KR20230168610A - 인테그린 수용체에 의해 매개된 메카노트렌스덕션을 조절하기 위한 플렉시블 원판의 구조적 설계 - Google Patents
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Abstract
인테그린에 의해 매개되는 메카노트렌스덕션을 조절하기 위한 플렉시블 원판 형태의 물질이 설계되었다. 설계에서 두개의 중요한 아이디어는 다음과 같다. 첫번째, 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터의 반지름을 지정하기 위해 원판의 반지름을 규정할 수 있다. 반지름의 크기가 더 큰 원판을 사용함으로써 “빈쿨린 결합 지점 활성화 대 힘” 관계가 증폭될 수 있으며 입력 축을 따라 양의 방향으로 이동할 수 있다. 두번째, 탈린에 대한 결합친화도 값이 다른 인테그린들의 값보다 더 큰 어떤 인테그린을 클러스터로 모집함으로써, 클러스터의 중심으로부터 세포막이 세포골격과 가깝게 접착하고 있는 지점 까지의 방사상 거리를 감소시킬 수 있다. 이것은 “빈쿨린 결합 지점 활성화 대 힘” 관계의 최대 기울기를 증가시키는 결과를 만들어낸다. 본 설계는 인테그린 매개 시스템의 기능적 이상과 관련된 질병들을 위한 약물 개발에 사용될 수 있다.
Description
본 특허는 인테그린 매개의 역학적 신호 변환(메카노트렌스덕션)을 조절하기 위한 물질의 구조적인 설계를 소개한다.
인테그린 수용체는 다양한 포유류 세포에서 발견된 접착 단백질이다 (Gilcrease, 2007). 인테그린 매개 시스템에 기능적 이상 발생하면 당요병, 암 전이, 미세정맥 폐쇄증, 피부 노화를 포함한 다양한 병리적 그리고 노화 현상들이 발생한다. (Has et al., 2012; Makrantonaki & Zouboulis, 2007; Parnaud et al., 2006; Ramsay, Marshall, & Hart, 2007; Roth, Podesta, Stepp, Boeri, & Lorenzi, 1993).
인테그린 매개 시스템의 기능적 이상에 의한 질병들을 치료하기 위해 기계생물학적인 접근법들이 고려될 수 있다. 특히, 인테그린에 의해 발생하는 특유의 기계생물학적인 반응을 조절하기 위한 약물들이 설계될 수 있다. 왜냐하면 그 반응의 곡선 형태가 특정 질병 상태와 연계될 수 있기 때문이다.
세포 표면의 인테그린 수용체에 역학적인 자극이 가해지면 세포 활동에 변화가 발생한다. 역학적 신호 전달 또는 메카노트렌스덕션으로 알려진 이 과정은 “세포 활동 대 역학적인 입력” 관계로 정의될 수 있다. 예를 들면, 반 로그 스케일에서 시그모이드 함수 형을 나타내는 “YAP의 세포핵으로의 이동 대 세포 접착 기판 강성” 관계가 연구되었다 (Elosegui-Artola et al., 2016). 세포 생리적으로 적절치 않은 조건의 세포에서 언급한 “세포 활동 대 역학적인 입력” 곡선의 형태가 변경되는 것이 확인 되었다 (Elosegui-Artola et al., 2016). 따라서, 그러한 세포들의 “세포 활동 대 역학적인 입력” 관계를 정상으로 회복시키는 방법을 개발하는 것이 중요하다.
최근에 발표된 연구에 의하면, 세포막을 가로질러 존재하는 많은 가능성 중에 지질막의 역학적인 반응이 인테그린에 의해서 매개된 역학적 반응과 메카노트렌스덕션을 설명 할 수 있다 (Kim, 2021). 발표된 연구는 실험적으로 검증된 이론적 지질막 모델과 (Kim, 2020) 인테그린 어댑터인 탈린 단백질에 대한 생물학적 데이터를 적용하였다. (Calderwood et al., 1999; Del Rio et al., 2009; Goult et al., 2013; Ringer et al., 2017; Yao et al., 2016) ((Kim, 2021)의 참고 문헌 확인). 발표된 연구에서는 역시 시그모이드 함수 형을 보이며 인테그린 메카노트렌스덕션 과정을 이해하기 위한 지표로 활용될 수 있는 “빈쿨린 결합 지점 활성화 대 힘” 관계를 단일 인테그린 클러스터 수준에서 확인 하였다 (Kim, 2021). 발표된 연구에서 “빈쿨린 결합 지점 활성화 대 힘” 관계의 곡선 형태를 변화시키는 두개의 중요한 막 경계 파라미터들이 발견 되었다 (Kim, 2021).
첫번째는 rca로 정의된 역학적으로 자극이 가해진 단일 인테그린 클러스터의 반지름이다 [Fig. 1]. 발표된 연구에 의하면 rca값을 증가시킴으로써 “빈쿨린 결합 지점 활성화 대 힘” 관계의 폭이 증가 할 수 있으며, 그 반응이 입력 축 상에서 양의 방향으로 이동 할 수 있다 (Kim, 2021).
두번째는 역학적으로 자극이 가해진 단일 인테그린 클러스터의 중심으로부터 세포막이 세포 골격과 가깝게 접착하고 있는 지점까지의 방사상 거리이다. 이 방사상 거리는 rct로 정의되었다 [Fig. 1]. rct값을 감소시킴으로써 “빈쿨린 결합 지점 활성화 대 힘” 관계의 최대 기울기가 증가할 수 있다. 뿐만 아니라, rct를 감소시킴으로써 가파른 기울기 지역의 출력 축상 길이와 반응의 전제 폭의 비율이 증가할 수 있다 (Kim, 2021).
본 특허에서는 rca 그리고 rct 값을 조절하고 [Fig.1], 따라서 단일 인테그린 클러스터 수준에서 인테그린에 의해 매개된 메카노트렌스덕션을 조절하기 위한 플렉시블한 원판 형태의 구조가 설계되었다 [Fig.1].
rca값을 지정하기 위해서, rfd로 정의된 원판의 반지름을 규정한다. 원판은 단일 인테그린 클러스터를 세포 외골격에 결합시킨다. 따라서, 클러스터에 힘이 작용함에 따라 rca값이 rfd값과 유사하게 정의될 수 있다. rct값을 조절하기 위해서 서로 다른 원판은 서로 다른 인테그린을 모집할 수 있게 기능화 될 수 있다. 탈린에 대한 결합친화도 값이 다른 인테그린들의 값보다 더 큰 어떤 인테그린을 원판을 사용하여 클러스터로 모집함으로써, 더 많은 인테그린-탈린 결합체가 클러스터로부터 분리되어 세포막의 변형을 제한하고 rct 값을 감소시킬 수 있다 (Kim, 2021) [Fig.2].
어떤 한 종류의 인테그린을 모집하기 위해서 어떤 한 종류의 인테그린 결합 펩티드 또는 어떤 인테그린 결합 펩티드들이 플렉시블 원판에 기능화 될 수 있다. 알려진 몇 가지 펩티드가 있다. 예를 들면, α3β1, α5β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 그리고αIIbβ3 는RGD 펩티드와 상호작용한다. α4β1는 REDV 펩티드와 상호작용한다. α4β1, α4β7, 그리고 α9β1는 LDV 펩티드와 상호작용한다. α1β1 그리고 α2β1 는GFOGER 펩티드와 상호작용한다. α2β1는 DGEA 펩티드와 상호작용한다. α3β1는 IKLLI 펩티드와 상호작용한다. α2β1 는 EF1zz 펩티드와 상호작용한다. α5β1는 CRRETAWAC 펩티드와 상호작용한다 (Heath & Cooper, 2017). 펩티드 기능화를 고려하며 원판을 합성하기 위해서, 다가의 인테그린 결합 펩티드를 개발할 때 사용되는 방법들이 사용될 수 있다 (Garanger, Boturyn, Coll, Favrot, & Dumy, 2006). 서로 다른 인테그린 베타 서브유닛의 탈린에 대한 결합친화도 차이를 보여주는 데이터 또한 본 설계에 사용된 아이디어를 뒷받침한다 (Anthis et al., 2009). 한 연구 결과에서는 인테그린과 인테그린 리간드 사이의 캐치 본드를 입증하였다 (Kong, García, Mould, Humphries, & Zhu, 2009).
Anthis, N. J., Haling, J. R., Oxley, C. L., Memo, M., Wegener, K. L., Lim, C. J., . . . Campbell, I. D. (2009). β integrin tyrosine phosphorylation is a conserved mechanism for regulating talin-induced integrin activation. Journal of Biological Chemistry, 284(52), 36700-36710.
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발명의 개요
플렉시블 원판 형태인 나노 스케일 물질의 설계가 제안되었다.
본 설계에서 원판의 한쪽 면은 어떤 한 종류의 인테그린 결합 펩티드 또는 어떤 인테그린 결합 펩티드들로 기능화 되었으며 다른 한쪽 면은 어떤 한 종류의 세포 외골격 결합 펩티드 또는 어떤 세포 외골격 결합 펩티드들로 기능화 되었다.
플렉시블 원판은 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용 그리고 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용에 캐치 본드 또는 슬립 본드를 나타내도록 설계될 수 있다.
해결하려는 과제
인테그린 매개 시스템의 기능적 이상과 관련된 질병을 치료하고 예방하기 위해서 인테그린에 의해 매개된 메카노트렌스덕션을 조절하는 단일 클러스터 수준의 물질 또는 약물이 요구된다.
rca그리고 rct값을 조절하기 위한 물질 또는 약물이 개발될 수 있다. 이러한 이유로, 단일 인테그린 클러스터를 세포 외골격에 결합시키는 플렉시블 원판이 설계될 수 있다 [Fig.1].
rca값을 지정하기 위해 원판의 반지름 rfd가 규정된다. 그러면, 더 큰 rfd 값의 원판을 사용함에 따라 “빈쿨린 결합지점 활성화 대 힘” 관계의 폭이 증가될 수 있다. 그리고, 더 큰 rfd 값의 원판을 사용함에 따라 그 반응의 최대 기울기 지점이 입력 축의 양의 방향으로 옮겨질 수 있다. 유사하게, 작은 rfd값을 사용함으로써 폭이 감소하고 반응이 음의 방향으로 옮겨질 수 있다 (Kim, 2021).
클러스터가 당겨졌을 때 탈린과 결합하고 있는 수개의 인테그린이 클러스터로부터 분리되고 막 내부에서 미끄러짐으로써 탈린에 작용하는 힘을 줄일 수 있다. [Fig.2]에 묘사되었듯이, 이러한 과정이 rct값을 줄이는데 기여할 수 있다. 이 과정에서, 역학적으로 자극이 가해진 클러스터에 탈린과 결합하고 있는 인테그린의 개수가 증가되면, 클러스터로부터 분리되는 인테그린-탈린 결합체 또한 증가될 수 있다. 따라서, rct를 줄이기 위해 원판의 표면을 어떤 한 종류의 인테그린 결합 펩티드 또는 어떤 인테그린 결합 펩티드들로 기능화 하여 탈린과 결합친화도가 더 큰 어떤 인테그린을 모집할 수 있다.
rct를 감소시킴으로써 “빈쿨린 결합지점 활성화 대 힘” 관계의 최대 기울기가 증가될 수 있다 (Kim, 2021). 뿐만 아니라, rct를 감소시킴으로써 가파른 기울기 지역의 출력 축 상에서의 길이와 반응의 전체 폭의 비율이 증가될 수 있다 (Kim, 2021). 비슷하게, 더 큰 rct가 요구될 경우, 탈린 단백질과 결합친화도가 더 작은 어떤 인테그린이 클러스터로 모집될 수 있다. 끝으로, 유의할 점은 한 종류의 원판이 여러 종류의 인테그린 클러스터를 모집할 수 있다.
본 설계는 인테그린 매개 시스템의 기능적 이상과 관련된 질병들에 대한 약물 개발에 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 본 설계의 개념은 정밀 그리고 개인 맞춤형 의료의 패러다임과 상통한다.
Fig.1
[Fig.1]은 플렉시블 원판이 어떻게 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터와 세포 외골격과 상호작용하는지 보여준다. 원판의 각각의 표면이 어떻게 기능화 되었는지 또한 Fig.1에 설명되었다. 세가지 중요한 반지름 rca,rct,그리고 rfd가 정의되었다. 단순화의 목적으로 탈린은 표시되지 않았다.
Fig.2
인테그린 클러스터와 탈린에 힘이 작용하였을 때 rct가 어떻게 감소될 수 있는지 [Fig.2]에서 설명되었다. 더 큰 rct 값을 나타내는 구성에서 (위), 탈린과 결합한 수개의 인테그린들이 탈린에 작용하는 힘을 감소시키기 위해 클러스터로부터 분리되어질 수 있다 (중간). 이로 인해 더 작은 rct값을 보이는 구성이 만들어 진다. 위, 중간 그리고 아래 패널에 묘사된 과정들은 어떤 rct값이 정의될 때까지 반복될 수 있다.
[Fig.1]은 플렉시블 원판이 어떻게 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터와 세포 외골격과 상호작용하는지 보여준다. 원판의 각각의 표면이 어떻게 기능화 되었는지 또한 Fig.1에 설명되었다. 세가지 중요한 반지름 rca,rct,그리고 rfd가 정의되었다. 단순화의 목적으로 탈린은 표시되지 않았다.
Fig.2
인테그린 클러스터와 탈린에 힘이 작용하였을 때 rct가 어떻게 감소될 수 있는지 [Fig.2]에서 설명되었다. 더 큰 rct 값을 나타내는 구성에서 (위), 탈린과 결합한 수개의 인테그린들이 탈린에 작용하는 힘을 감소시키기 위해 클러스터로부터 분리되어질 수 있다 (중간). 이로 인해 더 작은 rct값을 보이는 구성이 만들어 진다. 위, 중간 그리고 아래 패널에 묘사된 과정들은 어떤 rct값이 정의될 때까지 반복될 수 있다.
실시예의 설명
본 설계는 인테그린 매개 시스템의 기능적 이상과 관련된 질병들에 대한 생물학적 연구용 또는 미용 또는 치료용 물질 또는 약물 개발에 사용될 수 있다.
본보기
본 설계에 적용된 아이디어들은 비 인테그린 매개 시스템의 기능적 이상과 관련된 질병들에 대한 생물학적 연구용 또는 미용 또는 치료용 물질 또는 약물 개발에 사용될 수 있다.
산업상 이용가능성
본 설계는 인테그린 매개 시스템의 기능적 이상과 관련된 질병들에 대한 생물학적 연구용 또는 미용 또는 치료용 물질 또는 약물 개발에 사용될 수 있다.
1: 세포막
2: 세포골격
3: 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터
4: 세포 외골격
5: 역학적으로 자극이 가해진 단일 인테그린 클러스터의 반지름rca
6: 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터의 중심으로부터 세포막이 세포골격과 가깝게 접착하고 있는 지점까지 방사상 거리, rct.언급한 가까운 접착은 검은 점들로 표시되었다.
7: 단일 인테그린 클러스터를 세포 외골격에 결합시키는 플렉시블 원판 형태의 물질
8: rca를 규정하기 위한 플렉시블 원판의 반지름 rfd
9: 원판의 인테그린 결합 면. 표면이 어떤 한 종류의 인테그린 결합 펩티드 또는 어떤 인테그린 결합 펩티드들로 기능화 되었다.
10: 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드 또는 슬립 본드를 나타내도록 표면이 설계될 수 있다.
11: 원판의 세포 외골격 결합 면. 표면이 어떤 한 종류의 세포 외골격 결합 펩티드 또는 어떤 세포 외골격 결합 펩티드들로 기능화 되었다.
12: 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드 또는 슬립 본드를 나타내도록 표면이 설계될 수 있다.
13: 인테그린 알파 서브유닛
14: 인테그린 베타 서브유닛
15: 탈린
2: 세포골격
3: 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터
4: 세포 외골격
5: 역학적으로 자극이 가해진 단일 인테그린 클러스터의 반지름rca
6: 역학적으로 자극이 가해진 인테그린 클러스터의 중심으로부터 세포막이 세포골격과 가깝게 접착하고 있는 지점까지 방사상 거리, rct.언급한 가까운 접착은 검은 점들로 표시되었다.
7: 단일 인테그린 클러스터를 세포 외골격에 결합시키는 플렉시블 원판 형태의 물질
8: rca를 규정하기 위한 플렉시블 원판의 반지름 rfd
9: 원판의 인테그린 결합 면. 표면이 어떤 한 종류의 인테그린 결합 펩티드 또는 어떤 인테그린 결합 펩티드들로 기능화 되었다.
10: 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드 또는 슬립 본드를 나타내도록 표면이 설계될 수 있다.
11: 원판의 세포 외골격 결합 면. 표면이 어떤 한 종류의 세포 외골격 결합 펩티드 또는 어떤 세포 외골격 결합 펩티드들로 기능화 되었다.
12: 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드 또는 슬립 본드를 나타내도록 표면이 설계될 수 있다.
13: 인테그린 알파 서브유닛
14: 인테그린 베타 서브유닛
15: 탈린
Claims (5)
- 반지름이 25 nm 보다 크고, 한쪽 표면이 어떤 인테그린 결합 펩티드 또는 어떤 인테그린 결합 펩티드들로 기능화 되었으며, 다른 한쪽 표면은 어떤 세포 외골격 결합 펩티드 또는 어떤 세포 외골격 결합 펩티드들로 기능화 된 플렉시블 원판 형태의 물질
- 청구항 1과 관련하여, 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드를 나타내고 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드를 나타내도록 설계된 물질
- 청구항 1과 관련하여, 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용이 슬립 본드를 나타내고 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용이 슬립 본드를 나타내도록 설계된 물질
- 청구항 1과 관련하여, 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드를 나타내고 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용이 슬립 본드를 나타내도록 설계된 물질
- 청구항 1과 관련하여, 인테그린과 인테그린 결합 펩티드(들)의 상호작용이 슬립 본드를 나타내고 세포 외골격과 세포 외골격 결합 펩티드(들)의 상호작용이 캐치 본드를 나타내도록 설계된 물질
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/007963 WO2023195577A1 (en) | 2022-06-06 | 2022-06-06 | Structural design of flexible disks to modulate mechanotransduction mediated by integrin receptors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230168610A true KR20230168610A (ko) | 2023-12-14 |
Family
ID=88242972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237027017A KR20230168610A (ko) | 2022-06-06 | 2022-06-06 | 인테그린 수용체에 의해 매개된 메카노트렌스덕션을 조절하기 위한 플렉시블 원판의 구조적 설계 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230168610A (ko) |
| WO (1) | WO2023195577A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7198855B2 (en) * | 2003-09-12 | 2007-04-03 | Becton, Dickinson And Company | Methods of surface modification of a flexible substrate to enhance cell adhesion |
| US9856448B2 (en) * | 2011-03-04 | 2018-01-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Univesity | Devices and methods for long-term intracellular access |
| KR102425509B1 (ko) * | 2020-10-13 | 2022-07-27 | 고려대학교 산학협력단 | 줄기세포의 거동 조절용 나노코일-기판 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 줄기세포의 부착 및 분화 조절 방법 |
-
2022
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- 2022-06-06 WO PCT/KR2022/007963 patent/WO2023195577A1/en active Search and Examination
Non-Patent Citations (19)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023195577A1 (en) | 2023-10-12 |
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