KR20240004280A - 나노센서가 내장된 스텐트 시스템 및 방법 - Google Patents

나노센서가 내장된 스텐트 시스템 및 방법 Download PDF

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KR20240004280A
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천영재
엘시시 모아타즈 모센 아
여운홍
로버트 허버트
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조지아 테크 리서치 코포레이션
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Abstract

측정 시스템과 이식된 디바이스 사이의 유도성 결합을 통해 커패시턴스와 같은 전기적 측정을 통해 변형률 및/또는 다른 기계적 특성의 실시간 또는 반실시간 측정의 연속적인 모니터링을 제공할 수 있는 완전 이식형 연질막 전자 시스템에 대한 예시적인 방법 및 시스템이 개시된다.

Description

나노 센서가 내장된 스텐트 시스템 및 방법
정부 이익의 진술
본 발명은 국립보건원(National Institutes of Health)이 수여한 NIH R03EB028928 하의 정부 지원과, 국립과학재단(NSF)이 지원한 교부 ECCS-2025462를 통해 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 소정의 권리를 갖는다.
관련 출원
본 PCT 국제 출원은 미국 특허 가출원 번호 63/156,466(출원일: 2021년 3월 4일, 발명의 명칭: "Nano-Sensor-Embedded Stent System and Method", 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 대한 우선권 및 이익을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 예를 들어, 관상 동맥 질환 및 기타 심혈관 질환의 진행 상태를 평가하고/하거나 치료하기 위해, 예를 들어, 통합된 센서와 임플란트를 포함하는 전자 이식형 디바이스를 통해, 심장 또는 기타 신체 기관의 챔버 내 조직의 기계적 특성을 측정하기 위한 비침습적 방법 및 시스템에 관한 것이다.
죽상동맥경화증은 관상 동맥 질환의 일반적인 원인이자 광범위한 심혈관 질환의 중요한 요인이며, 이는 미국에서 조기 사망의 주요 원인이다. 스텐트 이식은 관상 동맥 질환의 일반적인 치료법이지만 흔한 합병증은 스텐트 위의 스텐트 삽입된 동맥이 좁아지고 경직화되는 재협착증이다.
재협착증은 일반적으로 다양한 중증도를 갖는 동맥 또는 정맥의 내강 감소로 정의된다. 재협착증은 점진적으로 진행될 수 있으며, 종종 하나 이상의 막힘이 심해질 때까지 증상이 나타나지 않는다. 재협착증을 모니터링하는 현재 방법은 혈관 조영술, 혈관 내 초음파, 광 간섭 단층 촬영 및 카테터 기반 측정과 같은 주기적인 이미징 또는 카테터 삽입 절차를 포함한다.
재협착증의 검출을 개선하고 심장이나 신체 내 지표를 비침습적으로 측정하는 대체 방법을 제공하는 것이 유리하다.
측정 시스템과 이식된 디바이스 사이의 유도성 결합을 통해 획득되는 심장 또는 신체 기관의 커패시턴스와 같은 전기적 측정을 통해 변형률 및/또는 다른 기계적 특성의 실시간 또는 반실시간 측정값을 연속적으로 모니터링할 수 있는 완전 이식형 연질막 전자 시스템에 대한 예시적인 방법 및 시스템이 개시된다. 전자 스텐트의 예에서, 이식된 디바이스는 총체적으로 이식된 디바이스가 배치되는 신체 기관의 기계적 측정을 제공하기 위해 신체 기관의 움직임에 따라 확장 및 수축하도록 구성된 이식된 디바이스 몸체(예를 들어, 스텐트 몸체)와 통합된 기계적 감지 센서를 포함한다. 이식된 디바이스 몸체(예를 들어, 스텐트 몸체)는 측정 시스템과 유도성 결합을 제공하기 위해 안테나 역할을 하는 유도성 디바이스로서 구성될 수 있다. 유도성 디바이스는 예를 들어 일부 실시형태에서 신체 기관에 이식된 디바이스의 기계적 측정의 변화가 이식된 디바이스의 전기적 측정의 변화와 상관되는 공진 회로를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 연질막 전자 시스템은 재협착증을 측정하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 이식형 연질막 전자 시스템은 전자 스텐트를 형성하도록 스텐트 몸체에 결합되는 하나 이상의 나노막 변형 센서 세트를 포함한다. 이식형 연질막 전자 시스템은 카테터 삽입 절차에서 혈관에 전개하기 위해 최소 침습적 이식을 요구하는 낮은 프로파일 시스템으로서 구성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 연질막 전자 시스템은 나노재료 기반 연질막 변형 센서 세트로부터 완전히 또는 부분적으로 인쇄 가능하다. 이식형 연질막 전자 시스템은 낮은 변형률 측정의 검출과 감도를 향상시킬 수 있는 슬라이딩 메커니즘을 이용하도록 구성된다.
이식형 연질막 전자 시스템은 무선 감지 동작(예를 들어, 수동 무선 감지 동작)을 위한 안테나 또는 안테나 어레이 역할을 하는 유도성 스텐트를 포함하는 스텐트 몸체와 통합될 수 있다. 스텐트 몸체는 안테나 또는 안테나 요소를 형성하기 위해 마이크로 규모 특징부를 갖도록 제조될 수 있다.
양의 심장(ovine heart)의 관상 동맥에서 생체외 연구와 동맥 모델에서 재협착증을 무선으로 모니터링할 때 센서 플랫폼에 대한 연구가 수행되고 평가되었다. 용량성 센서 기반 동맥 이식 시스템은 심혈관 질환에 대한 스텐트 치료 및 동맥 건강을 무선으로 실시간 모니터링하는 데 고유한 이점을 제공한다. 인쇄된 나노재료(예를 들어, 에어로졸 제트 인쇄)는 용량성 변형률 감지를 개선할 수 있는 것으로 관찰되었다. 무선 전자 스텐트는 양의 심장을 이용한 생체외 연구와 생체 모방 동맥 모델에서 재협착증을 눈에 띄지 않게 모니터링할 수도 있다. 전자 스텐트는 배터리 없는 동작에서 유도성 결합 동작을 통해 동작하도록 구성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 제1 막 부재와 제2 막 부재를 포함하는 복수의 가요성 막 부재를 포함하는 기계적 감지 센서로서, 제1 막 부재는 용량성 구조부를 형성하기 위해 유전체 부재(예를 들어, 유전체 층)를 가로질러 제2 막 부재로부터 분리되고, 제1 막 부재는 제2 막에 대해 제1 방향으로 이동하도록 구성되고, 제2 막은 제1 막 부재와 제2 막 부재 사이에 정해진 커패시턴스를 변경하기 위해 제1 방향과는 다른 제2 방향으로 제1 막 부재에 대해 이동하도록 구성되고, 커패시턴스 또는 커패시턴스의 변화는 변형률 또는 기계적 특성의 측정에 해당하는, 기계적 감지 센서; 및 스텐트 몸체의 원주 방향으로 간격을 두고 위치된 복수의 환형 스트럿(annular strut)을 포함하는 스텐트 몸체로서, 기계적 감지 센서는 스텐트의 변형을 측정하기 위해 하나 이상의 신축성 상호 연결부를 통해 스텐트 몸체에 결합되는, 스텐트 몸체를 포함하는 스텐트가 개시된다.
일부 실시형태에서, 복수의 환형 스트럿은 제1 환형 스트럿과 제2 환형 스트럿을 포함하고, 여기서 제1 환형 스트럿은 스텐트용 안테나 역할을 하기 위해 전자기 방사체로서 구성된다.
일부 실시형태에서, 제2 환형 스트럿은 제1 환형 부재와 함께 스텐트용 안테나 어레이 역할을 하기 위해 제2 전자기 방사체로서 구성된다.
일부 실시형태에서, 제1 환형 스트럿은 복수의 비전도성 상호 연결부를 통해 제2 환형 스트럿에 연결된다.
일부 실시형태에서, 제1 환형 스트럿은 파형 스트럿(예를 들어, 삼각파, 사인파, 삼각파 오프셋, 오프셋이 있는 사인파, 비대칭 삼각파, 비대칭 사인파 등)으로서 구성된다.
일부 실시형태에서, 기계적 감지 센서는 스텐트 몸체에 (예를 들어, 내부 또는 외부 표면에) 적층(laminated)된다.
일부 실시형태에서, 기계적 감지 센서는 기계적 감지 센서에 통합된다.
일부 실시형태에서, 복수의 환형 스트럿 각각은 금속 코어(예를 들어, 변형 없는 강철); 금속 코어를 둘러싸는 전도성 층(예를 들어, Au, Ag, Cu, Al, Zi, Ni, 또는 이들의 조합(합금)); 및 코팅(예를 들어, 엘라스토머, 예를 들어, 파릴렌, 또는 활성제, 예를 들어, 치료제)을 포함하는 적층된 구조부를 포함한다.
일부 실시형태에서, 커패시턴스, 변형률 또는 기계적 특성의 변화는 환자의 재협착 상태를 측정하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 기계적 감지 센서는 변형률 또는 변형률의 변화를 측정하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 제1 막 부재는 제1 돌출 구조부를 갖고, 제2 막 부재는 제2 돌출 구조부를 갖고, 제1 돌출 구조부는 제2 돌출 구조부와 평행하다.
일부 실시형태에서, 제1 막 부재는 복수의 전도성 비평행 부재(예를 들어, 메시)를 갖는다.
다른 양태에서, 위 실시형태 중 임의의 실시형태의 스텐트를 제조하는 방법으로서, 기판 금속 코어를 제공하는 단계; 레이저 동작을 통해 기판 금속 코어에서 복수의 브리지를 절단하는 단계; 신축성 있는 상호 연결부를 형성하기 위해 복수의 브리지 각각을 인쇄된 중합체(예를 들어, 폴리이미드)로 채우는 단계; 스텐트 몸체의 원주 방향으로 간격을 두고 위치된 복수의 환형 스트럿을 형성하기 위해 기판 금속 코어를 절단하는 단계; 복수의 환형 스트럿을 전기 도금하는 단계; 및 복수의 전기 도금된 환형 스트럿을 코팅하는 단계를 포함하는, 스텐트를 제조하는 방법이 개시된다.
일부 실시형태에서, 방법은 변형 센서용 제1 막을 제조하는 단계; 변형 센서용 제2 막을 제조하는 단계; 유전체 층의 제1 측 위에 제1 막을 조립하는 단계; 및 유전체 층의 제2 측 위에 제2 막을 조립하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 제1 막 부재와 제2 막 부재를 포함하는 복수의 가요성 막 부재를 포함하는 변형 센서로서, 제1 막 부재는 제1 돌출 구조부를 갖고, 제2 막 부재는 적층된 구조부를 형성하기 위해 제1 막 부재로부터 분리된 제2 돌출 구조부를 갖고, 제1 막 부재는 제2 막에 대해 제1 방향으로 이동하도록 구성되고, 제2 막은 제1 돌출 구조부와 제2 돌출 구조부 사이에 정해진 전기적 특성을 변경하기 위해 제1 방향과는 다른 제2 방향으로 제1 막 부재에 대해 이동하도록 구성되고, 전기적 특성 또는 전기적 특성의 변화는 변형률의 측정에 해당하는, 변형 센서; 및 스텐트 몸체의 원주 방향으로 간격을 두고 위치되고, 제1 환형 스트럿과 제2 환형 스트럿을 포함하는 복수의 환형 스트럿을 포함하는 스텐트 몸체로서, 변형 센서는 스텐트의 변형률을 측정하기 위해 하나 이상의 신축성 상호 연결부를 통해 스텐트 몸체에 결합되고, 제1 환형 스트럿은 스텐트용 안테나 역할을 하기 위해 전자기 방사체로서 구성된, 스텐트 몸체를 포함하는 스텐트가 개시된다.
일부 실시형태에서, 제2 환형 스트럿은 제1 환형 부재와 함께 스텐트용 안테나 어레이 역할을 하기 위해 제2 전자기 방사체로서 구성된다.
일부 실시형태에서, 스텐트는 위 실시형태 중 임의의 실시형태의 특징부를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 안테나, 획득 전자 장치 및 처리 유닛을 포함하는 측정 시스템을 포함하는 시스템으로서, 처리 유닛은 프로세서, 및 명령어를 저장하는 메모리를 포함하고, 프로세서에 의한 명령어의 실행은 프로세서로 하여금 획득 전자 장치가 (i) 환자에 이식된 전자 스텐트의 공진 주파수의 변화 및/또는 (ii) 동맥 벽 변형 특성의 변화를 측정 및/또는 질의(interrogate)하게 하는, 시스템이 개시된다.
일부 실시형태에서, 전자 스텐트는 위 실시형태 중 임의의 실시형태의 스텐트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 재협착증 또는 재협착증의 진행 상태를 모니터링하는 방법으로서, (예를 들어, 이식 동안) 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 제1 공진 주파수를 결정하기 위해 피검자에 이식된 전자 스텐트를 무선으로 질의하는 단계로서, 전자 스텐트는 유도성 구성요소와 용량성 구성요소를 포함하는, 전자 스텐트를 무선으로 질의하는 단계; (예를 들어, 이식 후 수 개월 또는 수 년 동안) 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 제2 공진 주파수를 결정하기 위해 피검자에 이식된 전자 스텐트를 무선으로 질의하는 단계; 및 재협착증의 존재 또는 재협착증의 진행 상태를 결정하기 위해 제1 공진 주파수와 제2 공진 주파수 사이의 변화로서 변형률 또는 기계적 측정의 변화를 결정하는 단계를 포함하는, 재협착증 또는 재협착증의 진행 상태를 모니터링하는 방법이 개시된다.
일부 실시형태에서, 무선 질의는 연속적으로 수행된다.
일부 실시형태에서, 전자 스텐트는 위에서 논의된 실시형태 중 임의의 실시형태의 스텐트를 포함한다.
당업자라면 아래에 설명된 도면이 단지 설명을 위한 것임을 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 예시적인 실시형태에 따라 비침습적 유도성 전기 측정을 통해 신체 기관(예를 들어, 심장)의 변형률 및/또는 다른 기계적 특성을 제공하도록 구성된 전자 이식형 디바이스를 포함하는 시스템을 도시한다.
도 2는 예시적인 실시형태에 따른 예시적인 임플란트 디바이스 몸체를 도시한다.
도 3a 내지 도 3i는 예시적인 실시형태에 따른 통합된 센서의 예시적인 구성을 도시한다.
도 4는 예시적인 실시형태에 따른 통합된 센서의 다른 예시적인 구성을 도시한다.
도 5a 내지 도 5c는 각각 예시적인 실시형태에 따라 (예를 들어, 도 1의) 전자 이식형 디바이스와 같은 본 명세서에 개시된 예시적인 시스템을 사용하여 질병 또는 질환(예를 들어, 재협착증)의 존재를 결정하기 위한 예시적인 동작 방법을 도시한다.
도 6a는 예시적인 실시형태에 따라 용량성 변형 센서로서 구성된 통합된 변형 센서용 센서 제조 방법을 도시한다.
도 6b는 예시적인 실시형태에 따라 예를 들어 무선 스텐트로서 구성된 이식형 디바이스 몸체를 위한 예시적인 제조 방법을 도시한다.
도 7은 연구에 사용된 무선 재협착증 모니터링을 위한 막 동맥 경직도 센서를 갖는 완전 이식형 배터리 없는 플랫폼의 일례를 도시한다.
도 8은 예시적인 실시형태에 따라 도 7의 막 변형 센서에 수행된 특성화 및 최적화 동작을 도시한다.
도 9a는 예시적인 실시형태에 따라 세 가지 평가된 설계에 대해 측정된 변형 센서 응답을 도시한다.
도 9b는 예시적인 실시형태에 따라 도 7의 변형 센서의 주기적 변형률 테스트(cyclic strain testing)를 위한 실험 설정을 도시한다.
도 9c는 예시적인 실시형태에 따른 동맥 모델의 실험 설정을 도시한다.
도 10은 예시적인 실시형태에 따라 동맥 경직도 모니터링을 위한 도 7의 변형 센서의 역학 및 기능의 특성을 도시한다.
도 11은 예시적인 실시형태에 따라 도 9의 동맥 모델에서 도 7의 변형 센서에 의한 재협착 감지의 특성화를 도시한다.
도 12는 예시적인 실시형태에 따라 동물 모델에서 도 7의 변형 센서를 평가한 생체외 양의 연구의 실험 결과를 도시한다.
도 13a는 무선 재협착 센서의 이식 전(왼쪽 이미지)과 이식 후(오른쪽 이미지)의 예시적인 양의 심장 및 관상 동맥 표적을 도시한다.
도 13b는 양의 관상 동맥에 이식된 재협착 센서의 측정값을 도시한다.
도 13c는 양의 심장의 관상 동맥에 배치된 이식된 센서를 통한 무선 감지 동작을 도시한다.
다양한 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함할 수 있는 일부 참고 문헌은 참고 문헌 목록에 인용되어 있으며 본 명세서에 제공된 개시 내용에서 논의된다. 이러한 참고 문헌의 인용 및/또는 논의는 단지 개시된 기술의 설명을 명확하게 하기 위해 제공된 것일 뿐, 임의의 이러한 참고 문헌이 본 명세서에 설명된 개시된 기술의 임의의 양태에 대한 "선행 기술"임을 인정하는 것은 아니다. 표기법상 "[n]"은 목록의 n번째 참고 문헌에 해당한다. 예를 들어, [4]는 목록의 네 번째 참고 문헌을 나타낸다. 본 명세서에 인용되고 논의된 모든 참고 문헌은 각각의 참고 문헌이 개별적으로 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 전체 내용이 본 명세서에 병합된다.
예시적인 시스템
도 1은 예시적인 실시형태에 따라 비침습적 유도성 전기 측정을 통해 신체 기관(예를 들어, 심장)의 변형 및/또는 다른 기계적 특성을 제공하도록 구성된 전자 이식형 디바이스(102)(이식형 스텐트 디바이스(102a)로 도시됨)를 포함하는 시스템(100)을 도시한다.
전자 이식형 디바이스(102)는 통합된 센서(104)(본 명세서에서는 "기계적 감지 센서"라고도 함), 및 이 통합된 센서(104)에 신축성 또는 가요성 상호 연결부(108)를 통해 결합되는 임플란트 디바이스 몸체(106)(예를 들어, 스텐트 몸체)를 포함한다. 도 1에 도시된 예에서, 임플란트 디바이스 몸체(106)는 임플란트 디바이스 몸체(106)를 통해 통합된 센서(104)에 유도성 질의(inductive interrogation)(114)("I전력"(114)으로 표시됨)를 제공하고 임플란트 디바이스 몸체(106)를 통해 통합된 센서(104)로부터 센서 측정값("I감지"(116)로 표시됨)을 수신하는 측정 시스템(112)의 트랜시버(110)와 예를 들어 유도성 결합을 통해 무선으로 동작하도록 구성된다. 다시 말해, 이식된 디바이스 몸체(106)는 측정 시스템(112)과 유도성 결합을 제공하기 위한 안테나 역할을 하는 유도성 디바이스로서 구성된다.
유도성 디바이스는 예를 들어 통합된 센서와 공진 회로(122)(도 1에서 LC 회로(122a)로 도시됨)를 형성할 수 있고, 여기서, 예를 들어, 통합된 센서, 임플란트 디바이스 몸체의 구성요소의 내부 움직임의 변화, 또는 신체 기관 내 디바이스 몸체와 센서 사이의 움직임의 변화를 통해 이식된 디바이스(102)의 기계적 측정값의 변화가 이식된 디바이스의 전기적 측정값의 변화와 상관되고, 전기적 측정값 또는 전기적 측정값의 변화는 신체 기관(예를 들어, 혈관)의 변형 또는 기타 기계적 특성의 측정과도 상관된다.
이식형 디바이스 몸체는 풍선 확장형 관상동맥 스텐트, 혈관 스텐트, 요관 스텐트, 전립선 스텐트, 췌장 또는 담도 스텐트 등과 같은 스텐트로서 구성될 수 있다.
측정 시스템(112)은 트랜시버(110) 및 획득 전자 장치(118)를 포함한다. 획득 전자 장치(118)는 트랜시버(110)를 구동하고, 감지된 신호를 수신하여 데이터 세트로 변환하도록 구성된다. 측정 시스템(112)은 모니터링/제어 디바이스(120)와 함께 동작할 수 있다. 일부 실시형태에서, 모니터링 디바이스(120)는 데이터 세트를 저장하기 위한 데이터 저장소를 포함한다. 다른 실시형태에서, 모니터링 디바이스(120)는 획득된 데이터 세트를 표시하거나 경보를 생성하도록 구성된다.
모니터링 디바이스(120)는 감지된 신호를 연속적으로 모니터링하기 위해 휴대용 디바이스로서 구성될 수 있다. 다른 실시형태에서, 모니터링 디바이스(120)는 감지된 신호를 측정하고 감지된 신호에 기초하여 치료를 지시하기 위해, 예를 들어, 진료실, 병원 또는 의료 센터에서 사용되는 의료 기기로서 구성될 수 있다.
도 1에 도시된 예에서, 통합된 센서(104)(104a로 표시됨)는 제1 막 부재(124a)와 제2 막 부재(124b)를 포함하는 복수의 가요성 막 부재를 갖도록 구성되고, 여기서 제1 막 부재(124a)는 제1 돌출 구조부(128a)를 갖고, 제2 막 부재(124b)는 예를 들어 용량성 구조부를 형성하기 위해 별도의 또는 통합된 유전체 부재(126)(예를 들어, 유전체 층)에 걸쳐 제1 막 부재(124a)로부터 분리된 제2 돌출 구조부(128b)를 갖는다. 제2 통합된 센서(104)(104b로 도시됨)가 도시되어 있으며, 센서(104b)는 가요성 막 부재(124a' 및 124b'로 도시됨)를 갖는다.
통합된 센서(예를 들어, 104a, 104b)의 제1 막 부재(예를 들어, 124a, 124a')는 일부 실시형태에서 제2 막(예를 들어, 124b, 124b')에 대해 제1 방향으로 이동하도록 구성되고, 제2 막(예를 들어, 124b, 124b')은 제1 돌출 구조부와 제2 돌출 구조부 사이에 정해진 전기적 특성(예를 들어, 커패시턴스)을 변경하기 위해(예를 들어, 커패시턴스 또는 커패시턴스의 변화는 변형률의 측정에 해당됨) 제1 방향과는 다른 제2 방향으로 제1 막 부재(예를 들어, 124a, 124a')에 대해 이동하도록 구성된다.
예시적인 임플란트 디바이스 몸체
도 2는 예시적인 실시형태에 따른 예시적인 임플란트 디바이스 몸체(106)(106a로 도시됨)를 도시한다. 도 2의 예에서, 임플란트 디바이스 몸체(106a)는 디바이스 몸체를 형성하기 위해 주기적인 간격으로 위치된 복수의 스트럿(202)(예를 들어, 환형 스트럿)을 포함하는 스텐트 몸체로서 구성된다. 스트럿 중 적어도 하나(202a)는 예를 들어 공진 회로를 형성하기 위해 어떤 방식으로 주로 용량성이거나 유도성일 수 있는 디바이스(102)/통합된 센서(104)용 안테나 역할을 하기 위해 전자기 방사체(216)(인덕터 "L"(216)로 표시됨)로서 구성된다. 복수의 스트럿은 바람직하게는 임플란트 디바이스 몸체(106)에 대한 하중 지지 기능, 예를 들어, 원주 방향의 하중 지지 부재를 제공한다. 추가 스트럿(202b)(도 2a 참조)은 디바이스(102)/통합된 센서(104)를 위한 제1 환형 부재(202a)와 함께 안테나 어레이(218)를 형성할 수 있다.
도 2에 도시된 예에서, 스트럿(202)은 비전도성 상호 연결부(206)(이전에는 도 1에서 (108)로 표시됨)를 통해 서로 단일 또는 다수 연결된(즉, 하나 또는 다수의 연결 지점을 통해 연결된) 파형 부재(204) 세트로서 구성된다. 도 2에 도시된 예에서, 비전도성 상호 연결부(206)는 폴리이미드(Kapton으로도 알려짐)와 같은 중합체로 구성된 S자형 연결부로서 구성된다. 다른 형상의 연결부, 예를 들어, 구불구불한 형상, C 형상, U 형상, 및 서로 맞물린 구조부가 사용될 수 있다. 스트럿(202)은 코어(예를 들어, 금속 기판)(208), 이 코어를 (전체 또는 일부) 둘러싸는 전도성 층(210), 및 이 전도성 층(210)을 둘러싸는 코팅 층(212)을 포함하는 적층된 또는 층상화된 구조부를 포함할 수 있다. 도 2에 도시된 예에서, 코어(208)는 수술용 임플란트에 사용되는 스테인리스강 또는 기타 의료용 합금(예를 들어, 스테인리스강 및 Inox, 항자성 스테인리스강(예를 들어, Dumostar 또는 Dumoxel), 티타늄, 텅스텐 탄화물)을 포함한다. 전도성 층(210)은 안테나 전체의 동작 구조부에 대한 전기 신호 및/또는 전기 에너지(214로 표시됨)의 흐름을 제공한다. 전도성 층(210)은 금, 은, 백금, 및 기타 적절한 의료 기구 또는 전도성인 수술용 재료로 제조될 수 있다. 코팅 층(212)은 엘라스토머, 예를 들어, 파릴렌, 또는 치료제와 같은 활성제일 수 있다.
임플란트 디바이스 몸체(106a)는 예를 들어 중간 구역 또는 다른 구역에서, 예를 들어, 접착제를 통해 또는 전도성 중합체(예를 들어, 폴리이미드)를 통해 예를 들어 변형률이나 변형률의 변화를 측정할 수 있는 기계적 감지 센서(104a)(예를 들어, 커패시턴스 센서)와 함께 적층될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기계적 감지 센서(104a)는 임플란트 디바이스 몸체에 통합될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "중합체"라는 용어는 반복되는 작은 단위, 즉 단량체로 표현될 수 있는 구조를 갖는 천연 또는 합성의 비교적 고분자량의 유기 화합물을 의미한다. 합성 중합체는 일반적으로 단량체의 첨가 또는 축합 중합에 의해 형성된다. 본 발명에서 사용되거나 생산된 중합체는 생분해성이다. 중합체는 피검자의 신체에 사용하기에 적합하며, 즉 생물학적으로 불활성이고 생리학적으로 허용 가능하고 무독성이며 사용 환경에서 생분해성이고, 즉 신체에서 재흡수될 수 있다. "중합체"라는 용어는 천연 중합체, 합성 중합체, 동종중합체, 이종중합체 또는 공중합체, 부가 중합체 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 모든 형태의 중합체를 포함한다.
본 명세서에 논의된 "피검자"는 임의의 적용 가능한 인간, 동물 또는 기타 유기체, 살아 있거나 죽은 것, 또는 기타 생물학적 또는 분자 구조적 또는 화학적 환경일 수 있으며, 본 명세서에서 "관심 영역" 또는 "관심 구역"으로 지칭되는 피검자의 특정 위치에 있을 수 있는 피검자의 특정 구성요소, 예를 들어, 피검자의 특정 조직 또는 체액(예를 들어, 살아 있는 피검자의 신체의 특정 영역의 인간 조직)과 관련될 수 있다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 피검자는 인간 또는 임의의 동물일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 동물은 포유동물, 수의사 동물, 가축 동물 또는 애완동물 유형의 동물 등을 포함하되 이로 제한되지 않는 다양한 임의의 적용 가능한 유형일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 일례로서, 동물은 인간과 유사한 특정 특성을 갖도록 특별히 선택된 실험용 동물(예를 들어, 쥐, 개, 돼지, 원숭이) 등일 수 있다. 피검자는 예를 들어 임의의 적용 가능한 인간 환자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
예시적인 통합된 센서
도 3a 내지 도 3h 각각은 예시적인 실시형태에 따른 (도 1의 통합된 센서(104a)의 예로서) 통합된 센서(300)의 예시적인 구성을 도시한다.
도 3a에서, 막 부재(예를 들어, 124a, 124b, 124a', 124b') 각각은 예를 들어 용량성 구조부를 형성하기 위해 유전체 재료 위에서 서로 중첩될 수 있는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 또는 시트 세트를 갖는다. 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트는 일정한 폭(예를 들어, 일정한 핑거 폭)(즉, 서로 간에 동일함)을 각각 갖는 요소(예를 들어, 302에 도시됨)를 가질 수 있고, 또는 요소는 서로 간에 다른 일정하지 않은 폭을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b)는 패턴화된 시트를 형성할 수 있다.
도 3b 내지 도 3i 각각은 통합된 센서(300)의 막(예를 들어, 판)의 예시적인 구성을 도시한다.
도 3b는 다른 인근 구조부 간에 균일한 폭과 길이 요소를 각각 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(302)을 도시한다.
도 3c는 다른 인근 구조부 간에 다양한 폭과 일정한 길이를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(304)을 도시한다.
도 3d는 인근 구조부 간에 패턴화된 가변 폭 및/또는 길이 요소를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(306)을 도시한다.
도 3e는 인근 구조부 간에 각진 패턴화된 다양한 폭 및/또는 길이 요소를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(308)을 도시한다.
도 3f는 돌출 구조부를 각각 갖는 2개 이상의 추가 분지 구조부(312)(312a, 312b로 표시됨)를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(310)을 도시한다.
도 3g는 서로 맞물린 구조부를 형성하기 위해 연장 요소를 갖는 2개 이상의 균일한 분지 구조부(316)(316a, 316b로 표시됨)를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(320)을 도시한다.
도 3h는 서로 맞물린 구조부를 형성하기 위해 연장 요소를 갖는 2개 이상의 불균일한 분지 구조부(324)(324a, 324b로 표시됨)를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(322)을 도시한다.
도 3h는 서로 맞물린 구조부를 형성하기 위해 연장 요소를 갖는 2개 이상의 불균일한 구불구불한 분지 구조부(328)를 갖는 돌출 구조부(예를 들어, 128a, 128b) 세트를 갖는 판(326)을 도시한다.
일부 실시형태에서, 2개의 막 부재(예를 들어, 124a, 124b)는 정확히 정렬되고 서로 중첩되어 용량성 구조부를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 막 부재(예를 들어, 124a, 124b)는 동일할 수 있으며 서로 작은 오프셋을 가질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 2개의 막 부재(예를 들어, 124a, 124b)는 서로 동일하지 않을 수 있다.
도 4는 예시적인 실시형태에 따른 (도 1의 통합된 센서(104b)의 예로서) 통합된 센서(400)의 다른 예시적인 구성을 도시한다.
도 4에서, 막 부재(예를 들어, 124a', 124b') 각각은 예를 들어 용량성 구조부를 형성하기 위해 유전체 재료 위에서 서로 중첩될 수 있는 돌출 구조부(예를 들어, 128) 세트를 갖는다. 도 4에 도시된 예에서, 돌출 구조부(예를 들어, 128)는 연장되는 구불구불한 채널(128a, 128b로 표시됨)을 갖는 브리지 구조부 구역(402)을 형성한다.
예시적인 동작 방법
도 5a 내지 도 5c 각각은 예시적인 실시형태에 따라 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)와 같은 본 명세서에 개시된 예시적인 시스템을 사용하여 질병 또는 질환(예를 들어, 재협착증)의 존재를 결정하기 위한 예시적인 동작 방법(500)(각각 500a, 500b 및 500c로 표시됨)을 도시한다.
실시예 #1. 도 5a에 도시된 예에서, 방법(500a)은 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)가 유도성 안테나 구성요소와 용량성 구성요소를 포함하는, 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)를 피검자에 이식하고/하거나 전개하는 단계(502)를 포함한다. 방법(500a)은 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 공진 주파수를 결정하기 위해 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102, 102a, 102b 등)를 무선으로 질의하는 단계(502)를 포함한다. 방법(500a)은 예를 들어, 질병 또는 질환을 치료하기 위해 상기 질병 또는 질환의 존재 또는 질병 또는 질환(예를 들어, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증 등)의 진행 상태를 결정하기 위해 공진 주파수의 결정된 변화에 기초하여 변형률 또는 기계적 측정의 변화를 결정하는 단계(504)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 재협착증의 존재는 건강한 심장 또는 비재협착증 심장과 연관된 기준 공진 주파수에 대해 낮거나 하위 공진 주파수를 갖는 것으로 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 재협착증의 존재는 예를 들어 혈관 벽의 벽의 비후화와 연관된 공진 주파수의 감소로서 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 재협착증의 존재는, 예를 들어, 전자 이식형 디바이스가 이식되거나 전개되는 내강 내의 압력 증가와 연관된 공진 주파수의 감소로서 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 전자 이식형 디바이스의 공진 주파수의 증가에 대해 공진 주파수의 증가가, 예를 들어, 내강이 얇아지거나 내강 내의 압력이 감소한 결과 전자 이식형 디바이스가 이식되거나 전개되는 상기 내강의 변형률 또는 기계적 특성의 변화에 대응할 수 있는 것으로 평가할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료하고", "치료하는", "치료"라는 용어와 이의 문법적 변형어는 장애 또는 질환에 수반되는 하나 이상의 증상의 강도를 부분적으로 또는 완전히 지연, 경감, 완화 또는 감소시키고/시키거나, 장애 또는 질환의 하나 이상의 원인을 완화, 경감 또는 방해하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 치료법은 예방 조치로, 예방적으로, 완화적으로 또는 치료적으로 적용될 수 있다. 예방적 치료는 발병 이전(예를 들어, 폐 장애의 명백한 징후 이전), 초기 발병 중(예를 들어, 폐 장애의 초기 징후 및 증상 시), 또는 질병(예를 들어, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증)이 발병한 후에 피검자에게 시행된다. 예방적 시행은 질병의 증상(예를 들어, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증 등)이 나타나기 며칠 전부터 수년 전까지 이루어질 수 있다.
실시예 #2. 도 5b에 도시된 예에서, 방법(500b)은 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)가 예를 들어 도 5a와 관련하여 설명된 유도성 안테나 구성요소와 용량성 구성요소를 포함하는, 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)를 피검자에 이식하고/하거나 전개하는 단계(502)를 포함한다.
방법(500a)은 제1 시간 순간에 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 공진 주파수를 결정하기 위해 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102, 102a, 102b 등)를 무선으로 질의하는 단계(506)를 포함한다. 방법(500b)은 제2 시간 순간에 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 공진 주파수를 결정하기 위해 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102, 102a, 102b 등)를 무선으로 질의하는 단계(508)를 포함한다.
방법(500b)은, 예를 들어, 질병 또는 질환을 치료하기 위해 상기 질병 또는 질환의 존재 또는 질병 또는 질환(예를 들어, 관상 동맥 질환, 죽상경화증, 재협착증 등)의 진행 상태를 결정하기 위해 제1 시간 순간과 제2 시간 순간 사이의 공진 주파수의 결정된 변화에 기초하여 변형률 또는 기계적 측정의 변화를 결정하는 단계(504)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 시간 순간은 재협착증(또는 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 또는 본 명세서에 설명된 기타 질병 또는 질환)을 평가하기 위해 임상의를 방문하는 동안 수행되는 스캔을 지칭한다. 제2 시간 순간은 재협착증(또는 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 또는 본 명세서에 설명된 기타 질병 또는 질환)을 평가하기 위해 임상의를 다시 방문하는 동안 수행된 스캔을 의미한다. 제1 시간 순간과 제2 시간 순간 사이의 시간 기간은 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년의 차이가 있을 수 있다.
실시예 #3. 도 5c에 도시된 예에서, 방법(500c)은 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)가 예를 들어 도 5a와 관련하여 설명된 유도성 안테나 구성요소와 용량성 구성요소를 포함하는, 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102)를 피검자에 이식하고/하거나 전개하는 단계(502)를 포함한다.
방법(500c)은 제1 시간 순간에 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 공진 주파수를 결정하기 위해 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102, 102a, 102b 등)를 무선으로 질의하는 단계(506)를 포함한다. 방법(500c)은 연속 방식으로 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102, 102a, 102b 등)를 무선으로 질의하는 단계(508)를 포함하고, 여기서 각 질의는 제2 시간 순간에 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 공진 주파수를 결정한다.
방법(500c)은, 예를 들어, 질병 또는 질환을 치료하기 위해 상기 질병 또는 질환의 존재 또는 질병 또는 질환(예를 들어, 관상 동맥 질환, 죽상경화증, 재협착증 등)의 진행 상태를 결정하기 위해 공진 주파수의 결정된 변화에 기초하여 변형률 또는 기계적 측정의 변화를 결정하는 단계(514)를 포함한다.
방법(500c)은 예를 들어 본 명세서에 설명된 재협착증 또는 다른 질병 또는 질환을 모니터링하기 위해 피검자 또는 환자가 착용할 수 있는 원격 휴대용 디바이스에 의해 수행될 수 있다. 원격 휴대용 디바이스는 전자 이식형 디바이스(예를 들어, 102, 102a, 102b 등)로부터의 공진 주파수 응답의 변화를 매초, 몇 초마다(예를 들어, 매 10초, 15초, 20초마다, 등), 분마다(예를 들어, 매분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 11분, 12분, 13분, 14분, 15분마다), 시간마다(예를 들어, 매 시간 또는 두 시간마다 등) 또는 하루마다 질의하도록 구성될 수 있다. 그런 다음 각각의 스캔은 예를 들어 공진 주파수의 감소를 결정하기 위해 이전 스캔과 비교될 수 있다.
제조 방법
도 6a는 예시적인 실시형태에 따라 용량성 변형 센서(예를 들어, 104a 또는 104b)로서 구성된 통합 변형 센서(104)용 센서 제조 방법(600)을 도시한다. 도 6a에 도시된 예에서, 용량성 변형 센서(104a, 104b)는 제1 및 제2 판(각각 602, 604)(이전에 124a, 124b 또는 124a', 124b'로 표시됨)을 포함한다. 각각의 판(602, 604)은 개별적으로 인쇄(606)된 다음, 전사 및 조립 동작(608, 610)을 통해 조립되어 용량성 구조부를 형성하고 용량성 구조부는 이후 조립되고 코팅(612)으로 캡슐화될 수 있다. 도 6a에 도시된 예에서, 판(602, 604)은 예를 들어 에어로졸 제트 프린터를 사용하여 3D 인쇄 동작을 통해 제조될 수 있다. 공정(600)은 폴리메틸-메타크릴레이트 또는 다른 희생 층(예를 들어, 포토레지스트)으로 코팅된(미도시) 기판(616)(예를 들어, 유리 슬라이드)으로 시작(미도시)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅을 수행하기 위해 스핀 코팅 동작이 사용될 수 있으며, 그런 다음 코팅이 경화된다.
그런 다음 에어로졸 제트 프린터(618)는 폴리이미드 잉크를 사용하여 코팅된 기판(616) 위에 제1 폴리이미드 층(622)(예를 들어, 하부 층)을 인쇄(620)한다("PI 인쇄"(620)로 표시됨). 그런 다음 폴리이미드 층(622)은 경화되고 플라즈마 처리될 수 있다(도시되지 않음).
그런 다음 에어로졸 제트 프린터(618)는 폴리이미드 층(622) 위에 예를 들어 은 나노입자를 포함하는 전도성 층(626)을 인쇄(624)한다("AgNP 인쇄"(624)로 표시됨). 인쇄된 전도성 층(626) 및 제조된 층(예를 들어, 622)을 포함하는 조립체는 레이저, 음향 등을 통해 소결, 용접, 접착 또는 다른 방식으로 결합될 수 있다.
그런 다음 에어로졸 제트 프린터(618)는 층(622, 626)을 포함하는 것으로 도시된 전도성 층(626) 위에 제2 폴리이미드 층(630)을 인쇄(628)한다("PI 인쇄"(628)로 표시됨). 그런 다음 폴리이미드 층(630)은 경화되고 플라즈마 처리될 수 있다(도시되지 않음).
인쇄 후, PMMA 층(또는 희생 층)은 예를 들어 용액 수조를 통해 제거되거나 용해될 수 있다(632). 그런 다음, 인쇄된 센서 판(634)은 엘라스토머 층(예를 들어, 얇은 엘라스토머 필름) 상으로 전사(608)(예를 들어, 수동 전사)되고 상기 층 상에 정렬될 수 있다.
제2 판(604)이 제1 판(602)을 제조하는 것과 유사한 제조 공정(638)을 사용하여 제조(636)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 공정은 예를 들어 제1 및 제2 판(602, 604)이 동일한 경우 두 번 수행된다. 다른 실시형태에서, 공정은 각각의 개별 설계에 대해 병렬 및 직렬로 수행된다.
조립 동작(610) 동안, 제1 판(604)은 얇은 엘라스토머 층(예를 들어, 엘라스토머 필름, 도시되지 않음) 상에 배치될 수 있고, 그런 다음 제1 판(602)은 두 개의 판의 중첩하는 핑거(예를 들어, 돌출 구조부(128a, 128b))가 정렬된 상태로 제2 판(604) 위에 배치될 수 있다. 그런 다음 제2 얇은 엘라스토머 층(예를 들어, 엘라스토머 필름, 표시되지 않음)은 코팅 동작(612)에서 2개의 엘라스토머 필름(미도시) 사이에 2개의 판(602, 604)을 끼우기 위해, 예를 들어, 상부 판(602)과 하부 판(604)을 포함하는 센서에 결합되거나, 예를 들어, 센서 위에 배치될 수 있다. 그런 다음 엘라스토머 층(예를 들어, 폴리디메틸실록산(PDMS; Sylgard 184, Dow Corning) 및 폴리(스티렌-이소프렌-스티렌)(SIS)를 포함하는 수지)이 (예를 들어, 경화되지 않은 엘라스토머 또는 접착제를 통해) 에지에 밀봉될 수 있다.
그런 다음, 제조된 센서(640)는 임플란트 디바이스 몸체(106)(예를 들어, 스텐트 몸체(106a))에 연결(예를 들어, 적층)되거나 통합될 수 있다. 제조된 센서(640)의 접점은 전도성 페인트(예를 들어, 은 페인트)를 통해 임플란트 디바이스 몸체(106)의 접점에 연결될 수 있다. 전도성 페인트는 밀봉층(예를 들어, 다른 엘라스토머층)으로 추가로 코팅될 수 있다. 다른 전도성 수단, 예를 들어, 솔더링이 사용될 수 있다.
도 6b는 예시적인 실시형태에 따라, 예를 들어, 무선 스텐트(예를 들어, 106a)로서 구성된 이식형 디바이스 몸체(106)를 제조하는 예시적인 방법(650)을 도시한다. 임플란트 디바이스 몸체(106a)는, 일 실시형태에서, 예를 들어 도 2와 관련하여 설명된 바와 같이 디바이스 몸체를 형성하기 위해 주기적인 간격으로 위치된 복수의 스트럿(202)(예를 들어, 환형 스트럿)을 포함하는 스텐트 몸체로서 구성된다. 스트럿 중 적어도 하나(202a)는 디바이스에 대한 안테나 또는 안테나 어레이의 역할을 하기 위해 전자기 방사체로서 구성된다. 무선 스텐트(106a)는 일련의 레이저 절단 동작을 통해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서는 워터 절단 또는 음향 절단 동작이 사용될 수 있다.
도 6b에 도시된 예에서, 펨토초 레이저(652)는 커넥터(예를 들어, 108, 206)에 맞는 위치(658)에서 재료를 제거하기 위해 기판(656)(예를 들어, 강철 튜브)을 제1 레이저 가공(654)("브리지를 레이저 절단"(654)으로 표시됨)할 수 있다. 그런 다음 가공된 표면은 연마(예를 들어, 전해 연마)될 수 있다.
그런 다음 동작(650)은 적어도 위치(658)를 포함하여 튜브 상에 폴리이미드 또는 기타 커넥터 재료를 코팅(660)하는 것("PI로 브리지 채우기"(660)로 표시됨)을 포함할 수 있다. 그런 다음 코팅은 경화될 수 있다(도시되지 않음). 원하는 커넥터 두께를 얻기 위해 코팅 공정은 여러 번 반복될 수 있다. 그런 다음 튜브 표면은 미리 절단된 커넥터 위치(658)(S자형 커넥터의 예시적인 실시형태에 대해서는 (658a) 참조)에 폴리이미드 또는 커넥터 재료만을 갖도록 여분의 코팅된 재료를 제거하기 위해 샌딩 및/또는 연마될 수 있다.
그런 다음 동작(650)은 일련의 패턴화된 절단 동작을 통해 스텐트 구조부를 형성하기 위해 예를 들어 펨토초 레이저(652)를 통해 레이저 가공(662)하는 것("스텐트 구조부를 레이저 절단"(662)으로 표시됨)을 포함할 수 있다. 그런 다음, 가공된 표면은 코어 기판(664)(예를 들어, 도 2의 208)을 제공하기 위해 전해 연마될 수 있다.
그런 다음 동작(650)은 예를 들어 전기 도금 또는 전착 동작을 통해 코어 기판(664) 위에 전도성 층(예를 들어, 210)을 형성하는 것(664)("Au로 전기 도금"(664)으로 표시됨)을 포함할 수 있다. 층(예를 들어, 210)은 1㎛ 및 50㎛ 두께일 수 있고, 예를 들어, 1㎛, 2㎛, 3㎛, 4㎛, 5㎛, 6㎛, 7㎛, 8㎛, 9㎛, 10㎛, 11㎛, 12㎛, 13㎛, 14㎛, 15㎛, 16㎛, 17㎛, 18㎛, 19㎛, 20㎛, 21㎛, 22㎛, 23㎛, 24㎛, 25㎛, 26㎛, 27㎛, 28㎛, 29㎛, 30㎛, 31㎛, 32㎛, 33㎛, 34㎛, 35㎛, 36㎛, 37㎛, 38㎛, 39㎛, 40㎛, 41㎛, 42㎛, 43㎛, 44㎛, 45㎛, 46㎛, 47㎛, 48㎛, 49㎛, 50㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 층(예를 들어, 210)은 50㎛보다 두꺼울 수 있다.
동작(650)은 그런 다음 전도성 층(예를 들어, 210) 위에 코팅 층(예를 들어, 212)을 형성하는 것(668)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 층(예를 들어, 212)은 엘라스토머, 예를 들어, 파릴렌으로 형성된다. 일부 실시형태에서, 엘라스토머에 치료제와 같은 활성제를 매립하기 위해 코팅 층을 처리하기 위해 추가 가공이 수행될 수 있다. 다른 실시형태에서, 활성제는 코팅 층이다. 본 명세서에 사용된 "활성제"라는 용어는 생물학적 효과를 갖는 화학적 화합물, 조성물 또는 유기체를 지칭할 수 있다. 이 용어는 또한 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사산물, 이성질체, 단편, 유사체, 유기체 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 본 명세서에 구체적으로 언급된 활성제의 약학적으로 허용되는, 약리학적 활성 유도체를 포함한다. "활성제"라는 용어가 사용되거나 특정 제제가 구체적으로 식별될 때, 이 용어는 제제 자체뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 약리학적 활성 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 접합체, 활성 대사산물, 이성질체, 단편, 유사체 등을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
층(예를 들어, 212)은 1㎛ 및 100㎛ 두께일 수 있고, 예를 들어, 1㎛, 2㎛, 3㎛, 4㎛, 5㎛, 6㎛, 7㎛, 8㎛, 9㎛, 10㎛, 11㎛, 12㎛, 13㎛, 14㎛, 15㎛, 16㎛, 17㎛, 18㎛, 19㎛, 20㎛, 21㎛, 22㎛, 23㎛, 24㎛, 25㎛, 26㎛, 27㎛, 28㎛, 29㎛, 30㎛, 31㎛, 32㎛, 33㎛, 34㎛, 35㎛, 36㎛, 37㎛, 38㎛, 39㎛, 40㎛, 41㎛, 42㎛, 43㎛, 44㎛, 45㎛, 46㎛, 47㎛, 48㎛, 49㎛, 50㎛, 51㎛, 52㎛, 53㎛, 54㎛, 55㎛, 56㎛, 57㎛, 58㎛, 59㎛, 60㎛, 61㎛, 62㎛, 63㎛, 64㎛, 65㎛, 66㎛, 67㎛, 68㎛, 69㎛, 70㎛, 71㎛, 72㎛, 73㎛, 74㎛, 75㎛, 76㎛, 77㎛, 78㎛, 79㎛, 80㎛, 81㎛, 82㎛, 83㎛, 84㎛, 85㎛, 86㎛, 87㎛, 88㎛, 89㎛, 90㎛, 91㎛, 92㎛, 93㎛, 94㎛, 95㎛, 96㎛, 97㎛, 98㎛, 99㎛, 100㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 층(예를 들어, 210)은 100㎛보다 두꺼울 수 있다.
치료제의 "유효량"이란 용어는 독성은 없으나 원하는 효과를 제공하기에 충분한 유익한 제제의 양을 의미한다. "유효한" 유익한 제제의 양은 피검자마다, 피검자의 연령 및 일반적인 상태, 특정 유익한 제제 또는 제제들 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 지정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 피검자 사례에서 적절한 "유효량"은 일상적인 실험을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 유익한 제제의 "유효량"은 치료학적 유효량과 예방적 유효량을 모두 포괄하는 양을 의미할 수도 있다.
"증가"는 증상, 질병, 조성, 질환 또는 활동의 양이 더 많아지는 임의의 변화를 의미할 수 있다. 증가는 질환, 증상, 활동, 조성의 임의의 개별값, 중앙값 또는 평균값이 통계적으로 유의미한 양으로 증가하는 것일 수 있다. 따라서, 증가는 증가가 통계적으로 유의미한 한, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 증가일 수 있다.
"억제하고", "억제하는" 및 "억제"는 활동, 응답, 질환, 질병 또는 다른 생물학적 파라미터를 감소시키는 것을 의미한다. 이것은 활동, 응답, 질환 또는 질병의 완전한 제거를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 이것은 또한 예를 들어 천연 또는 대조군 수준에 비해 활성, 응답, 질환 또는 질병이 10% 감소하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 감소는 천연 또는 대조군 수준에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 이들 사이의 임의의 감소량일 수 있다.
실험 결과 및 추가 실시예
본 연구는 동맥 벽 변형을 측정하는 재협착증으로 인한 동맥 경직도의 변화를 모니터링하기 위해 이전에 전자 스텐트 디바이스라고 지칭되는 무선 이식형 센서 시스템을 개선하고 평가하기 위해 수행되었다. 무선 이식형 센서 시스템은 예를 들어 무선 재협착증 모니터링을 위해 하나 이상의 동맥 경직도 센서로 구성된 이식형 배터리 없는 플랫폼으로서 구성될 수 있다.
도 7은 연구에 사용된 무선 재협착증 모니터링을 위한 막 동맥 경직도 센서가 있는 완전 이식형 배터리 없는 플랫폼의 일례를 도시한다.
도 7의 하위 창(A)은 모니터링 시스템(700)의 개요 및 혈류 동안 동맥 변형률의 변화를 모니터링하는 관련 방법을 예시한다. 연구에서, (전자 이식형 디바이스(102)의 일례로서) 이식형 센서(702)는 전자 스텐트를 형성하기 위해 (통합된 센서(104)의 일례로서) 연질 변형 센서(704) 및 (임플란트 디바이스 몸체(106)의 일례로서) 스텐트 몸체(706)를 포함한다. 이식형 센서(702)는 이식형 센서(702)가 내부에 위치된 동맥이 확장 및 수축(각각 714a 및 714b로 표시)됨에 따라 이식형 센서(702)로부터 무선으로 감지된 동맥 벽 변형의 실시간 변화(예를 들어, 플롯(712))를 기록할 수 있는 모니터링 시스템(700)의 외부 안테나(708)와 유도성 결합(710)되도록 구성된다.
연구에서는 풍선 카테터(도시되지 않음)를 통해 동맥(716) 내에 스텐트 기반 디바이스(702)를 이식했다. 연구에 사용된 절차는 혈관성형술 및 스텐트 삽입의 현재 죽상경화증 치료와 동일했다. 도 7의 하위 창(B)은 재협착증 진행 상태에 따른 동맥 경직도 변화의 모니터링을 보여준다. 도 7의 하위 창(B)에서 동맥 내의 점진적인 축적은 동맥 벽(718a 및 718b로 표시됨)을 비후화하고 경직화하여 변형률 변화를 낮추고 경직도를 높일 수 있다. 이 연구는 동맥의 재협착증의 중증도를 평가하기 위해 정상 변형으로부터 낮은 변형까지 변화를 정량화했다.
도 7의 하위 창(C)은 센서와 스텐트(704, 706)에 나타나는 변형률에 따라 달라지는 공진 주파수와 공진하도록 구성된 LC 회로(720)를 형성하기 위해 유도성 스텐트(706)에 적층된 용량성 변형 센서(704)를 포함하는, 연구에 사용된 이식형 디바이스를 도시한다. 연질 변형 센서(704)는 이 예에서 동맥의 원주 방향 변형률을 검출하기 위해 스텐트 몸체(706)의 외부 표면에 배향되었다. 이 연구는 유도성 결합 메커니즘을 통해 통합된 스텐트와 센서를 사용하여 이식형 디바이스의 공진 주파수의 변화를 무선으로 모니터링했다.
연질 동맥 변형 센서는 은 나노입자(AgNP)와 폴리이미드(PI)의 에어로졸 제트 인쇄를 사용하여 제조되었다. 도 7의 하위 창(D)은 전사 전에 상부 판(802)과 하부 판(804)(도 8 참조)의 별도 인쇄를 보여준다. 그런 다음 조립된 판은 엘라스토머 코팅으로 캡슐화되어 평행 판 커패시터를 형성한다. 이 연구에서는 도 6a에 설명된 제조 동작을 사용했다. 도 7의 하위 창(D)에서는 센서가 변형될 때 중첩하는 판이 반대 방향으로 슬라이딩된다. 판이 슬라이딩되면 중첩하는 핑거의 정렬이 이동하여 중첩하는 영역이 줄어들고 커패시턴스가 감소한다. 도 7의 하위 창(D)은 핀셋 세트로 유지되는 신축성 상호 연결부를 사용하는 제조된 소형화된 변형 센서(704)(704a로 표시)의 이미지를 보여준다.
센서(704a)는 동맥으로부터 무선 통신이 가능하도록 하기 위해 무선 스텐트 플랫폼에 통합되었다. 도 7의 하위 창(E)은 스테인리스강(SS)(724), 폴리이미드(726), 금(Au)(728) 및 파릴렌(730)의 다중 재료 구조부를 포함하는 무선 스텐트(706)((706a)로 표시됨)를 보여준다. 스텐트 몸체(706a)는 이 연구에서 스테인리스강 루프(732)와 마이크로 규모의 폴리이미드 커넥터(734)를 포함하는 구조부를 갖도록 레이저로 가공되었다. 그런 다음 스텐트 몸체(706)는 금 층으로 전기 도금된 다음, 파릴렌으로 추가 절연되었다. 도 7의 하위 창(E)에 도시된 바와 같이, 통합 구조부((704, 706) 포함)는 솔레노이드 인덕터와 유사한 전류 흐름을 촉진하고, 유도성 안테나로서 스텐트 몸체(706)의 사용을 용이하게 한다. 연구에 사용된 S자형 폴리이미드 커넥터(734)는 무선 감지 동작을 제공하면서 종래의 스텐트와 유사하거나 향상된 기계적 특성을 유리하게 제공할 수 있다.
도 7의 하위 창(E)은 또한 폴리이미드 커넥터(726)의 확대도와 함께 조립된 형태의 스텐트의 이미지를 보여준다. 스텐트 몸체(706)와 센서(704)의 통합된 세트는 최소 침습적 이식 절차에 사용될 수 있는 풍선 카테터(도시되지 않음)와 함께 사용 시 확장 가능하다.
도 7의 하위 창(F)은 확장된 구성의 통합된 동맥 변형 센서와 스텐트 디바이스를 보여준다. 도 7의 하위 창(G)은 연구에서 관상 동맥에 이식된 센서를 보여준다. 낮은 프로파일 형태와 가요성 메커니즘으로 인해 센서는 좁은 동맥에 쉽게 이식될 수 있다.
슬라이딩 메커니즘을 사용하는 막 변형 센서의 특성화 및 최적화
이 연구에서는 동맥 경직도의 미세한 변화를 검출할 수 있는 높은 감도와 낮은 변형 검출 기능을 제공하도록 변형 센서 설계를 평가하고 재구성했다. 수동 감지를 용이하게 하기 위해 이 연구에서는 용량성 변형 센서와 유도성 변형 센서를 모두 평가했다. 연질 용량성 변형 센서에 대한 수많은 연구에서는 변형에 따라 유전체 층의 치수가 변하는 포아송 효과에 기반한 감지 메커니즘을 사용한다[42 내지 52]. 그러나, 이 메커니즘은 이론적으로 감도를 1의 게이지 인자 정도로 제한할 수 있다[53]. 낮은 변형의 감도와 검출을 향상시키기 위해 연구에 사용된 예시적인 시스템은 서로에 대해 슬라이딩될 수 있는 상이한 막 층에 위치된 중첩 판을 갖는 슬라이딩 메커니즘을 사용하도록 구성되었다. 막 층(판이라고도 함)에는 AgNP로 제조되고 연질 변형 센서를 형성하도록 서로 정렬된 핑거 세트가 포함되어 있다. 예시적인 시스템은 아래에 논의된 바와 같이 높은 감도를 갖는 것을 특징으로 하였다.
사용될 수 있는 예시적인 센서 및 상기 센서의 추가적인 설명은 문헌[C.M. Boutry, Y. Kaizawa, B.C. Schroeder, A. Chortos, A. Legrand, Z. Wang, J. Chang, P. Fox, Z. Bao, Nature Electronics, 1 (2018) 314-321](전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 제공되어 있다.
도 8은 예시적인 실시형태에 따라 도 7의 막 변형 센서에 수행된 특성화 및 최적화 동작을 도시한다. 구체적으로, 도 8의 하위 창(A)은 엘라스토머 층(806a, 806b) 내에 캡슐화된 상부 판(802)과 하부 판(804)을 포함하는 변형 센서의 조립도를 보여준다. 이 연구에서 두 판(802, 804)은 모두 에어로졸 제트 인쇄되었으며, 각각의 판은 하부 폴리이미드 층(808), 중간 AgNP 층(810) 및 상부 폴리이미드 층(812)을 포함했다.
두 개의 동일한 판(802, 804)은 연장된 하부 PI 층(804)이 센서(702a)의 길이를 따라 반대 방향으로 배향된 상태로 서로 상하로 정렬되었다. 이러한 배향은 엘라스토머가 신장됨에 따라 두 개의 폴리이미드 베이스 층(802, 804)이 반대 방향으로 당겨지는 것을 허용했다. 도 8의 하위 창(B)은 제조된 변형 센서(702)(702b로 표시됨)를 보여주고, 변형력이 인가되는 동안 센서(702b)의 중첩 핑거들이 이동하는 슬라이딩 메커니즘(808a, 808b)을 도시한다. 도 8의 하위 창(C)의 플롯(810)에 도시된 바와 같이, 연구에서 변형이 적용되는 동안 판의 이동이 관찰되었고, 이로 중첩 영역이 감소함에 따라 센서(702b)의 커패시턴스가 감소했다.
변형 센서(예를 들어, 702, 702b)의 감도를 평가하고 높이기 위해 이 연구에서는 다양한 센서 핑거 치수 및 구성과 관련하여 변형 센서 설계(812)의 최적화를 조사했다. 도 8의 하위 창(D)은 상이한 구성(812a, 812b, 812c로 표시됨)으로 제조된 여러 센서를 보여준다. 이 연구에서 조정된 파라미터는 핑거 길이(L), 핑거 폭(x), 및 핑거 요소의 수(N)를 포함하였다.
핑거의 간격(y)은 감도에 영향을 미치지는 않았지만 핑거가 다시 중첩하기 시작할 때 발생할 수 있는 검출될 수 있는 최대 변형을 나타낼 수 있는 것으로 관찰되었다. 또한 모든 핑거를 연결하는 전도체의 폭으로서 중간 전극 폭(d)은 두 판 간에 중첩이 있는 것을 방지하기 위해 연결을 오프셋함으로써 제거될 수 있는 것으로 관찰되었다. 이러한 파라미터를 사용하여 이 연구에서는 수식 1에 따라 주어진 변형률에 대한 커패시턴스의 변화(ΔC/C)를 예측하는 분석 모델을 개발했다.
(수식 1)
이 연구에서는 이 분석 모델을 사용하여 핑거 치수의 영향을 평가했다. 수식 1에서 모델에는 전체 센서 길이(L전체)와 변형률(ε)이 포함된다. 연구에서는 핑거 길이, 핑거 폭 및 핑거 개수가 센서의 감도와 크기에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 분석 모델을 검증하기 위해 연구에서는 상이한 핑거 치수의 변형 센서를 인쇄하고 조립했다.
연구에서는 폭 0.75mm 및 길이 5mm를 갖는 5개의 핑거를 사용하여 베이스라인 센서(도 8의 하위 창(D)을 제조했다. 모든 센서는 폴리이미드 판의 에지로부터 측정된 총 25.6mm의 길이를 유지했다. 변형 센서는 0%에서 4.8% 선형 변형률까지 테스트되었으며 전체 감도가 결정되었다. 도 9a는 세 가지 평가된 설계에 대해 측정된 변형 센서 응답을 보여준다. 도 9a의 하위 창(A)은 상이한 핑거 길이 구성(0.125mm, 2.125mm 및 4.625mm)을 갖는 각 센서의 커패시턴스 변화를 보여준다. 도 9a의 하위 창(B)은 상이한 핑거 폭 구성(0.25mm, 0.75mm 및 1.25mm)에 대한 커패시턴스의 변화를 보여준다. 도 9a의 하위 창(C)은 상이한 핑거 수(3개, 5개 및 7개의 핑거)에 대한 커패시턴스의 변화를 보여준다. 베이스라인 센서는 3.7의 게이지 인자를 표시했다. 도 9b는 변형 센서의 주기적 변형률 테스트를 위한 실험 설정을 보여준다.
도 8의 하위 창(E, F 및 G)은 각각 핑거 길이(814), 핑거 폭(816) 및 핑거 수(818)의 영향에 대한 시뮬레이션된 및 실험적 커패시턴스 변화 결과를 표시한다. 분석 및 실험(하위 창(E)) 결과 모두는 핑거 길이가 감도를 약간 증가시키는 경향을 보여준다. 결과(하위 창(F))는 핑거 폭이 감도에 큰 영향을 미치는 반면, 핑거 폭이 작을수록 더 높은 감도를 제공한다는 것을 보여준다. 0.25mm의 핑거 폭은 0.75mm의 핑거 폭에 비해 감도가 3배 향상될 수 있는 것으로 관찰되었다. 결과(하위 창(G))는 핑거 수가 많을수록 감도가 적당히 증가함을 보여준다. 연구 결과에 기초하여 높은 감도를 유지하면서 소형화된 변형 센서를 달성하기 위해 더 적고 더 많은 좁은 핑거를 사용할 수 있다.
도 8의 하위 창(H)은 이식형 센서(702)에 대한 세 가지 구성을 보여준다. 가장 좁은 핑거는 가장 작은 크기를 제공하지만, 연구에서는 더 큰 대응 설계보다 더 높은 감도를 제공하는 것으로 관찰되었다. 연구에서는 가장 좁은 핑거가 10.5만큼 높은 감도와 센서 커패시턴스를 달성한 것으로 관찰되었다(도 8의 하위 창(I)). 하위 창(I)에서는 센서가 5% 미만의 변형률로 60%의 커패시턴스 변화를 달성한 것으로 관찰되었다. 예시적인 시스템으로 밝혀진 감도는 포아송 효과 설계에 의존하는 연질 용량성 변형 센서에 의해 일반적으로 달성되는 감도보다 약 10배 더 크고, 이전에 보고된 슬라이딩 변형 센서보다 3배 더 크다.
변형 센서의 예시적인 마이크로 제조. 이 연구에서는 변형 센서를 인쇄하기 위해 에어로졸 제트 프린터(Optomec, Aerosol Jet 200)를 사용했다. 유리 슬라이드는 스핀 코팅 동작을 통해 폴리메틸-메타크릴레이트(PMMA; MicroChem) 층으로 코팅되었다(30초간 3,000rpm으로 회전하고, 180℃에서 3분간 경화됨). 하부 폴리이미드 층은 3.5:1 비율로 혼합된 폴리이미드(HD MicroSystems, PI-2545 이용)와 1-메틸-2-피롤리디논(NMP, Sigma Aldrich)으로 구성된 잉크를 사용하여 인쇄되었다. 하부 폴리이미드 층은 240℃에서 1시간 동안 경화되었다. 경화된 PI는 AgNP 잉크(UTDOTS, AgNP40X)를 사용하여 인쇄하기 전에 플라즈마 처리되었다. 인쇄된 AgNP 층은 240℃에서 1시간 동안 소결되었다. 상부 PI 층은 하부 PI 층과 유사하게 인쇄 및 경화되었다. 하부 판과 상부 판은 동일한 인쇄 파라미터를 사용하여 동일한 유리 슬라이드에 별도로 인쇄되었다. 인쇄 후 유리 슬라이드를 덮고 아세톤에 1시간 이상 넣어 PMMA 층을 제거했다. 그런 다음 인쇄된 센서 판을 수동으로 옮기고 핀셋을 사용하여 엘라스토머에 정렬했다. 얇은 엘라스토머 필름 위에 하부 판을 놓고, 두 판의 중첩하는 핑거를 정렬하면서 상부 판을 그 위에 얹어 놓았다. 그런 다음 얇은 엘라스토머 필름을 센서 위에 배치하여 엘라스토머 필름 사이에 두 개의 판을 끼웠다. 센서를 밀봉하기 위해 센서 에지 주위에 경화되지 않은 엘라스토머를 추가했다. 폴리디메틸실록산(PDMS; Sylgard 184, Dow Corning)과 폴리(스티렌-이소프렌-스티렌)(SIS) 모두를 엘라스토머 필름으로 사용하였다. PDMS는 엘라스토머 층을 함께 부착하고 센서를 밀봉하는 데 사용되었다. PDMS는 염기 대 경화제의 비율을 10:1로 혼합하였다. SIS 용액은 폴리(스티렌-이소프렌-스티렌)(14% 스티렌; Sigma-Aldrich) 15g을 프로필 아세테이트(Alfa Aesar) 100ml와 혼합한 이전 연구에 기초하여 형성되었다. 용량형 센서의 유선 감지를 위해 은 페인트를 사용해 구리(Cu) 와이어를 부착했다. 스텐트를 이용한 무선 감지의 경우 은 페인트를 사용하여 센서를 스텐트에 연결하고 절연을 위해 연결부 위에 PDMS를 코팅했다.
무선 스텐트의 마이크로 제조. 펨토초 레이저(Optec)를 사용하여 스테인리스강 튜브(Vita Needle, 304SS 14XX)로부터 무선 스텐트를 제조했다. 먼저, 이 스테인리스강 튜브를 레이저 가공하여 커넥터 위치로부터 재료를 제거한다. 가공된 표면을 전해 연마하고 DI수로 헹구었다. 그런 다음 PI를 튜브에 코팅하고, 240℃에서 1시간 동안 경화했다. PI를 제거하기 위해 튜브 표면을 샌딩하기 전에 코팅 공정을 두 번 반복했다. 이로 인해 PI는 미리 절단된 커넥터 위치에만 남아 있게 되었다. 남은 스텐트 구조부를 절단하기 위해 레이저 가공을 수행한 후 전해 연마 및 헹굼을 수행했다. 무전해 금 도금 용액(Sigma Aldrich)을 사용하여 약 15㎛ 두께의 Au 층으로 스텐트를 표면 도금했다. 전착이 용액의 온도와 pH를 55℃와 8로 유지하면서 3-전극 시스템을 사용하여 수행되었다. 도금된 스텐트는 30㎛ 두께의 파릴렌 층으로 스텐트를 절연하기 전에 헹구었다.
표 1은 상이한 용량형 센서 설계[42 내지 52, 54]와 예시적인 통합된 센서(702)를 비교한 것을 보여준다.
높은 감도에 더하여 예시적인 시스템의 변형 센서는 작은 변형률 변화의 검출을 용이하게 하는 것으로 관찰될 수 있다. 상이한 용량성 센서 설계 중 임의의 것이 본 명세서에 설명된 이식형 디바이스 몸체와 대안적인 실시형태에 통합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실제로, 일부 실시형태에서, 예시적인 전자 이식형 디바이스(102)는 포아송 효과 기반 센서를 사용할 수 있다.
도 8의 하위 창(J)은 0.4%의 변형률 변화를 포함하는 주기적 측정 센서의 검출을 보여준다. 도 8의 하위 창(K)은 동일하지만 0.15%의 변형률 변화를 보여준다.
동맥 경직도를 모니터링하기 위한 변형 센서의 역학 및 기능의 특성화
이 연구에서는 스텐트와의 통합 및 동맥 경직도 감지를 위한 소형화된 변형 센서를 개발하기 위해 센서 최적화 결과에 기초한 기준을 적용했다.
도 10은 예시적인 실시형태에 따라 동맥 경직도를 모니터링하기 위한 도 7의 변형 센서의 역학 및 기능의 특성화를 도시한다. 도 10의 하위 창(A)은 재협착 모니터링을 위한 (통합된 센서(104b)의 일례로서) 변형 센서(1000)를 도시하고, 여기서 센서는 얇은 인쇄판과 소형화된 센서의 중첩되는 두 개의 핑거를 포함한다. 소형화된 혈관 센서는 신축성 있는 구불구불한 상호 연결부를 사용하여 재협착을 감지하도록 구성된다. 센서 핑거는 수직으로 슬라이딩하며 변형률 변화를 검출할 수 있다. 센서(1000)는 폭이 0.3mm이고 길이가 7.5mm인 2개의 핑거를 포함하였다. 도 13의 하위 창(A)에는 또한 이식 시 낮은 프로파일 호환성을 강조하기 위해 얇은 인쇄판의 측면도가 표시되어 있다. 소형화된 연질 변형 센서는 3mm 길이의 감지 영역에도 불구하고 1.5 이상의 감도를 나타낸다(도 14).
변형 센서의 특성화. 전동식 테스트 스탠드(Mark-10 ESM303)를 사용하여 센서에 선형 변형을 적용하는 한편, LCR 미터(B&K Precision 891)를 사용하여 커패시턴스를 측정했다. 실리콘 튜브에 센서를 매립하고 튜브 내에 압력을 가하여 원주 방향의 변형을 적용했다. 압력은 상용 센서(Honeywell 26PCBFB6G)를 사용하여 측정되었다. 변형 센서 최적화 테스트를 위해 모든 센서에는 4.8%의 선형 변형률이 적용되었다. 주기적 신장(cyclic stretching)과 주기적 굽힘(cyclic bending)이 전동식 테스트 스탠드를 사용하여 평가되었다. 통합된 스텐트 및 센서의 무선 신호는 공진 주파수를 연속적으로 모니터링하기 위해 벡터 네트워크 분석기(VNA; Tektronix TTR506A)에 연결된 루프 안테나를 사용하여 획득되었다. 공진 주파수는 S11 파라미터에서 최소값을 찾아서 기록되었다. 변형 센서의 저항은 주기적 굽힘 동안 변하지 않은 것으로 관찰되었다.
응답률, 안정성, 가요성을 포함하여 센서의 다양한 특성을 평가했다.
커패시턴스 변화의 동역학. 도 10의 하위 창(B)은 증가하는 변형 수준에서 주기적 변형률 변화 동안 재협착 센서(1000)의 측정된 커패시턴스 변화의 플롯을 보여준다. 도 10의 하위 창(C)은 0%에서 16%까지 적용된 변형률에서 변형 센서(1000)의 측정된 커패시턴스 변화의 플롯을 보여준다. 데이터는 센서에 적용되는 연속적인 변화로 인해 센서의 최소 히스테리시스 특성을 나타낸다.
응답 시간. 도 10의 하위 창(D)은 급격한 변형률 변화를 겪을 때 변형 센서(1000)의 측정된 커패시턴스 변화를 보여준다. 11% 변형률로 갑작스럽게 신장됨에도 불구하고 센서가 커패시턴스의 즉각적인 변화를 나타낸 것을 관찰할 수 있다.
안정성. 도 10의 하위 창(E)은 1,000 사이클 동안 0%에서 16% 변형까지의 주기적 변형 동안 변형 센서(1000)의 측정된 커패시턴스 변화를 보여준다. 센서는 2% 내지 5%의 최대 예상 동맥 벽 변형을 충분히 이상 커버하는 변형률에서 평가되었다[55 내지 57].
가요성. 도 10의 하위 창(F)은 박막 변형 센서가 파괴 없이 굽혀지고, 비틀리고, 접힐 때 박막 변형 센서(1000)의 가요성을 보여준다. 도 10의 하위 창(G)은 소정의 시간 기간 동안 변형 센서의 주기적 180° 굽힘 동안 측정된 커패시턴스 변화를 보여준다. 센서는 반경 0.5mm까지 180° 굽힘의 100 사이클 후 베이스라인 커패시턴스에 변화가 없음을 보여준다. 데이터는 변형 센서(1000)가 높은 가요성을 갖도록 구성될 수 있음을 보여준다. 센서(1000)는 동맥에 이식되고 순응성 동맥 벽과 인터페이스하기 위해 매우 가요성이고 내구성이 있을 수 있다.
도 10의 하위 창(H 및 I)은 만곡된 표면(H)과 무선 스텐트(I) 상에 각각 컨포멀한 적층체로서의 센서(100)를 표시한다. 이러한 컨포멀한 접촉은 낮은 프로파일 디바이스를 형성하고 연질 동맥 벽과 눈에 띄지 않게 연결하도록 스텐트와 통합하는 데 유용하다. 그 결과 센서는 무선 스텐트 상에 적층되기에 매우 적합할 수 있다.
도 10의 하위 창(J)은 혈관(터브(tub)로 모델링됨)의 확장 및 수축으로 인한 원주 변형을 모니터링하기 위해 스텐트 디바이스의 변형 센서의 각 위치를 보여준다. 평가에서는 튜브가 내부 압력 변화에 따라 확장 및 수축함에 따라 원주 방향 또는 튜브 벽의 변형의 감지를 검증하기 위해 연질 튜브를 사용했다. 튜브 내의 압력을 모니터링하고 제어했으며, 여기서 압력이 증가하면 튜브가 확장되어 확장하는 동맥의 팽창성을 시뮬레이션했다.
무선 스텐트 및 센서 시스템의 공진 주파수는 S11 파라미터를 모니터링하는 벡터 네트워크 분석기(VNA)를 사용하여 측정되었다. 공진 주파수는 S11 파라미터가 최소인 주파수로 식별되었다.
무선 신호. 도 10의 하위 창(K)은 통합된 스텐트와 변형 센서로부터 측정된 무선 S11 신호를 보여준다. 하위 창(K)에서는 변형률이 증가함에 따라 센서의 커패시턴스 감소로 인해 공진 주파수가 190MHz에서 198MHz로 이동하는 것을 관찰할 수 있다.
도 10의 하위 창(L)은 압력이 변함에 따라 무선 스텐트 디바이스가 실리콘 튜브로부터 원주 방향 변형을 검출할 때 무선 스텐트 디바이스의 측정된 공진 주파수를 보여준다. 압력이 증가하면(예를 들어, 90mmHg) 튜브가 확장하고 변형이 증가하는 것으로 관찰된다. 따라서 공진 주파수를 연속적으로 모니터링하면 용기의 변형률 변화를 실시간으로 검출할 수 있다.
도 10의 하위 창(M)은 적용된 변화에 응답하여 무선 센서의 응답 시간을 보여준다. 센서(1000)는 빠른 응답 시간을 제공할 수 있는 것을 관찰할 수 있다.
도 10의 하위 창(N)은 4개의 상이한 튜브 벽 두께(2.0mm, 2.7mm, 3.0mm 및 3.4mm)에 대해 압력이 증가함에 따라 공진 주파수 변화를 요약한 것을 보여준다. 연질 튜브 모델은 동맥 벽이 비후화되는 재협착증의 진행 상태를 모방할 수 있으며, 이는 동맥 경직도 감지를 위한 무선 센서의 가능성을 검증했다. 변형 센서는 튜브 벽 두께가 증가됨에 따라(즉, 튜브가 경직화됨에 따라) 압력 변화에 따라 공진 변화가 감소하는 것을 관찰할 수 있다. 즉, 튜브 벽이 얇을수록 더 큰 변화가 관찰될 수 있다.
이 연구는 또한 벽의 효과를 평가했다. 더 두꺼운 벽 튜브가 더 얇은 벽 튜브에 비해 주어진 압력에서 더 적은 변형을 나타낼 수 있는 것을 관찰하였다.
스텐트에 센서가 통합된 상태의 동맥 모델에서 재협착증의 감지
센서(1000)를 동맥에 이식하기 위해 연구에서는 호환 가능한 종래의 카테터 삽입 절차를 사용하여 통합된 스텐트와 센서(1000)의 이식 상태를 평가했다. 도 9c는 동맥 모델(1108)의 실험 설정을 보여준다. 이 설정에서는 (a) LCR 미터를 사용한 유선 센서 커패시턴스 및 (b) VNA를 사용한 무선 센서 공진 주파수를 특성화하기 위해 박동 펌프 및 압력 모니터를 사용했다. 평가에서 센서는 유량과 압력의 변화 동안 동맥이 확장 및 수축함에 따라 동맥의 박동 파형을 캡처했다.
동맥 모델. 관상 동맥 모형(1108)은 실리콘(Ecoflex 00-30, Smooth-On)을 몰딩하여 형성되었다. 몰드는 내부 직경 3mm, 두께 2mm, 및 길이 100mm의 동맥을 형성했다. 재협착증 모델에는 동맥 모델의 중심에서 60%, 75% 또는 90%의 재협착증이 포함되었다. 혈액 점도 및 흐름을 시뮬레이션하기 위해 물 대 글리세린이 58.5 대 41.5인 혼합물을 박동 펌프(Harvard Apparatus)를 사용하여 동맥 모델(1108)을 통해 흘려 보냈다. 60b.p.m.에서 60mL min-1의 유량이 다양한 재협착 수준에서 센서 신호를 비교하는 데 사용되었다. 센서와 스텐트는 실리콘 동맥 모델에 매립되었으며 이는 이식된 스텐트 상에 일반적인 조직 성장과 일치한다. 센서의 유선 및 무선 신호는 각각 LCR 미터와 VNA를 사용하여 획득되었다. 재협착의 검출을 위해 각 재협착증 사례에서 커패시턴스 또는 공진 변화의 진폭을 비교하고 정상 동맥에 기록된 진폭으로 정규화했다.
결과. 도 11은 예시적인 실시형태에 따라 도 9의 동맥 모델에서 도 7의 변형 센서에 의한 재협착 감지의 특성화를 도시한다. 재협착으로 인한 경직도의 변화를 정량화하기 위해 0%, 60%, 75% 및 90% 재협착 수준에서 동맥 변형률 변화를 측정하는 광학 측정 시스템이 개발되었다. 이러한 재협착 수준은 건강한 동맥에 대해 0%로 선택된 반면, 재협착 수준이 60%에서 75% 이상으로 증가함에 따라 재협착이 중요해졌다. 60 b.p.m을 사용하여 60 mL min-1의 유량 동안 동맥 길이에 따른 동맥 경직도를 정량화하기 위해 광학 변형률 측정을 수행했다.
전반적으로, 동맥 모델은 재협착증의 임상적으로 관련된 단계를 정량화하기 위해 동맥 경직도 감지 및 무선 전자 장치의 사용을 검증했다. 이 연구 측면에서는 스텐트 기반 동맥 경직도 센서와 무선 동맥 경직화 감지를 시연했다[28, 32, 34 내지 36]. 무선 스텐트 플랫폼과 향상된 연질 용량성 변형 센서를 통합함으로써 카테터를 통한 최소 침습 이식을 가능하게 하면서 무선 동맥 경직도 감지가 가능해졌다. 예시적인 시스템의 센서는 재협착증을 정량화할 수 있으며, 심혈관 건강 모니터링을 위한 더 넓은 가능성을 제공한다.
도 11의 하위 창(A)은 풍선 카테터(1106)와 관련하여 수축된 상태(1102)와 확장된 상태(1104)의 통합된 스텐트와 변형 센서를 보여준다. 통합 디바이스(1000)가 풍선 카테터(1106)에 장착되고 확장될 수 있음을 관찰할 수 있다. 스텐트(1100)는 연구에서 길이가 25mm이고 직경 2mm에서 시작하여 직경 4.8mm까지 확장되었다.
도 11의 하위 창(B)은 디바이스(1100)가 수축된 상태(1102)와 확장된 상태(1104)에 있을 때 이식형 디바이스(1100)의 가요성 측면을 보여준다. 확장되지 않은 형태와 확장된 형태 모두에서 디바이스(1100)는 좁고 만곡된 동맥을 통해 표적 위치로 안내될 수 있는 높은 가요성을 보여주었다.
도 11의 하위 창(C)은 풍선 카테터로 스텐트와 센서를 압착하는 동안 센서의 측정된 커패시턴스(1110)를 보여준다. 센서(1000)는 기계적 내구성을 나타냈고 해제 후 베이스라인 용량으로 돌아가기 위해 압착을 견딜 수 있는 것으로 관찰되었다. 압착은 스텐트의 일반적인 공정이며 풍선 카테터에 적절히 장착된 것을 보장한다. 재협착증을 정량화하기 위한 동맥 경직도 감지를 보여주기 위해 연질 동맥 모델을 사용하고 실험적 및 계산적으로 검증했다[58]. 동맥 모델은 관상 동맥의 생체 모방 성능을 달성하기 위해 2mm의 벽 두께와 4mm의 내부 직경을 사용했다.
도 11의 하위 창(D)은 동맥 모델(1108)로 확장, 이식 및 전개된 예시적인 디바이스(1000)를 보여준다.
도 11의 하위 창(E)은 스텐트와 센서 회로의 반사 계수(S11)(1114)를 기록하기 위해 벡터 네트워크 분석기(VNA)를 갖도록 구성된 예시적인 무선 감지 시스템(1112)을 보여준다. 공진 주파수(플롯(1116)에 표시됨)는 동맥 변형에 따라 변하는 것으로 관찰된다. 박동 흐름은 동맥 모델 내에 적용된 반면, 이식된 디바이스의 공진 주파수는 VNA와 루프 안테나(1112)를 사용하여 모니터링되었다. 흐름이 변함에 따라 동맥의 확장과 수축이 발생하고, 이는 도 18의 하위 창(E)의 주파수 스위프에 표시된 대로 공진 주파수의 변화로 감지되었다.
도 11의 하위 창(F)은 건강한 동맥과 재협착률이 90%인 동맥에 대해 광학적으로 측정된 변형률을 보여준다. 이 연구에서 동맥의 스텐트 구역(1120)은 주변 동맥보다 스텐트가 더 경직되어 변형률이 눈에 띄게 감소된 것을 보여주었다. 재협착이 진행됨에 따라 변형률의 감소가 심해졌다. 스텐트 삽입된 구역에서는 정상 동맥의 변형률이 1.5%로 나타난 반면, 재협착률이 90%인 동맥의 변형률은 1.1%로 나타났다.
도 11의 하위 창(G)은 4개의 재협착 사례(1122a, 1122b, 1122c, 1122d)에서 재협착률이 0%에서 90%까지 진행됨에 따라 벽이 비후화되고 경직화되는 예를 보여준다.
도 11의 하위 창(H)은 스텐트 삽입된 구역 전체에 걸쳐 광학적으로 측정된 평균 측정 변형률을 보여준다. 데이터는 재협착 수준이 증가함에 따라 변형률이 감소하는 경향(1124)을 보여준다. 광학적으로 측정된 변형률의 편차는 제조 상의 변동으로 인한 스텐트 경직도의 차이로 인해 발생한다. 정상 동맥과 재협착률이 60%인 동맥 사이에는 약간의 차이가 있지만 재협착률이 75%와 90%인 동맥에서는 변형률이 감소한다.
도 11의 하위 창(I)은 세 가지 유량(60bpm, 40bpm 및 20bpm)에서 동맥 모델 내 박동 흐름 동안 측정된 센서 커패시턴스를 보여준다. 동맥 경직도의 측정된 변화는 무선 동맥 경직도 센서를 검증하는 데 사용되었다.
도 11의 하위 창(J)은 4개의 재협착 수준(1122a, 1122b, 1122c 및 1122d)에서 박동 흐름 동안 측정된 센서 커패시턴스를 보여준다. 동맥의 경직화로 인해 재협착이 증가함에 따라 커패시턴스에 작은 변화가 발생한다. 센서는 60 mL min-1의 유량에 대해 0.8%의 커패시턴스 변화를 나타냈다. 재협착이 동맥 모델에 도입됨에 따라 60 mL min-1의 동일한 유량에 대해 0%에서 90%의 재협착률에서 용량 변화의 감소가 관찰되었다.
도 11의 하위 창(K)은 재협착(1122a, 1122b, 1122c 및 1122d)이 진행되는 동안 측정된 커패시턴스 변화를 요약한 것을 보여준다. 커패시턴스 변화는 커패시턴스 변화의 평균 진폭으로 측정되었다. 도 11의 하위 창(K)은 재협착증이 증가함에 따라 용량성 측정이 감소하는 경향(1126)을 보여준다.
도 11의 하위 창(L)은 세 가지 다른 유량(예를 들어, 60bpm, 40bpm, 20bpm)에서 동맥 모델의 박동 흐름 동안 무선 센서(1000)의 측정된 공진 주파수를 보여준다.
도 11의 하위 창(M)은 각 재협착 수준(1122a, 1122b, 1122c 및 1122d)에서 60mL min-1 유량에서 센서의 측정된 공진 주파수 변화를 보여준다. 재협착률이 증가함에 따라 커패시턴스의 변화는 감소하여 전체적인 공진 주파수 변화의 감소를 초래하였다. 스텐트의 인덕턴스는 사소한 변화를 보였으며, 공진이 용량성 센서에 의해 이동되고 있음을 확인했다.
도 11의 하위 창(N)은 각 재협착 수준에서 공진 주파수 변화를 요약한 것을 보여준다. 평균 진폭 변화에 기초하여 공진 주파수 변화를 비교하고 건강한 동맥 사례로 정규화했다. 유선 커패시턴스 측정과 유사하게, 이식 동안 센서가 잘못 정렬되면 공진 주파수 변화가 반전될 수 있다. 도 11의 하위 창(N)은 60%에서 75%의 재협착율에서 검출된 큰 감소와 함께 무선 측정(유선 측정과 유사)의 유사한 감소 추세(1128)를 보여준다. 건강한 동맥에 60% 재협착을 도입했을 때 공진 변화가 35% 감소한 것으로 관찰되었다. 75% 및 90%의 재협착 사례의 경우 공진 변화가 63% 및 68% 감소한 것으로 검출되었다.
재협착, 폐색 및 동맥 경직도 모니터링을 위한 이식형 센서의 비교.
연질 동맥의 경직도 변화의 감지를 보여주는 양의 심장을 이용한 생체외 연구를 수행하였다.
도 12는 예시적인 실시형태에 따라 동물 모델에서 도 7의 변형 센서를 평가한 생체외 양의 연구의 실험 결과를 보여준다.
생체외 재협착 모니터링. 관상 동맥에 스텐트와 센서를 이식하기 위해 양의 심장을 수집했다. 박동 펌프는 혈류를 가능하게 하기 위해 튜브를 통해 동맥에 연결되었다. 관상 동맥의 체액 흐름을 위해 물과 글리세린의 혼합물과 양의 혈액을 모두 사용하였다. 이식된 센서 근처의 동맥 내에 실리콘(Ecoflex 00-20, Smooth-On)을 추가하여 재협착을 시뮬레이션했다. 유선 및 무선 신호를 측정하기 위해 LCR 미터와 VNA를 사용했다.
결과. 도 12의 하위 창(A)은 양의 심장을 보여주고, (화살표(1200)를 통해) 이식에 사용되는 관상 동맥 중 하나를 나타낸다. 도 13a는 무선 재협착 센서의 이식 전(왼쪽 이미지)과 이식 후(오른쪽 이미지)의 예시적인 양의 심장 및 관상 동맥 표적을 보여준다. 이 연구에서는 동맥 경직도 감지를 검증하기 위해 유선 센서를 관상 동맥에 이식했다. 도 12의 하위 창(B)은 연질 센서의 확대도를 보여준다.
도 12의 하위 창(C)은 흐름이 없는 상태와 흐름이 있는 상태 사이에서 관찰된 커패시턴스 값의 예시적인 변화를 나타내는 플롯을 보여준다. 도 13b는 양의 관상 동맥에 이식된 재협착 센서의 측정값을 보여준다. 도 13b(왼쪽의 하위 창(A))는 박동 흐름 동안 재협착 센서의 커패시턴스 변화를 보여준다. 도 13b(오른쪽의 하위 창(B))는 두 가지 유량 동안 재협착 센서의 커패시턴스 변화를 보여준다.
도 12의 하위 창(C)에서, 플롯은 박동파의 심수축 단계(1202)와 심이완 단계(1204) 동안 측정된 커패시턴스의 특성 파형을 포함하여 측정의 커패시턴스 값을 표시한다.
도 12의 하위 창(D)은 재협착(1206)이 없는 상태와 재협착(1208)이 양의 심장의 관상 동맥에 도입된 상태의 동물 모델에 이식된 변형 센서를 보여준다. 재협착 상태를 시뮬레이션하기 위해 이식된 센서 근처 구역을 경직화하기 위해 동맥에 실리콘을 추가했다.
도 12의 하위 창(E)은 재협착이 있는 상태와 재협착이 없는 상태의 동맥에서 두 가지 유량에서 센서(1000)의 측정된 커패시턴스 값을 보여준다. 동맥의 경직화로 인해 재협착이 있는 동맥에서는 커패시턴스의 변화가 낮게 발생하는 것으로 관찰된다. 두 경우(재협착이 있는 상태(1210)와 정상 상태(1212)) 모두에서, 센서는 박동 파형, 흐름 변화 검출, 및 20 및 30b.p.m의 흐름 설정과 유사한 식별된 맥박수(pulse rate)를 보였다. 도 12의 하위 창(F)은 두 가지 상이한 유량에서 건강한 동맥(1214)과 재협착이 있는 동맥(1216) 간에 검출된 경직도 변화를 요약한 플롯을 보여준다. 더 높은 유량에서는 재협착으로 인해 커패시턴스 변화가 46% 감소한 것으로 관찰되었으며, 더 낮은 유량에서는 재협착으로 인해 커패시턴스 변화가 39% 감소한 것으로 관찰되었다.
도 13c는 양의 심장의 관상 동맥에 배치된 이식된 센서를 통한 무선 감지 동작을 보여준다. 도 13c는 흐름이 없는 상태(2502)(재협착)와 흐름이 있는 상태(1304)(정상) 사이의 공진 주파수 변화를 보여준다. 도 13c의 하위 창(B)은 흐름 상태(1304) 동안 공진 주파수 변화의 확대도를 보여주고, 피크 변형률을 보여준다. 도 13c의 하위 창(C)은 맥박수의 검출을 나타내는 공진 주파수 변화를 보여준다.
도 12의 하위 창(G)은 연구에서 동맥에 이식된 통합된 스텐트와 센서를 보여준다. 도 12의 하위 창(H)은 외부 안테나와 VNA 모니터링 디바이스를 통해 측정된 무선으로 검출된 공진 변화를 보여준다. 재협착(1216)이 있는 동맥의 디바이스는 정상 동맥에 비해 공진 주파수의 변화가 더 낮음을 관찰할 수 있다.
도 12의 하위 창(I)은 공진 변화를 요약한 플롯을 보여준다. 데이터는 유선 센서에서 관찰된 경향과 잘 일치한다. 추가로, 쥐의 혈관 평활근 세포와 양의 혈액을 이용하여 연질 센서의 생체 적합성과 혈액 적합성을 평가했다. 도 13c는 센서 생체적합성 평가를 보여준다. 도 12c의 하위 창(A)은 간접 접촉 방법에 의해 24시간 동안 쥐의 혈관 평활근 세포를 사용하여 테스트한 시험관내 세포 생존율의 결과를 보여준다.
도 12의 하위 창(J)에는 폴리디메틸실록산(PDMS)(1218), Dacron(1220) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)(1222)의 세 가지 확립된 생체 적합 재료와 함께 변형 센서 표면의 SEM 이미지가 표시된다. 혈소판 침착은 양의 혈액과 접촉한 후 LDH 분석에 의해 측정되었으며 이는 도 12의 하위 창(K)에 요약되어 있다. 결과는 센서의 혈액 적합성과 무선 센서의 동맥 경직도 및 재협착 모니터링 가능성을 나타낸다.
혈액 적합성 및 생체 적합성 테스트. 혈액 적합성 테스트를 위해, 구연산 첨가된 신선한 양의 혈액 전체를 진공 채혈관에 분배하고 여기서 샘플을 37℃에서 2시간 동안 두었다. 혈소판 침착은 젖산염 탈수소효소 분석으로 정량화되었다. 24시간 동안 간접 접촉 방법을 통해 쥐의 혈관 평활근 세포의 생체 적합성을 평가했다. 세포 생존력은 MTS 분석으로 분석되었다. 데이터는 세포 배지에서만 배양된 세포를 포함하는 음성 대조군에 대해 정규화되었다. 세포 배양 배지에 용해된 1M 아크릴아미드를 사용하여 양성 대조군에서 세포 사멸을 유도했다.
논의
동맥 벽이 비후화되고 경직화됨에 따라 동맥이 좁아지는 죽상동맥경화증은 심혈관 질환의 주요 원인이다[1, 2]. 전체적으로 심혈관 질환은 가장 흔한 사망 원인이며 사망의 31%를 차지한다[3]. 죽상동맥경화증은 다른 것 중에서도 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 동맥류, 및 괴저를 포함하여 다양한 질환을 유발할 수 있다[1]. 죽상동맥경화증의 일반적인 치료법은 좁아진 동맥을 풍선 카테터로 넓힌 다음 스텐트로 개방한 상태로 유지하는 혈관성형술과 스텐트 시술이다[4, 5]. 연간 수백만 개의 스텐트가 이식되지만 스텐트 삽입의 빈번한 합병증은 치료된 동맥이 다시 좁아지고 경직화되는 재협착증이다[6 내지 9]. 재협착증은 다양한 중증도에서 적어도 50% 내지 70%의 내강 감소로 정의되는 경우가 많다[10 내지 12]. 재협착증은 점진적으로 진행되며 종종 막힘이 심해질 때까지 증상이 나타나지 않는다. 최근 약물 방출 스텐트의 발전으로 재협착률이 10% 미만으로 감소했지만, 약물 방출 스텐트에 대한 경제성 및 합병증 문제가 존재한다[7, 9, 13 내지 15]. 따라서 베어 메탈 스텐트가 여전히 자주 사용되고 치료의 17% 내지 41%에서 재협착을 보였다[8, 9]. 특히, 재협착증은 이환율과 상관관계가 있으며 이전 연구에서는 재협착증이 4년 사망률의 예측 변수로 나타났다[12, 16]. 더욱이, 재협착은 스텐트 삽입된 동맥의 급성 폐색이 발생하는 드문 상태인 스텐트 혈전증의 위험 요소일 수 있다[17]. 스텐트 혈전증은 약 1%의 환자에서 발생하지만, 최대 45%의 사망률을 보인다[18, 19]. 재협착증의 유병률이 높음에도 불구하고 모니터링 방법은 혈관 조영술, 혈관 내 초음파, 광 간섭 단층 촬영 및 카테터 기반 측정과 같은 이미징 기술이나 카테터 삽입으로 제한된다[12]. 추적 관찰은 다양한 시간 간격으로 이루어지고 그 결과 재협착증의 진행 상태가 불완전하게 모니터링된다. 특히 재협착률은 환자, 스텐트 특성 및 개입 유형에 따라 달라지는 것으로 나타났기 때문에 연속적인 모니터링을 하면 합병증의 조기 발견 및 예방이 가능할 수 있다[12, 20].
이식형 전자 장치에 의해 재협착증을 연속적이고 비침습적으로 모니터링하면 환자 건강을 조기에 발견하고 관리할 수 있고, 재협착을 최소화하기 위한 스텐트 설계에 대한 더 나은 이해를 제공할 수 있다. 그러나, 이식형 혈관 전자 장치의 개발은 연질의 좁은 동맥 내 이식 및 수술과 연관된 엄격한 요구 사항으로 인해 제한되었다. 요구 사항에는 혈류에 대한 영향을 최소화하기 위한 소형화된 낮은 프로파일 구조, 순응성 동맥 벽과 인터페이스하기 위한 연질 가요성 메커니즘, 및 무선 감지가 포함된다. 연질 무선 전자 장치의 최근 발전은 이식형 혈관 센서 설계를 위한 솔루션을 제공한다[21 내지 29]. 다수의 이전 연구에서는 혈압 모니터링을 위한 이식형 혈관 센서를 개발했으며, 일부에서는 혈류 모니터링을 통합했다[26, 28, 30 내지 32]. 이 연구에서는 스텐트 기반 센서와 동맥 외부를 감싸는 센서가 모두 개발되었다. 일부 스텐트 기반 디바이스는 폐색 모니터링을 목표로 단일 압력 센서를 적용하지만 재협착 또는 동맥 팽창성에 대한 분획 혈류 예비력(FFR)을 측정할 수 없다[25, 28]. FFR은 막힘의 심각도를 결정하기 위해 널리 사용되는 측정이며, 재협착 부분의 상류 및 하류 모두에서 압력을 기록하여 측정된다[12, 33]. 한 연구에서는 FFR을 측정하기 위해 두 개의 압력 센서를 사용했지만 X선 이미징을 사용하여 센서를 판독하였다[32].
혈압 모니터링 대신 동맥 경직도 또는 팽창성을 측정하면 재협착 상태를 정량화하는 보다 직접적인 수단을 제공할 수 있다. 재협착 상태가 진행됨에 따라 동맥 벽은 비후화되고 경직화되며 동맥의 변형률과 팽창성이 감소한다. 유사한 개념으로, 이전 연구에서는 혈류 동안 동맥 벽의 확장과 수축을 검출하는 센서를 조사했다[25, 34 내지 36]. 이러한 이전 연구에서는 동맥 폐색을 검출하기 위해 동맥을 감싸도록 무선 압력 센서를 개발했다[25, 35]. 추가로, 용량성 센서와 광자 센서를 포함한 변형 센서가 혈압에 대한 반응을 측정하기 위해 동맥을 감싸는 방법에 대해 연구되었다[34, 36]. 이러한 감싸는 센서는 폐색 검출을 보여주지만 이식은 종래의 카테터 삽입 절차보다 훨씬 더 침습적이다. 더욱이, 종래의 무선 센서는 재협착 상태나 동맥 경직도를 정량화하는 능력을 나타내지 못하므로 이식형 디바이스가 부족하다[25, 35]. 재협착을 넘어 동맥 경직도 센서는 동맥 경직도가 심혈관 질환 및 사망률의 중요한 바이오마커이기 때문에 혈관 감지에 대한 광범위한 영향을 제공한다[37 내지 40]. 연구에 따르면 동맥 경직화는 심혈관 이환율과 사망률의 경고 신호이며, 고혈압, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 뇌졸중 및 심부전을 포함한 심혈관 질환의 독립적인 예측 인자이다[37 내지 40]. 동맥 경직화는 또한 혈류와 압력에 대한 영향으로 인해 신장과 뇌를 포함한 장기 손상 위험이 높아지는 것과 관련이 있다[37]. 따라서 동맥 경직도 센서는 국소 동맥 경직도를 연속적으로 모니터링하여 동맥 경직도의 역할을 더 잘 이해하고 심혈관 질환을 예방하는 척도로서 사용하는 더 넓은 응용 분야로 쉽게 확장될 수 있다[41].
이와 달리, 본 무선 연질 동맥 경직도 센서 전자 장치는 재협착으로 인한 동맥 경직도 변화를 모니터링하기 위해 전자 스텐트 및 연질 용량성 변형 센서를 포함할 수 있다. 스텐트 기반 디바이스는 최소 침습 이식을 위해 종래의 풍선 카테터로 전개할 수 있으며, 혈류 중 동맥 벽 변형률 변화를 눈에 띄지 않게 감지한다. 에어로졸 제트 인쇄된 나노재료 기반 연질 변형 센서는 기존 연질 용량성 변형 센서에 비해 감도를 향상시키기 위해 조사되고 최적화된 슬라이딩 메커니즘을 사용할 수 있다. 고도로 가요성 나노막 변형 센서는 유도성 결합을 통해 무선 감지를 가능하게 하기 위해 다중 재료 유도성 안테나 스텐트에 통합될 수 있다. 무선 혈관 디바이스는 재협착 진행 상태를 검출하기 위해 생체 모방 관상 동맥 모델에서 시연된다. 양의 심장을 이용한 생체외 연구에서는 좁은 관상 동맥에서 재협착이 감지되는 것을 보여준다.
다양한 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함할 수 있는 일부 참고 문헌은 참고 목록에 인용되어 있으며 본 명세서에 제공된 개시 내용에서 논의된다. 이러한 참고 문헌의 인용 및/또는 논의는 단지 개시된 기술의 설명을 명확하게 하기 위해 제공된 것일 뿐, 임의의 이러한 참고 문헌이 본 명세서에 설명된 개시된 기술의 임의의 양태에 대한 "선행 기술"임을 인정하는 것은 아니다. 표기상 "[n]"은 참고문헌 목록의 n번째 참고 문헌에 해당한다. 예를 들어, 참고 문헌 [1]은 목록의 제1 참고 문헌을 나타낸다. 본 명세서에 인용되고 논의된 모든 참고 문헌은 각각의 참고 문헌이 개별적으로 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 전체 내용이 본 명세서에 병합된다.
더욱이, 다양한 구성요소는 무선 및/또는 유선 또는 기타 바람직하고 이용 가능한 통신 수단, 시스템 및 하드웨어를 통해 통신할 수 있다. 또한, 다양한 구성요소와 모듈은 유사한 기능을 제공하는 다른 모듈 또는 구성요소로 대체될 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시형태가 본 명세서에 일부 예에서 상세히 설명되어 있지만, 다른 실시형태도 고려되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 그 범위가 다음 설명에 제시되거나 도면에 예시된 구성요소의 구성 및 배열의 세부 사항으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 다른 실시형태도 가능하고 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
또한 명세서와 첨부된 청구범위에 사용된 단수형 요소 및 "상기" 요소는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 요소를 포함한다는 점에 유의해야 한다. 범위는 본 명세서에서 "약" 또는 "5 대략" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 또는 "대략" 다른 특정 값까지 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 실시형태에서는 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 특정 값까지 포함한다.
"포함하는" 또는 "함유하는" 또는 "구비하는"은 적어도 이름 화합물, 요소, 입자 또는 방법 단계가 조성물, 물품 또는 방법에 존재한다는 것을 의미하지만, 다른 화합물, 재료, 입자, 방법 단계가 명명된 것과 동일한 기능을 갖고 있더라도 다른 화합물, 재료, 입자, 방법 단계의 존재를 배제하는 것은 아니다.
예시적인 실시형태를 설명할 때, 용어는 명료함을 위해 사용될 것이다. 각각의 용어는 당업자가 이해하는 가장 넓은 의미를 고려하고 유사한 목적을 달성하기 위해 유사한 방식으로 동작하는 모든 기술적 등가물을 포함하도록 의도되었다. 또한 방법의 하나 이상의 단계에 대한 언급이 명시적으로 식별된 단계들 사이에 추가적인 방법 단계 또는 개입 방법 단계의 존재를 배제하지 않는 것으로 이해된다. 방법 단계는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 설명된 것과 다른 순서로 수행될 수 있다. 유사하게, 디바이스 또는 시스템의 하나 이상의 구성요소에 대한 언급은 명시적으로 식별된 구성요소들 사이에 개재 구성요소 또는 추가 구성요소의 존재를 배제하지 않는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "약"이라는 용어는 대략, 정도, 대략 또는 주변을 의미한다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치 값의 위와 아래의 경계를 확장함으로써 이 범위를 수정한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는 명시된 값의 위 및 아래의 수치 값을 10%의 변동만큼 수정하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일 양태에서, "약"이라는 용어는 이것이 사용된 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 따라서 약 50%는 45% 내지 55% 범위를 의미한다. 본 명세서에서 종단점에 의해 언급된 수치 범위는 이 범위 내에 포함된 모든 숫자 및 분수를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5에는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4, 4.24 및 5가 포함됨).
유사하게, 본 명세서에서 종단점에 의해 인용된 수치 범위는 이 범위 내에 포함된 하위 범위를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5에는 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 2 내지 2.75, 2.75 내지 3, 3 내지 3.90, 3.90 내지 4, 4 내지 4.24, 4.24 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 5, 1 내지 4 및 2 내지 4가 포함됨). 또한 이의 모든 숫자 및 분수는 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 추정되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 전체에 걸쳐 그리고 아래에 나열된 다음 특허, 출원 및 간행물은 그 전체 내용이 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 병합된다.

Claims (22)

  1. 스텐트로서,
    제1 막 부재와 제2 막 부재를 포함하는 복수의 가요성 막 부재를 포함하는 기계적 감지 센서로서, 상기 제1 막 부재는 용량성 구조부를 형성하기 위해 유전체 부재를 가로질러 상기 제2 막 부재로부터 분리되고, 상기 제1 막 부재는 상기 제2 막에 대해 제1 방향으로 이동하도록 구성되고, 상기 제2 막은 상기 제1 막 부재와 상기 제2 막 부재 사이에 정해진 커패시턴스를 변경하기 위해 상기 제1 방향과는 다른 제2 방향으로 상기 제1 막 부재에 대해 이동하도록 구성되고, 상기 커패시턴스 또는 커패시턴스의 변화는 변형률 또는 기계적 특성의 측정에 해당하는, 상기 기계적 감지 센서; 및
    스텐트 몸체의 원주 방향으로 간격을 두고 위치된 복수의 환형 스트럿(annular strut)을 포함하는 스텐트 몸체로서, 상기 기계적 감지 센서는 상기 스텐트의 변형률을 측정하기 위해 하나 이상의 신축성 상호 연결부를 통해 상기 스텐트 몸체에 결합되는, 상기 스텐트 몸체
    를 포함하는, 스텐트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복수의 환형 스트럿은 제1 환형 스트럿과 제2 환형 스트럿을 포함하고, 상기 제1 환형 스트럿은 상기 스텐트용 안테나 역할을 하기 위해 전자기 방사체로서 구성되는, 스텐트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 환형 스트럿은 상기 제1 환형 부재와 함께 상기 스텐트용 안테나 어레이 역할을 하기 위해 제2 전자기 방사체로서 구성되는, 스텐트.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 제1 환형 스트럿은 복수의 비전도성 상호 연결부를 통해 제2 환형 스트럿에 연결되는, 스텐트.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 환형 스트럿은 파형 스트럿으로서 구성된, 스텐트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기계적 감지 센서는 상기 스텐트 몸체에 적층되는, 스텐트.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기계적 감지 센서는 상기 기계적 감지 센서에 통합되는, 스텐트.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 환형 스트럿 각각은,
    금속 코어;
    상기 금속 코어를 둘러싸는 전도성 층; 및
    코팅
    을 포함하는 적층된 구조부를 포함하는, 스텐트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 커패시턴스, 변형률 또는 기계적 특성의 변화는 환자의 재협착 상태를 측정하는 데 이용되는, 스텐트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기계적 감지 센서는 변형률 또는 변형률의 변화를 측정하도록 구성되는, 스텐트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 막 부재는 제1 돌출 구조부를 갖고, 상기 제2 막 부재는 제2 돌출 구조부를 갖고, 상기 제1 돌출 구조부는 상기 제2 돌출 구조부와 평행한, 스텐트.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 막 부재는 복수의 전도성 비평행 부재를 갖는, 스텐트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 스텐트를 제조하는 방법으로서,
    기판 금속 코어를 제공하는 단계;
    레이저 동작을 통해 상기 기판 금속 코어에서 복수의 브리지를 절단하는 단계;
    신축성 상호 연결부를 형성하기 위해 상기 복수의 브리지 각각을 인쇄된 폴리이미드로 채우는 단계;
    상기 스텐트 몸체의 원주 방향으로 간격을 두고 위치된 상기 복수의 환형 스트럿을 형성하기 위해 상기 기판 금속 코어를 절단하는 단계;
    상기 복수의 환형 스트럿을 전기 도금하는 단계; 및
    상기 복수의 전기 도금된 환형 스트럿을 코팅하는 단계
    를 포함하는, 스텐트를 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    변형 센서용 제1 막을 제조하는 단계;
    상기 변형 센서용 제2 막을 제조하는 단계;
    유전체 층의 제1 측 위에 상기 제1 막을 조립하는 단계; 및
    상기 유전체 층의 제2 측 위에 상기 제2 막을 조립하는 단계
    를 포함하는, 스텐트를 제조하는 방법.
  15. 스텐트로서,
    제1 막 부재와 제2 막 부재를 포함하는 복수의 가요성 막 부재를 포함하는 변형 센서로서, 상기 제1 막 부재는 제1 돌출 구조부를 갖고, 상기 제2 막 부재는 적층된 구조부를 형성하기 위해 상기 제1 막 부재로부터 분리된 제2 돌출 구조부를 갖고, 상기 제1 막 부재는 상기 제2 막에 대해 제1 방향으로 이동하도록 구성되고, 상기 제2 막은 상기 제1 돌출 구조부와 상기 제2 돌출 구조부 사이에 정해진 전기적 특성을 변경하기 위해 상기 제1 방향과는 다른 제2 방향으로 상기 제1 막 부재에 대해 이동하도록 구성되고, 상기 전기적 특성 또는 전기적 특성의 변화는 변형률의 측정에 해당하는, 상기 변형 센서; 및
    스텐트 몸체의 원주 방향으로 간격을 두고 위치되고, 제1 환형 스트럿과 제2 환형 스트럿을 포함하는 복수의 환형 스트럿을 포함하는 스텐트 몸체로서, 상기 변형 센서는 상기 스텐트의 변형률을 측정하기 위해 하나 이상의 신축성 상호 연결부를 통해 상기 스텐트 몸체에 결합되고, 상기 제1 환형 스트럿은 상기 스텐트용 안테나 역할을 하기 위해 전자기 방사체로서 구성된, 상기 스텐트 몸체
    를 포함하는, 스텐트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제2 환형 스트럿은 상기 제1 환형 부재와 함께 상기 스텐트용 안테나 어레이 역할을 하기 위해 제2 전자기 방사체로서 구성된, 스텐트.
  17. 제16항에 있어서, 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항의 특징부를 더 포함하는, 스텐트.
  18. 시스템으로서,
    안테나, 획득 전자 장치 및 처리 유닛을 포함하는 측정 시스템으로서, 상기 처리 유닛은 프로세서, 및 명령어를 저장하는 메모리를 포함하고, 상기 프로세서에 의한 상기 명령어의 실행은 상기 프로세서로 하여금 상기 획득 전자 장치가 (i) 환자에 이식된 전자 스텐트의 공진 주파수의 변화 및/또는 (ii) 동맥 벽 변형 특성의 변화를 측정하고/하거나 질의(interrogate)하게 하는, 시스템.
  19. 제16항에 있어서, 상기 전자 스텐트는 제1항 내지 제10항 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항의 스텐트를 포함하는, 시스템.
  20. 재협착증 또는 재협착증의 진행 상태를 모니터링하는 방법으로서,
    변형률 또는 기계적 측정과 연관된 제1 공진 주파수를 결정하기 위해 피검자에 이식된 전자 스텐트를 무선으로 질의하는 단계로서, 상기 전자 스텐트는 유도성 구성요소와 용량성 구성요소를 포함하는, 상기 전자 스텐트를 무선으로 질의하는 단계;
    상기 변형률 또는 기계적 측정과 연관된 제2 공진 주파수를 결정하기 위해 상기 피검자에 이식된 전자 스텐트를 무선으로 질의하는 단계; 및
    재협착증의 존재 또는 재협착증의 진행 상태를 결정하기 위해 상기 제1 공진 주파수와 상기 제2 공진 주파수 사이의 변화로서 상기 변형률 또는 기계적 측정의 변화를 결정하는 단계
    를 포함하는, 재협착증 또는 재협착증의 진행 상태를 모니터링하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 무선으로 질의하는 단계는 연속적으로 수행되는, 재협착증 또는 재협착증의 진행 상태를 모니터링하는 방법.
  22. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 전자 스텐트는 제1항 내지 제10항 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항의 스텐트를 포함하는, 재협착증 또는 재협착증의 진행 상태를 모니터링하는 방법.
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