KR20240001502A - New compound for photodynamic therapy of cancer, composition comprising same, and method for photodynamic therapy of cancer - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 광역학 암치료를 위한 신규한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 광역학 암치료 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 두 개의 C=S 작용기가 도입된 나프탈이미드(naphthalimide) 기반의 신규한 광민감제 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 광역학 치료 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a novel compound for photodynamic cancer treatment, a composition containing the same, and a photodynamic cancer treatment method. More specifically, it relates to a naphthalimide-based compound into which two C=S functional groups are introduced. It relates to a novel photosensitizer compound, a composition containing the same, and a photodynamic treatment method using the same.
Description
본 발명은, 광역학 암치료를 위한 신규한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 이용한 광역학 암치료 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a novel compound for photodynamic cancer treatment, a composition containing the same, and a photodynamic cancer treatment method using the compound.
광역학 치료(photodynamic therapy, PDT)는 체내에 광민감제(photosensitizer, 또는, PS로 기재함)를 주사한 후 특정 파장의 빛을 조사하여 활성 산소종을 발생시킴으로써 표적 조직을 손상 및 괴사시키는 치료법이다. PDT는 수술 없이도 국소적 부위를 효과적으로 치료할 수 있어 가장 촉망받는 치료법 중 하나로 인식되어 광민감제의 개발 및 응용에 관한 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. Photodynamic therapy (PDT) is a treatment that damages and necrosis target tissues by injecting a photosensitizer (written as photosensitizer, or PS) into the body and then irradiating light of a specific wavelength to generate reactive oxygen species. . PDT is recognized as one of the most promising treatments because it can effectively treat localized areas without surgery, and research on the development and application of photosensitizers has been actively conducted recently.
응집 유발 방출(aggregation-induced emission, AIE)의 효과는 응집 유발 소광(aggregation-cuased quenching, ACQ)의 효과와 반대되는 과정입니다. AIE 루미노겐(AIEgens)은 일반적으로 양용매(good solvent)에서 비발광성이지만 응집에 의해 방출되도록 유도된다. 이들 용액의 높은 밝기와 광안정성으로 인해 AIEgen은 다양한 생물학적 응용을 위한 유망한 형광 프로브로 부상하고 있다. The effect of aggregation-induced emission (AIE) is the opposite process to that of aggregation-cuased quenching (ACQ). AIE luminogens are generally non-luminescent in good solvents, but are induced to be released by aggregation. Due to the high brightness and photostability of these solutions, AIEgen is emerging as a promising fluorescent probe for a variety of biological applications.
황으로 치환된 핵염기는 거의 단일 삼중항 양자 수율을 갖는 효율적인 광활성 의약품으로 반세기 이상 알려져 왔으며 여전히 종양학적 용도에 대해 조사되고 있다. UVA 광활성화 하에서, 황 치환 핵염기는 피부암 치료를 위해 널리 연구되어 왔지만 유형 I 및 유형 II 광화학 과정을 통해 유해한 활성 산소종(ROS)를 생성한다. Sulfur-substituted nucleobases have been known for more than half a century as efficient photoactive pharmaceuticals with nearly single triplet quantum yields and are still being investigated for oncological applications. Under UVA photoactivation, sulfur-substituted nucleobases generate harmful reactive oxygen species (ROS) through type I and type II photochemical processes, although they have been widely studied for skin cancer treatment.
이와 동시에 PDT는 특정 악성 종양 및 기타 장애의 치료를 위해 여러 국가에서 승인된 의학적 치료법이다. PDT는 빛 활성화 물질(photosensitizer, PS), 빛 및 분자 산소의 세 가지 성분이 필요하다. PS는 특정 파장에서 광여기되면 여기된 단일항(S1) 상태로 활성화되고, S1 상태는 다시 기저 상태로 붕괴되어 형광을 방출하거나 활성 삼중항 상태(T1)로 빠른 시스템간 교차(rapid intersystem crossing, ISC) 상태로 놓이고, 암 광반응 치료를 위한 유형 I 및/또는 유형 II 경로를 통해 활성 산소종(ROS)을 생성한다. At the same time, PDT is a medical treatment approved in several countries for the treatment of certain malignancies and other disorders. PDT requires three ingredients: a photosensitizer (PS), light, and molecular oxygen. When PS is photoexcited at a specific wavelength, it is activated into an excited singlet (S 1 ) state, and the S 1 state collapses back to the ground state to emit fluorescence or undergo rapid intersystem crossing to an active triplet state (T 1 ). intersystem crossing (ISC) and generate reactive oxygen species (ROS) through type I and/or type II pathways for cancer photoresponse treatment.
PDT는 큰 장점이 있지만 임상 적용에는 몇 가지 제한 사항이 있다. 즉, 문제 중 하나는 ISC 프로세스를 가속화하는 데 주로 사용되는 중금속 원자의 암독성이다. 중금속 원자를 사용함에도 불구하고 PDT 효율은 저산소 조건에서 낮고 어둠 속에서 꺼진다. 불행히도 암세포는 혈관이 천천히 성장하지만 빠르게 분열하기 때문에 산소가 부족한 영역이 많이 있다. 또한, PDT는 산소 의존적이며 PDT가 진행됨에 따라 세포 내 산소를 빠르게 소모한다. 이것은 암세포에서 PDT 효율을 감소시킨다. 따라서 저산소증을 극복하는 것이 가장 중요하다. 또 다른 문제는 응집체 상태에서 PS의 비효율적인 ROS 생성이며, 이는 암세포와 종양의 대표적인 특징이기도 하다. 많은 AIE PS가 개발되었지만 응집 상태에서 활성 산소종(ROS) 생산에 대한 명확한 증거가 부족하다. Although PDT has great advantages, its clinical application has some limitations. That said, one of the problems is the cancer toxicity of heavy metal atoms, which are mainly used to accelerate the ISC process. Despite using heavy metal atoms, PDT efficiency is low under hypoxic conditions and turns off in the dark. Unfortunately, cancer cells have blood vessels that grow slowly but divide rapidly, leaving many areas lacking oxygen. Additionally, PDT is oxygen dependent and intracellular oxygen is rapidly consumed as PDT progresses. This reduces PDT efficiency in cancer cells. Therefore, overcoming hypoxia is of utmost importance. Another problem is the inefficient ROS generation of PS in the aggregate state, which is also a typical characteristic of cancer cells and tumors. Although many AIE PSs have been developed, clear evidence for reactive oxygen species (ROS) production in aggregated state is lacking.
본 발명은, 상기 언급한 문제점을 해결하기 위해서, 명/암(Light/dark) 컨트롤을 통해 암세포에서 원하는 영역에서 일중항 산소가 직접 생산할 수 있고, 광역학 치료(예: 암세포 또는 종양 세포) 및 세포 형광 이미징(예: 리소좀 형광 이미징)이 가능한 중금속-프리-유기물질인 신규한 광민감제를 제공하는 것이다.In order to solve the above-mentioned problems, the present invention can directly produce singlet oxygen in a desired area in cancer cells through light/dark control, and photodynamic therapy (e.g., cancer cells or tumor cells) and The aim is to provide a novel photosensitizer that is a heavy metal-free organic material capable of cellular fluorescence imaging (e.g., lysosomal fluorescence imaging).
본 발명은, 본 발명에 의한 광민감제를 포함하고, 광역학 치료 및 세포 형광 이미징(예: 리소좀 형광 이미징)이 가능한, 조성물을 제공하는 것이다.The present invention provides a composition that includes the photosensitizer according to the present invention and is capable of photodynamic therapy and cellular fluorescence imaging (eg, lysosomal fluorescence imaging).
본 발명은, 본 발명에 의한 화합물 또는 조성물을 이용한, 광역학 치료 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a photodynamic therapy method using the compound or composition according to the present invention.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 것들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 분야 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the problems to be solved by the present invention are not limited to those mentioned above, and other problems not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the description below.
본 발명의 일 실시예에 따라, 하기의 화학식 1로 표시되는, 화합물에 관한 것이다. According to one embodiment of the present invention, it relates to a compound represented by the following formula (1).
[화학식 1][Formula 1]
(여기서, R은, 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택되고, R1 내지 R9은, 각각, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 20의 헤테로알킬, 탄소수 6 내지 30의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 20의 알콕시, 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시, 아미노, 탄소수 2 내지 20의 알케닐, 탄소수 5 내지 20의 시클로알케닐, 탄소수 2 내지 20의 알키닐, 탄소수 6 내지 30의 아릴 및 탄소수 5 내지 30의 헤테로아릴에서 선택된다.)(Here, R is selected from an alkylene group with 1 to 10 carbon atoms and an alkenylene group with 2 to 10 carbon atoms, and R 1 to R 9 are each hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 20 carbon atoms, and 5 to 20 carbon atoms. Cycloalkyl, heteroalkyl of 5 to 20 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 30 carbon atoms, alkoxy of 1 to 20 carbon atoms, aryloxy of 6 to 20 carbon atoms, amino, alkenyl of 2 to 20 carbon atoms, 5 to 20 carbon atoms It is selected from cycloalkenyl, alkynyl with 2 to 20 carbon atoms, aryl with 6 to 30 carbon atoms, and heteroaryl with 5 to 30 carbon atoms.)
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학식 1에서 R은, 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택되고, R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 및 탄소수 6 내지 10의 아릴에서 선택되고, R6 내지 R9는, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐에서 선택되는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, in Formula 1, R is selected from an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms, and R 1 to R 5 are each selected from hydrogen, halogen, or straight chain group. or branched chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and aryl having 6 to 10 carbon atoms, and R 6 to R 9 are each hydrogen, halogen, straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms. It may be selected from alkyl and alkenyl having 2 to 10 carbon atoms.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화합물은, 하기의 화학식 1-1인 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the compound may have the following formula 1-1.
[화학식 1-1][Formula 1-1]
(여기서, R은, 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택되고, R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐에서 선택되는 된다.)(Here, R is selected from an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms, and R 1 to R 5 are each selected from hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and It is selected from alkenyl having 2 to 10 carbon atoms.)
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화합물은 광역학 치료 및 형광 이미징 위한 중금속-프리(free) 광민감제이고, 상기 화합물은 광 조사에 의해 활성산소 및 단일항 산소를 생성시키고, 광이 없는 상태에서 열 유도 단일항 산소를 생성하는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the compound is a heavy metal-free photosensitizer for photodynamic therapy and fluorescence imaging, and the compound generates active oxygen and singlet oxygen by light irradiation, and generates active oxygen and singlet oxygen in the absence of light. It may be that thermally induced singlet oxygen is generated.
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물;을 포함하는, 조성물에 관한 것이다. According to one embodiment of the present invention, the present invention relates to a composition comprising a compound represented by Formula 1.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 조성물은, 광역학 치료에 이용되고, 정상 산소증 상태(normoxia condition) 및 저산소증 상태(hypoxia condition)에서 세포 사멸 기능을 갖는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the composition is used for photodynamic therapy and may have a cell death function in normoxia condition and hypoxia condition.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 광역학 치료는, 암세포, 종양세포 또는 과증식 세포의 사멸 또는 감소시키는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the photodynamic treatment may kill or reduce cancer cells, tumor cells, or hyperproliferative cells.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 광역학 치료는 리소좀 표적 광역학 치료인 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the photodynamic therapy may be lysosomal targeted photodynamic therapy.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 조성물은 세포 형광 이미징에 이용되는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the composition may be used for cell fluorescence imaging.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 조성물은, 물, 유기용매 또는 이 둘을 더 포함하고, 상기 조성물의 pH는 7 내지 8이고, 상기 조성물 중 상기 화합물은 99 중량% 이하로 포함되는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the composition further includes water, an organic solvent, or both, the pH of the composition is 7 to 8, and the compound in the composition may be included in 99% by weight or less. there is.
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물과 치료 대상 세포를 접촉시키는 단계; 및 상기 접촉된 세포 영역에 광 조사하는 단계; According to one embodiment of the present invention, contacting a cell to be treated with a compound represented by Formula 1 according to the present invention; and irradiating light to the contacted cell area;
를 포함하는, 광역학 치료 방법에 관한 것이다. It relates to a photodynamic treatment method, including.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 광 조사하는 단계는 백색광을 조사하여 치료 대상 세포를 사멸시키는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the step of irradiating light may kill the cells to be treated by irradiating white light.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 광 조사하는 단계는, 명(light) 상태 및 암(dark) 상태를 반복적으로 형성하는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the step of irradiating light may repeatedly form a light state and a dark state.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 광 조사하는 단계는, 활성 산소종 및 열 유도 단일항 산소 생성으로 치료 대상 세포를 사멸시키는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the step of irradiating light may kill the cells to be treated by generating reactive oxygen species and heat-induced singlet oxygen.
본 발명의 일 실시예에 따라, 치료 대상 세포를 형광 이미징하는 단계; 를 더 포함하는 것일 수 있다. According to one embodiment of the present invention, fluorescent imaging of cells to be treated; It may further include.
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은 중금속을 포함하지 않는 순수 유기물질인 신규한 광민감제를 제공하고, 이는 빛 조사 시 활성산소종 발생 효율이 뛰어나고, 광(예: 백색광)을 조사할 때 뿐 아니라, 열 유도 단일항 산소(1O2) 생성을 통해 암(dark) 조건에서도 저산소증 암치료(hypoxia cancer photodynamic therapy) 효과를 제공할 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the present invention provides a novel photosensitizer that is a pure organic material that does not contain heavy metals, has excellent reactive oxygen species generation efficiency when irradiated with light, and can be irradiated with light (e.g., white light). In addition, the effect of hypoxia cancer photodynamic therapy can be provided even in dark conditions through the generation of heat-induced singlet oxygen ( 1 O 2 ).
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은, 명/암흑 상태에서 활성산소종 발생에 의한 광역학 치료와 세포 형광 이미징(예: 리소좀 이미징)이 가능한 신규한 광민감제 및 이를 포함하는 다양한 응용 제품을 제공할 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the present invention provides a novel photosensitizer capable of photodynamic therapy and cellular fluorescence imaging (e.g., lysosomal imaging) by generating reactive oxygen species in light/dark conditions, and various application products containing the same. can be provided.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 실시예에서 THF (40 μM, λex at maximum absorption wavelength, slit 5/5)에서 4O 및 4S의 UV-vis 흡수(검은색 선) 및 PL 스펙트럼(빨간색 선)을 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 실시예에서 (a) 리소좀 표적-중금속 프리 PS의 명암 조절 방출의 제안된 메커니즘; (b) 명암 조건에서 3S (20 μM) 및 4S (20 μM)가 있는 경우 DPBF(1O2 generation detecto)(50μM)의 흡광도 감소이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 실시예에서 THF/DW (0 - 99 %) 중 508 nm에서 3O 및4O의 형광 방출을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 실시예에서 (a) 3O 및 (b) 4O로 배양한 후 HeLa 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 실시예에서 (a) 3S 및 (b) 4S가 있거나 없는 경우 HeLa 세포의 생존 가능성; (c) 정상 산소 및 저산소 상태에서 빛을 조사한 4S의 존재 하에서 HeLa 세포의 생존 가능성을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 실시예에서 (a) 3O 및 (b) 4O로 배양한 후 HeLa 세포의 형광 이미지로서, (a) 광 조사 전 및 (b) 광 조사 후의 DCFH-DA 및 4S 존재 하에서 헤라 세포의 형광이미지이다. 1 shows the UV-vis absorption (black line) of 4O and 4S in THF (40 μM, λ ex at maximum absorption wavelength, slit 5/5) in an embodiment of the present invention, according to an embodiment of the present invention. This shows the PL spectrum (red line).
Figure 2 shows (a) a proposed mechanism of light- and dark-controlled release of lysosomal-targeted heavy metal-free PS in an embodiment of the present invention, according to an embodiment of the present invention; (b) Absorbance decrease of DPBF ( 1 O 2 generation detection) (50 μM) in the presence of 3S (20 μM) and 4S (20 μM) in light and dark conditions.
Figure 3 shows the fluorescence emission of 3O and 4O at 508 nm in THF/DW (0 - 99%) in an example of the invention, according to one embodiment of the invention.
Figure 4 shows fluorescence images of HeLa cells after culturing with (a) 3O and (b) 4O in an embodiment of the present invention, according to an embodiment of the present invention.
Figure 5 shows the viability of HeLa cells with and without (a) 3S and (b) 4S in an embodiment of the present invention, according to an embodiment of the present invention; (c) Shows the viability of HeLa cells in the presence of 4S irradiated with light under normoxic and hypoxic conditions.
Figure 6 is a fluorescence image of HeLa cells after culture with (a) 3O and (b) 4O, (a) before light irradiation and (b) after light irradiation, according to an embodiment of the present invention. This is a fluorescence image of Hera cells in the presence of DCFH-DA and 4S.
이하 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. In describing the present invention, if a detailed description of a related known function or configuration is judged to unnecessarily obscure the gist of the present invention, the detailed description will be omitted. In addition, the terms used in this specification are terms used to appropriately express preferred embodiments of the present invention, and may vary depending on the intention of the user or operator or the customs of the field to which the present invention belongs. Therefore, definitions of these terms should be made based on the content throughout this specification.
명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.Throughout the specification, when a member is said to be located “on” another member, this includes not only cases where a member is in contact with another member, but also cases where another member exists between the two members.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the specification, when a part “includes” a certain component, this does not mean excluding other components, but rather means that it can further include other components.
본 발명은, 신규한 광민감제에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은, 나프탈이미드(naphthalimide)에 두 개이상의 C=S 작용기가 도입되고, 피리딘-2(1H)-티온 유도체(pyridine-2(1H)-thione derivatives)가 연결된 새로운 프로브인 광민감제를 제공할 수 있다. 즉, 효과적인 광민감제로 작용하기 위해선 특정 파장의 빛 조사 후 여기된 전자가 일중항 상태(singlet state)에서 삼중항 상태(triplet state)로 전이가 일어나야 하는데, 이를 위해선 대부분 중금속이 포함되어야 한다. 중금속은 체 내에 축적되어 다양한 질병을 일으키기 때문에 중금속을 포함하지 않는 새로운 광민감제가 필요하고, 이와 동시에, 세포내 소기관인 리소좀을 타겟하여 저산소농도에서도 효과적인 광역학 치료 효율이 요구된다. 이에 본 발명에 의한 광민감제는 하기의 화학식 1로 표시되고 중금속-프리(free, 중금속-무함유)하고, 저산소농도에서도 효과적인 광역학 치료 효율을 제공할 수 있는 화합물을 포함할 수 있다. The present invention relates to a novel photosensitizer, and according to one embodiment of the present invention, two or more C=S functional groups are introduced into naphthalimide, and pyridine-2 (1H) A photosensitizer, a new probe linked to -thione derivatives (pyridine-2(1 H )-thione derivatives), can be provided. In other words, in order to act as an effective photosensitizer, excited electrons must transition from a singlet state to a triplet state after irradiation with light of a specific wavelength, and for this to happen, most heavy metals must be included. Because heavy metals accumulate in the body and cause various diseases, a new photosensitizer that does not contain heavy metals is needed. At the same time, effective photodynamic treatment efficiency is required even at low oxygen concentrations by targeting lysosomes, which are intracellular organelles. Accordingly, the photosensitizer according to the present invention is represented by the following formula (1), is heavy metal-free, and may include a compound that can provide effective photodynamic treatment efficiency even at low oxygen concentrations.
[화학식 1][Formula 1]
본 발명의 일 예로, 상기 화학식 1에서 R은 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택될 수 있다. 어떤 예에서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택될 수 있다. 어떤 예에서 R은 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌기에서 선택될 수 있다. As an example of the present invention, in Formula 1, R may be selected from an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms. In some examples, R may be selected from an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms. In some examples, R may be selected from an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms.
본 발명의 일 예로, 상기 화학식 1에서 R1 내지 R9은, 각각, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 20의 헤테로알킬, 탄소수 6 내지 30의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 20의 알콕시, 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시, 아미노, 탄소수 2 내지 20의 알케닐, 탄소수 5 내지 20의 시클로알케닐, 탄소수 2 내지 20의 알키닐, 탄소수 6 내지 30의 아릴 및 탄소수 5 내지 30의 헤테로아릴에서 선택될 수 있다. 어떤 예에서 R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 및 탄소수 6 내지 10의 아릴에서 선택되고, R6 내지 R9는, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐에서 선택될 수 있다. 어떤 예에서 R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬 및 탄소수 2 내지 5의 알케닐에서 선택될 수 있다. As an example of the present invention, in Formula 1, R 1 to R 9 are each hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 20 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 20 carbon atoms, heteroalkyl with 5 to 20 carbon atoms, and 6 to 30 carbon atoms. arylalkyl, alkoxy with 1 to 20 carbon atoms, aryloxy with 6 to 20 carbon atoms, amino, alkenyl with 2 to 20 carbon atoms, cycloalkenyl with 5 to 20 carbon atoms, alkynyl with 2 to 20 carbon atoms, 6 to 30 carbon atoms It may be selected from aryl and heteroaryl having 5 to 30 carbon atoms. In some instances, R 1 to R 5 are each selected from hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 2 to 10 carbon atoms, and aryl of 6 to 10 carbon atoms, and R 6 to R 9 may be selected from hydrogen, halogen, straight or branched chain alkyl with 1 to 10 carbon atoms, and alkenyl with 2 to 10 carbon atoms, respectively. In some instances, R 1 to R 5 may each be selected from hydrogen, halogen, straight-chain or branched-chain alkyl with 1 to 5 carbon atoms, and alkenyl with 2 to 5 carbon atoms.
본 발명의 일 예로, 상기 화합물은, 하기의 화학식 1-1일 수 있다. As an example of the present invention, the compound may have the following formula 1-1.
[화학식 1-1] [Formula 1-1]
본 발명의 일 예로, 상기 화학식 1-1에서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택될 수 있다. 어떤 예에서 상기 화학식 1-1에서 R은 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기일 수 있다. As an example of the present invention, in Formula 1-1, R may be selected from an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms. In some examples, in Formula 1-1, R may be an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms.
본 발명의 일 예로, 상기 화학식 1-1에서 R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐에서 선택될 수 있다. 어떤 예에서 상기 화학식 1-1에서 R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 3의 알킬에서 선택될 수 있다. As an example of the present invention, in Formula 1-1, R 1 to R 5 may each be selected from hydrogen, halogen, straight-chain or branched-chain alkyl with 1 to 10 carbon atoms, and alkenyl with 2 to 10 carbon atoms. In some examples, R 1 to R 5 in Formula 1-1 may each be selected from hydrogen, halogen, and straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
본 발명의 일 예, 상기 화학식 1에서 An example of the present invention, in Formula 1 above
예를 들어, 상기 알킬은, 탄소수 1 내지 20; 탄소수 1 내지 10; 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. For example, the alkyl has 1 to 20 carbon atoms; Carbon number 1 to 10; Or it is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms and may be straight chain or branched.
예를 들어, 상기 시클로알킬 및 헤테로알킬은, 각각 탄소수 5 내지 20; 탄소수 5 내지 15; 또는 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬일 수 있다. For example, the cycloalkyl and heteroalkyl each have 5 to 20 carbon atoms; 5 to 15 carbon atoms; Or it may be cycloalkyl having 5 to 10 carbon atoms.
예를 들어, 상기 아릴알킬은, 탄소수 6 내지 30; 탄소수 7 내지 20; 또는 탄소수 6 내지 15; 의 아릴알킬일 수 있다. For example, the arylalkyl has 6 to 30 carbon atoms; 7 to 20 carbon atoms; or 6 to 15 carbon atoms; It may be an arylalkyl.
예를 들어, 상기 알콕시는, 탄소수 1 내지 20; 탄소수 1 내지 10; 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시일 수 있다. For example, the alkoxy has 1 to 20 carbon atoms; Carbon number 1 to 10; Or it may be an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms.
예를 들어, 상기 아릴옥시는, 탄소수 6 내지 20; 탄소수 6 내지 14; 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시일 수 있다. For example, the aryloxy has 6 to 20 carbon atoms; 6 to 14 carbon atoms; Or it may be aryloxy having 6 to 10 carbon atoms.
예를 들어, 상기 알케닐은, 탄소수 2 내지 20; 탄소수 2 내지 10; 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, 상기 시클로알케닐 및 헤테로알케닐은, 탄소수 5 내지 30; 탄소수 5 내지 20; 또는 탄소수 5 내지 10의 시클로알케닐 및 헤테로알케닐일 수 있다. For example, the alkenyl has 2 to 20 carbon atoms; 2 to 10 carbon atoms; or alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, and the cycloalkenyl and heteroalkenyl have 5 to 30 carbon atoms; 5 to 20 carbon atoms; Alternatively, it may be cycloalkenyl and heteroalkenyl having 5 to 10 carbon atoms.
예를 들어, 상기 알키닐은, 탄소수 2 내지 20; 탄소수 2 내지 10; 또는 탄소수 2 내지 8의 알키닐일 수 있다. For example, the alkynyl has 2 to 20 carbon atoms; 2 to 10 carbon atoms; Or it may be alkynyl having 2 to 8 carbon atoms.
예를 들어, 상기 아릴 및 헤테로아릴은, 탄소수 5 내지 30; 탄소수 6 내지 30; 탄소수 5 내지 14; 또는 탄소수 5 내지 10의 아릴 및 헤테로아릴일 수 있다. For example, the aryl and heteroaryl have 5 to 30 carbon atoms; 6 to 30 carbon atoms; 5 to 14 carbon atoms; Alternatively, it may be aryl or heteroaryl having 5 to 10 carbon atoms.
예를 들어, 상기 헤테로아릴은, 각 고리 내에 적어도 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 헤테로 원자는, N, O, 또는 S 헤테로 원자에서 선택될 수 있다. For example, the heteroaryl includes at least 1 to 3 heteroatoms in each ring, and the heteroatoms may be selected from N, O, or S heteroatoms.
예를 들어, 상기 할로겐은, -F, -Br, -Cl 및 -I에서 선택될 수 있다. For example, the halogen may be selected from -F, -Br, -Cl, and -I.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화합물(예: 화학식 1 및 화학식 1-1)은 중금속-프리(free, 중금속-무함유)인 유기 광민감제이며, 이는 치료 대상 세포(예: 표적 세포)의 광역학 치료 및 형광 이미징에 이용될 수 있다. 본 발명의 일 예로, 도 2을 참조하면, 상기 화합물은 모르폴린기(morpholine group)에 의한 표적 세포의 세포 소기관인 리소좀을 표적화하고 푸시-풀 효과(push-pull effect) 역할을 할 수 있다. 또한, 유형 I 및 유형 II PDT는 나프탈이미드 카르보닐기의 산소를 황으로 대체(예: c=s의 도입)함으로써 가능할 수 있다. 이는 저산소 상태 및 응집 상태에서 활성화되어 PDT의 효율을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 광 조사 시(예: 명(light) 상태) 활성산소(예: 단일항 산소)를 발생시키고, 빛 없는 상태(또는, 광 조사 하지 않는 상태)(예: 암흑 상태(dark))에서 열 유도 단일항 산소를 생성하여 정상 산소 상태 및 저산소 상태 저산소(hypoxia)에서 PDT 효과를 제공할 수 있다. 보다 구체적으로 도 2을 참조하며, 일중항 산소와 반응하는 피리돈 모이어티(pyridone moiety)는 엔도퍼옥사이드(endoperoxide)를 형성할 수 있다. 빛이 없는 상태에서 피리돈의 엔도퍼옥사이드는 다른 부반응 없이 열적 역고리화(thermal cycloreversion)를 통해 저장된 일중항 산소를 방출하고 피리돈의 원래 형태로 돌아간다. 이 암흑 과정(dark process) 동안 PDT로 인한 산소 결핍을 줄이고 산소 보충 시간을 허용함으로써 PDT 공정은 명암 주기(light/dark cycle)에서 효과적이고 지속적으로 발생할 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the compounds (e.g., Formula 1 and Formula 1-1) are heavy metal-free organic photosensitizers, which are used to treat cells (e.g., target cells). It can be used for photodynamic therapy and fluorescence imaging. As an example of the present invention, referring to Figure 2, the compound targets lysosomes, which are organelles of target cells, by a morpholine group and can act as a push-pull effect. Additionally, Type I and Type II PDT may be possible by replacing the oxygen of the naphthalimide carbonyl group with sulfur (e.g. introduction of c=s). It is activated in hypoxia and aggregation conditions and can improve the efficiency of PDT. For example, the compound generates active oxygen (e.g., singlet oxygen) when irradiated with light (e.g., in a light state), and in a state without light (or in a state without light irradiation) (e.g., in a dark state ( dark)) can produce heat-induced singlet oxygen to provide PDT effects in normoxic and hypoxic conditions (hypoxia). More specifically, referring to FIG. 2, the pyridone moiety reacting with singlet oxygen can form endoperoxide. In the absence of light, the endoperoxide of pyridone releases the stored singlet oxygen through thermal cycloreversion without any side reactions and returns to the original form of pyridone. By reducing oxygen deficiency caused by PDT and allowing time for oxygen replenishment during this dark process, the PDT process can occur effectively and continuously in the light/dark cycle.
본 발명은, 본 발명에 의한 화학물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하고, 상기 화합물에서 설명된 바와 같다. 본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 조성물은, 광역학 치료(예: 암세포 사멸을 위한 광역학 치료) 및/또는 생체 내/생체 외 세포 형광 이미징(예: 라이조솜 형광 이미징)을 위한 약제학적 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 유기 형광체인 나프탈이미드(naphthalimide) 단량체에 C=S 작용기, 피리딘-2(1H)-티온 유도체(pyridine-2(1H)-thione derivatives) 모이어티 및 모르폴린기(morpholine group)를 도입한 새로운 광민감제에 해당되며, 특정 파장의 빛(예: 백색 파장)을 조사하여 일중항산소(1O2)를 생성하여 암세포를 사멸시키고 동시에 세포 형광 이미징(예: 세포내 소기관인 리소좀(lysosome)의 형광 이미징)이 가능할 수 있다. The present invention relates to a composition containing the chemical compound according to the present invention. According to one embodiment of the present invention, the compound includes the compound represented by Formula 1 above, and is as described in the above compound. According to one embodiment of the present invention, the composition is a pharmaceutical agent for photodynamic therapy (e.g., photodynamic therapy for killing cancer cells) and/or in vivo/ex vivo cellular fluorescence imaging (e.g., lysosomal fluorescence imaging). It may be a composition. For example, the compound contains a C=S functional group, a pyridine-2( 1H )-thione derivatives moiety, and a morpholine monomer of naphthalimide, an organic fluorescent substance. It is a new photosensitizer that introduces a morpholine group, and kills cancer cells by generating singlet oxygen ( 1 O 2 ) by irradiating light of a specific wavelength (e.g. white wavelength) and at the same time performs cell fluorescence imaging (e.g. Fluorescent imaging of lysosomes, which are intracellular organelles, may be possible.
본 발명의 일 예로, 상기 조성물은, 광역학 치료에 이용되고, 정상 산소증 상태(normoxia condition)뿐만 아니라 저산소증 상태(hypoxia condition)에서 세포 사멸 기능을 제공할 수 있다. 즉, 광 조사 시 광 활성화된 광민감제에 의한 유형 I 또는 유형 II 공정을 통해 분자 산소(O2)를 활성 산소종(ROS)으로 효율적으로 변환시키고, 생성된 ROS는 암세포의 세포 사멸 기능을 유도할 수 있다. 또한, 상기 광민감제는 분자 구조 내에 일중항 산소와 결합하고 열적 역고리화 반응에 의해 암흑 상태에서 일중항 산소를 발생시켜 광역학 치료를 유도할 수 있다. As an example of the present invention, the composition is used in photodynamic therapy and can provide cell death function in hypoxia conditions as well as normoxia conditions. In other words, upon light irradiation, molecular oxygen (O 2 ) is efficiently converted into reactive oxygen species (ROS) through a type I or type II process by a light-activated photosensitizer, and the generated ROS induces the cell death function of cancer cells. can do. In addition, the photosensitizer can induce photodynamic therapy by combining with singlet oxygen in its molecular structure and generating singlet oxygen in the dark through a thermal decyclization reaction.
본 발명의 일 예로, 상기 광역학 치료는, 암세포, 종양세포 또는 과증식 세포의 제거 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 표적 세포의 리소좀 표적 광역학 치료에 이용될 수 있다. As an example of the present invention, the photodynamic therapy can remove or reduce cancer cells, tumor cells, or hyperproliferative cells. For example, it can be used for lysosomal-targeted photodynamic therapy of target cells.
본 발명의 일 예로, 상기 조성물은, 질병, 질환 또는 장애의 진단, 예방 및/또는 치료에 이용되고, 암세포, 종양세포 또는 과증식 세포 관련 질병, 질환 및/또는 장애일 수 있다. 예를 들어, 두경부암, 유방암, 자궁암, 폐암, 방광암, 결장암 또는 전립선암 및 신경아교종 등의 암 치료 또는 종양을 감소시키는 광역학 치료에 적용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. As an example of the present invention, the composition is used for the diagnosis, prevention, and/or treatment of a disease, disease, or disorder, and may be a disease, disorder, and/or disorder related to cancer cells, tumor cells, or hyperproliferative cells. For example, it may be applied to the treatment of cancers such as head and neck cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, bladder cancer, colon cancer, prostate cancer, and glioma, or photodynamic therapy to reduce tumors, but is not limited thereto.
본 발명의 일 예로, 상기 조성물은, 상기 광역학 치료에서 세포 형광 이미징에 활용될 수 있다. 예를 들어, 생체 외/생체 내에서 백색 파장을 조사하여 세포 형광 이미징(예: 라이조솜 형광 이미징)을 제공할 수 있다. 이는 광역학 치료 중에 적용하여 광역학 치료의 경로 또는 진행 정도를 확인할 수 있다. As an example of the present invention, the composition can be used for cell fluorescence imaging in the photodynamic therapy. For example, cellular fluorescence imaging (e.g., lysosomal fluorescence imaging) can be provided by irradiating white wavelengths in vitro/in vivo. This can be applied during photodynamic treatment to check the path or progress of photodynamic treatment.
본 발명의 일 예로, 상기 조성물은, 상기 화학식 1의 화합물 및 담체를 포함할 수 있으며, 상기 담체는 본 발명의 목적을 벗어나지 않는다면 본 발명의 기술분야에서 이용되는 성분을 적용할 수 있다. 예를 들어, 용매 (예: 형광 이미징을 위한 조성물) 또는 약제학적 허용 가능한 용매일 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 물, 유기용매 또는 이 둘을 포함할 수 있다. As an example of the present invention, the composition may include the compound of Formula 1 and a carrier, and the carrier may be a component used in the technical field of the present invention as long as it does not deviate from the purpose of the present invention. For example, it may be a solvent (e.g., a composition for fluorescence imaging) or a pharmaceutically acceptable solvent. For example, the solvent may include water, an organic solvent, or both.
본 발명의 일 예로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 용도에 따라 함량을 결정할 수 있으며, 광역학 치료를 위한 약제학적으로 유효 성분으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 상기 조성물 중 0 % 초과 내지 % 내지 99 %; 0.0001 % 내지 99 %; 0.001 % 내지 99 %로 포함될 수 있다. 예를 들어, 1 X 10-5 M(몰) 이상, 바람직하게는 1 X 10-5 M(몰) 내지 1 X 10-2 M(몰), 더 바람직하게는 1 X 10-4 M(몰) 내지 1 X 10-2 M(몰)의 농도로 포함될 수 있다. As an example of the present invention, the content of the compound represented by Formula 1 may be determined depending on the intended use, and may be included as a pharmaceutically active ingredient for photodynamic therapy. For example, the compound may comprise from greater than 0% to 99% of the composition; 0.0001% to 99%; It may be included from 0.001% to 99%. For example , 1 ) and may be included at a concentration of 1
본 발명의 일 예로, 상기 조성물의 pH는 7 내지 8이고, 이는 버퍼 용액으로 조절할 수 있다. As an example of the present invention, the pH of the composition is 7 to 8, and this can be adjusted with a buffer solution.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 조성물은 파우더, 겔, 에멀젼, 콜로이달, 서스펜션, 에어로졸, 및/또는 용액; 또는 성형품으로 적용될 수 있다. 어떤 예에서 상기 조성물은, 분석 칩, 전기회로, 섬유, 펄프, 비즈, 고분자 필름, 유리기판, 등과 같은 지지체 상에 코팅 또는 함침되어 사용될 수 있다. According to one embodiment of the invention, the composition may be a powder, gel, emulsion, colloidal, suspension, aerosol, and/or solution; Alternatively, it can be applied as a molded product. In some examples, the composition may be used by coating or impregnating a support such as an analysis chip, electric circuit, fiber, pulp, beads, polymer film, glass substrate, etc.
본 발명은, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 상기 조성물을 이용한 광역학 치료 방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시예에 따라, 화학식 1로 표시되는 화합물과 치료 대상 세포를 접촉시키는 단계; 및 상기 접촉된 세포 영역에 광 조사하는 단계; 를 포함할 수 있다. The present invention relates to a photodynamic therapy method using the compound represented by Formula 1 or the composition according to the present invention, and according to one embodiment of the present invention, the step of contacting the compound represented by Formula 1 with a cell to be treated. ; and irradiating light to the contacted cell area; may include.
즉, PDT(Photodynamic Therapy)는 광민감제를 이용하는 암 치료를 위한 비침습적 의료 기술이다. 광민감제는 그 자체로 무시할 수 있는 dark toxicity을 나타내지만, 광 활성화된 광민감제는 유형 I 또는 유형 II 공정을 통해 분자 산소(O2)를 활성 산소 종(ROS)으로 효율적으로 변환한다. 유형 I 공정은 광민감제의 삼중항 상태(triplet exited state)와 생체 분자 사이의 전자 이동에 의해 OH·, O2·-와 같은 라디칼 또는 라디칼 음이온 종을 생성한다. 유형 II 공정은 삼중항 상태에서 분자 산소(3O2)로 에너지가 전달된 후 반응성 일중항 산소(1O2)를 생성한다(도 2). 결과적으로 생성된 ROS는 종양세포의 세포사멸을 유도하는 단백질, 핵산, 세포소기관의 막(membranes of organelles)에 손상을 일으키고, 유형 I 과정 PDT는 암 세포가 빠른 세포 분열로 인하여 낮은 분자 산소 농도를 가지기 때문에 암 치료에 보다 효과적이다. 또한 PDT는 화학요법, 전리방사선 요법, 수술 등 기존의 항암 치료 방법에 비해 공간 선택성이 있어 원치 않는 부위의 손상을 최소화해 부작용을 줄일 수 있다. 본 발명에 의한 광민감제는 중금속-프리 유기 프로브이며, 빛을 조사하지 않을때에는 세포 독성이 낮아 부작용이 적고, 빛 (예: 백색광) 조사할 때 뿐 아니라, 분자 자체의 열 유도 단일항 산소(1O2) 생성을 통한 암(dark) 조건에서도 저산소증 암치료(hypoxia cancer photodynamic therapy)가 가능할 수 있다. In other words, PDT (Photodynamic Therapy) is a non-invasive medical technology for cancer treatment that uses photosensitizers. Although photosensitizers themselves exhibit negligible dark toxicity, photoactivated photosensitizers efficiently convert molecular oxygen (O 2 ) to reactive oxygen species (ROS) through type I or type II processes. Type I processes generate radicals or radical anionic species such as OH·, O2·- by electron transfer between the triplet exited state of the photosensitizer and the biomolecule. Type II processes produce reactive singlet oxygen ( 1 O 2 ) after energy is transferred from the triplet state to molecular oxygen ( 3 O 2 ) (Figure 2). As a result, the generated ROS causes damage to proteins, nucleic acids, and membranes of organelles that induce apoptosis of tumor cells, and the type I process PDT causes cancer cells to have low molecular oxygen concentration due to rapid cell division. Therefore, it is more effective in treating cancer. In addition, PDT has spatial selectivity compared to existing anticancer treatment methods such as chemotherapy, ionizing radiation therapy, and surgery, so it can reduce side effects by minimizing damage to unwanted areas. The photosensitizer according to the present invention is a heavy metal-free organic probe, has low cytotoxicity when not irradiated with light, and has fewer side effects, and not only when irradiated with light (e.g., white light), but also when irradiated with light (e.g., white light), as well as heat-induced singlet oxygen in the molecule itself ( 1 Hypoxia cancer photodynamic therapy may be possible even in dark conditions through O 2 ) production.
본 발명의 일 예로, 상기 광 조사하는 단계는, 광을 조사하여 치료 대상 세포를 사멸시켜 제거 또는 감소시킬 수 있다. 어떤 예에서 상기 광 조사하는 단계는, 1초 이상; 1분 이상; 5분 이상; 10분 이상; 또는 30 분 내지 1 시간 동안 진행할 수 있다. 어떤 예에서 광 조사하는 단계는 청색광, 적색광, 녹색광 및 백색광 중 적어도 하나 이상의 광을 조사할 수 있다. As an example of the present invention, in the step of irradiating light, the cells to be treated can be killed and removed or reduced by irradiating light. In some examples, the step of irradiating light may be performed for 1 second or longer; More than 1 minute; 5 minutes or more; 10 minutes or more; Alternatively, it may proceed for 30 minutes to 1 hour. In some examples, the light irradiation step may irradiate at least one of blue light, red light, green light, and white light.
본 발명의 일 예로, 상기 광 조사하는 단계는 명(light) 상태 및 암(dark) 상태를 반복적으로 진행하며, 이는 ROS에 의한 단일항 산소 생성 및 열 유도 단일항 산소 생성으로 치료 대상 세포를 사멸시켜 광역학 치료의 효율을 향상시킬 수 있다. 즉, 빛(예: 백색광) 조사할 때 뿐 아니라, 분자 자체의 열 유도 단일항 산소(1O2) 생성을 통한 암(dark) 조건에서도 저산소증 암치료(hypoxia cancer photodynamic therapy)가 가능할 수 있다. 예를 들어, 명(light)/암(dark) 반복 주기는 1회 이상; 3회 이상; 또는 5회 이상 진행할 수 있다. 여기서 명(light)은 광 조사 상태이고, 암(dark)은 광 조사 되지 않는 상태이다. As an example of the present invention, the light irradiation step repeatedly proceeds through a light state and a dark state, which kills the cells to be treated by generating singlet oxygen by ROS and generating singlet oxygen by heat. This can improve the efficiency of photodynamic therapy. In other words, hypoxia cancer photodynamic therapy may be possible not only when irradiated with light (e.g., white light), but also under dark conditions through the generation of heat-induced singlet oxygen ( 1 O 2 ) of the molecule itself. For example, one or more light/dark repeat cycles; 3 or more times; Or, it can be done 5 or more times. Here, light is a state in which light is irradiated, and dark is a state in which light is not irradiated.
본 발명의 일 예로, 상기 세포는, 상기 치료 대상 세포는, 암 세포, 종양 세포 또는 이 둘인 것일 수 있다. 상기 광 조사하는 단계는, 생체 내 및/또는 생체 외 및/또는 포유류 또는 인간 제외 포유류에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 상기 조성물을 투입한 이후에 광 조사할 수 있다.As an example of the present invention, the cells, the cells to be treated, may be cancer cells, tumor cells, or both. The light irradiation step may be performed in vivo and/or in vitro and/or after adding the compound represented by Formula 1 or the composition to a mammal or a mammal other than a human.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 광 조사하는 단계 이후에 광학적 특성 변화를 분석하는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, 상기 접촉된 세포 영역에서 형광 변화(예: 형광 이미징)를 관찰하는 단계를 포함할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, a step of analyzing changes in optical properties may be further included after the step of irradiating light. That is, it may include observing fluorescence changes (e.g., fluorescence imaging) in the contacted cell area.
본 발명의 일 예로, 상기 광 조사하는 단계 이후 광조사된 세포 영역의 형광 이미징할 수 있다. 광민감제 및 형광 이미징 에이전트 기능을 갖는 물질로 분리되고, 광민감제를 광역학 치료에 의한 항암 치료 뿐만 아니라 생체 내/생체 외에서 표적 세포(예: 리소좀)의 형광 이미징 에이전트(fluorescent imaging agents)를 위한 형광 염료로 활용할 수 있다. 또한, 세포 영역에서 형광 변화를 관찰하고, 상기 광 조사하는 단계의 진행을 결정하거나 또는 광조사 영역 및 광 세기를 결정할 수 있다. As an example of the present invention, fluorescence imaging of the light-irradiated cell area may be performed after the light irradiation step. It is separated into substances that function as photosensitizers and fluorescent imaging agents, and photosensitizers are used as fluorescent imaging agents for target cells (e.g. lysosomes) in vivo/in vitro as well as for anti-cancer treatment by photodynamic therapy. It can be used as a dye. Additionally, fluorescence changes in the cell area can be observed, and the progress of the light irradiation step can be determined or the light irradiation area and light intensity can be determined.
하기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하지만, 해당 기술 분야의 통상의 기술자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.As follows, the present invention is described with reference to preferred embodiments, but those skilled in the art may modify the present invention in various ways without departing from the spirit and scope of the present invention as set forth in the claims below. and that it can be changed.
[스킴1][Scheme 1]
i) DBU, DMF, reflux, 12 h; ii) PBr3, DCM, RT; iii) Lawesson's reagent, Toluene, reflux)i) DBU, DMF, reflux, 12 h; ii) PBr 3 , DCM, RT; iii) Lawesson's reagent, Toluene, reflux)
[스킴 2][Scheme 2]
[4S의 합성공정] [4S synthesis process]
i) K2CO3, 18-crown-6, KI, Acetone, reflux, N2; ii) and Lawesson's reagent, Toluene, reflux, 12 h.i) K 2 CO 3 , 18-crown-6, KI, Acetone, reflux, N 2 ; ii) and Lawesson's reagent, Toluene, reflux, 12 h.
화합물(2)의 합성Synthesis of Compound ( 2 )
화합물(1)(1.0mmol), 4-아미노벤질 알코올(1.0mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 1.2mmol)을 DMF(15mL)에 용해시켰다. 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 빙수를 첨가하였다. 이를 여과하고 빙수로 세척하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/에틸아세테이트(2/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 건조시켜 2를 얻었다(수율 ~60%). Compound ( 1 ) (1.0 mmol), 4-aminobenzyl alcohol (1.0 mmol) and 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-ene, 1.2 mmol) was dissolved in DMF (15 mL). The mixture was stirred at 95°C for 24 hours. After cooling to room temperature, ice water was added to the reaction mixture. This was filtered and washed with ice water to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane/ethyl acetate (2/1) as eluent. The product was dried to obtain 2 (yield ~60%).
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ8.62 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ164.74, 164.25, 156.07, 141.46, 134.98, 133.10, 131.74, 130.60, 130.40, 128.91, 127.95, 126.36, 126.04, 123.50, 117.21, 115.13, 67.06, 65.12, 53.5. 1H NMR (400 MHz, Acetone- d 6 ) δ8.62 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz) , 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H); 13 C NMR (101 MHz, Chloroform- d ) δ164.74, 164.25, 156.07, 141.46, 134.98, 133.10, 131.74, 130.60, 130.40, 128.91, 127.95, 126.36, 126.04 , 123.50, 117.21, 115.13, 67.06, 65.12, 53.5 .
3O의 합성Synthesis of 3O
2(1.0mmol) 및 PBr3(1.3 mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 용액으로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 조 생성물(crude product)을 녹색 고체로 얻었다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(150/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 건조시켜 AK3의 녹색 고체를 얻었다(수율 ~80%). 2 (1.0 mmol) and PBr 3 (1.3 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 mL). The mixture was stirred at room temperature under N 2 atmosphere for 12 hours. The solution was washed with NaHCO 3 solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to give the crude product as a green solid. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane/methanol (150/1) as eluent. The product was dried to obtain a green solid of AK3 (yield ~80%).
1HNMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H); 13CNMR (101 MHz, Chloroform-d) δ133.12, 130.63, 130.15, 129.19, 126.04, 115.13, 67.05, 53.54, 32.76; ESI HRMS m/z = 473.0475 [M+Na]+, calc. for C23H19BrN2O3 = 450.0579. 1 HNMR (400 MHz, Acetone- d 6 ) δ8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H) ; 13 CNMR (101 MHz, Chloroform- d ) δ133.12, 130.63, 130.15, 129.19, 126.04, 115.13, 67.05, 53.54, 32.76; ESI HRMS m/z = 473.0475 [M+Na] + , calc. for C 23 H 19 BrN 2 O 3 = 450.0579.
3S의 합성Synthesis of 3S
3O(1.0mmol) 및 톨루엔(15mL) 중 Lawesson 시약(3.0mmol)을 N2 분위기에서 24시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후 잔류물을 디클로로메탄/n-헥산(4/1)을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 건조시켜 AK4의 흑색 고체를 얻었다(수율 ~10%).Lawesson's reagent (3.0 mmol) in 3O (1.0 mmol) and toluene (15 mL) was refluxed in N 2 atmosphere for 24 hours. After the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography using dichloromethane/n-hexane (4/1) as an eluent. The product was dried to obtain a black solid of AK4 (yield ~10%).
1HNMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ8.90 - 8.87 (m, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 4H); 13CNMR (101 MHz, Chloroform-d) δ192.40, 156.14, 145.05, 141.00, 139.46, 137.89, 130.58, 130.28, 129.37, 128.61, 126.45, 125.89, 125.48, 125.16, 115.99, 66.94, 53.34, 29.79, 28.85; ESI HRMS m/z = 505.0005 [M+Na]+, calc. for C23H19BrN2OS2 = 482.0122. 1 HNMR (400 MHz, Acetone- d 6 ) δ8.90 - 8.87 (m, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.72 ( dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 4H); 13 CNMR (101 MHz, Chloroform- d ) δ192.40, 156.14, 145.05, 141.00, 139.46, 137.89, 130.58, 130.28, 129.37, 128.61, 126.45, 125.89, 125.48 , 125.16, 115.99, 66.94, 53.34, 29.79, 28.85; ESI HRMS m/z = 505.0005 [M+Na] + , calc. for C 23 H 19 BrN 2 OS 2 = 482.0122.
4O의 합성Synthesis of 4O
3O(1.0mmol), 2-히드록시피리딘(2-Hydroxypyridine, 1.0mmol) 및 탄산칼륨(3.0mmol)을 아세톤(20mL)에 용해시켰다. 촉매량의 18-crown-6 및 KI를 첨가한 후, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 녹색 고체로 얻었다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(50/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 건조시켜 AK6의 녹색 고체를 얻었다(수율 ~70%). 3O (1.0mmol), 2-Hydroxypyridine (1.0mmol) and potassium carbonate (3.0mmol) were dissolved in acetone (20mL). After adding catalytic amounts of 18-crown-6 and KI, the reaction mixture was refluxed for 16 hours under N 2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to give the crude product as a green solid. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane/methanol (50/1) as eluent. The product was dried to obtain a green solid of AK6 (yield ~70%).
1HNMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ8.61 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 4H); 13CNMR (101 MHz, Chloroform-d) δ164.61, 164.11, 162.77, 139.57, 137.37, 136.83, 133.11, 131.74, 130.62, 130.39, 129.39, 129.34, 126.35, 126.03, 123.46, 121.40, 117.14, 115.12, 106.45, 67.05, 53.54, 51.47; ESI HRMS m/z = 488.1586 [M+Na]+, calc. for C28H23N3O4 = 465.1689. 1 HNMR (400 MHz, Acetone- d 6 ) δ8.61 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m , 4H); 13 CNMR (101 MHz, Chloroform- d ) δ164.61, 164.11, 162.77, 139.57, 137.37, 136.83, 133.11, 131.74, 130.62, 130.39, 129.39, 129.34, 126.35 , 126.03, 123.46, 121.40, 117.14, 115.12, 106.45, 67.05, 53.54, 51.47; ESI HRMS m/z = 488.1586 [M+Na] + , calc. for C 28 H 23 N 3 O 4 = 465.1689.
4S의 합성 4S synthesis
4O(1.0mmol) 및 톨루엔(15mL) 중의 Lawesson 시약(3.0mmol)을 N2 분위기 하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후 잔류물을 디클로로메탄/에틸아세테이트(30/1)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 건조시켜 AK6S의 흑색 고체를 얻었다(수율 ~70%).Lawesson's reagent (3.0 mmol) in 4O (1.0 mmol) and toluene (15 mL) was refluxed for 24 hours under N 2 atmosphere. After the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane/ethyl acetate (30/1) as an eluent. The product was dried to obtain a black solid of AK6S (yield ~70%).
1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (dp, J = 8.7, 2.1 Hz, 4H), 6.64 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H); 13CNMR (101 MHz, Chloroform-d) δ192.30, 191.24, 181.26, 156.24, 146.26, 139.97, 139.44, 137.85, 136.53, 135.05, 133.81, 130.52, 130.40, 129.95, 129.24, 126.46, 125.88, 125.44, 125.07, 116.00, 113.86, 66.93, 58.37, 53.34; ESI HRMS m/z = 514.1077 [M+H]+, calc. for C28H23N3OS3 = 513.1003. 1 HNMR (400 MHz, Chloroform- d ) δ8.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H) ), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (dp, J = 8.7, 2.1 Hz, 4H), 6.64 ( td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H); 13 CNMR (101 MHz, Chloroform- d ) δ192.30, 191.24, 181.26, 156.24, 146.26, 139.97, 139.44, 137.85, 136.53, 135.05, 133.81, 130.52, 130.40 , 129.95, 129.24, 126.46, 125.88, 125.44, 125.07, 116.00, 113.86, 66.93, 58.37, 53.34; ESI HRMS m/z = 514.1077 [M+H] + , calc. for C 28 H 23 N 3 OS 3 = 513.1003.
4S의 합성 4S synthesis
톨루엔(15mL) 중 4O(1.0mmol) 및 Lawesson 시약(3.0mmol)을 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시킨 후 DW로 희석하고 MC로 3회 추출하였다. 유기층을 수집하고 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 수집하였다. 생성물을 건조시켜 4S의 적색 고체를 얻었다(수율 ~70%).4O (1.0 mmol) and Lawesson's reagent (3.0 mmol) in toluene (15 mL) were refluxed for 12 hours. After evaporating the solvent, it was diluted with DW and extracted three times with MC. The organic layer was collected and subjected to silica gel column chromatography using hexane/ethyl acetate (4/1) as eluent. The product was dried to obtain a red solid of 4S (yield ~70%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (dp, J = 8.7, 2.1 Hz, 4H), 6.64 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ192.30, 191.24, 181.26, 156.24, 146.26, 139.97, 139.44, 137.85, 136.53, 135.05, 133.81, 130.52, 130.40, 129.95, 129.24, 126.46, 125.88, 125.44, 125.07, 116.00, 113.86, 66.93, 58.37, 53.34; ESI HRMS m/z = 514.1077 [M+H]+, calc. for C28H23N3OS3 = 513.1003. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d ) δ8.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (dp, J = 8.7, 2.1 Hz, 4H), 6.64 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H); 13 C NMR (101 MHz, Chloroform- d ) δ192.30, 191.24, 181.26, 156.24, 146.26, 139.97, 139.44, 137.85, 136.53, 135.05, 133.81, 130.52, 130.40 , 129.95, 129.24, 126.46, 125.88, 125.44, 125.07 , 116.00, 113.86, 66.93, 58.37, 53.34; ESI HRMS m/z = 514.1077 [M+H] + , calc. for C 28 H 23 N 3 OS 3 = 513.1003.
(1) 광물리 및 감광 특성(1) Optical physics and photosensitive properties
합성된 4O 및 4S의 광물리 및 감광 특성을 측정하여 표 1 및 도 1에 나타내었다. The optical physics and photosensitive properties of the synthesized 4O and 4S were measured and shown in Table 1 and Figure 1.
(2)시험관 실험(vitro experiment)(2) Test tube experiment (vitro experiment)
공초점 현미경 세포 이미징Confocal microscopy cell imaging
HeLa 세포를 DMEM 배지 2mL당 ~5 × 104 cell 의 최종 밀도로 공초점 접시에 재현탁하였다. 밤새 배양한 후 HeLa 세포를 10μM 3O 및 4O로 30분간 배양하고 DPBS로 세척한 후 공초점 현미경(Olympus Fluoview FV1200)으로 형광 이미지를 획득하였다. HeLa 세포를 각각 5μM 3S 및 4S와 함께 배양하고 30분 동안 10μM DCFH-DA로 공동 염색하였다. 다음으로, 세포에 녹색 LED(20 mW/cm2, 5 min)를 조사하였다. DPBS로 세척한 후 공초점 현미경으로 형광 이미지를 획득하였다. HeLa cells were resuspended in a confocal dish at a final density of ~5 × 10 4 cells per 2 mL of DMEM medium. After overnight culture, HeLa cells were incubated with 10 μM 3O and 4O for 30 minutes, washed with DPBS, and fluorescence images were acquired using a confocal microscope (Olympus Fluoview FV1200). HeLa cells were incubated with 5 μM 3S and 4S, respectively, and co-stained with 10 μM DCFH-DA for 30 min. Next, the cells were irradiated with green LED (20 mW/cm 2 , 5 min). After washing with DPBS, fluorescence images were acquired using a confocal microscope.
세포 생존력cell viability
세포를 배양 배지를 사용하여 ∼5 × 103 cells/well의 최종 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 밤새 배양한 후, HeLa 세포를 1시간 동안 3S 및 4S의 다른 농도(0-50μM)와 함께 배양하였다. DPBS로 세척한 후, 세포에 녹색 LED (20 mW/cm2, 15 min)를 조사하고, 다음으로24시간 동안 배양하였다. Cells were seeded in 96-well plates at a final density of ∼5 × 10 3 cells/well using culture medium. After overnight incubation, HeLa cells were incubated with different concentrations (0–50 μM) of 3S and 4S for 1 h. After washing with DPBS, the cells were irradiated with a green LED (20 mW/cm 2 , 15 min) and then cultured for 24 hours.
세포 독성cytotoxicity
20 μM의 AK6S 용액을 HeLa 세포에 처리 후 60 분 동안 배양한 후 녹색 LED (80 mW/cm2)를 15분 동안 조사하여 세포 독성을 평가하였다. HeLa cells were treated with 20 μM AK6S solution, incubated for 60 minutes, and then irradiated with a green LED (80 mW/cm 2 ) for 15 minutes to evaluate cytotoxicity.
세포 실험cell experiments
HeLa 세포(human cervical cancer cells)를 10% FBS 용액과 1% 페니실린-스트렙토마이신(v/v)이 보충된 DMEM 배지에서 배양하고 37 ℃에서 5 % CO2에서 배양하였다. HeLa cells (human cervical cancer cells) were cultured in DMEM medium supplemented with 10% FBS solution and 1% penicillin-streptomycin (v/v) and cultured at 37°C in 5% CO 2 .
표 1은 UV-vis 흡수, 형광 방출 스펙트럼 및 이론적 계산을 통해 AIEgen(3O 및 4O) 및 PS(3S 및 4S)의 광물리적 특성을 나타낸 것이다. 도 1은 다양한 실시 예들에 따라, THF (40 μM, λex at maximum absorption wavelength, slit 5/5)에서 4O 및 4S의 UV-vis 흡수(검은색 선) 및 PL 스펙트럼(빨간색 선)을 나타낸 것이다. Table 1 shows the photophysical properties of AIEgen (3O and 4O) and PS (3S and 4S) through UV-vis absorption, fluorescence emission spectra, and theoretical calculations. Figure 1 shows the UV-vis absorption (black line) and PL spectrum (red line) of 4O and 4S in THF (40 μM, λ ex at maximum absorption wavelength, slit 5/5), according to various embodiments. .
표 1 및 도 1를 살펴보면, 용매 (THF)에서 3O, 3S, 4O 및 4S의 UV-VIS 흡수 및 형광 스펙트럼 조사 결과에서, 3O 및 4O, 3S 및 4S는 각각 388nm 및 496nm 부근에 피크를 갖는 유사한 UV-Vis 흡수 밴드를 가진다. 3O 및 4O는 120 nm의 큰 스톡 시프트(표 1)와 함께 강한 녹색 방출(λems ~ 509 nm; Φ> 0.94)을 나타내며, 이는 형광 생체 이미징에 매우 적합하다. 대조적으로, 3S와 4S는 강력한 ISC 과정과 일중항 산소 양자 수율을 예측하는 flu-orescent emission을 나타내지 않는다. Looking at Table 1 and Figure 1, from the UV-VIS absorption and fluorescence spectra investigation results of 3O, 3S, 4O and 4S in solvent (THF), 3O and 4O, 3S and 4S have similar peaks around 388 nm and 496 nm, respectively. Has a UV-Vis absorption band. 3O and 4O exhibit strong green emission (λems ~ 509 nm; Φ > 0.94) with a large Stokes shift of 120 nm (Table 1), which is well suited for fluorescence bioimaging. In contrast, 3S and 4S do not exhibit fluorescent emission, which predicts strong ISC processes and singlet oxygen quantum yields.
티오네이션(thionation)의 증가된 ISC 과정은 4S 및 3S의 대중적인 삼중항 상태를 용이하게 하며, 이는 강한 1O2 생성 양자 수율(각각 ΦΔ= 0.50 및 0.56)에 의해 확인된다. 또한 3S의 총 ISC 상수 (9.7 × 1012)는 4S (5.6 × 1012)보다 높다. The increased ISC process of thionation facilitates the popular triplet states of 4S and 3S, which is confirmed by the strong 1 O 2 generation quantum yields (ΦΔ=0.50 and 0.56, respectively). Additionally, the total ISC constant of 3S (9.7 × 10 12 ) is higher than that of 4S (5.6 × 10 12 ).
도 2은 다양한 실시 예들에 따라, (a) 리소좀 표적-중금속 프리 PS의 명암 조절 방출의 제안된 메커니즘; (b) 명암 조건에서 3S (20 μM) 및 4S (20 μM)가 있는 경우 DPBF(1O2 generation detecto)(50μM)의 흡광도 감소이다. Figure 2 shows (a) a proposed mechanism of light- and dark-controlled release of lysosomal-targeted-heavy metal-free PS, according to various embodiments; (b) Absorbance decrease of DPBF ( 1 O 2 generation detection) (50 μM) in the presence of 3S (20 μM) and 4S (20 μM) in light and dark conditions.
4S의 ROS 생성은 3O2 → 1O2 변환뿐만 아니라 녹색 광 조사 하에서의 생체분자→ O2 ·- 생산에 의해서도 발생할 수 있다. 탈기된 DW(10% 태아 소혈청)에서 디하이드로에티듐(dihydroethidium (O2 ·-probe))의 형광 방출은 20분 동안 4S 및 백색광의 존재하에서 증가하였고, 이는 sensitive excited C=S 결합 및 아미노기에 의해 야기된 응집체 상태 및 유형 I에서의 ROS 생성을 확인할 수 이다. PS가 저산소 상태에서 잘 작동하도록 돕는 유형 I ROS 생성은 최근 몇년 동안 요구되는 특성이다. 한편, 4S에 도입된 피리딘-2(1H)-티온(pyridine-2(1H)-thione)은 생성된 1O2를 광 조사 단계로 저장하고 이를 암흑 상태에서 열방출할 수 있다(도 2의 (a)). 4S가 존재하는 경우, 1O2 검출기(DPBF)의 UV-Vis 흡수 스펙트럼은 백색광 조사 하에서 빠르게 붕괴되고 암흑 상태와 37 ℃에서 서서히 감소한다(도 2의 (b)). 940 s 광/암흑 조건 후, DPBF의 UV-Vis 흡광도의 감소는 40 s 광 조사에서 3S와 유사하다. 1O2 방출을 유지하면 암흑 상태에서 암을 쉽게 사멸시킬 수 있다. 보다 구체적으로 4S는 저산소(hypoxia) 상태 및 응집 상태에서도 활성화될 수 있는 중원자 프리 PS(heavy-atom-free PS)로서 나프탈이미드(naphthalimide) 및 피리딘-2(1H)-티온 유도체(pyridine-2(1H)-thione derivatives)로 구성된 것이다. 4S의 모르폴린기(morpholine group)는 중요한 세포 소기관인 리소좀을 표적화하는 능력과 푸시-풀 효과(push-pull effect) 역할을 한다. 그 결과 PDT의 효율이 증가하고 적색편이가 나타난다. Type-I 및 Type-II PDT는 나프탈이미드 카르보닐기의 산소를 황으로 대체함으로써 가능한 것이다. 일중항 산소와 반응하는 피리돈 모이어티(pyridone moiety)는 엔도퍼옥사이드(endoperoxide)를 형성할 수 있다. 빛이 없는 상태에서 피리돈의 엔도퍼옥사이드는 다른 부반응 없이 열적 역고리화(thermal cycloreversion)를 통해 저장된 일중항 산소를 방출하고 피리돈의 원래 형태로 돌아간다. 이 암 과정(dark process) 동안 PDT로 인한 산소 결핍을 줄이고 산소 보충 시간을 허용한다. 따라서 PDT 프로세스는 명암 주기(light/dark cycle)에서 효과적이고 지속적으로 발생하고 더욱이 생성된 일중항 산소의 양이 세포 배양에서 세포 자멸을 유발하는데 충분한 수준으로 제공할 수 있다. ROS generation in 4S can occur not only by 3 O 2 → 1 O 2 conversion but also by biomolecule → O 2 ·- production under green light irradiation. The fluorescence emission of dihydroethidium (O 2 ·- probe) in degassed DW (10% fetal bovine serum) increased in the presence of 4S and white light for 20 min, due to the sensitive excited C=S bond and amino group. ROS production in type I and aggregate state caused by can be confirmed. Type I ROS production, which helps PS perform well under hypoxic conditions, is a sought-after property in recent years. On the other hand, pyridine-2( 1H )-thione introduced into 4S can store the generated 1 O 2 during light irradiation and release heat in the dark (Figure 2 of (a)). In the presence of 4S, the UV-Vis absorption spectrum of the 1 O 2 detector (DPBF) decays rapidly under white light irradiation and slowly decreases in the dark and at 37 °C (Figure 2(b)). After 940 s light/dark conditions, the decrease in UV-Vis absorbance of DPBF is similar to 3S under 40 s light irradiation. Maintaining 1 O 2 emission can easily kill cancer in the dark. More specifically, 4S is a heavy-atom-free PS that can be activated even in hypoxia and aggregation states, and is a type of naphthalimide and pyridine-2(1H)-thione derivative. It is composed of -2(1 H )-thione derivatives. The morpholine group of 4S has the ability to target lysosomes, important cellular organelles, and acts as a push-pull effect. As a result, the efficiency of PDT increases and a red shift appears. Type-I and Type-II PDT are possible by replacing the oxygen of the naphthalimide carbonyl group with sulfur. The pyridone moiety reacting with singlet oxygen can form endoperoxide. In the absence of light, the endoperoxide of pyridone releases the stored singlet oxygen through thermal cycloreversion without any side reactions and returns to the original form of pyridone. It reduces oxygen deficiency caused by PDT and allows time for oxygen replenishment during this dark process. Therefore, the PDT process occurs effectively and continuously in the light/dark cycle, and furthermore, the amount of singlet oxygen produced can be provided at a level sufficient to induce apoptosis in cell culture.
세포 이미징(Cell imaging)Cell imaging
도 3은 다양한 실시 예들에 따라, THF/DW (0 - 99 %) 중 508 nm에서 3O 및4O의 형광 방출을 나타낸 것이다. 도 4는 다양한 실시 예들에 따라, (a) 3O 및 (b) 4O로 배양한 후 HeLa 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다. Figure 3 shows the fluorescence emission of 3O and 4O at 508 nm in THF/DW (0 - 99%), according to various embodiments. Figure 4 shows fluorescence images of HeLa cells after culturing with (a) 3O and (b) 4O, according to various embodiments.
강한 형광 방출(Φ> 0.94) 때문에 3O 및 4O는 세포 이미징 응용 프로그램에 사용할 수 있다. 응집 상태에서 이들의 방출을 조사하였으며, 3O 및 4O의 형광 강도는 THF 용액에서 수분 함량(80 - 99%)이 증가함에 따라 회복되고(도 3), 이는 나프탈이미드(naphthalimide)와 모르폴린(morpholine)기(즉, 도 1의 (b)에서 나프탈이미드 및 벤젠 고리) 사이의 제한된 분자 내 회전(intramolecular rotation)으로 인해 AIE 특성을 나타낸다. 이것은 또한 유사한 구조로 인해 응집 상태에서 3S 및 4S의 ROS 생성에 대한 추가 증거를 제공한다. 우수한 방출을 고려하여 공초점 형광 이미징을 통해 HeLa 살아있는 세포에서 3O 및 4O의 세포 흡수를 추가로 평가하였다. 3O는 더 강한 AIE 효과로 인해 4O보다 더 밝은 녹색 방출을 나타낸다(도 3). HeLa의 세포 생존력은 3O 및 4O(0 - 50μM)의 존재 하에서 유지되며, 이는 우수한 생체 안전성과 생체 적합성을 나타낸다. 이 구조는 모르폴린-리소좀 표적 기(morpholine-lysosome targeting group)로 도입된 것이고, 리소좀 표적 형광 프로브로 사용될 수 있다. Because of their strong fluorescence emission (Φ>0.94), 3O and 4O can be used for cell imaging applications. Their release in the aggregated state was investigated, and the fluorescence intensity of 3O and 4O recovered with increasing water content (80 - 99%) in THF solution (Figure 3), which was consistent with that of naphthalimide and morpholine. It exhibits AIE properties due to limited intramolecular rotation between the (morpholine) groups (i.e., the naphthalimide and benzene rings in (b) of Figure 1). This also provides further evidence for ROS generation from 3S and 4S in the aggregated state due to their similar structures. Considering the excellent release, the cellular uptake of 3O and 4O was further evaluated in HeLa living cells through confocal fluorescence imaging. 3O exhibits a brighter green emission than 4O due to the stronger AIE effect (Figure 3). The cell viability of HeLa is maintained in the presence of 3O and 4O (0 - 50 μM), indicating excellent biosafety and biocompatibility. This structure is introduced with a morpholine-lysosome targeting group and can be used as a lysosome-targeting fluorescent probe.
정상 산소 및 저산소 상태에서 PDT PDT under normoxic and hypoxic conditions
도 5는 다양한 실시 예들에 따라, (a) 3S 및 (b) 4S가 있거나 없는 경우 HeLa 세포의 생존 가능성; (c) 정상 산소 및 저산소 상태에서 빛을 조사한 4S의 존재 하에서 HeLa 세포의 생존 가능성을 나타낸 것이다. 도 6은 다양한 실시 예들에 따라, (a) 3O 및 (b) 4O로 배양한 후 HeLa 세포의 형광 이미지로서, (a) 광 조사 전 및 (b) 광 조사 후의 DCFH-DA 및 4S 존재 하에서 헤라 세포의 형광이미지이다. Figure 5 shows viability of HeLa cells with and without (a) 3S and (b) 4S, according to various embodiments; (c) Shows the viability of HeLa cells in the presence of 4S irradiated with light under normoxic and hypoxic conditions. Figure 6 shows fluorescence images of HeLa cells after culturing with (a) 3O and (b) 4O, in the presence of DCFH-DA and 4S (a) before and (b) after light irradiation, according to various embodiments. This is a fluorescence image of a cell.
광 반응성 요법에 대한 잠재력을 입증하기 위해, 메틸 티아졸릴 테트라졸륨(thiazolyl tetrazolium, MTT) 어세이를 통해 HeLa 세포에 대한 3S 및 4S의 항암 효능을 조사하였다. HeLa 세포의 생존력은 빛 조사 없이 3S 및 4S(0 - 50μM)가 증가할 때 유지되고, 무시할 수 있는 어두운 세포 독성(dark cytotoxicity)을 나타낸다. To demonstrate the potential for photoresponsive therapy, the anticancer efficacy of 3S and 4S against HeLa cells was investigated through methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) assay. The viability of HeLa cells is maintained when 3S and 4S (0 - 50 μM) are increased without light irradiation and shows negligible dark cytotoxicity.
광 조사에서 3S 및 4S의 존재 하에서 생존력은 0에서 50μM으로 감소한다(도 5의 (a) 및 도 5의 (b)). 10μM 농도에서 3S 및 4S에 대한 HeLa 세포의 생존율은 각각 63.9% 및 40.5%이다. 3S 및 4S는 모르폴린 표적 그룹의 도입으로 인해 리소좀에 위치할 수 있으며 세포 사멸을 유도할 수 있다. In the presence of 3S and 4S under light irradiation, viability decreases from 0 to 50 μM (Figure 5(a) and Figure 5(b)). The survival rates of HeLa cells for 3S and 4S at 10 μM concentration are 63.9% and 40.5%, respectively. 3S and 4S can localize to lysosomes and induce cell death due to the introduction of morpholine targeting groups.
4S는 정상 산소 상태(normoxia)뿐만 아니라 저산소 상태(hypoxia)에서도 유사한 세포 생존율로 높은 광세포 독성을 나타낸다(도 5의 (c)). PDT 동안 HeLa 세포에서 PS의 ROS 생성은 DCHF-DA 검출기의 형광 방출을 켜서 확인하였다. 두 조건 모두에서 4S의 효율적인 PDT 작용은, sensitive excited C=S bond 및 amino group의 도입으로 응집 상태에서 삼중항 상태의 효율적인 형성 및 암(dark) 상태에서 1O2의 열 유도 방출로 인하여, 이중 Type I + II ROS로 설명될 수 있다. 4S exhibits high photocytotoxicity with similar cell survival rates not only under normoxia but also under hypoxia (Figure 5(c)). ROS generation from PS in HeLa cells during PDT was confirmed by turning on the fluorescence emission of the DCHF-DA detector. The efficient PDT action of 4S in both conditions is due to the efficient formation of a triplet state in the aggregated state and the thermally induced release of 1 O 2 in the dark state due to the introduction of the sensitive excited C=S bond and amino group. It can be described as Type I + II ROS.
즉, 본 발명은, 형광단(3O 및 4O)과 PS(3S 및 4S)의 광물리적 특성과 여기 상태를 조사하였다. 3O 및 4O는 AIE 효과로 인해 HeLa 세포에서 강렬한 형광 시각화를 나타내는 반면, 4S PS는 강한 ISC 과정과 여기된 C=S 결합 및 아미노기의 감도로 인해 응집체 조건에서도 1O2의 흡수/방출 순환 복귀(absorbing/releasing cycloreversion) 및 강한 ROS 생성을 나타낸다. 정상 산소 및 저산소 환경(normoxic 및 hypoxic environment) 모두에서 리소좀 표적 PDT 효율성을 나타낸다. That is, the present invention investigated the photophysical properties and excited states of fluorophores (3O and 4O) and PS (3S and 4S). While 3O and 4O show intense fluorescence visualization in HeLa cells due to the AIE effect, 4S PS exhibits strong ISC processes and the return of the absorption/emission cycle of 1O 2 even under aggregate conditions due to the sensitivity of excited C=S bonds and amino groups ( absorbing/releasing cycloreversion) and strong ROS production. Demonstrates lysosomal-targeted PDT efficiency in both normoxic and hypoxic environments.
지금까지 많은 수의 광민감제(photosensitizer, PS)가 ISC 프로세스 및 1O2생성을 개선하기 위해 중원자(heavy atom)를 도입하였다. 그러나 중원자(heavy atom)는 종종 저산소 조건, 응집 상태 및 어두운 곳에서 턴-오프(turn-off) PDT에서 낮은 효율을 보이고, 중금속(heavy metal)의 독성도 우려되므로, 이를 개선시킬 수 있는 새로운 형광 프로브(fluorescent probe)가 필요하다. 이에 본 발명은 백색광 하에서뿐만 아니라 어둠(dark) 속에서도 열 유도 1O2생성(thermal-induced 1O2 generation)을 통해 저산소 암 광역학 요법(hypoxic cancer photodynamic therapy, PDT)을 위한 티오화 나프탈이미드(thionated naphthalimide)를 기반으로 하는 리소좀 표적 AIEgen 및 중금속-프리 PS(heavy-metal-free PS)를 제공하고, 이를 활용한 조성물, 광역학 치료 및 리소좀 이미징 방법을 제공할 수 있다. To date, a large number of photosensitizers (PS) have introduced heavy atoms to improve the ISC process and 1 O 2 generation. However, heavy atoms often show low efficiency in turn-off PDT under low-oxygen conditions, condensation conditions, and in the dark, and the toxicity of heavy metals is also a concern, so new methods that can improve this are needed. A fluorescent probe is required. Accordingly, the present invention provides a thiolated naphtha for hypoxic cancer photodynamic therapy (PDT) through thermal-induced 1 O 2 generation not only under white light but also in the dark . It provides lysosomal targeting AIEgen and heavy-metal-free PS based on thionated naphthalimide, and provides compositions utilizing the same, photodynamic therapy, and lysosomal imaging methods.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다. 그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 특허청구범위의 범위에 속한다. As described above, although the embodiments have been described with limited examples and drawings, various modifications and variations can be made by those skilled in the art from the above description. For example, even if the described techniques are performed in a different order than the described method, and/or the described components are combined or combined in a different form than the described method, or are replaced or substituted by other components or equivalents. Adequate results can be achieved. Therefore, other implementations, other embodiments, and equivalents of the claims also fall within the scope of the claims described below.
Claims (15)
[화학식 1]
(여기서,
R은, 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택되고,
R1 내지 R9은, 각각, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 20의 헤테로알킬, 탄소수 6 내지 30의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 20의 알콕시, 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시, 아미노, 탄소수 2 내지 20의 알케닐, 탄소수 5 내지 20의 시클로알케닐, 탄소수 2 내지 20의 알키닐, 탄소수 6 내지 30의 아릴 및 탄소수 5 내지 30의 헤테로아릴에서 선택된다.)
A compound represented by Formula 1 below:
[Formula 1]
(here,
R is selected from an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms,
R 1 to R 9 are each hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 20 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 20 carbon atoms, heteroalkyl with 5 to 20 carbon atoms, arylalkyl with 6 to 30 carbon atoms, and alkoxy with 1 to 20 carbon atoms. , aryloxy with 6 to 20 carbon atoms, amino, alkenyl with 2 to 20 carbon atoms, cycloalkenyl with 5 to 20 carbon atoms, alkynyl with 2 to 20 carbon atoms, aryl with 6 to 30 carbon atoms, and heteroaryl with 5 to 30 carbon atoms. (selected from)
상기 화학식 1에서
R은, 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택되고,
R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 및 탄소수 6 내지 10의 아릴에서 선택되고,
R6 내지 R9는, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐에서 선택되는 것인,
화합물.
According to paragraph 1,
In Formula 1 above,
R is selected from an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms,
R 1 to R 5 are each selected from hydrogen, halogen, straight or branched chain alkyl with 1 to 10 carbon atoms, alkenyl with 2 to 10 carbon atoms, and aryl with 6 to 10 carbon atoms,
R 6 to R 9 are each selected from hydrogen, halogen, straight-chain or branched-chain alkyl with 1 to 10 carbon atoms, and alkenyl with 2 to 10 carbon atoms,
compound.
상기 화합물은, 하기의 화학식 1-1인 것인, 화합물:
[화학식 1-1]
(여기서, R은, 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌기에서 선택되고, R1 내지 R5은, 각각, 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 2 내지 10의 알케닐에서 선택되는 된다.)
According to paragraph 1,
The compound has the following formula 1-1:
[Formula 1-1]
(Here, R is selected from an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms, and R 1 to R 5 are each selected from hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and It is selected from alkenyl having 2 to 10 carbon atoms.)
상기 화합물은 광역학 치료 및 형광 이미징 위한 중금속-프리(free) 광민감제이고,
상기 화합물은 광 조사에 의해 활성산소 및 단일항 산소를 생성시키고, 광이 없는 상태에서 열 유도 단일항 산소를 생성하는 것인,
화합물.
According to paragraph 1,
The compound is a heavy metal-free photosensitizer for photodynamic therapy and fluorescence imaging,
The compound generates active oxygen and singlet oxygen by light irradiation and generates heat-induced singlet oxygen in the absence of light,
compound.
을 포함하는,
조성물.
A compound represented by Formula 1 of claim 1;
Including,
Composition.
상기 조성물은,
광역학 치료에 이용되고, 정상 산소증 상태(normoxia condition) 및 저산소증 상태(hypoxia condition)에서 세포 사멸 기능을 갖는 것인,
조성물.
According to clause 5,
The composition is,
It is used in photodynamic therapy and has cell death function in normoxia condition and hypoxia condition,
Composition.
상기 광역학 치료는,
암세포, 종양세포 또는 과증식 세포의 사멸 또는 감소시키는 것인,
조성물.
According to clause 6,
The photodynamic treatment,
Killing or reducing cancer cells, tumor cells, or hyperproliferative cells,
Composition.
상기 광역학 치료는 리소좀 표적 광역학 치료인 것인,
조성물.
According to clause 6,
The photodynamic treatment is a lysosomal targeted photodynamic treatment,
Composition.
상기 조성물은 세포 형광 이미징에 이용되는 것인,
조성물.
According to clause 5,
The composition is used for cell fluorescence imaging,
Composition.
상기 조성물은, 물, 유기용매 또는 이 둘을 더 포함하고,
상기 조성물의 pH는 7 내지 8이고,
상기 조성물 중 상기 화합물은 99 중량% 이하로 포함되는 것인,
조성물.
According to clause 5,
The composition further contains water, an organic solvent, or both,
The pH of the composition is 7 to 8,
In the composition, the compound is contained in 99% by weight or less,
Composition.
상기 접촉된 세포 영역에 광 조사하는 단계;
를 포함하는,
광역학 치료 방법.
Contacting the cell to be treated with the compound represented by Formula 1 of claim 1; and
irradiating light to the contacted cell area;
Including,
Photodynamic therapy method.
상기 광 조사하는 단계는 백색광을 조사하여 치료 대상 세포를 사멸시키는 것인,
광역학 치료 방법.
According to clause 11,
The light irradiation step is to kill the cells to be treated by irradiating white light,
Photodynamic therapy method.
상기 광 조사하는 단계는,
명(light) 상태 및 암(dark) 상태를 반복적으로 형성하는 것인,
광역학 치료 방법.
According to clause 11,
The light irradiation step is,
Repeatedly forming light and dark states,
Photodynamic therapy method.
상기 광 조사하는 단계는,
활성 산소종 및 열 유도 단일항 산소 생성으로 치료 대상 세포를 사멸시키는 것인,
광역학 치료 방법.
According to clause 11,
The light irradiation step is,
Killing the cells targeted for treatment by producing reactive oxygen species and heat-induced singlet oxygen,
Photodynamic therapy method.
치료 대상 세포를 형광 이미징하는 단계;
를 더 포함하는 것인,
광역학 치료 방법.According to clause 11,
Fluorescent imaging of cells to be treated;
which further includes,
Photodynamic therapy method.
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