 손상을 예방하고/거나, 치료하고/거나 완화시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 합성 펩티드의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 안정화제, 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 약 20 mg/kg 내지 약 160 mg/kg인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 약 40 mg/kg 내지 약 160 mg/kg인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 적어도 1개의 용량으로 투여되며, 제1 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량을 포함하는 제2 용량이 투여되며, 제2 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 2개의 용량으로 투여되며, 제1 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하고, 제2 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 제2 용량이 제1 용량이 투여된 후 30초 내지 10시간에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 약 1주 내지 약 2주의 기간에 걸쳐 다중 용량으로 투여되며, 각각의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3을 포함하고, 4 내지 10시간마다 투여되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 각각의 용량이 8시간마다 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2 및/또는 3의 치료 유효량이 약 10 mg/kg 내지 약 160 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3의 적어도 1개의 로딩 용량, 이어서 약 1 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 서열식별번호: 2 및/또는 3의 적어도 1개의 유지 용량으로 투여되고,
제1 유지 용량이 마지막 로딩 용량 후 4 내지 10시간에 투여되고,
유지 용량이 약 1주 내지 약 2주의 기간 동안 4 내지 10시간마다 투여되는 것인
방법. - 제15항에 있어서, 제1 유지 용량이 마지막 로딩 용량 후 8시간에 투여되고, 유지 용량이 약 1주 내지 약 2주의 기간 동안 8시간마다 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 체크포인트 억제제로 치료받고 있거나, 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았거나, 또는 체크포인트 억제제로 치료받을 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)), 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)), 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)) 및 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq))으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163195401P | 2021-06-01 | 2021-06-01 | |
| US63/195,401 | 2021-06-01 | ||
| US202163279423P | 2021-11-15 | 2021-11-15 | |
| US63/279,423 | 2021-11-15 | ||
| PCT/US2022/031559 WO2022256304A1 (en) | 2021-06-01 | 2022-05-31 | Peptides and methods of use |
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