KR20230162677A - 신생항원 백신을 위한 방법 및 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시 내용은 암과 같은 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 화합물 및 방법을 포함한다. 치료 방법은 종양 신생항원에 대응하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 펩타이드를 환자에게 투여하거나 종양 신생항원에 대응하는 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 각각 갖는 치료학적 유효량의 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 종양 신생항원은 환자의 종양 세포의 환자 특이적 종양 돌연변이로부터 식별될 수 있다.
Description
본 출원은 2021년 3월 26일자로 출원된 미국 가출원 제63/166,697호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본 출원에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
서열 목록의 공식 사본은 2022년 3월 25일자로 생성된 7,379 바이트의 크기를 갖는 "91482-255WO-PCT_Sequence_Listing.txt"라는 명칭의 파일과 함께 ASCII 형식의 서열 목록으로 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되며, 본 명세서와 동시에 제출된다. 본 ASCII 형식의 문서에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명은, 예를 들어, 암 치료를 위한 치료제 또는 예방제로서의 신규한 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
암은 비정상적인 세포 성장과 관련되고 신체의 다양한 부위로 퍼질 가능성이 있는 질환의 그룹이다. 수백 가지 유형의 암이 사람에게 영향을 미치고, 수백만 명의 사람들이 진단을 받았고, 매년 수백만 명 이상의 사람들이 진단받고 있다. 가장 흔한 유형의 암은, 특히, 폐암, 유방암, 전립선암, 결장직장암을 포함한다. 암 치료는 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 면역 요법, 호르몬 요법 및 줄기 세포 대체를 포함한다. 치료 옵션은 침습적이며 다양한 바람직하지 않은 부작용을 가질 수 있다.
따라서, 과학계가 당해 분야에서 진전을 이루었음에도 불구하고, 암의 예방 및 치료를 위한 개선된 화합물 및 방법에 대한 필요성은 당해 분야에 여전히 남아있다.
암을 비롯한 질환의 치료를 위한 치료학적 전략이 필요하다. 항종양 면역 반응을 능동적으로 유도하기 위해, 암 치료 백신이 개발되었다. 감염성 질환을 치료하기 위해 예방적으로 사용되는 예방 백신과 달리, 치료 백신은 특정 종양 관련 항원에 대한 면역 반응을 자극하여 확립된 암을 치료하도록 디자인되었다. 능동 면역 요법의 이점은 이들이 면역 반응의 선천성 및 적응성 무기를 모두 활용하여 장기간 지속적인 항암 활성을 제공할 수 있는 잠재력을 갖는다는 것이다. 신생항원은, 체세포 돌연변이에 의해 형성되고 특히 유망한 면역 치료학적 표적을 나타내는 신규한 서열의 주요 조직적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex: MHC) 제시된 펩타이드인데, 이는 종양에만 나타나서 최소의 오프-표적(off-target) 효과를 초래하기 때문이다.
본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 방법은 종양 신생항원에 대응하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 펩타이드를 환자에게 투여하거나 종양 신생항원에 대응하는 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 각각 갖는 치료학적 유효량의 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 신생항원은 환자의 종양 세포의 환자 특이적 종양 돌연변이로부터 식별될 수 있다.
다양한 실시 형태에 따르면, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 상기 환자로부터 절제된 종양 유래의 종양 세포를 수득하는 단계; (b) 상기 환자 유래의 종양 DNA 및/또는 RNA와 정상 DNA 및/또는 RNA의 게놈 분석으로 상기 종양 세포에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계; (c) 상기 환자의 유전자형에 대응하는 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen: HLA) 단백질 또는 이의 단편과의 특이적 결합을 나타내는 체세포 돌연변이로부터 생성된 신생항원을 식별하는 단계; 및 (d) 상기 환자에게 치료학적 유효량의 상기 종양 신생항원에 대응하는 펩타이드("신생항원 펩타이드")를 투여하는 단계. 아쥬반트(adjuvant)는 상기 신생항원 펩타이드와 동시에 상기 환자에게 투여될 수 있다.
다른 실시 형태에 따르면, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 상기 환자로부터 절제된 종양 유래의 종양 세포를 수득하는 단계; (b) 상기 환자 유래의 종양 DNA 및/또는 RNA와 정상 DNA 및/또는 RNA의 게놈 분석으로 상기 종양 세포에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계; (c) 상기 환자의 유전자형에 대응하는 인간 백혈구 항원(HLA) 단백질 또는 이의 단편과의 특이적 결합을 나타내는 체세포 돌연변이로부터 생성된 신생항원을 식별하는 단계; (d) 상기 신생항원을 기반으로 펩타이드를 디자인하는 단계; (e) 상기 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 생성하는 단계; 및 (f) 상기 환자에게 치료학적 유효량의 상기 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 투여하는 단계.
특정 양태에서, 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계는 표적화된 유전자 패널의 차세대 서열 분석에 의한 게놈 프로파일링을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 게놈 프로파일링은 전체 게놈 프로파일링, 전체 엑솜 프로파일링 및/또는 전사체 프로파일링을 포함한다.
다른 양태에서, 상기 게놈 분석은 상기 환자 유래의 종양 및 정상 샘플의 핵산 서열 분석에 의해 발현된 유전자에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 식별하는 것을 포함할 수 있고, 상기 돌연변이는 상기 환자의 암 세포의 게놈에 존재하지만 대상체 유래의 정상 세포에 존재하지 않는다.
더 다른 양태에서, 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 점 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 프레임 이동 돌연변이, 리드 스루 돌연변이(read-through mutation), 유전자 융합 돌연변이, 삽입, 결실 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고; 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 야생형 폴리펩타이드보다 더 큰 친화성으로 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 종양 특이적 네오에피토프를 갖는 적어도 하나의 돌연변이체 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 상기 환자의 MHC 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 환자의 MHC 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계는 종양 및/또는 정상 조직의 전체 엑솜 서열 분석(WES) 및/또는 RNA 서열 분석을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 신생항원을 식별하는 단계는 (i) 펩타이드 작제물의 라이브러리를 제공하는 단계로서, 상기 라이브러리의 각 펩타이드 작제물은 펩타이드 부분 및 상기 펩타이드 부분을 식별하는 식별 핵산 부분을 포함하고, 상기 펩타이드 작제물 중 적어도 하나의 펩타이드 부분은 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 것인, 단계; (ii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편을 상기 펩타이드 작제물의 라이브러리와 접촉시키는 단계; (iii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 펩타이드 부분을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 작제물을, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 없는 펩타이드 부분을 포함하는 펩타이드 작제물로부터 분리하는 단계; (iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 펩타이드 작제물의 식별 핵산 부분의 전부 또는 일부를 서열 분석하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 펩타이드 작제물의 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 변이체 펩타이드는 상기 대응하는 단백질의 구조에 영향을 미칠 것으로 예측되는 돌연변이를 포함한다.
다른 양태에서, 상기 신생항원을 식별하는 단계는 (i) 유전적으로 인코딩된 폴리펩타이드의 조합 라이브러리를 파지 디스플레이, 리보솜 디스플레이, mRNA 디스플레이, 바이시스트로닉(bicistronic) DNA 디스플레이, P2A DNA 디스플레이, CIS 디스플레이, 효모 디스플레이 또는 세균 디스플레이로 생성하는 단계로서, 상기 조합 라이브러리는 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 대응하는 핵산 분자에 연결된 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 단계; (ii) 상기 조합 라이브러리를 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편과 접촉시키는 단계; (iii) 상기 조합 라이브러리와의 특이적 결합을 나타내는 HLA 단백질 또는 이의 단편을 분리하는 단계; 및 (iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합된 조합 라이브러리의 핵산 분자의 전부 또는 일부를 서열 분석하여 상기 신생항원을 식별하는 단계를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 상기 폴리펩타이드의 조합 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 신생항원과 HLA 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합은 다음에 의해 결정될 수 있다: (i) MHC 클래스 II α 쇄의 적어도 일부와 MHC 클래스 II β 쇄의 적어도 일부를 포함하여 상기 MHC 클래스 II α 쇄와 MHC 클래스 II β 쇄가 펩타이드 결합 그루브(groove)를 형성하는 MHC 클래스 II 구성 요소; 및 스페이스홀더(spaceholder) 분자 및 제1 처리 가능 링커(processable linker)로서, 상기 스페이스홀더 분자는 상기 처리 가능 링커에 의해 상기 MHC 클래스 II 구성 요소에 연결되고, 상기 스페이스홀더 분자는 상기 펩타이드 결합 그루브 내에서 결합하여 상기 펩타이드 결합 그루브 내의 임의의 다른 펩타이드의 결합을 방해하는 것인, 스페이스홀더 분자 및 제1 처리 가능 링커를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 적어도 하나의 핵산 분자로 형질 전환된 세포를 배양하는 단계로서, 상기 배양 단계는 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 생산하도록 수행되는 것인, 단계; (ii) 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 회수하는 단계; (iii) 상기 처리 가능 링커를 처리하여 상기 펩타이드 결합 그루브로부터 상기 스페이스홀더 분자를 방출하는 단계; (iv) 신생항원의 존재 하에 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 인큐베이션하는 단계로서, 상기 인큐베이션은 상기 펩타이드 결합 그루브에 대한 상기 신생항원의 결합을 용이하게 하는 것인, 단계; (v) 상기 신생항원에 결합된 MHC 클래스 II 구성 요소를 회수하는 단계.
하나의 양태에서, 상기 스페이스홀더 분자는 공통 서열 AAXAAAAAAAXAA (서열번호 30)를 가질 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 스페이스홀더 분자는 PVSKMRMATPLLMQA (서열번호 25); AAMAAAAAAAMAA (서열번호 26); AAMAAAAAAAAAA (서열번호 27); AAFAAAAAAAAAA (서열번호 28); 및 ASMSAASAASMAA (서열번호 29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 처리 가능 링커는 상기 MHC 클래스 II 구성 요소의 MHC 클래스 II α 쇄에 연결된다. 다른 양태에서, 상기 신생항원에 결합된 MHC 클래스 II 구성 요소를 회수하는 단계는 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 인식하는 항체를 갖는 친화성 크로마토그래피를 포함한다.
특정 양태에서, 신생항원과 HLA 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합은 파지 디스플레이에 의해 결정되고, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편은 파지 표면에서 발현되고, 상기 신생항원은 특이적 결합을 검정하기 위해 상기 파지와 함께 인큐베이션된다.
하나의 양태에서, 상기 방법은 신생항원과 MHC 클래스 I 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합을 결정하기 위한 인 실리코(in silico) 분석 단계를 추가로 포함하고, 상기 인 실리코 분석은 상기 신생항원의 펩타이드 서열을 기반으로 MHC I 단백질에 대한 상대적 결합을 예측하기 위해 컴퓨터 알고리즘을 적용하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: 상기 환자로부터 절제된 종양 유래의 종양 세포를 수득하는 단계; 상기 환자 유래의 종양 DNA 및/또는 RNA와 정상 DNA 및/또는 RNA의 게놈 분석으로 상기 종양 세포에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계; 상기 환자의 유전자형에 대응하는 인간 백혈구 항원(HLA) 단백질 또는 이의 단편과의 특이적 결합을 나타내는 체세포 돌연변이로부터 생성된 신생항원을 식별하는 단계; 상기 신생항원을 기반으로 하나 이상의 펩타이드를 인코딩하는 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 포함하는 전령 리보핵산(messenger ribonucleic acid: mRNA) 폴리뉴클레오타이드를 생성하는 단계; 및 상기 환자에게 치료학적 유효량의 상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드를 투여하는 단계.
상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드는 적어도 하나의 화학적 변형을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 화학적 변형은 슈도우리딘, N1-메틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4'-티오우리딘, 5-메틸시토신, 5-메틸우리딘, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-디하이드로슈도우리딘, 2-티오-디하이드로우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 5-아자-우리딘, 디하이드로슈도우리딘, 5-메톡시우리딘 및 2'-O-메틸우리딘으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 화학적 변형은 우라실의 탄소 5 위치에 있다. 또 다른 양태에서, 상기 화학적 변형은 N1-메틸슈도우리딘 또는 N1-에틸슈도우리딘이다.
특정 양태에서, 상기 오픈 리딩 프레임 내의 우라실 중 적어도 80%는 화학적 변형을 갖는다. 다른 양태에서, 상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드는 5' 말단 캡을 추가로 인코딩한다. 하나의 양태에서, 상기 5' 말단 캡은 7mG(5')ppp(5')NlmpNp이다.
다른 양태에서, 상기 개시된 방법은 유효량의 치료학적 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocyte: TIL) 집단을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 치료학적 TIL 집단은 상기 펩타이드 또는 mRNA 폴리뉴클레오타이드와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 상기 치료학적 TIL 집단은 상기 펩타이드에 의해 제시되거나 상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된 적어도 하나의 신생항원에 의해 활성화되고/되거나 교육되었다.
일부 양태에서, 상기 치료학적 TIL 집단과 함께 상기 펩타이드 또는 mRNA 폴리뉴클레오타이드를 투여하는 단계는 상기 환자에서 면역원성 반응 및/또는 항종양 활성을 증진시킨다. 하나의 양태에서, 상기 환자의 면역원성 반응 및/또는 항종양 활성의 증가는 상승 작용적이다.
앞서 언급한 특징과 요소는, 달리 명백히 명시되지 않는다면, 배타성 없이 다양한 조합으로 결합될 수 있다. 이들 특징 및 요소 뿐만 아니라 이들의 작동도 하기 설명에 비추어 보다 분명해질 것이다. 그러나, 하기 설명은 사실상 예시적이고 비제한적으로 의도된다는 것을 이해해야 한다.
본 개시 내용의 주제는 본 명세서의 결론 부분에서 특별히 지적되고 뚜렷하게 주장된다. 그러나, 본 개시 내용의 보다 완전한 이해는 도면(여기서, 유사한 숫자는 유사한 요소를 나타낼 수 있음)과 관련하여 고려될 때 상세한 설명 및 청구범위를 참조함으로써 가장 잘 획득될 수 있다.
도 1은 게놈 도구를 사용하여 개인 맞춤형 신생항원 백신을 생산하는 방법을 예시한 것이고;
도 2는 신생항원 펩타이드 기반 백신의 개발을 위한 접근법 및 신생항원 펩타이드 기반 백신을 사용하여 환자를 치료하는 방법의 개요를 예시한 것이고;
도 3은 DNA 바코드된 펩타이드의 거대 라이브러리의 효율적인 합성 및 분석을 위한 단계별 워크플로우를 예시한 것이며; 묘사된 펩타이드-DNA 라이브러리는 인코딩된 펩타이드에 대한 DNA의 연결을 용이하게 하는 퓨로마이신("Puro") 어댑터를 나타내고;
도 4는 후보 신생항원을 식별하기 위한 종양 엑솜의 분석, MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정에 의한 후보 신생항원의 특성화, 및 MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정에서 HLA 단백질에 결합된 신생항원에 대한 T 세포 반응의 평가를 예시한 것이고;
도 5는 종양 엑솜의 분석으로부터 식별된 돌연변이의 분석을 위한 DNA 접합체 검정 라이브러리 디자인을 예시한 것이고;
도 6은 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 신생항원을 식별하는 데 사용된 MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정의 한 실시 형태를 예시한 것이고; 대조 그룹("절단되지 않음")에서는 CLIP 펩타이드가 HLA 작제물로부터 제거되지 않고 후보 신생항원이 비특이적으로 결합하는 반면, 테스트 그룹("절단됨")에서는 CLIP 펩타이드의 제거가 HLA 작제물의 인식 부위를 개방하여 후보 신생항원의 특이적 결합을 가능하게 하고;
도 7은 2명의 인간 환자(즉, TG0006 및 TG00013) 유래의 풍부한 펩타이드(즉, 신생항원)의 식별을 예시한 것이고; 엑솜 분석으로 각각의 환자에서 식별된 돌연변이 수는 각각의 환자 ID로 도시되고; 결합 검정에 사용된 HLA 복합체의 인간 백혈구 항원 혈청형은 각각의 그래프의 상부 좌측 모서리에서 식별된다. 풍부한 펩타이드는 보다 큰 데이터 점으로 도시된다.
도 8a 및 도 8b는 인간 환자 TG00013 유래의 풍부한 펩타이드(즉, 신생항원)를 식별하는 추가의 데이터 세트를 예시한 것이고; 풍부한 펩타이드는 절단된 HLA 복합체가 0에 더 가까운(즉, 절단된 HLA 복합체와의 100% 결합에 더 가까운) 판독값의 로그 평균 %를 갖는 펩타이드에 대응하는 각각의 그래프의 상부 부분에 데이터 점으로서 나타나고;
도 9는 풍부한 펩타이드의 아미노산 서열, 각각의 펩타이드에 대한 대응하는 돌연변이, 및 펩타이드가 인간 환자 TG00013에 특이적으로 결합하는 HLA 복합체의 인간 백혈구 항원 혈청형을 예시한 것이고;
도 10은 신생항원을 식별하기 위한 MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정 대 인 실리코 예측의 비교를 예시한 것이고; 인 실리코 분석에 사용되는 면역 에피토프 데이터베이스 및 분석 자원(Immune Epitope Database and Analysis Resource: IEDB) 공통 서열은 국립 미국 국립 알러지 및 전염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases: NIAID)에 의해 유지되는 공개 자원인 IEDB에서 입수된다.
도 11은 종양 침윤 림프구(TIL)를 수집하고 펩타이드를 생성하여 이들 TIL을 활성화시키고 교육하여 신생항원 인식 및 항종양 활성을 증진시킴으로써 평가된 여러 인간 환자에 대한 정보를 예시한 것이다.
도 12는 상기 개시된 방법으로 제조된 펩타이드 백신의 비제한적인 예를 예시한 것이다.
도 13은 종양 환자로부터 유래된 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)에 의한 종양 세포 오르가노이드의 침윤을 예시한 것이다. PBMC를 단독으로 또는 DMSO(음성 대조군)와 함께, IL-2와 조합하여, 또는 IL-2 및 신생항원으로 식별된 펩타이드와 조합하여 투여하였다. 오르가노이드에 다양한 처리를 적용한 후 24 시간 동안 이미지를 캡처하였다. 막대 그래프에 도시된 바와 같이, 단 24 시간 후, IL-2 및 펩타이드와 조합된 PBMC는 오르가노이드의 유의한 침윤을 나타냈다.
도 14는 상기 개시된 펩타이드 백신의 안전성 및 효능을 테스트하기 위한 연구를 예시한 것이다. ORR: 객관적인 반응률; DOR: 임의의 관찰된 반응의 지속 기간; PFS: 무진행 생존율; OS: 전체 생존율.
도 1은 게놈 도구를 사용하여 개인 맞춤형 신생항원 백신을 생산하는 방법을 예시한 것이고;
도 2는 신생항원 펩타이드 기반 백신의 개발을 위한 접근법 및 신생항원 펩타이드 기반 백신을 사용하여 환자를 치료하는 방법의 개요를 예시한 것이고;
도 3은 DNA 바코드된 펩타이드의 거대 라이브러리의 효율적인 합성 및 분석을 위한 단계별 워크플로우를 예시한 것이며; 묘사된 펩타이드-DNA 라이브러리는 인코딩된 펩타이드에 대한 DNA의 연결을 용이하게 하는 퓨로마이신("Puro") 어댑터를 나타내고;
도 4는 후보 신생항원을 식별하기 위한 종양 엑솜의 분석, MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정에 의한 후보 신생항원의 특성화, 및 MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정에서 HLA 단백질에 결합된 신생항원에 대한 T 세포 반응의 평가를 예시한 것이고;
도 5는 종양 엑솜의 분석으로부터 식별된 돌연변이의 분석을 위한 DNA 접합체 검정 라이브러리 디자인을 예시한 것이고;
도 6은 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 신생항원을 식별하는 데 사용된 MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정의 한 실시 형태를 예시한 것이고; 대조 그룹("절단되지 않음")에서는 CLIP 펩타이드가 HLA 작제물로부터 제거되지 않고 후보 신생항원이 비특이적으로 결합하는 반면, 테스트 그룹("절단됨")에서는 CLIP 펩타이드의 제거가 HLA 작제물의 인식 부위를 개방하여 후보 신생항원의 특이적 결합을 가능하게 하고;
도 7은 2명의 인간 환자(즉, TG0006 및 TG00013) 유래의 풍부한 펩타이드(즉, 신생항원)의 식별을 예시한 것이고; 엑솜 분석으로 각각의 환자에서 식별된 돌연변이 수는 각각의 환자 ID로 도시되고; 결합 검정에 사용된 HLA 복합체의 인간 백혈구 항원 혈청형은 각각의 그래프의 상부 좌측 모서리에서 식별된다. 풍부한 펩타이드는 보다 큰 데이터 점으로 도시된다.
도 8a 및 도 8b는 인간 환자 TG00013 유래의 풍부한 펩타이드(즉, 신생항원)를 식별하는 추가의 데이터 세트를 예시한 것이고; 풍부한 펩타이드는 절단된 HLA 복합체가 0에 더 가까운(즉, 절단된 HLA 복합체와의 100% 결합에 더 가까운) 판독값의 로그 평균 %를 갖는 펩타이드에 대응하는 각각의 그래프의 상부 부분에 데이터 점으로서 나타나고;
도 9는 풍부한 펩타이드의 아미노산 서열, 각각의 펩타이드에 대한 대응하는 돌연변이, 및 펩타이드가 인간 환자 TG00013에 특이적으로 결합하는 HLA 복합체의 인간 백혈구 항원 혈청형을 예시한 것이고;
도 10은 신생항원을 식별하기 위한 MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정 대 인 실리코 예측의 비교를 예시한 것이고; 인 실리코 분석에 사용되는 면역 에피토프 데이터베이스 및 분석 자원(Immune Epitope Database and Analysis Resource: IEDB) 공통 서열은 국립 미국 국립 알러지 및 전염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases: NIAID)에 의해 유지되는 공개 자원인 IEDB에서 입수된다.
도 11은 종양 침윤 림프구(TIL)를 수집하고 펩타이드를 생성하여 이들 TIL을 활성화시키고 교육하여 신생항원 인식 및 항종양 활성을 증진시킴으로써 평가된 여러 인간 환자에 대한 정보를 예시한 것이다.
도 12는 상기 개시된 방법으로 제조된 펩타이드 백신의 비제한적인 예를 예시한 것이다.
도 13은 종양 환자로부터 유래된 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)에 의한 종양 세포 오르가노이드의 침윤을 예시한 것이다. PBMC를 단독으로 또는 DMSO(음성 대조군)와 함께, IL-2와 조합하여, 또는 IL-2 및 신생항원으로 식별된 펩타이드와 조합하여 투여하였다. 오르가노이드에 다양한 처리를 적용한 후 24 시간 동안 이미지를 캡처하였다. 막대 그래프에 도시된 바와 같이, 단 24 시간 후, IL-2 및 펩타이드와 조합된 PBMC는 오르가노이드의 유의한 침윤을 나타냈다.
도 14는 상기 개시된 펩타이드 백신의 안전성 및 효능을 테스트하기 위한 연구를 예시한 것이다. ORR: 객관적인 반응률; DOR: 임의의 관찰된 반응의 지속 기간; PFS: 무진행 생존율; OS: 전체 생존율.
달리 구체적으로 언급되지 않는다면, "한(a)", "하나(one)" 및/또는 "상기(the)"에 대한 언급은 하나 이상을 포함할 수 있으며, 단수형 항목에 대한 언급은 또한 복수형 항목을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 부정 관사 "한", "하나" 및/또는 "상기"에 의한 "요소"에 대한 언급은, 문맥이 하나 및 하나만의 요소가 있다는 것을 명확히 요구하지 않는다면, 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 본 출원에 사용되는 "포함하다"라는 용어 및 이의 동사 활용형 또는 기타 변형은, 상기 단어 뒤의 항목을 포함하지만 구체적으로 언급되지 않은 항목을 제외하지 않음을 의미하는 비제한적인 의미로 사용된다.
"네오에피토프(neoepitope)"는 특정 사례(예를 들어, 특정 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 감염, 암, 암의 단계 등의 발생 또는 진행)에 대한 노출 또는 이의 발생 후 대상체에서 출현하거나 발생하는 에피토프를 지칭하는 것으로 당해 분야에서 이해된다. 본 출원에 사용되는 네오에피토프는, 그 존재 및/또는 수준이 사례에 대한 노출 또는 이의 발생과 상관 관계가 있는 네오에피토프이다. 일부 실시 형태에서, 네오에피토프는 이를 (예를 들어, 관련 수준으로) 발현하는 세포에 대해 면역 반응을 촉발시키는 네오에피토프이다. 일부 실시 형태에서, 네오에피토프는 이를 (예를 들어, 관련 수준으로) 발현하는 세포를 살해하거나 파괴하는 면역 반응을 촉발시키는 네오에피토프이다. 일부 실시 형태에서, 네오에피토프를 촉발시키는 관련 사례는 세포에서 체세포 돌연변이이거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 네오에피토프는 면역 반응(예를 들어, 네오에피토프를 발현하는 암 세포를 표적화하기에 충분한 면역 반응)을 촉발 및/또는 지원하는 수준 및/또는 방식으로 비-암 세포에서 발현되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 네오에피토프는 신생항원이다.
"펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"이라는 용어는 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩타이드 백본을 갖는 폴리펩타이드를 지칭하기 위해 본 출원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 출원에 사용되는 "펩타이드 작제물"이라는 용어는 식별 올리고뉴클레오타이드에 부착된 임의 길이의 펩타이드를 지칭한다. 상기 부착은 개재 링커를 통해 이루어질 수 있으며, 상기 부착은 공유적 또는 비공유적일 수 있다. 상기 식별 올리고뉴클레오타이드는, 작제물의 펩타이드 부분을 형성하기 위해 번역된 메시지일 수 있거나, 서열 분석에 의해 부착된 펩타이드를 식별하는 데 사용될 수 있거나 공지되어 있는 임의의 다른 서열일 수 있다. "펩타이드 작제물 세트"는 맞춤 디자인된 올리고뉴클레오타이드 세트로부터 생성된 펩타이드 작제물의 풀을 지칭한다. 상기 세트는 펩타이드 작제물의 종 당 하나의 카피만큼 적게 포함지만 전형적으로는 각각의 펩타이드 작제물의 많은 카피를 포함할 수 있다.
"아미노산"이라는 용어는 자연 발생 아미노산 및 합성 아미노산 뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 추후 변형되는 이러한 아미노산 뿐만 아니라, 유전 암호에 의해 인코딩된 자연 발생 아미노산이다. 비천연 아미노산은 유전 암호에 의해 인코딩되지 않으며, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 구조를 가질 수 있지만 반드시 가질 필요는 없다. "아미노산 유사체"는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카복실기, 아미노기 및 R 기에 결합된 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. "아미노산 모방체"는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이하지만 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 구조를 갖는 화학 화합물을 지칭한다.
아미노산은 3 문자 기호에 의해 또는 IUPAC에 의해 권장되는 1 문자 기호에 의해 지칭될 수 있으며, IUPAC 문자 암호는 다음과 같다: G = 글리신; A = 알라닌; L = 류신; M = 메티오닌; F = 페닐알라닌; W = 트립토판; K = 라이신; Q = 글루타민; E = 글루탐산; S = 세린; P = 프롤린; V = 발린; I = 이소류신; C = 시스테인; Y = 타이로신; H = 히스티딘; R = 아르기닌; N = 아스파라긴; D = 아스파르트산; T = 트레오닌.
"상동" 및 "유사한"이라는 용어는 수퍼패밀리(예를 들어, 면역글로불린 수퍼패밀리)의 단백질과 상이한 종의 상동 단백질을 비롯하여 "공통 진화 기원"을 갖는 단백질 사이의 관계를 지칭한다. 이러한 단백질(및 이의 인코딩 유전자)은 유사성 퍼센트든지 또는 보존된 위치로서의 특정 잔기 또는 모티프의 존재 측면이든지 이의 서열 유사성에 의해 반영될 때 서열 상동성을 갖는다. 구체적인 실시 형태에서, 아미노산 중 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%가 정의된 길이의 아미노산 서열에 대해 일치할 때, 2개의 펩타이드 서열은 "실질적으로 상동"이다.
"변이체"라는 용어는 아미노산 및 핵산 서열 모두에 적용된다. 유전 암호의 축퇴성 때문에, 다수의 기능적으로 동일한 핵산은 임의의 주어진 단백질을 인코딩한다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU 모두는 아미노산 알라닌을 인코딩한다. 변이체는 인코딩된 서열에서 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산을 변경, 부가 또는 결실시키는 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 서열에 대한 개별적인 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.
"기능 보존적 변이체"는, 단백질 또는 효소의 주어진 아미노산 잔기가 아미노산의 유사한 특성(예를 들어, 극성, 수소 결합 전위, 산성, 염기성, 소수성, 방향족 등)을 갖는 아미노산으로의 대체를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 폴리펩타이드의 전체 입체 형태 및 기능을 변경하지 않고 변경된 변이체이다. 유사한 특성을 갖는 아미노산은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 아르기닌, 히스티딘 및 라이신은 친수성 염기성 아미노산이며, 상호 교환적일 수 있다. 유사하게, 소수성 아미노산인 이소류신은 류신, 메티오닌 또는 발린으로 대체될 수 있다. 이러한 변화는 단백질 또는 폴리펩타이드의 겉보기 분자량 또는 등전점에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
보존된 것으로 표시된 아미노산 이외의 다른 아미노산은 단백질이 상이할 수 있으므로, 유사한 기능의 임의의 2개의 단백질 사이의 단백질 또는 아미노산 서열 유사성 퍼센트는, 예를 들어, 정렬 방식에 따라 결정될 때 70%에서부터 99%까지 다를 수 있다. "변이체"는 또한 BLAST 또는 FASTA 알고리즘에 의해 측정될 때 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 85%, 보다 더 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%의 아미노산 동일성을 갖고 비교되는 본래 또는 모체 단백질과 동일하거나 실질적으로 유사한 특성 또는 기능을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 변이체는 "기능 획득" 변이체인데, 이는 단백질 또는 효소에서의 적어도 하나의 주어진 아미노산 잔기의 변화가 단백질 활성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 폴리펩타이드의 특정 기능을 개선시키는 폴리펩타이드 변이체를 의미한다. 아미노산 잔기의 변화는 아미노산의 유사한 특성을 갖는 아미노산으로의 대체일 수 있다.
본 출원에 사용되는 "결합(binding)"이라는 용어는 분자가 서로 아주 근접하게 있는 안정한 결합을 초래하는 2개의 분자 사이의 인력 상호 작용을 지칭한다. 분자 결합은 비공유 결합, 가역적 공유 결합 및 비가역적 공유 결합의 유형으로 분류될 수 있다. 분자 결합에 참여할 수 있는 분자는 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 및 작은 유기 분자, 예를 들어, 약제학적 화합물을 포함한다. 예를 들어, 다른 분자와 안정한 복합체를 형성하는 단백질은 종종 수용체로서 지칭되는 반면, 이의 결합 파트너는 리간드라고 호칭된다. 핵산은 또한 자신 또는 다른 것과의 안정한 복합체, 예를 들어, DNA-단백질 복합체, DNA-DNA 복합체, DNA-RNA 복합체, 단백질-단백질 복합체를 형성할 수 있다.
본 출원에 사용되는 "특이적 결합(specific binding)"이라는 용어는 폴리펩타이드 항원, 수용체 또는 항체와 같은 표적에 우선적으로 결합하도록 하는 결합제, 예를 들어, 단백질 또는 항체의 특이성을 지칭한다. 결합 파트너, 예를 들어, 단백질, 핵산, 항체 또는 기타 친화성 포획제 등을 언급할 때, "특이적 결합"은 지정된 검정 조건 하에 선택적 하이브리드화를 보장하기 위해 높은 친화성 및/또는 상보성을 갖는 2개 이상의 결합 파트너의 결합 반응을 포함할 수 있다. 전형적으로, 특이적 결합은 배경 신호의 표준 편차의 적어도 3배일 것이다. 따라서, 지정된 조건 하에, 결합 파트너는 특정 표적 분자에 결합하고 샘플에 존재하는 다른 분자에 유의한 양으로 결합하지 않는다. 다른 잠재적 간섭 물질의 존재 하의 결합제 또는 항체에 의한 특정 표적의 인식은 이러한 결합의 하나의 특성이다. 바람직하게는, 표적에 대해 특이적이거나 이에 특이적으로 결합하는 결합제, 항체 또는 항체 단편, 펩타이드 또는 융합 펩타이드는 다른 비표적 물질에 대한 결합보다 더 높은 친화성으로 표적에 결합한다. 또한, 바람직하게는, 표적에 대해 특이적이거나 이에 특이적으로 결합하는 결합제, 항체 또는 항체 단편, 펩타이드 또는 융합 펩타이드는 유의한 비율의 비표적 물질, 예를 들어, 테스트 샘플에 존재하는 비표적 물질에 대한 결합을 방지한다. 동족체 에피토프를 포함하는 표적 항원, 항원 단편, 펩타이드 또는 융합 펩타이드에 대한 항체의 결합 친화성은 효소 결합 면역 흡착 검정(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당해 분야에서 이용 가능한 임의의 다수의 방법을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 개시 내용의 결합제, 항체 또는 항체 단편, 펩타이드 또는 융합 펩타이드는 약 90% 초과의 비표적 물질의 결합을 방지하지만, 보다 높은 백분율이 명백히 고려되고 바람직하다. 예를 들어, 본 개시 내용의 결합제, 항체 또는 항체 단편, 또는 펩타이드는 결합을 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 및 약 99% 또는 그 이상의 비표적 물질의 결합을 방지한다. 다른 실시 형태에서, 본 개시 내용의 결합제, 항체 또는 항체 단편 또는 펩타이드는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 초과, 또는 약 75% 초과, 또는 약 80% 초과, 또는 약 85% 초과의 비표적 물질의 결합을 방지한다.
"표적", "표적 분자" 및 "표적 제제"라는 용어는 본 출원에서 상호 교환적으로 사용되며, 표적에 대한 특이적 결합을 나타내는 펩타이드를 식별하기 위해 라이브러리와 함께 인큐베이션되는 단백질, 독소, 효소, 병원체, 세포 또는 바이오마커를 지칭한다. 표적 또는 마커는 세포에 의해 생산되거나 세포 내부에서 발현되거나 세포 표면에서 접근 가능하거나 세포에 의해 분비되는 임의의 분자 구조일 수 있다. 마커는 임의의 단백질, 탄수화물, 지방, 핵산, 촉매 부위, 또는 이들의 임의의 표적, 예를 들어, 효소, 당단백질, 세포막, 바이러스, 세포, 장기, 소기관, 또는 임의의 단분자 또는 다분자 구조, 또는 단독으로든 조합으로든 현재 공지되어 있거나 아직 개시되지 않은 임의의 다른 이러한 구조 일 수 있다. 표적은 또한 마커라고 호칭될 수 있으며, 상기 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 표적은 아미노산의 서열, 또는 유래될 수 있는 하나 이상의 핵산 가닥의 서열로 표시될 수 있다. 예를 들어, 표적은 단백질 서열로 표시될 수 있다. 대안으로, 표적은 핵산 서열, 핵산 서열에 의해 인코딩된 단백질 또는 펩타이드 또는 이의 단편으로 표시될 수 있다.
이러한 핵산의 예는 miRNA, tRNA, siRNA, mRNA, cDNA, 또는 상보적 서열을 비롯한 게놈 DNA 서열을 포함하는 단일 가닥 및 이중 가닥 핵산 서열 모두를 포함한다. 마커의 개념은 표시될 수 있는 정확한 핵산 서열 또는 단백질 서열의 산물에 한정되는 것이 아니다. 오히려, 마커는 마커의 발현을 평가하는 방법에 의해 검출될 수 있는 모든 분자를 포함한다. 마커에 의해 포함되는 분자의 예는 점 돌연변이, 침묵 돌연변이, 결실, 프레임 이동 돌연변이, 전위, 선택적 스플라이싱 유도체, 차등 메틸화된 서열, 차등 변형된 단백질 서열, 절단, 세포막 관련 마커의 가용성 형태, 및 마커로서 식별될 수 있는 산물을 초래하는 임의의 기타 변형을 포함한다. "표적"이라는 용어는 유전자 또는 이의 유전자 대립 유전자의 산물(즉, 단백질)을 추가로 포함하며, 이의 발현 또는 활성은 특정 표현형 또는 세포 상태, 또는 생리학적 특성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결되어 있다.
본 출원에 사용되는 "포획제" 및 "포획 기"라는 용어는 표적 분자 상의 친화성 기 또는 도메인, 또는 펩타이드 작제물의 친화성 태그에 대한 결합 또는 이들과의 연결을 통해 표적 분자 또는 펩타이드 작제물의 포획을 가능하게 하는 임의의 모이어티(moiety)를 지칭한다. 포획제와 이의 친화성 태그 사이의 결합은 공유 결합 및/또는 비공유 결합일 수 있다. 포획제는, 예를 들어, 융합 펩타이드 상의 친화성 태그에 선택적으로 결합하는 결합 쌍의 구성원, 재조합 기술 또는 기타 메커니즘에 의해 추가되는 화학적 연결, 효소에 대한 보조 인자 등을 포함한다. 포획제는 하이브리드화, 교차 결합(예를 들어, 소랄렌과 같은 푸로쿠마린을 사용하는 공유적 고정화), 연결, 화학적 반응 기를 통한 부착, 번역 후 변형을 통한 도입 등을 비롯한 통상적인 기술을 사용하여 펩타이드 작제물과 연결될 수 있다.
"서열 결정", "서열 분석" 등은 핵산의 뉴클레오타이드 염기 서열과 관련된 정보의 결정을 포함한다. 이러한 정보는 핵산의 전체 서열 정보 뿐만 아니라 부분 서열 정보의 식별 또는 결정을 포함할 수 있다. 서열 정보는 다양한 정도의 통계적 신뢰성 또는 신뢰도로 결정될 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 용어는 핵산내 복수의 인접 뉴클레오타이드의 정체 및 순서에 대한 결정을 포함한다. "고처리량 서열 분석" 또는 "차세대 서열 분석"은 본질적으로 병렬 방식으로 많은(전형적으로는 수천 내지 수십억개)의 핵산 서열을 결정하는 방법을 사용하는 서열 결정을 포함하며, 즉, DNA 주형은 한 번에 하나씩이 아닌 대량 공정으로 서열 분석을 위해 제조되고, 많은 서열 분석은 바람직하게는 병렬로 또는 그렇지 않으면 자체적으로 병렬화될 수 있는 초고처리량 직렬 공정을 사용하여 판독된다. 이러한 방법은 파이로 서열 분석(pyrosequencing)(예를 들어, 미국 코네티컷 프랜포드 소재의 454 Life Sciences, Inc.에 의해 상업화됨); 연결에 의한 서열 분석(예를 들어, 미국 캘리포니아 칼즈배드 소재의 Life Technologies, Inc.의 SOLiDTM 기술로 상업화됨); 변형된 뉴클레오타이드를 사용하는 합성에 의한 서열 분석(예를 들어, 미국 캘리포니아 샌디에이고 소재의 Illumina, Inc.의 TruSeqTM 및 HiSeqTM 기술; 미국 매사추세츠 케임브리지 소재의 Helicos Biosciences Corporation의 HeliScopeTM; 및 미국 캘리포니아 멘로 파크 소재의 Pacific Biosciences of California, Inc.의 PacBio RS로 상업화됨), 이온 검출 기술에 의한 서열 분석(예를 들어, 미국 캘리포니아 칼즈배드 소재의 Life Technologies의 Ion TorrenTM 기술); DNA 나노볼의 서열 분석(미국 캘리포니아 마운틴 뷰 소재의 Complete Genomics, Inc.); 나노포어 기반 서열 분석 기술(예를 들어, 영국 옥스포드 소재의 Oxford Nanopore Technologies, LTD에 의해 개발됨) 및 유사한 고도로 병렬화된 서열 분석 방법을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"엑솜(exome)"이라는 용어는 특정 게놈에서 발견되는 엑손 서열 세트를 지칭하는 당해 분야에서 이해되는 의미에 따라 사용된다.
본 출원에 사용되는 "돌연변이"라는 용어는 유전자를 구성하는 DNA 서열의 영구적 변화를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이는 단일 DNA 빌딩 블록(DNA 염기) 내지 염색체의 큰 분절의 크기의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이는 미스센스 돌연변이, 프레임 이동 돌연변이, 중복, 삽입, 넌센스 돌연변이, 결실 및 반복부 확장을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 미스센스 돌연변이는 유전자에 의해 생산된 단백질에서 하나의 아미노산의 또 다른 아미노산으로의 치환을 초래하는 하나의 DNA 염기 쌍의 변화이다. 일부 실시 형태에서, 넌센스 돌연변이는 또한 하나의 DNA 염기 쌍의 변화이다. 그러나, 하나의 아미노산을 또 다른 아미노산으로 치환하는 대신에, 변경된 DNA 서열은 조기에 세포에 단백질 생성을 중단하라는 신호를 보낸다. 일부 실시 형태에서, 삽입은 DNA 조각을 부가하여 유전자내 DNA 염기의 수를 변화시킨다. 일부 실시 형태에서, 결실은 DNA 조각을 제거하여 DNA 염기의 수를 변화시킨다. 일부 실시 형태에서, 작은 결실은 유전자 내에서 하나 또는 소수의 염기 쌍을 제거할 수 있는 반면, 보다 큰 결실은 전체 유전자 또는 여러 인접 유전자를 제거할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중복은 1회 이상 비정상적으로 카피된 DNA 조각으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 프레임 이동 돌연변이는 DNA 염기의 부가 또는 손실이 유전자의 리딩 프레임을 변화시킬 때 일어난다. 리딩 프레임은 하나의 아미노산을 각각 인코딩하는 3개의 염기 그룹으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 프레임 이동 돌연변이는 이들 염기의 그룹화를 이동시키고 아미노산에 대한 암호를 변화시킨다. 일부 실시 형태에서, 삽입, 결실 및 중복은 모두 프레임 이동 돌연변이일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반복부 확장은 또 다른 유형의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 뉴클레오타이드 반복부는 연속해서 수회 반복되는 짧은 DNA 서열이다. 예를 들어, 트리뉴클레오타이드 반복부는 3개의 염기 쌍 서열로 구성되고, 테트라뉴클레오타이드 반복부는 4개의 염기 쌍 서열로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 반복부 확장은 짧은 DNA 서열이 반복되는 횟수를 증가시키는 돌연변이이다.
본 출원에 사용되는 "작은 분자"는 5 킬로달톤 미만, 보다 전형적으로는 1 킬로달톤 미만의 분자를 의미한다. 본 출원에서 사용되는 "작은 분자"는 펩타이드를 포함한다.
"친화성 태그(affinity tag)"는 당해 분야의 통정적인 의미로 제공된다. 친화성 태그는 표적 생물학적 또는 화학적 물질에 용이하게 부착될 수 있는 임의의 생물학적 또는 화학적 물질이다. 친화성 태그는 임의의 적합한 방법에 의해 표적 생물학적 또는 화학적 분자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 친화성 태그는 유전적 방법을 사용하여 표적 분자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 친화성 태그를 인코딩하는 핵산 서열은 생물학적 분자를 인코딩하는 서열 부근에 삽입될 수 있으며; 상기 서열은 친화성 태그가 생물학적 분자와 함께 발현될 수 있도록 하는 핵산 내의 어디에나, 예를 들어, 내부에, 인접하여 또는 부근에 위치할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 친화성 태그는 또한 분자가 생산된(예를 들어, 발현 또는 합성된) 후에 표적 생물학적 또는 화학적 분자에 부착될 수 있다. 한 예로서, 비오틴과 같은 친화성 태그는 표적 단백질 또는 펩타이드에 화학적으로, 예를 들어, 공유적으로 결합되어 스트렙트아비딘에 대한 표적의 결합을 용이하게 할 수 있다.
친화성 태그는, 예를 들어, 히스티딘 태그, GST(글루타티온/GST 결합에서), 스트렙트아비딘(비오틴/스트렙트아비딘 결합에서)과 같은 금속 결합 태그를 포함한다. 기타 친화성 태그는 Myc/Max 쌍의 Myc 또는 Max, 또는 폴리아미노산, 예를 들어, 폴리히스티딘을 포함한다. 본 출원의 다양한 위치에서, 특정 친화성 태그는 결합 상호 작용과 관련하여 기재된다. 친화성 태그가 상호 작용하는(즉, 결합하는) 분자는 공지된 생물학적 또는 화학적 결합 파트너일 수 있으며 "인식 엔터티(entity)"이다. 본 발명은 친화성 태그를 사용하는 임의의 실시 형태에서 본 출원에 기재된 친화성 태그 중 임의 태그의 선택을 각각 포함하는 일련의 개별 실시 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"인식 엔터티(recognition entity)"는 친화성 태그에 결합할 수 있는 임의의 화학적 또는 생물학적 물질일 수 있다. 인식 엔터티는, 예를 들어, 말토오스(MBP 또는 말토오스 결합 단백질에 결합함), 글루타티온, NTA/Ni2+, 비오틴(스트렙트아비딘에 결합할 수 있음) 또는 항체와 같은 작은 분자일 수 있다. 친화성 태그/인식 엔터티 상호 작용은 또 다른 생물학적 또는 화학적 물질, 또는 기질(예를 들어, 니트로셀룰로오스 막 또는 기타 고정된 기질)에 대한 표적 분자의 부착을 용이하게 할 수 있다. 친화성 태그/인식 엔터티 상호 작용의 예는 폴리히스티딘/NTA/Ni2+, 글루타티온 S-트랜스퍼라아제/글루타티온, 말토오스 결합 단백질/말토오스, 스트렙트아비딘/비오틴, 비오틴/스트렙트아비딘, 항원(또는 항원 단편)/항체(또는 항체 단편) 등을 포함한다.
"리보솜 디스플레이"라는 용어는 mRNA, 리보솜 및 대응하는 관심 단백질의 삼원 복합체를 생성할 수 있는 반응 시스템을 지칭한다. 리보솜 디스플레이는 표적 항원 또는 리간드 결합에 대한 세포 표면 수용체, 항체 및 이의 단편을 스크리닝하는 데 사용할 수 있다. 반응 시스템을 생성하는 단계는 다음을 포함한다: 1) DNA 라이브러리를 생성하고 상기 라이브러리를 RNA 라이브러리로 전사하는 단계, 2) 무세포 단백질 합성 시스템에서 RNA를 정제하고 시험관내에서 번역하는 단계, 3) 번역 반응의 리보솜 복합체가 표적 항원 또는 리간드에 결합하는 것을 가능하게 하고, 4) 결합된 리보솜 복합체를 선택하는 단계, 및 5) 상기 복합체로부터 RNA를 단리하고 전사물을 cDNA로 역전사하는 단계(여기서, cDNA는 증폭, 서열 분석 및/또는 추가로 변형될 수 있음).
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 출원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 본 출원의 교시 내용에 기재된 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 다양한 비히클, 벡터, 부형제 및 투여 경로가 사용될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 약리학적(또는 치료학적) 유효량의 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함할 것이다. 다양한 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 환자의 면역 반응을 유도하거나 증진시키하기 위한 아쥬반트 또는 기타 제제를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 아주반트 없이 전달될 수 있다.
본 출원에 기재된 약제학적 조성물은 활성제가 대상체의 체내 작용제 부위에 도달할 수 있도록 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 투약량은 다음과 같은 요인에 따라 달라진다: 약력학적 특성; 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 동시 치료; 및 치료 빈도.
본 출원에 사용되는 대상체에 대한 제제의 "투여" 및 "투여하는"이라는 용어는 의도된 기능을 수행하도록 대상체에게 제제를 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 비강내 또는 피하를 비롯한 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있다. 투여는 자가 투여와 타인에 의한 투여를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 질환 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 의도된 적용을 수행하기에 충분한, 본 출원에 기재된 바와 같은 제제 또는 제제의 조합물의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 치료되는 대상체 및 질환 상태(예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도 또는 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응을 유도하는 용량에 적용된다. 구체적인 용량은 선택된 특정 제제, 따라야 하는 투여 요법, 제제가 다른 제제와 조합하여 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 화합물이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라진다.
"치료", "치료하는", "치료하다" 등의 용어는 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 상기 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 당해 질환에 기인하는 역효과에 대한 부분적인 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본 출원에 사용되는 "치료"는 포유 동물, 특히, 사람에서 질환의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 이에 걸린 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환의 발생을 예방하는 것; (b) 질환를 억제하는 것, 즉, 이의 발생 또는 진행을 저지하는 것; 및 (c) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 유발하고/하거나 하나 이상의 질환 증상을 완화시키는 것을 포함한다. "치료"는 또한 질환 또는 병태의 부재 하에도 약리학적 효과를 제공하기 위한 제제의 전달을 포괄하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료"는, 예를 들어, 백신의 경우에서, 질환 상태의 부재 하에 면역 반응을 유도하거나 면역력을 부여할 수 있는 조성물의 전달을 포괄한다.
본 출원에 사용되는 "환자" 또는 "대상체"라는 용어는, 제공된 조성물이, 예를 들어, 실험, 진단, 예방, 미용 및/또는 치료 목적으로, 투여되거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 인간 및 비인간 동물을 지칭할 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 인간 및 기타 영장류(예를 들어, 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소 및 말), 가축 포유 동물(예를 들어, 개 및 고양이), 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류) 및 조류(예를 들어, 가축, 야생 및 사냥감 조류, 예를 들어, 닭, 칠면조 및 기타 순계류, 오리, 거위 등)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 척추 동물을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 포유 동물이다. 추가의 실시 형태에서, 상기 대상체는 사람이다.
일부 실시 형태에서, 환자는 하나 이상의 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시 형태에서, 환자는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 환자는 하나 이상의 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것으로 진단되었다. 일부 실시 형태에서, 상기 장애 또는 병태는 암, 또는 하나 이상의 종양의 존재이거나 이를 포함한다.
종양 돌연변이 및/또는 네오에피토프의 검출
임의의 다양한 공지 기술을 사용하여 암을 스크리닝하여 본 출원에 기재된 바와 같은 돌연변이 및/또는 네오에피토프를 검출할 수 있다(예를 들어, 신생항원 동일성 및/또는 네오에피토프 성질, 수준 및/또는 빈도를 검출할 수 있음). 일부 실시 형태에서, 특정 돌연변이 또는 네오에피토프, 또는 이의 발현은 핵산 수준(예를 들어, DNA 또는 RNA)에서 검출된다. 당해 분야의 통상의 기술자는 돌연변이 또는 네오에피토프, 또는 이의 발현이 암 세포 유래의 DNA 또는 RNA를 포함하는 샘플에서 검출될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 당해 분야의 통상의 기술자는 암 세포 유래의 DNA 또는 RNA를 포함하는 샘플이 순환 종양 DNA(ctDNA), 무세포 DNA(cfDNA), 세포, 조직 또는 장기를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않음을 이해할 것이다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이 또는 네오에피토프, 또는 이의 발현은 단백질 수준(예를 들어, 폴리펩타이드 복합체, 또는 세포, 조직 또는 장기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 고차 구조일 수 있거나 이를 포함할 수 있는, 암 세포 유래의 폴리펩타이드를 포함하는 샘플에서)으로 검출된다.
일부 특정 실시 형태에서, 검출은 핵산 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 전체 엑솜 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 면역 검정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 마이크로어레이의 사용을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 대량 병렬 엑솜 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 게놈 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 RNA 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 표준 DNA 또는 RNA 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 질량 분광법을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 검출은 차세대 서열 분석(DNA 및/또는 RNA)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 게놈 서열 분석, 게놈 서열 재분석, 표적화된 서열 분석 패널, 전사체 프로파일링(RNA-Seq), DNA-단백질 상호 작용(ChIP-서열 분석) 및/또는 후성유전체 특성화를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 환자 게놈의 서열 재분석은, 예를 들어, 게놈 변이를 검출하기 위해 활용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 검출은 ELISA, 웨스턴 블롯팅, 면역 검정, 질량 분광법, 마이크로어레이 분석 등과 같은 기술을 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 검출은 차세대 서열 분석(DNA 및/또는 RNA)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 표적화된 유전자 패널(예를 들어, ASHION® 종양/정상 엑솜-RNA 테스트(GEMEXTRA®), MSK-IMPACT 또는 FOUNDATIONONE®)의 차세대 서열 분석을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 검출은 게놈 프로파일링을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 검출은 GEMEXTRA® 테스트를 사용하는 게놈 프로파일링을 포함한다. GEMEXTRA® 테스트는 암 환자의 치유에 대한 정보를 제공하고 질환에 대한 향후 연구를 가능하게 하는 포괄적인 엑솜 및 전사체 프로파일링 검정이다. 19,000개 초과의 유전자가 체세포 점 돌연변이, 크고 작은 삽입 및 결실 및 구조적 재배열의 식별을 위해 하이브리드화 포착 및 임상 심층 서열 분석을 통해 분석된다. 미세부수체 불안정성(microsatellite instability: MSI) 및 종양 돌연변이 부담(tumor mutational burden: TMB)에 대한 측정도 또한 면역 종양학 요법의 적용에 대한 정보를 제공하기 위해 수행된다. 식별된 변이체의 체세포 기원을 보장하기 위해, 생식 세포 엑솜 및 종양 엑솜 모두를 서열 분석하고 비교한다. 전체 전사체도 또한 서열 분석되는데, 이는 환자의 RNA로부터 유전자 융합 및 선택적 스플라이싱 사례의 검출을 가능하게 한다. GEMEXTRA®는 고형암과 혈액암 모두에 적용 가능하다.
일부 실시 형태에서, 검출은 실행 가능한 암 표적의 통합 돌연변이 프로파일링(Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets: MSK-IMPACT)을 사용하는 게놈 프로파일링을 포함한다 (문헌 [Cheng D T, Mitchell T N, Zehir A, et al. Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK-IMPACT): A Hybridization Capture-Based Next-Generation Sequencing Clinical Assay for Solid Tumor Molecular Oncology. J Mol Diagn. 2015;17(3):251-264]; 및 [Ross D S, Zehir A, Cheng D T, et al. Next-Generation Assessment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (ERBB2) Amplification Status: Clinical Validation in the Context of a Hybrid Capture-Based, Comprehensive Solid Tumor Genomic Profiling Assay. J Mol Diagn. 2017; 19(2):244-254] 참조). MSK-IMPACT는 다수의 종양 유전자 및 종양 억제 인자 유전자의 모든 엑손과 선택된 인트론의 하이브리드화 포획 및 심층 서열 분석을 포함하는 포괄적인 분자 프로파일링 검정이며, 점 돌연변이, 크고 작은 삽입 또는 결실 및 재배열의 검출을 가능하게 한다. MSK-IMPACT는 또한 게놈 전체에 걸쳐 배치되어 있는 유전자간 및 인트론 단일 뉴클레오타이드 다형태(예를 들어, 타일링(tiling) 프로브)를 포획하여 게놈 전체의 카피 수를 정확하게 평가하는 데 도움을 준다. 일부 실시 형태에서, 프로브는 메가베이스(megabase)를 표적화할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 검출은 FOUNDATIONONE® CDX1M("FlCDx") 검정을 사용하는 게놈 프로파일링을 포함한다. 상기 FlCDx 검정은 324개의 유전자에서의 치환, 삽입 및 결실 변경(삽입 결실(indel)) 및 카피 수 변경(copy number alteration: CNA) 및 선택 유전자 재배열 뿐만 아니라, 포르말린 고정 파라핀 포매(formalin-fixed paraffin embedded: FFPE) 종양 조직 검체로부터 단리된 DNA를 사용하는 미세부수체 불안정성 (MSI) 및 종양 돌연변이 부담(TMB)을 비롯한 게놈 시그니처의 검출을 위한 차세대 서열 분석 기반 시험관내 진단 디바이스이다. FlCDx는 NSCLC, 흑색종, 유방암, 결장직장암 및 난소암을 비롯한 여러 종양 적응증에 대해 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었다.
상기 FlCDx 검정은 일상적인 FFPE 생검 또는 수술적 절제 검체로부터의 단일 DNA 추출 방법을 사용하며, 이들 검체 중 50~1000 ng은 전체 게놈 샷건 라이브러리 작제, 및 309개의 암 관련 유전자 유래의 모든 코딩 엑손, 하나의 프로모터 영역, 하나의 비코딩(ncRNA) 및 34개의 일반적으로 재배열된 유전자(이들 중 21개는 또한 상기 코딩 엑손을 포함함) 유래의 선택된 인트론 영역의 하이브리드화 기반 포획을 거친다. 전체적으로, 상기 검정은 총 324개 유전자의 변경을 검출한다. ILLUMINA® HiSeq 4000 플랫폼을 사용하여, 하이브리드 포획 선택된 라이브러리는 높은 균일 깊이로 서열 분석된다(>100X의 커버리지에서 >99%의 엑손으로 >500X의 중앙값 커버리지를 표적화함). 그 다음, 서열 데이터는 염기 치환, 삽입 결실, 카피 수 변경(증폭 및 동형 접합 유전자 결실) 및 선택된 게놈 재배열(예를 들어, 유전자 융합)을 비롯한 모든 클래스의 게놈 변경을 검출하도록 디자인된 맞춤형 분석 파이프라인을 사용하여 처리된다. 추가로, 미세부수체 불안정성(MSI) 및 종양 돌연변이 부담(TMB)을 비롯한 게놈 시그니처가 보고된다.
일부 실시 형태에서, 검출은 적어도 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 또는 그 이상의 유전자(예를 들어, 종양 유전자 및/또는 종양 억제 인자 유전자) 유래의 엑손 및/또는 인트론 서열의 서열 분석을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 보고서에 따르면, MSK-IMPACT는 468개의 종양 유전자 및 종양 억제 인자 유전자의 모든 엑손과 선택된 인트론의 심층 서열 분석을 달성하는 데 사용되었다.
대안으로 또는 추가로, 일부 실시 형태에서, 검출은 유전자간 및/또는 인트론 단일 뉴클레오타이드 다형태의 서열 분석을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 보고서에 따르면, MSK-IMPACT는 >1000개의 유전자간 및 인트론 단일 뉴클레오타이드 다형태의 심층 서열 분석을 달성하는 데 사용되었다.
일부 실시 형태에서, 검출은 스플라이스 변이체의 서열 분석을 포함한다. 암 세포는 미세 환경의 제어를 벗어나기 위한 메커니즘을 개발하여 적응하고 진화할 수 있다. 그러므로, 선택적 스플라이싱에 의해 제공된 다양성과 가소성은 암 세포가 종양 성장 및/또는 확산에 적합한 단백질 이소타입을 생산할 수 있는 기회를 제공한다 (문헌 [David C J and Manley J L. Genes Dev. 2010; 24(21):2343-2364]). 게놈 전체 접근법은 대규모 선택적 스플라이싱이 종양 형성 동안 일어남을 밝혀냈으며(문헌 [Venables J P et al. Nat Struct Mol Biol. 2009; 16(6):670-676]), 선택적 스플라이싱 패턴의 게놈 묘사는 종양의 분류에 유용한 것으로 입증되었다(문헌 [Venables J P. Bioessays. 2006; 28(4):378-386]; [Skotheim R I et al., Int J Biochem Cell Biol. 2007; 39(7-8):1432-1449]; [Omenn G S et al., Dis Markers. 2010; 28(4):241-251]).
다양한 암에서의 비정상적인 스플라이싱 사례 및 선택적으로 스플라이싱된 전사물 비율의 변경에 대한 보고가 언급되었다(문헌 [Rajan P et al., Nat Rev Urol. 2009; 6(8):454-460]). 이들 사례는 정상 세포 대응물에서 관찰되지 않는 신규한 전사물을 초래한다. 대사, 아폽토시스, 세포 주기 제어, 침입, 전이 및 혈관 형성을 비롯한 종양 생물학의 거의 모든 영역은 선택적 스플라이싱에 의해 영향을 받는 것으로 보고되었다(문헌 [Venables J P., Bioessays. 2006; 28(4):378-386]; [Ghigna C et al., Curr Genomics. 2008; 9(8):556-570]).
대립되는 아폽토시스 효과를 갖는 선택적 스플라이스 변이체의 초기 예들 중 하나는 Bcl-x이다. Bcl-x pre-mRNA는 선택적으로 스플라이싱되어 2개의 스플라이스 변이체인 항-아폽토시스 Bc1-xL(긴 형태)과 프로-아폽토시스 Bc1-xS(짧은 형태)를 생성할 수 있다(문헌 [Boise L H et al. Cell. 1993; 74(4):597-608]). 종양 세포 생존을 촉진하는 높은 Bc1-xL/Bc1-xS 비는 인간 림프종, 유방암 및 인간 간 세포 암종을 비롯한 다수의 암 유형에서 발견될 수 있다(문헌 [Minn A J et al., J Biol Chem. 1996; 271(11):6306-6312.44-46]; [Olopade O I et al., Cancer J Sci Am. 1997; 3(4):230-237]; [Takehara T et al., Hepatology. 2001; 34(1):55-61]). 암 세포에서 선택적 스플라이싱을 겪는 아폽토시스 관련 유전자의 또 다른 예는 Fas 수용체 유전자이다.
많은 세포 유형의 세포 표면에 발현될 때, Fas 수용체는 세포독성 T 세포에 의해 생산된 Fas 리간드에 의해 활성화되어, Fas 수용체를 발현하는 세포의 아폽토시스를 유도하는 사멸 신호 전달 캐스케이드를 개시한다(문헌 [Bouillet P et al, Nat Rev Immunol. 2009; 9(7):514-519]). 인코딩된 막 관통 도메인 누락된 Fas의 적어도 3개의 짧은 mRNA 변이체가 있으며, 그 결과 번역된 단백질 변이체는 아마도 암 세포에 의해 분비되고 Fas 리간드에 대한 유인(decoy) 수용체로서 역할을 하여 암 세포가 아폽토시스로부터 벗어날 수 있도록 한다(문헌 [Cheng J et al., Science. 1994; 263(5154):1759-1762]; [Cascino I et al., Journal of immunology. 1995; 154(6):2706-2713]).
H-Ras 종양 유전자의 선택적 스플라이싱은 H-Ras 유전자의 인트론 돌연변이에 기인하는 이전에 공지되지 않은 스플라이싱된 엑손(IDX로 명명됨)에서 일어난다(문헌 [Cohen J B et al., Cell. 1989; 58(3):461-472]). IDX 스플라이스 부위의 이러한 돌연변이는, 넌센스 매개성 mRNA 붕괴(nonsense-mediated mRNA decay: NMD) 과정에 대해 보다 저항성을 갖고 결과적으로 암에서 과발현되는 H-Ras mRNA 변이체를 초래한다(문헌 [Barbier J et al., Mol Cell Biol. 2007; 27(20):7315-7333]). 선택적 스플라이싱은 또한 암에서 침습성 및 전이성 거동을 촉진하는 역할을 한다. CD44는 전이와 특히 관련된 스플라이스 변이체를 갖는 최초의 유전자 중 하나이었으며, 엑손 4-7(v4-7) 및 6-7(v6-7)을 포함하는 변이체는 전이성 췌장암 세포주에서 발현되는 것으로 나타났지만 대응하는 모체 종양에서는 그렇지 않았다 (문헌 [Gunthert U et al., Cell. 1991; 65(1):13-24]).
돌연변이 호출 소프트웨어 도구
특정 양태에서, TGen의 페가수스 인간 연구 파이프라인(https://github.com/tgen/pegasusPipe)이 사용된다. 상기 서열은 HG19 인간 게놈 또는 HG38 인간 게놈에 정렬된다. 하나의 양태에서, 체세포 돌연변이는 다음 3개의 개별 돌연변이 호출자를 사용하여 호출된다: Seurat, Mutect 및 Strelka. 1개 초과의 호출자에서 나타난 모든 돌연변이가 선택되고 펩타이드를 생성하는 데 사용되었다. 이에 대한 근거는 각각의 호출자가 고유한 장점과 단점을 갖는다는 것이다. 다중 호출자에 의해 호출되는 돌연변이를 끌어당김으로써, 위양성을 식별할 위험이 감소된다. 상기 호출자는 Mutect:https://software.broadinstitute.org/cancer/cga/mutect (Broad Institute 소프트웨어); Seurat: https://github.com/tgen/seurat (TGen 호출자); and Strelka: https://github.com/Illumina/strelka (GNU 일반 공중 라이선스)에서 이용 가능하다. DNA 및 RNA 워크플로우에 대한 최상의 실무를 따른다. 대안으로, CLIA 인증된 체세포 호출은 추가의 분석을 위한 후보 신생항원으로서 펩타이드를 생산하기 위해 변경 없이 사용된다.
일부 실시 형태에서, 단일 또는 다중 돌연변이 호출자는 게놈 변이체를 호출하는 데 활용될 수 있다. 종양과 정상 조직의 서열 분석으로 이루어진 샘플의 경우, 사용될 수 있는 호출자는 Strelka, Strelka2, VarDict, VarScan2, qSNP, Shimmer, RADIA, SOAPsnv, SomaticSniper, FaSD-somatic, Samtools, JointSNVMix, Virmid, SNVSniffer, Seurat, CaVEMan, MuTect, MuTect2, LoFreq, EBCall, deepSNV, LoLoPicker, MuSE, MutationSeq, SomaticSeq, SnooPer, FreeBayes, HapMuC, SPLINTER, Pisces, DeepSNVMiner, smCounter, DeepVariant, Cake, Tnscope, DNAscope, NeoMutate, Maftools, scABA, Sanivar, Sarek, BATCAVE, SomaticNet, CoVaCS, RegTools, xAtlas, R2D2, SiNPle, Bambino 및 exactSNP이다. 종양만의 서열 분석으로 이루어진 샘플의 경우, 활용될 수 있는 종양 서열 분석 호출자는 Platypus, LumosVar, LumosVar2, SNVMix2, SNVer, OutLyzer, ISOWN, SomVarIUS, SiNVICT, FreeBayes, SNPiR, eSNV-dectect, RNAIndel, VaDir 및 Clairvoyante이다.
특정 실시 형태에서, 스플라이스 변이체를 인식하는 단일 또는 다중 돌연변이 호출자는 게놈 변이체를 호출하는 데 활용될 수 있다. 종양과 정상 조직의 서열 분석으로 이루어진 샘플의 경우, 사용될 수 있는 호출자는 RegTools, ASGAL, MATS (rMATS), SUPPA (SUPPA2), Leafcutter, MAJIQ, JunctionSeq, findAS, Cufflinks/Cuffdiff, IsoformSwitchAnalyzeR, ALEXA-seq, MISO, SplicingCompass, Flux Capacitor, JuncBASE, SpliceR, FineSplice, ARH-seq, Spladder, DEXSeq, edgeR, Limma, DiffSplice, dSpliceType, SpliceDetector, HISAT2, STAR, Subread, Subjunct, PennDiff, DSGseq, AltAnalyze, Splicing Express, SpliceTrap, PSGInfer, FDM, IsoEM2, MADS+, Spanki, SpliceMap, CASPER, AVISPA, PASA, SpliceSeq, MATT, Aspli, IPSA, SANJUAN, VAST-Tools, SpliceV, Asprofile, DESeq2, Yanagi, ABLas, IRIS 및 AS-Quant이다.
HLA 분류
일부 실시 형태에서, 종양 및/또는 정상 조직의 전체 엑솜 서열 분석(WES) 및/또는 RNA 서열 분석은 개별 환자에 대한 MHC 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는데 사용될 수 있다.
단일 또는 다중 HLA 호출자는 HLA 유형을 식별하는 데 활용될 수 있다. DNA 서열 분석의 경우, 활용될 수 있는 HLA 호출자는 BWAkit, PHLAT, OptiType, HLAMiner, HISAT, HISAT2, xHLA, HLA-Vbseq, GATK HLA Caller, PolySolver, HLAReporter, Athlates, HLAseq, HLAssign, SOAP-HLA, STC-SEq, HapLogic, Gyper, HLATyphon, HLA-LA, HLA-PRG, MHC-PRG, Prohlatype, GraphTyper, ALPHLARD, Omixon, SNP2HLA, HLAscan, NeoEpitopePred 및 Assign이다. RNA 서열 분석의 경우, 활용될 수 있는 HLA 호출자는 BWAkit, seq2HLA, PHLAT, HLAProfiler, OptiType, HLAMiner, HLAForest, arcasHLA, HISAT, HISAT2, HLAseq, HLAssign, STC-Seq, HLATyphon, ALPHLARD, Omixon 및 HLAscan이다.
일부 실시 형태에서, 전체 엑솜 서열 분석 데이터는 Polysolver(다형태 유전자좌 리졸버(resolver))를 사용하여 HLA 분류에 대해 분석될 수 있다(문헌 [Shukla et al., 2015]). Polysolver는 3개의 주요 MHC 클래스 I(HLA-A, HLA-B, HLA-C) 유전자의 대립 유전자를 추론하기 위한 알고리즘이다. 예를 들어, 환자의 HLA 클래스 I 대립 유전자는 Polysolver를 사용하여 전체 엑솜 서열 분석 데이터로부터 추론될 수 있다. 다른 변형에서, 전체 엑솜 서열 분석 데이터의 부재 하에, 환자의 HLA 클래스 I 대립 유전자는 대체 HLA 분류 알고리즘에 의해 전사체 서열 분석 데이터로부터 추론될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, HLA 분류는 컴퓨팅 디바이스에서 실행되는 OptiType과 같은 하나 이상의 기술을 사용하여 인 실리코에서 수행된다. 모든 목적을 위해 전문이 본 출원에 포함되는 문헌 [Szolek, et al., OptiType: precision HLA typing from next-generation sequencing data, Bioinformatics. 2014 Dec 1;30(23)]을 참조한다. 다양한 기타 인 실리코 기술도 또한 사용될 수 있다. 문헌 [Major, et al., HLA typing from 1000 genomes whole genome and whole exome Ilumina data, PLoS One. 2013 Nov 6;8(1 l):e78410]; [Wittig, et al., Development of a high-resolution NGS-based HLA-typing and analysis pipeline, Nucl. Acids Res. (2015)]을 참조한다.
종양 돌연변이로부터의 펩타이드 생성
일부 실시 형태에서, 돌연변이 데이터는 "종양 돌연변이 및/또는 네오에피토프의 검출"이라는 표제의 섹션에서 상기에 기재된 바와 같이 획득된다. 돌연변이 호출은 Varcode, customProDB 및 pyGeno를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 단일 또는 다중 도구를 사용하여 돌연변이체 단백질 서열로 변환될 수 있다. 상기 도구는 다운스트림 시험관내 및 인 실리코 HLA 결합 검정을 위한 펩타이드 서열을 생성할 것이다. 추가적으로, 일부 실시 형태에서, 상기 펩타이드는 각각의 펩타이드가 인간 프로테옴에 고유한지를 입증하기 위해 테스트를 거칠 것이다. 펩타이드는 비중복 단백질 서열, 참조 단백질, 모델 유기체, UniProtKB/Swiss-Prot, 특허된 단백질 서열, 단백질 자료 은행(Protein Data Bank) 단백질, 메타게놈 단백질 및 전사체 샷건 조립 단백질을 비롯하여 NCBI의 여러 상이한 단백질 데이터베이스에 정렬될 수 있다. 상기에 열거된 데이터베이스를 사용하여, rBlast는 단백질 BLAST를 실행하여 인간 프로테옴과 100%의 동일성을 갖는 단백질을 식별하는데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, Varcode 소프트웨어는 게놈 변이체 데이터의 영향을 예측하기 위해 파이썬(python)에서 활용된다. Varcode는 목적하는 펩타이드 크기의 돌연변이 및/또는 네오에피토프로부터 야생형 및 돌연변이체 단백질 서열을 생성한다. 특정 양태에서, 목적하는 펩타이드 크기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 아미노산이다. 하나의 양태에서, 목적하는 펩타이드 크기는 15개 아미노산이다.
Varcode 종속성은 펩타이드를 생성하기 위한 Ensembl 참조 게놈 데이터에 대한 파이썬 액세스 포인트(python access point)인 Pyensembl이다. 일부 실시 형태에서, Varcode는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측한다. 게놈의 비코딩 영역에 있는 침묵 돌연변이 및 돌연변이는 제외된다. 그 다음, Varcode는 펩타이드 서열 전체에 걸쳐 돌연변이를 생성하는 데 사용된다. Varcode로 생성된 돌연변이를 포함하는 이들 변이체 펩타이드(즉, 후보 신생항원)는 어떤 펩타이드가 환자 특이적 MHC 클래스 I 및 II 단백질에 결합하고 궁극적으로 환자의 종양 침윤 림프구(TIL)에 의해 인식되는지를 확인하기 위해 인 실리코 방법 및/또는 생화학적 검정(예를 들어, 펩타이드-DNA 접합체 검정)으로 추가로 분석된다.
펩타이드-DNA 접합체 접근법에 의한 신생항원 분석
펩타이드-DNA 접합체 플랫폼은 후보 신생항원에 대한 다양한 분자의 거대 집단을 신속하게 스크리닝하는 데 매우 적합할 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 신생항원의 식별을 위한 하기 전략을 제공한다. 다양한 실시 형태에 따르면, 펩타이드-DNA 접합체 방법은 핵산 바코드와 각각 연결된 단백질의 풀링된 고도 병렬 발현을 위한 방법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 펩타이드-DNA 접합체 방법은 퓨로마이신 함유 연결을 통해 DNA 바코드에 각각 공유적으로 연결된 단백질의 풀링된 고도 병렬 시험관내 발현을 위한 방법을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 펩타이드-DNA 접합체 방법은 파지 디스플레이, mRNA 디스플레이 또는 기타 방법을 포함한다.
펩타이드-DNA 접합체 접근법은 환자 특이적 HLA 단백질에 대한 후보 결합제로서 다수의 잠재적 신생항원을 신속하게 생성할 수 있는 독점 기술이다. 상기 펩타이드-DNA 접합체 접근법은 결합 실험 후 펩타이드 풍부도를 모니터링하는 데 사용될 수 있는 고유한 DNA 태그에 접합된 각각의 펩타이드를 갖는 펩타이드 라이브러리(10~50개 아미노산 길이)를 생성하는 방법이다. 중요하게도, 펩타이드 서열은 100,000개 이상의 고유한 프로그래밍 가능 펩타이드와의 거대 다중 결합 검정에 사용될 수 있다.
임의의 분자 표적에 대한 결합 검정은 크고 다양한 펩타이드-DNA 접합체 라이브러리를 스크리닝하는 데 사용될 수 있다. 생물학적 구조(예를 들어, 환자의 유전자형에 대응하는 환자 특이적 HLA 단백질 또는 이의 단편)는 다양한 펩타이드와 혼합되고, 결합되지 않은 펩타이드로부터 분리된 다음, "달라붙는(stick)" 펩타이드에 대해 검색될 수 있다. 특정 라이브러리는 표적에 대한 이전 지식(예를 들어, 엑솜 서열 분석 및 분석으로부터)을 기반으로 지능적으로 디자인된 라이브러리일 수 있다.
상기 펩타이드-DNA 접합체 플랫폼은 미국 특허 US 9,958,454; 미국 특허 US 10,288,608; 및 미국 특허 출원 공개 US 2016/0025726에 보다 상세히 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 상기 펩타이드-DNA 접합체 방법은 신생항원을 식별하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 신생항원의 식별은 (i) 펩타이드 작제물의 라이브러리를 제공하는 단계로서, 상기 라이브러리의 각 펩타이드 작제물은 펩타이드 부분 및 상기 펩타이드 부분을 식별하는 식별 핵산 부분을 포함하고, 상기 펩타이드 작제물 중 적어도 하나의 펩타이드 부분은 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 것인, 단계; (ii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편을 상기 펩타이드 작제물의 라이브러리와 접촉시키는 단계; (iii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 펩타이드 부분을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 작제물을, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 없는 펩타이드 부분을 포함하는 펩타이드 작제물로부터 분리하는 단계; (iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 펩타이드 작제물의 식별 핵산 부분의 전부 또는 일부를 서열 분석하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 각각의 펩타이드 작제물의 식별 핵산 부분은 펩타이드 작제물의 펩타이드 부분을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 이의 상보체를 포함한다.
파지 디스플레이, 리보솜 디스플레이, mRNA 디스플레이, 효모 디스플레이, 세균 디스플레이 및 관련 기술에 의한 신생항원 식별
일부 실시 형태에서, 관심 폴리펩타이드는 신생항원의 식별을 용이하게 하도록 유전적으로 인코딩된다. 유전적으로 인코딩된 폴리펩타이드 라이브러리의 예는 mRNA 디스플레이 라이브러리이다. 또 다른 예는 파지 디스플레이 라이브러리와 같은 복제 가능한 유전자 디스플레이 패키지(rgdp) 라이브러리이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 관심 폴리펩타이드는 파지 디스플레이 라이브러리로서 유전적으로 인코딩된다. 이들 실시 형태에서, 상기 핵산은 파지 게놈에 의해 포함될 수 있다. 이들 실시 형태에서, 상기 폴리펩타이드는 파지 외피에 의해 포함될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다수의 핵산을 대응하는 폴리펩타이드로 번역하고 상기 분자 스캐폴드의 분자를 상기 폴리펩타이드에 연결함으로써 생성되는 유전적으로 인코딩된 폴리펩타이드의 조합 라이브러리를 생성하는 데 사용될 수 있다. 상기 유전적으로 인코딩된 폴리펩타이드의 조합 라이브러리는 파지 디스플레이, 효모 디스플레이, 리보솜 디스플레이, 세균 디스플레이 또는 mRNA 디스플레이에 의해 생성될 수 있다.
파지 디스플레이
파지 디스플레이를 수행하기 위한 기술 및 방법은 국제공개공보 WO 2009/098450에서 발견될 수 있다.
다양한 파지 디스플레이 시스템은 다양한 파지 벡터(M13 사상 파지, 람다, T4 및 T7 파지) 및 공유 융합을 위한 다양한 파지 피막 단백질을 사용하여 수년에 걸쳐 개발되었다. M13 사상 파지가 가장 일반적으로 사용된다. 사상 파지 디스플레이 시스템의 장점은 이러한 파지의 용원성 생활사와 M13 파지미드 벡터의 이용 가용성에 있다(문헌 [Webster, 1006; Hufton et al., 1999]). 용원성 파지는 이의 DNA를 숙주 세포 게놈에 통합하고, 세균 세포와 함께 복제되고, 파지 입자 형성을 위해 세균 세포의 용해를 필요로 하지 않는다. 대신에, 파지 입자는 세포 사멸을 유도하지 않고도 세균 표면으로부터 배출된다(문헌 [Webster, 1996]). 또한, M13 파지미드 벡터의 개발은 우수한 작업성을 가능하게 하였다. 파지미드는, 플라스미드 복제 원점 및 DNA 삽입물과 결합된 파지 피막 단백질을 인코딩하는 유전자와 함께, 사상 파지의 복제 원점 및 패키징 신호를 포함하는 플라스미드이다(문헌 [Webster, 1996]; [Armstrong et al., 1996]). 파지 증식을 위해, 파지미드에 감염된 세균 세포는 생존 가능한 파지 비리온의 형성을 위한 다른 모든 필수 파지 구성 요소를 제공하는 소위 헬퍼 파지로 "중복 감염"되어야 한다. 우수한 작업성 이외에도, 파지미드 벡터 시스템의 사용은 헬퍼 파지가 비재조합 파지 피막 단백질에 기여하므로 재조합 단백질의 1가 디스플레이(파지 비리온 당 최대 하나의 재조합 단백질)를 가능하게 한다(문헌 [Armstrong et al., 1996]). 다양한 피막 단백질을 통한 파지 디스플레이에 대한 다양한 M13 벡터 시스템이 이용 가능하다(문헌 [Smith and Petrenko, 1997]; [Barbas, 1993]). 주요 피막 단백질 pVIII 및 부 피막 단백질 pIII은 디스플레이 목적으로 가장 빈번하게 사용된다(문헌 [Armstrong et al., 1996]; [Rodi and Makowski, 1999]). 두 단백질의 N 말단이 파지 표면에 노출되므로, 외래 DNA 서열이 피막 단백질을 인코딩하는 유전자의 업스트림에 삽입된다. C 말단이 파지 표면에 노출되는 M13 부 피막 단백질 pVI에 대한 C 말단 융합을 위한 파지 벡터의 개발은 cDNA 파지 디스플레이 라이브러리의 개발을 향한 중요한 단계이었다(문헌 [Hufton et al., 1999]; [Jespers et al., 1995]).
보다 최근에, 람다 파지, T4 및 T7 파지를 위한 디스플레이 방법도 또한 용균성 파지 시스템에서 개발되었다. 재조합 피막 단백질을 포함하는 재조합 용균성 파지 비리온의 형성 및 배출을 위해, 세균 세포는 파지 증식에서 용해되어야 한다(문헌 [Russel, 1991]). 또한, 용균성 파지에 이용 가능한 플라스미드 벡터가 없으므로, DNA 단리 및 실험적 접근법은 플라스미드 작업과 비교하여 보다 노동 집약적이다(문헌 [Sambrook et al., 1989]). 용균성 및 용원성 파지 생활사는 다양한 파지 조립 전략을 사용하므로, 두 접근법 모두는 다양한 단백질의 디스플레이를 가능하게 한다(문헌 [Hufton et al., 1999]). M13 사상 파지의 비리온 단백질(및 이에 따른 재조합 파지 피막 단백질)이 파지 비리온 조립 전에 세균 세포막에 매립되므로, 이러한 과정은 파지의 표면에 디스플레이될 수 있는 단백질에 제약을 가하고; 효율적인 디스플레이를 위해, cDNA 산물은 세균 세포막을 관통할 수 있어야 하고 생존 가능한 감염성 비리온의 형성을 가능하게 해야 한다(문헌 [Webster, 1996]; [Russel, 1991]; [Rodi et al., 2002]). 다른 한편으로는 용균성 파지 비리온 생성의 경우, 재조합 단백질은 비리온 조립 이전 및 동안 세균 세포의 세포질 내에서 형성되고 유지되므로, 용균성 파지에 의해 디스플레이될 수 있는 재조합 단백질의 스펙트럼은 덜 제한된다(문헌 [Hufton et al., 1999]; [Russel, 1991]; [Krumpe et al., 2006]).
파지 디스플레이는, 예를 들어, Ladner 등의 미국 특허 US 5,223,409; 문헌 [Smith (1985) Science 228:1315-1317]; 국제공개공보 WO 92/18619; WO 91/17271; WO 92/20791; WO 92/15679; WO 93/01288; WO 92/01047; WO 92/09690; WO 90/02809; [de Haard et al. (1999) J. Biol. Chem 274:18218-30]; [Hoogenboom et al. (1998) Immunotechnology 4:1-20]; [Hoogenboom et al. (2000) Immunol Today 2:371-8]; [Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372]; [Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85]; [Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281]; [Griffiths et al. (1993) EMBO J 12:725-734]; [Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896]; [Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628]; [Gram et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:3576-3580]; [Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377]; [Rebar et al. (1996) Methods Enzymol. 267:129-49]; [Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137]; 및 [Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982]에 기재되어 있다.
리보솜 디스플레이
특정 양태에서, 본 출원에 기재된 방법은 신생항원을 식별하기 위한 리보솜 디스플레이의 사용을 포함한다. 리보솜 디스플레이는 관심 단백질(예를 들어, 후보 신생항원)의 시험관내 단백질 합성을 수행하는 데 사용될 수 있다. 리보솜 디스플레이는 또한 시험관내 단백질 진화를 수행하여 목적하는 특성을 갖는 단백질, 예를 들어, 특정 표적 분자에 결합하는 Fab 단편을 생성하는 데 사용될 수 있다. 리보솜 디스플레이는 라이브러리 생성에 유용한 잘 공지된 기술이다. 이러한 완전한 시험관내 방법은 다양한 1016개의 구성원을 갖는 라이브러리를 가능하게 한다. 상기 과정은 목적하는 특성(예를 들어, 고정된 표적 분자에 결합함)을 갖는 단백질을 선택하기 위해, 복합체로서, 사용될 수 있는 RNA 전구체와 연결되어 있는 번역된 단백질을 생성한다. 그 다음, 목적하는 특성, 예를 들어, 높은 결합 친화성을 나타내는 RNA-단백질 복합체는 cDNA로 역전사될 수 있으며, 서열은 PCR을 통해 증폭된다. 상기 과정은 또한 반복 또는 단백질 발현의 반복 주기를 제공한다. 또한, 핵산 돌연변이는 후속 주기에서 선택된 핵산 라이브러리에 효율적으로 도입되어 지속적인 DNA 다양화와 이에 따른 단백질 진화를 초래할 수 있다. 최종 결과는 관심 단백질(예를 들어, 환자 특이적 HLA 단백질, 궁극적으로는 환자의 TIL에 특이적으로 결합하는 신생항원)을 생성하는 데 사용될 수 있는 핵산 서열이다.
본 출원에 제공된 방법에서, 관심 단백질은 관심 단백질이 번역되는 리보솜의 표면에 디스플레이된다. 간단히 말하면, RNA 분자 라이브러리가 시험관내 번역 시스템에서 RNA 분자의 3' 말단으로 번역되므로, 리보솜은 떨어지지 않는다. 이는 RNA 주형에 기능적 정지 코돈을 통합하지 않음으로써 수행된다. 통상적으로, 정지 코돈은 리보솜으로부터 초기 폴리펩타이드의 박리를 촉발하는 방출 인자에 의해 인식된다. 리보솜 디스플레이에서, 펩타이드는 리보솜으로부터 나오지만 복합체로부터 떨어지지 않는다. 이는, 예를 들어, 초기 폴리펩타이드가 또 다른 폴리펩타이드와 결합하여 기능적 이량체를 형성하는 것을 가능하게 한다. 일부 경우에서, 산화 환경에서 추가의 폴딩 단계가 있다(이황화 결합 형성에 중요).
며칠 동안 안정적인 폴딩된 관심 단백질, 리보솜 및 RNA의 전체 복합체는 번역된 관심 단백질에 의한 결합 쌍 리간드에 대한 특이적 결합과 같은 목적하는 특성을 위해 스크리닝될 수 있다. 선택된 관심 단백질을 인코딩하는 RNA는 이중 가닥 DNA로 변환되고 PCR에 의해 증폭될 수 있는 단일 가닥 cDNA로 역전사되어 선택된 단백질(예를 들어, 신생항원)의 코딩 서열을 제공할 수 있다. 역전사 반응은 리보솜 디스플레이 복합체에 연관된 mRNA에서 수행될 수 있거나, mRNA는 리보솜 디스플레이 복합체에서 단리된 다음 역전사 단계에서 사용될 수 있다. 리보솜 복합체의 파괴/해리에 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 EDTA 처리 및/또는 페놀 추출을 포함한다.
일반적으로, 리보솜 디스플레이를 위한 핵산(DNA) 작제물은 프로모터(T7, SP6 또는 T3), 샤인-달가노(Shine-Dalgarno)(원핵 생물) 또는 코작(Kozak)(진핵 생물) 서열과 같은 번역 개시 신호, 개시 코돈 및 관심 단백질(예를 들어, VH 또는 VL 쇄 도메인)의 코딩 서열을 포함한다. 하나 이상의 검출 태그를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열이 하나 이상의 검출 태그(예를 들어, 히스티딘 태그)를 추가로 포함하는 단백질의 생산을 제공하도록 포함될 수 있다. 완전한 초기 단백질이 디스플레이되고 이의 활성 입체 형태로 폴딩되도록 하기 위해, 최소 23~30개 아미노산 길이의 스페이서 도메인을 C 말단에 부가하여 단백질이 리보솜으로부터 완전히 빠져나가는 것을 가능하게 할 수 있다. 상기 스페이서는 DNA 서열의 RT-PCR 회수를 위한 프라이머의 디자인을 위한 공지된 서열을 제공할 수 있다.
DNA로부터 정지 코돈을 제거하기 위해, 정지 코돈을 결여한 3' 프라이머가 PCR 작제 동안 사용될 수 있다. 세균 기반 디스플레이 시스템을 위해 디자인된 작제물은 DNA의 5' 및 3' 말단에 스템-루프 구조를 포함하는 서열을 통합하여 세균 무세포 시스템에서 RNase 활성에 의한 분해로부터 mRNA를 안정화시킬 수 있다.
본 출원에 기재된 방법에 사용되는 mRNA 번역 시스템은 임의의 이용 가능한 적합한 시스템일 수 있다. 원핵 생물 또는 진핵 생물 번역 시스템, 예를 들어, 조질 이. 콜라이 (E. coli) 용해물 (예를 들어, 미국 위스콘신 매디슨 소재의 Promega Corp.; 미국 캘리포니아 산타 클라라 소재의 Agilent Technologies; 미국 펜실베이니아 피츠버그 소재의 GE Healthcare Biosciences; 미국 캘리포니아 칼즈배드 소재의 Life Technologies로부터 상업적으로 이용 가능), PURE (예를 들어, 문헌 [Shimizu et al., Nat. Biotechnol., 19:751-755 (2001)] 참조)와 같은 재구성된 리보솜 시스템, 또는 하기에 기재되는 무세포 단백질 합성 시스템이 사용될 수 있다.
상기 PURE 시스템은 시험관내 단백질 생합성(예를 들어, 개시, 신장 및 종료)에 사용되는 약 32개의 개별적으로 정제된 구성 요소를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 구성 요소는 개시 인자(예를 들어, IF1, IF2, IF3), 신장 인자(예를 들어, EF-G, EF-Tu, EF-Ts), 방출 인자(예를 들어, RF1, RF3), 종료 인자(예를 들어, RRF), 20개의 아미노아실-tRNA 신세타아제, 메티오닐-tRNA 트랜스포르밀라아제, T7 RNA 폴리머라아제, 리보솜, 46개의 tRNA, NTP, 크레아틴 포스페이트, 10-포르밀-5,6,7,8-테트라하이드로폴산, 20개의 아미노산, 크레아틴 키나아제, 미오키나아제, 뉴클레오사이드-디포스페이트 키나아제 및 피로포스파타아제를 포함한다.
리보솜 디스플레이는 표적에 대한 높은 친화성을 갖는 항체 단편을 성공적으로 생성하는 데 사용되었다. 리보솜 디스플레이에 대한 상세한 설명은, 예를 들어, 문헌 [Hanes, J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 14130-14135 (1998)]; [Schaffitzel et al., J. Immunological Methods, 231:119-135 (1999)]; [He et al., J. Immunological Methods, 231, 105-117 (1999)]; [Roberts R W, Current Opinion in Chemical Biology, 3: 268-273 (1999)]에서 발견된다.
시험관내 선택을 위한 기타 디스플레이 방법
mRNA 디스플레이, 바이시스트로닉 디스플레이, P2A 디스플레이 및 CIS 디스플레이(시스-활성 디스플레이) (이들에 한정되지 않음)와 같은 다른 시험관내 라이브러리 디스플레이 방법이 본 출원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.
mRNA 디스플레이
mRNA 디스플레이에서, RNA 라이브러리의 각 구성원은 tRNA의 아미노아실 말단을 모방할 수 있는 항생제인 퓨로마이신에 대한 안정한 공유적 연결에 의해 인코딩되는 관심 단백질에 직접 부착된다 (예를 들어, 문헌 [Robert R W and Szostak J W, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:12297-12302 (1997)] 참조). 퓨로마이신은 스트렙토마이세스 알보니거 (Streptomyces alboniger)로부터 유래된 원핵 생물 또는 진핵 생물에서 활성인 아미노뉴클레오사이드 항생제이다. 단백질 합성은 리보솜에서 일어나는 번역 동안 조기 쇄 종료에 의해 억제된다. 분자의 일부는 타이로실-tRNA의 3' 말단의 유사체로서의 역할을 하며, 구조의 일부는 아데노신 분자를 모방하고, 또 다른 부분은 타이로신 분자를 모방한다. 이는 A 부위로 진입하고 성장하는 쇄로 이동하여 퓨로마이실화된 초기 쇄의 형성과 조기 쇄 방출을 유발한다. 3' 위치는 tRNA의 일반적인 에스테르 결합 대신 아미드 결합을 포함하여 분자가 가수분해에 대한 보다 더 강한 저항성을 갖게 하고 리보솜에 따른 진행을 중지시킨다.
단백질 합성의 다른 퓨로마이신 유사 억제제는 O-데메틸퓨로마이신, O-프로파길-퓨로마이신, 9-{3'-데옥시-3'-[(4-메틸-L-페닐알라닐)아미노]-β-D-리보푸라노실}-6-(N,N'-디메틸아미노)퓨린 [L-(4-Me)-Phe-PANS] 및 6-디메틸아미노-9-[3-(p-아지도-L-베타-페닐알라닐아미노)-3-데옥시-베타-리보푸라노실]퓨린을 포함한다.
RNA 라이브러리의 구성원은 폴리뉴클레오타이드 또는 화학적 링커, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(이에 한정되지 않음)과 같은 링커를 통해 퓨로마이신에 연결될 수 있다(문헌 [Fukuda et al., Nucleic Acid Research, 34(19):e127 (2006)]). 일부 실시 형태에서, RNA를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 링커는 3' 말단에서 퓨로마이신에 연결된다. 다른 실시 형태에서, PEG 링커는 퓨로마이신에 연결된다.
RNA 분자의 3' 말단에 연결된 퓨로마이신이 리보솜에 진입함에 따라, 이는 리보솜에서 펩티딜 트랜스퍼라아제 활성의 결과로 초기 단백질(RNA 분자에 의해 인코딩됨)과 공유 결합을 확립한다. 결국, 안정적인 아미드 결합이 단백질과 퓨로마이신의 O-메틸 타이로신 부분 사이에 형성된다.
RNA-퓨로마이신 융합체의 RNA 라이브러리는 본 출원에 기재된 바와 같은 시험관내 번역을 거쳐 RNA-퓨로마이신-단백질 복합체(예를 들어, RNA-퓨로마이신-신생항원 복합체)를 생성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 RNA-퓨로마이신 융합체는 환자 유래의 종양 세포 및 야생형 세포의 엑솜 분석에 의해 식별된 후보 신생항원을 인코딩하는 RNA 분자를 포함한다.
친화성 선택은 결합 쌍 리간드에 대한 특이적 결합과 같은 목적하는 특성을 갖는 단백질을 스크리닝하기 위해 mRNA 디스플레이된 단백질 라이브러리에서 수행될 수 있다. mRNA 디스플레이는 용액 중에서 또는 고체 지지체 상에서 수행될 수 있다. 선택된 mRNA 디스플레이된 관심 단백질은 친화성 크로마토그래피와 같이 당해 분야에 공지된 표준 방법에 의해 정제될 수 있다. mRNA는 선택된 관심 단백질의 코딩 서열을 결정하기 위해 클로닝, PCR 증폭 및/또는 서열 분석될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 선택된 mRNA 디스플레이된 라이브러리는 환자 특이적 HLA 단백질 또는 이의 단편, 궁극적으로는 환자의 TIL에 결합하는 신생항원 집단을 포함한다.
일부 양태에서, 핵산 구성원 라이브러리의 구성원은 퓨로마이신에 연결되며, 각각의 구성원은 다른 핵산 구성원에 의해 인코딩되는 다른 단백질과 상이한 일차 아미노산 서열을 갖는 유망한 관심 단백질을 인코딩한다. mRNA 디스플레이 시스템은 다양한 복합체의 집단 또는 혼합물을 포함할 수 있으므로, 각각의 복합체는 퓨로마이신, 리보솜 및 유망한 관심 단백질에 연결된 다양한 mRNA를 갖는다.
바이시스트로닉 DNA 디스플레이
바이시스트로닉 DNA 디스플레이는 관심 단백질의 시험관내 선택에 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Sumida et al., Nucleic Acid Research, 37(22):e147 (2009)] 참조). 상기 방법은 관심 단백질의 서열을 결정하는 데 사용되는 이의 인코딩 DNA에 시험관내 번역된 관심 단백질을 복합체화하는 것을 기반으로 한다. 전형적으로, 인코딩되는 단백질에 연결될 수 있는 다중 ORF를 포함하는 DNA 주형이 생성된다. 또한, 결합된 전사/번역 반응은 유중수 에멀젼(예를 들어, 미셀)에서 구획화된다.
일부 경우에서, 다중 ORF가 사용될 때, 이는 리보솜 결합 측면에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 관심 단백질의 코딩 서열은 스트렙트아비딘의 코딩 서열에 융합된다. 일부 실시 형태에서, 상기 DNA 주형은 링커를 통해 비오티닐화된다. 상기 링커는 절단 가능할 수 있다.
시험관내 전사/번역 동안, 상기 단백질은 미셀에서 발현될 수 있다. 하나의 비제한적인 예시적 실시 형태에서, 상기 DNA 주형은 후보 신생항원의 코딩 서열을 포함하고, 상기 후보 신생항원은 미셀에서 발현된다. 실시 형태에서, 후보 신생항원은 스트렙트아비딘-비오틴 연결과 같은 연결을 통해 후보 신생항원을 인코딩하는 DNA를 형성하고 이와 연결되어 있다. 후보 신생항원과 같은 관심 단백질을 디스플레이하는 DNA는 에멀젼으로부터 회수되고 친화성 선택에 의해 스크리닝될 수 있다. 선택된 DNA 디스플레이된 관심 단백질의 DNA 주형은 UV 조사와 같은 방법에 의해 복합체로부터 절단된 다음, PCR 증폭, 클로닝 및/또는 서열 분석될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 출원에 제공된 방법은 핵산 구성원의 라이브러리를 생성하는 단계를 포함하며, 각각의 구성원은 다른 핵산 구성원에 의해 인코딩된 다른 단백질과 상이한 일차 아미노산을 갖는 유망한 관심 단백질(즉, 후보 신생항원)을 인코딩한다. 일부 실시 형태에서, 상기 라이브러리는 DNA 구성원을 포함하고, 상기 방법은 상기 라이브러리를 RNA로 전사하고 상기 RNA를 무세포 단백질 합성 시스템에서 번역하여 유중수 에멀젼에서 바이시스트로닉 DNA 디스플레이 시스템을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 바이시스트로닉 DNA 디스플레이 시스템은 결합 쌍 리간드에 대한 특이적 결합을 위해 선택된 관심 단백질 집단을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 바이시스트로닉 DNA 디스플레이 시스템은 후보 신생항원 집단을 포함하며, 각각의 후보 신생항원은 후보 신생항원을 인코딩하는 DNA 분자와 연결되어 있다.
P2A DNA 디스플레이
엔도뉴클레아제 P2A의 시스 활성을 활용하는 P2A DNA 디스플레이에서, P2A와 관심 단백질의 융합 단백질은 발현되는 동일한 DNA 분자에 결합한다(예를 들어, 문헌 [Reiersen et al., Nucleic Acids Research, 33(1): e10] 참조). DNA 주형은 P2A의 코딩 서열에 유전적으로 융합된 관심 단백질을 인코딩하는 코딩 서열, 프로모터 및 복제 원점을 포함할 수 있다. 상기 P2A의 코딩 서열이 수득될 수 있으며, 관심 단백질과의 유전적 융합체가 당해 분야의 통상의 기술자들에게 공지된 표준 방법에 의해 작제될 수 있다.
일부 실시 형태에서, P2A DNA 디스플레이는 관심 단백질을 선택하는 데 사용된다. 관심 단백질은 융합 단백질의 라이브러리를 생성하고 목적하는 특성, 예를 들어, 결합 쌍 리간드에 대한 특이적 결합을 기반으로 관심 단백질을 선택함으로써 선택될 수 있으며, 상기 라이브러리의 각 구성원은 P2A와 관심 단백질 사이의 융합 단백질을 포함한다. 상기 라이브러리는 핵산 구성원의 라이브러리로부터 작제될 수 있으며, 각각의 구성원은 P2A의 코딩 서열에 유전적으로 융합된 상이한 관심 단백질(즉, 각각의 관심 단백질은 핵산 라이브러리의 다른 구성원에 의해 인코딩된 다른 단백질과 상이한 일차 아미노산 서열을 가짐)을 인코딩하는 DNA 주형을 포함한다.
일부 실시 형태에서, P2A DNA 디스플레이된 라이브러리는, 예를 들어, 용액 중에서 또는 고체 지지체 상에서 친화성 선택 전략에 의해 스크리닝될 수 있다. 선택된 관심 단백질은, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있으며, 복합체화된 DNA는 PCR 증폭, 클로닝 및/또는 서열 분석될 수 있다.
CIS 디스플레이
상기 P2A DNA 디스플레이와 유사하게, CIS 디스플레이는 시험관내 전사/번역된 단백질을 이를 인코딩하는 DNA 분자에 직접 연결하는 DNA 기반 접근법이 수반된다(예를 들어, 문헌 [Odegrip et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(9):2806-2810] 참조). 이러한 방법은 DNA 복제 개시 인자 단백질인 RepA를 사용하여, DNA 분자가 CIS 요소를 갖는 경우에 발현되는 DNA 분자에 비공유적으로 결합한다. DNA 분자는 RepA에 추가하여 관심 단백질(예를 들어, 후보 신생항원)을 인코딩하도록 생성될 수 있다.
일부 실시 형태에서, CIS 디스플레이는 관심 단백질을 선택하는 데 사용된다. 관심 단백질은 융합 단백질의 DNA 라이브러리를 생성하고 목적하는 특성, 예를 들어, 결합 쌍 리간드에 대한 특이적 결합을 기반으로 관심 단백질을 선택함으로써 선택될 수 있으며, 각 구성원은 RepA와 관심 단백질 사이의 융합 단백질을 포함한다. 상기 라이브러리는 DNA 라이브러리로부터 작제될 수 있으며, 상기 라이브러리의 각 구성원은 RepA의 코딩 서열에 유전적으로 융합된 상이한 관심 단백질(즉, 각각의 관심 단백질은 핵산 라이브러리의 다른 구성원에 의해 인코딩된 다른 단백질과 상이한 일차 아미노산 서열을 가짐)을 인코딩하는 DNA 주형을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 DNA 라이브러리의 구성원은 관심 단백질의 코딩 서열, RepA의 코딩 서열, CIS 요소, 복제 원점 및 프로모터를 포함하고, 상기 관심 단백질의 코딩 서열은 RepA의 코딩 서열에 유전적으로 융합된다. 상기 CIS 요소는 RepA 코딩 서열에 유전적으로 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 상기 라이브러리는 RepA와 관심 단백질 사이의 융합 단백질, 및 상기 융합 단백질을 인코딩하는 DNA 분자를 포함한다.
RepA DNA 디스플레이된 라이브러리는, 예를 들어, 용액 중에서 또는 고체 지지체 상에서 친화성 선택 전략에 의해 스크리닝될 수 있다. 선택된 관심 단백질은, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있으며, 복합체화된 DNA는 PCR 증폭, 클로닝 및/또는 서열 분석될 수 있다.
무세포 단백질 합성(Cell-Free Protein Synthesis: CFPS)
본 출원에 기재된 생물학적 활성 관심 단백질(즉, 신생항원)을 발현하기 위해, 무세포 단백질 합성 시스템이 사용될 수 있다. 정제된 mRNA 전사물로부터 또는 시험관내 합성 반응 동안 DNA에서 전사된 mRNA로부터 시험관내 단백질 합성을 지원하는 세포 추출물이 개발되었다.
반응 믹스(reaction mix) 중 폴리펩타이드의 CFPS는 세균 추출물 및/또는 정의된 시약을 포함한다. 상기 반응 믹스는 적어도 ATP 또는 에너지원; 거대 분자 생산을 위한 주형, 예를 들어, DNA, mRNA 등; 아미노산, 및 폴리펩타이드 합성에 필요한 보조 인자, 효소 및 기타 시약, 예를 들어, 리보솜, tRNA, 폴리머라아제, 전사 인자, 아미노아실 신세타아제, 신장 인자, 개시 인자 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 에너지원은 항상성 에너지원이다. 고에너지 포스페이트 결합으로부터 ATP의 재생을 촉매하는 효소(들), 예를 들어, 아세테이트 키나아제, 크레아틴 키나아제 등이 또한 포함될 수 있다. 이러한 효소는 번역에 사용되는 추출물에 존재할 수 있거나 반응 믹스에 첨가될 수 있다. 이러한 합성 반응 시스템은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다.
무세포 단백질 합성을 위한 주형은 mRNA 또는 DNA일 수 있다. 상기 주형은 임의의 특정 관심 유전자에 대한 서열을 포함할 수 있으며, 전장 폴리펩타이드 또는 이의 임의의 길이의 단편을 인코딩할 수 있다. 단백질 합성 주형의 역할을 하는 핵산은 임의로 천연 공급원으로부터 유래되거나, 합성 또는 재조합 핵산일 수 있다. 예를 들어, DNA는 재조합 DNA, 예를 들어, 플라스미드, 바이러스 등일 수 있다.
본 출원에 사용되는 "반응 믹스"라는 용어는 핵산 주형으로부터 폴리펩타이드의 합성을 촉매할 수 있는 반응 혼합물을 지칭한다. 반응 혼합물은 세균 세포의 추출물, 예를 들어, 이. 콜라이 S30 추출물을 포함한다. S30 추출물은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Lesley, S. A., et al. (1991), J. Biol. Chem. 266, 2632-8]에 기재되어 있다. 상기 합성은 호기성 또는 혐기성 조건 하에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 상기 세균 추출물은 건조된다. 건조된 세균 추출물은 출발 물질의 고형분 백분율을 측정하여 결정될 때 원래 고형분의 110%로 Milli-Q 물(예를 들어, 역삼투수) 중에서 재구성될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 10 mL의 추출물 중 원래 고형분의 110%를 나타내는 건조된 추출물의 정확하게 칭량된 분취량은 자성 교반기의 교반 막대를 갖는 유리 비이커 중의 10 mL의 Milli-Q 물에 첨가된다. 생성된 혼합물은 분말이 용해될 때까지 교반된다. 일단 용해되면, 물질을 15 mL Falcon 튜브로 옮기고, 즉시 사용하지 않는다면, -80℃에서 보관한다.
반응 믹스 중 추출물의 부피 백분율은 다양할 것이며, 상기 추출물은 일반적으로는 전체 부피의 적어도 약 10%; 보다 일반적으로는 적어도 약 20%이며; 일부 경우에서, 적어도 약 50%; 또는 적어도 약 60%; 및 일반적으로는 전체 부피의 약 75% 이하로 제공될 때 추가의 혜택을 제공할 수 있다.
일반 시스템은 관심 단백질을 인코딩하는 핵산 주형을 포함한다. 상기 핵산 주형은 RNA 분자(예를 들어, mRNA) 또는 mRNA를 인코딩하는 핵산(예를 들어, RNA, DNA)이며, 임의의 형태(예를 들어, 선형, 원형, 초나선형, 단일 가닥, 이중 가닥 등)이다. 핵산 주형은 목적하는 단백질의 생산을 가이드한다.
상기 주형을 유지하기 위해, 추출물을 생산하는 데 사용되는 세포는 유해 효소 활성의 감소, 실질적 감소 또는 제거를 위해 또는 변형된 활성을 갖는 효소에 대해 선택될 수 있다. 변형된 뉴클레아제 또는 포스파타아제 활성을 갖는 세균 세포(예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이된 포스파타아제 또는 뉴클레아제 유전자 또는 이들의 조합을 가짐)는 합성 효율을 증가시키기 위해 세포 추출물의 합성에 사용될 수 있다. 예를 들어, CFPS를 위한 S30 추출물을 제조하는 데 사용되는 이. 콜라이 균주는 RNase E 또는 RNase A가 결핍될 수 있다(예를 들어, 돌연변이에 의함).
일반적인 CFPS 반응에서, 관심 단백질을 인코딩하는 유전자는 전사 완충액에서 발현되어 CFPS 추출물 및 번역 완충액에서 관심 단백질로 번역되는 mRNA를 생성한다. 상기 전사 완충액, 무세포 추출물 및 번역 완충액은 별도로 첨가될 수 있거나, 이들 용액 중 2개 이상은 첨가 전에 배합되거나 동시에 첨가될 수 있다.
시험관 내에서 관심 단백질을 합성하기 위해, 어느 시점의 CFPS 추출물은 관심 단백질을 인코딩하는 mRNA 분자를 포함한다. 일부 CFPS 시스템에서, mRNA는 천연 공급원으로부터 정제된 후에 또는 RNA 폴리머라아제 II, SP6 RNA 폴리머라아제, T3 RNA 폴리머라아제, T7 RNA 폴리머라아제, RNA 폴리머라아제 III 및/또는 파지 유래 RNA 폴리머라아제와 같은 RNA 폴리머라아제를 사용하여 클로닝된 DNA로부터 시험관 내에서 합성에 의해 제조된 후에 외인성으로 첨가된다. 다른 시스템에서, mRNA는 시험관 내에서 주형 DNA로부터 생성되며; 전사와 번역 모두는 이러한 유형의 CFPS 반응에서 일어난다. 일부 실시 형태에서, 전사 및 번역 시스템은 결합되거나, 동일한 반응에서 RNA 및 단백질 모두의 합성을 수행하는 상보적인 전사 및 번역 시스템을 포함한다. 이러한 시험관내 전사 및 번역 시스템에서, 상기 CFPS 추출물은 단일 시스템에서 전사(mRNA 생성)와 번역(단백질 합성) 모두에 필요한 모든 구성 요소(외인성 또는 내인성)를 포함한다.
무세포 단백질 합성 반응 혼합물은 다음 구성 요소를 포함한다: 적어도 하나의 프로모터에 작동 가능하게 연결되어 있는 관심 유전자를 포함하는 주형 핵산, 예를 들어, DNA와, 임의로, 하나 이상의 다른 조절 서열(예를 들어, 관심 유전자를 포함하는 클로닝 또는 발현 벡터) 또는 PCR 단편; 상기 관심 유전자가 작동 가능하게 연결되어 있는 프로모터(들)와, 임의로, 상기 주형 핵산이 작동 가능하게 연결되어 있는 임의의 조절 서열에 대해 지시된 하나 이상의 전사 인자를 인식하는 RNA 폴리머라아제; 리보뉴클레오타이드 트리포스페이트(rNTP); 임의로, 기타 전사 인자 및 이에 대한 보조 인자; 리보솜; 운반 RNA(tRNA); 기타 또는 임의의 번역 인자(예를 들어, 번역 개시, 신장 및 종료 인자) 및 이에 따른 보조 인자; 하나 이상의 에너지원(예를 들어, ATP, GTP); 임의로, 하나 이상의 에너지 재생 구성 요소(예를 들어, PEP/피루베이트 키나아제, AP/아세테이트 키나아제 또는 크레아틴 포스페이트/크레아틴 키나아제); 임의로, 수율 및/또는 효율을 증진시키는 인자(예를 들어, 뉴클레아제, 뉴클레아제 억제제, 단백질 안정화제, 샤페론) 및 이에 따른 보조 인자; 및, 임의로, 가용화제. 상기 반응 믹스는 염(예를 들어, 아세트산, 글루탐산 또는 황산의 칼륨, 마그네슘, 암모늄 및 망간 염), 중합체 화합물(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 디에틸 아미노에틸 덱스트란, 4차 아미노에틸 및 아미노에틸 덱스트란 등), 사이클릭 AMP, 단백질 또는 핵산 분해 효소의 억제제, 단백질 합성의 억제제 또는 조절제, 산화/환원 조절제(예를 들어, DTT, 아스코르브산, 글루타티온 및/또는 이들의 산화물), 비변성 계면 활성제(예를 들어, 트리톤 X-100), 완충 구성 요소, 스페르민, 스페르미딘, 퓨트레신 등을 비롯하여 단백질 합성에 특히 필요한 아미노산 및 기타 물질을 추가로 포함한다. CFPS 반응의 구성 요소는 미국 특허 US 7,338,789 및 US 7,351,563, 및 미국 출원공개 US 2010/0184135에 보다 상세히 논의되어 있으며, 이들의 개시 내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
추출물에 존재하는 특정 효소에 따라, 예를 들어, 많은 공지된 뉴클레아제, 폴리머라아제 또는 포스파타아제 억제제 중 하나 이상이 합성 효율을 개선시기 위해 선택되고 유리하게 사용될 수 있다.
단백질과 핵산 합성은 전형적으로 에너지원을 필요로 한다. 에너지는 mRNA를 생성하기 위한 전사의 개시에 필요하다(예를 들어, DNA 주형이 사용될 때 및 번역 개시를 위해, 예를 들어, GTP 형태의 고에너지 포스페이트가 사용될 때). 리보솜에 의한 하나의 코돈(3개의 뉴클레오타이드; 1개의 아미노산)의 각 후속 단계는 추가의 GTP의 GDP로의 가수분해를 필요로 한다. ATP도 또한 전형적으로 필요하다. 단백질 합성 동안 아미노산의 중합을 위해, 이는 먼저 활성화되어야 한다. 따라서, 고에너지 포스페이트 결합으로 인한 상당한 양의 에너지는 단백질 및/또는 핵산 합성의 진행에 필요하다.
에너지원은 목적하는 화학 반응을 달성하도록 에너지를 제공하기 위해 효소적으로 처리될 수 있는 화학적 기질이다. 뉴클레오사이드 트리포스페이트, 예를 들어, ATP에서 발견되는 것과 같은 고에너지 포스페이트 결합의 절단에 의해 합성을 위한 에너지의 방출을 가능하게 하는 에너지원이 일반적으로 사용된다. 고에너지 포스페이트 결합으로 전환 가능한 임의의 에너지원이 특히 적합하다. ATP, GTP 및 기타 트리스페이트는 통상적으로 단백질 합성을 지원하는 동등한 에너지원으로 간주될 수 있다.
합성 반응에 에너지를 제공하기 위해, 시스템은 ATP, GTP, 기타 NTP 등과 같은 고에너지 트리스페이트 화합물을 생성하거나 재생할 수 있는 글루코오스, 피루베이트, 포스포에놀피루베이트(PEP), 카바모일 포스페이트, 아세틸 포스페이트, 크레아틴 포스페이트, 포스포피루베이트, 글리세르알데하이드-3-포스페이트, 3-포스포글리세레이트 및 글루코오스-6-포스페이트와 같은 에너지원의 첨가를 포함할 수 있다.
충분한 에너지가 초기에 합성 시스템에 존재하지 않을 때, 추가의 에너지원이 바람직하게는 보충된다. 에너지원은 또한 시험관내 합성 반응 동안 첨가되거나 보충될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 상기 무세포 단백질 합성 반응은 NTP, 이. 콜라이 tRNA, 아미노산, Mg2+ 아세테이트, Mg2+ 글루타메이트, K+ 아세테이트, K+ 글루타메이트, 폴린산, Tris pH 8.2, DTT, 피루베이트 키나아제, T7 RNA 폴리머라아제, 이황화물 아이소머라아제, 포스포에놀피루베이트(PEP), NAD, CoA, Na+ 옥살레이트, 퓨트레신, 스페르미딘 및 S30 추출물을 포함하는 PANOx-SP 시스템을 사용하여 수행된다.
일부 경우에서, 상기 무세포 합성 반응은 일반적으로 이차 에너지원의 첨가를 필요로 하지 않지만 산화적 인산화와 단백질 합성의 공동 활성화를 사용한다. 일부 경우에서, CFPS는 Cytomim(세포질 모방) 시스템과 같은 반응으로 수행된다. 상기 Cytomim 시스템은 최적화된 마그네슘 농도를 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 부재 하에 수행되는 반응 조건으로서 정의된다. 이러한 시스템은 단백질 합성을 억제하는 것으로 공지된 포스페이트를 축적하지 않는다.
활성 산화적 인산화 경로의 존재는 전자 전달계 억제제와 같은 경로에서 단계를 특이적으로 억제하는 억제제를 사용하여 테스트될 수 있다. 상기 산화적 인산화 경로의 억제제의 예는 시아나이드, 일산화 탄소, 아지드, 카보닐 시아나이드 m-클로로페닐 하이드라존(CCCP) 및 2,4-디니트로페놀과 같은 독소, 올리고마이신과 같은 항생제, 로테논과 같은 살충제, 및 말로네이트 및 옥살로아세테이트와 같은 석신산 데하이드로게나아제의 경쟁적 억제제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 무세포 단백질 합성 반응은 NTP, 이. 콜라이 tRNA, 아미노산, Mg2+ 아세테이트, Mg2+ 글루타메이트, K+ 아세테이트, K+ 글루타메이트, 폴린산, Tris pH 8.2, DTT, 피루베이트 키나아제, T7 RNA 폴리머라아제, 이황화물 아이소머라아제, 나트륨 피루베이트, NAD, CoA, Na+ 옥살레이트, 퓨트레신, 스페르미딘 및 S30 추출물을 포함하는 Cytomim 시스템을 사용하여 수행된다. 일부 실시 형태에서, Cytomim 시스템을 위한 에너지 기질은 피루베이트, 글루탐산 및/또는 글루코오스이다. 상기 시스템의 일부 실시 형태에서, 상기 뉴클레오사이드 트리포스페이트(NTP)는 뉴클레오사이드 모노포스페이트(NMP)로 대체된다.
상기 세포 추출물은 이황화 결합을 감소시키고 적절한 단백질 폴딩을 손상시킬 수 있는 효소를 불활성화시키기 위해 요오도아세트아미드로 처리될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 세포 추출물은 외인성 단백질 샤페론을 포함한다. 상기 단백질 샤페론은 무세포 추출물을 제조하는 데 사용되는 세균주에 의해 발현될 수 있거나, 상기 단백질 샤페론은 세포 추출물에 첨가될 수 있다. 상기 외인성 단백질 샤페론의 비제한적인 예는 이. 콜라이 DsbC(이에 한정되지 않음)와 같은 이황화 결합 아이소머라아제(PDI), 및 FkpA(이에 한정되지 않음)와 같은 펩티딜 프롤릴 시스-트랜스 아이소머라아제(PPIase)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 추출물은 PDI와 PPIase 모두, 예를 들어, DsbC와 FkpA 모두를 포함한다. 글루타티온 이황화물(GSSG) 및/또는 글루타티온(GSH)은 또한 적절한 단백질 폴딩을 촉진하고 비정상적 단백질 이황화물의 형성을 방지하는 비율로 상기 추출물에 첨가될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 상기 CFPS 반응은 산화적 인산화를 수행하기 위해 역전된 막 소포를 포함한다. 이들 소포는 본 출원에 기재된 바와 같은 세포 추출물 공정 중 고압 균질화 제조 단계 동안 형성될 수 있고 반응 믹스에 사용된 추출물에 남아 있을 수 있다.
세포 추출물의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌 [Zawada, J. "Preparation and Testing of E. coli S30 In Vitro Transcription Translation Extracts"], [Douthwaite, J. A. and Jackson, R. H. (eds.), Ribosomal display and Related Technologies: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 805, pp. 31-41 (Humana Press, 2012)]; [Jewett et al., Molecular Systems Biology: 4, 1-10 (2008)]; [Shin J. and Norieaux V., J. Biol. Eng., 4:8 (2010)]에 기재되어 있다. 간단히 말하면, 세균 배양물을 성장시키고 수확하고; 적절한 완충액(예를 들어, S30 완충액)에 현탁시키고, 균질화하여 세포를 용해시킨다.
상기 무세포 추출물은 CFPS 반응에 사용하기 전에 실온으로 해동될 수 있다. 상기 추출물은 이황화 결합을 갖는 단백질을 합성할 때 50 μM 요오도아세트아미드와 함께 30분 동안 인큐베이션될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 CFPS 반응은 약 8 mM 마그네슘 글루타메이트, 약 10 mM 암모늄 글루타메이트, 약 130 mM 칼륨 글루타메이트, 약 35 mM 나트륨 피루베이트, 약 1.2 mM AMP, 약 0.86 mM GMP, UMP 및 CMP 각각, 약 2 mM 아미노산(타이로신에 대해 약 1 mM), 약 4 mM 나트륨 옥살레이트, 약 0.5 mM 퓨트레신, 약 1.5 mM 스페르미딘, 약 16.7 mM 칼륨 포스페이트, 약 100 mM T7 RNA 폴리머라아제, 약 2~10 μg/mL 플라스미드 DNA 주형, 약 1~10 μM 이. 콜라이 DsbC 및 총 농도 약 2 mM 산화(GSSG) 글루타티온을 갖는 약 30%(v/v) 요오도아세트아미드 처리된 추출물을 포함한다. 임의로, 무세포 추출물은 1 mM의 환원된 (GSH)을 포함할 수 있다.
용해물의 생성
본 출원에 기재된 방법 및 시스템은 관심 표적 단백질의 시험관내 번역을 위해 세포 용해물을 사용할 수 있다. 편의상, 용해물의 공급원으로 사용되는 유기체는 공급원 유기체 또는 숙주 세포로서 지칭될 수 있다. 숙주 세포는 세균, 효모, 포유 동물 또는 식물 세포, 또는 단백질 합성 가능한 기타 유형의 세포일 수 있다. 용해물은 목적하는 단백질을 인코딩하는 전령 리보핵산(mRNA)을 번역할 수 있는 구성 요소를 포함하고, 임의로, 목적하는 단백질을 인코딩하는 DNA를 전사할 수 있는 구성 요소를 포함한다. 이러한 구성 요소는, 예를 들어, DNA 지시된 RNA 폴리머라아제(RNA 폴리머라아제), 목적하는 단백질을 인코딩하는 DNA의 전사 개시에 필요한 임의의 전사 활성 인자, 운반 리보핵산(tRNA), 아미노아실-tRNA 신세타아제, 70S 리보솜, N10-포르밀테트라하이드로폴레이트, 포르밀메티오닌-tRNAfMet 신세타아제, 펩티딜 트랜스퍼라아제, 개시 인자, 예를 들어, IF-1, IF-2 및 IF-3, 신장 인자, 예를 들어, EF-Tu, EF-Ts 및 EF-G, 방출 인자, 예를 들어, RF-1, RF-2 및 RF-3 등을 포함한다.
한 실시 형태는 용해물이 유래되는 세균 세포를 사용한다. 임의의 세균주로부터 유래된 세균 용해물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 상기 세균 용해물은 다음과 같이 수득될 수 있다. 선택된 세균은 당해 분야에 잘 공지되어 있고 특정 세균의 성장을 위해 실무자에 의해 용이하게 최적화되는 성장 조건 하에서 임의의 다수의 성장 배지에서 대수 증식기까지 성장된다. 예를 들어, 합성을 위한 자연 환경은 글루코오스 및 포스페이트를 함유하는 배지에서 성장된 세균 세포로부터 유래된 세포 용해물을 활용하며, 상기 글루코오스는 적어도 약 0.25%(중량/부피), 보다 일반적으로는 적어도 약 1%; 및 일반적으로는 약 4% 이하, 보다 일반적으로는 약 2% 이하의 농도로 존재한다. 이러한 배지의 예는 2YTPG 배지이지만, 당해 분야의 통상의 기술자는 영양분의 정의된 공급원과 정의되지 않은 공급원 모두를 사용하는 이. 콜라이와 같은 세균의 성장에 적합한 다수의 공개된 배지가 있으므로, 다수의 배양 배지가 이러한 목적에 적합할 수 있음을 이해할 것이다. 밤새 수확된 세포는 세포 펠렛을 적합한 세포 현탁 완충액 중에 현탁시키고 초음파 처리에 의해 상기 현탁된 세포를 파괴하고 프렌치 프레스에서 상기 현탁된 세포를 파쇄하거나, 연속 흐름 고압 균질화, 또는 효율적인 세포 용해에 유용한 당해 분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 용해될 수 있다. 그 다음, 상기 세포 용해물은 거대 DNA 조각과 세포 잔해물을 제거하기 위해 원심 분리되거나 여과된다.
상기 세포 용해물을 제조하는 데 사용되는 세균주는 일반적으로 뉴클레아제 및/또는 포스파타아제 활성을 감소시켜 무세포 합성 효율을 증가시킨다. 예를 들어, 상기 무세포 추출물을 제조하는 데 사용되는 세균주는 뉴클레아제인 RNase E 및 RNase A를 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 균주는 또한 무세포 합성 반응에서 각각 아미노산인 트립토판, 아르기닌, 세린 및 시스테인의 분해를 방지하는 tnaA, speA, sdaA 또는 gshA와 같은 유전자의 결실과 같은 세포 합성 반응의 구성 요소를 안정화시키기 위한 돌연변이를 가질 수 있다. 또한, 상기 균주는 프로테아제인 ompT 또는 lonP의 녹아웃과 같은 무세포 합성의 단백질 산물을 안정화시키기 위한 돌연변이를 가질 수 있다.
정지 코돈이 없는 DNA 발현 카세트
일부 실시 형태에서, 리보솜 디스플레이 반응 시스템에 사용되는 핵산 주형은 관심 단백질을 인코딩하는 RNA를 발현할 수 있는 DNA 발현 카세트를 포함하며, 상기 RNA는 작동 가능한 정지 코돈이 결여되어 있다. 발현 카세트의 단백질 코딩 영역으로부터 정지 코돈을 제거하기 위해, 정지 코돈이 결여된 PCR 프라이머를 사용하여 관심 단백질에 대한 코딩 영역을 증폭시켜, 번역 시작부터 C-말단 아미노산을 인코딩하는 서열까지의 전체 코딩 영역을 증폭시킨다.
신생항원 라이브러리와의 MHC 결합 검정
주요 조직적합성 복합체(MHC)는 MHC 단백질이라고 호칭되는 당단백질을 인코딩하는 유전자의 집합체이다. 생체내 MHC 단백질의 주요 기능은 항원을 TCR에 의해 인식될 수 있는 형태로 제시하는 것이다. MHC 단백질은 항원 펩타이드 형태로 항원과 결합하여 MHC-펩타이드 복합체를 형성한다.
사람에서는 인간 백혈구 항원(HLA)으로, 마우스에서는 H-2 영역으로도 또한 공지된 MHC 단백질은 다음 2개의 범주로 분류된다: 클래스 I 및 클래스 II MHC 단백질. 이들 단백질은 고도의 다형 유전자의 클러스터로 구성된다. 구체적으로, 인간 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C는 클래스 I MHC 분자로서 공지되어 있는 반면, 인간 HLA-DP, HLA-DQ 및 HLA-DR은 클래스 II MHC 분자로서 공지되어 있다. 상기 HLA 유전자좌는 HLA-DP, HLA-DN, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-A, HLA-B 및 HLA-C를 포함한다. 이들 유전자좌 각각은 인간 집단에서 상이한 대립 유전자를 포함한다. 이들 대립 유전자 변이체에 의해 인코딩된 상이한 서브타입은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
MHC 클래스 II 단백질은 비공유 결합으로 하나의 α 쇄와 하나의 β 쇄를 포함하는 이종 이량체의 내재성 막 단백질이다. 상기 α 쇄는 2개의 세포외 도메인(α1 및 α2), 막 관통(TM) 도메인 및 세포질(CYT) 도메인을 갖는다. 상기 β 쇄는 2개의 세포외 도메인(β1 및 β2)과 TM 및 CYT 도메인을 포함한다. MHC 클래스 I 단백질은 3개의 세포외 도메인(즉, α1, α2 및 α3)과 TM 및 CYT 도메인을 갖는 당단백질 중쇄를 포함하는 내재성 막 단백질이다. 상기 중쇄는 β2-마이크로글로불린(β2m)이라고 호칭되는 가용성 서브유닛과 비공유적으로 결합되어 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 검정(예를 들어, MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정)은 처리 가능 링커에 의해 MHC 클래스 II 구성 요소, 예를 들어, β 쇄에 연결된 스페이스홀더 분자의 용도를 사용한다. 본 발명의 스페이스홀더 분자는, MHC 단백질의 펩타이드 결합 그루브 내의 임의의 다른 펩타이드의 결합이 방해되는 방식으로, 상기 펩타이드 결합 그루브에 결합할 수 있는 임의의 펩타이드일 수 있다. 바람직하게는, 상기 스페이스홀더 분자는 대략 중성 pH에서 중간 친화성으로, 보다 바람직하게는 낮은 친화성으로 펩타이드 결합 그루브 내에서 결합한다. 하나의 실시 형태에서, 스페이스홀더 분자의 길이는 약 5 내지 약 40개 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 30개 아미노산 잔기, 8 내지 약 20개 아미노산 잔기, 보다 더 바람직하게는 약 12 내지 15개 아미노산 잔기로 확장된다. 추가의 실시 형태에서, 스페이스홀더 분자는 약 13개 아미노산 잔기이다. 적합한 스페이스홀더 분자의 예는 CLIP로도 또한 공지된 (단일 문자 아미노산 암호로) PVSKMRMATPLLMQA (서열번호 25); AAMAAAAAAAMAA (서열번호 26); AAMAAAAAAAAAA (SEQ ID NO: 27); AAFAAAAAAAAAA (서열번호 28); ASMSAASAASMAA (서열번호 29), 및 이의 기능적 등가물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 실시 형태에서, 상기 스페이스홀더 분자는 공통 서열 AAXAAAAAAAXAA (서열번호 30)를 가질 것이며, X는 임의의 아미노산이다. MHC 클래스 II 분자의 결합 그루브 내에 스페이스홀더 분자를 유지하는 능력은 "빈(empty)" 분자가 형성되는 것을 방지한다. "빈" MHC 클래스 II 분자의 형성은 이들 "빈" 분자의 응집 경향으로 인해 주요 제한 요인이어서 기능적 MHC 클래스 II 구성 요소의 단리를 어렵게 만든다.
본 발명의 스페이스홀더 분자는 단백질을 절단할 수 있는 효소에 대한 표적 부위를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 링커에 의해 MHC 분자에 공유적으로 연결될 수 있다. 이러한 링커는 본 출원에서 "처리 가능 링커"로서 지칭된다. 본 발명의 처리 가능 링커의 예는 콜라게나아제, 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 칼리크리엔, 트롬빈 및 플라스미노겐 활성화제와 같은 효소에 대한 표적 부위를 포함하는 링커를 포함한다. 본 발명의 바람직한 처리 가능 링커는 트롬빈 절단 부위를 갖는 링커를 포함한다.
본 발명에 유용한 적합한 링커는 또한 다양한 방법을 사용하여 디자인될 수 있다. 예를 들어, MHC 단백질의 X선 결정학 데이터는, 링커가 MHC 클래스 II 구성 요소의 펩타이드 결합 그루브에 대한 스페이스홀더 분자의 결합을 방해하지 않도록, 적합한 길이와 전하의 링커를 디자인하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 링커의 길이는 바람직하게는 링커가 스페이스홀더 분자와 MHC 클래스 II 구성 요소 사이의 결합을 실질적으로 억제하지 않도록 충분히 짧다(즉, 크기가 충분히 작음). 본 발명의 링커의 길이는 약 1개 아미노산 잔기 내지 약 40개 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 약 5개 아미노산 잔기 내지 약 30개 아미노산 잔기, 보다 더 바람직하게는 약 8개 아미노산 잔기 내지 약 20개 아미노산 잔기의 범위일 수 있다.
상기 링커의 절단은 스페이스홀더 분자의 방출을 용이하게 하여 펩타이드 결합 그루브를 자유롭게 한다. 그 다음, MHC 클래스 II 구성 요소는 후보 신생항원의 라이브러리(예를 들어, 종양 및 야생형 세포의 엑솜 분석으로부터 디자인된 펩타이드의 펩타이드-DNA 접합체 라이브러리)와 함께 인큐베이션되어 MHC 클래스 II 구성 요소에 대한 항원 펩타이드 분자의 결합을 용이하게 할 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 결합을 가능하게 하는 충분한 시간 후에, 항원 펩타이드 분자에 결합된 MHC 클래스 II 구성 요소는 회수된다.
특정 실시 형태에서, 상기 링커를 절단하고 항원 펩타이드 분자와 함께 인큐베이션하는 단계는 상이한 항원 펩타이드 분자를 사용하여 반복된다. 이들 단계를 반복하는 이점은 여러 항원 에피토프를 인식하는 다수의 MHC 클래스 II 구성 요소의 형성을 가능하게 한다는 것이다. 또한, 이들 단계는 MHC 클래스 II 유전자의 다양한 대립 유전자 형태로 작제된 MHC 클래스 II 분자를 사용하여 수행될 수 있다. 그러므로, 상기 검정의 이러한 특징은 다수의 상이한 MHC 대립 유전자 유전자형에 대해 특이적인 여러 MHC 클래스 II 구성 요소의 생성을 가능하게 한다.
대안으로, 본 발명의 결합 검정(예를 들어, MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정)은 파지 디스플레이 시스템을 사용한다 (예를 들어, 문헌 [Hammer J et al., Promiscuous and allele-specific anchors in HLA-DR-binding peptides, Cell (1993) 74(1):197-203] 참조). MHC II 구성 요소는 파지 디스플레이로 발현된다. 그 다음, MHC II 구성 요소를 발현하는 파지는 후보 신생항원의 라이브러리(예를 들어, 종양 및 야생형 세포의 엑솜 분석으로부터 디자인된 펩타이드의 펩타이드-DNA 접합체 라이브러리)와 함께 인큐베이션되어 MHC 클래스 II 구성 요소에 대한 항원 펩타이드 분자의 결합을 용이하게 할 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 결합을 가능하게 하는 충분한 시간 후에, 항원 펩타이드 분자에 결합된 MHC 클래스 II 구성 요소는 회수된다.
특정 양태에서, 인 실리코 분석은 신생항원과 MHC 클래스 I 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합을 결정하기 위해 사용된다. 상기 인 실리코 분석은 신생항원의 펩타이드 서열을 기반으로 MHC I 단백질에 대한 상대적 결합을 예측하기 위해 컴퓨터 알고리즘을 적용하는 것을 포함한다. netMHCpan과 같은 도구는 MHC 단백질에 대한 펩타이드/신생항원의 결합의 예측에 사용된다 (문헌 [Jurtz et al, NetMHCpan-4.0: Improved Peptide-MHC Class I Interaction Predictions Integrating Eluted Ligand and Peptide Binding Affinity Data, J Immunol (2017) 199(9):3360-3368] 참조). 이러한 분석에 대한 입력은 관심 펩타이드 서열과 MHC 대립 유전자이며, 출력은 예측된 결합 친화성이다.
특정 양태에서, MHC 결합 검정에서 또는 인 실리코에서 MHC 클래스 I 분자 또는 MHC 클래스 II 분자와의 결합을 나타내는 신생항원은 펩타이드 혼합물을 형성하기 위해 풀링된다. 그 다음, 이러한 펩타이드 혼합물 또는 상기 펩타이드 혼합물 유래의 펩타이드를 인코딩하는 올리고뉴클레오타이드는 환자에게 직접 투여될 수 있다.
백신 투여
본 출원에 제공된 방법에 따른 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드의 투여는 주사, 수혈, 피하, 진피내, 종양내, 결절내(intranodally), 골수내, 근육내, 척수강내, 정맥내 또는 림프관내 주사, 또는 복강내를 비롯하여(이들에 한정되지 않음) 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 투여하기 위한 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 신생항원 또는 올리고뉴클레오타이드는 종양 조직의 절제에 의해 형성된 강내로 투여되거나(즉, 강내 전달), 절제 전 종양 내로 직접 투여된다(즉, 종양내 전달). 하나의 실시 형태에서, 상기 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
한 실시 형태에서, 본 발명은 하나 이상의 신생항원 펩타이드로 또는 신생항원 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 각각 갖는 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드로 암을 치료하는 방법을 포함하며, 환자는 본 발명에 따른 신생항원 치료 또는 올리고뉴클레오타이드 치료 이전에 비골수제거 화학 요법으로 사전 치료된다.
암의 치료 방법
개시된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 암은 임의의 고형 종양일 수 있다. 상기 암은 또한 전이성 및/또는 재발성일 수 있다. 암의 비제한적인 예는 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 폐포성 횡문근 육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈암, 간내 담관암, 관절암, 경부, 담낭 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 자궁경부암, 신경교종, 호지킨 림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비호지킨 림프종, 난소암, 복막암, 장막암, 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신암, 피부암, 연조직암, 고환암, 갑상선암, 요관암, 방광암 및 소화관암, 예를 들어, 식도암, 위암, 췌장암, 위장암, 소장암, 위장관 카르시노이드 종양, 구강암, 결장직장암 및 간담도암을 포함한다.
전체 유방암 중 약 15%에 해당하는 삼중 음성 유방암(Triple Negative Breast Cancer: TNBC)은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor: ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor: PR) 및 ERBB2(HER2) 유전자 증폭이 결여된 매우 공격적인 유형의 종양이다. TNBC는 타목시펜 또는 아로마타아제 억제제와 같은 호르몬 요법이나 허셉틴(트라스투주맙)과 같은 HER2 수용체를 표적화하는 요법에 반응하지 않는다. TNBC에 이용 가능한 표적의 제한 때문에, 현재 새로운 표적 및 이에 따른 이러한 유형의 유방암을 치료할 수 있는 개인 맞춤형 약물을 발견하는 데 강력한 관심이 있다. 그러므로, 일부 실시 형태에서, 상기 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다.
조합 암 요법
상기 개시된 조성물 및 방법은 다른 암 면역 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 다음 2개의 유형의 면역 요법이 있다: 수동 면역 요법은 면역계의 구성 요소를 사용하여 환자에서 반드시 면역 반응을 개시하지 않고도 암 세포에 대한 표적화된 세포독성 활성을 지시하는 반면, 능동 면역 요법은 내인성 면역 반응을 적극적으로 촉발한다. 수동 전략은 특정 항원에 반응하여 B 세포에 의해 생산된 단클론 항체(mAbs)의 사용을 포함한다. 1970년대 하이브리도마 기술의 개발과 종양 특이적 항원의 식별은 면역계에 의한 파괴를 위해 종양 세포를 특이적으로 표적화할 수 있는 mAb의 의약품 개발을 가능하게 하였다. 지금까지, mAb는 면역 요법의 가장 큰 성공 사례이었으며; 2012년에 가장 많이 판매된 상위 3개의 항암 약물은 mAb이었다. 이들 중에서도 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL)과 같은 B세포 악성 종양의 표면 상에 많이 발현되는 CD20 단백질에 결합하는 리툭시맙(리툭산, Genentech)이다. 리툭시맙은 화학 요법과 조합하여 NHL 및 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL)을 치료하기 위해 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 중요한 mAb는 HER2의 발현을 표적화하여 HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 양성 유방암의 치료에 혁명을 일으킨 트라스투주맙(허셉틴, Genentech)이다.
최적의 "킬러" CD8 T 세포 반응의 생성은 OX40(CD134) 및 4-1BB(CD137)를 비롯한 종양 괴사 인자 수용체 계열 구성원의 연결을 통해 제공될 수 있는 T 세포 수용체 활성화와 공동 자극을 필요로 한다. OX40은 활성화(작용제) 항-OX40 mAb 치료가 T 세포 분화 및 세포 용해 기능을 증대시켜 다양한 종양에 대한 증진된 항종양 면역을 유발하기 때문에 특히 관심을 끌고 있다.
다수의 항암 약물은 본 발명의 방법 및 조성물과의 조합을 위해 이용 가능하다. 다음은 방사선 조사와 함께 또는 방사선 조사 없이 사용될 수 있는 항암(항신생물) 약물의 대략적인 목록이다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크르큐닌(AcrQnine); 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에티오화 오일 I 131; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 골드 Au 198; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페그아스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 스트론튬 클로라이드 Sr 89; 설로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 하이드로클로라이드; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드.
상기 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 면역 체크포인트(checkpoint) 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 면역 체크포인트 억제제란, 체크포인트 신호 경로에서 단백질을 억제하는 화합물을 의미한다. 체크포인트 신호 경로의 단백질은, 예를 들어, CD27, CD28, CD40, CD 122, CD137, OX40, GITR, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, TIGIT, Lair1, CD244, HAVCR2, CD200, CD200R1, CD200R2, CD200R4, LILRB4, PILRA, ICOSL, 4-1BB 또는 VISTA를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 당해 분야에 공지되어 있다.
예를 들어, 상기 면역 체크포인트 억제제는 작은 분자일 수 있다. 작은 분자는, 예를 들어, 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 펩타이드 모방체, 탄수화물, 지질 또는 기타 유기 또는 무기 분자일 수 있다.
대안으로, 상기 면역 체크포인트 억제제는 항체 또는 이의 단편이다. 예를 들어, 상기 항체 또는 이의 단편은 CD27, CD28, CD40, CD 122, CD137, OX40, GITR, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, TIGIT, Lair1, CD244, HAVCR2, CD200, CD200R1, CD200R2, CD200R4, LILRB4, PILRA, ICOSL, 4-1BB 또는 VISTA와 같은 체크포인트 신호 전달 경로의 단백질에 대해 특이적이다.
예시적인 항-면역 체크포인트 항체는, 예를 들어, 이필리무맙(항-CTLA-4), 펜브롤리주맙(항-PD-L1), 니볼루맙(항-PD-L1), 아테졸리주맙(항-PD-L1) 및 두랄루맙(항-PD-L1)을 포함한다.
본 발명은 제한적으로 해석되지 말아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 특허 및 공개 특허출원의 내용과 도면은 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1. 신생항원 백신의 개요
본 발명자들은 신규한 펩타이드:MHC 스크리닝 기술(즉, "펩타이드-DNA 접합체 검정" 또는 "PepSeq") 또는 관련 방법(즉, 리보솜 디스플레이)을 적용하여 게놈 분석으로부터 개인 맞춤형 면역원성 신생항원을 예측하는 차등 펩타이드 백신 접근법(도 1 및 도 2)을 개발하였다. 환자의 신생항원에 대응하여 펩타이드를 디자인한 다음, 이들 펩타이드를 환자에게 투여한다. 신생항원에 대응하는 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 갖는 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 제조할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드를 환자에게 투여할 수 있다.
펩타이드-DNA 접합체 검정은 DNA 바코드된 펩타이드의 거대 라이브러리를 효율적으로 합성하고 분석하는 방법을 제공한다(도 3 참조).
실시예 2. 인간 종양으로부터 신생항원의 식별 방법
다음 방법은 인간 종양으로부터 신생항원의 식별을 가능하게 한다.
다양한 악성 종양을 앓고 있는 인간 환자로부터 새롭게 절제된 종양 검체를 각각 2개의 샘플로 분할한다. 제1 샘플은 DNA와 RNA를 추출하는 데 사용되어 전체 엑솜 서열 분석과 RNAseq을 가능하게 할 것이다. 생식 세포 샘플(예를 들어, 혈액 또는 볼 면봉)과 함께, 이는 체세포 변이체의 식별 및 관련 단백질의 발현을 정량화를 가능하게 할 것이다.
서열 분석 데이터의 분석 후, 종양 게놈 정보를 사용하여 후보 돌연변이와 이의 야생형 대응물을 포함하는 중첩 펩타이드 라이브러리를 디자인할 것이다. 이들 펩타이드의 DNA 인코딩된 라이브러리를, 예를 들어, 펩타이드-DNA 접합체 플랫폼 또는 파지 디스플레이 플랫폼을 사용하여 고도의 병렬 방식으로 합성하고, 일반적으로 발현되는 인간 MHC 클래스 II 단백질의 패널에 대해 병렬로 검정할 것이다. 동시에, MHC 클래스 I 결합의 인 실리코 모델을 적용하여 후보 신생항원의 제2 서브세트를 식별할 것이다. 생성된 데이터는 다운스트림 관심을 위해 추정 클래스 I 또는 II 제한된 신생항원의 서브세트에 대한 우선순위를 지정하게 할 수 있을 것이다.
펩타이드-DNA 접합체 검정 또는 파지 디스플레이 플랫폼 및/또는 인 실리코 예측 접근법에 의해 식별된 후보 신생항원을 사용하여, 신생항원을 풍부하게 하기 위한 2개의 병렬 접근법을 추구할 것이다. 제1 접근법에서, 종양으로부터 단리된 TIL(종양 세포 없음)을 사이토카인의 존재 하에 최종 후보에 오른(즉, 우선순위 지정된) 신생항원 서열을 나타내는 펩타이드와 함께 배양함으로써 신생항원 반응성 T 세포의 선택적 확장을 달성할 것이다.
또한, 최종 후보에 오른 서열에 대응하는 형광 라벨된 펩타이드:MHC 프로브(및 아마도 세포 소진 마커와 함께)를 사용하여 형광 활성화 세포 분류에 의해 신생항원 반응성 T 세포를 단리할 것이다. 각각의 경우에서, 가능하게는 시험관내 유도된 종양 오르가노이드의 사용을 비롯하여 시험관내 활성화 검정을 사용하여 자가 종양 세포에 대한 세포 산물의 활성을 측정할 것이다.
실시예 3. 인간 종양으로부터 신생항원의 대체 식별 방법
인간 환자로부터 새롭게 절제된 종양 검체는 DNA와 RNA를 추출하는 데 사용되어 전체 엑솜 서열 분석과 RNAseq을 가능하게 할 것이다. 생식 세포 샘플(혈액 또는 볼 면봉)과 함께, 이는 체세포 변이체의 식별 및 관련 단백질의 발현을 정량화를 가능하게 한다.
서열 분석 데이터의 분석 후, 종양 게놈 정보를 사용하여 후보 돌연변이와 이의 야생형 대응물을 포함하는 중첩 펩타이드 라이브러리를 디자인한다. 이들 펩타이드의 DNA 인코딩된 라이브러리를, 펩타이드-DNA 접합체 플랫폼을 사용하여 고도의 병렬 방식으로 합성하고, 환자에 특이적인 MHC 클래스 II(DR, DP 및 DQ)에 대해 병렬로 검정한다. 이러한 과정은 선택성 및 친화성에 의해 후보 신생항원 펩타이드:MHC의 신속하고 높은 신뢰의 식별을 가능하게 한다. 동시에, 컴퓨터 알고리즘을 적용하는 인 실리코 분석을 펩타이드 라이브러리에 대해 수행하여 신생항원의 펩타이드 서열을 기반으로 MHC 클래스 I 단백질에 대한 상대적 결합을 예측할 수 있다. 결과적으로, 펩타이드 변화성 체세포 종양 변이체의 전형적인 거대 카탈로그로부터 작은 세트의 표적 신생항원을 선택한다.
실시예 4. 인간 환자 및 마우스로부터의 샘플 수집
NeoTIL 요법의 효능을 테스트하기 위해 여러 인간 환자를 임상 시험에 등록하였다. 상기 환자는 폐암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 결장암으로 진단 받았다. 또한, 종양 침윤 림프구(TIL)의 수집을 위해 BALB/c 마우스 결장암 모델을 사용하였다.
종양 생검을 각각의 인간 환자와 마우스로부터 수집하였다. 단리된 종양 세포, 말초 혈액 단핵 세포 및 TIL의 수를 각각의 인간 환자에 대해 결정하였다. 또한, MHC 대립 유전자 및 돌연변이 수를 각각의 인간 환자와 BALB/c 마우스 결장암 모델에 대해 확인하였다(표 1 참조).
[표 1]
각각의 인간 환자와 결장암 BALB/c 마우스 모델에 대한 MHC 대립 유전자 및 돌연변이의 식별
실시예 5. 엑솜 서열 분석, 펩타이드 라이브러리 디자인 및 인간 샘플과의 결합 검정
종양 엑솜 및 정상 세포 유래의 엑솜에 대한 전체 엑솜 서열 분석을 사용하여 도 4 및 도 5에 개략적으로 서술된 바와 같은 펩타이드-DNA 접합체 라이브러리를 디자인하였다. 펩타이드-DNA 접합체 라이브러리 중의 펩타이드는 서열이 중첩되었으며 야생형 잔기("W") 및 돌연변이 잔기("M")를 포함하였다(도 5 참조).
인간 환자 TG00006 및 TG00013의 경우, 문헌 [Day et al., J Clin Invest. 2003;112(6):831-842]에 약술된 방법을 사용하여 결합 검정을 도 6에 도시된 바와 같이 수행하였다. 결합 검정은 각각의 환자에 존재하는 특정 인간 백혈구 항원 혈청형에 대해 높은 친화성을 갖는 펩타이드를 식별하였다(도 7에 도시된 각각의 그래프의 상부 좌측 모서리에서 보다 큰 데이터 점 참조). 인간 환자 TG00013에 대한 펩타이드 라이브러리를 사용하는 결합 검정에 의한 추가의 분석은 도 8a 및 도 8b에 도시되어 있다.
HLA 복합체에 대해 높은 친화성을 갖는 펩타이드를 인코딩하는 핵산을, 펩타이드-DNA 접합체 검정을 사용하여 식별된 펩타이드 작제물로 단리하였다. 이들 핵산을 서열 분석하였으며, 인간 환자 TG00013에 대한 대응하는 아미노산 서열은 도 9에 제시되어 있다. MHC-펩타이드-DNA 접합체 검정 결과와 인 실리코 예측의 비교를 사용하여 도 10에 도시된 바와 같이 신생항원 및/또는 네오에피토프를 식별하고 확인할 수 있다.
종양 침윤 림프구(TIL)를 수집하고 펩타이드를 생성하고 이들 TIL을 활성화시키고 교육하여 신생항원의 인식 및 항종양 활성을 증진시킴으로써 폐암, 흑색종, 췌장암, 결장직장암, 위장 선암종, 포도막 흑색종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종 및 담관 암종을 비롯한 다양한 형태의 암을 앓고 있는 추가의 여러 인간 환자를 평가하였다(도 11 참조). 펩타이드 백신을 제조하기 위한 공정의 비제한적인 예는 도 12에 개략적으로 서술되어 있다.
실시예 6. 펩타이드에 의한 말초 혈액 단핵 세포 활성화
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 둥근 핵을 갖는 말초 혈액 세포이다. 이들 세포는 림프구(T 세포, B 세포, NK 세포)와 단핵구로 이루어지는 반면, 적혈구와 혈소판은 핵을 갖지 않고 과립구(호중구, 호염구 및 호산구)는 다엽(multi-lobed) 핵을 갖는다. 사람에서, 림프구는 PBMC 집단에 이어 단핵구의 대부분 및 수지상 세포의 작은 비율만을 차지한다.
혈액의 층을 분리하는 친수성 다당류인 FICOLL®과 구배 원심 분리를 사용하여 PBMC를 전혈로부터 추출할 수 있으며, 이는 혈액을 최상층의 혈장으로 분리한 후, PBMC 층, 최하층 부분의 다형핵 세포(예를 들어, 호중구 및 호산구) 및 적혈구로 분리할 것이다.
본 출원에 개시된 바와 같이 생성된 펩타이드 백신의 효율을 테스트하기 위해, 환자 유래된 종양 오르가노이드에 대해 면역 침윤 검정을 수행하였다. 간단히 말하면, 원래 검체로부터 단리된 종양 세포를 초저 친화성(ultra-low affinity: ULA) 플레이트에서 배양하여 3D 구조(오르가노이드)를 형성하였다. 오르가노이드는 항원 잠재력을 비롯하여 기원 조직의 표현형 특성을 요약하는 것으로 공지되어 있다. 동일한 환자로부터 유래된 종양 오르가노이드와 PBMC의 공동 배양 후, 오르가노이드에 대한 PBMC 침윤 수준을 z-스태킹 이미징에 의한 정량화한다.
다세대 세포 이동 또는 위치를 모니터링하는 데 매우 적합한 적색 형광 염료인 Invitrogen CELLTRACKERTM CM-DiI로 PBMC를 염색하여 오르가노이드에 대한 PBMC 침윤의 정량화를 용이하게 하였다. 다음 처리를 오르가노이드에 투여하였다: 1) PBMC; 2) PBMC + IL-2; 3) PBMC + IL-2 + 펩타이드 백신("PEP"); 및 4) PBMC + DMSO(비히클). 오르가노이드에 대한 PBMC 침윤을 투여 후 24 시간 및 48 시간에 정량화하였다. 도 13의 막대 그래프에 도시된 바와 같이, 단 24 시간 후, IL-2 및 펩타이드와 조합된 PBMC는 오르가노이드의 유의한 침윤을 나타냈다.
실시예 7: 펩타이드 백신 연구
본 출원에 개시된 바와 같이 생산된 펩타이드 백신의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 연구는 도 14에 개략적으로 서술되어 있다. 상기 연구를 도 14에 열거된 주요 포함 기준 및 주요 제외 기준으로 진행성 또는 전이성 암 환자에서 수행한다. 상기 연구는 하기 목적을 갖는다:
펩타이드 백신의 치료 기간은 약 12주일 것이다. 백신 접종 치료 기간 동안, 안전성, 기능적 및 면역학적 평가를 실시할 것이다. 안전성 및 기능적 평가를 마지막 투여 후 30일(±7일)에 실시할 것이다.
본 발명은 이의 특정 실시 형태와 관련하여 기재되었지만, 본 발명은 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적용을 포함하도록 의도되고, 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 공지된 또는 관례적인 실무 내에 있으며 앞서 제시된 필수 특징에 적용될 수 있는 바와 같은 본 개시 내용으로부터의 이러한 일탈을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE TRANSLATIONAL GENOMICS RESEARCH INSTITUTE
<120> METHODS AND COMPOUNDS FOR NEOANTIGEN VACCINES
<130> 91482.255WO-PCT
<150> US 63/166,697
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<170> PatentIn version 3.5
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<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<222> (11)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 30
Ala Ala Xaa Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Xaa Ala Ala
1 5 10
Claims (57)
- 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
환자로부터 절제된 종양 유래의 종양 세포를 수득하는 단계;
환자 유래의 종양 DNA 및/또는 RNA와 정상 DNA 및/또는 RNA의 게놈 분석으로 상기 종양 세포에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계;
환자의 유전자형에 대응하는 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen: HLA) 단백질 또는 이의 단편과의 특이적 결합을 나타내는 체세포 돌연변이로부터 생성된 신생항원을 식별하는 단계;
상기 신생항원을 기반으로 하나 이상의 펩타이드를 생성하는 단계; 및
상기 환자에게 치료학적 유효량의 상기 하나 이상의 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계는 표적화된 유전자 패널의 차세대 서열 분석에 의한 게놈 프로파일링을 포함하는, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 게놈 프로파일링은 전체 게놈 프로파일링, 전체 엑솜 프로파일링 및/또는 전사체 프로파일링을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 게놈 분석은 상기 환자 유래의 종양 및 정상 샘플의 핵산 서열 분석에 의해 발현된 유전자에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 식별하는 것을 포함하고, 상기 돌연변이는 상기 환자의 암 세포의 게놈에 존재하지만 대상체 유래의 정상 세포에 존재하지 않는, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 점 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 프레임 이동 돌연변이, 리드 스루 돌연변이(read-through mutation), 유전자 융합 돌연변이, 삽입, 결실 또는 이들의 조합을 포함하고;
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 야생형 폴리펩타이드보다 더 큰 친화성으로 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 종양 특이적 네오에피토프를 갖는 적어도 하나의 돌연변이체 폴리펩타이드를 인코딩하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자의 주요 조직적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex: MHC) 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 환자의 MHC 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계는 종양 및/또는 정상 조직의 전체 엑솜 서열 분석(whole exome sequencing: WES) 및/또는 RNA 서열 분석을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신생항원을 식별하는 단계는,
(i) 펩타이드 작제물의 라이브러리를 제공하는 단계로서,
상기 라이브러리의 각 펩타이드 작제물은 펩타이드 부분 및 상기 펩타이드 부분을 식별하는 식별 핵산 부분을 포함하고,
상기 펩타이드 작제물 중 적어도 하나의 펩타이드 부분은 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 것인, 단계;
(ii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편을 상기 펩타이드 작제물의 라이브러리와 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 펩타이드 부분을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 작제물을, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 없는 펩타이드 부분을 포함하는 펩타이드 작제물로부터 분리하는 단계; 및
(iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 펩타이드 작제물의 식별 핵산 부분의 전부 또는 일부를 서열 분석하는 단계를 포함하는, 방법. - 제8항에 있어서,
상기 펩타이드 작제물의 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함하는, 방법. - 제9항에 있어서,
상기 변이체 펩타이드는 상기 대응하는 단백질의 구조에 영향을 미칠 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신생항원을 식별하는 단계는,
(i) 유전적으로 인코딩된 폴리펩타이드의 조합 라이브러리를 파지 디스플레이, 리보솜 디스플레이, mRNA 디스플레이, 바이시스트로닉(bicistronic) DNA 디스플레이, P2A DNA 디스플레이, CIS 디스플레이, 효모 디스플레이 또는 세균 디스플레이로 생성하는 단계로서, 상기 조합 라이브러리는 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 대응하는 핵산 분자에 연결된 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 단계;
(ii) 상기 조합 라이브러리를 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편과 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 조합 라이브러리와의 특이적 결합을 나타내는 HLA 단백질 또는 이의 단편을 분리하는 단계; 및
(iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합된 조합 라이브러리의 핵산 분자의 전부 또는 일부를 서열 분석하여 상기 신생항원을 식별하는 단계를 포함하는, 방법. - 제11항에 있어서,
상기 폴리펩타이드의 조합 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함하는, 방법. - 제12항에 있어서,
상기 변이체 펩타이드는 상기 대응하는 단백질의 구조에 영향을 미칠 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
치료학적 유효량의 상기 하나 이상의 펩타이드와 동시에 아쥬반트(adjuvant)를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 펩타이드를 상기 환자에게 투여하는 단계는 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 또는 종양내로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
신생항원과 HLA 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합은 하기에 의해 결정되는 것인, 방법:
(i) MHC 클래스 II α 쇄의 적어도 일부와 MHC 클래스 II β 쇄의 적어도 일부를 포함하여 상기 MHC 클래스 II α 쇄와 MHC 클래스 II β 쇄가 펩타이드 결합 그루브(groove)를 형성하는 MHC 클래스 II 구성 요소; 및
스페이스홀더(spaceholder) 분자 및 제1 처리 가능 링커로서, 상기 스페이스홀더 분자는 상기 처리 가능 링커에 의해 상기 MHC 클래스 II 구성 요소에 연결되고, 상기 스페이스홀더 분자는 상기 펩타이드 결합 그루브 내에서 결합하여 상기 펩타이드 결합 그루브 내의 임의의 다른 펩타이드의 결합을 방해하는 것인, 스페이스홀더 분자 및 제1 처리 가능 링커
를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 적어도 하나의 핵산 분자로 형질 전환된 세포를 배양하는 단계로서, 상기 배양 단계는 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 생산하도록 수행되는, 단계;
(ii) 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 회수하는 단계;
(iii) 상기 처리 가능 링커를 처리하여 상기 펩타이드 결합 그루브로부터 상기 스페이스홀더 분자를 방출하는 단계;
(iv) 신생항원의 존재 하에 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 인큐베이션하는 단계로서, 상기 인큐베이션은 상기 펩타이드 결합 그루브에 대한 상기 신생항원의 결합을 용이하게 하는, 단계;
(v) 상기 신생항원에 결합된 MHC 클래스 II 구성 요소를 회수하는 단계. - 제16항에 있어서,
상기 스페이스홀더 분자는 공통 서열 AAXAAAAAAAXAA(서열번호 30)를 갖는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 스페이스홀더 분자는 PVSKMRMATPLLMQA (서열번호 25); AAMAAAAAAAMAA (서열번호 26); AAMAAAAAAAAAA (서열번호 27); AAFAAAAAAAAAA (서열번호 28); 및 ASMSAASAASMAA (서열번호 29)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리 가능 링커는 상기 MHC 클래스 II 구성 요소의 MHC 클래스 II α 쇄에 연결되는, 방법. - 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신생항원에 결합된 MHC 클래스 II 구성 요소를 회수하는 단계는 상기 MHC 클래스 II 구성 요소를 인식하는 항체를 갖는 친화성 크로마토그래피를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
신생항원과 HLA 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합은 파지 디스플레이에 의해 결정되고, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편은 파지 표면에서 발현되고, 상기 신생항원은 특이적 결합을 검정하기 위해 상기 파지와 함께 인큐베이션되는, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
신생항원과 MHC 클래스 I 단백질 또는 이의 단편 사이의 특이적 결합을 결정하기 위한 인 실리코(in silico) 분석 단계를 추가로 포함하고, 상기 인 실리코 분석은 상기 신생항원의 펩타이드 서열을 기반으로 MHC I 단백질에 대한 상대적 결합을 예측하기 위해 컴퓨터 알고리즘을 적용하는 것을 포함하는, 방법. - 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
상기 환자로부터 절제된 종양 유래의 종양 세포를 수득하는 단계;
상기 환자 유래의 종양 DNA 및/또는 RNA와 정상 DNA 및/또는 RNA의 게놈 분석으로 상기 종양 세포에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계;
상기 환자의 유전자형에 대응하는 인간 백혈구 항원(HLA) 단백질 또는 이의 단편과의 특이적 결합을 나타내는 체세포 돌연변이로부터 생성된 신생항원을 식별하는 단계;
상기 신생항원을 기반으로 펩타이드를 디자인하는 단계;
상기 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 생성하는 단계; 및
상기 환자에게 치료학적 유효량의 상기 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법. - 제23항에 있어서,
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계는 표적화된 유전자 패널의 차세대 서열 분석에 의한 게놈 프로파일링을 포함하는, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 게놈 프로파일링은 전체 게놈 프로파일링, 전체 엑솜 프로파일링 및/또는 전사체 프로파일링을 포함하는, 방법. - 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 게놈 분석은 상기 환자 유래의 종양 및 정상 샘플의 핵산 서열 분석에 의해 발현된 유전자에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 식별하는 것을 포함하고, 상기 돌연변이는 상기 환자의 암 세포의 게놈에 존재하지만 대상체 유래의 정상 세포에 존재하지 않는, 방법. - 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 점 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 프레임 이동 돌연변이, 리드 스루 돌연변이, 유전자 융합 돌연변이, 삽입, 결실 또는 이들의 조합을 포함하고;
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 야생형 폴리펩타이드보다 더 큰 친화성으로 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 종양 특이적 네오에피토프를 갖는 적어도 하나의 돌연변이체 폴리펩타이드를 인코딩하는, 방법. - 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서,
상기 환자의 MHC 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계는 종양 및/또는 정상 조직의 전체 엑솜 서열 분석(WES) 및/또는 RNA 서열 분석을 포함하는, 방법. - 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신생항원을 식별하는 단계는,
(i) 펩타이드 작제물의 라이브러리를 제공하는 단계로서,
상기 라이브러리의 각 펩타이드 작제물은 펩타이드 부분 및 상기 펩타이드 부분을 식별하는 식별 핵산 부분을 포함하고,
상기 펩타이드 작제물 중 적어도 하나의 펩타이드 부분은 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 것인, 단계;
(ii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편을 상기 펩타이드 작제물의 라이브러리와 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 펩타이드 부분을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 작제물을, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 없는 펩타이드 부분을 포함하는 펩타이드 작제물로부터 분리하는 단계; 및
(iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 펩타이드 작제물의 식별 핵산 부분의 전부 또는 일부를 서열 분석하는 단계를 포함하는, 방법. - 제30항에 있어서,
상기 펩타이드 작제물의 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함하는, 방법. - 제31항에 있어서,
상기 변이체 펩타이드는 상기 대응하는 단백질의 구조에 영향을 미칠 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 방법. - 환자의 암을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
상기 환자로부터 절제된 종양 유래의 종양 세포를 수득하는 단계;
상기 환자 유래의 종양 DNA 및/또는 RNA와 정상 DNA 및/또는 RNA의 게놈 분석으로 상기 종양 세포에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계;
상기 환자의 유전자형에 대응하는 인간 백혈구 항원(HLA) 단백질 또는 이의 단편과의 특이적 결합을 나타내는 체세포 돌연변이로부터 생성된 신생항원을 식별하는 단계;
상기 신생항원을 기반으로 하나 이상의 펩타이드를 인코딩하는 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 포함하는 전령 리보핵산(messenger ribonucleic acid: mRNA) 폴리뉴클레오타이드를 생성하는 단계; 및
상기 환자에게 치료학적 유효량의 상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법. - 제33항에 있어서,
상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드는 적어도 하나의 화학적 변형을 포함하는, 방법. - 제34항에 있어서,
상기 화학적 변형은 슈도우리딘, N1-메틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4'-티오우리딘, 5-메틸시토신, 5-메틸우리딘, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-디하이드로슈도우리딘, 2-티오-디하이드로우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 5-아자-우리딘, 디하이드로슈도우리딘, 5-메톡시우리딘 및 2'-O-메틸우리딘으로부터 선택되는, 방법. - 제35항에 있어서,
상기 화학적 변형은 우라실의 탄소 5 위치에 있는, 방법. - 제35항에 있어서,
상기 화학적 변형은 N1-메틸슈도우리딘 또는 N1-에틸슈도우리딘인, 방법. - 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 오픈 리딩 프레임 내의 우라실 중 적어도 80%는 화학적 변형을 갖는, 방법. - 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드는 5' 말단 캡을 추가로 인코딩하는, 방법. - 제39항에 있어서,
상기 5' 말단 캡은 7mG(5')ppp(5')NlmpNp인, 방법. - 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 검출하는 단계는 표적화된 유전자 패널의 차세대 서열 분석에 의한 게놈 프로파일링을 포함하는, 방법. - 제41항에 있어서,
상기 게놈 프로파일링은 전체 게놈 프로파일링, 전체 엑솜 프로파일링 및/또는 전사체 프로파일링을 포함하는, 방법. - 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 게놈 분석은 상기 환자 유래의 종양 및 정상 샘플의 핵산 서열 분석에 의해 발현된 유전자에서 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이를 식별하는 것을 포함하고, 상기 돌연변이는 상기 환자의 암 세포의 게놈에 존재하지만 대상체 유래의 정상 세포에 존재하지 않는, 방법. - 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 점 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 프레임 이동 돌연변이, 리드 스루 돌연변이, 유전자 융합 돌연변이, 삽입, 결실 또는 이들의 조합을 포함하고; 및
상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이는 야생형 폴리펩타이드보다 더 큰 친화성으로 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 종양 특이적 네오에피토프를 갖는 적어도 하나의 돌연변이체 폴리펩타이드를 인코딩하는, 방법. - 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제45항에 있어서,
상기 환자의 MHC 클래스 1 및 2 유전자형을 식별하는 단계는 종양 및/또는 정상 조직의 전체 엑솜 서열 분석(WES) 및/또는 RNA 서열 분석을 포함하는, 방법. - 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신생항원을 식별하는 단계는,
(i) 펩타이드 작제물의 라이브러리를 제공하는 단계로서,
상기 라이브러리의 각 펩타이드 작제물은 펩타이드 부분 및 상기 펩타이드 부분을 식별하는 식별 핵산 부분을 포함하고,
상기 펩타이드 작제물 중 적어도 하나의 펩타이드 부분은 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 것인, 단계;
(ii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편을 상기 펩타이드 작제물의 라이브러리와 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 펩타이드 부분을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 작제물을, 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 없는 펩타이드 부분을 포함하는 펩타이드 작제물로부터 분리하는 단계;
(iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 펩타이드 작제물의 식별 핵산 부분의 전부 또는 일부를 서열 분석하는 단계를 포함하는, 방법. - 제47항에 있어서,
상기 펩타이드 작제물의 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함하는, 방법. - 제48항에 있어서,
상기 변이체 펩타이드는 상기 대응하는 단백질의 구조에 영향을 미칠 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 방법. - 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신생항원을 식별하는 단계는,
(i) 유전적으로 인코딩된 폴리펩타이드의 조합 라이브러리를 파지 디스플레이, 리보솜 디스플레이, mRNA 디스플레이, 바이시스트로닉 DNA 디스플레이, P2A DNA 디스플레이, CIS 디스플레이, 효모 디스플레이 또는 세균 디스플레이로 생성하는 단계로서, 상기 조합 라이브러리는 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 대응하는 핵산 분자에 연결된 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 단계;
(ii) 상기 조합 라이브러리를 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편과 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 조합 라이브러리와의 특이적 결합을 나타내는 HLA 단백질 또는 이의 단편을 분리하는 단계; 및
(iv) 상기 HLA 단백질 또는 이의 단편에 결합된 조합 라이브러리의 핵산 분자의 전부 또는 일부를 서열 분석하여 상기 신생항원을 식별하는 단계를 포함하는, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 폴리펩타이드의 조합 라이브러리는 대응하는 단백질에 대한 각각의 돌연변이의 영향을 예측하고 침묵 돌연변이 및 비코딩 영역의 돌연변이를 배제하는 상기 복수의 환자-특이적 종양 돌연변이의 분석으로부터 디자인된 변이체 펩타이드를 포함하는, 방법. - 제51항에 있어서,
상기 변이체 펩타이드는 상기 대응하는 단백질의 구조에 영향을 미칠 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 방법. - 제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드를 상기 환자에게 투여하는 단계는 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 또는 종양내로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
유효량의 치료학적 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocyte: TIL) 집단을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제54항에 있어서,
상기 치료학적 TIL 집단은 상기 펩타이드 또는 mRNA 폴리뉴클레오타이드와 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 방법. - 제54항 또는 제55항에 있어서,
상기 치료학적 TIL 집단은 상기 펩타이드에 의해 제시되거나 상기 mRNA 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된 적어도 하나의 신생항원에 의해 활성화되고/되거나 교육된, 방법. - 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료학적 TIL 집단과 함께 상기 펩타이드 또는 mRNA 폴리뉴클레오타이드를 투여하는 단계는 상기 환자에서 면역원성 반응 및/또는 항종양 활성을 증진시키는, 방법.
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