KR20230152085A - 심근 세포 이식을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 이용하는 심장 질병 및 장애의 치료를 제공한다. 이러한 방법은 자가유래 및 동종이계 만능 줄기 세포 둘 다의 이점을 취할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 23일에 출원된 미국 가출원 제 63/152,737의 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
미국 연방 정부가 후원하는 연구 개발 명세서
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 보조금 제 R01 HL128362에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
심장 질병 및 장애의 치료를 위한 재생 의학 분야가 발전하고 있으며 시험관 내에서 분화된(in vitro-differentiated) 심근 세포의 사용이 임상 환경에서 연구되고 있다. 이러한 방법은 자가유래(autologous) 및 동종이계(allogeneic) 만능 줄기 세포(pluripotent stem cell) 둘 다의 이점을 취할 수 있다. 이식 후 심장 이식편의 거부반응을 최소화하기 위한 노력의 일환으로, 단기 거부반응을 예방하고 장기간 심장 이식편의 유지를 촉진하기 위해 사용할 수 있는 요법을 식별할 필요가 있다.
본원에 설명된 방법 및 조성물은 부분적으로, 심장 질병 및 장애에 대해 치료받는 대상체에서 시험관 내에서 분화된 심근 세포의 이식편의 거부반응을 예방하거나 또는 감소시킬 수 있는 칼시뉴린(calcineurin) 억제제 및 CD80/CD86 신호 전달 억제제의 조합의 발견에 기초하고 있다.
따라서, 일 국면에서 심근 세포 이식 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, (i) 시험관 내에서 분화된 심근 세포 또는 심장 전구 세포를 이를 필요로 하는 수용자의 심장 조직 내 이식 부위에 투여하는 단계; 및 (ii) 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 수용자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 일 양태에서, 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 수용자와 동종이계이다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 수용자의 자가유래이다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스(tacrolimus), 사이클로스포린(cyclosporine), 보클로스포린(voclosporin) 및 피메크롤리무스(pimecrolimus)로 이루어지는 군에서 선택된다. 또한 타크롤리무스, 사이클로스포린, 보클로스포린 및 피메크롤리무스의 면역억제 유도체가 본원에서 고려된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인 단편은 이종 폴리펩티드에 융합된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이종 폴리펩티드는 CD80 및/또는 CD86의 억제제의 혈청 반감기를 증가시킨다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이종 폴리펩티드는 IgG Fc 도메인 폴리펩티드를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트(abatacept) 또는 벨라타셉트(belatacept)를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 5mg/kg 내지 20mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 10mg/kg 내지 15mg/kg의 용량으로 (예를 들어, 12.5mg/kg의 용량으로) 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는, (i) 2주마다 또는 3주마다 투여되거나, (ii) 12-16일마다 투여되거나, (iii) 10-18일마다 투여되거나, 및/또는 (iv) 피하, 경구 또는 정맥내 투여에 의해 투여된다. 즉, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 10일마다, 11일마다, 12일마다, 13일마다, 14일마다, 15일마다, 16일마다, 17일마다, 18일마다, 19일마다, 20일마다, 21일마다, 22일마다, 23일마다, 24일마다 또는 그 이상마다 투여될 수 있다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 또는 이의 면역억제 유도체를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 타크롤리무스는 5-20ng/ml의 혈청 또는 혈장 농도를 달성하도록 투여된다. 다른 양태에서, 타크롤리무스는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 10mg/kg 내지 15mg/kg의 혈액, 혈장 또는 혈청 농도를 달성하도록 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 타크롤리무스는 연속 주입을 통해, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 10시간마다, 12시간마다, 14시간마다, 16시간마다, 18시간마다, 20시간마다, 22시간마다, 또는 24시간마다(즉, 매일) 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 각각 피하 또는 정맥내로 투여된다. 대안적으로, 칼시뉴린 억제제는 피하 투여되는 반면 CD80 및/또는 CD86 억제제는 정맥내로 투여되거나, 또는 그 반대이기도 하다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 투여된 심근 세포의 면역 거부반응은 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제 없이 투여된 심근 세포의 거부반응에 비해 (예를 들어, 적어도 10%만큼) 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식된 심근 세포의 면역 거부반응을 억제하기 위한 스테로이드 면역억제의 필요성은, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 투여하지 않고 심근 세포를 이식하는 경우의 스테로이드 면역억제의 필요성에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 투여 없이 발생하는 침윤에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은 심근 세포의 투여 후 8주째에 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은 심근 세포의 투여 후 16주째에도 감소된 상태이다.
본원에 제공되는 또 다른 국면은 수용자에 이식된, 시험관 내에서 분화된 심근 세포의 면역 거부반응을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 수용자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 일 양태에서, 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 수용자와 동종이계이다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 수용자의 자가유래이다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스, 사이클로스포린, 보클로스포린 및 피메크롤리무스로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인 단편은 이종 폴리펩티드에 융합된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이종 폴리펩티드는 CD80 및/또는 CD86의 억제제의 혈청 반감기를 증가시킨다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이종 폴리펩티드는 IgG Fc 도메인 폴리펩티드를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 1.25mg/kg 내지 125mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는, (i) 2주마다 또는 3주마다 투여되거나, (ii) 12-16일마다 투여되거나, (iii) 10-18일마다 투여되거나, 및/또는 (iv) 피하, 경구 또는 정맥내 투여에 의해 투여된다. 즉, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 10일마다, 11일마다, 12일마다, 13일마다, 14일마다, 15일마다, 16일마다, 17일마다, 18일마다, 19일마다, 20일마다, 21일마다, 22일마다, 23일마다, 24일마다 또는 그 이상마다 투여될 수 있다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 또는 이의 면역억제 유도체를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 타크롤리무스는 5-20ng/ml의 혈청 또는 혈장 농도를 달성하도록 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 타크롤리무스는 연속 주입을 통해, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 10시간마다, 12시간마다, 14시간마다, 16시간마다, 18시간마다, 20시간마다, 22시간마다, 또는 매일 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 각각 피하 또는 정맥내 또는 이의 조합으로 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 투여된 심근 세포의 면역 거부반응은 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제 없이 투여된 심근 세포의 거부반응에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식된 심근 세포의 면역 거부반응을 억제하기 위한 스테로이드 면역억제의 필요성은, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 투여하지 않고 심근 세포를 이식하는 경우의 스테로이드 면역억제의 필요성에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 투여 없이 발생하는 침윤에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은 심근 세포의 투여 후 8주째에 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은 심근 세포의 투여 후 16주째에도 감소된 상태이다.
본원에 제공되는 또 다른 국면은 심혈관 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, (i) 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 이를 필요로 하는 대상체의 심장 조직 내 이식 부위에 투여하는 단계, 및 (ii) 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 일 양태에서, 심혈관 질병 또는 장애는 심근 경색, 허혈/재관류 손상, 빈맥성 부정맥, 서맥성 부정맥, 심근병증, 선천적 결함, 및 근이영양증-관련 심근병증을 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 선천적 결함은 중격 결함 또는 저형성 증후군을 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 근이영양증-관련 심근병증은 뒤셴 근이영양증(Duchenne's muscular dystrophy; DMD)과 관련된 심근병증을 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 수용자와 동종이계이다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 수용자의 자가유래이다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스, 사이클로스포린, 보클로스포린 및 피메크롤리무스로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인 단편은 이종 폴리펩티드에 융합된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이종 폴리펩티드는 CD80 및/또는 CD86의 억제제의 혈청 반감기를 증가시킨다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이종 폴리펩티드는 IgG Fc 도메인 폴리펩티드를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 5mg/kg 내지 20mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는, (i) 2주마다 또는 3주마다 투여되거나, (ii) 12-16일마다 투여되거나, (iii) 10-18일마다 투여되거나, 및/또는 (iv) 피하, 경구 또는 정맥내 투여에 의해 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 또는 이의 면역억제 유도체를 포함한다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 타크롤리무스는 5-20ng/ml의 혈청 또는 혈장 농도를 달성하도록 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 타크롤리무스는 연속 주입을 통해, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 10시간마다, 12시간마다, 14시간마다, 16시간마다, 18시간마다, 20시간마다, 22시간마다, 또는 매일 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 각각 피하 또는 정맥내 또는 이의 조합으로 투여된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 투여된 심근 세포의 면역 거부반응은 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제 없이 투여된 심근 세포의 거부반응에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식된 심근 세포의 면역 거부반응을 억제하기 위한 스테로이드 면역억제의 필요성은, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 투여하지 않고 심근 세포를 이식하는 경우의 스테로이드 면역억제의 필요성에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 투여 없이 발생하는 침윤에 비해 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은 심근 세포의 투여 후 8주째에 감소된다.
본 국면 및 본원에 제공되는 다른 모든 국면의 또 다른 양태에서, 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은 심근 세포의 투여 후 16주째에도 감소된 상태이다.
본원에 제공되는 또 다른 국면은, 심장 이식편의 면역-매개 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 본원에서 설명된 바와 같은 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제와 조합된 칼시뉴린 억제제의 사용에 관한 것이다.
본원에 제공되는 또 다른 국면은, 심근 세포 이식을 위한 시험관 내에서 분화된 심근 세포 또는 심장 전구 세포의 사용에 관한 것이며, 상기 사용은, (i) 이를 필요로 하는 수용자의 심장 조직 내 이식 부위에 투여될, 시험관 내에서 분화된 심근 세포 또는 심장 전구 세포; 및 (ii) 수용자에 투여될 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 포함한다.
다른 국면에서, 심혈관 질병 또는 장애를 치료하기 위한 시험관 내에서 분화된 심근 세포의 사용이 또한 본원에 제공되며, 상기 사용은, (i) 이를 필요로 하는 대상체의 심장 조직 내 이식 부위에 투여될, 시험관 내에서 분화된 심근 세포, 및 (ii) 대상체에 투여될 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 포함한다.
도 1은, 면역억제 없이, 심근 세포 이식편이 거부반응 없이 2주 동안 생존했지만, 8주째에 광범위한 염증성 침윤과 함께 심각한 세포 거부반응을 겪은 것을 나타내는 조직학적 분석이다. 타크롤리무스+아바타셉트의 스테로이드-결핍 조합은 16주째에 CD20+(B 세포) 및 CD3+(T 세포) 집단의 반점형(patchy) 침윤과 함께 이식의 낮은-중간 수준의 면역 거부반응을 나타냈다.
도 2는, 인간 배아의 줄기 세포로부터 심근 세포의 시험관 내-분화를 위한 예시적인 방법을 나타내는 개략도이다.
도 2는, 인간 배아의 줄기 세포로부터 심근 세포의 시험관 내-분화를 위한 예시적인 방법을 나타내는 개략도이다.
면역-매개 이식 거부반응을 감소시키거나 또는 예방함으로써 만능 줄기 세포-유래 심근 세포(PSC-CM)를 사용하여 심장 복구 방법을 개선하는 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크롤리무스)와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제(예를 들어, 아바타셉트)를 사용한 조합 치료를 포함하는 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크롤리무스(TAC))와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제(예를 들어, 아바타셉트(ABT))의 조합 면역억제 요법을 사용하여 장기간 PSC-CM 이식을 지원할 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "이를 필요로 하는 수용자"는, 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 포함하는 심장 이식편으로 치료될 수 있는 심혈관 질병 또는 장애를 가진 대상체를 지칭한다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 수용자는, 심근 경색, 부정맥(예를 들어, 빈맥성 부정맥 또는 서맥성 부정맥), 허혈/재관류 손상, 심근병증, 근이영양증-관련 심근병증(예를 들어, 뒤셴 근이영양증(DMD)), 또는 선천적 결함(예를 들어, 저형성 증후군, 중격 결함) 등과 같은 손상을 포함하는 심혈관 질병 또는 장애를 포함할 수 있다.
용어 "분화하다" 또는 "분화하는"은, "분화된 세포"가 그의 전구체 세포보다 발달 경로 아래로 더 진행된 세포임을 나타내는 상대적인 용어이다. 따라서 일부 양태에서, 본원에 정의된 용어로서 줄기 세포는, 계통-한정 전구체 세포(예를 들어, 인간 심장 전구 세포(human cardiac progenitor cell) 또는 중간-원시선 심장 중배엽 전구 세포(mid-primitive streak cardiogenic mesoderm progenitor cell))로 분화할 수 있고, 이것은 다시 경로보다 더 아래에 있는 다른 유형의 전구체 세포(예를 들면 심근 세포 전구 세포와 같은 조직 특이적 전구체)로 분화할 수 있고, 이어서 최종-단계 분화된 세포(예를 들어, 심근 세포)로 분화할 수 있으며, 최종-단계 분화된 세포는 특정 조직 유형에서 특징적인 역할을 하며, 추가로 증식하는 능력을 보유하거나 또는 보유하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "만능" 또는 "만능 줄기 세포(PSC)"는, 상이한 조건 하에서 3개의 배세포층(내배엽, 중배엽 및 외배엽) 모두의 특징적인 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력을 갖는 세포를 지칭한다. 만능 세포는, 예를 들어, 누드 마우스 및 기형종 형성 분석을 사용하여 3개의 배엽층 모두로 분화하는 능력을 주로 특징으로 한다. 만능성은 또한 배아 줄기(ES) 세포 마커의 발현으로 입증되지만, 만능성에 대해 선호되는 테스트는 3개의 배엽층 각각의 세포로 분화하는 능력을 입증하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "유도 만능 줄기 세포(induced pluripotent stem cell)", "iPSC", "hPSC" 및 "인간 만능 줄기 세포"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 분화된 체세포로부터 (예를 들어, 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하는 재프로그래밍에 의해) 인공적으로 유래된 만능 세포를 지칭한다. iPSC는 심장 계통의 세포뿐만 아니라 다양한 유형의 성숙한 세포를 포함하여 세포의 운명을 결정짓는 줄기 세포로 자가-재생 및 분화가 가능하다.
본원에서 사용되는 "시험관 내에서 분화된 심근 세포"는, 일반적으로 배양으로 생성되는 심근 세포를 지칭하지만, 반드시 인간 배아 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포, 초기 중배엽 세포, 측판 중배엽 세포 또는 심장 전구 세포와 같은 전구체 세포로부터 단계적 분화를 통해 생성되는 것은 아니다. 따라서, 생체 내 심근 세포는 즉, 조직 또는 유기체의 발달 중에 줄기 세포로부터 궁극적으로 유래되는 반면, 본원에 설명된 바와 같은 줄기 세포-유래 심근 세포는 줄기 세포로부터 시험관 내 분화에 의해 생성되었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 줄기 세포로부터 시험관 내에서 분화된 세포, 예를 들면, 유도 만능 줄기(iPS) 세포 또는 배아 줄기 세포("ES 세포" 또는 "ESC")는 심장 트로포닌(troponin) T(cTnT)의 발현을 갖는 경우 "줄기 세포 유래 심근 세포" 또는 "시험관 내에서 유래된 심근 세포"이다. 시험관 내에서 줄기 세포를 심근 세포로 분화하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 본원의 다른 곳에 설명되어 있다. 일 양태에서, 심근 세포는 만능 줄기 세포로부터 분화된다(예를 들어, PSC-CMs(pluripotent stem cell-cardiomyocytes)). 심근 세포의 시험관 내 분화에 대한 예시적인 프로토콜이 도 2에 도시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "심근 세포"는 심장 근육 세포를 지칭한다. 심근 세포는 일반적으로 심장 근육과 관련된 표현형 및/또는 구조적 특징(예를 들어, 전기적 표현형, 근절, 액틴, 미오신 및 심장 트로포닌 T 발현 등)을 포함한다. 일반적으로, 심근 세포는 말단 분화된다.
본원에 사용되는 용어 "심장 전구 세포"는, 심장 계통에 속하지만 완전히 분화된 심근 세포는 아닌 세포를 지칭한다. 심장 전구 세포는 심장 이식편 내에서 심근 세포로 생체 내 분화될 수 있다. 일부 양태에서, "심장 전구 세포"는 심장 계통을 따라 시험관 내에서 부분적으로 분화된, 그러나 완전히 분화되지는 않은 세포이다. 일 양태에서, 본원에 설명된 방법 및 조성물의 사용을 위한 심장 전구 세포는, Wnt 경로의 억제 후 분화 과정에서 일시 정지된, 부분적으로 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 지칭한다 (예를 들어, 도 2 참조). 또 다른 양태에서, 심장 전구 세포는, 심근 세포를 생성하기 위한 시험관 내-분화 프로토콜의 5일째 또는 그 이후(그러나 심근 세포의 말단 분화가 도달되기 전)의 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "분리된 세포"는, 그 세포가 원래 발견되었던 유기체로부터 제거된 세포, 또는 그러한 세포의 자손을 지칭한다. 선택적으로 상기 세포는 예를 들어 다른 세포의 존재 하에 시험관 내에서 배양된다. 선택적으로 상기 세포는 나중에 두 번째 유기체에 도입되거나, 또는 그 세포(또는 그 자손 세포)가 분리되었던 유기체에 재도입된다.
특정 세포 집단과 관련하여 용어 "실질적으로 순수한"은, 전체 세포 집단을 구성하는 세포에 대해 적어도 약 75%, 바람직하게는 적어도 약 85%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 95% 순수한 세포의 집단을 지칭한다. 즉, 심근 세포 집단과 관련하여 용어 "실질적으로 순수한" 또는 "본질적으로 정제된"은, 각각 심근세포가 아닌 세포를 약 20% 미만, 보다 바람직하게는 약 15%, 10%, 8%, 7% 미만, 가장 바람직하게는 약 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만, 또는 1% 미만 함유하는 세포의 집단을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "마커"는 세포의 특성 및/또는 표현형을 설명하기 위해 사용된다. 예를 들면, 마커는 관심있는 특성을 포함하는 세포를 선택하는 데 사용될 수 있으며 특정 세포에 따라 달라질 수 있다. 마커는 특정 세포 유형의 세포, 또는 세포 유형에 의해 발현되는 분자의 형태학적, 구조적, 기능적 또는 생화학적(효소적) 특성과 같은 특성이다. 일 국면에서, 이러한 마커는 단백질이다. 이러한 단백질은 본 기술분야에서 이용가능한 항체 또는 다른 결합 분자에 대한 에피토프(epitope)를 가질 수 있다. 그러나, 마커는 단백질(펩티드 및 폴리펩티드), 지질, 다당류, 핵산 및 스테로이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 내에서 또는 세포 상에서 발견되는 임의의 분자로 구성될 수 있다. 형태학적 특성 또는 형질의 예에는 모양, 크기 및 핵 대 세포질의 비율이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기능적 특성 또는 형질의 예에는 특정 기질에 들러붙는 능력, 특정 염료를 도입(incorporate)하거나 또는 배제하는 능력, 특정 조건 하에서 이동하는 능력, 및 특정 계통을 따라 분화되는 능력이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 마커는 통상의 기술자가 이용가능한 임의의 방법에 의해 검출될 수 있다. 마커는 또한 형태학적 특성의 부재(absence), 또는 단백질, 지질 등의 부재일 수 있다. 마커는 폴리펩티드의 존재 및/또는 부재에 대한 고유한 특성 패널과, 다른 형태학적 또는 구조적 특성의 조합일 수 있다. 일 양태에서, 마커는 세포 표면 마커이다.
줄기 세포와 관련하여 사용된 용어 "~로부터 유래된"은, 분화된 세포를 줄기 세포 표현형으로 재프로그래밍함으로써 줄기 세포가 생성되었음을 의미한다. 분화된 세포와 관련하여 사용된 용어 "~로부터 유래된"은, 세포가 줄기 세포의 분화, 예를 들어 시험관 내 분화의 결과인 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "iPSC-CM" 또는 "유도 만능 줄기 세포-유래 심근 세포"는 유도 만능 줄기 세포로부터 유래된 심근 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 유사하게, "PSC-CM" 또는 "만능 줄기 세포-유래 심근 세포"는 만능 줄기 세포로부터 유래된 심근 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일부 양태에서, 용어 "hPSC-CM" 또는 "인간 만능 줄기 세포 유래 심근세포"는 인간 만능 줄기 세포로부터 유래된 심근 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "성숙" 또는 "성숙한 표현형" 또는 "성숙한 심근 세포"는 심근 세포에 적용되는 경우, 성인의 심근 세포와 유사한 표현형을 포함하고 태아의 심근 세포의 적어도 하나의 특징을 포함하지 않는 세포의 표현형을 지칭한다. 일부 양태에서, 시험관 내에서 분화된 세포의 증가된 성숙도를 나타내는 마커는 전기적 성숙도, 대사적 성숙도, 유전적 마커 성숙도, 및 수축성 성숙도를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 방법 및 조성물은, 예를 들어 그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함되는 US2020/008588 또는 WO 2020/190939에 설명되어 있는 심근 세포 성숙을 유도하기 위한 하나 이상의 방법을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이식", "투여" 또는 "생착(engraftment)"은, 본원에 설명된 바와 같은 세포, 예를 들어 줄기 세포-유래 심근 세포 또는 심장 전구 세포의 대상체로의 배치의 맥락에서 사용되며, 이는 손상 또는 복구 부위와 같은 원하는 부위에, 도입된 세포의 적어도 부분적인 국소화를 초래하여 원하는 효과(들)가 생성되도록 하는 방법 또는 경로에 의해 이루어진다. 예를 들어, 심장 줄기 세포 또는 전구 세포 또는 심근 세포와 같은 세포는 심장에 직접 이식될 수 있거나, 또는 대안적으로, 이식된 세포 또는 세포의 성분의 적어도 일부가 생존 가능한 상태로 유지되는 대상체의 원하는 위치로 전달하게 하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 대상체에 투여한 후 세포의 생존 기간은, 예를 들어 24시간과 같이 짧게는 몇 시간에서 며칠, 길게는 몇 년, 즉 장기간 생착일 수 있다. 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 심근 세포는 세포 사멸을 포함하는 급성 손상으로부터 심장이 치유될 수 있을 정도로 증식하지 않기 때문에 심근 세포의 장기간 생착이 바람직하다. 따라서, 이식편은 손상 중에 발생하는 손실된 세포를 대체하기 위해 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 세포는 복강내 또는 정맥내 경로와 같은 간접적인 전신 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어 그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2020-0085880, WO 2020/190739 또는 WO 2021/163037에 설명된 것들과 같은, 생착을 개선하거나 또는 생착 부정맥을 예방하기 위한 방법은 본원에 설명된 방법 및 조성물과 조합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉"은 세포와 관련하여 사용되는 경우, 세포와 제제, 표면, 스캐폴드(scaffold) 등과의 물리적 접촉을 허용하는 방식으로 제제, 표면, 스캐폴드 등을 세포에 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "심장 질병"은, 대상체의 심장 조직에 영향을 미치는 질병을 지칭한다. 심장 질병의 비제한적인 예에는 심근병증, 심장 부정맥, 심근 경색, 심부전, 심장 비대, QT 연장증후군, 부정맥성 우심실 이형성증(arrhythmogenic right ventricular dysplasia; ARVD), 카테콜아민성 다형 심실 빈맥(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; CPVT), 바르트 증후군(Barth syndrome), 선천성 결함, 및 뒤셴 근이영양증이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는, 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크롤리무스)와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제(예를 들어, 아바타셉트)의 조합 치료의 존재에서의 심장 이식편의 면역 거부반응을, 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제로 치료받지 않은 대상체에서의 실질적으로 유사한 심장 이식편의 면역 거부반응의 양에 비해 적어도 50%만큼 감소시키는 것을 지칭한다. 다른 양태에서, 본원에 설명된 바와 같이 치료받은 대상체에서 면역 거부반응의 감소는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 감소(즉, 검출가능한 면역 거부반응의 부재)이다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 거부반응"은, 이를 필요로 하는 수용자 또는 대상체의 심장 이식 부위에 이식된 세포의 면역-매개 사멸을 지칭한다. 면역 거부반응은 이식 부위의 염증의 증가, 예를 들어 순환 염증 마커(예를 들어, C-반응성 단백질, 사이토카인 등)의 증가, 이식 부위에서의 백혈구의 침윤, 또는 면역억제제 치료의 필요성, 또는 면역억제제의 용량 또는 투여 빈도 증가의 필요성을 측정함으로써 평가할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 면역 거부반응은 심장 기능 또는 면역 거부반응시 심장 기능의 상실, 예를 들어 부정맥의 출현 또는 증가, 또는 다른 심장 기능 측정의 장애를 모니터링함으로써 평가할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤(cell infiltration)이 감소된다"는, 칼시뉴린 억제제와 CD80/CD86 신호 전달 억제제로 치료받은 대상체의 이식 부위로의 CD3+ 또는 CD20+ B 세포의 수가, 그러한 조합으로 치료되지 않은 대상체의 이식 부위에서의 CD3+ 또는 CD20+ B 세포의 수와 비교하여 적어도 20% 감소함을 지칭한다. 다른 양태에서, CD3+ 또는 CD20+ B 세포의 수는, 대상체가 칼시뉴린 억제제 및 CD80/CD86 신호 전달 억제제로 치료받는 경우, 그러한 조합으로 치료되지 않은 대상체의 CD3+ 또는 CD20+ B 세포의 수와 비교하여 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 심지어 100%(즉, CD20+ B 세포의 CD3+의 부재)만큼 감소된다.
용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 예방적 치료를 포함하는 치료가 제공되는 동물, 특히 인간을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물을 지칭한다. 본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "비인간 동물" 및 "비인간 포유동물"은 모든 척추 동물, 예를 들어 비인간 영장류(특히 고등 영장류), 양, 개, 설치류(예를 들어, 마우스 또는 래트), 기니피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소와 같은 포유동물, 및 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 비포유동물을 포함한다. 임의의 국면의 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 임의의 국면 중 또 다른 양태에서, 대상체는 질병 모델로서의 실험 동물 또는 동물 대체물이다. 임의의 국면 중 또 다른 양태에서, 대상체는 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 래트, 기니피그, 햄스터 등)을 포함하는 가축이다. 대상체는 이전에 질병에 대한 치료를 받았거나, 또는 질병에 대한 치료를 받은 적이 없을 수 있다. 대상체는 이전에 질병이 있는 것으로 진단받았거나, 또는 질병이 있는 것으로 진단받은 적이 없을 수 있다. 대상체는 예를 들어 태아, 신생아, 유아, 아동, 청소년, 성인, 노인 대상체 등을 포함하는 모든 연령일 수 있다.
용어 "줄다", "감소된", "감소" 또는 "억제하다"는 모두, 통계적으로 유의미한 양만큼의 특성, 수준 또는 기타 매개 변수의 감소 또는 축소를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 양태에서, "감소시키다", "감소", 또는 "줄다" 또는 "억제하다"는, 기준 수준과 비교하여 일반적으로 적어도 10%만큼의 감소를 의미하며(예를 들어, 특정 치료의 부재), 예를 들면, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% , 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 이상만큼의 감소를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "감소" 또는 "억제"는, 기준 수준과 비교하여 완전한 억제 또는 감소를 포함하지 않는다. "완전한 억제"는 기준 수준과 비교하여 100% 억제이다. 감소는 바람직하게는, 특정 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내에서 허용되는 수준까지 내려갈 수 있다.
용어 "증가된", "증가하다(increase)", "증가하다(increases)" 또는 "향상시키다" 또는 "활성화시키다"는 모두, 특성, 수준, 또는 다른 매개변수의 통계적으로 유의미한 양만큼의 증가를 일반적으로 의미하기 위해 본원에서 사용되고; 의심의 여지가 없도록, 용어 "증가된", "증가하다" 또는 "향상시키다" 또는 "활성화시키다"는, 기준 수준에 비해 적어도 10%의 증가를 의미하고, 예를 들어 기준 수준에 비해 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 100% 증가까지 포함하는 증가 또는 10-100% 사이의 임의의 증가, 또는 기준 수준에 비해 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가, 적어도 약 20배 증가, 적어도 약 50배 증가, 적어도 약 100배 증가, 적어도 약 1000배 증가 또는 그 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는, 조성물, 방법 및 그 각각의 성분(들)과 관련하여 사용되며, 이는 발명에 필수적이지만, 필수적이든 아니든 불특정 요소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "본질적으로 이루어지는"은, 특정 양태에 필요한 요소를 지칭한다. 상기 용어는 본 발명의 해당 양태의 기본적이고 신규한 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 가능하게 한다.
용어 "~으로 이루어지는"은, 본원에 설명된 조성물, 방법 및 이들의 각각의 성분을 지칭하며, 그 양태의 설명에서 언급되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
예시적인 장치, 방법 및 시스템이 본원에 설명되어 있다. 단어 "예", "예시적인" 및 "실시예의"는, "일례, 예시, 또는 실시예로서 제공하는 것"을 의미하기 위해 본원에서 사용되는 것으로 이해되어야 한다. "예", "예시" 또는 "실시예"로서 본원에 설명된 임의의 양태 또는 특징은, 반드시 다른 양태 또는 특징에 비해 바람직하거나 또는 유리한 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 설명된 예시적인 양태는 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 일반적으로 설명되고 도면에 도시된 바와 같이, 본 개시의 국면은 매우 다양한 상이한 구성으로 배열, 대체, 결합, 분리, 및 설계될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 명시적으로 고려된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
또한, 도면에 도시된 특정 배열은 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다. 다른 양태는 특정 도면에 도시된 각 요소를 더 많거나 또는 더 적게 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 도시된 요소 중 일부는 결합되거나 또는 생략될 수 있다. 또한, 예시적인 양태는 도면에 도시되지 않은 요소를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 측정과 관련하여, "약(about)"은 +/- 5%를 의미한다.
본원에 제시된 특정 사항은 예시적인 것으로서 본 발명의 바람직한 양태에 대한 예시적인 논의의 목적일 뿐이며 본 발명의 다양한 양태의 원리 및 개념적 측면에 대해 가장 유용하고 쉽게 이해될 수 있는 설명이라고 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된 것이다. 이와 관련하여, 본 발명의 구조적 세부사항을 발명의 근본적인 이해를 위해 필요한 것보다 더 상세하게 나타내려는 시도는 이루어지지 않으며, 도면 및/또는 실시예와 함께 취해진 설명은 통상의 기술자에게 본 발명의 몇몇 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지 명백하게 보여준다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "하나(a)" 및 "하나(an)"는, "하나(one)", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 간주된다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본원에서 사용되는 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
문맥상 명백히 달리 요구하지 않는 한, 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, '포함하다', '포함하는' 등의 단어는 배타적 또는 독점적 의미가 아닌 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만, 이에 제한되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다. 단수 또는 복수를 사용하는 단어는 각각 복수 및 단수 또한 포함한다. 또한, 단어 "여기에", "위에" 및 "아래에" 및 이와 유사한 의미의 단어는, 본 출원에서 사용되는 경우, 본 출원 전체를 지칭하는 것이지 본 출원의 특정 부분을 지칭하는 것이 아닐 것이다.
본 개시의 양태의 설명은, 하나도 빠뜨리지 않거나 또는 개시된 정확한 형태로 본 개시를 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다. 본 개시의 구체적인 양태 및 실시예가 예시 목적으로 본원에 설명되어 있으나, 관련된 기술 분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 본 개시의 범위 내에서 다양한 등가의 수정이 가능하다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 참조로 포함된다. 본 개시의 국면을 필요하면 상술한 참고문헌들 및 출원의 시스템, 기능 및 개념을 이용하도록 수정하여 본 개시의 추가의 양태를 제공할 수 있다. 이들 및 기타 변경을 상세한 설명에 비추어 본 개시에 더할 수 있다.
상술한 양태 중 어느 하나의 구체적 요소는 다른 양태의 요소와 결합하거나 또는 치환할 수 있다. 또한, 이러한 양태 중 적어도 일부에 특정 요소를 포함시키는 것은 선택사항일 수 있으며, 여기서 추가 양태는 이러한 특정 요소 중 하나 이상을 구체적으로 제외하는 하나 이상의 양태를 포함할 수 있다. 또한 본 개시의 어느 특정의 양태에 관련된 이점이 이들의 양태와의 관련으로 설명되어 있으나, 다른 양태도 또한 그러한 이점을 나타내는 경우가 있고, 반드시 모든 양태가 본 개시의 범위 내에 들어가도록 그러한 이점을 나타낼 필요는 없다.
본 발명의 특정 양태가 예시의 목적으로 본원에 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 청구범위에 의하지 않고는 제한되지 않는다.
심혈관 질병
본원에 설명된 방법 및 조성물은, 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크롤리무스)와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제(예를 들어, 아바타셉트)의 조합으로 치료받은 대상체에서 심장 이식편 생존력의 연장 또는 심장 이식편 거부반응의 예방/감소를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본원에 제공되는 방법 및 조성물은 시험관 내에서 만능 줄기 세포로부터 유래된 심근 세포를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 설명된 방법은 심장의 구조 및/또는 기능에 병리학적 손상을 초래하는 것과 같은 다수의 질병 또는 그 증상의 진행을 치료, 개선, 예방 또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다.
심혈관 질병은 대상체의 심장 및/또는 순환계에 영향을 미치는 질병이다. 이러한 심장 질병 또는 심장-관련 질병에는, 심근경색, 심장 부정맥, 심부전, 죽상 경화성 심장 질병, 심근병증, 선천성 심장 결함(예를 들어, 비압박성 심근병증, 중격 결함, 저형성 좌심장), 비대성 심근병증, 확장성 심근병증, 심장 비대, 심근염, 부정맥성 우심실 이형성증(ARVD), QT 연장증후군, 카테콜아민성 다형 심실 빈맥(CPVT), 바르트 증후군, 판막 협착증, 역류, 허혈, 세동, 다형 심실 빈맥, 및 뒤셴 또는 관련 심장 질병 및 심장 비대증과 같은 근이영양증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
심혈관 질병의 증상에는 실신, 피로, 호흡곤란, 흉통, 심계항진이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 심혈관 질병은 일반적으로 신체 검사, 혈액 검사 및/또는 심전도(electrocardiogram; EKG)에 의해 진단된다. 비정상적인 EKG는 대상체에 비정상적인 심장 박동 또는 심장 부정맥이 있음을 나타낸다. 부정맥을 진단하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
임의의 국면의 일부 양태에서, 대상체는 심혈관 질병 또는 심장 문제를 갖거나 또는 가질 위험이 있다.
임의의 국면의 일부 양태에서, 심혈관 질병을 갖는 대상체는 심장 세포 이식을 필요로 하거나, 받고 있거나, 또는 받은 적이 있다.
만능 줄기 세포 공급원
본원에 설명된 방법 및 조성물은, 예를 들어 배아 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포와 같은 만능 줄기 세포, 또는 그러한 분화를 허용하는 다른 줄기 세포로부터 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 사용할 수 있다. 다음은 심근 세포를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 줄기 세포를 설명한다.
줄기 세포는 유사 분열의 세포 분열을 통해 스스로를 재생하는 능력을 유지하고 보다 특화된 세포 유형으로 분화할 수 있는 세포이다. 포유류 줄기 세포의 세 가지 광범위한 유형은, 낭포(blastocyst)에서 발견되는 배아 줄기(ES)세포, 체세포에서 재프로그래밍된 유도 만능 줄기 세포(iPSC), 및 성체 조직에서 발견되는 성체 줄기 세포를 포함한다. 만능 줄기 세포의 다른 공급원은, 양막-유래 또는 태반-유래 줄기 세포를 포함할 수 있다. 발달 중인 배아에서, 줄기 세포는 모든 특수 배아 조직으로 분화할 수 있다. 성체 유기체에서, 줄기 세포와 전구 세포는 신체의 복구 시스템 역할을 하여 특수 세포를 보충할 뿐만 아니라, 혈액, 피부 또는 장 조직과 같은 재생 기관의 정상적인 전환을 유지한다. 만능 줄기 세포는 3개의 배엽층 중 하나로부터 유래된 세포로 분화할 수 있다.
본원에 설명된 방법 및 조성물에 유용한 심근 세포는 그 중에서도 배아 줄기 세포 및 유도 만능 줄기 세포 둘 다로부터 분화될 수 있다. 일 양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은, 배아 줄기 세포로부터 분화된 인간 심근 세포를 사용한다. 대안적으로, 일부 양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 생존 가능한 인간 배아로부터 채취한 세포로부터 만들어진 인간 심장성 세포의 생성 또는 사용을 포함하지 않는다.
배아 줄기 세포 및 그 회수 방법은 당업계에 잘 알려져 있으므로 여기서는 상세히 설명하지 않는다. 세포가 다른 세포와 구별될 수 있을 정도로 배아 줄기 세포의 고유한 특성 중 하나 이상을 보유하는 경우, 세포는 배아 줄기 세포의 표현형을 갖는다. 예시적인 구별되는 배아 줄기 세포 특성은, 제한없이, 형태, 유전자 발현 또는 마커 프로파일, 증식 능력, 분화 능력, 핵형, 특정 배양 조건에 대한 반응성 등을 포함한다.
배아 공급원에서 유래된 세포는, 배아 줄기 세포, 또는 줄기 세포 은행 또는 기타 승인된 기탁 기관에서 얻어진 줄기 세포주를 포함할 수 있다. 줄기 세포주를 생산하는 다른 수단은 낭포 형성 전 초기 단계 배아(대략 8-세포기)로부터의 할구 세포(blastomere cell)의 사용을 포함하는 방법을 포함한다. 이러한 기술은, 보조 생식 클리닉에서 일상적으로 실행되는 착상 전 유전자 진단 기술에 해당한다. 단일 할구 세포는 확립된 ES 세포주와 공동 배양된 다음 이들로부터 분리되어 완전히 유능한 ES 세포주를 형성한다.
배아 줄기 세포는 특정 분화 계통에 속하지 않은 경우 미분화된 것으로 간주된다. 이러한 세포는 배아 또는 성체 기원의 분화된 세포와 구별되는 형태학적 특징을 나타낸다. 미분화된 배아 줄기(ES) 세포는 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되고, 높은 핵/세포질 비율 및 현저한 핵소체(nucleoli)를 갖는 세포의 콜로니로서 일반적으로 현미경의 시점에서 2차원으로 나타난다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 인간 심근 세포는 배아 줄기 세포 또는 배아 기원의 임의의 다른 세포로부터 유래되지 않는다.
성체 줄기 세포는, 출생 후 또는 신생아 이후 유기체의 조직 또는 성체 유기체로부터 유래된 줄기 세포이다. 성체 줄기 세포는, 배아 줄기 세포에 대해 발현하거나 발현하지 않는 마커뿐만 아니라 후생적 차이, 예를 들어 DNA 메틸화 패턴의 차이의 존재에 의해 배아 줄기 세포와 구조적으로 구별된다.
일부 양태에서, 본원에 설명된 방법 및 조성물은 유도 만능 줄기 세포로부터 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 활용한다. 본원에 설명된 조성물을 위한 심근 세포를 생성하기 위해 iPSC를 사용하는 것의 이점은, 원하는 인간 심근 세포가 투여될 동일한 대상체로부터 그 세포가 유래될 수 있다는 점이다. 즉, 체세포는 대상체로부터 얻어져 유도 만능 줄기 세포로 재프로그래밍된 후, 인간 심근 세포로 재분화되어 대상체(예를 들어, 자가유래 세포)에 투여될 수 있다. 심근 세포(또는 이들의 분화된 자손)는 본질적으로 자가유래 공급원으로부터 유래되었기 때문에, 다른 대상체 또는 대상체 그룹의 세포를 사용하는 경우에 비해 생착 거부반응 또는 알레르기 반응의 위험이 감소한다. 그러나, 자가유래 공급원의 심장 이식편이라도, 특히, 신생-에피토프(예를 들어, 미토콘드리아 유전자의 돌연변이로 인해 세포가 외부 세포로 인식될 수 있음)의 존재로 인해, 이식 거부반응의 위험이 있다.
일부 양태에서, 본원에 설명된 조성물에 유용한 심근 세포는 비-자가유래 또는 동종이계 공급원으로부터 유래된다.
일부 양태에서, iPSC는 재프로그래밍된 세포로, 분화된 세포(예를 들어, 체세포)의 분화 상태를 변경시키거나 또는 역행시키는 과정이다. 달리 말하면, 재프로그래밍은 세포의 분화를 더 미분화되거나 또는 더 원시적인 유형의 세포로 되돌리는 과정이다. 체세포를 유도 만능 줄기 세포로 재프로그래밍하는 것은 당업계에 공지되어 있으므로 여기서는 상세히 설명하지 않는다. iPS 세포는 말단 분화된 체세포뿐만 아니라 성체 줄기 세포, 또는 체세포 줄기 세포로부터 생성되거나 또는 유래될 수 있다. 즉, 비-만능 전구 세포는 재프로그래밍에 의해 만능 또는 다분화능이 될 수 있다.
본원에 설명된 방법과 함께 사용하기 위한 만능 줄기 세포의 유도를 확인하기 위해, 분리된 클론을 줄기 세포 마커의 발현에 대해 테스트할 수 있다. 체세포에서 유래되는 세포에서의 이러한 발현은 세포를 유도 만능 줄기 세포로서 식별한다. 줄기 세포 마커는 SSEA3, SSEA4, CD9, Nanog, Fbx15, Ecat1, Esg1, Eras, Gdf3, Fgf4, Cripto, Dax1, Zpf296, Slc2a3, Rex1, Utf1, 및 Nat1을 포함하는 비제한적인 그룹에서 선택될 수 있다. 일 양태에서, Oct4 또는 Nanog를 발현하는 세포는 만능으로서 식별된다. 이러한 마커의 발현을 검출하는 방법은, 예를 들면, RT-PCR, 및 웨스턴 블롯(Western blots) 또는 유세포 분석(flow cytometric analysis)과 같은 코딩된 폴리펩티드의 존재를 검출하는 면역학적 방법을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 검출에는 RT-PCR만이 포함되는 것이 아니라 단백질 마커의 검출도 포함된다. 세포 내 마커는 RT-PCR을 통해 가장 잘 확인될 수 있는 반면, 세포 표면 마커는 예를 들어, 면역 세포 화학에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이 재프로그래밍된 체세포는, 알칼리 포스파타제(AP); ABCG2; 단계별 배아 항원-1(SSEA-1); SSEA-3; SSEA-4; TRA-1-60; TRA-1-81; Tra-2-49/6E; ERas/ECAT5, E-카드헤린(cadherin); III-튜블린; α-평활근 액틴(α-SMA); 섬유아세포 성장 인자 4(Fgf4), Cripto, Dax1; 아연 손가락 단백질(zinc finger protein) 296(Zfp296); N-아세틸트랜스퍼라제(acetyltransferase)-1 (Nat1); ES 세포 관련 전사체 1(ECAT1); ESG1/DPPA5/ECAT2; ECAT3; ECAT6; ECAT7; ECAT8; ECAT9; ECAT10; ECAT15-1; ECAT15-2; Fthl17; Sal14; 미분화된 배아 세포 전사 인자(Utf1); Rex1; p53; G3PDH; TERT를 포함하는 텔로머라제; 사일런트 X 염색체 유전자; Dnmt3a; Dnmt3b; TRIM28; 단백질 15를 함유하는 F-box(Fbx15); Nanog/ECAT4; Oct3/4; Sox2; Klf4; c-Myc; Esrrb; TDGF1; GABRB3; Zfp42, FoxD3; GDF3; CYP25A1; 발달성 만능성-관련 2(DPPA2); T 세포 림프종 브레이크포인트(breakpoint) 1 (Tcl1); DPPA3/스텔라; DPPA4; 만능성에 대한 기타 일반적인 마커 등을 포함하는 임의의 수의 만능 세포 마커를 발현할 수 있다. 기타 마커로는 Dnmt3L; Sox15; Stat3; Grb2; β-카테닌, 및 Bmi1이 포함될 수 있다. 이러한 세포는 또한 유도 만능 줄기 세포가 유래되는 체세포의 특징적인 마커의 하향 조절을 특징으로 할 수 있다.
심근 세포의 시험관 내 분화
본원에 설명된 방법 및 조성물은 시험관 내에서 분화된 심근 세포를 포함하는 이식편을 사용할 수 있다. ESC 또는 IPSC로부터 심근 세포를 분화하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 심근 세포의 분화를 설명하고 있는 문헌 [LaFlamme et al., Nature Biotech 25:1015-1024 (2007)]을 참조한다. 이러한 접근 방식은 다양한 요인과 조건을 사용하여 각각의 세포 유형으로 이어지는 분화 프로그램을 활성화하고 안내한다. 경로와 이에 관련된 특정 요인은 다음에서 논의된다.
특정 양태에서, ESC 또는 iPSC의 심근 세포로의 단계적 분화는 다음 순서로 진행된다: ESC 또는 iPSC > 심장성 중배엽 > 심장 전구 세포 > 심근 세포(예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2017024086 참조).
통상의 기술자가 이해할 수 있듯이, 심근 세포의 시험관 내-분화는 심근 세포의 표현형 및 형태학적 특징을 갖는 세포의 최종 결과를 생성하지만, 시험관 내-분화의 분화 단계가 배아에서 자연적으로 발생하는 분화와 동일할 필요는 없다. 즉, 심근 세포로의 분화 중에, 그러한 세포를 생성하기 위해 활용되는 단계적 분화 접근 방식은 배아 발생 중에 식별된 모든 전구 세포 유형을 통해 진행될 필요가 없으며, 배아 발생 중에 발생하는 발달의 특정 단계를 본질적으로 "건너뛸" 수 있다는 것이 본원에서 구체적으로 고려된다.
만능 줄기 세포(예를 들어, 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포)로부터 심근 세포 또는 심장 전구 세포를 생성하는 예시적인 방법은, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US2020-0085880에 설명되어 있다.
칼시뉴린 억제제
칼시뉴린은 신체 전체에 걸쳐 어디에서나 발현되는 칼슘 및 칼모듈린 의존성 세린/트레오닌 단백질 포스파타제(단백질 포스파타제 3, 및 칼슘-의존성 세린-트레오닌 포스파타제라고도 알려짐)이다. 칼시뉴린은 면역계의 T 세포를 활성화하는 역할을 하며 칼시뉴린의 이러한 효과를 억제할 수 있는 몇몇 제제가 있다. 예시적인 칼시뉴린 억제제에는 타크롤리무스 또는 피메크롤리무스와 같은 소분자, 또는 펩타이드가 포함된다.
일 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 소분자이다. 칼시뉴린의 비제한적인 소분자 억제제에는 사이클로스포린 A(CsA) 및 CsA 유도체(예를 들어, [(R)α-메틸사르코신3]CsA, [디메틸아미노에틸티오사르코신3]CsA, [MeBm2t]1-CsA, ISA247(보클로스포린)); FK506(타크롤리무스) 및 유도체(예를 들어, FK520(아스코마이신), 피메크롤리무스(SDZ AM 981, 33-에피-클로르-33데옥시-아스코마이신), L-732,531(32-O-(1-하이드록시에틸인돌-5-일)-아스코마이신), L-685,818(FK506BD) 및 V-10,367); FMPP(4-(플루오로메틸)페닐 포스페이트), 티르포스틴(tyrphostins), 노르칸타리딘(norcantharidin), 오카다산, 엔도탈(endothall), 캠페롤(kaempferol), 바르비튜레이트(barbiturates), 1,5-디벤조일옥시메틸-노르칸타리딘, 고시폴, Lie120, PD144795, 디베루핀(diberufin), 디피리다몰(dipyridamole), NCI3, INCA 화합물, BTPs 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)피라졸, BTP1, BTP2(YM-58483), BTP3, BTP A-285222, ST1959, AM404, UR-1505, 트리플루살(triflusal), 로코글라마이드(rocoglamide) 유도체, WIN 53071, 트리플루오로페라진, KRM-III, 카페산 페닐 에틸 에스테르(CAPE), YM-53792, 퀴나졸린디온, 피롤로피리미딘디온, NFAT-68, NFAT-133, 푸니칼라진(punicalagin), 임페라토린(imperatorin) 및 퀴놀론 알칼로이드(quinolone alkaloids)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 CN585(6-(3,4-디클로로페닐)-4-(N,N-디메틸아미노에틸티오)-2-페닐-피리미딘)이다.
또 다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 펩타이드이다. 예시적인 펩타이드에는, AID424-521, AID457-482, AID420-511, AID328-511, 11R-AID457-482 와 같은 AID 단편(칼시뉴린의 자동 억제 도메인으로부터 유래됨); PxIxIT 펩타이드(NFATc에서 발견된 보존된 칼시뉴린 도킹 모티프 PxIxIT로부터 유래됨), VIVIT 16mer 올리고펩타이드, NFATc2106-121-SPRIEIT 펩타이드, AKAP79330-357 펩타이드, RCANI 펩타이드, RCANI-4141-197-엑손7, RCAN1-4143-163-CIC 펩타이드, LxVPcI 펩타이드, RCANI-495-118-SP 반복 펩타이드, VacA 펩타이드, A238L 및 A238L200-213이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 펩타이드의 또 다른 예는 pS3 펩타이드(코필린 인산화 도메인으로부터 유래됨)이다.
특정 양태에서, 칼시뉴린 억제제는, FK520(아스코마이신), FK523, 피메크롤리무스(SDZ AM 981, 33-에피-클로르-33데옥시-아스코마이신), L-732,531(32-O-(1-하이드록시에틸인돌-5-일)-아스코마이신), L-685,818(FK506BD), L-732-731, 15-0-DeMe-FK-520, 메리다마이신, 31-O-데메틸-FK506, V-10,367, L-683,590, L-685,818, C 18-OH-아스코마이신; 9-데옥소-31-O-데메틸-FK506; L-688,617; A-1 19435 및 AP1903과 같은 칼시뉴린 억제제 활성을 포함하는 FK506(타크롤리무스) 또는 FK506 유도체이다.
일 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스를 포함한다. 이론에 얽매이지 않고, 타크롤리무스의 작용 메커니즘은 부분적으로 T-림프구 비활성화 및 면역억제를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 칼시뉴린 억제제는, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,505,779에 설명된 것들과 같은 타크롤리무스 유도체를 포함한다.
CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제
CD80은 T 세포 활성화를 위한 공동자극 신호를 제공하는 막관통 단백질이다. 이는 CD86과 함께 작동하여 T 세포를 프라이밍한다. T 조절 세포는 가용성 CTLA-4(sCTLA-4)를 분비하며, 이는 CD80과 결합하여 T 세포의 공동-자극 활성화를 차단한다.
본원에 설명된 방법 및 조성물은 심장 이식편 거부반응을 감소시키거나 또는 예방하기 위해 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 사용한다. CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제에는, (i) CTLA4의 가용성 세포외 도메인; (ii) CTLA4의 돌연변이된 가용성 세포외 도메인, 여기서 (a) 29번 위치에 있는 알라닌은 티로신, 류신, 트립토판 및 트레오닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산으로 치환되고, (b) 104번 위치에 있는 류신은 글루탐산으로 치환됨; 또는 (iii) (i) 또는 (ii)의 가용성 세포외 도메인, 및 CTLA4의 세포외 도메인의 CD80 및/또는 CD86에 대한 용해도 및/또는 친화성을 변경하는 모이어티가 포함될 수 있다. 일부 양태에서, CTLA4의 세포외 도메인의 CD80 및/또는 CD86에 대한 용해도 및/또는 친화성을 변경하는 모이어티는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비단백질성 모이어티일 수 있거나, 또는 IgG의 불변부인 Fc와 같은 면역글로불린 분자의 일부일 수 있다.
일 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트를 포함한다. 아바타셉트(미국 및 유럽 모두에서 상표명 ORENCIA®로 표시됨)는 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(CTLA-4)의 세포외 도메인에 융합된 면역글로불린 IgG1의 변형된 Fc 영역으로 구성된 유전자 조작 융합 단백질이다.
다른 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 벨라타셉트를 포함한다. 벨라타셉트는 아바타셉트 화합물의 CD80/86 결합 부분에 2개의 아미노산 변형을 포함하는 아바타셉트의 유도체이다. 벨라타셉트는 아바타셉트에 비해 시험관 내에서 T 세포 활성화를 억제하는 능력이 10배 증가한 것이다.
투약량 및 투여
심장 이식편 거부반응을 감소 또는 예방하기 위한 칼시뉴린 억제제 및/또는 CD80/CD86 신호 전달 억제제를 포함하는 약제학적 또는 치료적 조성물은 생리학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있으며, 여기서 치료제는 활성 성분(들)으로서 그 안에 용해되거나 또는 분산되어 있다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 치료 목적으로 포유동물 또는 인간 환자에 투여되는 경우 면역원성이 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한", "생리학적으로 허용가능한" 및 이의 문법적 변형은, 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 지칭하고 상호교환적으로 사용되며, 메스꺼움, 현기증, 위장 장애 등과 같은 바람직하지 않은 생리학적 영향의 발생 없이 물질이 포유동물에 투여될 수 있음을 나타낸다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 원하지 않는 한, 혼합된 제제에 대한 면역 반응의 상승을 촉진하지 않는다. 그 안에 용해되거나 또는 분산된 활성 성분을 함유하는 약리학적 또는 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있으며 제형에 따라 제한될 필요는 없다. 일반적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사 가능하도록 제조되지만, 사용 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또한 제조될 수 있다. 조제 물질은 또한 유화되거나 또는 리포좀 조성물로서 존재할 수 있다. 활성 성분은, 약제학적으로 허용가능하고 활성 성분과 상용성인 부형제와 본원에 설명된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어 물, 식염수, 포도당, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합이 포함된다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 효과를 향상시키는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 보조 물질을 소량 함유할 수 있다. 심장 이식편의 거부반응을 감소 또는 예방하기 위한 치료제를 포함하는 치료적 조성물은, 그 안에 있는 성분의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염에는 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염(폴리펩티드의 유리 아미노기로 형성됨)이 포함된다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철과 같은 무기 염기; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
생리학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 액체 담체는 활성 성분 및 물 이외에 어떠한 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적 pH 값의 인산나트륨, 생리 식염수 또는 둘 모두, 예컨대 포스페이트-완충 식염수와 같은 완충액을 함유하는 멸균 수용액이다. 또한, 수성 담체는 하나 이상의 완충염뿐만 아니라 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 염, 포도당, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물에 더하여 및 물을 제외한 액체상을 함유할 수 있다. 이러한 추가 액체상의 예로는 글리세린, 면실유와 같은 식물성 오일, 및 물-오일 에멀젼이 있다. 심장 이식편 거부반응의 치료 또는 예방에 유효할 본원에 설명된 방법에 사용되는 활성제의 양은 다수의 인자에 따라 달라지며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같은 약제학적 조성물은 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 선택적으로 방부제가 첨가된 다회 투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 조제 물질의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 성분의 현탁액은 적절한 유성 또는 수성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다.
적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 참깨유와 같은 지방유, 또는 올레산염, 트리글리세리드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르가 포함된다. 수성 주사 현탁액은, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다.
선택적으로, 현탁액은 또한 활성 성분의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 함유하여 고농축 용액을 제조할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 피로젠-프리의 수성 용액으로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
일부 양태에서, 치료제는 즉각적인 방출 형태로 전달될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제는 조절-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템으로 전달될 수 있다. 조절-방출 또는 지속-방출 약제학적 조성물은, 이의 비조절 또는 비지속 방출 대응물에 의해 달성된 결과에 비해 약물 치료를 개선한다는 공통의 목표를 가질 수 있다. 조절-방출 또는 지속-방출 조성물의 이점에는 치료제의 활성 연장, 투약 빈도 감소, 및 순응도 증가가 포함된다. 또한, 조절-방출 또는 지속-방출 조성물은 작용 개시 시간, 또는 치료제의 혈중 농도와 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으므로, 유해한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다. 활성 성분의 조절-방출 또는 지속-방출은, pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 가용성, 물의 농도 또는 가용성, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
일 양태에서, 펌프는 투여를 위해 사용될 수 있다(문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. J. Med 321:574 (1989)]). 또 다른 양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다(문헌 [Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조).
정제 또는 알약 형태인 경우, 본원에 설명된 약제학적 조성물은 코팅(예를 들어, 장용 코팅)되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써, 연장된 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 막은 또한 경구 투여 조성물에 적합하다. 이들 후자 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의해 흡수되고, 이는 팽창하여 개구를 통해 제제 또는 제제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉각적인 방출 제형제의 스파이크 프로파일이 아닌 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질 또한 사용될 수 있다. 경구용 조성물에는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아린산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스 및 탄산마그네슘과 같은 표준 부형제가 포함될 수 있다. 일 양태에서, 부형제는 약제학적 등급이다.
본원에서 설명된 바와 같은 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 종래의 좌제 기제를 사용하여 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
특정 치료제의 적절한 투약량 범위는 효능에 따라 달라지며, 예를 들어, 심장 이식편 거부반응의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것과 같은 원하는 효과를 생성하기에 충분히 큰 양을 포함한다. 치료제의 투약량은, 허용될 수 없거나 또는 생명을 위협하는 유해한 부작용을 일으킬 정도로 커서는 안 되며, 또는 의학 전문가에 의한 면밀한 감독 하에 사용되어야 한다. 일반적으로, 투약량은 제제의 유형, 환자의 연령, 상태, 및 성별에 따라 달라질 것이다. 투약량은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 또한 임의의 합병증이 발생할 경우 개인 의사(physician)에 의해 조정될 수 있다.
위에 언급된 용량 또는 숙련된 임상의에 의해 이용되는 용량의 투여는, 제한되고 정의된 기간 동안 반복될 수 있다. 일부 양태에서, 투약량은 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어 1일 3회로 제공되지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 투약 요법은 제제의 반감기뿐만 아니라 혈액 내, 혈청 내, 또는 특정 생물학적 조직에 국한된 제제의 최소 치료적 농도에 의해 알려진다. 바람직한 양태에서, 상기 언급된 용량은 수주 또는 수개월 동안 매일 투여된다. 치료 기간은 대상체의 임상적 진행과 요법에 대한 연속된 반응성에 따라 달라진다. 초기의 더 높은 치료 용량 후에는 지속적이고 상대적으로 낮은 유지 용량이 고려된다.
치료적 유효량은 심장 이식편 거부반응의 특정 증상의 통계적으로 유의미하고 측정 가능한 변화를 생성하기에 충분한 제제의 양이다(아래의 "효능 측정" 참조). 이러한 유효량은 특정 제제에 대한 동물 연구뿐만 아니라 임상 시험을 통해 측정할 수 있다. 예를 들어, 이식편 거부반응의 감소 또는 예방은 제제(들)의 적절한 치료적 효능을 나타낼 수 있다.
본원에 설명된 방법 및 조성물에 유용한 제제는 정맥내(볼루스 또는 연속 주입에 의해), 경구, 복강내, 근육내, 피하, 공동내(intracavity)로 투여될 수 있고, 원하는 경우, 연동 수단, 또는 통상의 기술자에 의해 공지된 기타 수단에 의해 전달될 수 있다. 원하는 경우, 제제를 전신에 투여할 수 있다.
적어도 하나의 치료제를 함유하는 치료적 조성물은 통상적으로 단위 용량으로 투여될 수 있다. 치료적 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "단위 용량"은, 대상체에 대한 단일의 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 생리학적으로 허용가능한 희석제, 즉 담체 또는 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 치료제를 함유한다.
조성물은 투약 제형과 상용성인 방식으로, 치료적 유효량으로 투여된다. 투여될 양과 시기는 치료받을 대상체, 활성 성분을 활용할 대상체의 시스템의 능력, 및 원하는 치료 효과의 정도에 따라 달라진다. 제제는 표적화된 모이어티, 예를 들어 항체 또는 표적화된 리포좀 기술 수단에 의해 표적화될 수 있다.
투여되어야 할 활성 성분의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라지며 각 개인마다 다르다. 그러나, 전신 적용에 적합한 투약량 범위는 본원에 개시되어 있으며 투여 경로에 따라 달라진다. 투여에 적합한 요법 또한 가변적이지만, 초기 투여 후 후속 주사 또는 기타 투여에 의해 1회 이상의 간격으로 반복 투여하는 것이 대표적이다. 대안적으로, 생체 내 치료를 위해 지정된 범위에서 혈중 농도를 유지하기에 충분한 연속적인 정맥내 주입이 고려된다.
특정 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스이며, 이는 피하, 정맥내 또는 경구 투여를 통해 투여될 수 있다. 본원에 설명된 방법 및 조성물과 함께 사용하기 위한 타크롤리무스의 예시적인 치료적 용량은, 1-50ng/mL, 예를 들어 1-45ng/mL, 1-40ng/mL, 1-35ng/mL, 1-30ng/mL, 1-25ng/mL, 1-20ng/mL, 1-15ng/mL, 1-10ng/mL, 1-9ng/mL, 1-8ng/mL, 1-7ng/mL, 1-6ng/mL, 1-5ng/mL, 1-4ng/mL, 1-3ng/mL, 1-2ng/mL, 45-50ng/mL, 40-50ng/mL, 35-50ng/mL, 30-50ng/mL, 25-50ng/mL, 20-50ng/mL, 15-50ng/mL, 10-50ng/mL, 5-50ng/mL, 5-25ng/mL, 5-20ng/mL, 5-30ng/mL, 1-25ng/mL, 10-20ng/mL, 10-30ng/mL, 10-15ng/mL, 7.5-20ng/mL, 또는 그 사이의 임의의 정수, 또는 대체 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량의, 혈액, 혈장, 또는 혈청 농도를 달성하도록 투여된다. 피메크롤리무스와 같은 타크롤리무스 유도체에 대한 투약량은, 약동학적 또는 다른 매개변수의 차이를 고려하여 일반적으로 숙련된 전문가에 의해 유사하게, 상향 또는 하향 조정될 수 있다.
특정 양태에서, 칼시뉴린 억제제는, 경구 또는 정맥내로 투여될 수 있는 사이클로스포린을 포함한다. 사이클로스포린이 경구 투여되는 양태에서, 사이클로스포린의 용량은, 1일 0.1-50mg/kg, 1일 0.1-40mg/kg, 1일 0.1-30mg/kg, 1일 0.1-25mg/kg, 1일 0.1-20mg/kg, 1일 0.1-15mg/kg, 1일 0.1-10mg/kg, 1일 0.1-5mg/kg, 1일 0.1-2mg/kg, 1일 40-50mg/kg, 1일 30-50mg/kg, 1일 20-50mg/kg, 1일 10-50mg/kg, 1일 5mg/kg, 1일 0.5-20mg/kg, 1일 0.5-15mg/kg, 1일 1-15mg/kg, 1일 2-15mg/kg, 1일 3-15mg/kg, 1일 4-15mg/kg, 1일 5-15mg/kg, 1일 6-15mg/kg, 1일 7-15mg/kg, 1일 8-15mg/kg, 1일 9-15mg/kg, 1일 10-15mg/kg, 1일 11-15mg/kg, 1일 12-15mg/kg, 1일 13-15mg/kg, 1일 14-15mg/kg, 1일 15-20mg/kg, 1일 16-20mg/kg, 1일 17-20mg/kg, 1일 18-20mg/kg, 1일 19-20mg/kg 또는 그 사이의 임의의 정수, 또는 대체 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량의 범위 내에 있다. 일 양태에서, 경구 투여되는 사이클로스포린의 용량에는 1일 1-15mg/kg이 포함된다.
사이클로스포린이 정맥내로 투여되는 양태에서, 사이클로스포린의 용량은, 1일 0.1-15mg/kg, 1일 0.1-14mg/kg, 1일 0.1-13mg/kg, 1일 0.1-12mg/kg, 1일 0.1-10mg/kg, 1일 0.1-8mg/kg, 1일 0.1-5mg/kg, 1일 0.1-4mg/kg, 1일 0.1-3mg/kg, 1일 0.1-2mg/kg, 1일 0.1-1mg/kg, 1일 1-15mg/kg, 1일 1-14mg/kg, 1일 1-13mg/kg, 1일 1-12mg/kg, 1일 1-11mg/kg, 1일 1-10mg/kg, 1일 1-9mg/kg, 1일 1-8mg/kg, 1일 1-7mg/kg, 1일 1-6mg/kg, 1일 1-5mg/kg, 1일 1-4mg/kg, 1일 1-3mg/kg, 1일 1-2mg/kg, 1일 2-15mg/kg, 1일 2-14mg/kg, 1일 2-13mg/kg, 1일 2-12mg/kg, 1일 2-11mg/kg, 1일 2-10mg/kg, 1일 2-9mg/kg, 1일 2-8mg/kg, 1일 2-7mg/kg, 1일 2-6mg/kg, 1일 2-5mg/kg, 1일 2-4mg/kg, 1일 2-3mg/kg, 1일 3-15mg/kg, 1일 3-14mg/kg, 1일 3-13mg/kg, 1일 3-12mg/kg, 1일 3-11mg/kg, 1일 3-10mg/kg, 1일 3-9mg/kg, 1일 3-8mg/kg, 1일 3-7mg/kg, 1일 3-6mg/kg, 1일 3-5mg/kg, 1일 3-4mg/kg, 1일 4-15mg/kg, 1일 4-14mg/kg, 1일 4-13mg/kg, 1일 4-12mg/kg, 1일 4-11mg/kg, 1일 4-10mg/kg, 1일 4-9mg/kg, 1일 4-8mg/kg, 1일 4-7mg/kg, 1일 4-6mg/kg, 1일 4-5mg/kg, 1일 5-15mg/kg, 1일 5-14mg/kg, 1일 5-13mg/kg, 1일 5-12mg/kg, 1일 5-11mg/kg, 1일 5-10mg/kg, 1일 5-9mg/kg, 1일 5-8mg/kg, 1일 5-7mg/kg, 1일 5-6mg/kg, 1일 6-15mg/kg, 1일 6-14mg/kg, 1일 6-13mg/kg, 1일 6-12mg/kg, 1일 6-11mg/kg, 1일 6-10mg/kg, 1일 6-9mg/kg, 1일 6-8mg/kg, 1일 6-7mg/kg, 1일 7-15mg/kg, 1일 8-15mg/kg, 1일 9-15mg/kg, 1일 10-15mg/kg, 1일 11-15mg/kg, 1일 12-15mg/kg, 1일 13-15mg/kg, 1일 14-15mg/kg, 또는 그 사이의 임의의 정수, 또는 대체 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량의 범위 내에 있다. 일 양태에서, 정맥내 투여되는 사이클로스포린의 용량에는 1일 1-6mg/kg이 포함된다.
특정 양태에서, 칼시뉴린 억제제는 보클로스포린을 포함하며, 이는 0.01-5mg/kg, 0.01-4mg/kg, 0.01-3mg/kg, 0.01-2mg/kg, 0.01-1mg/kg, 0.1-5mg/kg, 0.1-4mg/kg, 0.1-3mg/kg, 1일 0.1-2mg/kg, 0.1-1mg/kg, 0.1-0.5mg/kg, 0.5-5mg/kg, 0.5-4mg/kg, 0.5-3mg/kg, 0.5-2mg/kg, 0.5-1mg/kg, 1-5mg/kg, 1-4mg/kg, 1-3mg/kg, 1-2mg/kg, 2-5mg/kg, 2-4mg/kg, 2-3mg/kg, 3-5mg/kg, 3-4mg/kg, 4-5mg/kg 또는 그 사이의 임의의 정수, 또는 다른 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량의 범위 내의 용량으로 1일 2회 경구 투여될 수 있다. 일 양태에서, 경구 투여를 통해 1일 2회 투여되는 보클로스포린의 용량에는 0.1-1mg/kg이 포함된다.
특정 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는, 정맥내 또는 피하 중 어느 하나로 투여될 수 있는 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 아바타셉트 또는 벨라타셉트의 용량은, 특정 간격(예를 들어, 10일마다, 11일마다, 12일마다, 13일마다, 14일마다, 15일마다, 16일마다, 17일마다, 18일마다, 19일마다, 20일마다, 21일마다, 22일마다, 23일마다, 3주마다, 4주마다 또는 그 이상)으로 정맥내 또는 피하로 투여되는 1.25-125mg/kg이다. 특정 양태에서, 아바타셉트 또는 벨라타셉트의 정맥내 또는 피하 용량은 1.25-100mg/kg, 1.25-90mg/kg, 1.25-80mg/kg, 1.25-75mg/kg, 1.25-70mg/kg, 1.25-60mg/kg, 1.25-50mg.kg, 1.25-40mg/kg, 1.25-30mg/kg, 1.25-20mg/kg, 1.25-10mg/kg, 1.25-5mg/kg, 2-125mg/kg, 5-125mg/kg, 10-125mg/kg, 10-125mg/kg, 20-125mg/kg, 30-125mg/kg, 40-125mg/kg, 50-125mg/kg, 60-125mg/kg, 70-125mg/kg, 75-125mg/kg, 80-125mg/kg, 90-125mg/kg, 100-125mg/kg, 110-125mg/kg, 115-125mg/kg, 5-20mg/kg, 5-15mg/kg, 5-25mg/kg, 10-20mg/kg, 10-25mg/kg, 20-50mg/kg, 25-75mg/kg, 또는 그 사이의 정수, 또는 대체 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량이다.
특정 양태에서, 아바타셉트 또는 벨라타셉트의 용량은 5-25mg/kg이고, 타크롤리무스의 치료적 용량은, 1-50ng/mL, 예를 들어 1-45ng/mL, 1-40ng/mL, 1-35ng/mL, 1-30ng/mL, 1-25ng/mL, 1-20ng/mL, 1-15ng/mL, 1-10ng/mL, 1-9ng/mL, 1-8ng/mL, 1-7ng/mL, 1-6ng/mL, 1-5ng/mL, 1-4ng/mL, 1-3ng/mL, 1-2ng/mL, 45-50ng/mL, 40-50ng/mL, 35-50ng/mL, 30-50ng/mL, 25-50ng/mL, 20-50ng/mL, 15-50ng/mL, 10-50ng/mL, 5-50ng/mL, 5-25ng/mL, 5-20ng/mL, 5-30ng/mL, 1-25ng/mL, 10-20ng/mL, 10-30ng/mL, 10-15ng/mL, 7.5-20ng/mL, 또는 그 사이의 정수, 또는 대체 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량에서 선택되는, 혈액, 혈장 또는 혈청 농도를 달성하도록 투여된다.
특정 양태에서, 타크롤리무스의 용량은, 1.25-100mg/kg, 1.25-90mg/kg, 1.25-80mg/kg, 1.25-75mg/kg, 1.25-70mg/kg, 1.25-60mg/kg, 1.25-50mg.kg, 1.25-40mg/kg, 1.25-30mg/kg, 1.25-20mg/kg, 1.25-10mg/kg, 1.25-5mg/kg, 2-125mg/kg, 5-125mg/kg, 10-125mg/kg, 10-125mg/kg, 20-125mg/kg, 30-125mg/kg, 40-125mg/kg, 50-125mg/kg, 60-125mg/kg, 70-125mg/kg, 75-125mg/kg, 80-125mg/kg, 90-125mg/kg, 100-125mg/kg, 110-125mg/kg, 115-125mg/kg, 5-20mg/kg, 5-15mg/kg, 5-25mg/kg, 10-20mg/kg, 10-25mg/kg, 20-50mg/kg, 25-75mg/kg 또는 그 사이의 정수, 또는 대체 치료 요법을 사용하여 투여되는 등가 용량으로 이루어지는 군에서 선택되는 아바타셉트 또는 벨라타셉트의 용량과 조합하여 5-30ng/mL의, 혈액, 혈장 또는 혈청 농도를 달성하도록 투여된다.
특정 양태에서, 타크롤리무스의 용량은 5-25ng/mL의, 혈액, 혈장 또는 혈청 농도를 달성하도록 투여되며, 아바타셉트 또는 벨라타셉트의 용량은 5-20mg/kg이다.
조합 치료의 일부 양태에서, 칼시뉴린 억제제는, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 보클로스포린 및 피메크롤리무스로 이루어지는 군에서 선택된다. 조합 치료의 일부 양태에서, CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다. 조합 치료의 일부 양태에서, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 타크롤리무스와, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 아바타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 사이클로스포린과, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 아바타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 보클로스포린과, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 아바타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 피메크롤리무스와, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 아바타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 타크롤리무스와, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 벨라타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 사이클로스포린과, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 벨라타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 보클로스포린과, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 벨라타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 피메크롤리무스와, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제인 벨라타셉트를 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 타크롤리무스를 포함하고, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 사이클로스포린을 포함하고, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 보클로스포린을 포함하고, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 조합 치료는 칼시뉴린 억제제 피메크롤리무스를 포함하고, CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함한다.
일부 양태에서, 조합 요법은 적어도 이식편의 수명 동안 및 이를 필요로 하는 수용자의 남은 수명까지 지속될 것으로 고려된다. 면역계는 동적이며, 바이러스 또는 박테리아 감염에 반응하여 폭발할 수 있고, 이는 이어서 이식편에 대한 자가면역 거부반응을 일으킬 수 있으므로, 본원에서 설명된 바와 같은 장기간 치료가 고려된다.
조합 요법
칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 모두 사용한 대상체의 치료는 "조합 요법"으로 간주된다. 다른 양태에서, 본원에 설명된 치료적으로 유효한 제제(즉, 칼시뉴린 억제제와 CD80/CD86 신호 전달 억제제)는 면역억제제와 같은 추가 조합 요법과 동시에 대상체에 투여된다. 예시적인 면역억제제에는, 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 베타메타손(betamethasone), 코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone) 또는 트리암시놀론(triamcinolone)이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 심장 이식편 거부반응에 대한 예시적인 치료 요법에는, 심폐 바이패스(cardiopulmonary bypass)로부터 분리될 때까지 500mg의 메틸프레드니솔론을 IV(intravenous injection(정맥주사))로 투여한 다음, 125mg의 메틸프레드니솔론을 최초의 24시간 동안 8시간마다 IV로 투여하고, 이어서 대상체는 1일 0.1-10mg/kg PO의 용량의 경구 프레드니손으로 전환되는 것이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "동시에"는 정확히 동시에 2개 이상의 제제를 투여하는 것으로 제한되지 않고, 오히려 대상체에게 순서대로 시간 간격 내에 투여되는 것을 의미하며, 이로 인해 이들은 함께 작용할 수 있다(예를 들어, 단독으로 투여된 경우보다 증가된 이점을 제공하기 위해 상승적으로). 예를 들어, 치료제의 조합은 동시에 또는 다른 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으며; 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우에는, 원하는 치료 효과를 제공할 수 있도록 시간적으로 충분히 가깝게 투여되어야 하며, 바람직하게는 시너지 방식으로 투여되어야 한다. 제제는 임의의 적절한 형태 및 임의의 적절한 경로로 개별적으로 투여될 수 있다. 조합된 각각의 치료제가 동일한 약제학적 조성물로 투여되지 않는 경우, 이는 이를 필요로 하는 대상체에 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 제1 치료제는 제2 치료제의 투여 전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 동시에, 또는 이후(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후)에 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있고, 그 반대이기도 하다. 다른 양태에서, 어느 하나의 치료제의 전달은 다른 제제/치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 두 경우 모두의 일부 양태에서, 치료는 조합된 투여로 인해 더욱 유효하다. 예를 들어, 치료제를 조합하여 사용하면 어느 하나의 제제를 단독으로 사용하는 것보다 더 유효하다. 일부 양태에서, 증상, 또는 장애와 관련된 다른 매개변수의 감소가 어느 하나의 치료제를 단독으로 사용할 때 관찰되는 것보다 더 크도록 전달이 이루어진다. 이러한 조합의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 전체적으로 부가적이거나, 또는 부가적인 것보다 더 클 수 있다. 제제 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 활성 질병 기간 동안, 또는 지속되는 기간, 또는 덜 활성 질병 기간 동안 투여될 수 있다.
조합으로 투여되는 경우, 하나 이상의 치료제는 예를 들어 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 특정 제제의 양 또는 투약량보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 동일한 양 또는 투약량으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 제2 치료제와 조합하여 투여되는 경우 제1 치료제의 양 또는 투약량은, 개별적으로 사용하는 경우 제1 제제의 양 또는 투약량보다 더 낮다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%). 다른 양태에서, 제2 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 원하는 효과(예를 들어, 인지 기능 개선)를 초래하는 제1 치료제의 양 또는 투약량은, 단독으로 투여되는 경우 동일한 치료 효과를 달성하는 데 필요한 제1(또는 제2) 제제의 양 또는 투약량보다 더 낮다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%).
효능
심장 이식편 거부반응을 감소시키거나 또는 예방하기 위한 특정 치료의 효능은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 심장 이식편 거부반응의 징후 또는 증상 중 하나 또는 전부가 유익한 방식으로 변경되거나, 또는 심장 이식편 거부반응을 위한 치료제로 치료한 후 임상적으로 허용되는 기타 증상 또는 질병의 마커가 예를 들어 적어도 10% 향상되거나 또는 개선되는 경우, 치료는 본원에서 사용되는 용어인 "유효한 치료"로 간주된다. 효능은 또한 질병의 안정화에 의해 평가된 개인의 악화 실패, 또는 의학적 개입의 필요성(즉, 질병의 진행이 중단되거나 또는 적어도 느려짐)에 의해 측정될 수 있다. 이들 지표를 측정하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고/있거나 본원에 설명되어 있다. 치료에는 개인 또는 동물(일부 비제한적인 예로는 인간 또는 포유동물이 포함됨)의 질병의 임의의 치료가 포함되며, (1) 질병을 억제하는 것, 예를 들어, 이식편 거부반응을 저지하거나 또는 진행을 늦추는 것, 또는 (2) 질병을 완화시키는 것, 예를 들어 증상의 퇴행을 야기하는 것; 및 (3) 질병의 발병 가능성을 예방하거나 또는 감소시키거나, 또는 이식편 거부반응과 관련된 2차 질병/장애(예를 들어, 심근병증 등)를 예방하는 것이 포함된다.
질병의 치료를 위한 유효량은 이를 필요로 하는 포유동물에 투여되는 경우, 해당 질병에 대해 본원에서 해당 용어가 정의된 바와 같이, 유효한 치료가 이루어지기에 충분한 양을 의미한다. 제제의 효능은, 예를 들어 부정맥의 감소 또는 중단, 염증 마커(예를 들어, C-반응성 단백질(CRP))의 감소 등과 같은 질병의 물리적 지표를 평가함으로써 결정될 수 있다.
일부 양태에서, 특정 조합 치료(예를 들어, 타크롤리무스 및 아바타셉트)의 효능은 국제 심장 및 폐 이식 협회(ISHLT) 급성 세포 거부반응 등급 체계에 따라 심내막심근 생검에서 세포 거부반응의 중증도 감소에 의해 결정될 수 있다. 등급 체계는 4개의 상이한 거부반응 수준을 포함한다: (i) 0R, 조직병리학적 발견 없이 입증된 거부반응 없음, (ii) 1R, 경도, 최대 1개 초점의 근세포 손상을 동반하는 간질(interstitial) 및/또는 혈관 주위 침윤, (iii) 2R, 중등도, 심근 손상 관련된 2개 이상의 초점의 침윤, 및 (iv) 3R, 중증, 다초점성 근세포 손상 ± 부종 ± 출혈 ± 혈관염을 동반하는 확산 침윤. 따라서, 대상체가 ISHLT 급성 세포 거부반응 등급 체계에서 적어도 한 수준 아래로 이동하는 경우(예를 들어, 중증에서 중등도로, 중등도에서 경증으로, 경증에서 없음으로, 중증에서 경증으로, 중증에서 없음으로, 중등도에서 없음으로 등), 특정 조합 치료는 유효하다. 이상적으로, 치료는 2R, 1R 또는 0R 등급을 달성하도록 최적화된다.
일부 양태에서, 효능은 이식편 거부반응의 증가 없이 공동-면역억제 요법(예를 들어, 글루코코르티코이드)에 대한 필요성의 감소에 의해 측정될 수 있다. 면역억제 요법/요법들의 필요성의 감소에는, 예를 들어 특정 제제의 용량의 감소, 치료 요법에서 공동-면역억제 요법의 제거, 투여 빈도의 감소, 요법의 기간의 감소, 또는 특정 면역억제 요법을 효능이 덜한 유사한 제제로 대체하는 것이 포함될 수 있다.
다른 양태에서, 칼시뉴린 억제제와 CD80/CD86 신호 전달 억제제로 치료받은 대상체의 이식편 생존력의 연장을, 이들 제제로 치료받지 않은 대상체의 이식편 생존력의 길이와 비교하여 측정함으로써 효능을 평가할 수 있다. 예를 들어, 심장 이식편의 생존력은, 대상체가 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 조합으로 치료받는 경우, 이러한 조합으로 치료받지 않은 대상체의 경우의 실질적으로 유사한 심장 이식편의 생존력보다 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 3달, 적어도 4달, 적어도 5달, 적어도 6달, 적어도 9달, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 5년, 적어도 10년, 적어도 20년 또는 그 이상만큼 연장되었다.
다른 양태에서, 효능은 또한 대상체가 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 조합으로 치료받는 경우, 유사한 심장 이식편을 갖는 치료받지 않은 대상체에서 발생하는 손실과 비교하여, 심장 이식편의 세포 손실의 감소 또는 제거로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 심장 이식편의 세포 손실의 감소는, 대상체가 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제로 치료받는 경우, 초기 이식에서의 이식편(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주에서 이식편 크기)과 비교하여 0.5% 미만일 수 있고; 다른 양태에서, 대상체가 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제로 치료받는 경우, 치료는 1% 미만, 2% 미만, 5% 미만, 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50% 미만, 또는 60% 미만의 심장 이식편의 세포 손실일 수 있다.
실시예
실시예 1: 동종이계 줄기 세포 유래 심근 세포 이식을 위한 스테로이드-결핍 만성 면역억제
만능 줄기 세포-유래 심근 세포(PSC-CM) 이식은 최근 심근 경색(myocardial infarction; MI)을 치료하기 위한 신흥 전략이다. 현재까지 대부분의 연구에서는 인간 PSC-CM의 이종 이식(xenotransplantation)을 사용해왔는데, 이는 환자에서 성공적인 동종 이식을 달성하는 방법에 대한 정보를 제공하지 않는다. 최초의 인간 동종 이식을 위한 최소한의 스테로이드-결핍 면역억제 요법을 확인하기 위해, 붉은털원숭이(rhesus) iPSC-CM을 MHC-불일치 수용자의 정상 또는 경색 심장에 이식하는 비인간 영장류(non-human primate; NHP) 모델이 개발되었다. 붉은털원숭이(마카카 뮬라타(Macaca mulatta))로부터 유래된 동종 iPSC가 고도로 농화된 심근 세포 집단(riPSC-CM)으로 분화되었다. 200x106개의 riPSC-CM을 11마리의 MHC-불일치 붉은털원숭이 수용자에게 이식했다. 일차 연구 종점은 조직병리학적 면역 거부반응 정도였다. 면역억제가 없는 경우, 심근 세포 이식편은 거부반응 없이 2주 동안 생존했지만, 8주째에 CD3+ T세포와 CD20+ B 세포에 의한 광범위한 염증성 침윤과 함께 심각한 세포 거부반응을 겪어 이식편이 파괴되었다. 후속 연구는 8주 생착에 초점을 맞추었으며, 유망한 요법은 16주까지 추가로 연구되었다. 저용량 피하 타크롤리무스(TAC) 단독(최저 5~10ng/mL) 또는 피하 아바타셉트(ABT, CTLA4-Ig) 단독(격주로 12.5mg/kg)으로는 충분하지 않았으며, 이식편은 이식 후 8주째에 중간 내지 심각한 거부반응을 나타냈다. 대조적으로, 중간 용량 TAC(최저 10-15ng/mL)와 ABT(격주로 12.5mg/kg)의 조합은 이식 후 8주째에 심각한 심근 거부반응 없이 이식편을 보존하게 되었다. 그러나, 이식 후 16주째에 TAC+ABT를 평가한 결과, 한 동물에서는 T 세포와 B 세포의 반점형 침윤을 동반한 이식편에 대한 낮은-중간 수준의 면역 거부 반응이 나타났고, 두 번째 NHP에서는 심각한 거부 반응이 나타나지 않았다. MI의 유무는 면역반응성의 결과에 영향을 미치지 않았다. 요약하면, 동종이계 iPSC-CM은 전심장 동종 이식편보다 면역원성이 낮으며, 현재까지의 데이터는 스테로이드-결핍 면역억제 요법이 장기간 PSC-CM 이식을 지원할 수 있음을 시사한다. 따라서, TAC와 ABT의 조합 면역억제 요법을 사용하여 장기간 PSC-CM 이식을 지원할 수 있다. 이 연구는 또한 후기-발병 거부반응을 탐지하기 위해 16주까지 확장된 관찰이 필요함을 시사한다.
모든 제목과 섹션 지정은 명료함과 참조 목적으로만 사용되며 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 예를 들어, 통상의 기술자는 본원에 설명된 기술의 사상 및 범위에 따라 적절하게 다른 제목 및 섹션으로부터 다양한 양태를 조합하는 유용성을 이해할 것이다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본 출원의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 본 출원의 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 본원에 설명된 특정 양태 및 실시예는 예시로서만 제공되며, 본 출원은 청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구범위의 용어에 의해서만 제한된다.
Claims (72)
- 심근 세포 이식 방법으로서, 상기 방법은,
시험관 내에서 분화된 심근 세포 또는 심장 전구 세포를 이를 필요로 하는 수용자의 심장 조직 내 이식 부위에 투여하는 단계; 및
칼시뉴린(calcineurin) 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 상기 수용자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 상기 수용자와 동종이계(allogeneic)인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 상기 수용자의 자가유래(autologous)인, 방법. - 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제는, 타크롤리무스(tacrolimus), 사이클로스포린(cyclosporine), 보클로스포린(voclosporin), 및 피메크롤리무스(pimecrolimus)로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 CTLA4의 세포외 도메인 단편은 이종 폴리펩티드에 융합되는, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 이종 폴리펩티드는 상기 CD80 및/또는 CD86의 억제제의 혈청 반감기를 증가시키는, 방법. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 이종 폴리펩티드는 IgG Fc 도메인 폴리펩티드를 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 CTLA4의 세포외 도메인 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트(abatacept) 또는 벨라타셉트(belatacept)를 포함하는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 5mg/kg 내지 20mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는,
(i) 2주마다 또는 3주마다 투여되거나,
(ii) 12-16일마다 투여되거나,
(iii) 10-18일마다 투여되거나, 또는
(iv) 피하, 경구 또는 정맥내 투여에 의해 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 또는 이의 면역억제 유도체를 포함하는, 방법. - 제13항에 있어서,
상기 타크롤리무스는 5-20ng/ml의 혈청 또는 혈장 농도를 달성하도록 투여되는, 방법. - 제13항 또는 14항에 있어서,
상기 타크롤리무스는 연속 주입을 통해, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 10시간마다, 12시간마다, 14시간마다, 16시간마다, 18시간마다, 20시간마다, 22시간마다, 또는 매일 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 각각 피하 또는 정맥내 또는 이의 조합으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여된 심근 세포의 면역 거부반응은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제 없이 투여된 심근 세포의 거부반응에 비해 감소되는, 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식된 심근 세포의 면역 거부반응을 억제하기 위한 스테로이드 면역억제의 필요성은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 투여하지 않고 심근 세포를 이식하는 경우의 스테로이드 면역억제의 필요성에 비해 감소되는, 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 투여 없이 발생하는 침윤에 비해 감소되는, 방법. - 제19항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 심근 세포의 투여 후 8주째에 감소되는, 방법. - 제19항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 심근 세포의 투여 후 16주째에도 감소된 상태인, 방법. - 수용자에 이식된, 시험관 내에서 분화된 심근 세포의 면역 거부반응을 감소시키는 방법으로서,
칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 수용자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제22항에 있어서,
상기 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 상기 수용자와 동종이계인, 방법. - 제22항에 있어서,
상기 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 상기 수용자의 자가유래인, 방법. - 제22항, 제23항, 또는 제24항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스, 사이클로스포린, 보클로스포린 및 피메크롤리무스로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법. - 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서,
상기 CTLA4의 세포외 도메인 단편은 이종 폴리펩티드에 융합되는, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 이종 폴리펩티드는 상기 CD80 및/또는 CD86의 억제제의 혈청 반감기를 증가시키는, 방법. - 제27항 또는 제28항에 있어서,
상기 이종 폴리펩티드는 IgG Fc 도메인 폴리펩티드를 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서,
상기 CTLA4의 세포외 도메인 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합되는, 방법. - 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 포함하는, 방법. - 제31항에 있어서,
상기 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 5mg/kg 내지 20mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법. - 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는,
(i) 2주마다 또는 3주마다 투여되거나,
(ii) 12-16일마다 투여되거나,
(iii) 10-18일마다 투여되거나, 및/또는
(iv) 피하, 경구 또는 정맥내 투여에 의해 투여되는, 방법. - 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 또는 이의 면역억제 유도체를 포함하는, 방법. - 제34항에 있어서,
상기 타크롤리무스는 5-20ng/ml의 혈청 또는 혈장 농도를 달성하도록 투여되는, 방법. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
상기 타크롤리무스는 연속 주입을 통해, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 10시간마다, 12시간마다, 14시간마다, 16시간마다, 18시간마다, 20시간마다, 22시간마다, 또는 매일 투여되는, 방법. - 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 각각 피하 또는 정맥내 또는 이의 조합으로 투여되는, 방법. - 제22항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여된 심근 세포의 면역 거부반응은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제 없이 투여된 심근 세포의 거부반응에 비해 감소되는, 방법. - 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식된 심근 세포의 면역 거부반응을 억제하기 위한 스테로이드 면역억제의 필요성은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 투여하지 않고 심근 세포를 이식하는 경우의 스테로이드 면역억제의 필요성에 비해 감소되는, 방법. - 제22항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 투여 없이 발생하는 침윤에 비해 감소되는, 방법. - 제40항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 심근 세포의 투여 후 8주째에 감소되는, 방법. - 제40항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 심근 세포의 투여 후 16주째에도 감소된 상태인, 방법. - 심혈관 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은,
시험관 내에서 분화된 심근 세포를 이를 필요로 하는 대상체의 심장 조직 내 이식 부위에 투여하는 단계; 및
칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제43항에 있어서,
상기 심혈관 질병 또는 장애는 빈맥성 부정맥, 서맥성 부정맥, 심근병증, 선천적 결함 및 근이영양증-관련 심근병증을 포함하는, 방법. - 제44항에 있어서,
상기 선천적 결함은 중격 결함 또는 저형성 증후군을 포함하는, 방법. - 제44항에 있어서,
상기 근이영양증-관련 심근병증은 뒤셴 근이영양증(Duchenne's muscular dystrophy; DMD)과 관련된 심근병증을 포함하는, 방법. - 제43항에 있어서,
상기 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 상기 수용자와 동종이계인, 방법. - 제43항에 있어서,
상기 시험관 내에서 분화된 심근 세포는 상기 수용자의 자가유래인, 방법. - 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제는, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 보클로스포린 및 피메크롤리무스로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법. - 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86의 억제제는 CTLA4의 세포외 도메인 단편을 포함하는, 방법. - 제49항에 있어서,
상기 CTLA4의 세포외 도메인 단편은 이종 폴리펩티드에 융합되는, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 이종 폴리펩티드는 상기 CD80 및/또는 CD86의 억제제의 혈청 반감기를 증가시키는, 방법. - 제51항 또는 제52항에 있어서,
상기 이종 폴리펩티드는 IgG Fc 도메인 폴리펩티드를 포함하는, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 CTLA4의 세포외 도메인 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 접합되는, 방법. - 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 포함하는, 방법. - 제55항에 있어서,
상기 아바타셉트는 정맥내 또는 피하 투여를 통해 5mg/kg 내지 20mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법. - 제43항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는,
i) 2주마다 또는 3주마다 투여되거나,
(ii) 12-16일마다 투여되거나,
(iii) 10-18일마다 투여되거나, 및/또는
(iv) 피하, 경구 또는 정맥내 투여에 의해 투여되는, 방법. - 제43항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 또는 이의 면역억제 유도체를 포함하는, 방법. - 제58항에 있어서,
상기 타크롤리무스는 5-20ng/ml의 혈청 또는 혈장 농도를 달성하도록 투여되는, 방법. - 제58항 또는 제59항에 있어서,
상기 타크롤리무스는 연속 주입을 통해, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 10시간마다, 12시간마다, 14시간마다, 16시간마다, 18시간마다, 20시간마다, 22시간마다, 또는 매일 투여되는, 방법. - 제43항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제는 각각 피하 또는 정맥내 또는 이의 조합으로 투여되는, 방법. - 제43항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여된 심근 세포의 면역 거부반응은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제 없이 투여된 심근 세포의 거부반응에 비해 감소되는, 방법. - 제43항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식된 심근 세포의 면역 거부반응을 억제하기 위한 스테로이드 면역억제의 필요성은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 투여하지 않고 심근 세포를 이식하는 경우의 스테로이드 면역억제의 필요성에 비해 감소되는, 방법. - 제43항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 칼시뉴린 억제제와 상기 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제의 투여 없이 발생하는 침윤에 비해 감소되는, 방법. - 제64항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 심근 세포의 투여 후 8주째에 감소되는, 방법. - 제65항에 있어서,
상기 이식 부위로의 CD3+ T 세포 또는 CD20+ B 세포 침윤은, 상기 심근 세포의 투여 후 16주째에도 감소된 상태인, 방법. - 심장 이식편의 면역-매개 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제와 조합된 칼시뉴린 억제제의 사용.
- 제67항에 있어서,
제22항 내지 제42항의 특징 중 어느 하나를 포함하는, 사용. - 심근 세포 이식을 위한 시험관 내에서 분화된 심근 세포 또는 심장 전구 세포의 사용으로서, 상기 사용은,
이를 필요로 하는 수용자의 심장 조직 내 이식 부위에 투여될, 시험관 내에서 분화된 심근 세포 또는 심장 전구 세포; 및
상기 수용자에 투여될 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 포함하는, 사용. - 제69항에 있어서,
제2항 내지 제42항의 특징 중 어느 하나를 포함하는, 사용. - 심혈관 질병 또는 장애를 치료하기 위한 시험관 내에서 분화된 심근 세포의 사용으로서, 상기 사용은,
이를 필요로 하는 대상체의 심장 조직 내 이식 부위에 투여될, 시험관 내에서 분화된 심근 세포, 및
상기 대상체에 투여될 칼시뉴린 억제제와 CD80 및/또는 CD86 신호 전달 억제제를 포함하는, 사용. - 제71항에 있어서,
제44항 내지 제66항의 특징 중 어느 하나를 포함하는, 사용.
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