KR20230174982A - 나노입자 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 진단 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 나노입자 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 감광제(photosensitizer)로 이용되는 물질인 인도시아닌 그린(ICG; Indocynanine green)과 메틸렌블루(MB; Methylene Blue)를 탑재한 나노입자 복합체를 제조하고, 이를 체내에서의 안정성은 유지하면서, 광역학(Photodynamic therapy) 및 광열학적(Photothermal therapy) 치료를 통해 암의 조기 진단(Early Diagnosis)과 치료 (Chemotherapy)에 응용할 수 있다.
Description
본 발명은 나노입자 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 진단 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
의학의 발달로 기대수명은 늘었지만 생활습관 등의 변화로 인해 암, 심장질환 등 퇴행성 질환은 오히려 증가하고 있다. 특히 췌장암은 증상을 자각적으로 판단하기 어렵고 조기 진단이 힘들 뿐만 아니라 암의 성장이 매우 빠르고 전이가 쉽게 이루어진다. 또한 여전히 조기 진단을 위한 생물학적 표지자나 영상학적 검사가 없는 상황이기 때문에 이러한 임상적 한계는 절제 수술이 어려운 상태로 진단되어 그 예후가 더 불안정한 상태이다.
췌장암의 경우 발생에 기여하는 다양한 생물학적 기전들이 밝혀짐에 따라 새로운 약물들이 활발하게 검증되고 있으며, 그 예로 대표적인 췌장암 항암제로 사용되는 gemcitabine과 표적 치료제인 Erlotinib을 병합하여 항암제 표적치료제로 사용한 연구 예가 보고되었다[비특허문헌 1].
그러나 상기와 같은 표적 치료제는 심한 정도에 따라 복용을 중단할 만한 피부 병변, 수포, 설사 등의 부작용이 유발되며, 특정 표적 인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타내기 때문에 표적 치료제에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측 지표를 정립하는 것이 필요하다. 또한 고가의 표적치료제의 경우, 치료비용의 상승이 예상된다.
따라서 체내에서의 안정성은 증가시키고 부작용은 감소하며, 종양 크기 감소에 영향을 줄 수 있는 항암제 나 감광제를 효율적으로 암 조직에 전달하는 새로운 형태의 나노입자 복합체에 대한 개발 및 이를 이용한 암의 조기 진단 (Early diagnosis)과 치료 기능의 구현에 관한 연구가 이루어 지고 있으며[비특허문헌 2; 비특허문헌 3], 계속적인 연구 개발의 필요성 이 증가되고 있다.
이에, 본 발명의 발명자들은 감광제(photosensitizer)로 이용되는 물질인 인도시아닌 그린(ICG; Indocynanine green)과 메틸렌블루(MB; Methylene Blue)를 탑재한 나노입자 복합체를 제조할 수 있으면, 체내에서의 안정성은 유지하면서, 광역학(Photodynamic therapy) 및 광열학적(Photothermal therapy) 치료를 통해 암의 조기 진단(Early Diagnosis) 과 치료 (Chemotherapy)에 응용할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
El-Rayes, Basil F., et al. Cancer research 66.21 (2006): 10553-10559
Khaliq, Nisar Ul, et al. Biomaterials 101 (2016): 131-142
Khaliq, Nisar Ul, et al. ACS Applied Nano Materials 1.6 (2018): 2943-2952.)
본 발명은 상기와 같은 문제점을 고려하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 체내에서의 안정성은 유지하고 항암제를 사용하지 않아 부작용을 최소화하면서, 감광제를 포함함으로써 광역학(Photodynamic therapy) 및 광열학적(Photothermal therapy) 치료 효과를 나타내는 나노입자 복합체 및 이의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 나노입자 복합체를 이용하여 암의 조기 진단(Early diagnosis)이 가능한 분자영상 조영제(Molecular imaging agent) 및 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 응용하고자 하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15); 및 상기 솔루톨 HS 15 내에 탑재된 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루;를 포함하는 나노입자 복합체를 제공한다.
상기 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루는 이온결합을 통하여 이온혼합체(ionic complex)를 형성하는 것일 수 있다.
상기 나노입자 복합체는 물 중에 분산된 서스펜션 형태일 수 있다.
상기 메틸렌블루 대 인도시아닌 그린 대 솔루톨 HS 15 대 물의 중량비는 1 : 5-10 : 100-200 : 500-10,000일 수 있다.
상기 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 100 nm일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 솔루톨 HS 15, 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물에 증류수를 첨가하는 단계를 포함하는 나노입자 복합체의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계의 혼합은 30 내지 40 ℃에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 진단용 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 솔루톨 HS 15를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물에 포함되는 나노입자 복합체 및 솔루톨 HS 15의 중량비는 1: 0.9 내지 5일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 포함하는 조영제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (A) 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 인간을 제외한 대상체 또는 생체 외(in vtro)에서 대상체에 투여하는 단계; 및 (B) 상기 대상체에 투여된 나노입자 복합체에 광 조사를 수행하는 단계를 포함하는 암 진단 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 (A) 단계 이전에, 솔루톨 HS 15를 추가로 상기 대상체에 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 추가로 투여되는 솔루톨 HS 15는 상기 (A) 단계의 나노입자 복합체의 투여량 267 mg 당 250 내지 1250 mg 투여되는 것일 수 있다.
상기 광 조사는 레이저 또는 LED 조사이고, 상기 레이저 조사는 500 내지 700 mW/cm2로 1 내지 10 분 동안 수행되며, 상기 LED 조사는 0.1 내지 1 mW/cm2로 1 내지 10 분 동안 수행되는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 나노입자 복합체는 체내에서의 안정성은 유지하고 항암제를 사용하지 않아 부작용을 최소화하면서, 감광제를 포함함으로써 광역학(Photodynamic therapy) 및 광열학적(Photothermal therapy) 치료 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 이용하여 암의 조기 진단이 가능한 분자영상 조영제(Molecular imaging agent) 및 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 응용할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명에 따른 형광염료 인도시아닌 그린 (Indocyanine green)과 메틸렌블루 (Methylene blue)의 이온결합을 통한 이온 혼합체(ionic complex)의 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 생성 과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 (A) 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 (B) 입자도이다.
도 4는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 in vivo 작용 기전을 나타낸 모식도이다.
도 5는 본 발명의 따른 나노입자 복합체 및 비교예 1의 이온 혼합체의 LED 조사(Irradiation)에 따른 세포독성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 따른 나노입자 복합체 및 비교예 1의 이온 혼합체의 Laser 조사(Irradiation)에 따른 세포독성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 정맥투여 시 (A) 체내 분포도(In vivo-biotribution)를 나타낸 이미지 및 (B) 체내 분포도를 수치화한 그래프이다[Free ICG: ICG 수용액 투여, Nano: 나노입자 복합체 267 mg (솔루톨 HS 15 250 mg, 메틸렌블루 2 mg 및 인도시아닌 그린 15 mg) 투여, Solutol 500: 솔루톨 HS 15 250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1000: 솔루톨 HS 15 750 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1500: 솔루톨 HS 15 1250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여].
도 8은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 정맥투여 시 (A) 장기 분포도 (Organ distribution) 를 나타낸 이미지 및 (B) 장기 분포도를 수치화한 그래프이다[Free ICG: ICG 수용액 투여, Nano: 나노입자 복합체 267 mg (솔루톨 HS 15 250 mg, 메틸렌블루 2 mg 및 인도시아닌 그린 15 mg) 투여, Solutol 500: 솔루톨 HS 15 250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1000: 솔루톨 HS 15 750 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1500: 솔루톨 HS 15 1250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여].
도 9는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake)을, 염료 DAPI 및 시아닌5.5(Cy5.5)을 이용하여 나타낸 이미지이다.
도 10은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake)을, 유세포 분석(flow cytometry)에 의한 염료 메틸렌블루의 흡수를 이용하여 나타낸 이미지이다.
도 11는 본 발명에 따른 나노입자 복합체 투여와 LED 조사 (Irradiation)에 따른 암의 크기 변화를 확인한 그래프이다.
도 12는 본 발명에 따른 나노입자 복합체 투여에 따른 대상체(쥐)의 체중 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 생성 과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 (A) 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 (B) 입자도이다.
도 4는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 in vivo 작용 기전을 나타낸 모식도이다.
도 5는 본 발명의 따른 나노입자 복합체 및 비교예 1의 이온 혼합체의 LED 조사(Irradiation)에 따른 세포독성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 따른 나노입자 복합체 및 비교예 1의 이온 혼합체의 Laser 조사(Irradiation)에 따른 세포독성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 정맥투여 시 (A) 체내 분포도(In vivo-biotribution)를 나타낸 이미지 및 (B) 체내 분포도를 수치화한 그래프이다[Free ICG: ICG 수용액 투여, Nano: 나노입자 복합체 267 mg (솔루톨 HS 15 250 mg, 메틸렌블루 2 mg 및 인도시아닌 그린 15 mg) 투여, Solutol 500: 솔루톨 HS 15 250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1000: 솔루톨 HS 15 750 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1500: 솔루톨 HS 15 1250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여].
도 8은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 정맥투여 시 (A) 장기 분포도 (Organ distribution) 를 나타낸 이미지 및 (B) 장기 분포도를 수치화한 그래프이다[Free ICG: ICG 수용액 투여, Nano: 나노입자 복합체 267 mg (솔루톨 HS 15 250 mg, 메틸렌블루 2 mg 및 인도시아닌 그린 15 mg) 투여, Solutol 500: 솔루톨 HS 15 250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1000: 솔루톨 HS 15 750 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1500: 솔루톨 HS 15 1250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여].
도 9는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake)을, 염료 DAPI 및 시아닌5.5(Cy5.5)을 이용하여 나타낸 이미지이다.
도 10은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake)을, 유세포 분석(flow cytometry)에 의한 염료 메틸렌블루의 흡수를 이용하여 나타낸 이미지이다.
도 11는 본 발명에 따른 나노입자 복합체 투여와 LED 조사 (Irradiation)에 따른 암의 크기 변화를 확인한 그래프이다.
도 12는 본 발명에 따른 나노입자 복합체 투여에 따른 대상체(쥐)의 체중 변화를 확인한 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시예를 첨부된 도면들을 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 실시예는 여러 가지 형태로 변형할 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래의 실시예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 도면에서의 요소의 형상은 보다 명확한 설명을 강조하기 위해 과장되었다.
본 발명에 따르면, 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15); 및 상기 솔루톨 HS 15 내에 탑재된 인도시아닌 그린(ICG) 및 메틸렌블루(MB);를 포함하는 나노입자 복합체가 제공된다.
상기 나노입자 복합체에 포함되는 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루는 감광제로 사용되는 형괌염료로서, 레이저(laser) 또는 LED(Light-emitting diode)를 조사할 시 특정 부위(예를 들어, 종양이 생성된 부위)에 광역학적(Photodynamic)으로 활성산소(ROS)를 형성하고, 광열학적(Photothermal therapy)으로 열을 생산하여 종양의 크기를 감소시키며, 종양의 생성을 억제하는 역할을 할 수 있다.
상기 솔루톨(Solutol)은 하기 화학식 1로 표시되는 PEG로 이루어진 구조체일 수 있으며, 미리 제조되어 상업적으로 시판되는 제품을 사용할 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 x 및 y는 1 내지 100의 정수일 수 있다.
구체적으로, 솔루톨 HS 15는 상기 화학식 1 에서 x 및 y가 각각 15인 것일 수 있다.
또한, 상기 솔루톨 HS 15는 FDA 승인을 통해 정맥주사용 물질로 안전성이 보증되어 있으며, 체내에서의 안정성을 유지하는 역할을 할 수 있다. 따라서, 상기 나노입자 복합체는 생체적합성일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루는 이온결합을 통하여 이온 혼합체(ionic complex)를 형성하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기의 이온 혼합체(Ionic complex)는 특정 조직이나 혈관이 잘 보일 수 있도록 생체 내 투여하는 감광제의 일종인 ICG 및 MB로 구성되어 있으며, 각각 음전하(-), 양전하(+) 성질을 가지고 있어 수용액 내에서 이온 결합(Ionic bond)을 형성하여 안전성을 구현할 수 있는 이온 혼합체(ionic complex)를 형성한다(도 1참조).
이와 같이, 상기 형광염료들은 이온결합을 통해 이온 혼합체 (ionic complex)를 형성하여 Fluorescence resonance energy transfer (FRET) pair를 형성할 수 있다. 이러한 FRET pair의 형성은 인도시아닌 그린과 메틸렌블루가 동시에 광역학적 및 광열학적 치료로 작용할 수 있는 공통 구간/범위(spectrum)을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 나노입자 복합체는 물 중에 분산된 서스펜션 형태일 수 있다.
구체적으로, ICG 및 MB는 액상인 솔루톨 HS 15와의 혼합물(ICG/MB/Solutol) 상에서는 물리적인 혼합체를 형성하지만 ICG/MB/Solutol 혼합물을 수용액 상에 분산시키면 ICG 와 MB가 솔루톨 HS 15 안에서 이온결합이 유도되어, ICG/MB 이온 혼합체가 탑재된 솔루톨 HS 15 나노입자, 즉 나노입자 복합체를 형성하게 된다. 이 때 상기 나노입자 복합체는 자가조립(self-assembly) 방식을 통해 형성될 수 있다. 이와 같이, 상기 나노입자 복합체는 수용액(물 또는 증류수) 상에 분산된 서스펜션 형태일 수 있다(도 2 참조).
이를 통하여 ICG 및 MB가 솔루톨 HS 15 나노입자 내에 안정하게 보관됨으로써, 체순환(Systemic circulation)을 통하여 암 부위에 전달될 수 있고 광 조사에 의하여 광역학 및 광열학적 치료가 가능할 수 있다. 이 뿐만 아니라, 나노입자 복합체에 탑재되어 있는 ICG의 체내 분포를 관찰함으로써 조기에 암을 발견을 할 수 있는 조기 진단이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 메틸렌블루 대 인도시아닌 그린 대 솔루톨 HS 15 대 물의 중량비는 1 : 5-10 : 100-200 : 500-10000, 또는 1 : 6-8 : 120-130 : 4000-6000일 수 있다.
상기 중량비 범위 내에서는 메틸렌블루와 인도시아닌의 이온 혼합체가 솔루톨 HS 15 입자 내에 우수한 효율로 탑재될 수 있다. 반면, 예를 들어, 상기 중량비 범위를 벗어날 경우에는 솔루톨 HS 15 입자 내에 탑재되지 못하는 이온 혼합체의 비율이 증가할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 100 nm, 1 내지 50 nm 또는 1 내지 40 mm일 수 있다. 상기 입자 크기 범위 내에서는 체순환이 용이하여 암 부위로의 전달이 우수한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따르면,은 (a) 솔루톨 HS 15, 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물에 증류수를 첨가하는 단계를 포함하는 나노입자 복합체의 제조방법이 제공된다.
전술한 바와 같이, 상기 (a) 단계에서 ICG 및 MB는 액상인 솔루톨 HS 15와의 물리적인 혼합체(ICG/MB/Solutol 혼합물)를 형성하지만, 상기 (b) 단계에서 ICG/MB/Solutol 혼합물을 수용액 상에 분산시키면 ICG 와 MB가 솔루톨 HS 15 안에서 이온결합이 유도되어, ICG/MB 이온 혼합체가 탑재된 솔루톨 HS 15 나노입자, 즉 나노입자 복합체를 형성하게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 (a) 단계의 혼합은 30 내지 40℃, 33 내지 38℃, 또는 35 내지 37 ℃에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 온도 범위 내에서 교반을 통한 혼합이 수행될 경우, 분산도가 높은 혼합물이 형성될 수 있어서, 이어지는 (b) 단계에서도 분산도가 높은 나노입자 복합체 수용액이 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 솔루톨 HS 15를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 나노입자 복합체를 포함하는 약학적 조성물에 추가로 포함되는 상기 솔루톨 HS 15는 공입자로 표현될 수 있다. 이와 같은 공입자와 이온 혼합체를 탑재한 나노입자(나노입자 복합체)를 동시에 체순환 시키게 되면, 나노입자 복합체가 간으로 전달되는 것을 최소화할 수있고 암세포에 대한 표적성을 향상시킬 수 있다.
특이하게도, 상기 약학적 조성물에 포함되는 나노입자 복합체 및 루톨 HS 15 의 중량비가 1 : 0.9-5 또는 1 : 2-3일 경우, 보다 우수한 암세포 표적성을 나타냄을 확인하였다. 반면, 예를 들어, 상기 중량비 범위를 벗어나는 경우 암세포 표적성이 저하될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 진단용 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 포함하는 조영제가 제공된다.
전술한 바와 같이, 나노입자 복합체 내에 탑재되어 있는 ICG의 체내 분포를 관찰함으로써 암 진단용 조성물 또는 조영제로서 적용될 수 있으며, 암의 조기 진단이 가능할 수 있다.
상기 조영제는 자기공명영상 조영제, 컴퓨터단층촬영 조영제, 양전자단층촬영 조영제, 초음파 조영제 또는 형광 조영제로 적용될 수 있다.
상기 조영제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 조영제 제조를 위한 통상의 제제화 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 정맥주사제로서 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 조영제 조성물의 pH는 약 6.0 ~ 8.0이며, 바람직하게는 6.5~7.5 이다. 본 발명의 조영제 조성물은 또한 생리학적으로 적용 가능한 버퍼(예컨대, 0.08% NaCl 식염 용액, 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 및 생리학적으로 적용 가능한 첨가제(예: 파라벤과 같은 안정화제)를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, (A) 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 인간을 제외한 대상체 또는 생체 외(in vtro)에서 대상체에 투여하는 단계; 및 (B) 상기 대상체에 투여된 나노입자 복합체에 광 조사를 수행하는 단계를 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료 방법이 제공된다.
상기 (A) 단계에서 나노입자 복합체 내 포함된 솔루톨 HS 15에 의한 암세포 표적화(targeting)에 의하여 나노입자 복합체가 대상체의 암세포로 전달될 수 있다. 이어서, (B) 단계에서 나노입자 복합체가 전달된 암세포 부위에 광 조사를 수행함으로써 암세포의 광역학적 및 광열학적 치료가 수행될 수 있다(도 4 참조).
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 (A) 단계 이전에, 솔루톨 HS 15를 추가로 상기 대상체에 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 공입자(솔루톨 HS 15)와 이온 혼합체를 탑재한 나노입자(나노입자 복합체)를 동시에 체순환 시키거나, 또는 공입자를 우선적으로 체순환시킨 이후에 나노입자 복합체를 체순환 시킬 경우, 나노입자 복합체가 간으로 전달되는 것을 최소화할 수 있고 암세포에 대한 표적성이 향상시킬 수 있다.
특이하게도, 상기 추가로 투여되는 솔루톨 HS 15가 상기 (A) 단계의 나노입자 복합체의 투여량 267 mg 당 250 내지 1250 mg 또는 267 mg 당 700 내지 800 mg로 투여될 경우, 보다 우수한 암세포 표적성을 나타냄을 확인하였다. 반면, 예를 들어, 상기 중량 비율을 벗어나는 경우 암세포 표적성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 광 조사는 레이저(laser), LED 및 적외선 중에서 선택되는 1종 이상을 조사하는 것일 수 있다.
상기 광 조사는 레이저 또는 LED 조사이고, 상기 레이저 조사 (laser irradiation: laser sources (690 nm))는 500 내지 700 mW/cm2 또는 550 내지 650 mW/cm2로 1 내지 10 분 또는 3 내지 6 분 동안 수행되며, 상기 LED 조사는 0.1 내지 1 mW/cm2 또는 0.1 내지 10 mW/cm2로 1 내지 10 분 또는 3 내지 6 분 동안 수행되는 것일 수 있다.
특이하게도, 상기 광 조사가 LED 조사인 경우 레이저 조사 인 경우에 비하여 암세포에 대한 세포 독성이 향상됨을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 암세포 증식을 억제하거나, 암세포의 세포사멸을 유도하여 암 또는 암 관련 질환의 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 암세포 증식을 억제하거나, 암세포의 세포사멸을 유도하여 암 또는 암 관련 질환의 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, 임상적 결과를 포함하는 유용한 결과 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 시도를 의미한다. 유용한 또는 바람직한 임상적 결과는 검출 가능하거나 가능하지 않더라도, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질병 범위의 축소, 질병 상태의 안정화, 질병 발생의 억제, 질병 확산의 억제, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 발병의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 감퇴 (부분 또는 전체)를 포함할 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, “치료”는 치료의 부재에서 예측되는 것 이상으로 환자의 생존이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 또한, “치료”는 질병 진행의 억제, 일시적으로 질병 진행의 늦춤을 의미할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 질병의 진행을 영원히 정지시키는 것과 관련이 있다. 본 발명에서는 바람직하게는 항암 효과를 증진시켜 환자의 생존을 향상시키는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 1000㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 유효성분 이외에, 항암 효과의 상승 및 보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 항암 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 또는 건강기능식품 조성물은 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제, 천연 탄수화물, 영양제, 비타민제, 증점제, pH 조절제, 방부제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food)및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 보조제를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "암 치료용 보조제"는 항암제에 의한 치료와 병행하여 적용 시 상기 항암제에 의한 부작용을 방지하여 항암 치료의 효과를 상승적으로 증가시키는 조성물을 의미한다. 따라서 상기 치료용 보조제는 항암 보조제로 항암제와 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여 가능하다.
본 발명의 암 치료용 보조제와 함께 사용될 수 있는 항암제의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 항암제는 암세포의 종류, 항암제의 흡수 속도(치료기간과 항암제 투여 경로), 종양의 위치, 종양의 크기 등의 항암제 선택 시 고려하는 일반적인 원칙하에 선택될 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 일 구현예를 이용하여 설명한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에서 설명된 실시예는 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이런 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
<실시예>
실시예 1. 나노입자 복합체의 제조
우선 인도시아닌 그린(ICG) 15 mg 및 메틸렌블루(MB) 2 mg을 솔루톨 HS 15(Kolliphor® HS 15) 250 mg과 함께 혼합하고, 37℃ 에서 교반하여 균질한 혼합물을 수득하였다.
상기 혼합물에 증류수 10 ml을 첨가하여 솔루톨 HS 15 내에서 ICG와 MB의 이온 혼합체(ionic complex) 형성을 유도하고, 이를 통하여 ICG/MB 이온 혼합체가 솔루톨 HS 15 내에 탑재된 형태의 나노입자 복합체를 포함하는, 나노입자 복합체 수용액(서스펜션 형태)을 제조하였다(도 1 및 2 참조).
도 3은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 (A) 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 (B) 입자도이다.
도 3A 및 3B를 참조하면, 나노입자 복합체의 평균 입자 크기는 10 내지 40 nm임을 확인할 수 있다.
비교예 1. 이온 혼합체의 제조
인도시아닌 그린(ICG) 15 mg 및 메틸렌블루(MB) 2 mg을 37℃에서 혼합하여 이온 결합을 통한 이온 혼합체(ionic complex)를 수득하였다(도 1 참조). 상기 이온 혼합체에 증류수 10 ml을 첨가하여 이온 혼합체 수용액을 제조하였다.
<실험예>
실험예 1. LED 및 Laser 조사(Irradiation)에 의한 세포독성 확인
상기 실시예 1로부터 제조된 나노입자 복합체(NPs(ICG/MB solutol) 수용액 및 비교예 1로부터 제조된 이온 혼합체(ICG/MB) 수용액에 빛을 조사하여 암 세포에 대한 광역학 및 광열학적 치료 효과(photodynamic & photothermal effect)를 확인하였다.
Laser (laser sources (690 nm)) (600 mW/cm2, 4 minutes) 혹은 LED (Light-emitting diode) (0.3 W/cm2, 4 minutes) 조사에 의한 나노입자 복합체의 세포독성(cell cytotoxicity) 변화를 관찰하기 위하여 기존 연구 결과에 근거하여 확립한 본 발명자의 방법(Khaliq, Nisar Ul, et al. "Pluronic/heparin nanoparticles for chemo-photodynamic combination cancer therapy through photoinduced caspase-3 activation." ACS Applied Nano Materials 1.6 (2018): 2943-2952.)에 의거하여 MTT 실험 (assay)을 수행하하고, 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
구체적으로, 암 세포주에 대한 세포 독성실험을 WST-8 assay 방법을 의거하여 진행하였다. 1 × 104 cells/well 농도의 SCC-7 (squamous cell carcinoma) cancer cells을 200 μl culture medium 이 담겨져 있는 96-well plates에 12시간 이상 증착시킨 후 첨가물 (솔루톨 HS 15, ICG(인도시아닌 그린, 용매: 증류수), MB(메틸렌블루, 용매: 증류수) 단독, ICG/MB(ICG/MB 이온 혼합체) 및 NPs(ICG/MB solutol)(나노입자 복합체))를 200 μl culture medium에 혼합하여 암세포에 적용하였다. Control의 경우는 첨가물이 함유되지 않은 culture medium을 의미한다.
도 5는 본 발명의 따른 나노입자 복합체 및 비교예 1의 이온 혼합체의 LED 조사(Irradiation)에 따른 세포독성 변화를 나타낸 그래프이고, 도 6은 본 발명의 따른 나노입자 복합체 및 비교예 1의 이온 혼합체의 Laser 조사(Irradiation)에 따른 세포독성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5를 참조하면, LED를 조사 (Irradiation) 하였을때, Control, Solutol 및 ICG(인도시아닌 그린)이 단독으로 사용된 경우, 암 세포주에 대한 세포 독성 반응이 나타나지 않음을 확인할 수 있다. 반면, MB(메틸렌블루), ICG/MB(ICG/MB 이온 혼합체) 및 NPs(ICG/MB solutol)(나노입자 복합체)가 사용된 경우, 암 세포주에 대한 세포 독성을 나타냄을 확인할 수 있다. 특히, 나노입자 복합체의 경우, 암 세포주에 대한 세포 독성 반응을 가장 강하게 나타내었다.
도 6을 참조하면, Laser를 조사 (Irradiation) 하였을때, Control, Solutol 및 ICG가 단독으로 사용된 경우, 암 세포주에 대한 세포 독성 반응이 나타나지 않음을 확인할 수 있다. 반면, MB(메틸렌블루), ICG/MB(ICG/MB 이온 혼합체) 및 NPs(ICG/MB solutol)(나노입자 복합체)가 사용된 경우, 암 세포주에 대한 세포 독성을 나타냄을 확인할 수 있다. 그러나 LED를 사용하였을 때보다 비교적 낮은 세포 독성을 나타내었다.
상기의 결과에 의하면 LED 및 Laser가 세포독성을 나타내기 때문에 모두 항암치료(Chemotherapy)에 사용가능하나, 치료효과를 고려할 때 항암효능(Anti-tumor efficacy) 측정 시에는 LED를 사용하기로 결정하였다.
실험예 2. 나노입자 복합체의 체내 분포도(
In vivo
-biotribution) 및 장기 분포도(Organ distribution) 측정
실시예 1로부터 제조된 나노입자 복합체의 체내 분포도를 측정하기 위하여 기존 연구 결과에 근거하여 확립한 본 발명자의 방법(Khaliq, Nisar Ul, et al. "Doxorubicin/heparin composite nanoparticles for caspase-activated prodrug chemotherapy." Biomaterials 101 (2016): 131-142.)에 의거하여 실험을 수행하였다. 구체적으로, 우선 암이 발생한 쥐 (BALB/c nude mice, 5.5 weeks old, 20-25g)에 1.0 x 106 SCC (Squamous Carcinoma Cell)-7 cancer cells을 주사하여 암의 크기가 250-300 mm3 크기까지 자랄 때 까지 기다린 후 여러 형태의 나노 입자를 꼬리 정맥을 통하여 투여하였다. IVIS spectrum CT (PerkinElmer,Waltham, MA)를 사용하여 정해진 시간에 인도시아닌 그린(ICG)의 체내 분포도(In vivo-biotribution) 및 장기 분포도(Organ distribution)를 측정하여 도 7 및 도 8에 나타내었다.
본 발명에 따른 나노입자 복합체에는 항암효능을 구현하는 인도시아닌 그린(ICG) 및 메틸렌블루(MB)가 이온 혼합체(ionic complex) 형태로 탑재되어 있다. 이중 인도시아닌 그린의 체내분포를 관찰하게 되면 나노입자의 체내분포도(In vivo-biotribution)를 관찰하게 되면 ICG/MB 탑재 Solutol 나노입자의 암세포 조기 진단 (Early diagnosis) 기능을 확인 할 수 있다.
도 7은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 정맥투여 시 (A) 체내 분포도(In vivo-biotribution)를 나타낸 이미지 및 (B) 체내 분포도를 수치화한 그래프이다[Free ICG: ICG 수용액 투여, Nano: 나노입자 복합체 267 mg (솔루톨 HS 15 250 mg, 메틸렌블루 2 mg 및 인도시아닌 그린 15 mg) 투여, Solutol 500: 솔루톨 HS 15 250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1000: 솔루톨 HS 15 750 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1500: 솔루톨 HS 15 1250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여].
도 7A 및 7B를 참조하면, 솔루톨 HS 15(공입자)와 나노입자 복합체를 변경하여 투여할 경우, 나노입자 복합체 267 mg 대비 솔루톨 HS 15(공입자) 750 mg을 투여할 시 가장 우수한 암세포 표적성(Tumor Targetability)을 나타내며 이를 근거로 초기에 생성된 미량의 암세포 조직의 관찰이 가능함을 확인할 수 있다.
또한, 도 8은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 정맥투여 시 (A) 장기 분포도 (Organ distribution) 를 나타낸 이미지 및 (B) 장기 분포도를 수치화한 그래프이다[Free ICG: ICG 수용액 투여, Nano: 나노입자 복합체 267 mg (솔루톨 HS 15 250 mg, 메틸렌블루 2 mg 및 인도시아닌 그린 15 mg) 투여, Solutol 500: 솔루톨 HS 15 250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1000: 솔루톨 HS 15 750 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여, Solutol 1500: 솔루톨 HS 15 1250 mg 및 나노입자 복합체 267 mg의 혼합물 투여].
도 8A 및 8B를 참조하면, 솔루톨 HS 15(공입자)와 나노입자 복합체를 변경하여 투여할 경우, 나노입자 복합체 267 mg 대비 솔루톨 HS 15(공입자) 750 mg을 투여할 시 가장 우수한 암세포 표적성(Tumor Targetability)을 나타내며 이를 근거로 초기에 생성된 미량의 암세포 조직의 관찰이 가능함을 확인할 수 있다.
실험예 3. 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake) 확인
실시예 1로부터 제조된 제조된 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake) 측정하였으며, 그 결과를 도 9 및 10에 나타내었다.
35 mm glass-bottom dishes (Corning)에 SCC-7 (squamous cell carcinoma) cancer cells를 증착 시킨후 나노복합체를 함유하는 cell culture medium를 적가한 후 37oC에서 4 시간 방치하였다. 이후 4% paraformaldehyde solution으로 15 분간 고정하고 DAPI (3 mmol)로 25oC 에서 5 분간 staining 하고 LSM 700 (Zeiss) confocal laser scanning microscope를 이용하여 관찰하였다.
도 9는 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake)을, 염료 DAPI 및 시아닌5.5(Cy5.5)을 이용하여 나타낸 이미지이고, 도 10은 본 발명에 따른 나노입자 복합체의 세포 흡입(Cellular uptake)을, 유세포 분석(flow cytometry)에 의한 염료 메틸렌블루의 흡수를 이용하여 나타낸 이미지이다.
도 9 및 도 10A 내지 10B를 참조하면, 상기의 결과를 분석하면 다른 조성물에 비하여 나노입자 복합체의 세포 흡입이 가장 확연함을 확인할 수 있다.
실험예 4. 나노입자 복합체의 항암효능(Anti-tumor efficacy) 확인
실시예 1로부터 제조된 제조된 나노입자 복합체의 항암효능(Antitumor efficacy)을 측정하기 위하여 기존 연구 결과에 근거하여 확립한 본 발명자의 방법(Khaliq, Nisar Ul, et al. "Doxorubicin/heparin composite nanoparticles for caspase-activated prodrug chemotherapy." Biomaterials 101 (2016): 131-142.)에 의거하여 실험을 수행하였다.
구체적으로, 우선 암이 발생한 쥐 (BALB/c nude mice, 5.5 weeks old, 20-25g)에 1.0 x 106 SCC (Squamous Carcinoma Cell)-7 cancer cells을 주사하여 암의 크기가 50-100 mm3 크기까지 자랄 때 까지 기다린 후 여러 형태의 나노 입자를 꼬리 정맥을 통하여 투여하였다. 이후, 일정양의 LED를 일정한 시간 경로에 의거하여 조사한 후 암의 크기 변화 및 쥐의 체중변화를 관찰하였다. 상기의 실험은 15일간 진행하였으며 3일에 한번씩 여러형태의 나노입자 투여 및 LED 조사 (Irradiation)를 시행하였다. 한 실험 군당 5 마리의 쥐를 사용하였다. 또한, 상기 실험예 2에서 확인한 결과 암세포 표적성에 근거하여 암세포 표적성을 관찰했던 조건에서 항암효능을 관찰하였으며, 그 결과를 도 11 및 도 12에 나타내었다.
도 11은 본 발명에 따른 나노입자 복합체 투여와 LED 조사 (Irradiation)에 따른 암의 크기 변화를 확인한 그래프이다.
도 11을 참조하면, 암세포 표적성이 제일 좋은 조건인, 나노입자 복합체 267 mg 대비 솔루톨 HS 15(공입자) 750 mg을 투여할 시 암의 크기가 현저히 감소하여 가장 우수한 항암 효능을 나타냄을 확인할 수 있다.
또한, 도 12는 본 발명에 따른 나노입자 복합체 투여에 따른 대상체(쥐)의 체중 변화를 확인한 그래프이다.
도 12를 참조하면, 투여하는 조성물의 독성이 미미하여 현격한 체중변화를 관찰할 수 없었고 치료제로 사용하는데 큰 문제점이 없음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 나노입자 복합체(ICG/MB 탑재 Solutol 나노입자)는 제조과정이 용이하고 암세포 표적성(Tumor Targetability)이 우수하여 항암제로서 기능성이 입증되었다. 우수한 암세포 표적성 (Tumor Targetability)을 고려하여 볼 때 초기에 진행중인 암 조직을 조기 발견 할 수 있어 진단 및 치료가 가능한 새로운 항암제로서의 사용 가능성이 입증되었다.
이상의 상세한 설명은 본 발명을 예시하는 것이다. 또한 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내어 설명하는 것이며, 본 발명은 다양한 다른 조합, 변경 및 환경에서 사용할 수 있다. 즉 본 명세서에 개시된 발명의 개념의 범위, 저술한 개시 내용과 균등한 범위 및/또는 당업계의 기술 또는 지식의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능하다. 저술한 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 구현하기 위한 최선의 상태를 설명하는 것이며, 본 발명의 구체적인 적용 분야 및 용도에서 요구되는 다양한 변경도 가능하다. 따라서 이상의 발명의 상세한 설명은 개시된 실시 상태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한 첨부된 청구 범위는 다른 실시 상태도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (16)
- 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15); 및
상기 솔루톨 HS 15 내에 탑재된 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루;를 포함하는 나노입자 복합체. - 제1항에 있어서,
상기 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루는 이온결합을 통하여 이온혼합체(ionic complex)를 형성하는 것인 나노입자 복합체. - 제1항에 있어서,
상기 나노입자 복합체는 물 중에 분산된 서스펜션 형태인, 나노입자 복합체. - 제3항에 있어서,
상기 메틸렌블루 대 인도시아닌 그린 대 솔루톨 HS 15 대 물의 중량비는 1 : 5-10 : 100-200 : 500-10000인, 나노입자 복합체, - 제1항에 있어서,
상기 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 100 nm인, 나노입자 복합체. - (a) 솔루톨 HS 15, 인도시아닌 그린 및 메틸렌블루를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물에 증류수를 첨가하는 단계를 포함하는 나노입자 복합체의 제조방법. - 제6항에 있어서,
상기 (a) 단계의 혼합은 30 내지 40 ℃에서 수행되는 것인, 나노입자 복합체의 제조방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 솔루톨 HS 15를 추가로 포함하는 것인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 약학적 조성물에 포함되는 나노입자 복합체 및 솔루톨 HS 15의 중량비는 1 : 0.9-5인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 복합체를 유효성분으로 포함하는 암 진단용 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 복합체를 포함하는 조영제.
- (A) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 복합체를 인간을 제외한 대상체 또는 생체 외(in vtro)에서 대상체에 투여하는 단계; 및
(B) 상기 대상체에 투여된 나노입자 복합체에 광 조사를 수행하는 단계를 포함하는 암 진단 또는 치료 방법. - 제13항에 있어서,
상기 (A) 단계 이전에,
솔루톨 HS 15를 추가로 상기 대상체에 투여하는 단계를 더 포함하는 암 진단 또는 치료 방법. - 제14항에 있어서,
상기 추가로 투여되는 솔루톨 HS 15는 상기 (A) 단계의 나노입자 복합체의 투여량 267 mg 당 250 내지 1250 mg 투여되는 것인, 암 진단 또는 치료 방법. - 제13항에 있어서,
상기 광 조사는 레이저 (laser sources (690 nm)) 또는 LED 조사이고,
상기 레이저 조사는 500 내지 700 mW/cm2로 1 내지 10 분 동안 수행되며,
상기 LED 조사는 0.1 내지 1 mW/cm2로 1 내지 10 분 동안 수행되는 것인, 암 진단 또는 치료 방법.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220076286A KR20230174982A (ko) | 2022-06-22 | 2022-06-22 | 나노입자 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230174982A (ko) |
-
2022
- 2022-06-22 KR KR1020220076286A patent/KR20230174982A/ko unknown
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| El-Rayes, Basil F., et al. Cancer research 66.21 (2006): 10553-10559 |
| Khaliq, Nisar Ul, et al. ACS Applied Nano Materials 1.6 (2018): 2943-2952.) |
| Khaliq, Nisar Ul, et al. Biomaterials 101 (2016): 131-142 |
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