KR20230167302A - Veillonella seminalis strain, culture medium from thereof and anti-inflammation uses of thereof - Google Patents
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Abstract
신규한 균주, 그의 파쇄액, 배양액, 배양액의 추출물 및 이들의 항염증 용도에 관한 것으로, 일 양상에 따른 균주 및 이의 유래의 배양액에 의하면, 염증 관련 상태의 예방, 개선, 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다. Relates to a novel strain, its lysate, culture medium, extract of the culture medium, and anti-inflammatory uses thereof. According to one aspect, the strain and the culture medium derived therefrom may be useful in preventing, improving, or treating inflammation-related conditions. There is a possible effect.
Description
신규한 균주, 그의 파쇄액, 배양액, 배양액의 추출물 및 이들의 항염증 용도에 관한 것이다. It relates to novel strains, their lysate, culture medium, extract from the culture medium, and their anti-inflammatory uses.
마이크로바이옴(Microbiome)은 특정 환경에 존재하고 있는 미생물들과 이들의 유전정보 전체를 말하는 것으로, 단일 생명체의 유전정보 전체를 뜻하는 게놈(Genome)들의 집합체를 의미한다. 따라서, 인체 마이크로바이옴(Human Microbiome)은 인간 몸체 안팎에 서식하고 있는 미생물들과 그들의 유전정보 전체를 의미한다. 인간의 몸은 많은 미생물과 공생관계를 이루며 살아가며, 특히 장내에는 미생물이 영양분을 섭취하고 체계적인 군집을 형성하기에 최적의 환경으로 체내에서 가장 많은 미생물이 존재한다. 장내 미생물은 숙주가 지닌 효소만으로는 생성할 수 없는 영양분을 공급하고 숙주의 대사 및 면역 체계와 깊은 연관을 지니는 한편 과민성 대장증후군, 비만, 아토피, 우울증, 류마티스 관절염, 자폐 스펙트럼 장애, 치매 등 다양한 질병의 발생과 관련되어 있다고 보고되고 있다. 최근에는 서구적인 식습관과 무분별한 항생제 사용으로 장내 미생물총(Microbiota)의 불균형이 일어나 장 건강이 악화되고 있으며, 장내 미생물과 관련된 다양한 질병에 대한 연구로 인해 장내 미생물에 대한 중요성이 부각되고 관심이 대두되고 있다. Microbiome refers to the microorganisms that exist in a specific environment and their entire genetic information, and refers to a collection of genomes that represent the entire genetic information of a single organism. Therefore, the human microbiome refers to the microorganisms living inside and outside the human body and their entire genetic information. The human body lives in a symbiotic relationship with many microorganisms, and in particular, the intestines are the optimal environment for microorganisms to consume nutrients and form systematic colonies, and the largest number of microorganisms exist in the body. Intestinal microorganisms supply nutrients that cannot be produced by the host's own enzymes alone and are deeply related to the host's metabolism and immune system, while also preventing various diseases such as irritable bowel syndrome, obesity, atopy, depression, rheumatoid arthritis, autism spectrum disorder, and dementia. It is reported that it is related to the outbreak. Recently, intestinal health has been worsening due to an imbalance in the intestinal microbiota due to Western eating habits and indiscriminate use of antibiotics. Research on various diseases related to intestinal microorganisms has highlighted the importance of intestinal microorganisms and is raising interest. there is.
이에, 인간의 장내 유래 미생물을 이용한 질병의 개선, 예방, 또는 치료를 위한 물질의 개발이 필요한 실정이다.Accordingly, there is a need to develop materials for improving, preventing, or treating diseases using microorganisms derived from the human intestine.
일 양상은 기탁번호 KCTC 14932BP로 기탁된, 베일로넬라 속(Veillonella sp.)에 속하는 베일로넬라 세미날리스(Veillonella seminalis) 균주를 제공하는 것이다.One aspect is to provide a strain of Veillonella seminalis belonging to the genus Veillonella ( Veillonella sp. ), deposited under deposit number KCTC 14932BP.
다른 양상은 상기 균주 유래의 파쇄액, 또는 배양액을 제공하는 것이다.Another aspect is to provide a lysate or culture solution derived from the above strain.
또 다른 양상은 베일로넬라 세미날리스(Veillonella seminalis) 균주, 그의 유래의 파쇄액, 이의 배양액, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another aspect is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases containing Veillonella seminalis strain, its lysate, its culture medium, or a mixture thereof as an active ingredient.
또 다른 양상은 상기 균주, 상기 균주 유래의 파쇄액, 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.Another aspect is to provide a health functional food for preventing or improving inflammatory diseases containing the strain, a lysate derived from the strain, a culture medium, or a mixture thereof as an active ingredient.
또 다른 양상은 상기 균주, 상기 균주 유래의 파쇄액, 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.Another aspect is to provide a cosmetic composition containing the strain, a lysate derived from the strain, a culture medium, or a mixture thereof as an active ingredient.
일 양상은 베일로넬라 속(Veillonella sp.)에 속하는 베일로넬라 세미날리스(Veillonella seminalis) 균주를 제공한다.One aspect provides a strain of Veillonella seminalis belonging to the genus Veillonella sp .
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 기탁번호 KCTC 14932BP로 기탁된 균주일 수 있다. In one embodiment, the strain may be a strain deposited under the accession number KCTC 14932BP.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 서열번호 1의 16s rRNA를 포함하는 균주일 수 있다. In one embodiment, the strain may be a strain containing 16s rRNA of SEQ ID NO: 1.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열로 이루어지는 16S rRNA 유전자 또는 이와 뉴클레오타이드 서열 상동성이 97%이상인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 16S rRNA 유전자를 가지는 균주일 수 있다. 구체적으로, 본 명세서의 서열번호 1로 이루어진 뉴클레오티드 서열과 적어도 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 또는 100%의 상동성을 가진다.In one embodiment, the strain may be a strain having a 16S rRNA gene comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 or a 16S rRNA gene comprising a nucleotide sequence having 97% or more nucleotide sequence homology thereto. Specifically, it has at least 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% or 100% homology with the nucleotide sequence consisting of SEQ ID NO: 1 of the present specification.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 자연적으로 일어난 균주의 돌연변이인 균주일 수 있다.In one embodiment, the strain may be a strain that is a mutation of a naturally occurring strain.
상기 균주는 인체에서 유래한 것일 수 있으며, 특히 사람의 분변(feces) 시료에서 유래한 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The strain may be derived from the human body, in particular, may be derived from a human feces sample, but is not limited thereto.
상기 균주는 생균주 또는 약독화 균주(사균주)일 수 있다. 본 명세서에서 용어 "약독화"는 균주의 병원성을 감소시키도록 변형시킨 것을 의미한다. 약독화는 균주를 대상체에 투여할 경우 독성 및 다른 부작용을 감소시킬 목적으로 이루어질 수 있다. 약독화 균주는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약독화는 균주가 숙주 세포에서 생존하도록 하는 독성인자(virulence factor)를 결실시키거나 파괴하여 달성될 수 있다. 상기 결실 및 파괴는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대, 상동성 재조합, 화학적 변이 유발, 조사 변이 유발 또는 트랜스포존 변이 유발 등과 같은 방법에 의해 실시되는 것일 수 있다. The strain may be a live strain or an attenuated strain (dead strain). As used herein, the term “attenuated” means modifying a strain to reduce its pathogenicity. Attenuation can be done for the purpose of reducing toxicity and other side effects when the strain is administered to a subject. Attenuated strains can be prepared through various methods known in the art. For example, attenuation can be achieved by deleting or destroying virulence factors that allow the strain to survive in host cells. The deletion and destruction are well known in the art and may be carried out, for example, by methods such as homologous recombination, chemical mutagenesis, irradiation mutagenesis, or transposon mutagenesis.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 인간의 분변으로부터 분리된 것일 수 있다.In one embodiment, the strain may be isolated from human feces.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 장내 항염증 또는 장내 균총 개선 활성을 갖는 것일 수 있다.In one embodiment, the strain may have intestinal anti-inflammatory or intestinal flora improving activity.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 염증 유발된 세포에서 산화 질소의 생성을 억제하거나, 염증성 사이토카인(예를 들면, TNF-α 또는 IL-6)의 발현을 억제하는 것일 수 있다. 또한, 상기 균주는 항염성 사이토카인(예를 들면, IL-10)을 증가시키는 것일 수 있다.In one embodiment, the strain may inhibit the production of nitric oxide in inflammatory cells or the expression of inflammatory cytokines (eg, TNF-α or IL-6). Additionally, the strain may increase anti-inflammatory cytokines (eg, IL-10).
일 구체예에 있어서, 상기 염증 유발된 세포는 LPS(Lipopolysaccharide)자극을 통하여 염증이 유발된 마우스의 대식세포(RAW264.7)일 수 있다. In one embodiment, the inflammation-induced cells may be mouse macrophages (RAW264.7) in which inflammation is induced through LPS (Lipopolysaccharide) stimulation.
일 구체예에 있어서, 상기 장내 항염증 활성은 (a) 내지 (c)로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 특성을 갖는 것일 수 있다. In one embodiment, the intestinal anti-inflammatory activity may have one or more characteristics selected from the group consisting of (a) to (c).
(a) 염증성 사이토카인의 발현량이 대조군 대비 30% 이상 감소(a) The expression level of inflammatory cytokines is reduced by more than 30% compared to the control group.
(b) 아질산염의 발현량이 대조군 대비 30% 이상 감소(b) The expression level of nitrite decreased by more than 30% compared to the control group.
(c) 장 투과성이 또는 장 움(crypt)의 탈락의 감소.(c) Reduction in intestinal permeability or shedding of intestinal crypts.
상기 장내 균총 개선 활성은 (d) 내지 (f)로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 특성을 갖는 것일 수 있다. The intestinal flora improving activity may have one or more characteristics selected from the group consisting of (d) to (f).
(d) 염증성 장 질환이 유도된 마우스 대비, 장내 균총 내 프로테오박테리아(proteobacteria) 문의 비율의 감소(d) Compared to mice with induced inflammatory bowel disease, the proportion of proteobacteria in the intestinal flora is reduced.
(e) 염증성 장 질환이 유도된 마우스 대비, 장내 균총 내 박테로이데테스(Bacteroidetes) 문의 비율 증가(e) Compared to mice with induced inflammatory bowel disease, the proportion of Bacteroidetes phylum in the intestinal flora increased.
(f) 염증성 장 질환이 유도된 마우스에서 감소된 종 풍부도의 회복(f) Recovery of reduced species richness in mice with induced inflammatory bowel disease.
다른 양상은 상기 베일로넬라 속(Veillonella sp.)에 속하는 베일로넬라 세미날리스(Veillonella seminalis) 균주 유래의 파쇄액, 배양액, 배양액의 추출물, 또는 이들의 혼합물을 제공한다.Another aspect provides a lysate, a culture, an extract of the culture, or a mixture thereof derived from a Veillonella seminalis strain belonging to the Veillonella sp .
상기 균주, 장내 항염증 활성, 및 장내 균총 개선 활성에 대해서는 상기한 바와 같다.The strain, intestinal anti-inflammatory activity, and intestinal flora improving activity are as described above.
본 명세서에서 용어 "파쇄액"은 균주 자체를 화학적 또는 물리적 힘에 의하여 균주의 세포벽을 파쇄하여 얻은 산물을 의미할 수 있다.As used herein, the term “lysate” may refer to a product obtained by breaking the cell wall of the strain itself using chemical or physical force.
본 명세서에서 용어 "배양액"은 "배양 상층액", "조건 배양액" 또는 "조정 배지"와 호환적으로 사용될 수 있고, 베일로넬라 세미날리스가 시험관 내에서 성장 및 생존할 수 있도록 영양분을 공급할 수 있는 배지에 상기 균주를 일정기간 배양하여 얻는 상기 균주, 이의 대사물, 여분의 영양분 등을 포함하는 전체 배지를 의미할 수 있다. 또한, 상기 배양액은 균주를 배양하여 얻은 균체 배양액에서 균체를 제거한 배양액을 의미할 수 있다. 한편, 상기 배양액 중 균체를 제거한 액체를 "상등액"이라고도 하며, 배양액을 일정시간 가만히 두어 하층에 가라 앉은 부분을 제외한 상층의 액체만을 취하거나, 여과를 통해 균체를 제거하거나, 배양액을 원심분리하여 하부의 침전을 제거하고 상부의 액체만을 취하여 획득할 수 있다. 상기 "균체"는 본 발명의 균주 자체를 의미하는 것으로 분변 샘플 등으로부터 분리하여 선별한 균주 자체 또는 상기 균주를 배양하여 배양액으로부터 분리한 균주를 포함한다. 상기 균체는 배양액을 원심분리하여 하층에 가라앉은 부분을 취하여 획득할 수 있고, 또는 일정 시간 동안 가만히 두어 가라앉은 배양액의 하층 부분으로 상부의 액체를 제거함으로써 획득할 수 있다.As used herein, the term “culture medium” may be used interchangeably with “culture supernatant,” “conditioned culture medium,” or “conditioned medium,” and may be used to provide nutrients for Veillonella seminalis to grow and survive in vitro. It may refer to the entire medium containing the strain, its metabolites, extra nutrients, etc. obtained by culturing the strain in a suitable medium for a certain period of time. Additionally, the culture medium may refer to a culture medium obtained by removing the bacterial cells from the bacterial culture medium obtained by culturing the strain. On the other hand, the liquid from which the bacteria have been removed from the culture medium is also called "supernatant". The culture medium is left alone for a certain period of time and only the upper layer liquid is taken excluding the part that has settled in the lower layer, the bacterial cells are removed through filtration, or the culture medium is centrifuged to remove the lower layer. It can be obtained by removing the precipitation and taking only the upper liquid. The "bacteria" refers to the strain itself of the present invention, and includes the strain itself selected by isolating from a fecal sample, etc., or a strain isolated from the culture medium by culturing the strain. The bacteria can be obtained by centrifuging the culture medium and taking the part that has settled in the lower layer, or by leaving it still for a certain period of time and removing the upper liquid with the lower part of the settled culture medium.
상기 배양액은 균주를 배양하여 수득된 배양액 자체, 그의 농축물, 또는 동결건조물 또는 배양액로부터 균주를 제거하여 수득된 배양 상층액, 그의 농축물 또는 동결건조물을 포함할 수 있다. The culture medium may include the culture medium itself, its concentrate, or freeze-dried product obtained by cultivating the strain, or the culture supernatant obtained by removing the strain from the culture medium, its concentrate, or freeze-dried product.
상기 배양액은 베일로넬라 세미날리스를 적절한 배지(예를 들면, Reinforced Clostridial Medium 배지)에서 10℃초과 또는 40℃미만 중 어느 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 4 내지 50시간 동안 배양하여 수득 된 것일 수 있다. The culture medium is obtained by culturing Veillonella seminalis in an appropriate medium (e.g., Reinforced Clostridial Medium medium) at a temperature either above 10°C or below 40°C for a certain period of time, for example, 4 to 50 hours. It may be.
일 구체예에서, 균주의 배양 상층액은 균주 배양액을 원심분리나 여과시켜 균주를 제거하는 단계에 의해 수득될 수 있다. In one embodiment, the culture supernatant of the strain may be obtained by centrifuging or filtering the strain culture medium to remove the strain.
다른 구체예에서, 농축물은 상기 균주 배양액 자체, 또는 상기 배양액을 원심분리나 필터를 이용하여 여과한 후 수득된 상층액을 농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다. In another embodiment, the concentrate may be obtained by concentrating the strain culture medium itself, or the supernatant obtained after filtering the culture medium using centrifugation or a filter.
상기 베일로넬라 세미날리스를 배양하기 위한 배양용 배지 및 배양 조건은 통상의 지식을 가진 자가 적절하게 선택하거나 변형하여 이용할 수 있다. The culture medium and culture conditions for cultivating Veillonella seminalis can be appropriately selected or modified by those skilled in the art.
본 명세서에서 용어 "배양액 추출물"은 상기 배양액 또는 그의 농축액로부터 추출한 것을 의미하며, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들 정제한 정제물, 또는 이를 분획한 분획물을 포함할 수 있다. As used herein, the term "culture extract" refers to an extract from the culture medium or its concentrate, and may include the extract, a diluted liquid or concentrate of the extract, a dried product obtained by drying the extract, a purified product thereof, or a fraction thereof. there is.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 단쇄 사슬 지방산 (short chain fatty acid)을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 프로피온산(propionate)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the composition may include short chain fatty acid. Specifically, the composition may include propionate.
본 명세서에서 용어"단쇄지방산"은 탄소수가 6개 이하인 짧은 길이의 지방산을 의미하는 것으로서, 장내 미생물로부터 생성되는 대표적인 대사산물이다. 또한, 단쇄지방산은 면역력 증가, 장내 림프구 안정, 인슐린 신호 저하, 교감 신경 자극 등 체내에 유용한 기능을 가지고 있다. 이러한, 단쇄지방산은 대표적으로 아세트산(Acetate), 프로피온산(Propionate), 뷰티르산(Butyrate)이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.As used herein, the term “short-chain fatty acid” refers to a short-chain fatty acid with 6 or less carbon atoms, and is a representative metabolite produced by intestinal microorganisms. In addition, short-chain fatty acids have useful functions in the body, such as increasing immunity, stabilizing intestinal lymphocytes, lowering insulin signaling, and stimulating sympathetic nerves. Representative examples of short-chain fatty acids include acetic acid, propionate, and butyrate, but are not limited thereto.
본 명세서에서 용어 "프로피온산"은 CH3CH2CO2의 화학식을 가지며, 탄소 3개의 카르복실산의 구조를 가지는 단쇄 지방산 중 하나로, 장내 미생물로부터 생성될 수 있으며, 항염증 활성을 가지고 있다. As used herein, the term “propionic acid” refers to the chemical formula CH 3 CH 2 CO 2 It is one of the short-chain fatty acids with a three-carbon carboxylic acid structure, can be produced from intestinal microorganisms, and has anti-inflammatory activity.
또 다른 양상은 베일로넬라 세미날리스 균주, 상기 균주 유래의 파쇄액, 배양액, 또는 배양액의 추출물의 질병 개선, 예방 또는 치료 용도를 제공한다. 본 명세서에서 용어 "치료(treat)"는 자연 치유에 비하여 단축된 시간에 염증 등이 치유되는 것을 의미할 수 있다. 상기 치료는 염증의 개선 또는 완화를 포함할 수 있다. 또한, 상기 치료는 염증으로부터 유발되는 증상의 치유 또는 회복을 의미할 수 있다. Another aspect provides the use of a Veillonella seminalis strain, a lysate, a culture medium, or an extract of the culture medium derived from the strain to improve, prevent, or treat a disease. As used herein, the term “treat” may mean curing inflammation, etc. in a shorter time compared to natural healing. The treatment may include improving or alleviating inflammation. Additionally, the treatment may mean healing or recovery of symptoms caused by inflammation.
상기 균주의 용도는 염증성 질환의 예방, 개선, 또는 치료, 또는 장 건강의 예방 또는 개선을 포함할 수 있다. Uses of the strain may include preventing, ameliorating, or treating inflammatory diseases, or preventing or improving intestinal health.
상기 염증성 질환은 소화기계의 염증, 안 내 염증, 피부의 염증, 구강 내 염증, 폐를 포함하는 호흡계의 염증, 심장 혈관계 내 염증, 뇌의 염증, 귀 내 염증 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 염증성 질환은 소화기계의 염증성 질환인 것일 수 있다.The inflammatory disease may include inflammation in the digestive system, inflammation in the eye, inflammation in the skin, inflammation in the oral cavity, inflammation in the respiratory system including the lungs, inflammation in the cardiovascular system, inflammation in the brain, inflammation in the ear, etc. Specifically, the inflammatory disease may be an inflammatory disease of the digestive system.
구체적으로, 상기 염증성 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases, IBD); 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome); 베체트병(Behcet's disease); 장염(enteritis), 크론병(Crohn's disease); 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 혈관염(vasculitis); 점막염(mucositis); 구내염(stomatitis); 임플란트 주위염(peri-implantitis); 치주염(periodontitis); 치수염(pulpitis); 치은염(gingivitis); 폐렴; 피부염(dermatitis); 아토피 피부염(atopic dermatitis); 접촉성 피부염(contact dermatitis); CREST 증후군; 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis); 피부근염(dermatomyositis); 전신성 공피증(systemic scleroderma); 결절성 홍반(erythema nodosum); 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura); 화농성 한선염(Hidradenitis suppurativa); 편평태선(Lichen planus); 마지드 증후군(Majeed syndrome); 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome); 건선(psoriasis); 습진(eczema); 여드름(acne); 구강염(mouth ulcers); 포도막염(uveitis); 인두염(pharyngitis); 편도염(tonsillitis); 중이염을 포함하는 이염(otitis); 관절염(psoriatic arthritis); 활액막염(synovitis); 수막염(meningitis); 뇌염(encephalitis); 비커스테프 뇌염(Bickerstaff's encephalitis) 뇌척수염(encephalomyelitis); 척추염(spondylitis); 골수염(osteomyelitis); 길리안 바레 증후군(Guillain-barre syndrome); 척수염(myelitis); 시속신경수염(neuromyelitisoptica); 방광염(cystitis); 감염 또는 상처 부위에 급성 염증; 신염(nephritis); 및 사구체신염(glomerulonephritis)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것일 수 있다. Specifically, the inflammatory diseases include inflammatory bowel diseases (IBD); irritable bowel syndrome; Behcet's disease; enteritis, Crohn's disease; ulcerative colitis; vasculitis; mucositis; stomatitis; peri-implantitis; periodontitis; pulpitis; gingivitis; Pneumonia; dermatitis; atopic dermatitis; contact dermatitis; CREST syndrome; dermatitis herpetiformis; dermatomyositis; systemic scleroderma; erythema nodosum; Henoch-Schonlein purpura; Hidradenitis suppurativa; Lichen planus; Majeed syndrome; Schnitzler syndrome; psoriasis; eczema; acne; mouth ulcers; uveitis; pharyngitis; tonsillitis; otitis, including otitis media; psoriatic arthritis; synovitis; meningitis; encephalitis; Bickerstaff's encephalitis encephalomyelitis; spondylitis; osteomyelitis; Guillain-barre syndrome; myelitis; neuromyelitis optica; cystitis; Acute inflammation at the site of an infection or wound; nephritis; and glomerulonephritis.
일 구체예에 있어서, 상기 소화기계의 염증성 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases, IBD); 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome); 장염(enteritis); 크론병(Crohn’s disease); 베체트병(Behcet’s disease); 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.In one embodiment, the inflammatory diseases of the digestive system include inflammatory bowel diseases (IBD); irritable bowel syndrome; enteritis; Crohn’s disease; Behcet’s disease; Or it may be any one selected from the group consisting of ulcerative colitis.
또한, 상기 장 건강의 개선은 장내 유익균의 증식 및 유해균 억제에의 도움, 면역을 조절하여 장 건강에의 도움, 또는 배변활동 원활에 도움인 것일 수 있다.In addition, the improvement in intestinal health may be helpful in the proliferation of beneficial intestinal bacteria and suppression of harmful bacteria, helpful in intestinal health by regulating immunity, or helpful in smooth bowel movements.
또 다른 양상은 베일로넬라 세미날리스 균주, 상기 균주 유래의 파쇄액, 배양액, 배양액의 추출물, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.Another aspect provides a composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising a Veillonella seminalis strain, a lysate derived from the strain, a culture medium, an extract of the culture medium, or a mixture thereof as an active ingredient.
상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.00001 중량% 내지 80 중량%, 예를 들면, 0.00001 중량% 내지 60 중량 %, 0.00001 중량% 내지 40 중량%, 0.00001 중량% 내지 30 중량%, 0.00001 중량% 내지 20 중량%, 0.00001 중량% 내지 10 중량%, 0.00001 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 60 중량%, 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 60 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 균주, 이의 파쇄액, 배양액, 또는 이의 배양액의 추출물을 포함할 수 있다.The composition is 0.00001% by weight to 80% by weight, for example, 0.00001% by weight to 60% by weight, 0.00001% by weight to 40% by weight, 0.00001% by weight to 30% by weight, 0.00001% by weight to 20% by weight, based on the total weight of the composition. %, 0.00001% to 10% by weight, 0.00001% to 5% by weight, 0.05% to 60% by weight, 0.05% to 40% by weight, 0.05% to 30% by weight, 0.05% to 20% by weight, 0.05% to 10% by weight, 0.05% to 5% by weight, 0.1% to 60% by weight, 0.1% to 40% by weight, 0.1% to 30% by weight, 0.1% to 20% by weight, 0.1% by weight It may include % to 10% by weight, or 0.1% to 5% by weight of the strain, its lysate, culture medium, or extract of the culture medium.
본 명세서에서 용어 "유효성분으로 포함"은 상기에서 언급한 효과를 나타낼 수 있는 정도로 본 명세서의 균주, 상기 균주 유래의 파쇄액, 배양액, 또는 이의 배양액의 추출물이 첨가되는 것을 의미하고, 약물전달 및 안정화 등을 위하여 다양한 성분을 부성분으로 첨가하여 다양한 형태로 포뮬레이션(formulation)되는 것을 포함하는 의미이다. As used herein, the term "included as an active ingredient" means that the strain of the present specification, the lysate derived from the strain, the culture medium, or the extract of the culture medium are added to the extent that the above-mentioned effects can be exhibited, and the drug delivery and This means that it is formulated into various forms by adding various ingredients as sub-ingredients for stabilization, etc.
다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. In another embodiment, the composition may be a pharmaceutical composition.
상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. The pharmaceutical composition may additionally include a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The diluent may be lactose, corn starch, soybean oil, microcrystalline cellulose, or mannitol, or a combination thereof. The carrier may be an excipient, disintegrant, binder, lubricant, or a combination thereof. The excipient may be microcrystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxycellulose, or a combination thereof. The disintegrant may be calcium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, calcium monohydrogen phosphate anhydride, or a combination thereof. The binder may be polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination thereof. The lubricant may be magnesium stearate, silicon dioxide, talc, or a combination thereof.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여 제형은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 건조시럽제, 또는 그 조합일 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제일 수 있다. The pharmaceutical composition may be formulated as an oral or parenteral dosage form. Oral dosage forms may be granules, powders, solutions, tablets, capsules, dry syrup, or combinations thereof. Parenteral dosage forms may be injectable.
상기 조성물은 건강기능식품 조성물을 일 수 있다. The composition may be a health functional food composition.
상기 건강기능식품 조성물은 상기 균주 또는 이의 배양액 단독 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 명세서의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 건강기능식품의 종류 중 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성 분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등 의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 건강식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 함유할 수 있다.The health functional food composition can be used alone or with other foods or food ingredients, such as the strain or its culture medium, and can be used appropriately according to conventional methods. The mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention, health, or therapeutic treatment). In general, when manufacturing food or beverages, the composition of the present specification may be added in an amount of 15 parts by weight or less based on the raw materials. There are no particular restrictions on the types of health functional foods. Among the types of health functional foods, beverage compositions may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients like ordinary beverages. The natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol. As a sweetener, natural sweeteners such as thaumatin and stevia extract or synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame can be used. The health food composition also contains nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, and carbonated beverages. It may contain the carbonating agent used, or a combination thereof. The health functional food composition may also contain pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, vegetable beverage, or a combination thereof.
상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.The composition may be a cosmetic composition.
상기 화장료 조성물은 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 에센스, 팩, 젤, 앰플 또는 피부 점착 타입의 화장료 제형을 갖는 것일 수 있다. The cosmetic composition may have, for example, an softening lotion, nourishing lotion, massage cream, nourishing cream, essence, pack, gel, ampoule, or skin-adhesive type cosmetic formulation.
상기 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 조성물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함할 수 있다.Ingredients included in the cosmetic composition may include ingredients commonly used in cosmetic compositions in addition to the composition as an active ingredient, for example, conventional auxiliaries and carriers such as stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments, and fragrances. may include.
또한, 상기 조성물은 피부외용제 조성물일 수 있다.Additionally, the composition may be a composition for external skin application.
본 명세서에서, 상기 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염 등의 약제, 비타민 C, 아스 코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합할 수 있다.In this specification, the external skin agent may be a cream, gel, ointment, skin emulsifier, skin suspension, transdermal delivery patch, drug-containing bandage, lotion, or a combination thereof. The skin external preparations include ingredients commonly used in external skin preparations such as cosmetics and medicines, such as aqueous ingredients, oil-based ingredients, powder ingredients, alcohols, moisturizers, thickeners, ultraviolet absorbers, whitening agents, preservatives, antioxidants, surfactants, and fragrances. , colorants, various skin nutrients, or a combination thereof may be appropriately mixed according to need. The skin external preparations include metal sequestrants such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, and gluconic acid, caffeine, tannin, belafamil, licorice extract, glablidin, and calin fruit. hot water extract, various herbal medicines, drugs such as tocopherol acetate, glytylitinic acid, tranexamic acid and its derivatives or salts, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, ascorbate glucoside, arbutin, kojic acid, glucose, fructose Sugars such as , trehalose, etc. can also be appropriately mixed.
또한, 다른 양상은 유효한 양의 상기한 조성물을 그를 필요로 하는 개체에 처리 또는 투여하는 단계를 포함하는 개체의 상태를 예방, 개선, 또는 치료하는 방법을 제공한다.Additionally, another aspect provides a method of preventing, ameliorating, or treating a condition of a subject comprising treating or administering an effective amount of the composition described above to the subject in need thereof.
상기 개체의 상태는 염증과 관련된 상태일 수 있다. The subject's condition may be a condition related to inflammation.
상기 투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 상기 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피(transdermal), 점막, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. The administration may be performed by methods known in the art. The administration may be administered directly to the subject by any means, for example, intravenous, intramuscular, oral, transdermal, mucosal, intranasal, intratracheal or subcutaneous administration. It can be. The administration may be administered systemically or locally.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 염증과 관련된 상태의 개선 효과를 필요로 하는 개체일 수 있다.The subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat. The subject may be an individual in need of an improvement in conditions related to inflammation.
상기 투여는 일 구체예에 따른 조성물을 개체당 일당 0.00001 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.00001 mg 내지 500 mg, 0.00001 mg 내지 100 mg, 0.00001 mg 내지 50 mg, 0.00001 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다. 다만, 투여량은 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 민감도와 같은 요인 등에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1일 1회 또는 임상적으로 용인 가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있으며, 매일 또는 2 내지 5일 간격으로 총 투여 일수는 한번 치료시 1일에서 30 일까지 투여될 수 있다. 필요한 경우, 적정 시기 이후에 동일한 치료를 반복할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다.The administration of the composition according to one embodiment is 0.00001 mg to 1,000 mg, for example, 0.00001 mg to 500 mg, 0.00001 mg to 100 mg, 0.00001 mg to 50 mg, 0.00001 mg to 25 mg, 1 mg to 1 mg per day. 1,000 mg, 1 mg to 500 mg, 1 mg to 100 mg, 1 mg to 50 mg, 1 mg to 25 mg, 5 mg to 1,000 mg, 5 mg to 500 mg, 5 mg to 100 mg, 5 mg to 50 mg, 5 mg to 25 mg, 10 mg to 1,000 mg, 10 mg to 500 mg, 10 mg to 100 mg, 10 mg to 50 mg, or 10 mg to 25 mg may be administered. However, the dosage may be prescribed in various ways depending on factors such as administration method, patient's age, weight, gender, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, and reaction sensitivity, and those skilled in the art will consider these factors. This allows the dosage to be appropriately adjusted. The frequency of administration can be once a day or more than twice within the range of clinically acceptable side effects, and can be administered at one or two or more locations, daily or at intervals of 2 to 5 days. The number of days of administration can be from 1 to 30 days per treatment. If necessary, the same treatment can be repeated after an appropriate period. For animals other than humans, the dosage per kg is the same as for humans, or the above dosage is converted into, for example, the volume ratio (e.g., average value) of the organs (heart, etc.) between the target animal and human. One dose can be administered.
일 양상에 따른 균주 및 이의 유래의 배양액에 의하면, 염증 관련 상태의 예방, 개선, 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다. According to one aspect, a strain and a culture solution derived therefrom have effects that can be usefully used in the prevention, improvement, or treatment of inflammation-related conditions.
도 1은 일 구체예에 따른 균주의 배양액(VCFS)의 유도된 염증 반응에 농도 의존적 항염증 활성을 측정한 그래프이다; Dex: 양성대조군, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
도 2는 일 구체예에 따른 균주의 배양액(VCFS)과 V. seminalis 종의 다른 균주(KGMB05584, KGMB09975)의 배양액의 유도된 염증 반응에 대한 항염증 활성을 비교한 그래프이다.
도 3은 일 구체예에 따른 균주의 배양액(VCFS)의 유효성분을 규명하기 위해, 열 처리 이후 항염증 활성을 나타낸 그래프이다; RCM: 양성대조군, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
도 4는 일 구체예에 따른 균주의 배양액(VCFS)의 유효성분을 규명하기 위해, 단백질 분해효소 처리 이후 항염증 활성을 나타낸 그래프이다; RCM: 양성대조군, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
도 5는 일 구체예에 따른 균주의 배양액(VCFS)의 유효성분을 규명하기 위해, 유기용매 처리에 따른 유기용매 추출물의 항염증 활성을 나타낸 그래프이다; E.A: Ethyl Acetate, RCM: 양성대조군, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
도 6은 일 구체예에 따른 균주의 염증성 장 질환(IBD)의 치료 또는 예방효과를 확인하기 위해, 대조군(Control)과 DSS(Dextran Sulfate Sodium)에 의한 IBD 유도군(DSS), 실험군(DSS+V.seminalis), 및 양성대조군(DSS+5-ASA)으로 나눈 것을 도식화하여 나타낸 그림이다.
도 7은 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 항염증 활성을 나타낸 그래프이다.
도 8은 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 장 투과성 감소의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 장 길이 축소 증상의 예방 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 몸무게 감소의 예방 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 설사, 혈변 및 장 움(crypt) 탈락의 예방 효과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 조직 병리학적 지표의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 일 구체예에 따른 IBD 마우스 모델에 균주의 질병 활성 지표(DAI)의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 투여에 따른 장내 마이크로바이옴의 구성을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다; CON: 대조군, DSS: Dextran Sulfate Sodium으로 IBD 유도군, VS: IBD 유도 후 V. seminalis 경구투여군
도 15는 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 투여에 따른 알파 다양성을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다; CON: 대조군, DSS: Dextran Sulfate Sodium으로 IBD 유도군, VS: IBD 유도 후 V. seminalis 경구투여군
도 16은 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 투여에 따른 베타 다양성을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다; CON: 대조군, DSS: Dextran Sulfate Sodium으로 IBD 유도군, VS: IBD 유도 후 V. seminalis 경구투여군
도 17은 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 투여에 따른 장내 미생물간 상호관계를 과(family)수준에서 비교한 계층 열 지도(hierarchical heat map)나타낸 그래프이다.
도 18은 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 투여에 따른 특정 미생물의 상대적 풍부도를 분석한 그래프이다; CON: 대조군, DSS: Dextran Sulfate Sodium으로 IBD 유도군, VS: IBD 유도 후 V. seminalis 경구투여군
도 19는 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 배양액의 성분을 분석하기 위해 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 분석한 결과를 나타낸 그래프이다; RCM: 양성대조군, CFS: cell free supernatant, GM37: V. seminalis KGMB01456 균주, Aq 6.8: pH 6.8로 조절한 분획물의 수층, Aq 2.5: pH 2.5로 조절한 분획물의 수층
도 20은 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주의 총유전체 분석을 통해 프로피온산 생합성 경로 및 각 경로에 관여하는 유전자를 나타낸 도식이다.
도 21은 본 발명의 일 예에 따른 베일로넬라 세미날리스 균주 배양액과 또는 프로피온산 처리시 항염증 활성을 비교 분석한 그래프이다; VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatantFigure 1 is a graph measuring the concentration-dependent anti-inflammatory activity of the induced inflammatory response of the strain culture medium (VCFS) according to one embodiment; Dex: positive control, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
Figure 2 is a graph comparing the anti-inflammatory activity against the induced inflammatory response of the culture medium (VCFS) of the strain according to one embodiment and the culture medium of other strains of the V. seminalis species (KGMB05584, KGMB09975).
Figure 3 is a graph showing the anti-inflammatory activity after heat treatment to identify the active ingredients of the culture fluid (VCFS) of the strain according to one embodiment; RCM: positive control, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
Figure 4 is a graph showing the anti-inflammatory activity after proteolytic enzyme treatment to identify the active ingredients of the strain culture medium (VCFS) according to one embodiment; RCM: positive control, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
Figure 5 is a graph showing the anti-inflammatory activity of the organic solvent extract according to organic solvent treatment to identify the active ingredients of the strain culture medium (VCFS) according to one embodiment; EA: Ethyl Acetate, RCM: positive control, VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
Figure 6 shows a control group (Control), an IBD induction group by DSS (Dextran Sulfate Sodium) (DSS), and an experimental group (DSS+ V ) to confirm the treatment or prevention effect of the strain according to one embodiment of the present invention. .seminalis ), and a diagram showing the division into the positive control group (DSS+5-ASA).
Figure 7 is a graph showing the anti-inflammatory activity of the strain in an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 8 is a graph showing the effect of reducing intestinal permeability of the strain on an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 9 is a graph showing the preventive effect of the strain on intestinal length shortening symptoms in an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 10 is a graph showing the preventive effect of the strain on weight loss in an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 11 is a graph showing the preventive effect of the strain on diarrhea, bloody stool, and intestinal crypt shedding in an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 12 is a graph showing the effect of reducing histopathological indicators of the strain in an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 13 is a graph showing the effect of reducing the disease activity index (DAI) of the strain in an IBD mouse model according to one embodiment.
Figure 14 is a graph showing the results of analyzing the composition of the intestinal microbiome according to administration of the Veillonella seminalis strain according to an example of the present invention; CON: Control group, DSS: IBD induction group with Dextran Sulfate Sodium, VS: V. seminalis oral administration group after IBD induction.
Figure 15 is a graph showing the results of analyzing alpha diversity according to administration of Veillonella seminalis strain according to an example of the present invention; CON: Control group, DSS: IBD induction group with Dextran Sulfate Sodium, VS: V. seminalis oral administration group after IBD induction.
Figure 16 is a graph showing the results of analyzing beta diversity according to administration of Veillonella seminalis strain according to an example of the present invention; CON: Control group, DSS: IBD induction group with Dextran Sulfate Sodium, VS: V. seminalis oral administration group after IBD induction.
Figure 17 is a graph showing a hierarchical heat map comparing the interrelationship between intestinal microorganisms according to administration of the Veilonella seminalis strain according to an example of the present invention at the family level.
Figure 18 is a graph analyzing the relative abundance of specific microorganisms according to administration of Veillonella seminalis strain according to an example of the present invention; CON: Control group, DSS: IBD induction group with Dextran Sulfate Sodium, VS: V. seminalis oral administration group after IBD induction.
Figure 19 is a graph showing the results of high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis to analyze the components of the Veillonella seminalis strain culture medium according to an example of the present invention; RCM: positive control, CFS: cell free supernatant, GM37: V. seminalis KGMB01456 strain, Aq 6.8: aqueous layer of fraction adjusted to pH 6.8, Aq 2.5: aqueous layer of fraction adjusted to pH 2.5
Figure 20 is a schematic diagram showing the propionic acid biosynthetic pathway and the genes involved in each pathway through whole genome analysis of the Veillonella seminalis strain according to an example of the present invention.
Figure 21 is a graph comparing and analyzing the anti-inflammatory activity of the Veilonella seminalis strain culture medium or when treated with propionic acid according to an example of the present invention; VCFS: Veillonella seminalis cell free supernatant
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Below, preferred embodiments are presented to aid understanding of the present invention. However, the following examples are provided only to make the present invention easier to understand, and the content of the present invention is not limited by the following examples.
실시예 1. 균주의 분리 및 동정Example 1. Isolation and identification of strains
건강한 사람의 분변으로부터 균주를 분리 및 동정하기 위해 다음과 같이 수행하였다.To isolate and identify strains from feces of healthy people, the following procedures were performed.
먼저, 건강한 사람에게서 수집한 분변 50g과 10% Glycerol이 혼합된 생리 식염수 용액 300ml을 소화되지 않은 음식 및 작은 입자 물질 등을 제거하기 위하여 Stomacher(Bagmixer 400, Interscience)에 넣고, 균질화하여 분변 혼합액을 제조하였다. 이후에, 상기 분변 혼합액을 0.25mm 체(sieves)에 한번 더 여과하여 여과물을 수득한 후, 250ml의 FMT 이식액을 제조하였다. 상기 미생물을 포함하는 조성물로부터 5% sheep blood을 함유하는 RCM 배지(Reinforced Clostridial Medium)에 연속 희석(Serial dilution)하여 Plate에 Spreading하였고 37℃에 2일간 배양하는 과정으로 균을 선별하였다. 배양이 완료된 콜로니에 대해 PCR 증폭을 수행하였고, 분리 배양된 미생물 콜로니 중 결정된 16S rRNA부위의 염기서열을 미국 국립생물정보센터(NCBI, National Center for Biotechnology Information) 홈페이지에서 제공되는 BLAST 프로그램으로 등록된 다른 균주들과 비교 분석하였다. 비교 분석 결과 상동성 99.78%의 Veillonella seminalis 균주를 분리하였다. 선별된 Veillonella seminalis 균주를 2022년 4월 5일자로 한국생명공학연구원에 기탁하여 기탁번호 KCTC 14932BP를 부여받았고, Veillonella seminalis 균주는 서열번호 1의 16s rRNA 서열을 갖는다. First, 300 ml of physiological saline solution mixed with 50 g of feces collected from a healthy person and 10% Glycerol was placed in a Stomacher (Bagmixer 400, Interscience) to remove undigested food and small particle substances, and homogenized to prepare a fecal mixture. did. Afterwards, the fecal mixture was filtered once more through a 0.25 mm sieve to obtain a filtrate, and then 250 ml of FMT transplant fluid was prepared. The composition containing the microorganism was serially diluted in RCM medium (Reinforced Clostridial Medium) containing 5% sheep blood, spread on a plate, and the bacteria were selected by culturing at 37°C for 2 days. PCR amplification was performed on colonies for which culture was completed, and the nucleotide sequence of the 16S rRNA region determined among the isolated and cultured microbial colonies was compared to other colonies registered with the BLAST program provided on the U.S. National Center for Biotechnology Information (NCBI) website. Strains were compared and analyzed. As a result of comparative analysis , a Veillonella seminalis strain with 99.78% homology was isolated. The selected Veillonella seminalis strain was deposited with the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology on April 5, 2022 and given the deposit number KCTC 14932BP, and the Veillonella seminalis strain has the 16s rRNA sequence of SEQ ID NO: 1 .
실시예 2. 균주의 배양액(VCFS)의 분리Example 2. Isolation of strain culture fluid (VCFS)
상기 실시예1.에서 분리된 균주 및 동일 종의 다른 Veillonella seminalis 균주(KGMB05584, KGMB09975)를 분양 받아 이의 배양액을 분리하였다. The strain isolated in Example 1 and other Veillonella seminalis strains (KGMB05584, KGMB09975) of the same species were received and their culture medium was isolated.
구체적으로, 상기 분리된 균주를 RCM(Reinforced Clostridial Medium) 배지에서 혐기 상태로 30시간 동안 37℃조건에서 액체 배양하였고, 이를 원심분리 후 필터로 여과하여 균주의 배양액(VCFS, Veillonella seminalis cell free supernatant)을 분리하였다. Specifically, the isolated strain was liquid-cultured in RCM (Reinforced Clostridial Medium) medium under anaerobic conditions at 37°C for 30 hours, centrifuged, and filtered to produce a culture medium (VCFS, Veillonella seminalis) of the strain. cell free supernatant) was isolated.
실험예 1. 항염증 활성 분석Experimental Example 1. Anti-inflammatory activity analysis
상기 실시예 2에서 분리된 균주의 배양액의 항염증 활성을 분석하였다. The anti-inflammatory activity of the culture medium of the strain isolated in Example 2 was analyzed.
구체적으로, 항염증 활성을 평가하기 위해 염증성 사이토카인 IL-6과 산화질소(NO)의 간접지표인 아질산염(Nitrite)의 발현량을 측정하였다. 마우스 대식세포(Raw264.7)를 20% 소태아혈청(FBS: fetal bovine serum), 1% 항생제(100U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신)를 포함하는 RCM(Reinforced Clostridial Medium)으로 5% CO2 존재 하에서 37℃로 배양하였다. 이후에, 상기 Raw 264.7 세포를 48 well 플레이트에 5X104세포/well의 농도로 300μL씩 분주하고, CO2 배양기에서 37℃및 24 시간 동안 배양하였다. well 상층액을 버리고 염증 유발을 위해 lipopolysaccharide(LPS) 10ug/ml가 첨가된 배지를 분주한 후 4 시간 동안 추가 배양하였다. LPS가 들어있는 상층액을 버리고 상기 균주의 배양액를 0%, 2.5%, 5%, 10%, 15%, 20%의 농도로 배지에 첨가하여 처리한 다음 37℃에서 16시간 배양하였다. 즉, 상기 균주의 배양액과 LPS를 동시 처리하였다. 이후에, 염증성 지표인 IL-6는 ELISA kit (BD bioscience, 미국)를 이용하여 제조사의 지시에 따라 450nm에서 흡광도를 측정하였고, 산화질소(NO)의 간접지표인 아질산염(Nitrite)은 Griess 시약(Sigma, USA)을 이용하여 제조자의 지시에 따라 540 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.Specifically, to evaluate anti-inflammatory activity, the expression levels of inflammatory cytokine IL-6 and nitrite, an indirect indicator of nitric oxide (NO), were measured. Mouse macrophages (Raw264.7) were cultured in 5% Reinforced Clostridial Medium (RCM) containing 20% fetal bovine serum (FBS), 1% antibiotics (100 U/mL penicillin and 100 μg/mL streptomycin). Cultured at 37°C in the presence of CO 2 . Afterwards, 300 μL of the Raw 264.7 cells were dispensed into a 48 well plate at a concentration of 5 The well supernatant was discarded, medium containing 10ug/ml of lipopolysaccharide (LPS) was added to induce inflammation, and culture was continued for an additional 4 hours. The supernatant containing LPS was discarded, and the culture medium of the above strain was added to the medium at a concentration of 0%, 2.5%, 5%, 10%, 15%, and 20%, and then cultured at 37°C for 16 hours. That is, the culture medium of the above strain and LPS were treated simultaneously. Afterwards, the absorbance of IL-6, an inflammatory indicator, was measured at 450 nm using an ELISA kit (BD bioscience, USA) according to the manufacturer's instructions, and nitrite, an indirect indicator of nitric oxide (NO), was measured using Griess reagent ( The absorbance was measured at 540 nm using Sigma, USA) according to the manufacturer's instructions, and the results are shown in Figure 1.
항염증 활성이 V. seminalis 기탁 균주 특이적인 활성인지를 확인하기 위해 상기 실시예 2에서 제조한 다른 균주들(KGMB05584, KGMB09975)의 배양액을 상기 와 동일한 방법으로 항염증 활성을 평가하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.In order to confirm whether the anti-inflammatory activity was specific to the V. seminalis deposited strain, the culture medium of other strains (KGMB05584, KGMB09975) prepared in Example 2 was evaluated for anti-inflammatory activity in the same manner as above, and the results were It is shown in Figure 2.
도 1에 나타낸 바와 같이, 일 구체예에 따른 균주의 배양액은 염증 유발된 세포의 IL-6와 아질산염(Nitrite)의 발현량을 농도 의존적으로 감소시킨 것을 알 수 있었다. As shown in Figure 1, it was found that the culture medium of the strain according to one embodiment reduced the expression levels of IL-6 and nitrite in inflammation-induced cells in a concentration-dependent manner.
도 2에 나타낸 바와 같이, 일 구체예에 따른 V. seminalis 종의 다른 균주(KGMB05584, KGMB09975)의 배양액에서도 항염증 활성을 확인할 수 있었다.As shown in Figure 2, anti-inflammatory activity was also confirmed in the culture medium of other strains (KGMB05584, KGMB09975) of V. seminalis species according to one embodiment.
이상의 결과는 기탁 균주에 한정하지 않은 V. seminalis 종의 일 구체예에 따른 배양액은 농도 의존적으로 항염증 활성이 있어 염증성 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 의미한다.The above results mean that the culture medium according to one embodiment of the V. seminalis species, which is not limited to the deposited strain, has anti-inflammatory activity in a concentration-dependent manner and can be usefully used in the prevention, improvement, or treatment of inflammatory diseases.
실험예 2. 균주 배양액(VCFS)의 항염증 활성 유효성분 분석Experimental Example 2. Analysis of anti-inflammatory active ingredients of strain culture medium (VCFS)
상기 실시예 2에서 분리된 균주의 배양액의 항염증 활성의 유효성분을 확인하기 위해, 열 처리 또는 단백질 분해 효소에 영향을 받는지 또는 유기용매에 의해 추출되는지 분석하였다. In order to confirm the anti-inflammatory activity of the culture medium of the strain isolated in Example 2, it was analyzed whether it was affected by heat treatment or proteolytic enzymes, or whether it was extracted with an organic solvent.
구체적으로, 열(heat)에 대한 민감성을 확인하기 위해 균주 배양액(VCFS)에 30 내지 90℃의 열을 5분 내지 80분간 가해준 후, 실험예 1과 마찬가지의 방법으로 IL-6와 아질산염(Nitrite)의 발현량을 측정하였고, 그 결과는 도 3에 나타내었다. Specifically, to confirm sensitivity to heat, heat of 30 to 90° C. was applied to the strain culture medium (VCFS) for 5 to 80 minutes, and then IL-6 and nitrite ( The expression level of Nitrite was measured, and the results are shown in Figure 3.
구체적으로, 균주 배양액(VCFS)의 유효성분이 단백질인지 확인하기 위해 단백질 분해 효소(Papain, Pepsin, Trypsin, Chymotrypsin, Protinase K)를 1 mg/ml의 농도로 37℃에서 1시간 동안 반응시켜준 후, 실험예 1과 마찬가지의 방법으로 IL-6와 아질산염(Nitrite)의 발현량을 측정하였고, 그 결과는 도 4에 나타내었다. Specifically, to confirm that the active ingredient in the strain culture medium (VCFS) is protein, proteolytic enzymes (Papain, Pepsin, Trypsin, Chymotrypsin, Protinase K) were reacted at a concentration of 1 mg/ml for 1 hour at 37°C, The expression levels of IL-6 and nitrite were measured in the same manner as in Experimental Example 1, and the results are shown in Figure 4.
구체적으로, 균주 배양액(VCFS)의 유효성분이 유기 용매로 추출되는 물질인지 확인하기 위해 500ml 균주배양액(VCFS)와 동량의 Ethyl acetate를 넣어주었고, 상온에서 30분간 교반 후 그대로 두어 수층과 유기층을 분리하였다. 그 후 유기층만 분리해서 모은 후, 회전 증발 농축기(rotatory evaporator)를 이용하여 용액내 Ethyl acetate를 완전히 증발시키고, 남은 펠렛(pellet)의 무게를 측정한 후 40mg/ml의 농도로 20Mm sodium phosphate buffer에 녹여주었다. 용액내 미생물 감염을 제거하기 위해 필터-여과 과정을 거친 후, 실험예 1과 마찬가지의 방법으로 IL-6와 아질산염(Nitrite)의 발현량을 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.Specifically, to confirm whether the active ingredient in the strain culture medium (VCFS) was a substance extracted with an organic solvent, the same amount of ethyl acetate as 500 ml of the strain culture medium (VCFS) was added, stirred at room temperature for 30 minutes, and left as is to separate the aqueous layer and the organic layer. . After that, only the organic layer was separated and collected, and the ethyl acetate in the solution was completely evaporated using a rotary evaporator. The weight of the remaining pellet was measured, and then added to 20Mm sodium phosphate buffer at a concentration of 40mg/ml. I melted it. After undergoing a filter-filtration process to remove microbial infection in the solution, the expression levels of IL-6 and nitrite were measured in the same manner as in Experimental Example 1, and the results are shown in Figure 5.
이상의 결과로 일 구체예에 따른 균주의 배양액의 유효성분은 열 처리 및 단백질 분해 효소에 영향을 받지 않으며, Ethyl acetate로 추출되는 물질임을 알 수 있었다.From the above results, it was found that the active ingredient in the culture medium of the strain according to one embodiment is not affected by heat treatment and proteolytic enzymes, and is a substance extracted with ethyl acetate.
실험예 3. DSS로 IBD 유도된 마우스 모델에서 Experimental Example 3. In a mouse model induced by IBD with DSS V.seminalisV. seminalis 의 효과 분석Effect analysis
3.1 DSS로 유도된 IBD 동물 모델3.1 DSS-induced IBD animal model
상기 실시예 2에서 분리된 균주의 배양액이 염증성 장 질환(IBD) 동물 모델에서 항염증의 활성 및 질병 치료 또는 예방의 효과를 분석하기 위해 하기의 실험을 수행하였다. 동물모델로는 정상 마우스(BALB/c; 5주령; SAMTAKO Co., Ltd. (Gyeonggi-do, Korea) 및 동일 모델에서 7일간 5% DSS(Dextran Sulfate Sodium) 처리된 음용수를 주어 IBD가 유도된 질병 동물 모델을 사용하였다. The following experiment was performed to analyze the anti-inflammatory activity of the culture medium of the strain isolated in Example 2 and the effect of treating or preventing disease in an inflammatory bowel disease (IBD) animal model. The animal model was a normal mouse (BALB/c; 5 weeks old; SAMTAKO Co., Ltd. (Gyeonggi-do, Korea)), and in the same model, IBD was induced by giving drinking water treated with 5% DSS (Dextran Sulfate Sodium) for 7 days. A disease animal model was used.
도 3을 참조하여 설명하면, BALB/c 마우스 모델에 IBD를 유도하기 전, 7일간 대조군(Control, n=5) 및 DSS(Dextran Sulfate Sodium)를 통해 IBD 유도군(이하, 음성 대조군, DSS군 또는 DSS+PBS군이라고도 함, n=5), 실험군(이하, VS군이라고도 함, n=5)은 Veillonella seminalis live bacteria를, 양성대조군(n=5)은 기존의 IBD 치료제로 알려진 5-ASA(5-aminosalicylic acid)을 경구 투여하였다. 이후에, 모든 그룹에 7일간 5% DSS(Dextran Sulfate Sodium) 처리된 음용수를 주어 IBD를 유도하였다. 모든 그룹은 경구 투여 시 PBS 100μl/day 혹은 Veillonella seminalis 1x109CFU/day 혹은 5-ASA 100mg/kg/day로 투여하였다. DSS투여 7일 후에, Veillonella seminalis의 항염증 활성 및 IBD 치료 또는 예방의 효과를 확인하는 실험을 위해 마우스를 희생시켰다.Referring to Figure 3, before inducing IBD in the BALB/c mouse model, the control group (Control, n = 5) and the IBD induction group (hereinafter referred to as negative control, DSS group) through DSS (Dextran Sulfate Sodium) for 7 days. Or also called the DSS+PBS group, n=5), the experimental group (hereinafter also referred to as the VS group, n=5) was treated with Veillonella seminalis live bacteria, and the positive control group (n=5) was treated with 5-ASA, a known existing IBD treatment. (5-aminosalicylic acid) was administered orally. Afterwards, all groups were given drinking water treated with 5% DSS (Dextran Sulfate Sodium) for 7 days to induce IBD. All groups were administered orally with 100 μl/day of PBS or 1x10 9 CFU/day of Veillonella seminalis or 100 mg/kg/day of 5-ASA. Seven days after DSS administration, mice were sacrificed for experiments to confirm the anti-inflammatory activity of Veillonella seminalis and its effectiveness in treating or preventing IBD.
3.2 DSS로 IBD 유도된 마우스에서 3.2 In mice induced with IBD with DSS V.seminalisV. seminalis 의 항염증 활성 분석Analysis of anti-inflammatory activity of
V.seminalis의 IBD의 치료제로 유효성을 평가하기 위해, 상기 실시예 3.1에서 DSS에 의해 IBD 유도하기 전 7일간 V.seminalis를 경구 투여한 마우스 모델에서의 항염증 효과를 확인하였다. To evaluate the effectiveness of V. seminalis as a treatment for IBD, the anti-inflammatory effect was confirmed in a mouse model in which V. seminalis was orally administered for 7 days before IBD induction by DSS in Example 3.1.
구체적으로, 항염증 활성을 평가하기 위해 희생된 마우스의 장 조직에에서 실험예 1과 마찬가지의 방법으로 염증성 사이토카인 IL-6과 TNF-α의 발현량을 측정하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.Specifically, to evaluate anti-inflammatory activity, the expression levels of inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α were measured in the intestinal tissue of sacrificed mice in the same manner as in Experimental Example 1. The results are shown in Figure 7.
도 7에 나타낸 바와 같이, 일 구체예에 따른 균주의 항염증 활성에 의해 DSS를 통한 IBD 유도군(DSS+PBS)에 비해 실험군에서 염증성 지표인 IL-6와 TNF-α의 발현이 50%가량 감소한 것을 관찰하였다. As shown in Figure 7, due to the anti-inflammatory activity of the strain according to one embodiment, the expression of inflammatory indicators IL-6 and TNF-α in the experimental group was reduced by about 50% compared to the IBD inducing group through DSS (DSS+PBS). A decrease was observed.
3.3 3.3 V.seminalisV. seminalis 의 IBD 치료제 유효성 분석IBD treatment effectiveness analysis
V.seminalis의 IBD의 치료제로써 유효성을 평가하기 위해, 상기 실시예 3.1에서 DSS를 투여하는 기간 동안 마우스의 몸무게를 측정하였고, DSS에 의해 IBD 유도된 마우스를 희생시킨 후, 마우스의 장 투과성과 장 길이를 측정하였다.In order to evaluate the effectiveness of V. seminalis as a treatment for IBD, the body weight of the mice was measured during the period of DSS administration in Example 3.1, and after sacrificing the mice with IBD induced by DSS, the intestinal permeability and intestinal permeability of the mice were measured. The length was measured.
구체적으로, 장 투과성을 확인하기 위해 FITC(Fluorescein isothiocyanate)로 표지된 Dextran을 마우스 경구 투여한 후, serum을 채취하여 serum에서 검출되는 FITC-Dextran의 양을 측정하였고, 그 결과는 도 8에 나타내었다. 장 투과성이 높을수록 채취한 serum에 FITC-Dextran의 양의 많이 검출된다. 그 후, 마우스를 희생시킨 후, 대장 길이 및 각 마우스 모델의 몸무게를 측정하였다. 그 결과는 각각 도 9 및 도 10에 나타내었다.Specifically, to confirm intestinal permeability, Dextran labeled with FITC (Fluorescein isothiocyanate) was orally administered to mice, then serum was collected and the amount of FITC-Dextran detected in the serum was measured. The results are shown in Figure 8. . The higher the intestinal permeability, the greater the amount of FITC-Dextran detected in the collected serum. Afterwards, the mice were sacrificed, and the colon length and body weight of each mouse model were measured. The results are shown in Figures 9 and 10, respectively.
도 8에 나타낸 바와 같이, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS+PBS)은 장 투과성 증가로 인해 다량의 FITC-Dextran이 측정된 반면, 실험군은 그 양이 현저하게 감소하였음을 알 수 있었다. As shown in Figure 8, in the IBD induction group through DSS (DSS+PBS), a large amount of FITC-Dextran was measured due to increased intestinal permeability, while the amount in the experimental group was significantly reduced.
도 9에 나타낸 바와 같이, 대조군(Control)을 기준으로 대비하였을 때, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS+PBS)은 장 길이가 짧아진 반면, 실험군은 장 길이가 비슷하게 유지되었음을 알 수 있었다. As shown in Figure 9, when compared with the control group (Control), the IBD induction group through DSS (DSS+PBS) had a shorter intestine length, while the experimental group's intestine length remained similar.
도 10에 나타낸 바와 같이, 대조군(Control)을 기준으로 대비하였을 때, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS+PBS)은 몸무게가 줄어든 반면, 실험군은 몸무게가 비슷하게 양상을 보임을 알 수 있었다. As shown in Figure 10, when compared with the control group (Control), the IBD induction group through DSS (DSS+PBS) decreased body weight, while the experimental group showed similar body weight patterns.
이상의 결과는 일 구체예에 따른 균주가 마우스 IBD 모델에서 장 벽 파괴를 보호하고, 장길이 축소 증상 및 몸무게 감소 예방의 효과가 있으며, 이는 일 구체예에 따른 균주가 염증성 질환, 특히 염증성 장 질환 또는 과민성 대장증후군의 예방, 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 의미한다. The above results show that the strain according to one embodiment protects against intestinal wall destruction in a mouse IBD model and is effective in preventing intestinal shortening symptoms and weight loss, which means that the strain according to one embodiment is effective in preventing inflammatory diseases, especially inflammatory bowel disease or This means that it can be useful in preventing or improving irritable bowel syndrome.
3.4 3.4 V.seminalisV. seminalis 의 IBD 치료제 조직학적 유효성 분석Histological effectiveness analysis of IBD treatment
V.seminalis의 IBD의 치료제로써 유효성을 평가하기 위해, 상기 실시예 3.1에서 DSS에 의해 IBD 유도된 마우스를 희생시킨 후, 마우스의 항문과 장 조직 절단면을 관찰하였고, 조직병리학적 지표, 질병 활동성 지표를 측정하였다.To evaluate the effectiveness of V. seminalis as a treatment for IBD, mice with IBD induced by DSS in Example 3.1 were sacrificed, and the anal and intestinal tissue sections of the mice were observed, and histopathological indicators and disease activity indicators were observed. was measured.
구체적으로, 장 조직의 변화를 확인하기 위해 마우스의 항문을 육안으로 관찰하였고, 마우스를 희생시켜 장 조직 절단면을 H&E 염색하였으며, 그 결과는 도 11에 나타내었다.Specifically, to confirm changes in intestinal tissue, the anus of the mouse was observed with the naked eye, the mouse was sacrificed, and the intestinal tissue section was stained with H&E, and the results are shown in FIG. 11.
구체적으로, 조직학적으로 IBD의 치료 효과를 확인하기 위해 마우스를 희생시킨 후, 조직병리학적 지표와 질병 활성 지표(Disease Activity Index, DAI)를 측정하였고, 그 결과는 각각 도 12와 도 13에 나타내었다.Specifically, to confirm the treatment effect of IBD histologically, mice were sacrificed and histopathological indicators and disease activity index (DAI) were measured, and the results are shown in Figures 12 and 13, respectively. It was.
도 11에 나타낸 바와 같이, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS)만 유일하게 육안으로 혈변 증상이 관찰되었으며, H&E 염색결과 대조군을 기준으로 대비하였을 때, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS)은 장 움(crypt)의 탈락과 submucosa와 muscularis propria층이 두꺼워진 것이 관찰되었고, 실험군과 양성 대조군에서는 장 움(crypt)의 보존과 submucosa와 muscularis propria층의 두께가 비슷하게 유지되었음을 알 수 있었다. As shown in Figure 11, the IBD induction group through DSS (DSS) was the only group in which bloody stool symptoms were observed with the naked eye, and when compared with the control group as a result of H&E staining, the IBD induction group through DSS (DSS) showed no intestinal motility. Loss of the crypt and thickening of the submucosa and muscularis propria layers were observed, and the preservation of the crypt and the thickness of the submucosa and muscularis propria layers were found to be similar in the experimental group and the positive control group.
도 12에 나타낸 바와 같이, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS+PBS)에 비해 실험군 병리학적 지표의 수치가 2.67±0.49 더 낮음을 알 수 있었다. As shown in Figure 12, the pathological index value of the experimental group was found to be 2.67 ± 0.49 lower than that of the IBD induction group through DSS (DSS+PBS).
도 13에 나타낸 바와 같이, DSS를 통한 IBD 유도군(DSS+PBS)에 비해 실험군에서 질병 활성 지표가 유의하게 감소하였으며, 이는 양성대조군과 비슷한 양상을 보임을 알 수 있었다. As shown in Figure 13, the disease activity index was significantly decreased in the experimental group compared to the IBD induction group through DSS (DSS+PBS), and this showed a similar pattern to the positive control group.
이상의 결과는 일 구체예에 따른 균주가 마우스 IBD 모델에서 장 움(crypt)를 보존하고, 조직학적으로 질병의 발생을 억제, 예방의 효과가 있으며, 이는 일 구체예에 따른 균주가 염증성 질환, 특히 염증성 장 질환 또는 과민성 대장증후군의 예방, 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 의미한다. The above results show that the strain according to one embodiment preserves the intestinal crypt in a mouse IBD model and has a histological effect of suppressing and preventing the development of the disease, which means that the strain according to one embodiment is effective in preventing inflammatory diseases, especially This means that it can be usefully used to prevent or improve inflammatory bowel disease or irritable bowel syndrome.
실험예 4. 메타지놈 데이터를 통해 V.seminalis의 장내 마이크로바이옴 회복능 분석Experimental Example 4. Analysis of intestinal microbiome recovery ability of V. seminalis through metagenomic data
V. seminalis KGMB01456 균주의 장내 마이크로바이옴의 회복 효능을 평가하기 위해, 분변에서 추출한 미생물의 메타지놈 데이터 및 장내 마이크로바이옴의 상대적 풍부도를 분석하였다.To evaluate the recovery efficacy of the intestinal microbiome of V. seminalis KGMB01456 strain, metagenomic data of microorganisms extracted from feces and the relative abundance of the intestinal microbiome were analyzed.
구체적으로, 각 대조군(Con), DSS(Dextran Sulfate Sodium)를 통해 IBD 유도군(DSS), IBD가 유도 후 V. seminalis KGMB01456 균주 경구투여군(VS)의 장내 마이크로바이옴 사이의 상호관계를 문(Phylum)수준에서 분석하였고, 그 결과를 도 14에 나타내었다. 각 그룹간 장내 마이크로바이옴 종류의 상대적 풍부도를 확인하기 위해 Shannon과 Chao 1 지수를 이용하여 알파 다양성을 분석하였고, 그룹간 장내 마이크로바이옴의 복잡성 및 구조적 변화 차이를 확인하기 위해 비가중 UniFrac Principle Coordinate Analysis (PCoA)를 통해 베타 다양성을 분석하였다. 그 결과를 각각 도 15 및 16에 나타내었다. 추가적으로, 각 그룹과 마이크로바이옴 사이의 상호관계를 과(family) 수준에서 계층 열 지도 (hierachical heat map)를 도 17에 나타내었다. Specifically, the correlation between the intestinal microbiome of each control group (Con), the IBD-induced group (DSS) through Dextran Sulfate Sodium (DSS), and the oral administration group (VS) of V. seminalis KGMB01456 strain after IBD induction was examined ( Phylum) level was analyzed, and the results are shown in Figure 14. To determine the relative abundance of intestinal microbiome types between each group, alpha diversity was analyzed using the Shannon and Chao 1 index, and to determine differences in complexity and structural changes of the intestinal microbiome between groups, unweighted UniFrac Principle Beta diversity was analyzed through Coordinate Analysis (PCoA). The results are shown in Figures 15 and 16, respectively. Additionally, a hierarchical heat map of the interrelationship between each group and the microbiome at the family level is shown in Figure 17.
도 14에 나타낸 바와 같이, IBD 유도군(DSS)에서 Proteobacteria문의 비율이 높아지고, Bacteroidetes문의 비율이 낮아진 것으로 나타났으며, 이는 IBD 환자의 장내 마이크로바이옴과 비슷한 양상이다. 이에 반해, 대조군(Con)과 V. seminalis 균주를 경구투여한 그룹은 Proteobacteria문의 비율이 낮고, Bacteroidetes문의 비율이 높게 나타났다. As shown in Figure 14, in the IBD induced group (DSS), the proportion of the phylum Proteobacteria increased and the proportion of the phylum Bacteroidetes decreased, which is similar to the intestinal microbiome of IBD patients. On the other hand, the control group (Con) and the group administered orally with V. seminalis strains showed a low proportion of the phylum Proteobacteria and a high proportion of the phylum Bacteroidetes.
도 15에 나타낸 바와 같이, 대조군(Con)에 비하여 IBD 유도군(DSS)의 풍부도가 눈에 띄게 감소하였으나, V. seminalis 균주를 경구투여군(VS)의 종 풍부도는 회복되는 것을 확인하였다.As shown in Figure 15, the abundance of the IBD-induced group (DSS) was noticeably reduced compared to the control group (Con), but the species richness of the group administered orally (VS) with the V. seminalis strain was confirmed to be recovered.
도 16에 나타낸 바와 같이, 대조군(Con)과 IBD 유도군(DSS)의 장내 마이크로바이옴 구성은 명확하게 차이가 나타났으며, V. seminalis 균주 경구투여군(VS)의 장내 마이크로바이옴 구성은 대조군(Con)과 가까운 경향을 나타냈다.As shown in Figure 16, there was a clear difference in the intestinal microbiome composition of the control group (Con) and the IBD induced group (DSS), and the intestinal microbiome composition of the V. seminalis strain oral administration group (VS) was compared to the control group. It showed a tendency close to (Con).
도 17에 나타낸 바와 같이, 대조군(Con)과 V. seminalis 균주 경구투여군(VS)의 positive cluster (Akkermansiaceae, Muribaculaceae, Oscillospiraceae, Prevotellaceae)와 negative cluster (Bacteroidaceae, Enterobacteriaceae)가 유사하고, 전체적으로 대조군(Con)과 V. seminalis 균주 경구투여군(VS) 사이에서 군집 분류가 유사하게 묶이며 IBD 유도군(DSS)과는 뚜렷한 차이를 보임을 확인했다.As shown in Figure 17, the positive clusters ( Akkermansiaceae , Muribaculaceae , Oscillospiraceae , Prevotellaceae ) and negative clusters ( Bacteroidaceae , Enterobacteriaceae ) of the control group (Con) and the oral administration group (VS) of V. seminalis strains are similar, and the overall control group (Con) It was confirmed that the cluster classification was similar between the oral administration group (VS) of and V. seminalis strains and showed distinct differences from the IBD inducing group (DSS).
또한, 정상인과 비교하여 IBD 환자 그룹에서 감소한다고 알려진 장내 미생물 속 Duncaniella spp., Kineothrix spp., Muribaculum spp.과 IBD 환자에서 증가하는 장내 미생물 속 Phocaeicola spp., Butyricimonas spp., Prabacteroides spp.에 대해 각 그룹간 상대적 종 풍부도를 확인하였고, 그 결과를 도 18에 나타내었다. In addition, the intestinal microbial genera Duncaniella spp., Kineothrix spp., and Muribaculum spp., which are known to be decreased in the IBD patient group compared to normal people, and the intestinal microbial genera Phocaeicola spp., Butyricimonas spp., and Prabacteroides spp., which are known to be increased in IBD patients, respectively. Relative species richness between groups was confirmed, and the results are shown in Figure 18.
도 18에 나타낸 바와 같이, 대조군(NC)과 V. seminalis 균주 경구투여군(VS)은 positive 속 그룹과 negative 속 그룹간 풍부도 차이가 정상인에서와 유사한 경향을 나타냈으며, IBD 유도군(DSS)은 IBD 환자와 비슷한 양상을 나타냄을 확인했다.As shown in Figure 18, the control group (NC) and the V. seminalis strain oral administration group (VS) showed a trend similar to that in normal people in the abundance difference between the positive and negative genus groups, and the IBD induced group (DSS) It was confirmed that it showed similar patterns to IBD patients.
위 결과들을 미루어 볼 때, V. seminalis KGMB01456 균주의 투여가 IBD로 인한 장내 마이크로바이옴의 불균형을 예방 및 완화시키는 효과를 가진다고 확인하였다.Considering the above results, it was confirmed that administration of V. seminalis KGMB01456 strain has the effect of preventing and alleviating the imbalance of the intestinal microbiome caused by IBD.
실험예 5. V.seminalis 배양 상층액의 활성물질 분석Experimental Example 5. Analysis of active substances in V. seminalis culture supernatant
5.1. V.seminalis 배양 상층액의 크로마토그래피 분석5.1. Chromatographic analysis of V. seminalis culture supernatants.
V. seminalis KGMB01456 균주의 항염증 활성물질 규명을 위해, 균주의 배양 상층액을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 통해 분석하였다. 대조군으로 균주를 배양하지 않은 RCM 배지(Reinforced Clostridial Medium)의 상층액을 사용하였다. To identify anti-inflammatory active substances of V. seminalis KGMB01456 strain, the culture supernatant of the strain was analyzed through high-performance liquid chromatography (HPLC). As a control, the supernatant of RCM medium (Reinforced Clostridial Medium) in which no strains were cultured was used.
구체적으로, 그 결과, 단쇄지방산 (Short-chain fatty acid)의 일종인 프로피온산 (propionate) 표준물과 동일한 피크 (peak)를 갖는 것을 확인하였으며, 정량 결과 약 12mM로 확인하였다. 또한 프로피온산이 갖는 4.88 산성도 (pKa)보다 낮은 pH에선 물에 잘 용해되지 않는 특성을 이용하여 KGMB01456 균주 배양액을 각각 pH 6.8, 2.5로 맞춘 뒤 수층 분획물을 HPLC로 분석한 결과, 배양액과 pH 6.8의 수층에서만 프로피온산이 있음을 확인하였다(도 19). Specifically, as a result, it was confirmed that it had the same peak as the standard propionate, a type of short-chain fatty acid, and the quantitative result was confirmed to be about 12mM. In addition, taking advantage of propionic acid's property of not dissolving well in water at a pH lower than the acidity (pKa) of 4.88, the KGMB01456 strain culture medium was adjusted to pH 6.8 and 2.5, respectively, and the aqueous layer fraction was analyzed by HPLC. As a result, the culture medium and the aqueous layer at pH 6.8 The presence of propionic acid was confirmed only (Figure 19).
5.2. V.seminalis 배양 상층액 활성물질 프로피온산의 항염증 활성 분석5.2. Analysis of anti-inflammatory activity of V. seminalis culture supernatant active substance propionic acid
V. seminalis KGMB01456 균주의 항염증 활성이 프로피온산에 의한 것인지 검증하기 위해, 베일로넬라 세미날리스 KGMB01456 균주의 총 유전체(Whole genome sequencing) 분석을 통해 프로피온산의 생합성 경로를 조사하였고(도 20), 프로피온산의 항염증 활성을 in vitro 실험을 통해 확인하였다.To verify whether the anti-inflammatory activity of the V. seminalis KGMB01456 strain is due to propionic acid, the biosynthesis pathway of propionic acid was investigated through whole genome sequencing of the Veilonella seminalis KGMB01456 strain (FIG. 20), and propionic acid The anti-inflammatory activity of was confirmed through in vitro experiments.
구체적으로, 프로피온산의 항염증 활성 RAW264.7 세포에 V. seminalis KGMB01456 균주의 배양액과 그 배양액에 존재하는 동량의 프로피온산을 처리하여 항염증 활성 효과를 비교하였고, 그 결과를 도 21에 나타내었다. Specifically, the anti-inflammatory activity of propionic acid was compared by treating RAW264.7 cells with the culture medium of V. seminalis KGMB01456 strain and the same amount of propionic acid present in the culture medium, and the results are shown in Figure 21.
도 20에 나타낸 바와 같이, V. seminalis KGMB01456 균주의 유전체는 구연산회로(Citrate cycle)로부터 프로피온산 생합성에 필요한 단백질들을 암호화하는 유전자를 모두 가지고 있어 프로피온산 생성이 가능함을 확인하였다.As shown in Figure 20, the genome of the V. seminalis KGMB01456 strain contained all genes encoding proteins necessary for propionic acid biosynthesis from the citric acid cycle, confirming that propionic acid production was possible.
도 21에 나타낸 바와 같이, V. seminalis KGMB01456 균주 배양액의 항염증 효과는 동량의 프로피온산 단일 처리 그룹과 비슷한 수치의 항염증 활성을 가지는 것으로 확인하였다.As shown in Figure 21, the anti-inflammatory effect of the V. seminalis KGMB01456 strain culture was confirmed to have a similar level of anti-inflammatory activity as the group treated with the same amount of propionic acid alone.
이상의 결과들을 통해, V. seminalis KGMB01456 균주가 생산한 프로피온산에 의해 숙주로 하여금 항염증 활성을 나타내며, 또한 장내 마이크로바이옴 항상성 유지를 통해 결과적으로 IBD를 예방할 수 있음을 확인하였다.Through the above results, it was confirmed that the propionic acid produced by the V. seminalis KGMB01456 strain exhibits anti-inflammatory activity in the host and can ultimately prevent IBD by maintaining intestinal microbiome homeostasis.
Claims (15)
(a) 염증성 사이토카인의 발현량이 대조군 대비 30% 이상 감소
(b) 아질산염의 발현량이 대조군 대비 30% 이상 감소
(c) 장 투과성이 또는 장 움(crypt)의 탈락의 감소.The composition according to claim 7, wherein the intestinal anti-inflammatory activity has one or more properties selected from the group consisting of (a) to (c);
(a) The expression level of inflammatory cytokines is reduced by more than 30% compared to the control group.
(b) The expression level of nitrite decreased by more than 30% compared to the control group.
(c) Reduction in intestinal permeability or shedding of intestinal crypts.
(d) 염증성 장 질환이 유도된 마우스 대비, 장내 균총 내 프로테오박테리아(proteobacteria) 문의 비율의 감소
(e) 염증성 장 질환이 유도된 마우스 대비, 장내 균총 내 박테로이데테스(Bacteroidetes) 문의 비율 증가
(f) 염증성 장 질환이 유도된 마우스에서 감소된 종 풍부도의 회복.The composition according to claim 7, wherein the intestinal flora improving activity has one or more characteristics selected from the group consisting of (d) to (f);
(d) Compared to mice with induced inflammatory bowel disease, the proportion of proteobacteria in the intestinal flora is reduced.
(e) Compared to mice with induced inflammatory bowel disease, the proportion of Bacteroidetes phylum in the intestinal flora increased.
(f) Recovery of reduced species richness in mice with induced inflammatory bowel disease.
Health functional food for improving intestinal health containing Veillonella seminalis strain, lysate derived from Veillonella seminalis strain, culture medium thereof, or mixture thereof as an active ingredient. .
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2023/006491 WO2023234587A1 (en) | 2022-05-30 | 2023-05-12 | Veillonella seminalis strain, culture medium derived therefrom, and anti-inflammatory uses thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220066379 | 2022-05-30 | ||
| KR20220066379 | 2022-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230167302A true KR20230167302A (en) | 2023-12-08 |
Family
ID=89166805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230061693A KR20230167302A (en) | 2022-05-30 | 2023-05-12 | Veillonella seminalis strain, culture medium from thereof and anti-inflammation uses of thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230167302A (en) |
-
2023
- 2023-05-12 KR KR1020230061693A patent/KR20230167302A/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Aujoulat F, Bouvet P, Jumas-Bilak E, Jean-Pierre H, Marchandin H. Int J Syst Evol Microbiol 64,3526-3531, doi: 10.1099/ijs.0.064451-0. (2014). |
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