KR20240015992A

KR20240015992A - 고차 동적 기능 연결을 이용한 알츠하이머병에 대한 진단정보 제공방법

Info

Publication number: KR20240015992A
Application number: KR1020220093961A
Authority: KR
Inventors: 권구락
Original assignee: 조선대학교산학협력단
Priority date: 2022-07-28
Filing date: 2022-07-28
Publication date: 2024-02-06

Abstract

본 발명은 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법에 관한 것으로, 데이터 사전처리 단계; 네트워크 구성 단계; 피처 추출 및 선택 단계; 결과 분류 단계; 및 결과 검증 단계를 통하여 저차원 동적 기능 연결만으로 수행되는 검사와 비교하여 고차원 동적 기능 연결을 사용하여 알츠하이머병 진행 단계를 분류할 수 있는 최적의 진단 수단을 제공하는 효과를 가질 수 있다.

Description

고차 동적 기능 연결을 이용한 알츠하이머병에 대한 진단정보 제공방법 {Providing method of diagnostic information on alzheimer's disease using high order dynamic functional connectivity}

본 발명은 고차 동적 기능 연결을 이용한 알츠하이머병에 대한 진단정보 제공방법에 관한 것이다.

알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 피할 수 없는 신경 장애로 노년기에 점진적으로 나타나며 기억, 사고, 학습 및 행동 패턴에 영향을 받는 뇌 조직을 천천히 변화시킨다. 일반적으로 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment, MCI)로 알려진 전구 단계에 대한 연구는 최근 몇 년 동안 연구원들 사이에서 인기를 얻었다. 양전자 방출 단층 촬영(PET), 휴식 상태 기능 MRI(rs-fMRI) 및 구조적 자기 공명 영상(sMRI)과 같은 이미징 방법론에 의존하는 바이오마커는 MCI 및 AD를 식별하는 데 유망한 역할을 했다[1]. 알츠하이머병[2]을 식별하기 위해서는 신경 영상 방법이 효율적인 도구이다. 비침습적이고 안전한 뇌 영상 기술인 MRI는 뇌에서 이미징 바이오마커의 변이를 공개함으로써 알츠하이머병의 조기 발견을 위한 새로운 방법으로 작용했다[3].

기능적 MRI(fMRI)[4]는 영상화 방법의 하나로 뇌 연구 분야에서 광범위하게 사용되어 왔다. 뇌 기능은 혈액의 유속과 산소 상태를 변화시키는 뇌 혈관의 수축 및 확장과 밀접한 관련이 있다. fMRI는 혈역학적 변화를 생성하고 분석하는 데 유용하며 혈액 산소 수준 의존성(blood oxygen level dependence, BOLD)을 사용하여 실시간 뇌 기능을 기록하는 데 유용하다[5]. 현재 문헌에 따르면 건강한 성인의 뇌에는 약 860억 개의 뉴런이 있다[6]. 환자들 사이의 기능적 또는 구조적 네트워크 토폴로지를 분석함으로써 정신 및 신경계 장애 간의 비정상적인 네트워크 연결에 대해 더 많이 밝힐 수 있다. 따라서 네트워크 분석 기술은 뇌질환의 조기 발견에 많이 활용되고 있다[7-9]. 최근 여러 연구에서 fMRI를 이용한 뇌 네트워크 피처와 기계 학습 기술이 알츠하이머 병의 정확한 진단에 유용한 정보를 제공한다는 것이 입증되었다. 머신 러닝 기술은 최근 기사에서 실현 가능한 것으로 나타났다.

서포트 벡터 머신(SVM)은 분류 문제를 해결하기 위해 가장 자주 사용되는 접근 방식 중 하나이다. SVM은 알츠하이머병을 예측하고 분류하기 위한 많은 연구에서 사용되었다[10,11]. 최근 딥 러닝은 머신 러닝 분야에서 눈에 띄는 유망한 기술이 되었다[12,13,14]. 딥 러닝은 다층 표현 학습 및 추상화를 포함하므로 데이터 분석 및 이미지 분류 성능이 크게 향상되었다. Khazaeeet al.[10]은 시계열을 활용하여 뇌 기능적 연결성을 획득하고 선형 SVM 분류기를 사용하여 AD를 진단하고 100% 진단 정확도를 달성하였으나, 이는 제한된 수의 실험 데이터로 인해 발생한 것일 수 있다. 기존의 뇌 연결성 분석 기법에서는 fMRI의 영상화 과정 전반에 걸쳐 뇌의 연결성이 일정하다고 여겨진다. 그러나 새로운 문헌은 뇌 연결성 상관 관계가 휴식 상태를 통한 동적 변화를 입증한다고 조언했다[15]. 다른 연구에서 Zuo et al.[16]은 BOLD 시계열을 slow-2(0.0198-0.25Hz), slow-3(0.073-0.0198Hz), slow-4(0.027-0.08Hz), slow-5(0.01-0.027Hz) 및 full-band(0.01-0.08Hz)의 5가지 주파수 대역으로 분류했다. 알츠하이머병 환자의 기능적 반응은 slow-4 및 slow-5 주파수 대역에서 해마, 내측 전전두엽 및 후방 대상 영역에서 현저한 차이를 보이며 BOLD 주파수 분할을 통해 더 나은 진단 정확도를 얻었다[17].

본 발명은 차동 주파수 대역(difference-frequency band)에서 고차 동적 기능 네트워크(dynamic functional network, DFCN) 분석에 관한 것이다. 저차의 기존 뇌 네트워크는 뇌 영역 연결의 동적 가변성을 무시하고 뇌 질환 진단에서 전체 잠재력을 제한하는 전체 뇌 기능 네트워크의 상관 관계에 의존했다. 이 조건을 해결하기 위해 이전의 많은 연구에서는 슬라이딩 윈도우 프로세스[18], 웨이블릿 변환 일관성 기법[19] 및 동적 조건부 상관 기법[20]을 활용하여 뇌 네트워크의 역학을 탐구했다. 동적 네트워크는 기능적 네트워크 분석 분야에서 새로운 연구 방향을 제시한다. 또한 일부 연구에서는 조기 알츠하이머병 진단을 위한 하이브리드 네트워크를 제안했다. 예를 들어, Zhang et al.[21]은 저차 및 고차 뇌 네트워크 간의 기존 포함되지 않은 수준 간 관계를 나타내고 더 나은 진단 정확도를 제공하기 위해 "하이브리드-고차 FC 네트워크"로 알려진 새로운 절차를 제시하였다.

따라서, 본 발명에서는 AD 진단을 위해 서로 다른 주파수 수준에서 뇌 영역 간의 고차 동적 상호 작용을 활용하였다.

한국등록특허 제2064811호 한국등록특허 제2313455호 한국공개특허 제2373988호

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본 발명의 목적은 다른 주파수대에서 고차 동적 기능 연결을 이용하여 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 1) 데이터 사전처리 단계; 2) 네트워크 구성 단계; 3) 피처 추출 및 선택 단계; 4) 결과 분류 단계; 및 5) 결과 검증 단계를 포함하고, 상기 2) 네트워크 구성 단계는 하기 [수학식 13]의 고차 동적 기능 연결(high order dynamic functional connectivity)을 사용하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법을 제공한다.

[수학식 13]

여기서 C^t(r,:)=[C^t(r,1),(r,2),…,C^t(r,R)]은 영역 r의 뇌 네트워크 아키텍처로, r^th(r=1,…,R) 뇌 부분과 전체 뇌 영역 간의 상관관계를 나타내며, R은 뇌 영역의 수를 나타낸다.

본 발명에서, 용어 '피처(feature)'는 입력 변수로서 분할된 데이터로부터 작업과 연관성이 높은 순으로 선정된다. 즉, 입력 변수로서 선택될 수 있는 피처는 입력 데이터로부터 획득할 수 있는 다양한 파라미터가 각각의 작업의 입력 변수로 선택될 수 있다.

용어 '동적 기능 연결(dynamic functional connectivity)'은 기능 연결이 짧은 시간에 변경 되는 관찰된 현상을 나타낸다. 동적 기능 연결은 일반적으로 기능 네트워크가 시간에 따라 정적이라고 가정하는 기존 기능 연결 분석의 최근 확장이다. 동적 기능 연결은 다양한 신경 장애와 관련이 있으며 기능적 뇌 네트워크를 보다 정확하게 표현하는 것으로 제안되었다. 동적 기능 연결을 분석하는 주요 도구는 fMRI이지만 여러 다른 매체에서도 관찰된다. 동적 기능 연결은 기능적 신경 영상 분야의 최근 개발이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 1) 데이터 사전처리 단계는 1-1) 개별 평균 fMRI와 구조 영상을 선형으로 동시 등록한 후 변환된 영상을 분할하여 회백질(GM), 뇌척수액(CSF) 및 백질(WM)을 얻는 단계; 1-2) 각 fMRI 이미지는 Montreal Neurological Institutes(MNI) 공간으로 정규화하고 3×3×3 mm³로 다시 샘플링하는 단계; 1-3) FWHM 선형 및 가우스 커널로 공간 평활화 프로세스를 구현하는 단계; 및 1-4) 저주파 신호는 slow-4(0.027~0.08Hz), slow-5(0.01~0.027Hz) 및 full-band(0.01~0.08Hz)으로 분류하는 단계;를 포함하는 것이다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 3) 피처 추출 및 선택 단계는 SFS(sequential feature selection)를 이용하는 것이다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 4) 결과 분류 단계는 SVM(support vector machine) 및 중첩 LOOCV(leave-one-out cross-validation)를 이용하는 것이다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 5) 결과 검증 단계는 정확도(accuracy), 민감도(sensitivity), 특이도(specificity) 및 ROC(receiver operating characteristic)의 AUC(area under the curve)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 검증하는 것이다.

본 발명의 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법으로 기존의 저차원 동적 기능 연결만으로 수행되는 검사와 비교하여 고차원 동적 기능 연결을 사용하여 알츠하이머병 진행 단계를 분류할 수 있는 최적의 진단 수단을 제공하는 효과를 가질 수 있다.

도 1은 본 발명에서 사용한 알츠하이머 식별 기술의 전체 워크플로를 나타낸 것이다.
도 2는 슬라이딩 창 방식의 그림을 나타낸 것이다.
도 3은 고차 동적 기능 연결의 구성을 나타낸 것이다.
도 4는 창 길이가 다른 주파수 대역에 대해 60으로 설정된 동안 분류 정확도에 대한 단계 크기의 영향을 나타낸 것이다: (a) AD 대 HC, (b) AD 대 MCI, (c) HC 대 MCI.
도 5는 모든 주파수 대역 네트워크 피처 조합에 대한 ROC 곡선(AUC)을 나타낸 것이다.
도 6은 다양한 주파수 대역에서의 분류 결과를 나타낸 것이다: (a) AD 대 HC 분류 성능, (b) AD 대 MCI 분류 성능, (c) HC 대 MCI 분류 성능.
도 7은 최상위 선택된 뇌 영역의 그림을 나타낸 것이다: (a) AD 대 HC, (b) AD 대 MCI, (c) HC 대 MCI.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

본 발명에서 SVM 분류기는 SFS 피처 선택과 함께 다른 주파수 대역에서 고차 기능적 뇌 연결성을 적용하여 건강한 대조군의 AD 및 MCI 개인을 진단하는 데 사용되었다. 따라서 주파수 분할과 고차 동적 기능 뇌 네트워크의 융합은 AD 진단의 새로운 지평을 제공한다. 제안된 방법의 전체 작업 흐름은 도 1에 나와 있다.

<실시예 1> Data

본 발명에 사용된 데이터 세트는 다양한 종류의 신경 영상 데이터 세트가 있는 ADNI(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) 데이터베이스에서 수집되었다. ADNI 수집은 각 데이터 수집 사이트에 대해 IRB(Institutional Review Board)의 인증을 받았다. 표 1은 이 작업에 사용된 참가자의 인구 통계를 나타낸다.

<실시예 2> Data acquisition

fMRI 이미지는 3.0-T Philips Medical 스캐너를 통해 획득했으며 모든 rs-fMRI 이미징 방식은 ADNI 홈페이지에서 액세스할 수 있다. 개별 피험자들은 뇌 fMRI 영상을 얻기 위해 스캔하는 동안 생각하지 않고 침착하게 눕도록 처방받았다. 이미징 양식을 얻기 위한 배열 기준은 다음과 같다. TE = 30ms, 시퀀스 = GR, TR = 3000ms, 플립 각도 = 800, 픽셀 간격 X, 데이터 매트릭스 = 64 × 64, Y = 3.31mm, 축 슬라이스 = 48, 슬라이스 두께 = 3.33ms, 시점 = 140(슬라이스 간격 없음)

<실시예 3> Data preprocessing

fMRI 이미지는 통계적 매개변수 매핑 소프트웨어 패키지(SPM12, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12, 2021년 11월 17일에 액세스), DPARSF(Data Processing Assistant for Resting-State Functional MR Imaging)[22] 도구 상자 및 휴지 상태 fMRI 데이터 분석 도구 키트(REST; http://restfmri.net, 2021년 11월 17일에 액세스)[23]를 사용하여 사전 처리되었다. 첫째, 각 대상에서 자화의 동적 평형을 허용하기 위해 각 스캔 이미지에 대해 10 volumes를 거부했다. 모든 슬라이스는 시간 변동을 제거하기 위해 슬라이스를 재샘플링하여 시간 수정되었다. 그 후, 중간 슬라이스를 참조 슬라이스로 취하고 재정렬 절차를 수행했다. 참가자 중 누구도 머리 움직임이 2mm 또는 2⁰ 미만으로 제한되는 기준에 따라 제외되지 않았다. 개별 평균 fMRI와 구조 영상을 선형으로 동시 등록한 후 변환된 영상을 분할하여 회백질(GM), 뇌척수액(CSF), 백질(WM)을 얻었다. 그 후, 각 fMRI 이미지는 Montreal Neurological Institutes(MNI) 공간으로 정규화되었고 3×3×3 mm³로 다시 샘플링되었다. FWHM 선형 및 가우스 커널은 공간 평활화 프로세스를 위해 구현되었다. 마지막으로 저주파 신호는 slow-4(0.027~0.08Hz), slow-5(0.01~0.027Hz) 및 full-band(0.01~0.08Hz)으로 분류되었다.

<실시예 4> Features selection

피처(feature) 선택의 주요 목적은 진단 성능을 향상시키는 피처 세트에서 몇 가지 중요한 피처를 찾는 것이다[24]. 피험자당 피처의 수는 환자 수에 비해 상당히 많다. 신경영상 연구에서처럼 차원의 저주로 알려진 현상이다. 또한 많은 피처를 처리하는 것은 고차원 데이터를 처리하는 계산상의 한계로 인해 문제가 될 수 있으며, 이는 과적합으로 이어질 수 있다. 피처 선택은 분류 문제 이전에 수행되는 단계이며 올바른 피처를 선택하고 잘못된 피처를 무시하여 피처의 차원을 최소화하는 데 도움이 된다. 이 기술은 훈련 및 테스트 데이터 세트의 컴퓨팅 시간을 줄여 분류 프로세스의 속도를 높이고 분류 정확도를 향상시킨다. 이 프레임워크에서 SFS(sequenctial feature selection) 접근 방식을 제안했다[25]. SFS 기술은 피처 S의 빈 집합에서 시작하여 MSE(평균 제곱 오차)를 최소화하여 분류 성능을 높이는 일부 추정 방법에 의해 선택된 피처를 반복적으로 추가하는 스캔 방식에 의존한다[26,27]. SFS 알고리즘은 기본적으로 데이터 세트에서 피처를 연속적으로 추가 및 삭제하는 래퍼 기술이다. 적절한 기술에서 알고리즘은 피처 모음에서 다른 피처를 선택하고 모델 반복을 위해 평가하여 모델이 최적의 성능과 결과를 얻을 때까지 피처 수를 제거하고 개선한다. SFS에서 변형 피처는 더 많은 피처를 포함하여 기준이 줄어들지 않을 때까지 빈 피처 세트에 점진적으로 추가된다. 수학적으로 데이터는 다음 알고리즘 1에 입력된다.

<실시예 5> SVM classifier

지도 학습 기법으로 SVM[28]은 최상의 초평면을 찾아 분류 그룹을 나눈다. 훈련 데이터를 통해 SVM은 주어진 피처 공간에서 훈련된다. 그런 다음 해당 테스트 데이터 세트는 n차원 벡터 필드의 배열에 따라 분류된다. SVM은 수많은 신경 영상 분야[29,30]에서 실행되어 왔으며 신경 과학 분야에서 매우 강력한 기계 학습 도구 중 하나로 인정받고 있다. 수학적으로 2D 필드에서 선형으로 분리 가능한 피처 벡터는 선으로 분리될 수 있다. 선 방정식은 y=ax+b로 정의된다. x를 x₁로, y를 x₂로 바꾸면 방정식은 a(x₁-x₂)+b=0이 된다. X=(x₁,x₂) 및 w=(a-1)라면, w.x+b=0을 얻을 것이고, 이는 초평면 방정식을 제공한다. 선형 분리 가능한 출력을 갖는 초평면 방정식은 수학식 1과 같은 형식을 갖는다.

여기서 y는 입력 데이터를 나타내고, z^T는 초평면을 나타내며, Ø(y)는 벡터 y를 고차원으로 매핑하는 함수를 나타낸다. 요소 z와 b는 동일한 값으로 적절하게 조정되고 수학식 1에서 선택된 초평면은 안정적으로 유지된다. 또한 초평면은 (z,b)의 배타적 쌍을 만들 수 있으며, 이는 다음 공식으로 표시된다.

여기서 y₁,y₂,…,y_N은 훈련 벡터를 나타낸다. 수학식 2에서 초평면은 표준 초평면으로 인식된다. 주어진 초평면은 다음과 같이 수학식 3으로 표현된다.

얻어진 초평면에 맞지 않는 피처 x의 경우 아래 방정식은 이를 나타낸다[28].

여기서 s는 정의된 초평면에 대한 벡터 x의 측정값이다. 따라서 SVM의 출력 벡터 f(y)는 얻어진 초평면에 대한 거리 s(x) 및 z 벡터와 정확히 동일하다. 또한, 이 작업에서는 선형 분류 방법의 도움으로 비선형 문제를 처리하는 데 좋고 선형으로 분류할 수 없는 벡터를 선형으로 분류할 수 있는 벡터로 바꾸는 커널 지원 벡터 방법을 사용했다. 이 아이디어 내부의 개념은 고차원에서 선형으로 분류할 수 있는 선형으로 분류할 수 없는 벡터이다. 커널은 수학적으로 다음과 같이 정의된다.

여기서 x와 y는 입력의 피처를 나타내고 d는 커널 요소를 나타낸다. 가우스 방사형 바이어스 함수는 다음과 같이 표현된다.

여기서 x와 y는 두 개의 샘플 입력을 나타내며, 이는 입력 ∥x-y∥²의 벡터이며 커널 요소를 나타내는 두 피처 중 제곱 형태의 유클리드 거리로 나타낼 수 있다. 신경망에서 파생된 Sigmoid 함수는 활성화에 사용되었으며 양극성 Sigmoid 함수는 인공 뉴런에 자주 사용되며 다음과 같이 표시된다.

여기서 x와 y는 입력의 피처를 나타내고 커널 요소를 나타낸다.

본 발명에서는 Scikit-learn 툴킷의 RBF 커널 SVM을 사용했다[31]. 모든 계산을 수행하기 위해 Scikit-learn 패키지는 LIBSVM [32]을 사용한다. 커널 기반 SVM의 하이퍼파라미터는 튜닝을 통해 최대 성능을 얼마나 향상시킬 수 있는지 결정하기 위해 튜닝되어야 한다. 이는 훈련 알고리즘의 동작에 직접적인 영향을 미치고 모델의 성능에 큰 영향을 미치기 때문에 필수적이다. 또한 잘 선택된 하이퍼파라미터는 알고리즘을 원활하게 실행할 수 있다. 훈련 세트에서 하이퍼파라미터 c와 γ에 대한 적절한 값을 찾는 것은 매우 어렵고 그 값은 분류 성능에 영향을 미친다. 또한 매개변수 c가 훈련 샘플 오분류와 결정 표면 단순성을 절충한다는 것을 알고 있다. 작은 c 값은 결정 표면을 평평하게 만드는 반면 큰 c 값은 모든 훈련 샘플을 정확하게 분류하려고 한다. 또한 γ 값은 단일 훈련 샘플이 얼마나 강력한지를 나타낸다. γ가 클수록 영향을 받을 다른 샘플에 더 가까워야 한다. 정규화 상수 c 및 γ에 대한 적절한 하이퍼파라미터 값을 얻기 위해 교차 검증 접근 방식을 사용했다. 특정 상황에서 모델 하이퍼파라미터에 대한 최적값이 무엇인지 알 수 없다. 하이퍼파라미터가 올바르게 설정되면 과적합 또는 과소적합이 발생하지 않는다. 훈련 세트에서 그리드 검색 접근 방식을 사용하여 커널 기반 SVM에 대한 이상적인 하이퍼파라미터 값을 찾았다. 그리드 탐색은 c=1~9 및 =1e^-4~1 범위에서 수행되었다. N=70회에 대해 LOOCV(leave-one-out cross-validation)를 수행했다. c=1 및 γ=0.01에서 최적의 검증 정확도가 달성되었다. 마지막으로 훈련된 분류기는 보류 샘플을 사용하여 평가되었다.

<실시예 6> Evaluation matrices

본 발명의 프레임워크는 알츠하이머 분류에 대한 진단 정확도를 극대화하기 위해 SVM 분류기와 함께 중첩 LOOCV를 사용했다. 정확도, 특이성, 감도 및 ROC(수신기 작동 특성) 곡선을 계산하여 분류 성능을 검증했다. ROC(Receiver Operating Characteristics)는 참양성률 대 위양성률을 도표화하여 얻었고 이진 분류기의 진단 가능성을 측정했다. ROC에 의해 계산된 AUC(Area Under the Curve)는 분류기의 성능에 비례한다.

LOOCV는 예측 모델 설계에 대한 일반화 아이디어를 평가하고 분류기의 과소 또는 과적합을 방지하기 위해 널리 사용되는 데이터 셔플링 및 리샘플링 기술이다. LOOCV는 분류 문제와 같은 예측 양식에 널리 활용된다. 이러한 유형의 문제에서 프레임워크에는 학습 세트로 알려진 알려진 데이터 세트가 장착되고 모델을 사용하는 알려지지 않은 피처 세트는 테스트 세트로 평가된다. 목적은 훈련 단계에서 모델에 대한 테스트 샘플을 생성한 다음 다양한 알려지지 않은 데이터 세트의 적응 과정을 시연하는 것이다. LOOCV의 각 단계에서는 데이터 샘플을 독립적인 데이터 세트로 분할한 다음 개별 샘플을 분석한다. 그 후, 테스트 샘플이라고 하는 새로운 독립 하위 집합에 대해 검증된다. 변동성을 줄이기 위해, LOOCV의 여러 단계가 여러 파티션에 의해 수행된 후 결과의 평균이 고려된다. LOOCV는 모델 성능을 평가하기 위한 강력한 방법이다. 교차 검증을 위해 데이터 세트를 3개의 하위 그룹으로 분할했다. 테스트 데이터는 모델 성능을 평가하는 데 사용되는 반면 다른 두 개의 교육 및 검증 세트는 새 데이터에 대한 교육을 통해 모델 성능을 평가하는 데 사용된다. 데이터 준비 후 전체 데이터 세트를 무작위로 70:30 비율로 나누었다. 70%는 훈련에, 30%는 테스트에 사용했다. 이렇게 하면 모델이 실행될 때마다 알고리즘이 새로운 조합을 생성하여 가장 정확한 예측이 가능하다. 본 발명에서는 정확도(ACC), 특이성(SPE), 민감도(SEN), ROC 곡선은 AUC를 통한 분류기의 성능 검증에 사용되었다. 이 방법에서 HC를 음성 샘플, AD 환자를 양성 샘플, TN은 올바르게 분류된 음성 샘플 세트의 수를 나타내고, 전체 양성(TP)은 올바르게 분류된 양성 샘플의 수를 나타내고, 위양성(FP)은 음성 데이터 세트에서 양성으로 분류된 부분을 나타내고, 거짓-음성(FN)은 음성 샘플로 분류된 양성 데이터 세트의 수를 나타낸다. 정확도, 특이도, 민감도 및 곡선 아래 영역은 다음과 같이 정의된다.

<실시예 7> Higher-order Dynamic Functional Network Construction

여기에서 먼저 기존의 동적 네트워크 연결 구성 프로세스를 제시한 다음 제안된 방법의 고차 동적 네트워크 구성을 강조한다. 비중복 및 연속 시간 창을 사용하여 ROI의 평균 시계열을 기반으로 기존의 동적 네트워크 연결(dynamic networks connectivity, DCN)을 구성했다. Pearson Correlation Coefficient(PCC)는 한 쌍의 뇌 부분 중 기존의 뇌 연결 구성 방법으로 널리 사용된다. 특히 개별 주제에 대해 모든 ROI의 시계열은 도 2에 나와 있는 것처럼 겹치지 않고 연속적인 시간 창으로 균등하게 분할되었다. 이것은 다음 방정식으로 표현된다.

여기서 s는 전환 단계 크기 창을 나타내고 W는 슬라이딩 창의 길이를 나타낸다. x_i(t)(1≤t≤T)가 t번째 창 내 i번째 뇌 영역의 하위 섹션을 나타낸다. 이후 t번째 윈도우에서 뇌 ROI 시계열 중 PCC를 수학식 12에 따라 계산하여 기능적 네트워크 C^t(t=1,…,m)를 구성한다.

여기서 corr는 서로 다른 시계열 간의 상관 관계를 나타낸다. 여기서 x^t _i 및 x^t _j는 시간 창 내에서 i번째 및 j번째 ROI의 BOLD 빈도의 세분화를 나타낸다. 수학식 12의 정의에 따르면 C^t(i,j)는 다양한 영역 간의 하위 연결을 설명한다. 그런 다음 시간 창 m에 대해 네트워크 연결 집합은 C={C¹,C²,…,C^m}으로 계산될 수 있으며, 이는 하위 네트워크 연결의 역학을 암시적으로 설명할 수 있다.

고차 동적 네트워크는 시간 창에서 하위 연결 네트워크를 기반으로 구성되며, 뇌 영역 r 및 q의 기능적 뇌 아키텍처 간의 상관 관계를 측정하여 다음과 같이 고차 동적 네트워크 연결을 생성하는 방법을 설명했다.

여기서 C^t(r,:)=[C^t(r,1),(r,2),…,C^t(r,R)]은 영역 r의 뇌 네트워크 아키텍처로, r^th(r=1,…,R) 뇌 부분과 전체 뇌 영역 간의 상관관계를 나타내며, R은 뇌 영역의 수를 나타낸다. 수학식 2에 따르면, H^t(r,q)는 r과 q 뇌 부분의 연결 구조에 따라 측정된다는 점에서 뇌 부분 r과 q 간의 고차 상관 관계를 나타낸다. 따라서 이러한 종류의 연결 구조는 개별 ROI와 다른 모든 ROI 간의 관계를 제안하고 구성 H^t(r,q)는 뇌 ROI 간의 고차 상관 관계를 명시적으로 보존할 수 있다. 주어진 시간 창 m에 대해 고차 기능 네트워크의 역학을 특성화하는 고차 동적 기능 뇌 네트워크 세트, 즉 H={H¹,H²,H³,…,H^m}을 계산할 수 있다. 도 3은 고차 동적 기능 네트워크의 계산을 보여준다.

<시험예> Results

특별한 임계값 매개변수 없이 동적 기능 네트워크는 4개의 주파수 대역(full-band, slow-5, slow-4 및 all bands)에 대해 구성되었다. 고차 동적 네트워크의 연결성을 얻은 후 로컬 가중치 클러스터링 계수 기술을 사용하여 독특한 뇌 기능 네트워크의 피처 세트를 얻었다. 이 기술은 가중 기능 네트워크에서 개별 노드 클러스터링을 평가한다. 로컬 클러스터링 계수 매개변수와 비교하여 매우 효율적인 방식으로 뇌 연결성을 노출할 수 있으며 네트워크 가중치 유의성은 측정 단계에서 계산된다. FC 네트워크를 구축한 후 가중치 그래프 로컬 클러스터링 계수를 사용하여 각 네트워크에서 피처를 추출한다[33,34]. 네트워크의 각 꼭짓점에 대해 가중 그래프 로컬 클러스터링 계수가 생성되어 꼭짓점의 이웃도 서로 연결될 가능성을 정량화한다. 이 기술은 가중 네트워크를 통해 개별 노드의 "파벌"을 평가한다. Clique는 각 노드에 대한 네트워크의 로컬 토폴로지를 설명하는 그래프 이론적인 개념이다. 이 척도는 일반적으로 알츠하이머병 진단에 활용된다[35]. 특히, 각 소포된 ROI에 대해 하나씩, 116개의 클러스터링 계수로 구성된다. 모든 노드의 피처를 연결하여 피처 벡터를 형성한다. 그런 다음 순차 피처 선택 방식을 사용하여 가장 중요한 특성을 선택하고 중복 피처는 버린다. SFS는 중복된 피처를 제거하면서 높은 정확도를 달성할 수 있으며 가장 구별되는 피처만 선택되었다.

이 부분에서는 rs-fMRI의 3개 주파수 대역에서 추출한 고차 기능 네트워크 특성을 사용하여 분류 조사를 수행하였다. 모든 주파수 대역에서 SFS 기술을 사용하는 SVM 분류기가 최고의 성능 정확도를 보였다. SFS 피처 선택 기술을 사용하여 SVM 분류기의 성능을 평가하기 위해 도 4에 표시된 특이성, 민감도(표 2) 및 곡선 아래 면적(AUC)을 계산했다. 10개의 단계 크기, s=1,2,...,10 및 슬라이딩 창 W=[30,40,...,100]을 설정하여 저차 동적 기능 연결을 구축하고 저차 기능 연결에 기반하여 고차 기능 연결을 개발하였다. 도 4는 윈도우 길이가 60으로 설정되었을 때 슬라이딩 윈도우 접근 방식의 단계 크기가 분류 정확도에 미치는 영향을 보여준다. 표 2는 all-band에서 고차 동적 네트워크 피처를 활용하여 94.10% 정확도, 90.95% 민감도, 91.01% 특이도 및 95.75% AUC로 AD 대 HC 분류에 대해 최상의 결과를 달성한 SVM 분류기를 사용한 고차 기능 연결 네트워크에서의 분류 절차를 보여준다. 본 발명의 기술은 AD 대 MCI 분류에 대해 87.14%의 정확도, 91.05%의 민감도, 86.91%의 특이도 및 94.77%의 AUC를 달성했다. 유사하게, HC 대 MCI 진단에 대해 85.85%의 정확도, 93.89%의 민감도, 90.01%의 특이도 및 90.75%의 정확도를 달성했다. Whole band와 slow-5 주파수 대역은 3개의 이진 분류 그룹 모두에 대해 slow-4 주파수 대역을 능가했다.

또한 분류 정확도에 있어 단계 크기와 창 길이의 영향도 분석했다. T=(m-W)/s+1은 슬라이딩 창의 수이다. 제시된 바와 같이, 단계 크기와 창 길이는 분류 정확도에 상당한 영향을 미친다. 동시에 하위 동적 기능 하위 네트워크의 수도 다르다. 결과적으로 슬라이딩 윈도우의 지속 시간과 과도기적 단계 크기는 하위 동적 기능 네트워크의 기반 구조에 영향을 미치고, 이는 차례로 상위 동적 기능 네트워크의 구조에 영향을 미친다. 도 4에 제시된 바와 같이, 이는 진단 정확도의 차이로 이어질 수 있다. 창 길이는 단기 진동을 포착할 수 있을 만큼 짧아야 하고 신뢰할 수 있는 기능 연결 추정을 허용할 만큼 충분히 길어야 하기 때문에 적절한 창 길이와 단계 크기를 선택하는 것은 어려운 일이다[36]. 결과적으로 고정된 창 길이를 유지하면서 단계 크기를 변경하여 각 네트워크의 성능을 극대화한다. 도 4는 고차 기능 네트워크에 대한 단계 크기에 따른 정확도의 변화를 보여준다. AD 대 HC 분류의 경우 full band, slow-4 및 slow-5 대역이 각각 s=6, s=4 및 s=5에서 가장 높은 정확도를 달성했음을 알 수 있다. 유사하게, AD 대 MCI 분류의 경우, full band, slow-4 및 slow-5 대역이 각각 s=3, s=5 및 s=7에서 최고의 정확도 점수를 달성했다. 마찬가지로 HC 대 MCI 분류의 경우 full band, slow-4 및 slow-5 대역이 각각 s=8, s=7 및 s=3에서 최상의 정확도에 도달했다. 위의 결과로부터 윈도우 길이와 스텝 사이즈를 선택하는 것이 성능 정확도에 큰 영향을 미친다고 말할 수 있다. 또한 고차 네트워크를 구성하는 동안 단계 크기를 신중하게 선택하는 것이 중요하다. 본 발명에서 구축한 모든 네트워크는 우수한 분류 정확도를 가지고 있기 때문에 도 5와 같이 분류 정확도가 가장 높은 기능 네트워크를 신중하게 선택한다.

본 발명에서는 다른 주파수 대역을 이용하여 알츠하이머병과 그 전구병기를 MCI로 진단하기 위한 고차 동적 기능 네트워크를 기반으로 프레임워크를 구성하고 구현한다. Full band와 slow-4 대역에는 중요한 뇌 네트워크 피처가 포함되어 있지만 AD/HC 분류에 대해 89.30%의 정확도와 80.77의 AUC로 slow-5 대역에서 가장 높은 정확도를 얻었다. 유사하게, AD/MCI 및 HC/MCI에 대해 각각 84.40% 정확도와 85.57 AUC 및 83.71% 정확도로 88.90% AUC로 slow-5 대역에서 가장 높은 정확도를 얻었다. 표 2 및 도 6의 결과로부터, SFS 피처 선택 방법을 사용하는 slow-5 대역과 비교하여 full band 및 slow-4 대역 사이에 유의미한 성능 차이가 없다고 말할 수 있다. 이러한 결과는 분할 주파수를 사용하여 획득한 저주파가 보다 정확한 분류 결과를 생성함을 보여주었다. 또한 서로 다른 주파수 대역에서 얻은 모든 네트워크 특성을 결합하여 표 2와 같은 SFS 피처 선택 방법으로 개별 주파수 대역과 비교하여 배터 분류 정확도를 달성했다. 간단히 말해서, 본 발명은 알츠하이머병 진단에 대한 귀중한 통찰력을 제공하고 고차원 동적 기능 네트워크 측정이 다른 주파수 대역에서 그리고 모두 함께 결합하는 동안 잠재적인 예측 인자임을 밝혔다. 도 7은 모든 주파수 대역의 조합에서 최상위 식별 특성을 나타내며 각 링크는 연결 특성에 해당한다. 이전 연구[37,38]와 일치하여 연결 이상은 AD/HC 그룹의 중간 측두엽, 방추형, 하측 측두엽 및 정수리-후두 영역을 포함한 측두엽에 상당한 영향을 미친다. 네트워크 연결은 도 6과 같이 다른 두 그룹 AD/MCI 및 HC/MCI에 대해 유사한 패턴을 보여준다. 결론적으로, 고도로 민감한 뇌 영역은 SFS 알고리즘을 활용하여 통합된 전체 대역에서 선택되는 특성이 더 뚜렷함을 발견했다. 또한 특정 뇌 영역에는 매우 민감한 특성을 가진 더 많은 질병 정보가 포함되어 있어 보다 정확한 분류가 가능하다. 알츠하이머병 진단에서 측두부의 중요성은 일반적으로 알려져 있다.

본 발명에서는 먼저 ADNI 핵심 실험실 바이오마커에서 얻은 rs-fMRI를 사용하여 다른 주파수 대역에서 고차 동적 기능 네트워크 측정을 조사했다. 서로 다른 주파수 대역에서 이러한 네트워크를 피처의 행렬로 평가 및 측정하고 SFS 피처 선택 및 SVM 분류기를 사용하여 분류를 위한 피처 벡터로 변환하여 가장 높은 결과에 도달했다. 얻어진 결과로부터 모든 대역 고차 동적 네트워크의 조합이 단일 주파수 대역에 비해 AD 및 MCI 진단에 대해 가장 높은 정확도를 나타냈다고 말할 수 있다. 본 발명은 4가지 주파수 대역의 고차 동적 기능적 뇌 네트워크 속성의 조합이 알츠하이머병의 조기 발견에 도움이 될 가능성이 있음을 발견했다. 더 결정적으로, SFS 기술을 사용하여 분류 정확도에 도움이 되는 네트워크 피처 벡터에 대한 최상의 피처 집합을 찾는다. 마지막으로 분류 결과를 얻기 위해 중첩된 LOOCV 교차 검증을 통해 SFS 피처를 SVM 분류기에 공급했다. 또한 다양한 평가 매트릭스에서 분류 성능을 보고하여 분류 성능을 개선하는 데 제시된 방법의 효능을 입증했다.

Claims

1) 데이터 사전처리 단계;
2) 네트워크 구성 단계;
3) 피처 추출 및 선택 단계;
4) 결과 분류 단계; 및
5) 결과 검증 단계를 포함하고,
상기 2) 네트워크 구성 단계는 하기 [수학식 13]의 고차 동적 기능 연결(high order dynamic functional connectivity)을 사용하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법
[수학식 13]

여기서 C^t(r,:)=[C^t(r,1),(r,2),…,C^t(r,R)]은 영역 r의 뇌 네트워크 아키텍처로, r^th(r=1,…,R) 뇌 부분과 전체 뇌 영역 간의 상관관계를 나타내며, R은 뇌 영역의 수를 나타낸다.

제1항에 있어서, 상기 1) 데이터 사전처리 단계는 1-1) 개별 평균 fMRI와 구조 영상을 선형으로 동시 등록한 후 변환된 영상을 분할하여 회백질(GM), 뇌척수액(CSF) 및 백질(WM)을 얻는 단계; 1-2) 각 fMRI 이미지는 Montreal Neurological Institutes(MNI) 공간으로 정규화하고 3×3×3 mm³로 다시 샘플링하는 단계; 1-3) FWHM 선형 및 가우스 커널로 공간 평활화 프로세스를 구현하는 단계; 및 1-4) 저주파 신호는 slow-4(0.027~0.08Hz), slow-5(0.01~0.027Hz) 및 full-band(0.01~0.08Hz)으로 분류하는 단계;를 포함하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법

제1항에 있어서, 상기 3) 피처 추출 및 선택 단계는 SFS(sequential feature selection)를 이용하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법

제1항에 있어서, 4) 결과 분류 단계는 SVM(support vector machine) 및 중첩 LOOCV(leave-one-out cross-validation)를 이용하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법

제1항에 있어서, 상기 5) 결과 검증 단계는 정확도(accuracy), 민감도(sensitivity), 특이도(specificity) 및 ROC(receiver operating characteristic)의 AUC(area under the curve)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 검증하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법