KR20230152064A - 신경계 기능 장애의 약물 요법 - Google Patents
신경계 기능 장애의 약물 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230152064A KR20230152064A KR1020237032151A KR20237032151A KR20230152064A KR 20230152064 A KR20230152064 A KR 20230152064A KR 1020237032151 A KR1020237032151 A KR 1020237032151A KR 20237032151 A KR20237032151 A KR 20237032151A KR 20230152064 A KR20230152064 A KR 20230152064A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- drug
- task
- subject
- brain
- target activation
- Prior art date
Links
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 title claims description 16
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title description 11
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 title 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 229940124560 neurologic drug Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 24
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 23
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 20
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 14
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 claims description 14
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 12
- 239000002091 nanocage Substances 0.000 claims description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940000041 nervous system drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 claims description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 83
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 82
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 20
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 18
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 15
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- -1 proliposomes Substances 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 210000003926 auditory cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 108010002255 deoxyhemoglobin Proteins 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 3
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006242 Breast enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 101150014732 asnS gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000010482 emotional regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000014646 negative regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008904 neural response Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000003363 transsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
- A61M5/172—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic
- A61M5/1723—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
- A61M2205/3327—Measuring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
- A61M2205/3331—Pressure; Flow
- A61M2205/3334—Measuring or controlling the flow rate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/50—General characteristics of the apparatus with microprocessors or computers
- A61M2205/502—User interfaces, e.g. screens or keyboards
- A61M2205/505—Touch-screens; Virtual keyboard or keypads; Virtual buttons; Soft keys; Mouse touches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/58—Means for facilitating use, e.g. by people with impaired vision
- A61M2205/581—Means for facilitating use, e.g. by people with impaired vision by audible feedback
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/58—Means for facilitating use, e.g. by people with impaired vision
- A61M2205/583—Means for facilitating use, e.g. by people with impaired vision by visual feedback
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
- A61M2210/0693—Brain, cerebrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2230/00—Measuring parameters of the user
- A61M2230/20—Blood composition characteristics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2230/00—Measuring parameters of the user
- A61M2230/20—Blood composition characteristics
- A61M2230/208—Blood composition characteristics pH-value
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2230/00—Measuring parameters of the user
- A61M2230/50—Temperature
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
약물 전달 시스템 (DDS)에 의한 대상체의 뇌의 표적화된 영역에서의 신경계 약물의 방출은 전자 디스플레이 상에서 오디오/비디오-기반 작업을 보거나 이와 상호작용하는 대상체에 의해 의도적으로 야기된다. DDS는 특정 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 뇌 세포에서 방출되는 특정 분자 또는 표적 영역 내의 다른 생리적 요인에 기초하여 신경계 약물을 방출하도록 보정된다. 인터랙티브 작업은 약물이 처방된 질병의 특정 영역에서 뇌에서의 생리적 요인을 생성하고, 정상적인 기능을 방해하여 문제가 되는 부작용을 야기하고, 목표 영향을 위해 최적화된 용량 수준을 방해할 수 있는, 병에 의해 영향을 받지 않은 영역으로의 약물 전달을 제한한다. 인터랙티브 작업 및 관련된 인지 프로브로부터의 피드백은 또한 인터랙티브 작업을 조정하거나, 뇌 질병의 정도 또는 주요 초점이 치료 과정 동안 변화함에 따라 신규한 약리학적 제제를 제시할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 10일에 출원된 미국 가특허출원 제63/159,228호의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 편입된다.
연방정부 지원을 받은 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 없음
1. 본 발명의 분야
본 발명의 실시양태는 일반적으로 대상체의 뇌의 표적화된 신경 기능계에서 화학물질 등을 변경하기 위해 대상체의 의도적인 인지 또는 운동 자극을 사용하여 신경계 약물에 대한 약물 전달 시스템(DDS)의 방출의 제어와 관련된다.
2. 관련 기술의 설명
조현병 및 우울증은 전세계 수백만명의 사람에 영향을 미치는 만성 쇠약 중추 신경계 (CNS) 장애이다. 20년과 30년 내에 조현병이 발명되고 평생 지속되어, 개인, 가족 및 집단적 사회의 의료 관비 비용 및 생산성 손실에 대한 영향은 미국에서만 연간 600억 달러로 추정된다.
현재 이용 가능한 약물 요법 (약물)은 부분적으로 효과적이지만, 약물의 부작용으로 인해 사용 및 유효성이 상당하게 제한된다. 부작용은 조현병을 가진 사람에서 기대 수명이 15년까지 단축되는 주요 원인이며, 이는 또한 조현병을 앓는 사람에 대해 삶의 질에 부정적인 영향을 미친다. 게다가, 일부 연구는 통상적인 용량보다 더 높은 용량이 증상 감소를 늘릴 수 있지만, 관련된 부작용은 대부분의 대상체에 대해 이러한 용량이 안전하지 않고 허용되지 않게 한다는 것을 나타낸다.
부작용은 최대 용량을 제한할 뿐만아니라 이는 약물 후보물질이 처음부터 승인되지 않게 할 수 있다. 예를 들어, 이는 안전성 문제를 일으킬 수 있고 미국 식품의약국 (FDA) 허가를 받지 못하게 한다. 또는 이는 치료 수준 이하까지 투여량에 대한 제한을 부여할 수 있다. 즉, 부작용은 이러한 약물이 안전하지 않거나 효과적이지 않게 만들 수 있다. CNS 장애에 대한 전임상 연구에서 개발된 약물 후보물질 중에서, 93%가 임상 시험에 실패한다.
모든 이러한 제한의 주요 원인은 의약이 특별하게 치료 작용을 필요로 하는 곳이 아닌 전체 뇌 전반에 혈액을 통해 전달된다는 사실이다. 따라서, 약물 화학물질은 이것이 의도되는 영역보다 더 많이 접촉된다. 또는, 약물 화학물질은 표적화된 영역에 충분한 양으로 투여되지 않는다.
본질적으로, 조현병에 대해 현재 사용되는 모든 의약은 흑질(substantia nigra)에서 도파민 D2 수용체의 차단을 통해 작용한다. 흑질은 무엇보다도 보상(reward)을 제공하는 중뇌에서의 기저 핵 구조(basal ganglia structure)이다.
도 1a-b는 선행 기술의 항정신병 약물에 의한 흑질에서의 D2 수용체의 차단을 보여주는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미지이다. 각 도면에서, 조현병을 가진 대상체의 흑질에서 D2 수용체의 방사성 표지의 흡수의 수준(102A-B)이 보여진다. 도 1a는 치료 이전의 흡수의 수준(102A)를 보여주며, 도 1b는 수준(102B)를 보여주며, 이는 수용체를 점유하여 도파민의 흡수를 방해(즉, 도파민 차단)하는 항정신병 의약으로의 치료 후의 감소에 해당한다.
흑질의 연합 구획(associative subdivision)에서의 D2 수용체의 약물의 차단에 의해 야기되는 흡수의 감소는 항정신병 약물의 주요 치료 이점이다. 그러나, 또한 약물에 의해 영향을 받는 흑질의 다른 구획이 존재한다.
흑질의 기능적으로 구별되는 3개의 구획이 존재한다: 운동(motor) (MSN), 연합(associative) (ASN) 및 보상/동기(reward/motivation) (RMSN).
중뇌 도파민 뉴런은 영장류에서의 선조체(striatum)로의 도파민 경로의 공급원이며, 이 구조는 설치류와 같은 다른 동물과 공유된다. 영장류에서, 변연계(limbic system)는 흑질의 배측(dorsal tier)에서 유래한다. 설치류에서, 변연계는 흑질의 내측에 있는 복측 피개 영역(ventral tegmental area)에서 유래한다. 연합 선조체 및 감각운동 선조체로의 중뇌 경로는 배내측-대-복외측 토폴로지(dorsomedial-to-ventrolateral topology)를 따른다.
약물이 투여되는 경우, 이는 상기 모든 영역으로 이동한다. 부작용은 하기 적어도 2개의 출처로부터 발생한다: 1) D2 수용체는 흑질의 일부를 포함하는, 요구되는 치료 작용 부위와 무관하고, 그리고 약물에 의해 영향을 받는 이러한 다른 영역의 기능과 무관한 뇌의 여러 부분에 위치하고; 그리고 2) 이용 가능한 D2 수용체 차단 약물은 또한 뇌 전반에서 다른 신경조절제에 대한 수용체에 영향을 미치고, 이는 이러한 효과를 통해 원하지 않는 추가적인 부작용을 일으킨다.
조현병 의약로부터의 부작용은 비정상적인 움직임(추체외로 영향(extrapyramidal effect)으로 지칭됨)을 포함하고, 이는 특정 의약에 따라 대상체의 최대 35%에 영향을 미치고, 경직(stiffness), 파킨슨 유사 서동(Parkinson-like bradykinesia) 및 강직(rigidity), 손 떨림, 및 입, 머리 또는 팔의 비자발적인 반복적 움직임을 포함한다. 반복적 움직임은 의약이 중단된 후에도 지속될 수 있다. 문헌은 이 후유증을 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)로 기술한다. 이것은 ASN에서의 치료 작용 분위에 인접한 운동 제어 (MSN)와 관련된 흑질의 부분에서 D2 차단에 의해 야기된다.
다른 부작용은 대상체의 20-40%에서 발생하는 내분비 부작용을 포함하고, 뇌하수체에서의 D2 차단에 의해 야기되는 증가된 프로락틴 수준과 관련된다. 부작용 증상은 남성에서의 유방 확대 및 성기능 장애와 여성에서의 유방 통증 및 모유분비를 포함한다.
체중 증가 및 대사 부작용은 수명 감소의 주요 요인이다. 이러한 의약의 경우, 이는 50 파운드 또는 그 초과로 체중 증가된 대상체에 대해 흔한 것이다. 이는 부분적으로 보상 및 식욕 행동과 관련된 흑질의 다른 부분, ASN에서의 치료 작용 부위에 또한 인접한 영역에서의 D2 차단으로부터 발생된다. 체중 증가는 또한 임상적 이점과 관련되는 것으로 여겨지지 않는 히스타민 H1 및 세로토닌 5-HT2C 수용체에 대한 항정신병 약물의 영향으로부터 발생된다.
또한, 부작용은 불쾌감의 2차적인 음성 증상을 포함할 수 있고, 감소된 인지 기능, 감정 조절, 신체 기능 및 사회 통합을 포함하는 "낮은 주관적 삶의 질"의 복합적인 주관적인 경험은 측두엽 및 뇌섬엽(insula)뿐만 아니라 보상 및 동기와 관련되는 흑질의 부분에서의 D2 차단과 관련된다.
진정은 삶의 질과 관련되는 가장 문제가 되는 부작용 부작용 중 하나이고, 이는 또한 히스타민 H1 길항작용과 연관된다.
인지 장애, 안구 및 구강 건조증, 요폐 및 변비는 모두 무스카린 수용체의 차단으로부터의 항콜린성 영향(anticholinergic effect)으로부터 일어난다.
신경계 약물의 부작용 및 그것의 생리학적 원인에 대한 이 배경에서, 조현병 및 다른 중추 신경계 장애에 대한 뇌에서의 보다 표적화된 치료에 대한 본 기술분야에서의 필요성이 존재한다는 것이 명확하다.
간략한 요약
일반적으로, 신경계 약물은, 대상체의 뇌에서 국소적인 생리적 요인(local physiological factor)이 존재할 때 약물을 방출하는 약물 전달 시스템 (DDS)에 부착된다. 국소적인 생리적 요인은, 대상체가 사전 결정된 작업 또는 과제를 수행할 때, 대상체에 의해 계획적으로, 의도적으로 생성된다. 작업 또는 과제는 오디오 또는 비디오 디스플레이를 통해, 또는 몰입형 가상 현실 (VR) 환경에서 제시된다. 이는 비디오 게임, 퍼즐, 일치 또는 대조 문제(matching 또는 contrast problem), 또는 다른 과제를 포함할 수 있다. 뇌에서의 국소적인 생리적 요인은 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도의 변화, 국소 자기장의 변화, 및 다른 이러한 요인을 포함할 수 있다. 약간이지만, 이러한 요인은 작업을 수행하는 대상체에 의해 현저하게 영향을 받으며, 약물의 DDS 방출을 유발하기 위해 사용된다.
치료 전, 그 과정, 또는 그 후, 컴퓨터 모니터링 및 중재 시스템이 각 개인에 대한 신경계 기능 장애 및 약물 요법 표적을 확인하기 위해 개별 대상체에서 신경계 기능 장애를 연속적으로 그리고 비침습적으로 평가할 수 있다. 또한, 중재 시스템은 약물 요법 표적, 신경계 표적화의 더 큰 민감도 또는 특이성을 위한 DDS의 방출 설정점, 및 약물 요법제를 수정하기 위해 치료 과정 전반에서 신경계 기능을 연속적으로 평가할 수 있다. 국소적인 신경계 활성과 관련되는 생리적 변화에 민감한 DDS에 의해 전달되는 약물 그 자체는 국소화된 약물 방출을 생성하도록 설계된 외인성 신경-활성화의 중단 후에 연속적인 국소화된 약리학적 효과를 가능하게 하는 지속 방출 구조로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 대상체에 의해 표적 활성화 작업을 통해 신경계 약물 요법을 활성화하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에 약물 전달 시스템 (DDS)을 투여하는 것을 포함하고, 상기 DDS는 신경계 약물을 운반하고, 약물 전달 시스템은 사전 결정된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 뇌 세포에 의해 방출되는 특정 분자를 접하게 되고, 대상체에 표적 활성화 작업을 제시하고, 여기서 표적 활성화 작업은 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 대상체의 뇌의 사전 결정된 신경 기능계의 물리적 위치에서의 특정 분자의 농도를 변화시키도록 선택되며, 그리고 표적 활성화 작업에 의해 야기되는 변화된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도에 기초하여 뇌에서 신경 기능계의 물리적 위치에서 신경계 약물을 DDS로부터 방출할 때, 신경계 약물을 방출하도록 구성된다.
표적 활성화 작업은 감각-운동 뇌 활성화 작업일 수 있고, 표적 활성화 작업의 제시는 대상체에게 부속물을 움직이도록 지시하는 것을 포함할 수 있다. 움직임은 리듬적인 주기적 움직임을 포함할 수 있다. 지시는 움직임의 시작 또는 중지를 포함할 수 있다.
표적 활성화 작업은 신경 인지 작업일 수 있고, 표적 활성화 작업의 제시는 비디오 디스플레이 상에 인터랙티브 게임(interactive game) 또는 과제를 디스플레이하고, 대상체로부터 인터랙티브 입력(interactive input)을 수신하고, 인터랙티브 입력에 응답하여 비디오 디스플레이를 업데이트하는 것을 포함할 수 있다. 비디오 디스플레이는 가상 현실 고글을 포함할 수 있다.
표적 활성화 작업의 제시는 스피커를 통해 가청형 게임(audible game) 또는 과제를 실행하고, 대상체로부터 인터랙티브 입력을 수신하고, 인터랙티브 입력에 응답하여 가청형 게임 또는 과제를 업데이트하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 센서를 통해 방출을 측정하고, 측정으로부터 얻은 값에 응답하여 표적 활성화 작업의 기간 또는 강도를 조절하는 것을 포함할 수 있다. 이는 변화된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 대상체의 뇌에서의 특정 분자의 농도에 기초하여 표적 활성화 작업을 조정하고, 신경계 약물의 사전 결정된 용량이 방출된 것으로 추정될 때 표적 활성화 작업을 중지하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 표적 활성화 작업을 제시하기 전에 약물 전달 시스템이 대상체의 혈액 뇌 장벽을 통과하는 사전 결정된 시간을 기다리는 것을 포함할 수 있다.
약물 전달 시스템은 데옥시리보핵산 (DNA) 나노케이지, 세포 전달 시스템, 미세전자기계 (MEMs)-기반 장치, 중합체 매트릭스, 및 유전자 전달 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 약물의 방출은 약물의 활성 영역으로부터 탈착시키거나 또는 이를 노출시키는 것을 포함할 수 있다.
대상체는 인간 또는 다른 포유동물일 수 있다. 인간은 중추 신경계 질환을 앓을 수 있다. 중추 신경계 질환은 정신 질환일 수 있다.
도 1a는 선행 기술의 항정신병 의약으로의 치료 전 조현병을 가진 대상체의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미지이다.
도 1b는 항정신병 의약으로 치료 후 도 1a의 대상체의 PET 이미지이다.
도 2a-2f는 실시양태에 따른 데옥시리보핵산 (DNA) 나노케이지 약물 담체를 예시한다.
도 3a-3c는 실시양태에 따른 추가적인 데옥시리보핵산 (DNA) 나노케이지 약물 담체를 예시한다.
도 4는 실시양태에 따른 범용 pH 민감성 DNA 나노케이지 약물 전달 시스템을 예시한다.
도 5는 실시양태에 따른 담체 전구약물 약물 전달 시스템을 예시한다.
도 6은 실시양태에 따른 비디오 디스플레이를 사용하여 디지털 신경치료 활동을 수행하는 대상체를 예시한다.
도 7은 실시양태에 따른 비디오 디스플레이를 사용하여 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체의 뇌에서의 효과를 예시한다.
도 8은 실시양태에 따른 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체의 뇌에서의 효과를 예시한다.
도 9는 실시양태에 따른 다른 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체의 뇌에서의 효과를 예시한다.
도 10은 실시양태에 따른 대상체에 의한 작업을 통한 신경계 약물 요법의 뇌에서의 국소적 활성화에 대한 과정의 흐름도를 예시한다.
도 1b는 항정신병 의약으로 치료 후 도 1a의 대상체의 PET 이미지이다.
도 2a-2f는 실시양태에 따른 데옥시리보핵산 (DNA) 나노케이지 약물 담체를 예시한다.
도 3a-3c는 실시양태에 따른 추가적인 데옥시리보핵산 (DNA) 나노케이지 약물 담체를 예시한다.
도 4는 실시양태에 따른 범용 pH 민감성 DNA 나노케이지 약물 전달 시스템을 예시한다.
도 5는 실시양태에 따른 담체 전구약물 약물 전달 시스템을 예시한다.
도 6은 실시양태에 따른 비디오 디스플레이를 사용하여 디지털 신경치료 활동을 수행하는 대상체를 예시한다.
도 7은 실시양태에 따른 비디오 디스플레이를 사용하여 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체의 뇌에서의 효과를 예시한다.
도 8은 실시양태에 따른 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체의 뇌에서의 효과를 예시한다.
도 9는 실시양태에 따른 다른 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체의 뇌에서의 효과를 예시한다.
도 10은 실시양태에 따른 대상체에 의한 작업을 통한 신경계 약물 요법의 뇌에서의 국소적 활성화에 대한 과정의 흐름도를 예시한다.
약물 치료를 위한 많은 중요한 표적은 신체 내부에 있고, 대부분의 약리학적 제제는 섭취 후 또는 정맥내로 도입되는 것에 의해 혈액을 통해 원하는 작용 부위에 전달된다. 이는 혈액 순환에서 문제를 일으키고, 약물을 신체의 모든 부분으로 운반하고, 이의 다수 또는 대부분은 이환 부위가 아니다. 이러한 다른 부분은 약물에 의해 영향을 받아, 약물 순 이익을 제한하는 부작용을 일으킬 수 있고, 적어도 약물 승인을 방해하는 안전성 문제를 나타낼 수 있고, 약물의 최대 용량을 너무 낮은 수준으로 제한하여 표적 질병에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 비활성 형태로 혈액을 통해 약물을 운반하고, 이후 질병 위치에서 일부 특징에 반응하여 약물을 활성화하는 약물 전달 시스템이 개발되었다. 예를 들어, 약물은 다공성으로 만들어지고, 표적화된 질병의 국소적 환경에서의 생리적 요인에 반응하여 약물을 방출하는 "컨테이너" 내에서 수송될 수 있다. 또는 약물은 다른 분자에 생화학적으로 결합하여 이것은 비활성화되지만, 국소적 요인에 반응하여 분리될 수 있다. 국소적 요인은 통상적으로 대사 활성 예컨대 pH, 혈류, 대사 부산물, 온도, 자기장, 및/또는 기타 요인과 관련된다.
약물 전달 시스템은 항암 약물을 전달하기 위해 개발되었다. 암 종양 자체는 뚜렷한 대사 특징, 예컨대 주변 건강한 조직과 상이한 더 높은 온도를 갖는다. 따라서, 종양의 더 높은 온도는 약물 방출을 유발할 수 있다. 일부 다른 경우에서, 외부 빛이 피부를 통해 비추어져 내부 신체 위치에 도달되어 약물을 방출하기 위해 약물 전달 시스템에서 광 민감성 메커니즘(light sensitive mechanism)을 유발한다.
"약물 전달 시스템" (DDS)는 대상체에 약학적 화합물을 투여하기 위한, 또는 그렇지 않으면 본 기술분야에 알려진 조작된 시스템을 포함한다. 상기 용어는 이러한 패치 및 마이크로니들과 같은 매크로스코픽 장치(macroscopic device)를 포함하며, 이는 또한 나노규모 입자(예를 들어, DNA 나노케이지), 박테리아, 바이러스, 또는 다른 미세 담체를 포함한다.
미세 "약물 전달 시스템" (DDS)는 리포솜, 프로리포솜, 미소구체, 젤, 전구약물, 시클로덱스트린, 또는 약물 화합물에 부착되어 신체의 특정 부분을 표적화할 수 있거나 또는 그렇지 않으면 본 기술분야에 알려진 기타 물질로 제조된, 조작된 담체를 포함한다. 일단 표적에서, 약물 전달 시스템은 국소적 요인 예컨대 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 및/또는 기타 요인에 반응하여 카고 약물(cargo drug)의 커버를 해제시키거나, 노출시키거나, 또는 그렇지 않으면 이를 방출하도록 구성된다.
약물 전달 시스템로부터의 카고 약물의 "방출"은 약물의 전부 또는 일부의 커버가 해제되거나, 이동하게 두거나, 해방시키거나, 활성화시키거나, 또는 그렇지 않으면 약물 전달 시스템이 약물의 기능 수행을 방해하는 경우의 상태에서 또는 그렇지 않으면 본 기술분야에 알려진 바와 같이, 약물이 대상체의 신체에서 그것의 의도된 치료 기능을 수행할 수 있게 하는 것을 포함한다. 예를 들어, 약물 전달 시스템은 약물을 캡슐화하고, 이후 다공성이게 하고, 표적화된 질병의 국소적 환경에서 생리적 요인에 반응하여 약물을 방출할 수 있다. 또는 약물은 약물 전달 시스템의 다른 분자에 생화학적으로 결합하여 이것은 비활성화되지만, 국소적 요인에 반응하여 분리될 수 있다.
DDS는 전세계적 질환 부담의 주요 원인을 함께 구성하는 정신 질환 및 기타 중추 신경계 (CNS) 질환을 치료하기 위해 이전에 사용된 적이 없는 것으로 보인다. 광범위한 필요성과 현재 치료의 현저하게 제한된 효과에도 불구하고, CNS 장애에 이 방법을 적용하지 못하는 것은 원하는 약물 영향 부위에서 약물을 활성화시키기 위한 생리학적 또는 국소적 유발요인을 생성하는 방법이 없음을 나타낼 수 있다. 뇌는 신체의 나머지 부분과 유체적으로 어느 정도 분리되어 있으며, 이는 당연히 잘 보호되고, 민감하며, 일반적인 수술 도구로 탐침하기 어렵다.
그러나, 병으로 손상된 표적화된 신경계에서 신경 활성 및 기능을 증가시키는 청각/시각 디스플레이를 통해 제공되는 디지털 방식으로 제공되는 신경치료 활동은 치료적 활성 약물의 DDS 방출을 충분하게 유발하는 국소적인 생리적 변화를 생성할 수 있다. 이는 개인 대상체에서 특정 기능 장애 신경계에의 약물의 고도로 집중된 직접 전달을 가능하게 하여, 유효성을 증가시키고, 부작용을 감소시킨다.
예를 들어, 이는 약물 효과의 이익을 최대화하고 부작용을 최소화하기 위해 연합 흑질에 대한 D2 길항제의 선택적 전달을 가능하게 할 수 있다.
이러한 방법은 정신 장애 및 하기와 같은 기타 CNS 장애의 향상된 약물 치료를 방해할 수 있는 여러 제한을 해결한다.
여러 정신과 및 CNS 의약은 시냅스 통과 신경 신호 전달을 차단하거나 향상시킴으로써 작용한다. 이는 예를 들어 특정 후-시냅스 수용체(post-synaptic receptor)에 대한 접근을 차단하거나, 후-시냅스 수용체를 직접적으로 활성화시키거나, 또는 내인성으로 방출된 신경전달물질의 분해를 방지하고 이에 의해 후-시냅스 수용체에 대한 그것의 농도 및 영향을 증가시킴으로써 작용될 수 있다. 문제는 뇌 전반에서 동일한 개별 신경전달물질이 기능한다는 것이다. 그 결과, 혈류를 통해 뇌 전반에 전달된 약물은 여러 신경 기능계의 기능에 영향을 미치고, 상당한 여러 부작용을 가진다.
추가적으로, 정신병 및 기타 병의 CNS 기능 장애는 복수의 신경전달물질 및 조절제의 변경과 관련된다. 조현병 및 우울증과 같은 장애에 대한 첫 번째 의약의 작용 이론이 단일 신경전달물질 장애에 초점이 맞추어져 있지만, -보다 효과적인 것으로 입증된- 2세대 및 3세대 의약은 통상적으로 복수의 신경전달물질 및 조절제에 영향을 미친다. 이는, 특히 더 높은 용량이 부분적으로 또는 반응이 없는 대상체에 대해 시도될 때, 더 폭넓은 뇌 영향 및 관련 부작용에 대한 잠재력을 증가시킨다.
또한, 현재 임상 진단 카테고리는 상이한 뇌 질병 및 다양한 혼합된 신경계 기능 장애를 갖는 개인을 포함한다. 뇌 영상화 및 유전자 위험 연구는 동일한 진단을 받은 개인이 매우 다양한 기저 뇌 기능 장애를 가질 수 있고, 상이한 진단을 받은 대상체는 특정 기저 뇌 기능 장애를 공유할 수 있는 것을 확립하였다. 이러한 이유로, 보다 효과적이도록, CNS 질환의 치료는 진단에 의해 제공되는 임의의 지침을 넘어 개별화되어야 하는 것으로 점점 더 인식되고 있다. 따라서, 미국 국립보건원 (NIH)에서의 연구 이론 및 우선순위는 이에 따라 진단 카테고리에 걸쳐 기능 차원에 초점을 맞추도록 변화되고 있다. 그러나, 이러한 관점을 개별 대상체에 대한 치료로 전환하기 위한 실행 장치 또는 시스템은 존재하지 않는다.
대상체의 뇌의 신경기능 영역을 자극하기 위해 작업을 수행하는 대상체와 함께 약물 전달 시스템을 사용하는 조합된 방법은 2차원으로 정신 장애 및 CNS 장애의 치료의 특이성을 급격하게 증가시키기 위한 구체적인 절차를 제공한다. 첫 번째로, 이는 뇌 전체에 약물 효과를 노출시키는 것이 아닌 특정 질환-관련 뇌 기능계의 표적화된 약물 요법 범위에서 도움이 된다. 두 번째로, 이는 각 대상체에 대해 특이적인 신경계 기능 장애의 개인화된 치료를 가능하게 한다. 즉, 개인화된 청각-시각 제시는 대상체가 진단을 받는 방식뿐만 아니라 대상체가 실시간으로 반응하는 방식에 기초하여 이루어질 수 있다.
상기 시스템은 특정 개인에서 특정 질환-관련 뇌 기능계의 결정을 포함할 수 있다. 이는 각 개인에서 기능 장애를 확인하고, 치료 과정을 통해 개선 또는 기능 장애 변동을 모니터링하기 위해, 일련의 감각 감지 및 정보 처리 프로브 시험을 사용할 수 있다. 시각 및 청각 프로브는 디지털 방식으로 제공되고 신속하게 조정되어 기능 장애에 효과적으로 초점을 맞추고 추가로 기능 장애를 특정할 수 있다. 일부 경우에, 후각, 미각, 또는 체성감각(somatosensory) 프로브가 사용된다.
상기 시스템은 특정 질환-관련 뇌 기능계에 약물 요법을 전달하는 것을 지원할 수 있다. 이는 암 및 다른 신체 장애에 표적화된 약물 요법을 효과적으로 제공하는 데 효과적인 것으로 이미 입증되었으나 정신 장애 또는 CNS 장애에 대해 이전에 사용되지 않은 기존 DDS 또는 이의 변형을 이용할 수 있다. 또한, 신규 DDS를 개발하는 것이 가능하다. 일련의 확인된 기능 장애에 기초하여, 상기 시스템은 맞춤형 표적 활성화 작업, 예를 들어, 일련의 시각적으로 제시된 디지털 인지 게임을 생성하여 기능 장애 시스템에서 신경 활성화의 증가를 확대하고 유도할 수 있다. 표적화된 국소와 관련된 국소적인 생리적 변화는 신경 활성화, 예를 들어, 관련된 대사 활성 및 에너지 소비를 증가시키고, DDS의 활성화를 유발한다.
도 2a-4는 실시양태에 따른 여러 DNA 나노케이지 약물 담체 약물 전달 시스템 (DDS) (210a, 210b, 210c, 210d, 210e, 210f, 310a, 310b, 310c, 및 410)을 예시한다. 이와 함께 DDS를 구성하는 여러 방법 및 물질이 존재한다. 예로서, DNA 나노케이지는 혈액 뇌 장벽을 통과하여, 다양한 국소적인 생리적 기반 리간드, 생체분자, 온도의 변화, 락테이트 수준의 변화, 혈류의 변화, 자기장의 변화, 또는 pH의 변화에 의해, 약물을 개방하고 방출시키거나, 약물의 활성 영역을 노출시키는 것을 유발할 수 있는 매우 다양한 담체를 제공한다.
pH 민감성 시스템은 특히 관심 대상이며, 그 이유는 그것이 나노케이지 상의 수소 결합 기의 화학적 특징에 의해 조절되는 방출에 대한 다양한 설정 지점을 갖도록 구성될 수 있기 때문이다. 대안적인 DDS는 예를 들어 메조다공성 실리카 나노입자를 사용하여 상이한 pH 수준에서 방출 설정 지점을 갖도록 구성될 수 있다. 메조다공성 실리카 나노입자에 대해 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드) 및 폴리(스티렌 설포네이트)의 상이한 수의 층을 적용하여 pH 민감성 방출 지점을 조정하는 것이 가능하다. 추가적으로, 도 4의 DDS(410)으로 예시된 바와 같이, 에틸렌디아민 (EN)이 pH-반응성 나노케이지에 대해 사용될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, DDS는 신체 및 뇌 전반에 혈류를 통해 비활성 형태로 항정신병 의약, 예를 들어, 할로페리돌(haloperidol)을 운반할 수 있다. DDS는 원하는 치료 작용 분위에 제시된 유발요인에 반응하여 활성 형태로 약물을 방출한다.
도 5는 실시양태에 따른 담체 전구약물 DDS(510)을 예시한다. DDS(510)은 신경계 약물(512), 링커(513), 및 담체(514)를 포함한다. 담체(514)가 신경계 약물(512)와 연결되면, 신경계 약물(512)는 비활성 상태이다. 그러나, 담체(514)는 예를 들어 효소 또는 다른 생체분자에 의해 신경계 약물(512)로부터 분리되고, 이에 따라 신경계 약물(512)이 활성화될 수 있다.
도 2a-5는 DNA 나노케이지 및 담체 전구약물을 기술하는 한편, DDS의 다른 예는 세포 전달 시스템, 미세전자기계 (MEMs)-기반 장치, 중합체 매트릭스, 및 유전자 전달 시스템을 포함할 수 있다.
도 6은 실시양태에 따른 오디오/비디오(A/V) 디스플레이를 사용하여 디지털 신경치료 활동을 수행하는 대상체(602)를 예시한다. 표적 활성화 작업(604)는 표적화된 신경 기능계에서 DDS(610)으로부터 약물 방출을 유발한다. 예로서, 표적 활성화 작업(604)는 신경 인지 작업 또는 감각-운동 뇌 활성화 작업일 수 있다. 신경 인지 작업은 대상체(602)가 상호작용하는 인터랙티브 게임 또는 인지 과제의 디스플레이를 포함할 수 있다. 디스플레이는 대상체(602)의 상호작용에 기초하여 업데이트될 수 있다. 일부 경우에, 디스플레이는 컴퓨터 또는 가상 현실 고글에 의해 이루어질 수 있다. 신경 인지 작업의 다른 예는 가청형 게임 또는 인지 과제를 실행하는 스피커를 포함할 수 있다. 대상체(602)는 스피커와 상호작용하여, 이후 가청형 게임 또는 인지 과제를 업데이트할 수 있는 인터랙티브 입력을 제공할 수 있다. 감각-운동 뇌 활성화 작업은 부속물을 이동시키도록 대상체(602)에 지시하는 것을 포함할 수 있다. 움직임은 리듬적인 주기적 움직임, 예컨대 나타낸 빈도(예를 들어, 초당 1회)로의 손의 주기적 두드림을 포함할 수 있다. 표적 활성화 작업(604)는 대상체(602)에게 움직임의 시작 및/또는 중지를 나타낼 수 있다. 표적 활성화 작업(604)이 대상체(602)에 제시되기 전에, DDS(610)이 대상체(602)의 혈액 뇌 장벽을 통과할 때까지 사전 결정된 시간을 기다릴 수 있다.
예로서, 흑질 ASN의 연합 구획은 행동 유연성이 요구되는 작업 동안 강하게 활성화된다. 이는 특히 DDS로 표적화된 신경계 약물에 대해 매우 적합하고, 그 이유는 ASN이 동물 및 인간 연구 모두에서 결과 평가절하(outcome devaluation) 및 연속 반전 학습(serial reversal learning)에 민감한 목표-지향적 행동에 대해 요구되는 유일하게 알려진 공통 영역이기 때문이다. 이러한 기능은 조현병을 가진 대상체에서 손상된다.
조현병을 치료하기 위한 D2 길항제 약물의 표적화된 전달의 경우, 대상체(602)에 의해 수행되는 표적 활성화 작업(604)는 적어도 매일 "약물 활성화 세션"에서의 사용자 인터페이스 (UI) 어플리케이션 모듈에 제시된 결과 평가절하 및 연속 반전 작업을 포함할 수 있다. UI 어플리케이션을 사용하는 각 약물 활성화 세션은 30분의 작업 수행을 포함할 수 있고, 작업 난이도는 특정 범위, 예를 들어 75% 및 90% 정확도 사이에서 수행을 유지하기 위해 수행 정확도를 모니터링하는 것에 기초하여 연속적으로 조절된다. 특정 범위는 ASN의 참여 및 극복을 보장하도록 선택될 수 있다. 하나 이상의 작업 파라미터는 원하는 수행 수준을 유지하기 위해 난이도를 개별화하도록 조절될 수 있다. 이러한 파라미터는 예를 들어, 평가된 및 평가 절하된 자극의 유사도(예를 들어, 두 유형의 쿠키 대 쿠키와 사과), 평가 절하된 자극 대 평가된 자극의 본래 모습(예를 들어, 아이스크림 대 사과), 자극 노출 기간 및 성공적인 자극 간 사이의 시간, 반전된 포일(reversed foil)의 백분율, 학습된 연관성을 반전시키는 빈도 또는 자극 요소의 페어링, 및 단서 및 전략 조언 제공을 포함할 수 있다.
UI 어플리케이션은 범용 또는 기타 컴퓨터에 의해 실행되는 소프트웨어 명령을 포함할 수 있고, 소프트웨어는 휘발성 또는 비휘발성 메모리에 저장되거나 컴퓨트 네트워크를 통해 로딩된다. 소프트웨어는 마이크로소프트 윈도우(Microsoft Windows), 애플 macOS(Apple macOS), 구글 크롬(Google Chrome), 또는 기타 작동 시스템에 의해 지원되는 것과 같은 인터랙티브 구성요소를 포함할 수 있다. 이는 전적으로 브라우저 기반일 수 있거나 또는 로컬 컴퓨터 상의 프로그램으로 로딩될 수 있다.
예시적인 작업 흐름: 대상체와 의사 경험
의사 및 대상체에 대한 작업 흐름의 예가 본원에 기재된다. 첫 번째로, 의사는 임상 평가를 수행하고, 진단을 내리고, 의약을 처방할 수 있다. 두 번째로, 대상체는 고유 사용자 명칭 및 개인 비밀번호를 사용하여 병원 또는 사무실 직원에 의해 그리고 의사의 환자 중 한명으로 시스템에 접속할 수 있다. 세 번째로, 대상체는 입원 환자로 치료를 받는 경우 병원 유닛에서 컴퓨터 또는 태블릿에서 시스템에 로그인할 수 있거나, 또는 외래 환자인 경우 의사의 진료실 또는 집에서 시스템에 로그인할 수 있고, 그의 CNS 장애와 관련된 인지 장애 "로컬라이저(localizer)"를 식별하기 위한 인지 기능 평가를 완료할 수 있다. 확인된 인지 장애는 기능 장애가 있는 특정 신경계를 반영한다. 이는 약물 방출을 위한 표적 위치이다. 네 번째로, 상기 시스템은 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도의 국소화된 변화를 생성하여 신경 기능계의 물리적 위치에 신경계 약물을 방출하기 위해 표적 신경계 기능 장애를 활성화할 수 있는 표적 활성화 작업 "게임"을 설계, 선택 및/또는 생성할 수 있다. 다섯 번째로, 대상체는 일정 기간, 예를 들어 대략 20-60분 동안, 섭취한 신경계 약물의 약동학에 대해 적합한 신경계 약물의 섭취 후 일정 시간 간격 동안, 인지 게임을 실행하도록 지시를 받고, 이후 시스템에 의해 리마인더를 받을 수 있다. 목표는 신경계 약물의 거의 최대 혈액 수준이 달성되도록 섭취 후 충분히 오래 기다리는 것이다. 여섯 번째로, 이 과정은 신경계 약물의 각 용량과 관련하여 그리고 1일 2회 동안 반복될 수 있다. 일곱 번째로, 상기 시스템은 표적 시스템의 기능의 개선을 모니터링하고, 치료될 필요가 있는 다른 장애를 감지하기 위해 치료 과정에 걸쳐 정기적으로 인지 평가를 반복할 수 있다. 하나 초과의 인지 장애 "로컬라이저"를 식별하고, 표적화된 약물 전달을 위한 하나 초과의 표적 활성화 작업 "게임"을 포함하는 것이 일반적일 수 있다.
도 7은 실시양태에 따른 비디오 디스플레이를 사용하여 표적 활성화 작업(704)를 수행하는 대상체(702)의 뇌에서의 효과를 예시한다. 표적 활성화 작업(704)는 대상체(702)의 신경 기능계의 결정된 기능 장애에 기초하여 선택되는 신경 인지 작업 또는 감각-운동 뇌 활성화 작업일 수 있다. 도 7에 예시된 바와 같이, 신경 기능계는 신경계 약물이 대상체(702)의 신경 기능계의 기능 장애에 기초하여 신경계 약물이 방출되어야 하는 뇌의 영역에 해당하는 물리적 위치(706)을 포함할 수 있다.
예로서, DDS(710A)는 대상체(702)에 투여될 수 있다. DDS(710A)는 신경계 약물(712A)를 운반하고, 증가된 락테이트 방출 및 감소된 pH 수준에 반응하여 신경계 약물(712A)를 방출하도록 구성된다. 대상체(702)는 뇌에서의 물리적 위치(706)에서 증가된 신경 활성화를 야기하는 표적 활성화 작업(704)를 수행하여, 물리적 위치(706)에서 증가된 락테이트 방출 및 감소된 pH 수준을 일으킬 수 있다. 물리적 위치(706)에서의 증가된 락테이트 방출 및 감소된 pH 수준에 기초하여, 신경계 약물(712A)는 DDS(710A)로부터 방출될 수 있다. 따라서, 신경계 약물(712A)는 표적 활성화 작업(704)의 결과로서의 증가된 신경 활성화를 겪지 않는 뇌의 다른 위치가 아닌, 물리적 위치(706)에 투여된다.
다른 예로서, DDS(710B)는 대상체(702)에 투여될 수 있다. DDS(710B)는 신경계 약물(712B)에 연결된 담체(714)를 포함한다. 담체(714)는 신경계 약물(712B)로부터 분리되어, 이에 따라 프로테아제의 증가된 방출에 반응하여 신경계 약물(712B)의 활성화를 야기한다. 그리하여, 대상체(702)는 물리적 위치(706)에서의 증가된 신경 활성화를 야기하는 표적 활성화 작업(704)를 수행하여, 물리적 위치(706)에서 프로테아제의 방출을 야기할 수 있다. 물리적 위치(706)에서의 프로테아제의 방출에 기초하여, 신경계 약물(712B)는 DDS(710B)로부터 방출될 수 있다. 그 결과, 신경계 약물(712B)는 표적 활성화 작업(704)의 결과로서의 증가된 신경 활성화를 겪지 않는 뇌의 다른 위치가 아닌, 물리적 위치(706)에 투여된다.
또 다른 예로서, DDS(710C)는 대상체(702)에 투여될 수 있다. DDS(710C)는 신경계 약물(712C)를 운반하고, 증가된 혈류, 감소된 데옥시헤모글로빈, 및 증가된 온도에 반응하여 신경계 약물(712C)를 방출하도록 구성된다. 그리하여, 대상체(702)는 물리적 위치(706)에서 증가된 신경 활성화를 야기하는 표적 활성화 작업(704)를 수행하여, 물리적 위치(706)에서 증가된 혈류, 감소된 데옥시헤모글로빈, 및 증가된 온도를 일으킬 수 있다. 물리적 위치(706)에서 증가된 혈류, 감소된 데옥시헤모글로빈, 및 증가된 온도에 기초하여, 신경계 약물(712C)는 DDS(710C)로부터 방출될 수 있다. 따라서, 신경계 약물(712C)는 표적 활성화 작업(704)의 결과로서의 증가된 신경 활성화를 겪지 않는 뇌의 다른 위치가 아닌, 물리적 위치(706)에 투여된다.
도 8은 실시양태에 따른 표적 활성화 작업을 수행하는 대상체(802)의 뇌(808)에서의 효과를 예시한다. 표적 활성화 작업은 인터랙티브 게임 또는 인지 과제를 디스플레이하는 비디오 디스플레이(803)을 포함한다. 대상체(802)는 비디오 디스플레이(803)에 업데이트를 일으키는 인터랙티브 입력을 제공한다. 예를 들어, 대상체(802)가 조현병을 갖는 경우, 표적 활성화 작업은 의약 효과가 조현병에 대해 필요로 되는 연관된 선조체를 활성화시키도록 설계된 인지 과제일 수 있다.
표적 활성화 작업의 제1 단계(804A)는 대상체(802)가 비디오 디스플레이(803) 상에 시리즈의 단어를 제공받는 것을 포함하는 것으로 예시된다. 일정 시간 후, 표적 활성화 작업의 제2 단계(804B)는 대상체(802)가 제1 단계(804A) 동안 시리즈의 단어에서 단어들 중 하나의 배치를 선택하는 것을 포함한다. 예로서, 찾을 단어가 "보트"이고, 제1 단계(804A)에서의 시리즈의 단어가 "자동차 - 보트 - 개 - 모자"로서 제시되는 경우, 이후 표적 활성화 작업을 올바르게 완료하기 위해, 대상체(802)는 제2 단계(804B) 동안 "2"를 선택하여야 한다. 수 "2"는 시리즈에서 두 번째 단어의 위치이다. 대상체(802)에 다양한 시리즈의 단어가 반복적으로 보여지며, 시리즈에서 단어의 배치를 선택할 수 있다. 표적 활성화 작업은 대상체(802)의 뇌(808)의 관련된 선조체에 해당하는 물리적 위치(806)에서, 예를 들어, 사전 결정된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 뇌 세포에 의해 방출되는 특정 분자와 같은 원하는 변화를 일으키도록 충분하게 오래 지속될 수 있다.
표적 활성화 작업은 신경계 약물에 대한 대상체(802)의 반응에 기초하여 또는 표적 활성화 반응에 대한 반응으로 신경계 약물이 방출되는 곳의 특이성을 개선하기 위해 시간에 걸쳐 조절될 수 있다. 예를 들어, 기능적 자기 공명 영상 (fMRI)과 같은 센서를 사용하여 표적 활성화 작업 동안 뇌 활성화 영역을 측정하고, 대상체(802)가 표적 활성화 작업을 수행하는 동안, 치료적 약물 방출이 요구되는 물리적 위치(806) 이외의 뇌(808)의 다른 위치가 표적 활성화 작업에 의해 영향을 받는 것을 나타낼 수 있다. 그 결과, 신경계 약물은 또한 다른 위치에서 방출되고, 이는 바람직하지 않을 수 있다. 그리하여, 표적 활성화 작업은 fMRI에 대해 반응하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 물리적 위치(806)이 활성화되는 것으로 결정되고, 대상체(802)가 1분 동안 표적 활성화 작업을 수행한 후 원하는 생리적 변화를 겪고, 그리고 다른 위치가 활성화되는 것으로 결정되고, 대상체(802)가 10분 동안 표적 활성화 작업을 수행한 후 원하는 생리적 변화를 겪는 경우, 표적 활성화 작업의 기간은 7분으로 단축되고 이로써 신경계 약물은 물리적 위치(806)에 국소적으로 방출될 수 있다. 표적 활성화 작업을 조절하는 것은 추가적으로 또는 대안적으로 표적 활성화 작업의 강도, 예를 들어, 속도, 난이도 등을 조절하는 것을 포함할 수 있다.
신경계 약물의 측정된 방출은 또한 변화된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 대상체(802)의 뇌(808)에서의 특정 분자의 농도에 기초하여 표적 활성화 작업을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 표적 활성화 작업은 다양한 시리즈의 단어들에 대해 제1 단계(804A) 및 제2 단계(804B)를 보다 신속하게 디스플레이되도록 조정될 수 있다. 센서는 원하는 치료 표적 위치의 활성화도를 연속적으로 측정하기 위해 사용될 수 있고, 센서가 신경계 약물의 사전 결정된 용량이 방출된 것으로 추정되는 것으로 결정하는 경우, 표적 활성화 작업은 중지될 수 있다.
도 9는 실시양태에 따른 다른 표적 활성화 작업(904)를 수행하는 대상체(902)의 뇌(908)에서의 효과를 예시한다. 표적 활성화 작업(904)는 인터랙티브 게임 또는 인지 과제를 디스플레이하는 비디오 디스플레이(903)을 포함한다. 대상체(902)는 비디오 디스플레이(903)에 대한 업데이트를 일으키는 인터랙티브 입력을 제공한다. 예를 들어, 대상체(902)가 우울증을 가지는 경우, 표적 활성화 작업은 의약 효과가 우울증에 대해 필요로 되는 뇌(908)의 내측 전두회(medial frontal gyrus)를 활성화시키도록 설계된 인지 과제일 수 있다.
표적 활성화 작업(904)는 대상체(902)가 비디오 디스플레이(903) 상의 진술을 제공받는 것을 포함하는 것으로 예시된다. 대상체(902)는 진술에 대한 대상체의 동의를 나타내는 "예" 또는 "아니오"의 선택의 입력을 제공한다. 예로서, 진술이 "나는 닭 날개를 좋아한다"인 경우, 대상체(902)는 닭 날개의 그의 호감을 나타내는 "예"를 선택하거나 닭 날개의 그의 반감을 나타내는 "아니오"를 선택한다. 대상체(902)는 다양한 진술을 반복적으로 보고 그가 진술에 동의하거나 동의하지 않는지 여부를 선택할 수 있다. 내측 전두회가 위치하는 전두엽이 개성 제어와 관련되기 때문에, 진술을 고려하여 응답하는 대상체(902)는 내측 전두회를 활성화시킬 수 있다. 표적 활성화 작업(904)는 대상체(902)의 뇌(908)의 내측 전두회에 해당하는 물리적 위치(906)에서, 예를 들어, 사전 결정된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 뇌 세포에 의해 방출되는 특정 분자와 같은 원하는 변화를 일으키도록 충분하게 오래 지속될 수 있다.
표적 활성화 작업은 초기 질환-비활성화된 표적 영역의 개선된 기능에 의해 결정될 때 신경계 약물에 대한 대상체(902)의 반응에 기초하여 시간에 걸쳐 조절될 수 있다. 이는 예를 들어 치료 약물 방출에 대한 표적을 결정하기 위해 사용되는 신경 인지, 감각, 또는 운동 작업의 개선된 수행을 측정하는 형태일 수 있다. 표적 활성화 작업(904)의 기간, 강도 또는 다른 조절은 측정에 기초하여 이루어질 수 있다.
도 10은 실시양태에 따른 대상체에 의한 작업을 통한 신경계 약물 요법의 뇌에서의 국소화된 활성화에 대한 과정의 흐름도를 예시한다. 작업(1002)에서, 신경계 약물을 운반하는 DDS는 대상체에 투여된다. DDS는 DNA 나노케이지, 세포 전달 시스템, MEMs-기반 장치, 중합체 매트릭스, 및 유전자 전달 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. DDS는 사전 결정된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 뇌 세포에 의해 방출되는 특정 분자를 접하게 될 때 신경계 약물을 방출하도록 구성된다.
작업(1004)에서, 표적 활성화 작업은 대상체에 대해 선택된다. 표적 활성화 작업은 대상체의 뇌의 사전 결정된 신경 기능계의 물리적 위치에서 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도를 변화시키기 위해 선택된다. 표적 활성화 작업은 신경 인지 작업 또는 감각-운동 뇌 활성화 작업을 포함할 수 있다. 신경 인지 작업은 가청형 게임 또는 인지 과제 또는 인터랙티브 게임 또는 인지 과제를 포함할 수 있다. 감각-운동 뇌 활성화 작업은 대상체가 부속물을 움직이는 것을 포함할 수 있다. 표적 활성화 작업은 신경 기능계의 물리적 위치를 활성화시키는 작업일 수 있다. 예를 들어, 제1 표적 활성화 작업은 신경 기능계가 뇌의 내측 전두회와 관련되는 경우보다 신경 기능계가 뇌의 선조체와 관련되는 경우에 선택될 수 있다.
작업(1006)에서, 표적 활성화 작업은 대상체에 제시된다. 표적 활성화 작업을 제시하는 것은 가상 현실 고글을 포함할 수 있는 비디오 디스플레이 상에 인터랙티브 게임 또는 인지 과제를 디스플레이하는 것을 포함할 수 있다. 표적 활성화 작업을 제시하는 것은 추가적으로 또는 대안적으로 스피커에 가청형 게임 또는 인지 과제를 실행하는 것을 포함할 수 있다. 표적 활성화 작업을 제시하기 전에 약물 전달 시스템이 대상체의 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 사전 결정된 시간을 기다릴 수 있다.
작업(1008)에서, 신경계 약물은 대상체의 뇌 내의 신경 기능계의 물리적 위치에서 DDS로부터 방출된다. DDS에 따라, 신경계 약물의 방출은 신경계 약물의 활성 영역으로부터 탈착시키거나 또는 이를 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 신경계 약물은 표적 활성화 작업에 의해 야기되는, 변화된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도의 물리적 위치에 기초하여 방출된다. 즉, 표적 활성화 작업이 신경 기능계와 관련된 물리적 위치에서 사전 결정된 생리적 변화를 야기하기 때문에, 신경계 약물은 대상체의 전체 뇌 전반이 아닌 물리적 위치에서 방출되고, 이에 의해 신경계 약물의 잠재적 부작용은 감소된다.
프로토타입의 실험 방법
방법은 초기에 세포 배양에서 그 다음 마우스를 사용하여 시험되고 개선될 수 있다.
마우스 신경 세포는 60-채널 8x8 미세전극 어레이 (MEA) 상에서 배양될 수 있다. 실험 절차는 MEA 내의 배양된 세포의 선택된 네트워크가 "트레이닝되어(trained)" 시냅스 연결의 성장과 프로브 자극에 대한 향상된 스냅스 통과 반응을 촉진하는 것을 따를 수 있다. 이러한 트레인된 시스템은 배양 배지에 대한 약리학적 제제의 적용에 의한 시냅스 전달의 억제에 민감하다는 것이 입증되었다. 시냅스 전달 및 신경 활성화를 감소시키는 약물, 예를 들어 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 길항제 케타민의 DDS로부터의 pH-의존적 국소적 방출을 입증하기 위해 상기 시스템을 사용할 수 있다. pH 민감성 방출 설정 지점에 있어서 상이한 DDS의 세 가지 변형에 의해 방출을 비교할 수 있다. 시냅스 통과 전달 및 신경 활성과 관련된 pH의 국소적 변화가 또한 측정될 수 있다.
하나의 실험에서, 10개의 MEA는 실험 조건 각각에 대해 생성될 수 있다. 스파이크 검출을 위한 신호는 300Hz 내지 3kH의 대역 통과 필터를 사용하여 25kHz의 속도로 각 전극으로부터 기록될 수 있다. 스파이크 검출에 대한 임계값은 500ms 초과의 기본 노이즈 구준의 표준 편차의 5배로 각 기록 전극에 대해 개별적으로 설정될 수 있다. "L" 구조의 전극 자극 부위의 하위세트를 사용하여 동일한 전극을 통한 트레이닝 자극(training stimulation)의 제시 이전과 이후 신경 반응을 평가하기 위해 프로브 자극을 제공할 수 있다. 프로브 펄스는 900 mV 진폭으로 0.5 Hz 이상 펄스(biphasic pulse), 200 마이크로초 펄스 지속기간을 포함할 수 있다. 트레이닝 펄스는 각각 4 msec 펄스간 기간, 200 마이크로초 펄스 지속기간 및 900 mV 펄스 진폭과 함께 100 이상 펄스를 포함하는 40 펄스 트레인(pulse train)을 포함할 수 있다. 스파이크 주파수는 하기 조건(10 MEA/조건)에서 자극 펄스 후 50ms에서 카운트되고 10ms bin으로 나누어 질 수 있다:
i. 트레이닝이 없고 약물이 없는 대조군 MEA
ii. 약물이 없는 트레인된 MEA
iii. 약물이 없는 DDS를 사용한 트레이닝된 MEA
iv. 예측된 범위를 넘는 DDS pH 방출 민감성이 설정된, DDS + 케타민을 사용한, 트레이닝된 MEA
v. 약물 케타민을 사용한 트레이닝된 MEA
vi. 낮은 DDS pH 방출 민감성의 DDS + 케타민을 사용한 트레이닝된 MEA
vii. 중간 DDS pH 방출 민감성의 DDS + 케타민을 사용한 트레이닝된 MEA
viii. 높은 DDS pH 방출 민감성의 DDS + 케타민을 사용한 트레이닝된 MEA
조건 ii-iv는 조건 i보다 더 높은 스파이크 카운트를 나타낼 수 있으나, 그들 간에 차이점은 없다. ii와 i 간의 차이점은 트레이닝 파라다임의 타당성을 입증할 수 있다. 조건 ii, iii, 및 iv의 유사성은 단독으로의 또는 방출되지 않은 케타민을 사용한 DDS는 비활성임을 입증할 수 있다. 조건 v, 및 조건 vi 및/또는 vii 및/또는 viii은 조건 ii보다 더 낮은 스파이크 카운트를 나타낼 수 있다. 이는 DDS가 pH 방출 민감성 중 하나 이상에서 약물을 성공적으로 방출하였음을 나타낸다.
조건 vi, vii, 및 viii 간의 차이점은 DDS 방출의 특이성 및 민감성을 균형화하는 데 중요한 정보를 제공한다
마우스에서의 시험 및 개선
마우스의 생체내 실험은 청각 또는 시각 감각 자극과 관련된 국소화된 신경 활성에 의해 유발되는 국소화된 약물 방출의 유효성 및 특이성 둘 모두를 입증하기 위해 실시될 수 있다. 이는 의약의 국소화된 방출을 유발하는 간단한 청각 또는 시각 자극의 사용을 제한하지 않지만, 아마도 프로토타입을 확립하기 위해서만 제한할 수 있다. 인지 과정, 또는 다른 뇌 기능과 관련된 신경계는 또한 의약의 국소적 방출을 유도하도록 활성화될 수 있다. 이 실험에서, 동물이 청각 또는 시각 자극을 받는 동안, 세포 활성화 및 국소적 pH가 청각 및 시각 피질로부터 측정될 수 있다. 이는 DDS 약물 방출이 청각 자극으로 시각 피질이 아닌 청각 피질에서의 pH 변화와 관련되고, 시각 자극의 경우는 그 반대를 나타내도록 설계될 수 있다. pH는 생리적 프로브에 대한 표면 강화 라만 산란법 (SERS) 또는 다른 적합한 방법을 사용하여 단일 세포 해상도로 측정될 수 있다.
마우스에서 단일 신경 스파이크 트레인 및 작은 네트워크 활성화를 측정하기 위한 여러 잘 확립된 방법이 존재하며, 각각은 또한 잠재적인 부가된 값의 상이한 유형의 추가적인 정보를 제공한다. 예를 들어, 그 하나는 개별 뉴런으로부터의 자발적인 그리고 유도된 스파이크 트레인을 측정하기 위해 상업적으로 이용 가능한 기록 시스템을 사용한 패치-크램프 레코딩(patch-clamp recording)을 조합하며, 또한 개별 뉴런의 리보핵산 (RNA)-기반 서브타이핑(subtyping)을 실시한다. 다른 것은 자유 이동 마우스에서 단일 세포 해상도로 신경 활성을 기록할 수 있는 무선 소형 형광 현미경을 사용한다.
감각 자극에 의해 활성화된 청각 또는 시각 신경 처리 시스템에 pH-민감성 DDS에 의해 전달되는 시냅스 작용제 및/또는 길항제의 효과는 5-10마리의 마우스 그룹에서 측정될 수 있다. 신경 활성은 하기 5개의 약리학적 조건하의 청각 또는 시각 자극 이전 및 이후에, 청각 및 시각 처리 영역에서 측정될 수 있다: 위약, 유리 약물, 1 내지 3개가 pH 방출 설정 지점이 상이한 3개의 DDS 중의 약물. 마우스에서의 청각 및 시각 피질에서 신경 활성을 유도하기 위한 감각 자극 프로토콜이 잘 확립되어 있다. 세포외 락테이트를 증가시키고, 세포외 pH를 변경하기 위해 펄싱된 노이즈 트레인 및 펄싱된 시각 자극을 사용할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태가 기재되어 있지만, 다양한 수정, 변경, 대안적인 구조 및 균등물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 실시양태는 임의의 특정 환경 내에서의 작동으로 제한되는 것이 아니라, 복수의 환경 내에서 자유롭게 작동된다. 추가적으로, 본 발명의 방법 실시양태는 특정 일련의 단계를 사용하여 기재되지만, 본 발명의 범위는 기재된 일련의 과정 및 단계로 제한되지 않음은 당업자에게 명확할 것이다.
추가로, 본 발명의 실시양태가 특정 하드웨어 조합을 사용하여 기재되어 있지만, 다른 하드웨어 조합이 또한 본 발명의 범위 내에 있다는 것으로 인식되어야 한다.
명세서 및 도면은 이에 따라 제한적인 의미가 아닌 예시적인 것으로 여겨진다. 그러나, 추가, 제외, 삭제, 및 다른 변형과 변화는 더 넓은 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이로부터 이루어질 수 있음은 자명할 것이다.
Claims (15)
- 대상체에 의한 작업을 통한 신경계 약물 요법의 뇌에서의 국소화된 활성화를 위한 방법으로서, 상기 방법은
대상체에 약물 전달 시스템 (DDS)을 투여하는 단계로서, DDS는 신경계 약물을 운반하고, 약물 전달 시스템은 사전 결정된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 뇌 세포에 의해 방출되는 특정 분자를 접하는 경우 신경계 약물을 방출하도록 구성되는 것인 단계;
대상체에 대한 표적 활성화 작업을 선택하는 단계로서, 표적 활성화 작업은 신경 인지 작업 또는 감각-운동 뇌 활성화 작업을 포함하는 것인 단계;
대상체에 표적 활성화 작업을 제시하는 단계로서, 여기서 표적 활성화 작업은 대상체의 뇌의 사전 결정된 신경 기능계의 물리적 위치에서, pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도를 변화시키기 위해 선택되는 것인 단계; 및
표적 활성화 작업에 의해 야기되는, 변화된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도의 물리적 위치에 기초하여 뇌 내에서의 신경 기능계의 물리적 위치에서 DDS로부터 신경계 약물을 방출하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 표적 활성화 작업은 감각-운동 뇌 활성화 작업이고, 표적 활성화 작업의 제시는 대상체에게 부속물을 움직이도록 지시하는 것을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 움직임은 리듬적인 주기적 움직임을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 지시는 움직임을 시작시키거나 중지시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 표적 활성화 작업은 신경 인지 작업이고, 표적 활성화 작업의 제시는
비디오 디스플레이 상에 인터랙티브 게임 또는 인지 과제를 디스플레이하는 단계;
대상체로부터 인터랙티브 입력을 수신하는 단계; 및
인터랙티브 입력에 응답하여 비디오 디스플레이를 업데이트하는 단계
를 포함하는 방법. - 제5항에 있어서, 비디오 디스플레이는 가상 현실 고글을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 표적 활성화 작업은 신경 인지 작업이고, 표적 활성화 작업의 제시는
스피커에서 가청형 게임 또는 인지 과제를 실행하는 단계; 및
대상체로부터 인터랙티브 입력을 수신하는 단계
를 포함하고,
여기서 가청형 게임 또는 인지 과제는 인터랙티브 입력에 응답하여 업데이트되는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
센서를 통해 방출을 측정하는 단계; 및
상기 측정으로부터 얻은 값에 응답하여 표적 활성화 작업의 기간 또는 강도를 조절하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제8항에 있어서,
대상체의 뇌에서의 변화된 pH, 락테이트 수준, 혈류, 온도, 자기장, 또는 특정 분자의 농도에 기초하여 표적 활성화 작업을 조정하는 단계; 및
신경계 약물의 사전 결정된 용량이 방출된 것으로 추정될 때, 표적 활성화 작업을 중지시키는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
표적 활성화 작업을 제시하기 전에 약물 전달 시스템이 대상체의 혈액 뇌 장벽을 통과하는 사전 결정된 시간을 기다리는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 약물 전달 시스템은 데옥시리보핵산 (DNA) 나노케이지, 세포 전달 시스템, 미세전자기계 (MEMs)-기반 장치, 중합체 매트릭스, 및 유전자 전달 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 신경계 약물의 방출은 신경계 약물의 활성 영역으로부터 탈착시키거나 이를 노출시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
- 제13항에 있어서, 인간은 중추 신경계 질환을 앓는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 중추 신경계 질환은 정신 질환인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163159228P | 2021-03-10 | 2021-03-10 | |
| US63/159,228 | 2021-03-10 | ||
| PCT/US2022/019003 WO2022192090A1 (en) | 2021-03-10 | 2022-03-04 | Pharmacotherapy of neurosystem dysfunctions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230152064A true KR20230152064A (ko) | 2023-11-02 |
Family
ID=83195410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237032151A KR20230152064A (ko) | 2021-03-10 | 2022-03-04 | 신경계 기능 장애의 약물 요법 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20240156719A1 (ko) |
| EP (1) | EP4304476A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024510170A (ko) |
| KR (1) | KR20230152064A (ko) |
| CA (1) | CA3211360A1 (ko) |
| WO (1) | WO2022192090A1 (ko) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474186A (en) * | 1979-07-17 | 1984-10-02 | Georgetown University | Computerized electro-oculographic (CEOG) system with feedback control of stimuli |
| US5975085A (en) | 1997-05-01 | 1999-11-02 | Medtronic, Inc. | Method of treating schizophrenia by brain stimulation and drug infusion |
| US6128537A (en) * | 1997-05-01 | 2000-10-03 | Medtronic, Inc | Techniques for treating anxiety by brain stimulation and drug infusion |
| US7151961B1 (en) * | 2002-05-24 | 2006-12-19 | Advanced Bionics Corporation | Treatment of movement disorders by brain stimulation |
| JP5113520B2 (ja) * | 2004-08-25 | 2013-01-09 | モトリカ リミテッド | 脳の可塑性による運動訓練 |
| US7565200B2 (en) * | 2004-11-12 | 2009-07-21 | Advanced Neuromodulation Systems, Inc. | Systems and methods for selecting stimulation sites and applying treatment, including treatment of symptoms of Parkinson's disease, other movement disorders, and/or drug side effects |
| US7856264B2 (en) * | 2005-10-19 | 2010-12-21 | Advanced Neuromodulation Systems, Inc. | Systems and methods for patient interactive neural stimulation and/or chemical substance delivery |
| US7729773B2 (en) * | 2005-10-19 | 2010-06-01 | Advanced Neuromodualation Systems, Inc. | Neural stimulation and optical monitoring systems and methods |
| US20070287931A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-12-13 | Dilorenzo Daniel J | Methods and systems for administering an appropriate pharmacological treatment to a patient for managing epilepsy and other neurological disorders |
| EP2207590A1 (en) * | 2007-09-26 | 2010-07-21 | Medtronic, INC. | Therapy program selection |
| US8380314B2 (en) * | 2007-09-26 | 2013-02-19 | Medtronic, Inc. | Patient directed therapy control |
| EP2552302B1 (en) * | 2010-03-30 | 2020-07-01 | The Children's Research Institute | Apparatus and method for human algometry |
| US20120088216A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Yale University | Systems and Methods for Monitoring, Evaluation, and Treatment |
| AU2017377015A1 (en) * | 2016-12-14 | 2019-07-25 | Inner Cosmos Llc | Brain computer interface systems and methods of use thereof |
| WO2018116250A1 (en) * | 2016-12-25 | 2018-06-28 | The Medical Research, Infrastructure and Health Services Fund of the Tel Aviv Medical Center | Method for modifying the therapeutic effects of drugs |
| WO2018156866A1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Musc Foundation For Research Development | Nanoparticles for active agent delivery to brain cancers |
| US10966625B2 (en) * | 2017-12-12 | 2021-04-06 | Neuropace, Inc. | Systems, devices and methods using phase-amplitude coupling measures in implantable medical devices |
-
2022
- 2022-03-04 KR KR1020237032151A patent/KR20230152064A/ko unknown
- 2022-03-04 WO PCT/US2022/019003 patent/WO2022192090A1/en active Application Filing
- 2022-03-04 EP EP22767704.4A patent/EP4304476A1/en active Pending
- 2022-03-04 JP JP2023555158A patent/JP2024510170A/ja active Pending
- 2022-03-04 CA CA3211360A patent/CA3211360A1/en active Pending
- 2022-03-04 US US18/549,280 patent/US20240156719A1/en active Pending
- 2022-03-04 US US17/687,263 patent/US11491276B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2024510170A (ja) | 2024-03-06 |
| US20240156719A1 (en) | 2024-05-16 |
| EP4304476A1 (en) | 2024-01-17 |
| US20220288310A1 (en) | 2022-09-15 |
| CA3211360A1 (en) | 2022-09-15 |
| US11491276B2 (en) | 2022-11-08 |
| WO2022192090A1 (en) | 2022-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tremblay et al. | Social decision-making and the brain: A comparative perspective | |
| Bikson et al. | Safety of transcranial direct current stimulation: evidence based update 2016 | |
| Wei et al. | Processing of visually evoked innate fear by a non-canonical thalamic pathway | |
| Liu et al. | Intermittent stimulation of the nucleus basalis of Meynert improves working memory in adult monkeys | |
| Downs et al. | Blood-brain barrier opening in behaving non-human primates via focused ultrasound with systemically administered microbubbles | |
| Ahmadizadeh et al. | Transcranial direct current stimulation (tDCS) for post-traumatic stress disorder (PTSD): A randomized, double-blinded, controlled trial | |
| Palmiter | Dopamine signaling as a neural correlate of consciousness | |
| Holmes et al. | Superior colliculus mediates cervical dystonia evoked by inhibition of the substantia nigra pars reticulata | |
| Yttri et al. | Lesions of cortical area LIP affect reach onset only when the reach is accompanied by a saccade, revealing an active eye–hand coordination circuit | |
| Scangos et al. | New and emerging approaches to treat psychiatric disorders | |
| Jiang et al. | Multisensory training reverses midbrain lesion-induced changes and ameliorates haemianopia | |
| Tazumi et al. | Neural correlates to seen gaze-direction and head orientation in the macaque monkey amygdala | |
| Callaghan et al. | Potential roles for opioid receptors in motivation and major depressive disorder | |
| Forcelli et al. | Amygdala selectively modulates defensive responses evoked from the superior colliculus in non-human primates | |
| Klírová et al. | Modulating inhibitory control processes using individualized high definition theta transcranial alternating current stimulation (HD θ-tACS) of the anterior cingulate and medial prefrontal cortex | |
| Downs et al. | Toward a cognitive neural prosthesis using focused ultrasound | |
| Toyomitsu et al. | Neuronal responses of the rat amygdala during extinction and reassociation learning in elementary and configural associative tasks | |
| Chen et al. | Modulation of methamphetamine-related attention bias by intermittent theta-burst stimulation on left dorsolateral prefrontal cortex | |
| Colloca | The nocebo effect | |
| Wang et al. | Contribution of GABAergic inhibition to receptive field structures of monkey inferior temporal neurons | |
| Cheng et al. | Different roles of the left and right ventrolateral prefrontal cortex in cognitive reappraisal: an online transcranial magnetic stimulation study | |
| Kearney-Ramos et al. | Repetitive transcranial magnetic stimulation as a potential treatment approach for cannabis use disorder | |
| Rusheen et al. | Deep brain stimulation alleviates tics in Tourette syndrome via striatal dopamine transmission | |
| US20200376273A1 (en) | Electrographic obsession in human nucleus accumbens | |
| US11491276B2 (en) | Pharmacotherapy of neurosystem dysfunctions |