KR20230163283A - Method for preparation of 6-methoxypyridine-3-yl derivatives - Google Patents
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Abstract
본 발명은 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조 방법은 제조 공정을 크게 단축시키면서 대량생산이 가능한 마일드한 조건 하에 반응을 수행하게 하는 점에 장점을 가진다. 또한, 위와 같은 공정 단축에도 불구하고 우수한 수율로 인해 공정 효율을 개선하고, 염으로 제조 공정을 단순화시키며 유연물질 발생을 최소화하고 수율을 증대시켰다는 장점을 가진다. 이를 통해 산업적인 대량 생산에 유용한 이점을 취할 수 있다.The present invention relates to a process for preparing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives.
The manufacturing method according to the present invention has the advantage of allowing the reaction to be performed under mild conditions that enable mass production while greatly shortening the manufacturing process. In addition, despite the above shortening of the process, it has the advantage of improving process efficiency due to excellent yield, simplifying the manufacturing process with salt, minimizing the generation of related substances, and increasing yield. This can provide useful advantages for industrial mass production.
Description
본 발명은 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for preparing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives.
프로톤 펌프 억제제 (Proton Pump Inhibitor, PPI)의 단점을 개선하기 위해 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)가 주목받고 있다. 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제는 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)에 K+이온과 가역적, 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산분비를 억제한다. 이러한 P-CAB 제제는 PPI 제제에 비해 위 내의 일반적인 산도 (pH 1~3)에서 강력한 억제를 보인다. 다만, pH가 높아질수록 억제능이 떨어지는 약리적 활성이 위 P-CAB 제제에서 요구되는데, 일부 P-CAB 제제에서는 pH가 높아지더라도 약리적 활성이 유지되는 약리적 활성을 보여 이와 관련된 부작용 등이 일부 보고되고 있다. 또한 P-CAB 제제는 주로 CYP3A4 효소를 통해 대사되기 때문에 개인간 약효 차이가 상대적으로 크지 않으며, CYP2C19 효소로 대사되는 약물과의 상호작용에 대한 우려가 상대적으로 낮다.Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) is attracting attention to improve the shortcomings of proton pump inhibitor (PPI). Potassium-competitive gastric acid secretion inhibitors strongly and rapidly inhibit gastric acid secretion by reversibly and competitively binding with K + ions to the proton pump (H + /K + -ATPase), an enzyme involved in the final stage of gastric acid secretion in gastric wall cells. These P-CAB preparations show strong inhibition at general stomach acidity (pH 1-3) compared to PPI preparations. However, the above P-CAB preparations require pharmacological activity that decreases inhibitory ability as pH increases. However, some P-CAB preparations show pharmacological activity that maintains pharmacological activity even when pH increases, and some related side effects have been reported. In addition, because P-CAB agents are mainly metabolized through the CYP3A4 enzyme, the differences in drug efficacy between individuals are relatively small, and concerns about interactions with drugs metabolized by the CYP2C19 enzyme are relatively low.
국제특허공개공보 WO2019/013310 A1에서는 칼륨-경쟁적 산 분비 억제제로서 보노프라잔을 개시한다. International Patent Publication WO2019/013310 A1 discloses vonoprazan as a potassium-competitive acid secretion inhibitor.
그러나, 보노프라잔은 기존 PPI약물인 란소프라졸 대비 심한 고가스트린혈증을 유발하는 것으로 확인되었다. 이러한 고가스트린혈증은 장크롬친화성-유사 (ECL)-세포 과다형성; 벽세포 과다형성 (parietal cell hyperplasia); 위저선 용종 (fundic gland polyp); 골손실, 손상된 골질 및 골절 등의 문제를 일으킬 수 있다. 실제로 마우스 및 랫드 발암성 시험에서 보노프라잔이 위의 신경내분비세포 종양 발생과 관련된 것으로 보고된 바 있다. 다만 보노프라잔과 같은 P-CAB 또는 PPI 계열 약물 투여의 중단은 위산 과다를 회복시키고 소화불량 등을 유발하기 때문에 위와 같은 문제점에도 불구하고 쉽게 약물 투여를 중단할 수 없다.However, vonoprazan was confirmed to cause more severe hypergastrinemia than lansoprazole, a conventional PPI drug. This hypergastrinemia may include enterochromaffin-like (ECL)-cell hyperplasia; parietal cell hyperplasia; fundic gland polyp; It can cause problems such as bone loss, damaged bone quality, and fractures. In fact, vonoprazan has been reported to be associated with the development of gastric neuroendocrine cell tumors in mouse and rat carcinogenicity tests. However, discontinuation of P-CAB or PPI drugs such as vonoprazan restores excessive stomach acid and causes indigestion, so despite the above problems, drug administration cannot be easily stopped.
이러한 배경 하에 신규의 P-CAB 약물의 개발을 위한 다수의 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어, 한국특허 등록번호 제10-2432523호에는, 우수한 산 분비 억제 효과를 나타내는 신규의 P-CAB 억제제 등이 개시되어 있다. 구체적으로, 한국특허 등록번호 제10-2432523호에는 불활성 용매 존재 하에서 염기를 사용하여 출발물질에 적절한 헤테로아릴설포닐기를 도입하는 단계 (I); 불활성 용매 존재 하에서 환원제를 사용하여 환원시키는 단계 (II); 불활성 용매 존재 하에서 산화제를 사용하여 산화시키는 단계 (III); 및 적절한 아민과 환원제를 사용하는 환원성 아민화 과정인 단계 (IV)를 거쳐 신규의 P-CAB 약물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.Against this background, many attempts are being made to develop new P-CAB drugs. For example, Korean Patent Registration No. 10-2432523 discloses a novel P-CAB inhibitor showing excellent acid secretion inhibition effect. Specifically, Korean Patent Registration No. 10-2432523 includes the steps (I) of introducing an appropriate heteroarylsulfonyl group into the starting material using a base in the presence of an inert solvent; Step (II) reduction using a reducing agent in the presence of an inert solvent; Step (III) oxidation using an oxidizing agent in the presence of an inert solvent; and step (IV), which is a reductive amination process using an appropriate amine and reducing agent, to prepare a new P-CAB drug.
그런데, 상기 특허에 개시된 제조방법들은 제조 공정이 매우 길고, 생산 수율이 낮다는 단점이 있다. 특히, DIBAL과 같은 물질을 사용하여 제조 공정이 위험하고 단가가 높은 원료로 Sulfone 유도체를 반응 초기 단계에 사용하여 대량 생산에 부적합하며, 염으로 후속 개발 진행이 어려운 단점을 가진다. However, the manufacturing methods disclosed in the above patent have the disadvantage that the manufacturing process is very long and the production yield is low. In particular, the manufacturing process is risky using materials such as DIBAL, and as a raw material with a high unit cost, sulfone derivatives are used in the early stages of the reaction, making it unsuitable for mass production, and it has the disadvantage of making subsequent development difficult with salts.
위와 같은 문제점들을 해소하고자 본 발명자들은 제조 공정 중 수율을 극대화하면서 목적 물질의 생산 수준을 크게 증가시킨 신규의 제조 공정을 개발하여, 본 발명을 완성하였다. In order to solve the above problems, the present inventors developed a new manufacturing process that greatly increased the production level of the target material while maximizing the yield during the manufacturing process, and completed the present invention.
본 발명은, 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.The present invention is intended to provide a method for producing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives.
상기와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예는One embodiment of the present invention to solve the above problem is
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;1) reacting a compound represented by Formula 2 below with a compound represented by Formula 3 below to prepare a compound represented by Formula 4 below;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하여, 상기 중간체를 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계;를 포함하는,2) reacting a compound represented by the following formula (4) with methylamine to produce an intermediate, adding a reducing agent, and converting the intermediate to a compound represented by the formula (1):
6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법이다:Method for preparing 6-methoxypyridin-3-yl derivative:
[화학식 1][Formula 1]
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3][Formula 3]
[화학식 4][Formula 4]
. .
본 발명은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 반응식 1과 같은 제조 방법을 제공한다:In order to solve the above problems, the present invention provides a manufacturing method as shown in Scheme 1 below:
[반응식 1][Scheme 1]
구체적으로, 본 발명의 일 구현예로, 하기의 단계 1 및 2를 포함하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.Specifically, in one embodiment of the present invention, a compound represented by the following formula (1) is prepared including steps 1 and 2 below.
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 1) reacting a compound represented by Formula 2 below with a compound represented by Formula 3 below to prepare a compound represented by Formula 4 below; and
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하여, 상기 중간체를 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계.2) Reacting a compound represented by the following formula (4) with methylamine to produce an intermediate, adding a reducing agent, and converting the intermediate to a compound represented by the following formula (1).
선택적으로 하기 단계 3을 더 포함하여 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물도 제조 가능한 방법을 제공한다:Optionally, a method is provided that can produce a compound represented by the following formula 1-1, further including step 3:
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 1) reacting a compound represented by Formula 2 below with a compound represented by Formula 3 below to prepare a compound represented by Formula 4 below; and
2) 하기 화학식 4으로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하여, 상기 중간체를 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계; 및2) reacting a compound represented by the following formula (4) with methylamine to produce an intermediate, adding a reducing agent, and converting the intermediate to a compound represented by the following formula (1); and
3) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계;3) adding acid to the compound represented by Formula 1 to prepare an acidic salt represented by Formula 1-1 below;
이하, 상기 각 단계 별로, 본 발명의 일 구현예를 상세히 설명한다. 이하의 설명을 참고로, 상기 각 단계의 공정 온도, 수행 시간 등을 조절하면, 최종 물질의 품질을 제어하는 것도 가능하다.Hereinafter, an embodiment of the present invention will be described in detail for each of the above steps. Referring to the description below, it is possible to control the quality of the final material by adjusting the process temperature, performance time, etc. of each step above.
[단계 1][Step 1]
상기 단계 1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 피롤기에 치환된 피리딜설폰일기를 도입하는 단계이다.Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 4 by reacting the compound represented by Formula 2 with the compound represented by Formula 3, wherein the pyrrole group of the compound represented by Formula 2 is substituted This is the stage of introducing the dil sulphone diary.
상기 단계 1의 반응은, 4-(디메틸아미노)-피리딘, 염기 및 유기용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 여기서 염기로는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부틸산칼륨, 탄산세슘, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.The reaction of step 1 may be performed in the presence of 4-(dimethylamino)-pyridine, a base, and an organic solvent. Here, the bases include N,N -diisopropylethylamine, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydroxide. Lithium, sodium methylate, potassium butyrate, cesium carbonate, or a mixture of two or more of these can be used, and specifically, triethylamine can be used.
상기 단계 1에서는, 상기 염기 및 4-(디메틸아미노)-피리딘의 분산에 유리한 용매가 사용될 수 있고, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 자일렌, 헵탄 또는 이들 중 2 이상의 혼합물이 반응 용매로 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 단계 1의 반응 용매로 아세톤이 사용될 수 있다. 특히 상기 용매 하에서는 염기, 예를 들어 트리에틸아민 등의 석출을 쉽게 하여 반응 수율을 최대화할 수 있다. In step 1, any solvent favorable for dispersion of the base and 4-(dimethylamino)-pyridine may be used, such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl ether, methyl t-butyl ether, toluene, xyl Ren, heptane, or a mixture of two or more thereof may be used as the reaction solvent. Specifically, acetone may be used as the reaction solvent in step 1. In particular, the reaction yield can be maximized by facilitating precipitation of bases, such as triethylamine, under the above solvent.
상기 단계 1에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있고, 구체적으로는 5:1 내지 1:5일 수 있고, 보다 구체적으로는 3:1 내지 1:3일 수 있다.In Step 1, the molar ratio of the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 may be 10:1 to 1:10, specifically 5:1 to 1:5, and more specifically, It may be 3:1 to 1:3.
상기 단계 1의 반응은, 10 내지 35 ℃에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 단계 1의 반응 온도 범위 내에서의 반응은 상기 단계 1의 전환율을 높이며, 최종 물질 내 유연물질의 함량을 줄이는 데 기여할 수 있다.The reaction of step 1 may be performed at 10 to 35 °C. Specifically, the reaction within the reaction temperature range of Step 1 can contribute to increasing the conversion rate of Step 1 and reducing the content of related substances in the final material.
상기 단계 1의 반응은, 30 분 내지 8 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 8시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 1시간 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.The reaction in step 1 may be performed for 30 minutes to 8 hours. If the reaction time is less than 30 minutes, the reaction does not proceed sufficiently and the production yield is lowered, and if the reaction time exceeds 8 hours, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction may be performed for 1 hour to 5 hours.
필요에 따라, 상기 반응이 종결된 후 화학식 4로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 단계 1의 반응 생성물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화하는 것으로 수행될 수 있다. If necessary, a step of purifying the compound represented by Formula 4 may be further included after the reaction is completed. Specifically, it may be performed by crystallizing the compound represented by Formula 4 from the reaction product of Step 1.
반응 생성물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화하는 용매로는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다. As a solvent for crystallizing the compound represented by Formula 4 from the reaction product, for example, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms can be used.
여기서 탄소수 1 내지 4의 알코올은, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있고, 보다 구체적으로 2-프로판올을 단독으로 사용할 수 있다. 예컨대, 2-프로판올을 투입하여 40 내지 80 ℃로 승온한 후 15 내지 35 ℃로 냉각한 다음 교반하는 것일 수 있다. 필요에 따라, 0 내지 10 ℃로 추가로 냉각하여 교반을 수행하는 것일 수 있다. 이러한 과정을 통해 잔류 용매상의 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 4-(디메틸아미노)-피리딘을 제거하는데 우수한 효과를 나타낼 수 있다. Here, the alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, tert-butanol, or a mixture of two or more thereof. More specifically, 2-propanol may be used alone. For example, 2-propanol may be added to raise the temperature to 40 to 80°C, cooled to 15 to 35°C, and then stirred. If necessary, stirring may be performed by additional cooling to 0 to 10°C. This process can be effective in removing bases in residual solvents, such as triethylamine and 4-(dimethylamino)-pyridine.
상기 단계를 거쳐 화학식 4로 표시되는 화합물을 정제한 후에는, 40 내지 60 ℃에서 10 내지 14 시간 동안 건조하여, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 포함된 수분 함량을 낮출 수 있다. 이를 통해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 수분 함량을 현저히 낮추어, 다음 단계의 전환율을 높일 수 있다.After purifying the compound represented by Formula 4 through the above steps, the water content contained in the compound represented by Formula 4 can be reduced by drying at 40 to 60° C. for 10 to 14 hours. Through this, the moisture content of the compound represented by Formula 4 can be significantly lowered, thereby increasing the conversion rate in the next step.
상기 각 단계에서의 반응 종료 후 사용되는 용매를 이용한 세척 단계를 더 포함할 수 있다. A washing step using a solvent used after completion of the reaction in each step may be further included.
[단계 2][Step 2]
상기 단계 2는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하여, 상기 중간체를 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계이다.Step 2 is a step of reacting the compound represented by Formula 4 with methylamine to produce an intermediate and adding a reducing agent to convert the intermediate into the compound represented by Formula 1.
상기 단계 2는, 환원성 아민화(Reductive amination) 반응을 이용하여, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계이다.Step 2 is a step of converting the compound represented by Formula 4 into the compound represented by Formula 1 using a reductive amination reaction.
구체적으로, 상기 단계 2에서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 메틸아민과의 이민 생성 반응에 의해 이민화합물을 생성하며, 이러한 이민 화합물은 불안정한 구조의 중간체(intermediate)에 해당되므로 환원 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.Specifically, in Step 2, the compound represented by Formula 4 produces an imine compound through an imine production reaction with methylamine, and since this imine compound corresponds to an intermediate of an unstable structure, it undergoes a reduction reaction to obtain the formula It can be easily converted to the compound represented by 1.
상기 단계 2의 환원성 이민화 반응은, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디메틸 에테르, 아세토니트릴 또는 이들 중 2 이상의 혼합물인 반응 용매 내에서 수행될 수 있다. 본원 발명에 따른 용매 조건은 마일드한 조건 하에 반응을 제공할 수 있는 용매를 사용하는 것이며, 특히 식약처 등의 규제 상 문제가 되지 않는 용매 조건 하의 반응이라는 점에 장점을 가진다. The reductive imination reaction of step 2 may be performed in a reaction solvent that is water, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl ether, acetonitrile, or a mixture of two or more thereof. . The solvent conditions according to the present invention use a solvent that can provide a reaction under mild conditions, and in particular, it has the advantage of being a reaction under solvent conditions that do not cause problems under regulations such as the Ministry of Food and Drug Safety.
보다 구체적으로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 상기 메틸아민을 상기 반응 용매와 함께 투입한 뒤, 15 내지 35 ℃, 보다 바람직하게 20 내지 30 ℃에서 20분 내지 2시간 동안 교반함으로써, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 상기 메틸아민이 상기 용매에 충분히 용해된 상태에서 반응하여 이민 화합물을 생성하도록 할 수 있다.More specifically, the compound represented by Formula 4 and the methylamine are added together with the reaction solvent, and then stirred at 15 to 35 ° C., more preferably 20 to 30 ° C. for 20 minutes to 2 hours, to obtain Formula 4 The compound represented by and the methylamine may react while sufficiently dissolved in the solvent to produce an imine compound.
이때, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 용해도가 낮아질수록 최종 물질에 포함된 유연물질이 증가할 수 있음을 고려하여, 상기 교반 시간 및 온도를 조절할 수 있다. At this time, considering that as the solubility of the compound represented by Formula 4 decreases, the amount of related substances contained in the final material may increase, the stirring time and temperature can be adjusted.
또한, 상기 메틸아민은 바람직하게 물에 용매된 메틸아민을 사용하는 것일 수 있다. 특히, 위 반응 조건은 기존에 알려진 조건들과 대비하여 상온 조건에 가까운 마일드한 조건 하에의 반응이라는 점에 장점을 가진다. 또한, 메틸아민의 당량을 적절히 조절하여 유연물질의 함량을 최소화하는데 장점을 가진다. 예를 들어, 1.5~2.5 eq의 당량으로 이를 첨가하여 기존에 알려진 방법 대비 Dimer 형성과 관련된 유연물질의 생성을 최소화하는 장점을 가진다. Additionally, the methylamine may preferably be methylamine dissolved in water. In particular, the above reaction conditions have the advantage of being a reaction under mild conditions close to room temperature conditions compared to previously known conditions. In addition, it has the advantage of minimizing the content of related substances by appropriately controlling the equivalent weight of methylamine. For example, adding it in an equivalent amount of 1.5 to 2.5 eq has the advantage of minimizing the production of related substances related to dimer formation compared to previously known methods.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 메틸아민의 반응에 의해 생성된 중간체(즉, 이민 화합물)의 환원 반응(Reduction)은, 낮은 온도에서 보다 안정적으로 진행될 수 있다.The reduction reaction of the intermediate (i.e., imine compound) produced by the reaction between the compound represented by Formula 4 and methylamine can proceed more stably at low temperatures.
이 점을 고려하여, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 메틸아민의 반응 종료 후, 상기 반응기 온도가 -5 내지 15 ℃ , 예컨대 0℃ 내지 10 ℃ 의 범위 내에 도달할 때까지 냉각시킨 뒤, 냉각된 온도 범위를 준수하며 상기 환원제를 투입한 다음 반응기 온도를 유지하며 교반할 수 있다. 이와 같은 온도 범위에서, 상기 중간체(즉, 이민 화합물)가 상기 환원제와 안정적으로 반응하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다.In consideration of this, after completion of the reaction between the compound represented by Formula 4 and methylamine, the reactor was cooled until the temperature reached a range of -5 to 15°C, for example, 0°C to 10°C, and then the cooled The reducing agent can be added while observing the temperature range and then stirred while maintaining the reactor temperature. In this temperature range, the intermediate (i.e., imine compound) can stably react with the reducing agent and be converted into the compound represented by Formula 1.
여기서, 상기 환원제로는 수소화붕소나트륨, 나트륨시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 사용될 수 있다. Here, the reducing agent may be any one or more selected from the group consisting of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium triacetoxyborohydride.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 상기 메틸아민의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 상기 환원제의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있다. 구체적으로 각각의 몰비는 5:1 내지 1:5일 수 있고, 보다 구체적으로는 3:1 내지 1:3일 수 있다.The molar ratio of the compound represented by Formula 4 and the methylamine may be 10:1 to 1:10, and the molar ratio of the compound represented by Formula 4 and the reducing agent may be 10:1 to 1:10. Specifically, each molar ratio may be 5:1 to 1:5, and more specifically, 3:1 to 1:3.
이후, 유기 용매를 이용하여 1 내지 3회 추출함으로써 유기층을 얻고, 이 유기층에 건조제를 첨가하여 교반한 뒤 감압 여과하고, 그 여과물을 세척한 후 여액을 감압 농축할 수 있다.Thereafter, extraction is performed 1 to 3 times using an organic solvent to obtain an organic layer. A desiccant is added to the organic layer, stirred, and then filtered under reduced pressure. The filtrate is washed, and then the filtrate can be concentrated under reduced pressure.
상기 추출 시에는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 2-프로판올, 1-부탄올, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들 중 2 이상의 혼합물인 유기 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게 에틸아세테이트를 사용할 수 있다. During the extraction, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, methyl tertiary butyl ether, 2-propanol, 1-butanol, dichloromethane, acetone, or any of these. Organic solvents that are a mixture of two or more may be used. Ethyl acetate may be preferably used.
[단계 3][Step 3]
상기 단계 2 이후, 선택적으로 하기 단계 3을 더 포함할 수 있다.After step 2, the following step 3 may optionally be further included.
이러한 3 단계 공정은 하기 단계를 거칠 수 있다: This three-step process may proceed through the following steps:
3) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계;를 더 포함하는, 제조 방법:3) adding an acid to the compound represented by Formula 1 to prepare an acidic salt represented by the following Formula 1-1; A production method further comprising:
[화학식 1-1][Formula 1-1]
. .
상기 단계 3은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 공급하기 위해, 상기 단계 2와 동시에 또는 이후, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 상기 화학식 1-1로 표시되며 약학적으로 허용가능한 산성 염을 수득하는 단계이다. In Step 3, in order to supply the compound represented by Formula 1 in the form of a pharmaceutically acceptable salt, an acid is added to the compound represented by Formula 1 simultaneously with or after Step 2, to obtain Formula 1-1. This is the step of obtaining an indicated and pharmaceutically acceptable acid salt.
구체적으로, 상기 단계 3은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 유기 용매;를 공급한 뒤 산 또는 이의 유기 용매와의 혼합 용액;을 공급하여, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.Specifically, step 3 involves supplying an organic solvent to the compound represented by Formula 1 and then supplying an acid or a mixed solution thereof with an organic solvent to crystallize the acid salt represented by Formula 1-1. May include steps.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 농축 잔사에, 유기 용매를 공급할 수 있다. 이때 공급되는 유기 용매는, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 노말 헥산, 디메틸 설폭사이드 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매; 이소프로필알콜 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 메탄올 및 메틸 삼차 부틸 에테르의 혼합 용매, 메탄올 및 아세톤의 혼합 용매, 에탄올 및 아세톤의 혼합 용매, 에탄올 및 메틸 삼차 부틸 에테르의 혼합 용매, 디메틸설폭사이드, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 혼합 용매일 수 있다. 보다 바람직하게, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 유기 용매 조건 하에서의 결정화는 유연물질의 생성을 최소화하고 추가적인 정제 공정 없이 목적 염을 생성할 수 있는 측면에서 우수한 장점을 가진다.More specifically, an organic solvent may be supplied to the concentrated residue containing the compound represented by Formula 1 above. The organic solvent supplied at this time is ethyl acetate, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, methyl tertiary butyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, and dichloro. It may be methane, normal hexane, dimethyl sulfoxide, or a mixture of two or more of these. Preferably, a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate; Mixed solvent of isopropyl alcohol and ethyl acetate, mixed solvent of methanol and ethyl acetate, mixed solvent of methanol and methyl tertiary butyl ether, mixed solvent of methanol and acetone, mixed solvent of ethanol and acetone, mixed solvent of ethanol and methyl tertiary butyl ether. It may be any one mixed solvent selected from the group consisting of a solvent, a mixed solvent of dimethyl sulfoxide, ethanol, and ethyl acetate. More preferably, it may be a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate. In particular, crystallization under organic solvent conditions according to the present invention has excellent advantages in that it minimizes the production of related substances and produces the target salt without an additional purification process.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 농축 잔사에 상기 유기 용매를 공급하고 교반한 뒤, 반응기 내부 온도를 15 ℃ 내지 35 ℃, 바람직하게 20 ℃~ 30 ℃ 로 조절하여 산과 유기 용매의 혼합 용액을 공급하고 교반하여, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화할 수 있다.After supplying and stirring the organic solvent to the concentrated residue containing the compound represented by Formula 1, the internal temperature of the reactor is adjusted to 15 ℃ to 35 ℃, preferably 20 ℃ to 30 ℃ to prepare a mixed solution of acid and organic solvent. By supplying and stirring, the acidic salt represented by Chemical Formula 1-1 can be crystallized.
상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화하는 데 사용되는 산은, 예를 들어 염산, 글루타민산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 인산, 및/또는 메탄술폰산일 수 있다. The acid used to crystallize the acid salt represented by Formula 1-1 may be, for example, hydrochloric acid, glutamic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, oxalic acid, fumaric acid, phosphoric acid, and/or methanesulfonic acid.
산과 유기 용매는 혼합 용액으로 제공될 수 있으며, 상기 혼합 용액 중의 유기 용매는 앞서 제시된 유기 용매 중 선택 가능하다. The acid and the organic solvent may be provided as a mixed solution, and the organic solvent in the mixed solution may be selected from the organic solvents presented above.
일 구현예에서, 상기 화학식 1-1에서 결정화하는데 사용되는 산이 푸마르산인 경우, 결정은 하기 화학식 1-2의 화학 구조를 갖는다.In one embodiment, when the acid used for crystallization in Formula 1-1 is fumaric acid, the crystal has the chemical structure of Formula 1-2 below.
[화학식 1-2][Formula 1-2]
상기 염의 제조 후 염은 40 내지 60 ℃에서 10 내지 14 시간 동안 건조하여, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 포함된 수분 함량을 낮출 수 있다. 이를 통해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 수분 함량을 현저히 낮추어 목적 화합물의 수득율을 최대화할 수 있다. After preparing the salt, the salt can be dried at 40 to 60° C. for 10 to 14 hours to lower the moisture content contained in the compound represented by Formula 4. Through this, the water content of the compound represented by Formula 4 can be significantly lowered, thereby maximizing the yield of the target compound.
필요에 따라, 상기 단계 3에서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염의 결정화는 2회 이상 수행되는 것일 수 있다.If necessary, in step 3, crystallization of the acid salt represented by Formula 1-1 may be performed two or more times.
예컨대, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화한 뒤, 상기 유기 용매를 이용하여 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 추출한 다음, 상기 산 또는 이의 유기 용매와의 혼합 용액;을 공급하여, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염의 재결정화를 진행한다. For example, after crystallizing the acid salt represented by Formula 1-1, the acid salt represented by Formula 1-1 is extracted using the organic solvent, and then a mixed solution of the acid or its organic solvent is supplied. Thus, recrystallization of the acid salt represented by Chemical Formula 1-1 is performed.
상기 재결정화 공정 중에는, 산성 염의 해리를 위해 염기를 추가로 사용할 수 있다. 여기서, 상기 산성염의 해리를 위한 염기로는, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨, 또는 탄산세슘 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 탄산칼륨을 사용할 수 있고, 이의 사용 방법은 당업계에 알려진 바에 따를 수 있다.During the recrystallization process, a base may be additionally used to dissociate the acid salt. Here, the base for dissociation of the acid salt is potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methylate, potassium butyrate, or cesium carbonate, or a mixture of two or more thereof. Can be used, specifically potassium carbonate can be used, and the method of using it can follow what is known in the art.
상기 각 단계에서의 반응 종료 후 사용되는 용매를 이용한 세척 단계를 더 포함할 수 있다. A washing step using a solvent used after completion of the reaction in each step may be further included.
상기 단계 3이 선택적으로 수행되는 경우 단계 2와 함께 반응이 수행되어 상기 반응은 3단계가 아닌 2단계의 반응으로 수행될 수 있다. 이 경우 본 발명은 하기 반응식 2와 같은 제조 방법을 제공한다:When step 3 is optionally performed, the reaction is performed together with step 2, so that the reaction can be performed in two steps rather than three steps. In this case, the present invention provides a production method as shown in Scheme 2 below:
[반응식 2][Scheme 2]
상기 반응식 2의 경우, 제조 방법은 하기와 같다:For Scheme 2 above, the preparation method is as follows:
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 1) reacting a compound represented by Formula 2 below with a compound represented by Formula 3 below to prepare a compound represented by Formula 4 below; and
2) 하기 화학식 4으로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하고, 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계.2) Reacting a compound represented by the following formula (4) with methylamine to produce an intermediate, adding a reducing agent, and adding an acid to prepare an acidic salt represented by the following formula (1-1).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(바람직하게 화학식 1-1 또는 1-2);을 포함하는, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.Meanwhile, the present invention provides a method for preventing gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases, or gastric acid-related diseases, comprising the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably Formula 1-1 or 1-2); A pharmaceutical composition for treatment is provided.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. The present invention provides a compound of formula 1 as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.
본 발명은 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. The present invention provides a compound of formula 1 as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases. do.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법을 제공한다. The present invention provides a method for treating gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases, or gastric acid-related diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. provides.
본 발명은 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상, 예를 들어 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. The present invention relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions for which acid secretion inhibitors are prescribed, such as gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases. Provides a purpose.
본 발명은 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. The present invention provides a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described herein, for use in the treatment of a disease or condition for which an acid secretion inhibitor is prescribed.
본 발명은 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described herein, for the treatment of diseases or conditions for which acid secretion inhibitors are prescribed. do.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위산 분비 억제제를 제공한다. The present invention provides a gastric acid secretion inhibitor comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 위장관 궤양은 위와 장을 모두 포함한 소화기관에서 발생하는 궤양을 의미한다. 예를 들어, 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 궤양이 심해지면, 암으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 상기 위궤양의 경우 질환 정도가 심해짐에 따라 위암으로 발전할 수 있다. The gastrointestinal ulcer refers to an ulcer that occurs in the digestive tract, including both the stomach and intestines. Examples include, but are not limited to, peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, etc. If the ulcer becomes severe, it can lead to cancer. For example, in the case of the above stomach ulcer, as the disease worsens, it may develop into stomach cancer.
특히, 위장관 궤양은 약제 또는 알코올 등에 의해 유발된 위점막 손상 또는 소장점막 손상을 포함할 수 있다. 특히 NSAID 또는 알코올에 의해 유도되는 위점막 손상 또는 소장점막 손상일 수 있다. In particular, gastrointestinal ulcers may include damage to the gastric mucosa or small intestine mucosa caused by drugs or alcohol. In particular, it may be gastric mucosal damage or small intestine mucosal damage induced by NSAIDs or alcohol.
상기 위장관 염증질환은 위장관의 염증으로 인하여 발생되는 질환을 의미한다. The gastrointestinal inflammatory disease refers to a disease caused by inflammation of the gastrointestinal tract.
예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염 (예를 들어, 급성 출혈성 위염, 만성 표재성 위염, 만성 위축성 위염), 염증성 장질환. 위 MALT 림프종 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. For example, Helicobacter pylori infection, gastritis (e.g., acute hemorrhagic gastritis, chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis), inflammatory bowel disease. Including, but not limited to, gastric MALT lymphoma.
상기 위산-관련 질환 위산 과다 분비로 인하여 발생하는 질환을 의미한다. 예를 들어, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위산 과다증, 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. The above gastric acid-related disease refers to a disease caused by excessive secretion of gastric acid. Examples include, but are not limited to, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, hyperacidity, upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress, etc. No.
본 발명에 따르면, 상기 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.According to the present invention, the gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease includes peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and Helicobacter pylori. Pylori ( Helicobacter pylori ) infection, gastritis, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, stomach cancer, gastric MALT lymphoma, hypergastric acidity, and upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress.
상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함할 수 있다. 다른 약리학적 활성 성분이 또한 존재할 수 있다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. The pharmaceutical composition may contain the compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier. Other pharmacologically active ingredients may also be present. In the present invention, “pharmaceutically acceptable carrier” includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents, absorption delay agents, etc. that are physiologically compatible.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.The compositions of the present invention may take various forms. This includes, for example, liquid, semi-solid and solid dosage forms, such as liquid solutions (e.g., injectable and infusible solutions), dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes and suppositories. The form depends on the intended mode of administration and therapeutic use.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. Typical compositions are in the form of compositions similar to injectables and infusible solutions. One mode of administration is parenteral (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular).
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전 결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. Oral administration in solid dosage forms may be presented, for example, as hard or soft capsules, pills, sachets, lozenges or tablets, each containing a predetermined amount of one or more compounds of the invention. In another embodiment, oral administration may be in powder or granule form.
또 다른 실시 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. In another embodiment, oral administration may be in the form of a liquid dosage. Liquid dosage forms for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs, containing inert diluents (e.g., water) commonly used in the art.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.In another embodiment, the invention includes parenteral dosage forms. “Parental administration” includes, for example, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrasternal injection, and infusion. Injectable preparations (i.e., sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions) may be formulated according to the known art, using suitable dispersing, wetting and/or suspending agents.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. Other carrier materials and modes of administration known in the pharmaceutical art may also be used. Pharmaceutical compositions of the invention may be prepared by any well-known pharmaceutical technique, such as effective formulation and administration procedures.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명에 기술된 증상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 다르게는, 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투여량 목적을 위해, 상기 화합물 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간단히 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.Typically, the compounds of the invention are administered in amounts effective to treat the conditions described herein. The compounds of the invention may be administered as the compounds themselves or, alternatively, as pharmaceutically acceptable salts. For administration and dosage purposes, the compounds themselves or pharmaceutically acceptable salts thereof will simply be referred to as compounds of the invention.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 상기 경로에 적합한 약제학적 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 또는 국소 투여될 수 있다.The compounds of the invention are administered by any suitable route, in the form of pharmaceutical compositions suitable for said route, and in dosages effective for the intended treatment. Compounds of the invention may be administered orally, rectally, vaginally, parenterally, or topically.
본 발명의 화합물은 바람직하게 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있다.The compounds of the present invention can preferably be administered orally. Oral administration may involve swallowing the compound to enter the gastrointestinal tract.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내 및 피하를 포함한다. In another embodiment, the compounds of the invention may also be administered directly to the bloodstream, muscles, or internal organs. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular and subcutaneous.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물은 투여 요법은, 환자의 유형, 나이, 체중, 성별 및 의학적 증상; 증상의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 다를 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로, 본 발명에서 논의되는 제시된 증상의 치료를 위해 약 0.001 내지 약 100 mg/kg(즉, 체중 kg 당 본 발명의 화합물의 mg)이다. The dosage regimen for the compounds of the present invention and/or compositions containing such compounds will depend on the type of patient, age, weight, gender and medical condition. severity of symptoms; route of administration; and the activity of the specific compound used. Accordingly, dosing regimens can vary widely. In one embodiment, the total daily dosage of a compound of the invention is typically from about 0.001 to about 100 mg/kg (i.e., mg of compound of the invention per kg of body weight) for the treatment of the presenting condition discussed herein. )am.
본 발명에 따른 제조 방법은 제조 공정을 크게 단축시키면서 대량생산이 가능한 마일드한 조건 하에 반응을 수행하게 하는 점에 장점을 가진다. 또한, 위와 같은 공정 단축에도 불구하고 우수한 수율로 인해 공정 효율을 개선하고, 염으로 제조 공정을 단순화시키며 유연물질 발생을 최소화하고 수율을 증대시켰다는 장점을 가진다. 이를 통해 산업적인 대량 생산에 유용한 이점을 취할 수 있다.The manufacturing method according to the present invention has the advantage of allowing the reaction to be performed under mild conditions that enable mass production while greatly shortening the manufacturing process. In addition, despite the above shortening of the process, it has the advantage of improving process efficiency due to excellent yield, simplifying the manufacturing process with salt, minimizing the generation of related substances, and increasing yield. This can provide useful advantages for industrial mass production.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited to these only.
실시예 1. 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1Example 1. 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 HH -피롤-3-일)--pyrrole-3-day)- NN -메틸메탄아민 푸마르산염의 제조 -Manufacture of methylmethanamine fumarate
(단계 1) 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1(Step 1) 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 HH -피롤-3-카브알데하이드(화학식 4의 화합물)의 합성-Synthesis of pyrrole-3-carbaldehyde (compound of formula 4)
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카브알데하이드(화학식 2의 화합물) 700.0 g, 6-메톡시피리딘-3-설폰일클로라이드(화학식 3의 화합물) 795.6 g, 4-(다이메틸아미노)-피리딘 78.0 g 및 아세톤 5,488 g을 투입하고 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 387.7 g을 투입하고, 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 4 시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 이어서 석출된 고체를 여과하고 아세톤 1,646 g으로 여과물을 세척하였다. 이후 여과액을 35~45 ℃에서 감압 농축하고 이어서 농축액에 2-프로판올 3,851 g을 투입한 후 내부 온도 60~70 ℃로 승온하여 10분 동안 교반하였다. 그 다음 내부 온도 20~30 ℃로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 이어서 내부 온도 0~5 ℃까지 냉각 하고 1시간 동안 교반하였다. 교반이 완료되면 생성된 결정을 감압 여과하고, 여과물을 2-프로판올 1650 g 으로 세척하였다. 세척된 여과물을 45~55 ℃의 온도 범위에서 12 시간 이상 건조하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 1145.8 g을 수득하였다. (수율 : 91.9% / 순도 99.9%)5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1 H -pyrrole-3-carbaldehyde (compound of formula 2) 700.0 g, 6-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (compound of formula 3) 795.6 g, 78.0 g of 4-(dimethylamino)-pyridine, and 5,488 g of acetone were added and stirred for 10 minutes at an internal temperature of 20-30°C. 387.7 g of triethylamine was added, and the reaction was completed by stirring for 4 hours at an internal temperature of 20-30°C. Then, the precipitated solid was filtered and the filtrate was washed with 1,646 g of acetone. Afterwards, the filtrate was concentrated under reduced pressure at 35-45°C, and then 3,851 g of 2-propanol was added to the concentrate, then the temperature was raised to an internal temperature of 60-70°C and stirred for 10 minutes. Then, it was cooled to an internal temperature of 20-30°C and stirred for 12 hours. Then, it was cooled to an internal temperature of 0-5°C and stirred for 1 hour. When stirring was completed, the resulting crystals were filtered under reduced pressure, and the filtrate was washed with 1650 g of 2-propanol. The washed filtrate was dried at a temperature range of 45 to 55 °C for more than 12 hours to obtain 1145.8 g of the compound represented by Formula 4. (Yield: 91.9% / Purity 99.9%)
위 제조 공정을 통해 수율 91 % 이상으로 화학식 4 로 표시되는 화합물을 대량 생산하였다. Through the above manufacturing process, the compound represented by Chemical Formula 4 was mass-produced with a yield of over 91%.
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) 9.89 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.50~7.44(m, 2H), 7.26~7.17(m, 2H), 7.01(t, 1H), 6.69(d, 1H), 3.98(s, 3H), 3.62(s, 3H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 9.89 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50~7.44(m, 2H), 7.26~7.17(m, 2H), 7.01(t, 1H), 6.69(d, 1H), 3.98(s, 3H), 3.62(s, 3H)
(단계 2 및 단계 3) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1(Step 2 and Step 3) 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 HH -피롤-3-일)--pyrrole-3-day)- NN -메틸메탄아민 푸마르산염(화학식 1-2의 화합물)의 합성-Synthesis of methylmethanamine fumarate (compound of formula 1-2)
단계 2. 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1H-피롤-3-카브알데하이드(화학식 4의 화합물) 30.0 g, 메탄올 119 g을 투입하고 실온에서 10분간 교반하였다. 메틸아민 9.5 g(12 M in 물)을 투입하고, 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 내부온도 0~10 ℃로 냉각하고 수소화붕소나트륨 1.4 g을 투입한 다음 내부온도 20~30 ℃로 승온하고 2시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응 완결 후, 내부온도 0~10 ℃를 유지하며 에틸 아세테이트 271 g을 투입한 뒤 10 % 염화나트륨 수용액 300 g을 투입하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 혼합물의 유기층을 분액하고, 정제수 300 g을 분액한 유기층에 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이후 유기층을 분액하여 동일한 과정을 한번 더 진행하였다. 이어서 분액한 유기층에 황산마그네슘 5 g을 투입한 후 30분 동안 교반하여 여과하고 에틸 아세테이트 54 g으로 여과물을 세척하였다. Step 2. 5-(2-Fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl) -1H -pyrrole-3-carbaldehyde (compound of Formula 4 ) 30.0 g and 119 g of methanol were added and stirred at room temperature for 10 minutes. 9.5 g (12 M in water) of methylamine was added and stirred for 1 hour at an internal temperature of 20-30°C. It was then cooled to an internal temperature of 0-10°C, 1.4 g of sodium borohydride was added, the temperature was raised to an internal temperature of 20-30°C, and the reaction was completed by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, 271 g of ethyl acetate was added while maintaining the internal temperature at 0-10°C, and then 300 g of 10% aqueous sodium chloride solution was added and stirred at room temperature for 10 minutes. Next, the organic layer of the mixture was separated, and 300 g of purified water was added to the separated organic layer and stirred for 10 minutes. Afterwards, the organic layer was separated and the same process was performed once more. Then, 5 g of magnesium sulfate was added to the separated organic layer, stirred for 30 minutes, filtered, and the filtrate was washed with 54 g of ethyl acetate.
단계 3. 여과액을 35~45 ℃에서 감압 농축하고, 농축액에 에탄올 71 g, 에틸 아세테이트 189 g 및 푸마르산 8.9 g을 투입하고 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 12시간 동안 교반하였다. 교반이 완료되면 생성된 결정을 감압 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 54 g으로 세척하였다. 세척된 여과물을 45~55 ℃의 온도 범위에서 12시간 이상 건조하여 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 36.6 g을 수득하였다. (수율 : 91.3% / 순도 99.7%) Step 3. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 35-45°C, and 71 g of ethanol, 189 g of ethyl acetate, and 8.9 g of fumaric acid were added to the concentrate, and stirred for 12 hours at an internal temperature of 20-30°C. When stirring was completed, the resulting crystals were filtered under reduced pressure, and the filtrate was washed with 54 g of ethyl acetate. The washed filtrate was dried at a temperature range of 45 to 55 °C for more than 12 hours to obtain 36.6 g of the compound represented by Chemical Formula 1-2. (Yield: 91.3% / Purity 99.7%)
위 제조 공정을 통해 수율 91 % 이상으로 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 대량 생산하였다. Through the above manufacturing process, the compound represented by Chemical Formula 1-2 was mass-produced with a yield of 91% or more.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO) 7.681 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56~7.50 (m, 2H), 7.24~7.20 (m, 2H), 7.16~7.12 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.47 (d, 3H) 1 H-NMR (400 ㎒, DMSO) 7.681 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56~7.50 (m, 2H), 7.24~7.20 (m, 2H), 7.16~7.12 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.47 (d, 3H)
실험예 1. 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1Experimental Example 1. 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 HH -피롤-3-카브알데하이드(화학식 4의 화합물)의 제조에 있어 유기 용매의 영향 확인-Confirmation of the effect of organic solvent on the production of pyrrole-3-carbaldehyde (compound of formula 4)
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 푸마르산염의 제조에 있어서 1 단계에서의 유기용매의 영향을 확인하기 위하여, 아세톤 유기 용매를 대신하여 아세토니트릴을 처리하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1H-피롤-3-카브알데하이드를 제조하였다. 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine In order to confirm the effect of the organic solvent in the first step in the production of fumarate, acetonitrile was treated instead of acetone organic solvent to produce 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6- Methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 H -pyrrole-3-carbaldehyde was prepared.
구체적으로, 4-(디메틸아미노)-피리딘, 트리에틸아민 및 아세토니트릴 용매 조건 하에 제조하였다. Specifically, it was prepared under 4-(dimethylamino)-pyridine, triethylamine, and acetonitrile solvent conditions.
그리고 나서, 용매 내 잔류한 트리에틸아민의 함량을 NMR을 통해 확인하였다. Then, the content of triethylamine remaining in the solvent was confirmed through NMR.
그 결과를 아래 표 1에 나타내었다. The results are shown in Table 1 below.
위 확인할 수 있는 바와 같이, 아세토니트릴을 사용하는 경우 트리메틸아민의 잔류량 매우 높아 추가적인 정제 공정을 더 필요할 수 밖에 없음을 확인하였다. As can be seen above, when acetonitrile was used, it was confirmed that the residual amount of trimethylamine was very high, so an additional purification process was inevitable.
이를 통해 본 발명에 따른 단계 1의 제조 공정에서 선택되는 적합한 유기 용매의 중요성을 확인하였다. Through this, the importance of selecting a suitable organic solvent in the manufacturing process of step 1 according to the present invention was confirmed.
한편, 상기 실시예들은 전술한 일 구현예의 예시에 불과하며, 최종 물질의 수율과 공정 효율을 개선하면서도, 품질을 제어하는 것도 가능할 것이다.Meanwhile, the above embodiments are merely examples of the above-described embodiments, and it will be possible to control quality while improving the yield and process efficiency of the final material.
이와 같은 실시예들을 참고로, 전술한 일 구현예의 범위 내에서 각 단계의 공정 온도, 수행 시간 등을 조절함으로써, 최종 물질의 수율과 공정 효율을 개선함과 동시에, 품질을 제어할 수 있을 것이다. With reference to these embodiments, it will be possible to control the quality while improving the yield and process efficiency of the final material by adjusting the process temperature and performance time of each step within the scope of the above-described embodiment.
Claims (13)
2) 하기 화학식 4으로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하여, 상기 중간체를 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계;를 포함하는,
6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
.1) reacting a compound represented by Formula 2 below with a compound represented by Formula 3 below to prepare a compound represented by Formula 4 below;
2) reacting a compound represented by the following formula (4) with methylamine to produce an intermediate, adding a reducing agent, and converting the intermediate to a compound represented by the formula (1):
Method for preparing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives:
[Formula 1]
[Formula 2]
[Formula 3]
[Formula 4]
.
상기 단계 1은 염기, 4-(디메틸아미노)-피리딘 및 유기 용매의 존재 하에 수행되는 것인, 제조 방법.According to paragraph 1,
Step 1 is performed in the presence of a base, 4-(dimethylamino)-pyridine, and an organic solvent.
상기 단계 1의 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.According to paragraph 2,
The base in step 1 is N , N -diisopropylethylamine, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, A production method comprising at least one selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium methylate, potassium butyrate, and cesium carbonate.
상기 단계 1의 유기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 자일렌 및 헵탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.According to paragraph 2,
The organic solvent of step 1 is any one or more selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl ether, methyl t-butyl ether, toluene, xylene, and heptane.
상기 단계 2 이후에,
3) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계;를 더 포함하는, 제조 방법:
[화학식 1-1]
According to paragraph 1,
After step 2 above,
3) adding an acid to the compound represented by Formula 1 to prepare an acidic salt represented by the following Formula 1-1; A production method further comprising:
[Formula 1-1]
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