KR20230169073A - Clinical Dosing Schedule for Inositol Phosphate Oligo(ethylene Glycol) Compounds - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 투여 일정에 관한 것이다. 약물 화합물은 1주 간격으로 투여된다.The present invention relates to a dosing schedule for an inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of diseases associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals. The drug compound is administered at weekly intervals.
Description
본 발명은 인산 칼슘(CaP) 및 기타 칼슘 침전물의 침착(deposition) 또는 노출에 의해 야기되는 조직, 특히 신장 조직의 석회화와 관련된 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to compounds and compositions for use in the treatment of conditions associated with calcification of tissue, particularly renal tissue, caused by deposition or exposure to calcium phosphate (CaP) and other calcium deposits.
본 출원은 2021년 1월 26일에 출원된 유럽 출원 EP21153605의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 참조로 여기에 포함된다.This application claims priority from European application EP21153605, filed January 26, 2021, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
WO2013045107 (A1)은 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리코) 유도체가 의약품으로 사용되는 개념을 최초로 공개한다. 처음에는 결장 내강에서 C. 디피실(C. difficile) 독소를 중화시킬 수 있는 상당한 잠재력을 가진 약제로 생각되었지만, 후속 분석 결과 WO2017098047(A1), US10624909(B2) 및 US20200247837(A1)에서 처음 개시된 바와 같이 이 화합물이 전신적으로 적용했을 때 석회화를 줄이는 데 매우 효과적이라는 사실이 밝혀졌다.WO2013045107 (A1) discloses for the first time the concept of using inositol polyphosphate oligo(ethylene glyco) derivatives as pharmaceuticals. Although it was initially thought to be an agent with significant potential to neutralize C. difficile toxin in the colonic lumen, subsequent analysis showed that it was initially disclosed in WO2017098047 (A1), US10624909 (B2) and US20200247837 (A1). Likewise, this compound was found to be very effective in reducing calcification when applied systemically.
본 명세서에 언급된 모든 특허 문서는 본 명세서 전체에 참조로 통합되어 있다.All patent documents mentioned herein are incorporated by reference in their entirety.
본 발명자는 여러 연구에서 이노시톨 포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 유도체의 약리학적 프로파일을 조사한 결과 화합물이 7일에 걸쳐 반복적으로 매일 투여된 후 축적되지 않는다는 것을 발견했다(Schantl et al., Nature Communications 11, 721 (2020); https://doi.org/10.1038/s41467-019-14091-4).The present inventors have examined the pharmacological profile of inositol phosphate oligo(ethylene glycol) derivatives in several studies and found that the compounds do not accumulate after repeated daily administration over 7 days (Schantl et al., Nature Communications 11, 721 (2020); https://doi.org/10.1038/s41467-019-14091-4).
본 발명의 목적은 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 유도체의 유리한 투여 일정을 제공하는 것이다. 이 목적은 본 명세서의 독립항의 주제에 의해 달성된다.The object of the present invention is to provide an advantageous dosing schedule for inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) derivatives. This object is achieved by the subject matter of the independent claims of the present specification.
발명의 요약Summary of the Invention
본 발명은 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용된 염의 투여 일정에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 매주 간격 또는 더 긴 간격으로 투여된다.The present invention relates to administration schedules of inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the treatment or prevention of diseases associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals. According to the invention, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is administered at weekly or longer intervals.
용어 및 정의Terms and Definitions
본 명세서를 해석할 목적으로, 다음 정의가 적용되며 적절한 경우 단수로 사용된 용어는 복수를 포함하며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 아래에 명시된 정의가 본 명세서에 참조로 포함된 문서와 상충하는 경우, 명시된 정의가 우선한다.For purposes of interpreting this specification, the following definitions apply and, where appropriate, terms used in the singular include the plural and vice versa. If the definitions set forth below conflict with the documents incorporated herein by reference, the set forth definitions shall control.
본 명세서에서 사용되는 "포함하다(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(containing)", "포함하다(including)" 및 기타 유사한 형태와 이에 상응하는 문법적 형태는 그 의미가 동등하며, 이러한 단어 중 하나 뒤에 오는 항목이 해당 항목의 전체 목록이거나 나열된 항목으로만 한정되는 것이 아니라는 점에서 개방적인 것으로 의도된다. 예를 들어, 구성 요소 A, B 및 C를 "포함하는(comprising)" 항목은 구성 요소 A, B 및 C로만 구성되거나(즉, 구성 요소만 포함) 구성 요소 A, B 및 C뿐만 아니라 하나 이상의 다른 구성 요소도 포함할 수 있다. 따라서, "포함하다(comprises)" 및 이와 유사한 형태 및 문법적으로 등가되는 형태는 "본질적으로 구성하는(consisting essentially of)" 또는 "구성하는(consisting of)"의 실시예의 공개를 포함하는 것으로 의도되고 이해된다.As used herein, “comprising,” “having,” “containing,” “including,” and other similar forms and corresponding grammatical forms have equivalent meanings. It is intended to be open-ended in the sense that the items following one of these words are not a complete list of items or limited to only the items listed. For example, an item that “comprises” components A, B, and C may consist of only components A, B, and C (i.e., contains only components), or it may consist of components A, B, and C as well as one or more of the components A, B, and C. It may also contain other components. Accordingly, “comprises” and similar forms and grammatical equivalents are intended to include disclosure of embodiments of “consisting essentially of” or “consisting of” and I understand.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 해당 범위의 상한과 하한 및 해당 범위의 다른 명시된 값 또는 중간 값 사이의 각 중간 값은 명시된 범위에서 특별히 제외된 한도에 따라 하한 단위의 10분의 1까지 공개 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 명시된 범위가 두 가지 한도 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 포함된 한도 중 하나 또는 모두를 제외한 범위도 공개에 포함된다.When a range of values is given, unless the context clearly indicates otherwise, the upper and lower limits of that range and each intermediate value between the other stated or intermediate values of that range shall be equal to one unit of the lower limit, subject to any limits specifically excluded from the stated range. It is understood that up to 1/10th is included within the scope of disclosure. If the stated range includes one or both of the two limits, the range excluding either or both of the included limits is also included in the disclosure.
본 문서에서 값 또는 매개변수에 대한 "정보(about)"는 해당 값 또는 매개변수 자체에 대한 변형을 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "X에 관하여(about X)"를 지칭하는 설명에는 "X"에 대한 설명이 포함된다.In this document, “about” a value or parameter includes (and describes) variations on that value or parameter itself. For example, a description referring to “about X” includes description of “X.”
첨부된 청구항을 포함하여 본 명세서에서 사용되는 단수형 "하나(a)", "또는(or)" 및 "그(the)"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수의 참조자를 포함한다.As used herein, including the appended claims, the singular forms "a", "or" and "the" include plural references unless the context clearly dictates otherwise.
본 명세서의 맥락에서, 올리고(에틸렌 글리코)(oligo(ethylene glycol))라는 용어는 에틸렌 글리콜 및 올리고-프로필렌 글리콜 및 올리고-글리세롤과 같은 가까운 화학적 계열(relatives)의 올리고머에 관한 것이다. "올리고(oligo)"라는 용어는 하나 이상, 특히 2 내지 20개, 보다 특히 2 내지 12개의 단량체(-CH2-CH2-O-)가 존재함을 나타낸다.In the context of this specification, the term oligo( ethylene glycol ) refers to oligomers of close chemical relatives such as ethylene glycol and oligo-propylene glycol and oligo-glycerol. The term “oligo” indicates the presence of one or more, especially 2 to 20, more particularly 2 to 12 monomers (-CH 2 -CH 2 -O-).
본 명세서의 맥락에서 석회화(calcification)라는 용어는 영향을 받는 조직, 특히 신장 조직 또는 심혈관계에서 칼슘 침전물이 형성되는 것과 관련이 있다.In the context of this specification, the term calcification relates to the formation of calcium deposits in affected tissues, particularly renal tissue or the cardiovascular system.
화합물의 투여에 적용될 때 “일주일의 간격”이라는 용어는 화합물이 투여 일정의 1일에 환자에게 투여되며 그 다음에는 8일에 투여되지만 중간일에는 투여되지 않음을 의미한다.The term “weekly interval”, when applied to the administration of a compound, means that the compound is administered to the patient on day 1 of the dosing schedule, then on day 8, but not on any intermediate days.
발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
본 발명의 제1 양태는 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 약물 화합물은 1주 간격으로 또는 1주를 초과하는 더 긴 간격으로 투여된다.A first aspect of the invention relates to inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof for use in the treatment or prevention of diseases associated with formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals, comprising: inositol The polyphosphate oligo(ethylene glycol) drug compound is administered at weekly intervals or at longer intervals exceeding one week.
가장 넓은 의미에서, 매주 투여 일정이 제공되는 질병은 칼슘염 침전, 특히 칼슘 포스페이트 및/또는 옥살레이트로 구성된 침전물의 형성과 관련된 심장 또는 심혈관 질병이다.In the broadest sense, diseases for which a weekly dosing schedule is provided are heart or cardiovascular diseases associated with the formation of calcium salt deposits, especially deposits consisting of calcium phosphate and/or oxalate.
특정 실시예에서, 매주 투여에 의해 본 발명에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 일반 화학식 I로 기재된다:In certain embodiments, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in accordance with the invention by weekly administration is represented by general formula (I):
(I) (I)
여기서 하나 또는 둘 또는 세 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 X는 OPO 3 2- 이다.where one or two or three X 's are oligo(ethylene glycol) and the remaining X's are OPO 3 2- .
특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I에 의해 설명되며 여기서 2 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 4 개의 X는 OPO3 2-이다. 이는 실시예에서 사용된 화합물인 화학식(I a)로 나타낸 비스-올리고에틸렌 미오-이노시톨 테트라키스포스페이트 화합물을 포함한다.In certain embodiments, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, is depicted by Formula I, wherein two Xs are oligo(ethylene glycol) and the remaining four Xs are OPO 3 2- . This includes the bis-oligoethylene myo-inositol tetrakisphosphate compound represented by formula (I a), which is the compound used in the examples.
특정 실시예에서, 매주 투여에 의해 본 발명에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I로 기재되며 여기서 3 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 3개의 X는 OPO3 2-이다. 본 발명자는 이전에 트리스-올리고에틸렌 미오-이노시톨 트리스포스페이트 화합물이 비스-OEG 화합물에 필적하는 칼슘염 침전 방지 효능을 갖는다는 것을 보여주었다.In certain embodiments, an inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in accordance with the invention by weekly administration is represented by Formula I, wherein the three The remaining three Xs are OPO 3 2- . The present inventors have previously shown that tris-oligoethylene myo-inositol trisphosphate compounds have comparable calcium salt precipitation prevention efficacy to bis-OEG compounds.
특정 실시예에서, 매주 투여에 의해 본 발명에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I으로 기재되며 하나의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 5 개의 X는 OPO3 2-이다.In certain embodiments, an inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in accordance with the invention by weekly administration is represented by Formula I, wherein one X is oligo(ethylene glycol) and the other 5 X is OPO 3 2- .
특정 실시예에서, 매주 투여에 의해 본 발명에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I로 기재되며, 여기서 올리고(에틸렌 글리콜)는 화학식 O-(CH 2 -CH 2 -O) n CH 3 이며, n은 2와 20 사이의 정수에서 선택되며, 특히 n은 2 내지 12이다.In certain embodiments, an inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in accordance with the invention by weekly administration is represented by Formula I, wherein oligo(ethylene glycol) has Formula O— (CH 2 -CH 2 -O) n CH 3 , where n is selected from an integer between 2 and 20 , and in particular n is 2 to 12.
보다 특정한 실시예에서, 매주 투여에 의해 본 발명에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I로 기재되며, 여기서 올리고(에틸렌 글리콜)는 화학식 O-(CH 2 -CH 2 -O) n CH 3 이며, n은 2이다.In a more specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in accordance with the invention by weekly administration is represented by Formula I, wherein the oligo(ethylene glycol) is of Formula O -(CH 2 -CH 2 -O) n CH 3 , and n is 2 .
매우 특정한 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I a로 설명된다:In a very specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, is depicted by Formula I a:
(I a) (I a)
다른 특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I b로 설명된다:In another specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, is depicted by Formula I b:
(I b) (I b)
다른 특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I c로 설명된다:In another specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, is depicted by Formula I c:
(I c) (I c)
다른 특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I d로 설명된다:In another specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is depicted by Formula I d:
(I-d) (Id)
다른 특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I e로 설명된다:In another specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, is depicted by Formula I e:
(I-e) (Ie)
특정 실시예에서, 화합물은 60 nmol/kg/일 내지 1700 nmol/kg/일의 용량으로 인간 환자에게 투여된다.In certain embodiments, the compound is administered to human patients at a dose of 60 nmol/kg/day to 1700 nmol/kg/day.
발명자는 마우스 모델에서 약 0.5 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일의 범위에서 효과적인 화합물 I a의 관찰된 프로파일(실시예 및 도면 참조)에 기초하여 용량을 계산했다. 잘 알려진 환산 수치(conversion figure)를 사용하여(참조: Guidance for Industry; Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers; U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005), 마우스에서 사람 투여 일정으로 전환하기 위한 환산 계수는 0.08이며 범위는 40 내지 1200 μg/kg/일이다. 698 g/mol의 (I a)의 분자량(중량으로 반대이온을 카운트하지 않음)을 사용하면 위의 범위가 산출된다.The inventors calculated the dose based on the observed profile of Compound I a (see Examples and Figures) to be effective in the mouse model in the range of about 0.5 mg/kg/day to 15 mg/kg/day. Using well-known conversion figures (see: Guidance for Industry; Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers; U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005), the conversion factor for conversion from mouse to human dosing schedule is 0.08 and ranges from 40 to 1200 μg/kg/day. Using a molecular weight of (I a) of 698 g/mol (not counting counterions by weight) gives the above range.
특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 인간 피험자에서 65 μg/kg/일 내지 1100 μg/kg/일 또는 마우스 모델에서 0.8 mg/kg/일 내지 14 mg/kg/일의 용량과 동등한 90 nmol/kg/일 내지 1600 nmol/kg/일 사이의 용량으로 매주 전달된다.In certain embodiments, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is administered at a dose of 65 μg/kg/day to 1100 μg/kg/day in human subjects or 0.8 mg/kg/day to 14 mg/kg/day in mouse models. Delivered weekly at a dose between 90 nmol/kg/day and 1600 nmol/kg/day, equivalent to
다른 특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 인간 피험자에서 120 μg/kg/일 내지 1750 μg/kg/일의 용량과 동등한 170 nmol/kg/일 내지 2500 nmol/kg/일의 용량으로 매주 전달된다.In another specific embodiment, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is administered at a dose of 170 nmol/kg/day to 2500 nmol/kg/day, equivalent to a dose of 120 μg/kg/day to 1750 μg/kg/day in a human subject. It is delivered weekly in doses.
보다 구체적인 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 마우스 모델에서 1.5 내지 5 mg/kg/일인 화합물 (I a)의 120 내지 400 μg/kg/일과 동등한 170 nmol/kg/일 내지 600 nmol/kg/일 사이의 용량으로 매주 전달된다.In a more specific example, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is administered at 170 to 600 nmol/kg/day, which is equivalent to 120 to 400 μg/kg/day of Compound (I a) at 1.5 to 5 mg/kg/day in a mouse model. Delivered weekly in doses between nmol/kg/day.
특정 실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 10 nm/mL를 초과하는 혈장 수준을 유지하는 용량, 특히 10 ng/mL 내지 50 μg/mL의 혈장 수준을 유지시키는 용량, 보다 특히 100 ng/mL 내지 5 μg/mL의 혈장 수준을 유지시키는 용량으로 본 발명에 따라 사용하기 위해 투여된다.In certain embodiments, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered at a dose that maintains plasma levels greater than 10 nm/mL, particularly plasma levels between 10 ng/mL and 50 μg/mL. is administered for use according to the invention at a dose that maintains a plasma level of 100 ng/mL to 5 μg/mL.
실시예에서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 표준 관행에 따라 대략 0.1 mL/10g 체중(10 ml/kg)의 농도로 용액으로서 주간 투여를 위해 투여되었다. 용액은 pH 6 내지 7.5 범위에서 중성 또는 약산성 pH로 조정된다. 본 명세서에 제시된 실시예에서는 소듐 염이 사용되었다.In the examples, the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound was administered for weekly administration as a solution at a concentration of approximately 0.1 mL/10 g body weight (10 ml/kg) according to standard practice. The solution is adjusted to a neutral or slightly acidic pH in the pH range of 6 to 7.5. Sodium salt was used in the examples presented herein.
칼슘 침전물calcium deposits
신장 및 심혈관 질병과 관련된 칼슘 결정 침전물의 화학적 조성은 잘 연구되어 있다(Elliot, J Urology 100 (1968), 687-693; Xie et al., Cryst Growth Des. 2015 Jan 7; 15(1): 204-211 참조). 원칙적으로, 본 발명에 따른 치료는 칼슘 포스페이트, 옥살레이트 및 혼합 칼슘 포스페이트-옥살레이트 결정의 침착(deposition)이 역할을 하는 임의의 상태를 예방하거나 개선할(ameliorating) 수 있다.The chemical composition of calcium crystal deposits associated with kidney and cardiovascular disease is well studied (Elliot, J Urology 100 (1968), 687-693; Xie et al., Cryst Growth Des. 2015 Jan 7; 15(1): 204 -211). In principle, treatment according to the invention can prevent or ameliorate any condition in which the deposition of calcium phosphate, oxalate and mixed calcium phosphate-oxalate crystals plays a role.
칼슘 포스페이트는 인체의 병리학적 침착물(pathologic deposits)에서 다양한 결정 형태로 발견되며; 여기에는 하이드록시 아파타이트(hydroxyapatite)(하이드록실 아파타이트(hydroxylapatite), HA, Ca10(PO4)6(OH)2), 브러시라이트(brushite)(CaHPO4 *2 H2O), 모네타이트(monetite) 및 다양한 무정형 칼슘 포스페이트 염이 포함된다.Calcium phosphate is found in various crystal forms in pathologic deposits in the human body; These include hydroxyapatite (hydroxylapatite, HA, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), brushite (CaHPO 4 * 2 H 2 O) and monetite. ) and various amorphous calcium phosphate salts.
순수한 형태의 칼슘 옥살레이트는 모노(휠라이트(whewellite)), 디(웨델라이트(weddellite)) 및 삼수화물로 발견되며, 주로 포스페이트 염과 같은 다른 침전물과 연관되어 있는 경우가 많다.Calcium oxalate in its pure form is found as mono(whewellite), di(weddellite) and trihydrate, and is often associated with other precipitates, primarily phosphate salts.
실시예에 제시된 결과는 유전성 이소성 석회화(heritable ectopic calcification) 장애의 프로토타입인 탄성섬유성위황색종(PXE, pseudoxanthoma elasticum)의 뮤린 모델로 얻은 것이다.The results presented in the examples were obtained with a murine model of pseudoxanthoma elasticum (PXE), a prototype of the hereditary ectopic calcification disorder.
PXE는 ABCC6 유전자의 비활성화 돌연변이로 인해 피부, 눈 및 심혈관계에 영향을 미친다. 아래에 나타낸 실시예에서, 본 발명자는 PXE의 Abcc6-/- 마우스 모델에서 이소성 석회화를 억제하는 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 (I a)의 효능을 입증한다.PXE affects the skin, eyes, and cardiovascular system due to inactivating mutations in the ABCC6 gene. In the examples shown below, we demonstrate the efficacy of inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound (I a) in inhibiting ectopic calcification in the Abcc6-/- mouse model of PXE.
예방 연구에서, Abcc6-/- 마우스는 이소성 석회화가 시작되는 6주령에 삼투 펌프의 피하 이식에 의해 투여된 0.16, 0.8, 4, 20 또는 100 mg/kg/일뿐만 아니라 매주 3회 피하 주사에 의해 투여된 4 mg/kg/일 또는 매주 1회 피하 주사에 의해 14, 4 및 0.8 mg/kg/일로 화합물로 치료했다. 마우스를 12주령에 부검했다. 조직학적 검사 및 정량적 칼슘 분석 결과 삼투 펌프를 통해 6주간 지속적으로 약물을 투여한 마우스는 4 mg/kg/일에서 완전한 반응과 0.8 mg/kg/일에서 유효 용량으로 주둥이 피부 석회화(muzzle skin calcification)의 용량 의존적 억제를 나타냈다. 약물 화합물의 혈장 농도는 용량 의존적이었으며 각 용량에 대한 치료 기간 동안 대체로 일관성이 있었다. 주 3회 및 주 1회 (I a)의 피하 주사 또한 석회화를 예방했다. 치료 연구에서, 석회화가 분명한 12주령 Abcc6-/- 마우스에 12주 동안 4 mg/kg/일의 INS-3001을 지속적으로 투여했다. 본 발명에 따른 치료는 치료 시작 시 진행된 기존 석회화를 안정시키는 것으로 발견되었다. 이들 결과는 본 발명에 따른 화합물 및 일정이 임의의 이소성 석회화 장애를 치료하는 유망한 접근법을 제공한다는 것을 입증한다.In a prevention study, Abcc6-/- mice received 0.16, 0.8, 4, 20, or 100 mg/kg/day administered by subcutaneous implantation of an osmotic pump, as well as by subcutaneous injection three times weekly, at 6 weeks of age, when ectopic calcification begins. Treatment was with the compound at 4 mg/kg/day administered or 14, 4 and 0.8 mg/kg/day by subcutaneous injection once weekly. Mice were necropsied at 12 weeks of age. Histological examination and quantitative calcium analysis showed that mice administered the drug continuously for 6 weeks via an osmotic pump showed a complete response at 4 mg/kg/day and muzzle skin calcification at an effective dose of 0.8 mg/kg/day. showed a dose-dependent inhibition of Plasma concentrations of drug compounds were dose dependent and generally consistent throughout the treatment period for each dose. Subcutaneous injections three times a week and once a week (I a) also prevented calcification. In a treatment study, 12-week-old Abcc6-/- mice with evident calcification were administered INS-3001 at 4 mg/kg/day continuously for 12 weeks. Treatment according to the invention has been found to stabilize existing calcifications that were in progress at the start of treatment. These results demonstrate that the compounds and schedules according to the invention provide a promising approach to treating any ectopic calcification disorder.
본 명세서에 제시된 결과는 여러 질병에 대한 주간 치료 일정의 사용을 용이하게 한다.The results presented herein facilitate the use of weekly treatment schedules for several diseases.
본 발명에 따른 치료로부터 이익을 얻는 칼슘 침전과 관련된 질병Diseases associated with calcium deposits that benefit from treatment according to the invention
칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 "신장 섬유증(Renal fibrosis)" 또는 "세뇨관 간질 섬유증(tubulointerstitial fibrosis)"은 인산 칼슘, 옥살산 칼슘 또는 혼합 CaP/CaOx 침전물에 노출되어 만성 손상 후 상처 치유에 실패하여 신장 조직이 두꺼워지고 흉터가 생기는 것을 말한다. 이 과정에서 섬유성 매트릭스 침착(fibrotic matrix deposition)이 확인되지 않고 계속 진행되어 사구체신염(glomerulosclerosis), 세뇨관 위축(tubular atrophy) 및 간질성 섬유증(interstitial fibrosis)을 유발한다. 해당 질환을 앓고 있는 환자는 극심한 복통(출혈 또는 출혈 동반), 한쪽 또는 양쪽 다리의 부종 및 변색을 경험할 수 있으며, 궁극적으로 만성 신장 질환으로 진행될 수 있다. “Renal fibrosis” or “tubulointerstitial fibrosis”, which involves the formation of calcium salt crystals and/or tissue exposure to wound healing after chronic injury due to exposure to calcium phosphate, calcium oxalate, or mixed CaP/CaOx deposits. Failure to do so results in thickening of the kidney tissue and the formation of scars. During this process, fibrotic matrix deposition continues unchecked, causing glomerulosclerosis, tubular atrophy, and interstitial fibrosis. Patients with the disease may experience severe abdominal pain (with bleeding or bleeding), swelling and discoloration of one or both legs, and may ultimately progress to chronic kidney disease.
"신장 염증(Renal inflammation)" 또는 "신장염(nephritis)"은 순환 단핵구(monocytes), 림프구(lymphocytes) 및 호중구(neutrophils)의 모집과 함께 신장 실질 세포(renal parenchymal cells)와 대식세포 및 수지상 세포(macrophages and dendritic cells)와 같은 상주 면역 세포(resident immune cells) 사이의 복잡한 상호작용 네트워크로 정의된다. 이러한 세포는 자극을 받으면 톨유사수용체(Toll-like receptor) 및 노드유사유사수용체(Nod-like receptor, NLR)와 같은 특수 구조를 활성화한다. 이러한 수용체는 위험 관련 분자를 감지하여 핵 인자(nuclear factor) κB(NF-κB) 및 NLRP3 인플라마좀(inflammasome)과 같은 주요 선천성 면역 경로를 작동시켜 면역 및 실질 세포의 대사 재프로그래밍과 표현형 변화를 일으키고 돌이킬 수 없는 조직 손상과 기능 상실을 유발할 수 있는 여러 염증 매개체의 분비를 촉발할 수 있다. CKD에서 만성 염증은 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)을 점진적으로 감소시켜 궁극적으로 신부전(kidney failure)(말기 신장 질환, end stage renal disease, ESRD)을 초래할 수 있다. “Renal inflammation” or “nephritis” is characterized by the recruitment of circulating monocytes, lymphocytes and neutrophils, as well as renal parenchymal cells, macrophages and dendritic cells. It is defined as a complex network of interactions between resident immune cells such as macrophages and dendritic cells. When stimulated, these cells activate special structures such as Toll-like receptors and Nod-like receptors (NLR). These receptors sense danger-related molecules and trigger key innate immune pathways, such as nuclear factor κB (NF-κB) and the NLRP3 inflammasome, resulting in metabolic reprogramming and phenotypic changes in immune and parenchymal cells. It can trigger the release of several inflammatory mediators that can cause severe and irreversible tissue damage and loss of function. In CKD, chronic inflammation can progressively reduce glomerular filtration rate (GFR), ultimately leading to kidney failure (end stage renal disease, ESRD).
신장 염증/신장염이 신장 조직과 칼슘 침착물의 상호 작용에 의해 연관되거나 유발되는 경우, 본 발명에 따른 치료는 상태를 개선하거나 예방할 수 있을 것으로 기대된다. 본원에 개시된 실시예는 인산 칼슘 침착/노출이 신장의 염증 및 섬유화 마커의 상향 조절로 이어진다는 것을 보여주며, 따라서 신장의 염증 및 섬유화로 구성된 모든 질환은 침착물 형성을 억제하는 치료의 혜택을 받아야 한다. 염증과 섬유증은 다인성 과정인 경우가 많기 때문에 이러한 각 염증성 질환에는 염증과 섬유증을 유발하는 다른 원인이 동시에 있을 수도 있다. 그러나 한 가지 원인 요인을 제거하면 전반적인 임상 양상이 개선될 것으로 기대된다.Where kidney inflammation/nephritis is associated or caused by the interaction of calcium deposits with kidney tissue, treatment according to the invention is expected to improve or prevent the condition. The examples disclosed herein demonstrate that calcium phosphate deposition/exposure leads to upregulation of markers of inflammation and fibrosis in the kidney, and therefore all diseases consisting of inflammation and fibrosis of the kidney should benefit from treatment that inhibits deposit formation. do. Because inflammation and fibrosis are often multifactorial processes, each of these inflammatory diseases may have different causes that simultaneously cause inflammation and fibrosis. However, eliminating one causative factor is expected to improve the overall clinical picture.
"사구체신염(Glomerulonephritis)"은 사구체 모세혈관의 염증성 변화를 특징으로 하는 질환 그룹을 말한다. 해당 질환을 앓고 있는 환자는 단백뇨, 신장 기능 장애, 체액 저류, 고혈압 및 부종이 동반되는 경우가 있다. 사구체신염은 주로 신장 질환으로 발생할 수 있을 뿐만 아니라 체계적인 질병 과정을 나타낼 수도 있다. 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 사구체신염은 여기에 설명된 화합물로 치료하면 도움이 될 것으로 예상된다. “Glomerulonephritis” refers to a group of diseases characterized by inflammatory changes in the glomerular capillaries. Patients suffering from this disease may be accompanied by proteinuria, kidney dysfunction, fluid retention, high blood pressure, and edema. Glomerulonephritis may occur primarily as a kidney disease, but may also represent a systemic disease process. Glomerulonephritis associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals is expected to benefit from treatment with the compounds described herein.
"간질성 신염(Interstitial nephritis)"은 칼슘 수치의 불균형으로 인해 발생할 수 있는 신장 간질에 염증이 생기는 것을 말한다. 증상으로는 소변량 증가, 혈뇨, 정신 상태 변화, 부종 등이 있다. 이 상태는 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련이 있는 경우, 여기에 설명된 화합물로 치료하면 도움이 될 것으로 예상된다. “Interstitial nephritis” refers to inflammation of the kidney interstitium that can be caused by an imbalance in calcium levels. Symptoms include increased urine output, hematuria, mental status changes, and edema. If this condition is associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals, it is expected to benefit from treatment with the compounds described herein.
"인산염에 의한 신장 섬유증(Phosphate-induced renal fibrosis)"은 신세뇨관(renal tubules)의 침전을 유발하는 다양한 칼슘 및 인산염 농도와 관련이 있을 수 있다. 도 2에 제시된 데이터 참조: 칼슘 > 2 또는 5 mmol/L 및 포스페이트 > 5 또는 7 mmol/L). 검출 가능한 혈장 인산염 수치가 정상인 경우에도(즉, 고인산혈증이 없는 경우) 신세뇨관액에 인산염이 증가할 수 있다(칼슘과 침전을 유발함)는 점에 유의해야 한다. 혈장 인산염 상승은 신장 기능이 20% 임계치 미만일 때 발생하는 말기 신장 질환의 말기 결과이다. “Phosphate-induced renal fibrosis” may be associated with varying calcium and phosphate concentrations that cause precipitation in the renal tubules. See data presented in Figure 2: calcium > 2 or 5 mmol/L and phosphate > 5 or 7 mmol/L). It is important to note that even when detectable plasma phosphate levels are normal (i.e., in the absence of hyperphosphatemia), phosphate may be increased in renal tubular fluid (leading to calcium deposition). Elevated plasma phosphate is a late-stage consequence of end-stage renal disease, which occurs when kidney function is below the 20% threshold.
"인산염 유발 만성 신장 질환(Phosphate-induced chronic kidney disease)" 인산염 유발 만성 신장 질환(CKD)은 혈장 인산염 수치가 정상(즉, 초기 단계의 만성 신장 질환 환자)인 경우에도 발생할 수 있다. 기준치는 신세뇨관 내 칼슘 > 2 또는 5 mmol/L, 인산염 > 5 또는 7 mmol/L이다. “Phosphate-induced chronic kidney disease” Phosphate-induced chronic kidney disease (CKD) can occur even when plasma phosphate levels are normal (i.e., in patients with early-stage chronic kidney disease). The cutoff values are calcium > 2 or 5 mmol/L and phosphate > 5 or 7 mmol/L in the renal tubules.
"고인산혈증과 관련된 만성 신장 질환(Chronic kidney disease associated with hyperphosphatemia)"은 진행성 만성 신장병(progressive CKD)에서 발생하는 고인산혈증으로, 사구체여과율(GFR)의 손실이 증가하기 때문에 발생한다. 이로 인해 관상 인산염 재흡수가 차단되어 인산염 보유가 증가하여 인산염 제거율이 감소하여 인산염 항상성이 손상된다(Sharon M. Moe, Prim Care. 2008 June ; 35(2): 215-vi.). 본 발명에 따른 치료로 혜택을 받을 것으로 예상되는 환자를 특성화하는 데 유용한 기준값은 혈장 인산염 수치가 1.46 mmol/Ls 초과일 수 있다 “Chronic kidney disease associated with hyperphosphatemia” is hyperphosphatemia that occurs in progressive chronic kidney disease (CKD) and occurs due to increased loss of glomerular filtration rate (GFR). This blocks tubular phosphate reabsorption, increases phosphate retention, reduces phosphate clearance, and impairs phosphate homeostasis (Sharon M. Moe, Prim Care. 2008 June; 35(2): 215-vi.). A useful cut-off value for characterizing patients expected to benefit from treatment according to the invention may be a plasma phosphate level greater than 1.46 mmol/Ls.
"만성 신장 질환의 진행(Progression of chronic kidney disease)"은 1단계(경미한 손상, 사구체여과율 90 이상)부터 5단계(완전 신부전, 사구체여과율 15 미만)까지 5단계로 나뉜다. 현재 가이드라인에서는 3개월 동안 1.73 m2당 60 mL/분 미만을 만성 신장병의 임계 사구체 여과율로 정의하고 있다. “Progression of chronic kidney disease” is divided into five stages, from stage 1 (mild damage, glomerular filtration rate above 90) to stage 5 (complete renal failure, glomerular filtration rate below 15). Current guidelines define the critical glomerular filtration rate for chronic kidney disease as less than 60 mL/min per 1.73 m 2 for 3 months.
"인산염 독성(Phosphate toxicity)"은 신장 인산염 배설 및 재흡수 조절 장애로 인해 인산염 항상성이 손상되어 신장 조직에 심각한 손상을 일으킬 수 있는 상태를 말한다(Razzaque, Clin Sci (Lond). 2011 Feb; 120(3): 91-97). 이러한 상태는 본 발명에 따른 치료로 피할 수 있는 결정의 형성 및/또는 결정에 대한 조직 노출 및/또는 침착과 관련된 조직 손상을 유발하는 정도까지, 해당 치료는 해당 상태를 앓고 있는 환자에게 적합하다. “Phosphate toxicity” refers to a condition in which phosphate homeostasis is impaired due to impaired regulation of renal phosphate excretion and reabsorption, which can cause serious damage to renal tissue (Razzaque, Clin Sci (Lond). 2011 Feb; 120( 3): 91-97). To the extent that such conditions lead to formation of crystals and/or tissue damage associated with tissue exposure to and/or deposition of crystals, which can be avoided by treatment according to the invention, the treatment is suitable for patients suffering from that condition.
"고인산증(Hyperphosphaturia)" 또는 "인산뇨증(phosphaturia)"은 소변 내 인산염 수치가 높은 상태를 말한다. 이 상태는 본 발명에 따른 치료로 피할 수 있는 결정의 형성, 및/또는 결정에 대한 조직 노출 및/또는 결정의 침착과 관련된 조직 손상을 유발하는 범위까지, 본 치료는 해당 상태를 앓고 있는 환자에게 지시된다. “Hyperphosphaturia” or “phosphaturia” refers to the condition of high phosphate levels in the urine. To the extent that this condition causes the formation of crystals and/or tissue damage associated with tissue exposure to and/or deposition of the crystals, which can be avoided by treatment according to the invention, the treatment is intended for use in patients suffering from that condition. It is instructed.
"고인산혈증(Hyperphosphatemia)"은 혈중 인산염 수치가 상승한(> 4.5 mg/dL; > 1.46 mmol/L) 상태를 말한다. 이 상태는 본 발명에 따른 치료로 피할 수 있는 결정의 형성, 및/또는 결정에 대한 조직 노출 및/또는 결정의 침착과 관련된 조직 손상을 유발하는 범위까지, 본 치료는 해당 상태를 앓고 있는 환자에게 지시된다. “Hyperphosphatemia” refers to a condition in which blood phosphate levels are elevated (> 4.5 mg/dL; > 1.46 mmol/L). To the extent that this condition causes the formation of crystals and/or tissue damage associated with tissue exposure to and/or deposition of the crystals, which can be avoided by treatment according to the invention, the treatment is intended for use in patients suffering from that condition. It is instructed.
"고-FGF23-혈증(Hyper-FGF23-emia)"은 섬유아세포 성장인자(FGF)-23 수치 상승으로 인해 혈청 인산염 수치가 감소하고 분획 인산염 배설이 증가하는 것을 말한다. “Hyper-FGF23-emia” refers to decreased serum phosphate levels and increased fractional phosphate excretion due to elevated fibroblast growth factor (FGF)-23 levels.
"혈관 석회화(Vascular calcification)"는 혈관계에 미네랄이 병리학적으로 침착되는 것을 말하며, 종종 CDK 또는 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 관찰된다. 칼슘 및/또는 인산염 수치 상승은 당뇨병, 이상지질혈증(dyslipidemia), 산화 스트레스, 요독증(uremia) 및 고인산혈증(hyperphosphatemia)으로 인한 대사 조절 장애의 결과일 수 있으며, 이는 조골 세포 유사 세포 형성, 혈관벽에 석회화 침착물 형성 및 경직으로 이어진다. “Vascular calcification” refers to the pathological deposition of minerals in the vascular system, often observed in patients suffering from CDK or diabetes. Elevated calcium and/or phosphate levels may be the result of metabolic dysregulation due to diabetes, dyslipidemia, oxidative stress, uremia, and hyperphosphatemia, leading to the formation of osteoblast-like cells, Leads to the formation of calcific deposits and stiffness.
"관상 동맥 질환(Coronary artery disease)" 또는 "죽상 동맥 경화성 심장 질환(artheroslerotic heart disease)"은 관상 동맥의 손상된 내막에 플라크가 축적되는 것을 말한다. 염증 세포, 지단백질 및 칼슘과 같은 인자가 플라크에 부착되어 추가 협착이 유발된다. 이 질환이 진행되면 궁극적으로 심근 경색이나 뇌졸중으로 이어질 수 있다. “Coronary artery disease” or “atherosclerotic heart disease” refers to the buildup of plaque in the damaged lining of the coronary arteries. Factors such as inflammatory cells, lipoproteins, and calcium adhere to the plaque, causing further narrowing. If this disease progresses, it can ultimately lead to myocardial infarction or stroke.
"혈관 경화(Vascular stiffening)"는 석회화로 인해 동맥벽이 딱딱해지는 것을 말한다. 혈관 경화는 혈관의 탄력이 저하되어 맥파 압력이 증가하는 것으로 구성된다. “Vascular stiffening” refers to the hardening of artery walls due to calcification. Vascular stiffening consists of a decrease in the elasticity of blood vessels and an increase in pulse wave pressure.
"판막 석회화(Valve calcification)", 특히 대동맥 판막 석회화(aortic valve calcification)는 판막, 특히 대동맥 판막 및 승모판막의 석회화와 동시에 판막 조직의 ECM 분해, 섬유화, 지질 축적 및 신생 혈관 생성(neo-angiogenesis)과 같은 정상적인 항상성 과정 및 혈역학적 변화의 적극적인 조절 장애를 의미한다. “Valve calcification,” especially aortic valve calcification, refers to the calcification of valves, especially the aortic and mitral valves, while simultaneously causing ECM decomposition, fibrosis, lipid accumulation, and neo-angiogenesis in valve tissue. It refers to a disturbance in the active regulation of normal homeostatic processes and hemodynamic changes.
"신칼슘뇨증(Nephrocalcinosis)"은 신장 실질, 특히 신장의 수질(골수성 신칼슘뇨증(medulla)(medullary nephrocalcinosis)) 또는 피질(cortex)(피질성 신칼슘뇨증(cortical nephrocalcinosis))에 칼슘 염이 침착되는 것을 말한다. “Nephrocalcinosis” refers to the deposition of calcium salts in the kidney parenchyma, especially in the medulla (medullary nephrocalcinosis) or cortex (cortical nephrocalcinosis) of the kidney. It says what happens.
"피부 절단증(Calcinosis cutis)"은 피부, 특히 사지 내에 인산칼슘 침전물이 침착되는 것을 말한다. 칼슘과 인산염의 용해점을 초과하면 칼슘 염의 침전 및 무정형 수산화인회석으로 침착이 발생한다. “Calcinosis cutis” refers to the deposition of calcium phosphate deposits on the skin, especially in the extremities. When the melting point of calcium and phosphate is exceeded, precipitation of calcium salts and deposition as amorphous hydroxyapatite occurs.
"신장 결석(Kidney stones)", "요로 결석(renal calculi)", "신결석(nephrolithiasis)" 및 "요로 결석(urolithiasis)"은 신장 조직에 미네랄이 축적되어 소변이 과포화(고칼슘뇨증)되어 생기는 것을 말한다. “Kidney stones,” “renal calculi,” “nephrolithiasis,” and “urolithiasis” refer to supersaturation of urine (hypercalciuria) due to accumulation of minerals in kidney tissue. .
"연골 석회화증(Chondrocalcinosis)"은 관절에 인산 칼슘이 축적되는 것을 말한다. “Chondrocalcinosis” refers to the accumulation of calcium phosphate in the joints.
여기에 설명된 예에 근거하여, 여기에 설명된 화합물을 투여함으로써 치료 효과가 기대되는 특정 질환에는 대동맥 판막 협착증, 말초 동맥 질환 및 뇌 석회화가 더 포함된다.Based on the examples described herein, specific diseases for which therapeutic effects are expected to be achieved by administering the compounds described herein further include aortic valve stenosis, peripheral artery disease, and cerebral calcification.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 매주 투여 요법에 의해 해결되는 석회화와 관련된 질병은 심근 경색, 심혈관계 사망, 만성 신장 질환의 진행, 말초 동맥 질환, 중증 사지 허혈, 석회화증, 유아기의 전신 동맥 석회화, 대동맥 협착증, 죽상동맥경화증, 탄력가성황색종, 심장 비대증, 심부전, 부정맥, 동맥류, 판막 협착증, 대동맥 역류증, 승모판 협착증, 승모판 역류, 뇌졸중 및 인지 기능 저하를 포함하며, 각각 영향을 받는 조직의 칼슘 염의 침착과 관련된다.In certain embodiments, the diseases associated with calcification that are addressed by the weekly dosing regimen according to the present invention include myocardial infarction, cardiovascular death, progression of chronic kidney disease, peripheral artery disease, critical limb ischemia, calcinosis, and systemic arterial calcification of infancy. , aortic stenosis, atherosclerosis, pseudoxanthoma elasticum, cardiac hypertrophy, heart failure, arrhythmias, aneurysms, valvular stenosis, aortic regurgitation, mitral stenosis, mitral regurgitation, stroke, and cognitive decline, each of which increases calcium in the affected tissues. It is related to salt deposition.
실시예 1에 나타난 데이터는 특발성(idiopathic) 칼슘 신결석(nephrolithiasis) / 특발성 칼슘 신장 결석, 특히 인산 칼슘, 옥살산 칼슘 또는 이들의 혼합물로 주로 구성된 칼슘 신결석의 예방 및 치료에서 인산 칼슘 결정 형성을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본원에 개시된 화합물의 유용성을 확인시켜 준다.The data presented in Example 1 show that the use of idiopathic calcium nephrolithiasis/idiopathic calcium nephrolithiasis, especially calcium phosphate nephrolithiasis consisting primarily of calcium phosphate, calcium oxalate or mixtures thereof, may reduce calcium phosphate crystal formation or prevent the treatment of calcium nephrolithiasis. confirms the utility of the compounds disclosed herein to be effective in inhibiting
특정 실시예에서, 상기 제시된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 일반 화학식 I로 설명되며, 여기서 하나 또는 둘 또는 세 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 X는 OPO3 2-이다.In certain embodiments, inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the treatment or prevention of the diseases set forth above are described by general formula (I), wherein one or two or three It is oligo(ethylene glycol) and the remaining X is OPO 3 2- .
(I) (I)
생리학적 pH에서 수성 매질 용해될 때, 여기에 언급된 화합물이 음이온성이며 양이온을 수반할 것이라는 것이 당업자에게 명백하다.It is clear to those skilled in the art that when dissolved in aqueous media at physiological pH, the compounds mentioned herein are anionic and will carry cations.
특정 실시예에서, 상기 화학식 I에 나타난 이노시톨 치환기 X 중 2 개는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 4 개 X는 OPO3 2-이다.In certain embodiments, two of the inositol substituents
본 발명에 따른 치료에 유리하게 사용될 수 있는 화합물의 예는 일반 화학식 I-1, I-2, I-3 및 I-4를 포함하며, 각 경우에는 여기에 명시된 바와 같이 X는 포스페이트이며 R1은 올리고(에틸렌 글리콜)이다:Examples of compounds that may advantageously be used in the treatment according to the invention include the general formulas I-1, I-2, I-3 and I-4, in each case as specified herein wherein is oligo(ethylene glycol):
(I-1) (I-2) (I-1) (I-2)
(I-3) (I-4) (I-3) (I-4)
그의 하나 이상의 특정 실시예에서, 스캐폴드는 미오-이노시톨 및 올리고(에틸렌 글리콜) 치환체는 위치 4 및 6에 있고, 나머지 치환체는 포스페이트이다. 훨씬 더 특정한 실시예에서, 올리고(에틸렌 글리콜) 치환체는 O-(CH2-CH2O)2-CH3이다.In one or more specific embodiments thereof, the scaffold has the myo-inositol and oligo(ethylene glycol) substituents at positions 4 and 6, and the remaining substituents are phosphate. In an even more specific embodiment, the oligo(ethylene glycol) substituent is O-(CH 2 -CH 2 O) 2 -CH 3 .
다른 특정 실시예에서, 상기 화학식 I에 나타낸 이노시톨 치환기 X 중 하나는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 5 개의 X는 OPO3 2-이다. 그의 하나 이상의 특정 실시예에서, 스캐폴드는 미오-이노시톨 및 올리고(에틸렌 글리콜) 치환체는 위치 4 또는 6, 특히 6에 있고, 나머지 치환체는 포스페이트이다. 훨씬 더 특정한 실시예에서, 올리고(에틸렌 글리콜) 치환체는 O-(CH2-CH2O)2-CH3이다.In another specific embodiment, one of the inositol substituents In one or more specific embodiments thereof, the scaffold is wherein the myo-inositol and oligo(ethylene glycol) substituents are at positions 4 or 6, especially at position 6, and the remaining substituents are phosphate. In an even more specific example, the oligo(ethylene glycol) substituent is O-(CH 2 -CH 2 O) 2 -CH 3 .
또 다른 특정 실시예에서, 상기 화학식 I에 타나낸 이노시톨 치환체 X 중 3 개는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 3 개의 X는 OPO 3 2- 이다. 그의 예는 일반 화학식 I-5 및 I-6을 포함하며 R1은 여기에 명시된 바와 같이 올리고(에틸렌 글리콜)이다:In another specific example, three of the inositol substituents Examples thereof include general formulas I-5 and I-6 where R 1 is oligo(ethylene glycol) as specified herein:
(I-5) (I-6), (I-5) (I-6),
특정 실시예에서, 여기서 본 발명에 따라 사용하기 위해 제공된 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 올리고(에틸렌 글리콜) 치환체는 화학식 O-(CH2-CH2-O)nCH3에 의해 설명되며, n은 2와 20 사이의 정수에서 선택되며, 특히 n은 2 내지 12이다. 화합물의 생리학적 활성, 약리학적 파라미터 및 제조 측면의 다양한 파라미터는 최적의 n 값에 영향을 미친다.In certain embodiments, the oligo(ethylene glycol) substituent of the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound provided for use in accordance with the invention herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has the formula O-(CH2-CH2-O)nCH 3 where n is selected from an integer between 2 and 20, and in particular n is 2 to 12. Various parameters of the compound's physiological activity, pharmacological parameters and manufacturing aspects influence the optimal n value.
특정 실시예에서, 여기서 본 발명에 따라 사용하기 위해 제공되는 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 올리고(에틸렌 글리콜) 치환체는 화학식 O-(CH2-CH2-O)nCH3에 의해 설명되며, 여기서 n은 2이다. 실시예는 (OEG2)2-IP4(Ia)의 특정 이점을 입증하며, 여기서 n은 2이다.In certain embodiments, the oligo(ethylene glycol) substituent of the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound provided for use in accordance with the invention herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has the formula O—(CH 2 -CH 2 -O ) n CH 3 , where n is 2. The examples demonstrate certain advantages of (OEG 2 ) 2 -IP4(Ia), where n is 2.
여기에 명시된 바와 같이 사용하기 위한 화합물의 특정 실시예는 하기 화학식 중 어느 하나로 설명된다:Certain examples of compounds for use as specified herein are illustrated by any of the following formulas:
(I a) (I a)
(I b) (I b)
(I c) (I c)
여기에 명시된 바와 같이 사용하기 위한 화합물의 특정 실시예는 하기 화학식 중 어느 하나로 설명된다:Certain examples of compounds for use as specified herein are illustrated by any of the following formulas:
(I d) (I d)
(I e) (I e)
본 발명의 양태에 따라 사용하기 위한 화합물의 다른 실시예는 하기를 포함한다:Other examples of compounds for use in accordance with aspects of the invention include:
(I f) (I f)
(I g) (I g)
임의의 이노시톨 폴리포스페이트 올리고-알킬 에테르 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 신체, 특히 신장 조직에서 인산 칼슘 염 또는 다른 고체 침전물의 형성과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공된다.Any of the inositol polyphosphate oligo-alkyl ether compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided for use in the treatment or prevention of diseases associated with the formation of calcium phosphate salts or other solid deposits in the body, particularly in kidney tissue.
미오-이노시톨 테트라키스포스페이트 스캐폴드(I a)에 부착된 2 개의 올리고(에틸렌 글리콜) 모이어티를 갖는 화합물의 투여는 실시예 1에 제공된 데이터에 의해 입증되고 인산 칼슘계 랜달스 플라그(calcium phosphate-based Randall's plaque)에서 칼슘 옥살레이트 신장 결석의 성장에 의해 예시된 바와 같이 인산칼슘 고형물의 침전과 관련된 여기에 기재된 바와 같은 질병의 치료 또는 예방 및 혼합된 포스페이트-옥살레이트 인산 칼슘 침전물 또는 주로 옥살레이트를 함유하지만 인산칼슘 핵에서 기원하는 침전물의 예방 또는 치료에 특히 유리하다.Administration of a compound with two oligo(ethylene glycol) moieties attached to a myo-inositol tetrakisphosphate scaffold (I a) is demonstrated by the data provided in Example 1 and is effective in reducing calcium phosphate-based Randall's plaques. Treatment or prevention of diseases as described herein associated with precipitation of calcium phosphate solids, as exemplified by the growth of calcium oxalate kidney stones (based on Randall's plaque) and mixed phosphate-oxalate calcium phosphate deposits or predominantly oxalate. However, it is particularly advantageous for preventing or treating deposits originating from calcium phosphate nuclei.
(OEG2)2-IP4와 같은 바이페길화 화합물은 또한 혼합 침전물(CaP+CaOx)과 관련하여 보호 효과를 갖는다.Bipegylated compounds such as (OEG2) 2 -IP4 also have a protective effect with respect to mixed precipitates (CaP+CaOx).
당업자는 본 명세서에 언급된 임의의 구체적으로 언급된 약물 화합물이 상기 약물의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있음을 알고 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 이온화된 약물 및 반대로 하전된 반대이온을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 양이온성 염 형태의 비제한적인 예는 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 에틸렌 디아민, 리신, 마그네슘, 메글루민, 포타슘, 프로카인, 소듐, 트로메타민 및 아연을 포함한다.Those skilled in the art recognize that any of the specifically mentioned drug compounds mentioned herein may exist as pharmaceutically acceptable salts of said drugs. Pharmaceutically acceptable salts include ionized drugs and oppositely charged counterions. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable cationic salt forms include aluminum, benzathine, calcium, ethylene diamine, lysine, magnesium, meglumine, potassium, procaine, sodium, tromethamine, and zinc.
본 발명에 따른 제조 방법 및 치료 방법Manufacturing method and treatment method according to the present invention
본 발명은 추가의 양태로서, 매주 투여를 위해, 칼슘 염 침전물 또는 칼슘 염 결정의 형성과 관련된 질병, 특히 신장 조직의 석회화, 신장염, 특히 간질성 신염, 사구체신염, 인산염 유발 만성 신장 질환, 고인산혈증과 관련된 만성 신장 질환, 만성 신장 질환의 진행, 인산염 독성, 고인산증, 고인산혈증 및/또는 고-FGF23-혈증과 관련된 경우, 구체적으로 신장 섬유증의 석회화로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 사용하기 위한 상기 상세하게 명시된 바와 같은 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 포함한다.In a further embodiment the invention provides for weekly administration, diseases associated with the formation of calcium salt deposits or calcium salt crystals, in particular calcification of renal tissue, nephritis, in particular interstitial nephritis, glomerulonephritis, phosphate-induced chronic kidney disease, hyperphosphatemia. Of medicaments for the treatment or prevention of diseases selected from chronic kidney disease, progression of chronic kidney disease, phosphate toxicity, hyperphosphatemia, hyperphosphatemia and/or hyper-FGF23-emia, specifically selected from calcification of renal fibrosis. It further includes the use of the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as specified above for use in a manufacturing process.
본 발명의 화합물은 칼슘 염 침전물 또는 칼슘 염 결정의 형성과 관련된 질병, 혈관 석회화, 관상 동맥 질환, 혈관 경화, 판막 석회화, 신칼슘뇨증, 피부 절단증, 신장 결석 및 연골 석회화증으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에서 사용하기 위해 유사하게 제공된다.The compounds of the present invention are useful in treating diseases selected from the group consisting of diseases associated with the formation of calcium salt deposits or calcium salt crystals, vascular calcification, coronary artery disease, vascular sclerosis, valvular calcification, renal calciuria, dermatometriosis, nephrolithiasis and chondrocalcinosis. Similarly provided is for use in a method of preparing a medicament for treatment or prophylaxis.
유사하게, 본 발명은 칼슘 염 침전물 또는 칼슘 염 결정의 형성과 관련된 질병, 특히 신장 조직의 석회화, 신장 염증과 관련된 경우, 특히 신장 조직의 석회화, 신장염과 관련된 경우, 특히 간질성 신염, 사구체신염, 인산염에 의한 신장 섬유증, 인산염 유발 만성 신장 질환, 고인산혈증과 관련된 만성 신장 질환, 만성 신장 질환의 진행, 인산염 독성, 고인산증, 고인산혈증 및/또는 고-FGF23-혈증과 관련된 경우, 구체적으로 신장 섬유증으로부터 선택되는 질병으로 진단된 환자의 치료 방법을 포함한다. 이 방법은 환자에게 유효량의 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 본 명세서에 상세히 설명된 바와 같이 투여하는 것을 수반한다.Similarly, the present invention covers diseases associated with the formation of calcium salt deposits or calcium salt crystals, in particular calcification of renal tissue, cases associated with renal inflammation, in particular calcification of renal tissue, nephritis, in particular interstitial nephritis, glomerulonephritis, Phosphate-induced renal fibrosis, phosphate-induced chronic kidney disease, chronic kidney disease associated with hyperphosphatemia, progression of chronic kidney disease, phosphate toxicity, hyperphosphatemia, hyperphosphatemia and/or hyper-FGF23-emia, specifically renal fibrosis It includes a method of treating a patient diagnosed with a disease selected from. The method involves administering to a patient an effective amount of an inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as detailed herein.
약제학적 조성물 및 투여Pharmaceutical Compositions and Administration
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 조성물은 본 명세서에 설명된 것과 같은 적어도 2 개의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, the composition includes at least two pharmaceutically acceptable carriers as described herein.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약학 투여 형태로 제제화되어 약물의 용이하게 제어 가능한 용량을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 취급할 수 있는 제품을 제공한다.In certain embodiments of the invention, the compounds of the invention are generally formulated in pharmaceutical dosage forms to provide easily controllable doses of the drug and to provide patients with an elegant and easily handled product.
특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 피내 또는 피하 주사에 의한 투여를 위해 제제화된다.In certain embodiments, pharmaceutical compositions for use in accordance with the invention are formulated for administration by intradermal or subcutaneous injection.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 특정 제제의 약력학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수혜자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성격과 정도; 병용 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 원하는 효과와 같은 공지된 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나 1일 총 용량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.The dosing regimen for the compounds of the present invention depends on the pharmacodynamic properties of the specific agent and its mode and route of administration; Recipient's species, age, gender, health, medical condition and weight; nature and severity of symptoms; type of combination treatment; frequency of treatment; It will depend on known factors such as the route of administration, the patient's renal and hepatic function, and the desired effect. In certain embodiments, the compounds of the invention may be administered in a single daily dose or the total daily dose may be administered in two, three, or four divided doses per day.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약제학적 조작을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제 또는 완충제 뿐만 아니라 방부제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어 통상적인 혼합, 용해 또는 동결 건조 프로세스와 같은 표준 프로세스에 의해 생산될 수 있다. 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이러한 많은 절차 및 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 L.Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 4th Ed, 2013 (ISBN 8123922892)을 참조한다.Pharmaceutical compositions for use according to the invention may undergo customary pharmaceutical manipulations such as sterilization and/or may contain customary inert diluents or buffers as well as auxiliaries such as preservatives, stabilizers, surfactants and buffers, etc. . They can be produced by standard processes, for example conventional mixing, dissolving or freeze-drying processes. Many of these procedures and methods for preparing pharmaceutical compositions are known in the art, see, for example, L. Lachman et al. See The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 4th Ed, 2013 (ISBN 8123922892).
본 발명은 다음 항목을 더 포함한다:The present invention further includes the following items:
항목 1: 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서,Item 1: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of diseases associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals, comprising:
이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 1주 간격으로 투여된다.Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is administered at weekly intervals .
항목 2: 항목 1에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 일반 화학식 I로 설명된다:Item 2: Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to item 1, wherein the inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is represented by the general formula (I):
(I), 여기서 하나 또는 둘 또는 세 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 X는 OPO 3 2- 이다. (I), where one or two or three Xs are oligo(ethylene glycol) and the remaining Xs are OPO 3 2- .
항목 3: 항목 2에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 2 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 4 개의 X는 OPO3 2-이다.Item 3: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to item 2, wherein two Xs are oligo(ethylene glycol) and the remaining four Xs are OPO 3 2- .
항목 4: 항목 2에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 3 개의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 3 개의 X는 OPO3 2-이다.Item 4: An inositol polyphosphate oligo ( ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to item 2, wherein three
항목 5: 항목 2에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 하나의 X는 올리고(에틸렌 글리콜)이고 나머지 5 개의 X는 OPO3 2-이다.Item 5: An inositol polyphosphate oligo ( ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to item 2, wherein one
항목 6: 항목 2 내지 Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 올리고(에틸렌 글리콜)는 화학식 O-(CH 2 -CH 2 -O) n CH 3 으로 설명되며, n은 2 내지 20의 정수로부터 선택되고, 특히 n은 2 내지 12이다.Item 6: Item 2 to Fehler! Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to Verweisquelle konnte nicht gefunden werden , wherein oligo(ethylene glycol) has the formula O-(CH 2 -CH 2 -O) n CH 3 where n is selected from an integer of 2 to 20 , and in particular n is 2 to 12.
항목 7: 항목 Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, n은 2이다.Item 7: Item Fehler! An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to Verweisquelle konnte nicht gefunden werden , where n is 2 .
항목 8: 항목 3에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화합물은 다음 화학식 중 하나에 의해 설명된다:Item 8: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to item 3, wherein the compound is represented by one of the following formulas:
(I a) (I a)
(I b) (I b)
(I c) (I c)
특히 여기서 화합물은 화학식 Ia로 설명된다.In particular, the compound herein is described by formula Ia.
항목 9: 항목 5에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화합물은 다음 화학식 중 하나에 의해 설명된다:Item 9: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to item 5, wherein the compound is represented by one of the following formulas:
(I-d) (Id)
(I-e) (Ie)
항목 10: 이전 항목 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화합물은 인간 환자에게 60 nmol/kg/일 내지 2500 nmol/kg/일 사이의 용량으로,Item 10: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of the preceding items, wherein the compound has a dose of 60 nmol/kg/day to 2500 nmol/kg/day in human patients. With a capacity between
특히 90 nmol/kg/일 내지 1600 nmol/kg/일 사이의 용량으로,In particular at doses between 90 nmol/kg/day and 1600 nmol/kg/day,
보다 특히 170 nmol/kg/일 내지 600 nmol/kg/일 사이의 용량으로 투여되며,More particularly administered at a dose between 170 nmol/kg/day and 600 nmol/kg/day,
이는 40 내지 1200 μg/kg/일의 용량, 특히 65 μg/kg/일 내지 1100의 용량, 보다 특히 120 내지 400 μg/kg/일의 용량과 동등하다(화합물 (I a)를 사용하고 반대 이온의 중량을 계산하지 않음, MW 698 gmol-1).This is equivalent to a dose of 40 to 1200 μg/kg/day, especially a dose of 65 μg/kg/day to 1100, more particularly a dose of 120 to 400 μg/kg/day (using compound (I a) and the counter ion weight not calculated, MW 698 gmol -1 ).
항목 11: 이전 항목 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화합물은 인간 환자에게 10 ng/mL를 초과하는 혈장 수준을 유지하는 용량, 특히 10 ng/mL 내지 50 μg/mL의 혈장 수준을 유지하는 용량, 보다 특히 100 ng/mL 내지 5 μg/mL의 혈장 수준을 유지하는 용량으로 투여된다.Item 11: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of the preceding items, wherein the compound is administered at a dose that maintains plasma levels exceeding 10 ng/mL in a human patient. , especially at a dose that maintains a plasma level between 10 ng/mL and 50 μg/mL, and more particularly at a dose that maintains a plasma level between 100 ng/mL and 5 μg/mL.
항목 12: 이전 항목 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화합물 또는 그의 염은 다음으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위해 제공된다:Item 12: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of the preceding items, wherein the compound or salt thereof is provided for the treatment or prevention of a disease selected from :
- 신장 섬유증, 특히 신장 조직의 석회화와 관련된 경우,- Renal fibrosis, especially when associated with calcification of renal tissue,
- 신장 염증, 특히 신장 조직의 석회화와 관련된 경우,- Kidney inflammation, especially when associated with calcification of kidney tissue,
- 신장염,- nephritis,
- 간질성 신염,- Interstitial nephritis,
- 사구체신염,- Glomerulonephritis,
- 인산염에 의한 신장 섬유증,- Renal fibrosis due to phosphate,
- 인산염 유발 만성 신장 질환,- Phosphate-induced chronic kidney disease,
- 고인산혈증과 관련된 만성 신장 질환,- Chronic kidney disease associated with hyperphosphatemia,
- 만성 신장 질환의 진행,- progression of chronic kidney disease,
- 인산염 독성,- Phosphate toxicity,
- 고인산증- Hyperphosphatemia
- 혈관 석회화,- vascular calcification,
- 고인산혈증, 및/또는- hyperphosphatemia, and/or
- 고-FGF23-혈증.- Hyper-FGF23-emia.
항목 13: 이전 항목 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 질병은 인산칼슘 염 또는 침전물의 형성과 관련된 질병이다.Item 13: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of the preceding items, wherein the disease is associated with the formation of calcium phosphate salts or precipitates.
항복 14: 이전 항목 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 질병은 칼슘 옥살레이트 염 또는 침전물의 형성 및/또는 혼합된 칼슘 포스페이트 옥살레이트 침전물의 형성과 관련된 질병이다.Surrender 14: An inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of the preceding clauses, wherein the disease is caused by the formation of calcium oxalate salts or precipitates and/or mixed calcium phosphate oxalate It is a disease associated with the formation of late deposits.
본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명되며, 이로부터 추가 실시예 및 이점이 도출될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지만 그 범위를 제한하려는 것은 아니다.The invention is further illustrated by the following examples and drawings, from which further embodiments and advantages may be derived. These examples are intended to illustrate the invention but are not intended to limit its scope.
도 1은 상이한 그룹의 Abcc6-/- 마우스의 주둥이 피부에서 수염(vibrissae) 석회화의 조직병리학적 검사를 보여준다. (A), 예방 연구. 모든 마우스는 12주령에서 분석되었다. von Kossa 염색은 치료되지 않은 Abcc6-/- 마우스에서 수염의 결직초(dermal sheath)에서 강력한 석회화를 나타냈다. 4 mg/kg/일로 삼투 펌프를 통해 (I a)를 수용한 Abcc6-/- 마우스는 수염에서 석회화가 거의 없었다.
0.16 mg/kg/일로 삼투 펌프를 통해 (I a)를 수용한 Abcc6-/- 마우스는 수염에서의 석회화에 영향을 미치지 않았다. 0.8 mg/kg/일로 (I a)의 삼투 펌프 전달은 명백하지만 석회화를 상당히 감소시켰다. 다른 용량 및 주사 빈도로 (I a)의 피하 주사는 모두 석회화를 감소시키는 결과를 얻었다. (B), 반전 연구. 모든 마우수는 24주령에 분석되었다. von Kossa 염색은 치료되지 않은 Abcc6-/- 마우스에서 광범위한 수염 석회화를 나타냈고 (I a) 치료는 치료 시 안정화된 추가 석회화를 방지했다. 화살표는 이소성 석회화를 나타낸다. 스케일 바, 0.4 mm.
도 2는 주둥이 피부 생검에서 칼슘의 화학적 분석 및 (I a) 투여를 수용하는 마우스에서의 INS-3001의 혈장 농도를 나타낸다. (A), 수염을 포함하는 주둥이 피부의 칼슘 함량. 그룹 당 6-12 마리의 마우스 (B), (I a)의 혈장 농도. 그룹 당 5 마리의 마우스. 삼투 펌프를 이식한 마우스의 경우 희생 전 또는 피하 주사 후 30 분 후에 혈액을 수집했다. 전반적으로, 혈장 농도는 서로 다른 그룹 간의 가변성에도 불구하고 투여된 용량에 따라 상대적으로 잘 조정되었다. 가변성은 단일 샘플링 시점이 30분의 예상된 Tmax 주변에서 선택되었다는 사실에 기인할 수 있으며, 이는 완전한 약동학 프로파일을 얻은 경우보다 더 큰 가변성을 초래한다. 치료되지 않은 12주령 Abcc6-/- 마우스와 비교하여 * P < 0.05, ** P < 0.01; 치료되지 않은 WT 마우스와 비교하여 +P < 0.01. 데이터는 평균 ± SD로 표시되었다. nd, 결정되지 않았다.
도 3은 삼투 펌프를 통해 연속적으로 (I a) 투여를 수용하는 마우스에서 (I a)의 혈장 농도를 나타낸다. 혈액이 0.16, 0.8, 4, 20 및 100 mg/kg/일로 (I a)를 전달하기 위해 (I a) 용액으로 채워진 삼투 펌프의 피하 이식 후 2일, 3주 및 6주에 수집되었다. 그룹 당 5 마리의 마우스. 치료되지 않은 Abcc6-/- 마우스와 비교하여 * P < 0.05, ** P < 0.01. 데이터는 평균 ± SD로 표시되었다.Figure 1 shows histopathological examination of vibrissae calcifications in the snout skin of different groups of Abcc6 -/- mice. (A), Prevention study. All mice were analyzed at 12 weeks of age. von Kossa staining revealed strong calcification in the dermal sheath of the whiskers in untreated Abcc6 −/− mice. Abcc6 -/- mice receiving (I a) via osmotic pump at 4 mg/kg/day had little calcification in the whiskers.
Abcc6 −/− mice receiving (I a) via osmotic pump at 0.16 mg/kg/day had no effect on calcification in the whiskers. Osmotic pump delivery of (I a) at 0.8 mg/kg/day resulted in an obvious but significant reduction in calcification. Subcutaneous injections of (I a) at different doses and injection frequencies all resulted in reduced calcification. (B), Reversal study. All mice were analyzed at 24 weeks of age. von Kossa staining revealed extensive whisker calcification in untreated Abcc6 −/− mice (I a) and treatment prevented further calcification, which stabilized upon treatment. Arrows indicate ectopic calcifications. Scale bar, 0.4 mm.
Figure 2 shows chemical analysis of calcium in snout skin biopsies and (I a) plasma concentrations of INS-3001 in mice receiving administration. (A), Calcium content of muzzle skin including whiskers. Plasma concentrations from 6–12 mice per group (B), (I a). 5 mice per group. For mice implanted with osmotic pumps, blood was collected before sacrifice or 30 min after subcutaneous injection. Overall, plasma concentrations were relatively well adjusted depending on the administered dose despite variability between different groups. The variability may be due to the fact that a single sampling time point was chosen around the expected T max of 30 minutes, resulting in greater variability than if a complete pharmacokinetic profile had been obtained. * P < 0.05, ** P < 0.01 compared with untreated 12-week-old Abcc6 −/− mice; +P < 0.01 compared with untreated WT mice. Data were expressed as mean ± SD. nd, not decided.
Figure 3 shows plasma concentrations of (I a) in mice receiving continuous (I a) administration via osmotic pump. Blood was collected 2 days, 3 weeks, and 6 weeks after subcutaneous implantation of an osmotic pump filled with (I a) solution to deliver (I a) at 0.16, 0.8, 4, 20, and 100 mg/kg/day. 5 mice per group. * P < 0.05, ** P < 0.01 compared with untreated Abcc6 −/− mice. Data were expressed as mean ± SD.
실시예Example
재료 및 방법Materials and Methods
C57BL/6J 배경 상의 Abcc6 녹아웃 마우스(Abcc6-/-)는 이전에 설명된 바와 같이 생성되었다(J. F. Klement et al., Mol Cell Biol 2005, 25, 8299). The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)로부터의 C57BL/6J 마우스가 야생형 대조군(WT)으로 사용되었다. 예방 연구에서, 6주령의 Abcc6-/- 마우스에게 피하 ALZET 삼투 펌프 모델 2006(DURECT Corp, Cupertino, CA)을 통해 주기적인 피하 주사 또는 연속적인 투여에 의해 (I a)로 투여했다. 역전 연구에서, 12주령 Abcc6-/- 마우스에게 12주 동안 삼투 펌프를 통해 4 mg/kg/일로 (I a)를 투여했다. 모든 마우스는 표준 식이(standard diet)를 유지하고 12주령은 치료 시작 6주 후(예방 연구) 또는 24주령은 치료 시작 12주 후(역전 연구)에 희생되었다. 모든 프로토콜은 Thomas Jefferson University의 Institutional Animal Care 및 Use Committee의 승인을 받았다.Abcc6 knockout mice (Abcc6 −/− ) on a C57BL/6J background were generated as previously described (JF Klement et al., Mol Cell Biol 2005, 25, 8299). C57BL/6J mice from The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) were used as wild-type controls (WT). In a prevention study, 6-week-old Abcc6 −/− mice were administered (I a) by periodic subcutaneous injection or continuous administration via a subcutaneous ALZET osmotic pump model 2006 (DURECT Corp, Cupertino, CA). In a reversal study, 12-week-old Abcc6 −/− mice were administered (I a) at 4 mg/kg/day via osmotic pump for 12 weeks. All mice were maintained on a standard diet and sacrificed at 12 weeks of age 6 weeks after the start of treatment (prevention study) or at 24 weeks of age 12 weeks after the start of treatment (reversal study). All protocols were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee at Thomas Jefferson University.
안락사시킨 마우스의 주둥이 피부 생검(왼쪽)을 수집하여 10% 인산염 완충 포르말린에 고정하고 파라핀에 포매했다. 파라핀 섹션(6 μm)은 표준 절차를 사용하여 헤마톡실린 및 에옥신(Hematoxylin and Eosin) 또는 von Kossa로 염색되었다. 미네랄 침착을 정량화하기 위해 주둥이 피부 생검(우측)이 수확되고 실온에서 48시간 동안 1.0M HCl로 탈석회화했다. 그 후 가용화된 칼슘을 비색 분석으로 측정했다(J. Huang et al., J Invest Dermatol 2019, 139, 1254; Q. Li, J. Huang et al., J Invest Dermatol 2019, 139, 360). 값은 조직 중량으로 정규화됐다. 전혈은 후안와 출혈(retro-orbital bleeding) 또는 심장 천자(cardiac puncture)에 의해 수집되었다. 피하 주사된 마우스의 경우, (I a) 주사 후 30분에 전혈을 수집했다. (I a)를 수용한 마우스에서 치료 개시 후 2일, 3주 및 6주에 전혈을 수집했다. 헤파린 혈장 중 (I a)의 농도는 이전에 기재된 바와 같이 초고속 액체 크로마토그래피로 분석했다(A. E. Schantl et al., Nat Commun 2020, 11, 721). Kruskal-Wallis 비모수 검정(nonparametric test)을 사용하여 데이터를 분석했다. P < 0.05로 통계적 유의성에 도달했다.Snout skin biopsies (left) from euthanized mice were collected, fixed in 10% phosphate-buffered formalin, and embedded in paraffin. Paraffin sections (6 μm) were stained with Hematoxylin and Eosin or von Kossa using standard procedures. To quantify mineral deposition, rostral skin biopsies (right) were harvested and decalcified with 1.0 M HCl for 48 h at room temperature. Solubilized calcium was then measured by colorimetric analysis (J. Huang et al., J Invest Dermatol 2019, 139, 1254; Q. Li, J. Huang et al., J Invest Dermatol 2019, 139, 360). Values were normalized to tissue weight. Whole blood was collected by retro-orbital bleeding or cardiac puncture. For mice injected subcutaneously, whole blood was collected 30 min after injection (I a). Whole blood was collected from mice receiving (I a) 2 days, 3 weeks, and 6 weeks after initiation of treatment. The concentration of (I a) in heparin plasma was analyzed by ultra-performance liquid chromatography as previously described (A. E. Schantl et al., Nat Commun 2020, 11, 721). Data were analyzed using the Kruskal-Wallis nonparametric test. Statistical significance was reached at P < 0.05.
결과result
실시예 1: 예방 연구: 어린 Abcc6Example 1: Prevention Study: Young Abcc6 -/--/- 마우스에 (I a)의 연속 전달 Continuous delivery of (I a) to mice
Abcc6-/- 마우스에 0.16, 0.8, 4, 20 및 100 mg/kg/일의 용량으로 삼투 펌프의 피하 이식에 의해 (I a)가 투여됐다. 치료되지 않은 야생형 및 Abcc6-/- 마우스는 이소성 석회화의 음성 및 양성 대조군 역할을 했다. Abcc6-/- 마우스에서 이소성 석회화의 가장 초기 단계인 6주령에 치료를 시작했다. 치료 6주 후 이소성 석회화의 정도는 이 PXE 마우스 모델에서 초기의 신뢰할 수 있는 바이오마커인 주둥이 피부의 수염의 결직초에서 석회화를 측정하는 두 개의 독립적인 분석으로 분석되었다. 주둥이 피부의 한 조각을 반정량적 조직학적 평가를 위해 처리했다. 칼슘 특이적 염색인 von Kossa 염색은 12주령에 치료되지 않은 Abcc6-/- 마우스에서 수염의 결직초에서 강력한 석회화를 나타냈다. 4 mg/kg/일 이상의 농도에서 (I a)를 수용하는 Abcc6-/- 마우스는 주둥이 피부에서 석회화를 거의 나타내지 않았다. 4-100 mg/kg/일의 범위에서 (I a)와 용량 상관관계는 없으며, 이는 4 mg/kg/일의 최저 용량이 100 mg/kg/일의 최고 용량과 같은 정도로 이소성 석회화를 완전히 예방했기 때문이다(거의 100% 억제). 현저하게 감소된 석회화는 0.8 mg/kg/일에서 관찰되었으며, 대조적으로 0.16 mg/kg/일은 주둥이 피부 석회화의 예방에 영향을 미치지 않았다(도 1a). (I a)의 치료 효과는 정량적 화학 분석을 사용하여 측정된 다른 주둥이 피부 생검에서 칼슘 함량에 의해 입증되었다(도 2a). 결과는 4 mg/kg/일 이상에서 (I a) 처리된 Abcc6-/- 마우스의 칼슘 수준이 이소성 석회화의 음성인 WT 마우스의 칼슘 수준과 유사하다는 것을 보여줬다(도 2a). 0.8 mg/kg/일의 이소성 석회화의 부분적 억제는 59% 억제에 해당하는 칼슘 분석에 의해 확증되었으며(도 2a), 따라서 0.8 mg/kg/일이 최소 활성 용량으로 확인되었다.Abcc6 −/− mice were administered (I a) by subcutaneous implantation of an osmotic pump at doses of 0.16, 0.8, 4, 20, and 100 mg/kg/day. Untreated wild-type and Abcc6 −/− mice served as negative and positive controls for ectopic calcification. Treatment was started at 6 weeks of age, the earliest stage of ectopic calcification in Abcc6 −/− mice. The extent of ectopic calcification after 6 weeks of treatment was analyzed in two independent assays measuring calcification in the calcification sheath of the whiskers of the rostral skin, which is an early and reliable biomarker in this PXE mouse model. A piece of snout skin was processed for semiquantitative histological evaluation. von Kossa staining, a calcium-specific stain, revealed strong calcification in the coronal sheath of the whiskers in untreated Abcc6 −/− mice at 12 weeks of age. Abcc6 -/- mice receiving (I a) at concentrations above 4 mg/kg/day showed little calcification in the snout skin. There is no dose correlation with (I a) in the range of 4-100 mg/kg/day, which means that the lowest dose of 4 mg/kg/day completely prevents ectopic calcification to the same extent as the highest dose of 100 mg/kg/day. This is because (almost 100% suppression). Significantly reduced calcification was observed at 0.8 mg/kg/day, in contrast 0.16 mg/kg/day had no effect on prevention of rostral skin calcification (Figure 1A). The therapeutic effect of (I a) was demonstrated by the calcium content in different rostral skin biopsies measured using quantitative chemical analysis (Figure 2a). The results showed that the calcium levels of Abcc6 −/− mice treated with (I a) above 4 mg/kg/day were similar to those of WT mice negative for ectopic calcification ( Fig. 2A ). Partial inhibition of ectopic calcification at 0.8 mg/kg/day was confirmed by calcium analysis corresponding to 59% inhibition (Figure 2A), thus confirming 0.8 mg/kg/day as the minimum active dose.
(I a)는 치료되지 않은 Abcc6-/- 마우스의 혈장에서 검출되지 않았다. 0.16 내지 100 mg/kg/일의 용량으로 (I a)를 투여하면 용량 의존적 혈장 농도가 발생했다(도 2b). 또한 (I a)의 수준은 삼투 펌프의 이식 후 2일, 3주 및 6주에 거의 일정하게 유지되었으며(도 3), 이는 삼투 펌프를 통해 (I a)의 일관되고 지속적인 방출의 특성에 기인한다.(I a) was not detected in the plasma of untreated Abcc6 −/− mice. Administration of (I a) at doses ranging from 0.16 to 100 mg/kg/day resulted in dose-dependent plasma concentrations (Figure 2b). Additionally, the level of (I a) remained almost constant at 2 days, 3 weeks, and 6 weeks after implantation of the osmotic pump (Figure 3), which was attributed to the nature of consistent and sustained release of (I a) through the osmotic pump. do.
실시예 2: 예방 연구: 어린 Abcc6Example 2: Prevention Study: Young Abcc6 -/--/- 마우스에서 (I a)의 간헐적 피하 주사 Intermittent subcutaneous injection of (I a) in mice.
삼투 펌프에 의해 4 mg/kg/일로 지속적으로 전달되었을 때 (I a)는 Abcc6-/- 마우스의 주둥이 피부에서 이소성 석회화를 완전히 방지했다. 본 발명자는 다음으로 4 mg/kg/일의 동일한 용량으로 (I a)의 주기적인 볼루스(bolus) 피하 주사가 유사한 치료적 이점을 갖는지 여부를 조사했다. 6주령의 Abcc6-/- 마우스에게 4 mg/kg/일에 해당하는 주당 3회 피하 주사로 (I a)를 투여했다. 이들 마우스는 치료 시작 6주 후 주둥이 피부에서 상당히 감소된 석회화를 보였지만 잔류 석회화는 여전히 명백했으며(도 1a), 63% 억제에 해당한다(도 2a). 따라서, (I a)의 피하 주사는 이소성 석회화의 억제에 대해 4 mg/kg/일의 동일한 용량으로 지속적으로 전달하는 경우보다 적지만 효과적이다.When delivered continuously at 4 mg/kg/day by osmotic pump, (I a) completely prevented ectopic calcification in the snout skin of Abcc6 −/− mice. We next investigated whether periodic bolus subcutaneous injections of (I a) at the same dose of 4 mg/kg/day would have similar therapeutic benefits. Six-week-old Abcc6 −/− mice were administered (I a) by subcutaneous injection three times per week, equivalent to 4 mg/kg/day. These mice showed significantly reduced calcification in the snout skin 6 weeks after starting treatment, but residual calcification was still evident (Figure 1A), corresponding to 63% inhibition (Figure 2A). Therefore, subcutaneous injection of (I a) is less effective than continuous delivery at the same dose of 4 mg/kg/day for inhibition of ectopic calcification.
(I a)의 억제 효과를 평가하기 위해 6주의 기간 동안 매주 피하 주사에서 (I a)의 3 가지 추가 용량 수준을 테스트했다(도 1a). 14 mg/kg/일에서 매주 주사의 효능은 일주일에 3회 주사한 4 mg/kg/일과 유사했으며, 이는 (I a)의 혈장 수준의 일시적인 증가가 유익할 수 있음을 시시한다. 주당 4 mg/kg/일의 빈도로 (I a) 주사를 수용하는 Abcc6-/- 마우스는 석회화를 현저하게 감소시켰으며, 이는 동일한 용량을 주당 3회 빈도로 주사했을 때의 효과와 유사하다. (I a)를 0.8 mg/kg/일의 낮은 용량으로 매주 주사하면, 이소성 석회화도 상당히 감소하여, (I a)가 수일에 걸쳐 유지되는 약리학적 활성을 갖는 이소성 석회화의 강력한 억제제임을 시사한다. (I a) 치료의 반정량적 조직학적 평가는 화학적 분석으로 측정된 주둥이 피부의 칼슘 함량과 일치했다(도 2a).To evaluate the inhibitory effect of (I a), three additional dose levels of (I a) were tested in weekly subcutaneous injections over a period of 6 weeks (Figure 1a). The efficacy of weekly injections at 14 mg/kg/day was similar to 4 mg/kg/day administered three times weekly, suggesting that transient increases in plasma levels of (I a) may be beneficial. Abcc6 -/- mice receiving (I a) injections at a frequency of 4 mg/kg/day per week had significantly reduced calcification, similar to the effect when the same dose was injected at a frequency of three times per week. Weekly injections of (I a) at a low dose of 0.8 mg/kg/day also significantly reduced ectopic calcification, suggesting that (I a) is a potent inhibitor of ectopic calcification with pharmacological activity maintained over several days. (I a) Semiquantitative histological evaluation of the treatment was consistent with the calcium content of the snout skin measured by chemical analysis (Figure 2a).
Sprague Dawley 쥐에 피하 투여 후 혈장 중 (I a)의 Tmax는 주사 후 약 30분인 것으로 보고되었으며, 따라서 본 발명자는 Abcc6-/- 마우스에서 주사 후 30 분 후 혈장 중 (I a) 농도를 측정했다. 주입 후 30분 후 혈장의 (I a) 수준은 볼루스 투여에 대해 예상되는 바와 같이 펌프 투여 그룹의 수준보다 훨씬 높았다(도 2b). (I a)-매개된 이소성 석회화의 예방은 정상 상태 혈장 농도에 도달하는 연속 전달에서 보다 효과적인 반면, 볼루스 주사는 (I a) 농도의 일시적인 증가를 초래했지만 주기적으로 투여될 때 여전히 상당히 강력했다.It has been reported that the T max of (I a) in plasma after subcutaneous administration to Sprague Dawley rats is about 30 minutes after injection. Therefore, the present inventors measured the concentration of (I a) in plasma 30 minutes after injection in Abcc6 -/- mice. did. At 30 minutes after injection, (I a) levels in plasma were significantly higher than those in the pump-administered group, as expected for bolus administration (Figure 2B). Prevention of (I a)-mediated ectopic calcification was more effective with continuous delivery reaching steady-state plasma concentrations, whereas bolus injections resulted in a transient increase in (I a) concentrations but were still significantly potent when administered periodically. .
실시예 3: 치료 연구: 늙은 Abcc6Example 3: Treatment Study: Aged Abcc6 -/--/- 마우스에서 (I a)의 연속 전달 Serial delivery of (I a) in mice
치료 연구에서 Abcc6-/- 마우스는 12주까지 나이를 먹었으며, 이소성 석회화가 수염을 포함하는 주둥이 피부에서 광범위했다(도 1b). (I a)는 삼투 펌프에 의해 4 mg/kg/일로 투여되었고, 어린 마우스에서 완전한 반응을 초래하는 용량 및 전달 경로였다(도 1a). 이소성 석회화의 정도는 12주 후에 평가했다. (I a) 치료된 마우스의 주둥이 피부의 조직병리학 및 칼슘 분석은 12주령 Abcc6-/- 대조군 마우스와 유사한 석회화를 나타냈다(도 1, 2a). 이러한 결과는 총 12주 동안 (I a)가 기존 석회화를 안정화하고 석회화의 추가 성장을 중지했음을 입증했다.In the treatment study, Abcc6 −/− mice were aged up to 12 weeks, and ectopic calcification was extensive in the snout skin, including the whiskers ( Fig. 1B ). (I a) was administered at 4 mg/kg/day by osmotic pump, a dose and route of delivery that resulted in a complete response in young mice (Figure 1A). The degree of ectopic calcification was assessed after 12 weeks. (I a) Histopathology and calcium analysis of the snout skin of treated mice showed calcification similar to 12-week-old Abcc6 −/− control mice (Figs. 1, 2a). These results demonstrated that (I a) stabilized existing calcifications and stopped further growth of calcifications for a total of 12 weeks.
결론conclusion
본 발명자의 결과는 (I a) 치료가 혈장 수준의 동시 증가와 함께 Abcc6-/- 마우스에서 주둥이 피부 석회화를 예방하고, (I a)를 사용한 약물 요법이 현재 예방 또는 치료 옵션이 부족한 질병인 PXE 및 GACI 유형 2에서 자발적인 석회화에 대한 유망한 치료 전략을 제공할 수 있음을 시사함을 입증한다. 새로운 석회화 억제제로서의 (I a)의 작용 메커니즘은 칼슘의 킬레이트화를 통한 것이 아니라 석회화의 코팅을 통해 추가적인 광물화를 방해하는 것이다. 이 작용 방식은 1년 치료 후 투석 환자의 심혈관 석회화 진행을 퇴행시키지는 않지만 중단시키는 것으로 최근 보고된 천연 화합물 IP6의 작용 방식과 유사하다. (I a)는 치료가 시작된 지점에서 광물의 추가 침착을 저지했으며, 이는 (I a)가 PXE 환자를 치료하는데 사용되는 경우 진단이 이루어지는 즉시 시작되어야 함을 시사한다. 사페론 기반 대립유전자 특이적 치료방법(chaperone-based allele-specific therapy)과 달리 (I a)는 ABCC6의 돌연변이 유형에 관계없이 PXE를 치료할 가능성이 있다. 피로포스페이트(pyrophosphate) 및 비스포스네이트(bisphosphonate)와 비교하여, (I a)는 높은 피하 생체이용률, 우수한 국소 내양성, 높은 효능을 가지며 항파골세포 활성이 없다.Our results show that treatment with (I a) prevents rostral skin calcification in Abcc6 −/− mice with a concomitant increase in plasma levels, and that drug therapy with (I a) prevents PXE, a disease for which we currently lack prevention or treatment options. and that it may provide a promising treatment strategy for spontaneous calcification in GACI type 2. The mechanism of action of (I a) as a new calcification inhibitor is not through chelation of calcium, but rather through coating of calcification, preventing further mineralization. This mode of action is similar to that of the natural compound IP6, which was recently reported to halt, but not regress, the progression of cardiovascular calcification in dialysis patients after one year of treatment. (I a) arrested further mineral deposition at the point where treatment was initiated, suggesting that if (I a) is used to treat patients with PXE, it should be initiated as soon as the diagnosis is made. Unlike chaperone-based allele-specific therapy, (I a) has the potential to treat PXE regardless of the mutation type of ABCC6. Compared with pyrophosphate and bisphosphonate, (I a) has high subcutaneous bioavailability, good local tolerance, high efficacy and no anti-osteoclast activity.
Claims (6)
(I a)
(I b)
(I c)
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
상기 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물은 1주 간격으로 투여되는,
이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compounds described by compounds selected from any of formulas Ia, Ib, Ic for use in the treatment or prevention of diseases associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals:
(I a)
(I b)
(I c)
or as a pharmaceutically acceptable salt of the compound,
The inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound is administered at one-week intervals,
Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 화합물은 화학식 Ia에 의해 설명되는,
이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.According to paragraph 1,
The compound is described by formula Ia,
Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 질병은 혈관 석회화인,
이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.According to claim 1 or 2,
The disease associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals is vascular calcification,
Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 칼슘 염 결정의 형성 및/또는 조직 노출과 관련된 질병은 다음으로부터 선택되는 질병인, 이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
- 신장 섬유증(renal fibrosis), 특히 신장 조직의 석회화와 관련된 경우,
- 신장 염증(renal inflammation), 특히 신장 조직의 석회화와 관련된 경우,
- 신장염(nephritis),
- 간질성 신염(interstitial nephritis),
- 사구체신염(glomerulonephritis),
- 인산염에 의한 신장 섬유증(phosphate-induced renal fibrosis),
- 인산염 유발 만성 신장 질환(phosphate-induced chronic kidney disease),
- 고인산혈증과 관련된 만성 신장 질환(chronic kidney disease associated with hyperphosphatemia),
- 만성 신장 질환의 진행(progression of chronic kidney disease),
- 인산염 독성(phosphate toxicity),
- 고인산뇨증(hyperphosphaturia),
- 고인산혈증(hyperphosphatemia), 및/또는
- 고-FGF23-혈증(hyper-FGF23-emia).According to claim 1 or 2,
The disease associated with the formation and/or tissue exposure of calcium salt crystals is a disease selected from the group consisting of an inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
- Renal fibrosis, especially when associated with calcification of kidney tissue,
- renal inflammation, especially when associated with calcification of kidney tissue,
- nephritis,
- interstitial nephritis,
- glomerulonephritis,
- Phosphate-induced renal fibrosis,
- Phosphate-induced chronic kidney disease,
- Chronic kidney disease associated with hyperphosphatemia,
- progression of chronic kidney disease,
- phosphate toxicity,
- hyperphosphaturia,
- hyperphosphatemia, and/or
- Hyper-FGF23-emia.
상기 질병은 인산칼슘 염 또는 침전물의 형성과 관련된 질병인,
이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.According to any one of claims 1 to 4,
The disease is a disease associated with the formation of calcium phosphate salts or deposits,
Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 관련된 질병은 칼슘 옥살레이트 염 또는 침전물의 형성 및/또는 혼합된 칼슘 포스페이트 옥살레이트 침전물의 형성과 관련된 질병인,
이노시톨 폴리포스페이트 올리고(에틸렌 글리콜) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.According to any one of claims 1 to 5,
Said related disease is a disease associated with the formation of calcium oxalate salts or precipitates and/or the formation of mixed calcium phosphate oxalate precipitates.
Inositol polyphosphate oligo(ethylene glycol) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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