KR20230156662A - 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치는 지질과 mRNA를 수용 가능한 혼합 챔버, 상기 혼합 챔버 하부의 일부에 형성되며 상기 지질이 주입되는 제1 주입구, 상기 혼합 챔버 하부의 다른 일부에 형성되며 상기 mRNA가 주입되는 제2 주입구, 상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 서로 혼합시킴으로써 지질 나노입자를 형성하고, 상기 지질 나노입자를 상기 혼합 챔버의 상부를 향해 이동시키기 위한 유동부, 상기 혼합 챔버의 상부에 배치되며, 상기 지질 나노입자를 여과시키기 위한 멤브레인부, 및 상기 혼합 챔버의 최상단에 형성되며, 상기 여과된 지질 나노입자가 토출되는 토출구를 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치에 관한 것이다.
핵산을 비롯한 음이온성 약물을 이용한 치료에 있어서, 안전하고 효율적인 약물 전달기술은 오랫동안 연구되어 왔으며, 다양한 전달체 및 전달기술이 개발되어 왔다. 전달체는 크게 아데노바이러스나 레트로바이러스 등을 이용한 바이러스성 전달체와 양이온성 지질 및 양이온성 고분자 등을 이용한 비바이러스성 전달체로 나뉜다. 바이러스성 전달체의 경우 비특이적 면역 반응 등의 위험성에 노출되어 있으며 생산 공정이 복잡하여 상용화하는 데 많은 문제점이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 최근 연구 방향은 비바이러스성 전달체를 이용하여 그 단점을 개선하는 방향으로 진행되고 있다. 비바이러스성 전달체는, 바이러스성 전달체에 비하여 효율성에서 뒤떨어지지만, 생체 내 안전성의 측면에서 부작용이 적고, 경제성 측면에서 생산 가격이 저렴하다는 장점을 가지고 있다.
비바이러스성 전달체중 가장 대표적인 것은 양이온성 지질을 이용한 양이온성 지질과 핵산의 복합체(lipoplex) 및 폴리양이온성(polycation) 고분자와 핵산의 복합체(polyplex)이다. 이러한 양이온성 지질 혹은 폴리양이온성 고분자는, 음이온성 약물과 정전기적 상호 작용을 통해 복합체를 형성함으로써 음이온성 약물을 안정화시키고, 세포 내 전달을 증가시킨다는 점에서 다양한 연구가 진행되어 왔다. 그러나, 충분한 효과를 얻기 위해 필요한 양을 사용할 경우에, 바이러스성 전달체보다는 덜하지만, 심각한 독성을 유발하여 의약품으로 사용이 부적당하다는 결과를 나타내었다. 따라서, 독성을 유발할 수 있는 양이온성 고분자 또는 양이온성 지질의 사용량을 최소화하여 독성을 감소시키면서, 혈중 및 체액 내에서 안정하고, 세포 내 전달이 가능하여 충분한 효과를 얻을 수 있는 음이온성 약물 전달 기술의 개발이 필요하다.
한편, 기존 지질 나노입자 생산방식은 주로 마이크로플루이딕 소자방식 혹은 챔버(T-튜브) 방식을 이용하게 되는데, 이때 마이크로플루이딕 소자 방식은 미세한 유체를 정교한 흐름 조절을 통해 특정 지질 나노입자를 형성하는 방식인 만큼 대량화 공정 구상에 어려움이 있을 수 있다.
이와는 달리, 챔버 방식에 의하는 경우 합성 용량 증대의 장점을 가질 수 있고 시스템적으로 맞추어진 정형화된 지질과 비율 사용이 예상되며, 다른 물질로 대체 시 새로운 조성 및 사용 가능한 조건을 확인하는 과정이 수반되며 따라서 폭넓은 활용이 제한될 수 있다는 단점이 존재할 수 있다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 상술한 문제를 해결하기 위한 새로운 챔버 디자인으로써, 종래 사용된 조성의 지질 나노 입자만이 아닌 범용성 지질 나노입자를 형성하기 위한 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 기존 챔버 장치를 이용한 지질 나노입자 형성법에 멤브레인 압출법을 도입한 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 하나의 장비를 통해 지질 나노입자를 형성할 수 있는 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 최종적으로 형성된 지질 나노입자의 크기를 조절할 수 있는 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 초음파를 더 적용하여 교반을 촉진함으로써, 동일 조건 대비 상대적인 크기가 작고 분산도가 우수한 지질 나노 입자를 형성할 수 있는 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 멤브레인의 기공 크기와 초음파의 세기 및 진동수를 조절함으로써, 원하는 물성을 가지는 지질 나노입자를 용이하게 형성할 수 있는 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다양한 과제 중 하나는, 지질 나노입자를 연속적으로 대량 생산할 수 있는 챔버 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치는 지질과 mRNA를 수용 가능한 혼합 챔버; 상기 혼합 챔버 하부의 일부에 형성되며 상기 지질이 주입되는 제1 주입구; 상기 혼합 챔버 하부의 다른 일부에 형성되며 상기 mRNA가 주입되는 제2 주입구; 상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 서로 혼합시킴으로써 지질 나노입자를 형성하고, 상기 지질 나노입자를 상기 혼합 챔버의 상부를 향해 이동시키기 위한 유동부; 상기 혼합 챔버의 상부에 배치되며, 상기 지질 나노입자를 여과시키기 위한 멤브레인부; 및 상기 혼합 챔버의 최상단에 형성되며, 상기 여과된 지질 나노입자가 토출되는 토출구를 포함할 수 있다.
상기 제1 주입구와 상기 제2 주입구는 서로 동일한 높이에 형성되되, 서로 연통하지 않도록 이격되어 배치될 수 있다.
상기 유동부는, 상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 각각 제1 회전 방향으로 회전시키면서 상부로 이동시키기 위한 제1 유동부; 상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 각각 상기 제1 회전 방향과 반대 방향인 제2 회전 방향으로 회전시키면서 상부로 이동시키기 위한 제2 유동부; 및 상기 제1 유동부와 상기 제2 유동부 사이에 배치되어, 상기 지질과 상기 mRNA를 서로 혼합시키기 위한 제3 유동부;를 포함할 수 있다.
상기 유동부는 상기 제1 유동부와 상기 제2 유동부가 교번하여 반복적으로 적층되되, 상기 제1 유동부와 상기 제2 유동부 사이 마다 상기 제3 유동부가 배치된 구조를 가질 수 있다.
상기 유동부의 중심부에는 중심축이 배치되고, 상기 유동부의 외주면에는 각각이 나선형의 일부 형상을 가지는 복수 개의 인입홈들이 배치될 수 있으며, 상기 복수 개의 인입홈들은, 상기 중심축을 중심으로 상기 제1 회전 방향을 따라 나선형으로 연장되는 제1 인입홈 및 상기 중심축을 중심으로 상기 제2 회전방향을 따라 제2 인입홈을 포함할 수 있다.
상기 제1 유동부는 2개의 상기 제1 인입홈이 같은 높이에서 서로 겹치지 않도록 대향하여 배치됨에 따라 형성될 수 있으며, 상기 제2 유동부는 2개의 상기 제2 인입홈이 같은 높이에서 서로 겹치지 않도록 대향하여 배치됨에 따라 형성될 수 있다.
상기 유동부의 상부면은 상기 유동부의 하부면보다 넓은 면적을 갖도록 구비될 수 있고, 상기 멤브레인부는 상기 유동부의 상부면보다 넓은 면적을 갖도록 구비될 수 있다.
상기 멤브레인부는 90 nm 내지 110 nm 크기의 복수 개의 미세 기공을 포함할 수 있다.
상기 혼합 챔버는, 상기 제1 주입구, 상기 제2 주입구 및 상기 유동부가 형성되며, 상기 멤브레인부를 수용가능한 하부 챔버; 및 상기 토출구가 형성되는 상부 챔버;로 구성될 수 있으며, 상기 하부 챔버 및 상기 상부 챔버는 볼트-너트 체결 방식을 통해 물리적으로 결합과 분리가 가능하도록 구비될 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치는 상기 혼합 챔버를 수용 가능하며, 초음파를 발생시켜 상기 혼합 챔버에 대해 초음파를 제공 가능한 초음파 발생부;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 앞서 제시한 챔버 장치를 통해 지질 입자를 형성하는 방법에 멤브레인 압출법을 도입하여 지질 나노입자의 크기를 균일하게 재 조정할 수 있도록 하나의 장치로 구성함으로써, 지질 나노입자 제조의 범용성이 확대될 수 있다.
또한, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 경우, 하부 챔버, 상부 챔버 및 이들 사이에 개재된 멤브레인부로 구성되어 각 구성요소들이 모듈화되어 조립형으로 제공될 수 있고, 이에 따라 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 유지와 보수가 용이하다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치는 서로 다른 회전 방향으로 지질과 mRNA를 유동시키기 위한 복수 개의 유로들을 포함할 수 있으며, 상기 복수 개의 유로들의 조합을 통해 지질과 mRNA가 역 방향으로 유동하면서 혼합되도록 가이드될 수 있고, 이에 따라 지질과 mRNA의 초기 혼합 단계 즉, 지질 나노입자의 초기 형성 단계가 균일하고 빠르게 촉진될 수 있다.
또한, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 챔버 장치를 통해 제조된 지질 나노입자의 크기는 1차적인 혼합 후 멤브레인부를 통한 압출 과정에서 결정되기 때문에, 상기 멤브레인부에 포함된 기공의 크기 변경을 통해 최종 입자의 크기 조절이 손쉽게 가능하다는 장점이 있으며, 이러한 장점으로 인해 각 지질의 목적에 맞게 지질의 종류와 조성에 대한 자유도 또한 향상될 수 있다.
도 1은 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 구성을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 인입홈들의 배치 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 유동부를 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 챔버 장치를 이용하여 제조된 지질 나노입자의 실시예와 비교예들을 촬영한 도면이다.
도 6은 도 5의 실시예와 비교예들의 광산란법(Dynamic light scattering; DLS)을 이용한 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 인입홈들의 배치 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 유동부를 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 챔버 장치를 이용하여 제조된 지질 나노입자의 실시예와 비교예들을 촬영한 도면이다.
도 6은 도 5의 실시예와 비교예들의 광산란법(Dynamic light scattering; DLS)을 이용한 분석 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하기로 한다. 이하의 상세한 설명은 본 명세서에서 기술된 방법, 장치 및/또는 시스템에 대한 포괄적인 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나 이는 예시에 불과하며 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 실시예들을 설명함에 있어서, 본 발명과 관련된 공지기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고, 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 상세한 설명에서 사용되는 용어는 단지 본 발명의 실시예들을 기술하기 위한 것이며, 결코 제한적이어서는 안 된다. 명확하게 달리 사용되지 않는 한, 단수 형태의 표현은 복수 형태의 의미를 포함한다. 본 설명에서, "포함" 또는 "구비"와 같은 표현은 어떤 특성들, 숫자들, 단계들, 동작들, 요소들, 이들의 일부 또는 조합을 가리키기 위한 것이며, 기술된 것 이외에 하나 또는 그 이상의 다른 특성, 숫자, 단계, 동작, 요소, 이들의 일부 또는 조합의 존재 또는 가능성을 배제하도록 해석되어서는 안 된다.
또한, 본 발명의 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치
도 1은 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 구성을 설명하기 위한 도면이며, 도 2는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)는 하부 챔버(10)와 상부 챔버(20)로 이루어진 혼합 챔버, 및 하부 챔버(10)와 상부 챔버(20) 사이에 개재된 멤브레인부(30)로 구성될 수 있다.
구체적으로, 상기 혼합 챔버는 하부 챔버(10)의 하부 일부에 형성되며 지질이 주입되는 제1 주입구(11), 하부 챔버(10)의 하부 다른 일부에 형성되며 mRNA가 주입되는 제2 주입구(12), 상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 서로 혼합시킴으로써 지질 나노입자를 형성하고, 상기 지질 나노입자를 상기 혼합 챔버의 상부를 향해 이동시키기 위한 유동부(15), 상기 지질 나노입자를 여과시키기 위한 멤브레인부(30), 및 상부 챔버(20)의 상부에 형성되며, 상기 여과된 지질 나노입자가 토출되는 토출구(29)를 포함할 수 있다.
제1 주입구(11)를 통해 주입되는 지질은 이온화지질과 PEG 지질, 중성지질, 콜레스테롤 등으로 이루어진 나노입자 구성지질을 포함할 수 있으며, 에탄올과 같은 유기 용매에 용해된 상태로 제공될 수 있다.
제2 주입구(12)를 통해 주입되는 mRNA는 mRNA 또는 DNA가 산성 조건 예를 들어, pH가 약 4 정도인 수용성 버퍼에 용해된 상태로 제공될 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 하부 챔버(10) 및 상부 챔버(20)는 볼트-너트 체결 방식을 통해 물리적으로 결합과 분리가 가능하도록 구비될 수 있으며, 하부 챔버(10)와 상부 챔버(20) 사이에 멤브레인부(30)가 안장될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 하부 챔버(10)와 상부 챔버(20)는 각각 원기둥과 유사한 형상을 가질 수 있으며, 하부 챔버(10)의 상부에는 내주면이 나선 형상으로 파인 구조 즉, 너트와 유사한 구조로 이루어지고, 상부 챔버(20)의 하부에는 외주면에 나사산이 형성된 구조 즉, 볼트와 유사한 구조로 이루어질 수 있다.
멤브레인부(30)는 하부 챔버(10)와 상부 챔버(20) 사이에서 지질 나노입자가 유동하는 유로 상에 배치될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인부(30)는 하부 챔버(10)의 내주면에 형성된 상기 너트와 유사한 구조보다 작은 내경으로 마련된 부분에 안장될 수 있으며, 하부 챔버(10)와 상부 챔버(20)가 서로 결합된 상태에서는 상부 챔버(20)의 상기 볼트와 유사한 구조 바로 아래에 배치될 수 있다.
멤브레인부(30)는 후술되는 유동부(15)의 상부에 위치할 수 있으며, 주입된 지질과 mRNA의 압력에 의해 유동부(15)에서 일차적으로 형성된 지질 나노입자가 멤브레인부(30)를 통과하여 상부로 압출할 수 있다. 구체적으로, 압력에 의해 이동되는 지질 나노입자는 상기 멤브레인부(30)에 포함된 기공들을 통과할 수 있으며, 이 과정에서 지질 나노입자의 크기가 재조정될 수 있다.
즉, 상기 유동부(15)에 의해 형성된 지질 나노입자는 잔류하고 있는 용매에 의해 유연성을 갖고 있어 상기 기공을 통과할 때 가해지는 압력에 의해 상기 기공 수준으로 그 크기가 재조정될 수 있다.
따라서, 최종적으로 형성된 지질 나노입자의 크기는 멤브레인 기공 크기에 영향을 받기 때문에 기존의 지질 나노입자 생산방식에 비해 지질의 종류 혹은 조성에 구애받지 않을 수 있으며, 멤브레인 기공 크기 변경을 통해 간편하게 지질 나노입자의 크기를 조절할 수 있는 장점이 있다.
나아가, 산성조건의 수용성 버퍼에 용해된 mRNA 용액과 에탄올에 용해된 양이온화 지질 및 나노입자 구성 지질이 각각의 주입구(11, 12)를 통해 주입되어 혼합 챔버 내부의 유동부(15)로 이동하고, 유동부(15)에 의해 형성된 지질 나노입자는 압력에 의해 멤브레인부(30)의 멤브레인 기공으로 압출되는 일련의 과정은 본 발명에 따른 챔버 장치(1) 내부에서 연속적으로 수행될 수 있으며, 이에 따라 최종적으로 제조되는 지질 나노입자의 범용성이 확보될 수 있다.
제1 주입구(11)와 제2 주입구(12)는 하부 챔버(10) 내에서 서로 동일한 높이에 형성되되, 서로 연통하지 않도록 이격되어 배치될 수 있다.
유동부(15)는 제1 주입구(11)를 통해 주입된 지질과 제2 주입구(12)를 통해 주입된 mRNA를 각각 나선 방향으로 회전시키면서 혼합시키기 위한 구성일 수 있으며, 유동부(15)의 상부면은 유동부(15)의 하부면보다 넓은 면적을 갖도록 구비될 수 있다. 따라서, 주입된 지질과 mRNA가 유동부(15)를 통해 하부 챔버(10)의 하부로부터 하부 챔버(10)의 상부를 향해 유동할 때 받는 회전력이 점차 커질 수 있고, 이에 따라 멤브레인부(30)에 의해 여과되기 전까지 빠르고 균일하게 혼합되어 지질 나노입자를 형성할 수 있다.
한편, 멤브레인부(30)는 도 1에 도시된 바와 같이, 상기 유동부(15)의 상부면보다 넓은 면적을 갖도록 구비될 수 있으나, 본 발명의 개념은 반드시 이에 한정되지 않으며, 멤브레인부(30)는 도 2에 도시된 바와 같이, 상기 유동부(15)의 상부면과 동일한 면적을 갖도록 구비될 수도 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 멤브레인부(30)는 90 nm 내지 110 nm 크기, 바람직하게는 약 100 nm 크기의 복수 개의 미세 기공을 포함할 수 있다.
상부 챔버(20)는 멤브레인부(30)에 의해 여과된 지질 나노입자가 수용되는 저장부(25)를 포함할 수 있으며, 최종적으로 제조된 지질 나노입자는 저장부(25)에 수용된 후 이에 연통하는 토출구(29)를 거쳐 상부 챔버(20)의 외부로 토출될 수 있다.
한편, 비록 도시하지는 않았으나, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)는 상기 혼합 챔버(10, 20)를 수용 가능하며, 초음파를 발생시켜 상기 혼합 챔버에 대해 초음파를 제공 가능한 초음파 발생부(미도시)를 더 포함할 수 있다.
도 3은 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 인입홈들의 배치 구조를 설명하기 위한 도면이며, 도 4는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 유동부를 설명하기 위한 도면이다.
도 3을 도 2와 함께 참조하면, 유동부(15)의 중심부에는 중심축(100)이 배치될 수 있고, 유동부(15)의 외주면에는 각각이 나선형의 일부 형상을 가지는 복수 개의 인입홈들(150)이 배치될 수 있다.
상기 복수 개의 인입홈들(150)은 중심축(100)을 중심으로 제1 회전 방향을 따라 나선형으로 연장되는 제1 인입홈(151), 및 중심축(100)을 중심으로 상기 제1 회전 방향과 반대 방향으로 회전하는 제2 회전 방향을 따라 연장되는 제2 인입홈(152)을 포함할 수 있다. 즉, 제1 인입홈(151)과 제2 인입홈(152)은 서로 다른 회전 방향을 따라 각각 나선형으로 연장되는 홈일 수 있으며, 제1 인입홈(151)과 제2 인입홈(152)이 유동부(150)의 외주면에 형성됨에 따라, 유동부(15)의 내부 공간 상에 상기 주입된 지질과 상기 주입된 mRNA가 유동하고 혼합되기 위한 유로가 형성될 수 있다.
도 4를 도 3과 함께 참조하면, 2개의 제1 인입홈(151) 즉, 한 쌍의 제1 인입홈(151)이 유동부(15)의 외주면 상에 같은 높이에서 서로 겹치지 않도록 대향하여 배치됨에 따라 제1 유동부(15a)가 형성될 수 있고, 2개의 제2 인입홈(152) 즉, 한 쌍의 제2 인입홈(152)이 유동부(15)의 외주면 상에 같은 높이에서 서로 겹치지 않도록 대향하여 배치됨에 따라 제2 유동부(15b)가 형성될 수 있다.
이때, 제1 인입홈(151)에 의해 유동부(15)의 내부 공간에 형성된 제1 유동부(15a)는 지질, mRNA 또는 지질 나노입자가 상기 제1 회전 방향을 따라 유동하는 유로일 수 있으며, 제2 인입홈(152)에 의해 유동부(15)의 내부 공간에 형성된 제2 유동부(15b)는 지질, mRNA 또는 지질 나노입자가 상기 제2 회전 방향을 따라 유동하는 유로일 수 있다.
즉, 하부 챔버(10)에 주입된 지질과 mRNA는 먼저 제1 유동부(15a)를 따라 일 방향으로 회전하면서 상부로 이동하도록 가이드될 수 있고, 이후 제2 유동부(15b)를 따라 다른 방향으로 회전하면서 상부로 이동하도록 가이드될 수 있는데, 상기 제1 유동부(15a)와 상기 제2 유동부(15b)가 연통하는 부분에서 지질과 mRNA가 함께 서로 다른 방향으로 회전하도록 가이드 될 수 있으며, 이에 따라 상기 지질에 포함된 유기 용매와 상기 mRNA에 포함된 수용성 버퍼의 혼합이 빠르게 촉진되어 지질 나노입자 형성의 초기단계가 촉진될 수 있다.
한편, 유동부(15)의 외주면 상에서 한 쌍의 제1 인입홈(151)이 형성된 영역과 한 쌍의 제2 인입홈(152)이 형성된 영역은 서로 교번하여 반복적으로 적층될 수 있고, 상기 한 쌍의 제1 인입홈(151)이 형성된 영역과 한 쌍의 제2 인입홈(152)이 형성된 영역 사이에는 인입홈들(150)이 형성되지 않은 영역이 배치될 수 있는데, 상기 인입홈들(150)이 형성되지 않은 영역에는 제3 유동부(15c)가 형성될 수 있다. 이때, 제3 유동부(15c)는 지질과 mRNA가 혼합되어 지질 나노입자가 형성된 후, 상기 형성된 지질 나노입자와 아직 혼합되지 않은 지질과 mRNA가 함께 상부로 유동하는 유로일 수 있으며, 또한 제3 유동부(15c) 이전에 배치된 유로의 회전 방향이 반대로 전환되는 유로일 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 유동부(15)의 외주면에는 한 쌍의 제1 인입홈(151)과 한 쌍의 제2 인입홈(152)이 교번하여 반복적으로 형성될 수 있으며, 이에 따라 유동부(15)는 제1 유동부(15a)와 제2 유동부(15b)가 교번하여 반복적으로 적층된 구조를 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 제1 유동부(15a)와 제2 유동부(15b) 사이, 또는 제2 유동부(15b)와 제1 유동부(15a) 사이에는 각각 상기 제3 유동부(15c)가 배치될 수 있다.
한편, 도 4에 도시된 바와 같이, 유동부(15)의 최하부에 형성된 유로가 제1 유동부(15a)인 경우, 제1 주입구(11)와 제2 주입구(12)는 각각 제1 유동부(15a)와 연통하도록 구비될 수 있다. 다만 본 발명의 개념은 반드시 이에 한정되지 않으며, 비록 도시하지는 않았으나, 유동부(15)의 최하부에 형성된 유로가 제2 유동부(15b)인 경우, 제1 주입구(11)와 제2 주입구(12)는 각각 제2 유동부(15b)와 연통하도록 구비될 수도 있다.
유동부(15)를 통해 지질과 mRNA가 혼합되어 일차적으로 제조된 지질 나노입자는 최상부에 형성된 유로 즉, 제1 유동부(15a)의 말단부 또는 제2 유동부(15b)의 말단부를 통해 멤브레인부(30)로 가이드 될 수 있으며, 상기 제1 유동부(15a)의 말단부 또는 상기 제2 유동부(15b)의 말단부는 유출구(17, 18)로 지칭될 수 있다. 또한, 유출구(17, 18)와 멤브레인부(30) 사이의 공간은 일차적으로 형성된 지질 나노입자가 가이드되는 가이드부(16)로 지칭될 수 있다.
한편, 도 4에 도시된 바와 같이, 유동부(15)의 최상부에 형성된 유로가 제1 유동부(15a)인 경우, 멤브레인부(30)에 가장 인접한 유출구(17, 18)는 각각 제1 유동부(15a)와 연통하도록 구비될 수 있다. 다만 본 발명의 개념은 반드시 이에 한정되지 않으며, 비록 도시하지는 않았으나, 유동부(15)의 최상부에 형성된 유로가 제2 유동부(15b)인 경우, 멤브레인부(30)에 가장 인접한 유출구(17, 18)는 각각 제2 유동부(15b)와 연통하도록 구비될 수도 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치에 의하면, 종래의 챔버 장치를 통해 지질 입자를 형성하는 방법에 멤브레인 압출법을 도입하여 지질 나노입자의 크기를 균일하게 재 조정할 수 있도록 하나의 장치로 구성할 수 있으며, 이에 따라 지질 나노입자 제조의 범용성이 확대될 수 있다.
또한, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)의 경우, 하부 챔버(10), 상부 챔버(20) 및 이들 사이에 개재된 멤브레인부(30)로 구성되어 각 구성요소들이 모듈화되어 조립형으로 제공될 수 있고, 이에 따라 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치의 유지와 보수가 용이하다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)는 서로 다른 회전 방향으로 지질과 mRNA를 유동시키기 위한 복수 개의 유로들(15a, 15b, 15c)을 포함할 수 있으며, 상기 복수 개의 유로들(15a, 15b, 15c)의 조합을 통해 지질과 mRNA가 역 방향으로 유동하면서 혼합되도록 가이드될 수 있고, 이에 따라 지질과 mRNA의 초기 혼합 단계 즉, 지질 나노입자의 초기 형성 단계가 균일하고 빠르게 촉진될 수 있다.
또한, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 챔버 장치(1)를 통해 제조된 지질 나노입자의 크기는 유동부(15)를 통해 1차적인 혼합 과정이 이루어진 후 멤브레인부(30)를 통한 압출 과정에서 결정될 수 있으며, 상기 멤브레인부(30)에 포함된 기공의 크기 변경을 통해 최종 입자의 크기 조절이 손쉽게 가능하고, 이러한 장점으로 인해 각 지질의 목적에 맞게 지질의 종류와 조성에 대한 자유도가 향상될 수 있다.
한편, 이상에서는, 지질 주입구(11)와 mRNA 주입구(12)가 각각 한 개로 구비된 것을 기초로 설명하였으나, 본 발명의 개념은 반드시 이에 한정되지 않는다. 즉, 지질 주입구(11)와 mRNA 주입구(12)는 각각 두 개 이상로 구비될 수도 있으며, 이 경우 양이온화 지질, 나노입자 구성 지질 및 mRNA가 용해된 용액의 혼합이 보다 균일하게 이루어질 수 있도록 유도될 수 있다.
도 5는 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 챔버 장치를 이용하여 제조된 지질 나노입자의 실시예와 비교예들을 촬영한 도면이며, 도 6은 도 5의 실시예와 비교예들의 광산란법(Dynamic light scattering; DLS)을 이용한 분석 결과를 나타낸 도면이다.
실시예
본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)를 이용하여 지질 나노입자를 일차적으로 형성한 후 그 크기를 재조정하여 최종적인 지질 나노입자를 제조하였으며, 시료와 유량 조건 및 제조 공정 조건은 다음과 같다.
Aqueous phase : 0.1 mg of Salmon DNA dissolved in 1mL citrate buffer(pH 4.0), 9mL/min
Organic phase : Lipid(N/P ratio=6) dissolved in ethanol 12.5mM, 3mL/min
Membrane pore size : 100nm
Ultrasonic vibrator : 28kHz, 100W
비교예 1
실시예의 제조에 사용된 시료와 동일한 시료와 유량 조건을 적용하고, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)를 이용하여 지질 나노입자를 일차적으로 형성한 후 그 크기를 재조정하여 최종적인 지질 나노입자를 제조하되, 멤브레인부(30)를 적용하지 않고 초음파 발생부만을 적용함으로써 비교예 1을 제조하였다.
비교예 2
실시예의 제조에 사용된 시료와 동일한 시료와 유량 조건을 적용하고, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)를 이용하여 지질 나노입자를 일차적으로 형성한 후 그 크기를 재조정하여 최종적인 지질 나노입자를 제조하되, 멤브레인부(30)만을 적용하고 초음파 발생부를 적용하지 않음으로써 비교예 2를 제조하였다.
비교예 3
실시예의 제조에 사용된 시료와 동일한 시료와 유량 조건을 적용하고, 본 발명의 예시적인 실시예들에 따른 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치(1)를 이용하여 지질 나노입자를 일차적으로 형성한 후 그 크기를 재조정하여 최종적인 지질 나노입자를 제조하되, 멤브레인부(30)와 초음파 발생부를 모두 적용하지 않음으로써 비교예 3을 제조하였다.
실험 결과
도 6(a)에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예의 경우 135.6 nm의 평균 지름과 0.133의 크기 분산도(PDI)를 가지는 것을 확인하였으며, 도 6(b)에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 비교예 1의 경우 144.0 nm의 평균 지름과 0.138의 크기 분산도(PDI)를 가지는 것을 확인하였고, 도 6(c)에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 비교예 2의 경우 178.9 nm의 평균 지름과 0.207의 크기 분산도(PDI)를 가지는 것을 확인하였으며, 도 6(d)에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 비교예 3의 경우 387.8 nm의 평균 지름과 0.364의 크기 분산도(PDI)를 가지는 것을 확인하였다.
결과적으로, 본 발명에 따른 멤브레인부(30)와 초음파 발생부를 모두 적용한 실시예의 경우. 다른 비교예들에 비해 가장 작은 지름을 가지면서도 향상된 크기 분산도 즉, 균일성을 나타내는 지질 나노입자가 제조되었음을 알 수 있었으며, 멤브레인부(30)와 초음파 발생부를 모두 적용하지 않은 비교예 3의 경우, 가장 큰 지름을 가지면서도 가장 낮은 크기 분산도를 나타내는 지질 나노입자가 제조되었음을 알 수 있었다.
이상에서 본 발명의 다양한 실시예들을 상세하게 설명하였으나, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상술한 실시예에 대하여 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한도 내에서 다양한 변형이 가능함을 이해할 것이다. 그러므로 본 발명의 권리범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안 되며, 후술하는 특허청구범위 뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.
Claims (11)
- 지질과 mRNA를 수용 가능한 혼합 챔버;
상기 혼합 챔버 하부의 일부에 형성되며 상기 지질이 주입되는 제1 주입구;
상기 혼합 챔버 하부의 다른 일부에 형성되며 상기 mRNA가 주입되는 제2 주입구;
상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 서로 혼합시킴으로써 지질 나노입자를 형성하고, 상기 지질 나노입자를 상기 혼합 챔버의 상부를 향해 이동시키기 위한 유동부;
상기 혼합 챔버의 상부에 배치되며, 상기 지질 나노입자를 여과시키기 위한 멤브레인부; 및
상기 혼합 챔버의 최상단에 형성되며, 상기 여과된 지질 나노입자가 토출되는 토출구를 포함하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제1항에 있어서,
상기 제1 주입구와 상기 제2 주입구는 서로 동일한 높이에 형성되되, 서로 연통하지 않도록 이격되어 배치된 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제1항에 있어서,
상기 유동부는,
상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 각각 제1 회전 방향으로 회전시키면서 상부로 이동시키기 위한 제1 유동부;
상기 주입된 지질 및 상기 주입된 mRNA를 각각 상기 제1 회전 방향과 반대 방향인 제2 회전 방향으로 회전시키면서 상부로 이동시키기 위한 제2 유동부; 및
상기 제1 유동부와 상기 제2 유동부 사이에 배치되어, 상기 지질과 상기 mRNA를 서로 혼합시키기 위한 제3 유동부;를 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제3항에 있어서,
상기 유동부는 상기 제1 유동부와 상기 제2 유동부가 교번하여 반복적으로 적층되되, 상기 제1 유동부와 상기 제2 유동부 사이 마다 상기 제3 유동부가 배치된 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제3항에 있어서,
상기 유동부의 중심부에는 중심축이 배치되고, 상기 유동부의 외주면에는 각각이 나선형의 일부 형상을 가지는 복수 개의 인입홈들이 배치되며,
상기 복수 개의 인입홈들은, 상기 중심축을 중심으로 상기 제1 회전 방향을 따라 나선형으로 연장되는 제1 인입홈 및 상기 중심축을 중심으로 상기 제2 회전방향을 따라 나선형으로 연장되는 제2 인입홈을 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제5항에 있어서,
상기 제1 유동부는, 2개의 상기 제1 인입홈이 같은 높이에서 서로 겹치지 않도록 대향하여 배치됨에 따라 형성되고,
상기 제2 유동부는, 2개의 상기 제2 인입홈이 같은 높이에서 서로 겹치지 않도록 대향하여 배치됨에 따라 형성되는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제4항에 있어서,
상기 유동부의 상부면은 상기 유동부의 하부면보다 넓은 면적을 갖도록 구비되고,
상기 멤브레인부는 상기 유동부의 상부면보다 넓은 면적을 갖도록 구비된 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제1항에 있어서,
상기 멤브레인부는 90 nm 내지 110 nm 크기의 복수 개의 미세 기공을 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제1항에 있어서,
상기 혼합 챔버는,
상기 제1 주입구, 상기 제2 주입구 및 상기 유동부가 형성되며, 상기 멤브레인부를 수용가능한 하부 챔버; 및
상기 토출구가 형성되는 상부 챔버;로 구성되며,
상기 하부 챔버 및 상기 상부 챔버는 볼트-너트 체결 방식을 통해 물리적으로 결합과 분리가 가능하도록 구비된 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제1항에 있어서,
상기 혼합 챔버를 수용 가능하며, 초음파를 발생시켜 상기 혼합 챔버에 대해 초음파를 제공 가능한 초음파 발생부;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치. - 제1항에 있어서,
상기 혼합 챔버의 적어도 일부에 결합되며, 초음파를 발생시켜 상기 혼합 챔버의 내부에 대해 상기 초음파를 제공 가능한 초음파 발생부;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20220055885 | 2022-05-06 | ||
| KR1020220055885 | 2022-05-06 |
Publications (1)
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|---|---|
| KR20230156662A true KR20230156662A (ko) | 2023-11-14 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230058747A KR20230156662A (ko) | 2022-05-06 | 2023-05-04 | 지질 나노입자 제조를 위한 챔버 장치 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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-
2023
- 2023-05-04 KR KR1020230058747A patent/KR20230156662A/ko unknown
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