KR20230150310A - 유방암에 대한 전세계 다중유전자 위험 평가 - Google Patents
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Abstract
본원은 목적 설계 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계, 대상체의 유전자형을 측정하는 단계, 형질-연관된 SNP 마커를 얻는 단계, 및 복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 형질-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계에 의해, 대상체에서 형질의 위험을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 형질은 암의 위험일 수 있다. 또한, 대상체의 혈통을 평가하기 위한 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2021년 2월 24일자로 출원된 미국 가출원 제63/153,231호의 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
이 발명은 유전학 및 의학의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이 발명은 의학적 용도를 위해 다중유전자 형질 및 유방암 위험을 평가하고 예측하기 위한 방법뿐 아니라, 유방암을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
배경
특정 질환의 위험과 같은 대상체에서의 임상적 형질 또는 병태의 예상을 평가하기 위해 다중게놈 위험 스코어를 사용하는 것이 바람직하다. 게놈 데이터로부터의 위험 스코어는 사용될 다형성 유전자좌를 확인하는 것에 의존한다.
유방암 위험에 대한 것과 같은 형질 예상을 위한 전통적 방법은 다양한 유방암 연관된 유전자를 확인하였다. 그러나, 유방암 연관된 유전자의 생식계열 병원성 변이체는 전통적 방법의 정확도 및 예측력을 약화시키는 복잡성을 도입한다. 또한, 전통적 방법은 단일 유산으로부터의 게놈 데이터에 의존할 수 있다.
게놈 데이터로부터 형질의 위험을 특징화하기 위한 전통적 방법에서의 중요한 결점은 하나의 특정 집단에서 형질에 대한 기준선 데이터가 상이한 유산의 상이한 집단에서 동일한 형질을 정확하게 예측할 수 없다는 것이다. 하나의 유산으로부터 유래된 집단으로부터의 게놈 데이터를 사용하는 전통적 방법은 상이한 집단에서 특정 형질의 위험을 과대평가할 수 있다. 위험의 과대평가는 특히 질환 형질에 대해 상당한 결점이다.
암 위험과 같은 형질을 결정하기 위한 전통적 방법의 다른 결점은 게놈 데이터를 사용한 계산이 보통 자가-보고된 유산 정보에 의존한다는 문제점을 포함한다. 게놈 데이터에서 자가-보고된 유산 정보에서의 오류는 전세계 집단에 대한 암 위험의 적절한 결정을 막을 수 있다.
형질의 위험을 결정하기 위한 전통적 방법의 상당한 결점은 상이한 집단에 대한 형질의 저위험과 고위험의 구별의 결여이다. 예를 들어, 하나의 유산으로부터의 게놈 데이터를 기초로 하는 유방암 위험에 대한 전통적 방법은 상이한 유산의 집단에 대해 저위험과 고위험을 구별할 수 없다. 전통적 방법의 이 결점은 질환 형질에 대한 예방 및 치료 전략을 혼란시키고 환자 결과를 위태롭게 할 수 있다.
다중게놈 위험 스코어에 대한 전통적 방법은 전체 게놈 연관 연구(genome-wide association studies)(GWAS)를 통해 발견된 SNP에 의존할 수 있다. 그러나, 이러한 SNP는 보통 원인이 아니지만, 원인 변이를 갖는 연관 비평형(LD)에 있을 수 있다. 필요한 것은 모든 유산 그룹 및 집단에 대한 위험을 구별할 다중게놈 위험 추정을 위한 SNP의 세트이다. 집단에 의한 계산에 편향되지 않고, 모든 유산 그룹 및 집단에 대해 정확한 결과를 제공하는 다중게놈 위험 추정을 위한 SNP 마커의 세트를 얻는 것이 또한 바람직하다.
필요한 것은 과대평가를 방지하기 위한, 유방암 위험과 같은 형질에 대한 다중유전자 위험 스코어를 결정하기 위한 고도로 보정되고 정확한 방법이다. 자가-보고된 환자 데이터와 관계 없이, 모든 유산 집단에 대해 유용할 이러한 방법에 대한 필요성이 있다. 유리한 임상 위험 알고리즘은 의학적 관리 및 환자 치료를 개선할 수 있다.
유산과 관계 없이 모든 집단에 대한 위험 수준을 양호하게 구별하여 유방암 위험과 같은 형질을 평가하기 위한 방법에 대한 시급한 필요성이 있다. 의학적 관리의 관점에서 효율적으로 이루어질 수 있는 방법에 대한 필요성이 있다.
간단한 요약
이 발명은 유방암에 대한 위험과 같은 다중유전자 형질을 결정하기 위한 방법을 제공한다. 이 발명의 방법은 의약에서뿐 아니라, 위험이 확인되고/되거나 평가되는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 이 발명의 방법은 유방암 환자에서 임상 위험의 우수한 예측을 제공할 수 있다. 이 발명의 방법은 모든 유산 그룹의 모든 환자에 대해 전세계적으로 적용될 수 있는 유방암에 대한 다중유전자 위험 예측을 제공할 수 있다.
암과 같은 병태 또는 임상 형질의 예상을 평가하는 데 이 발명의 전세계 다중게놈 위험 스코어가 사용될 수 있다.
이 발명의 양태는 하나의 특정 유산 또는 집단에서 형질에 대해 얻어진 게놈 데이터로부터의 형질의 개인의 위험을 특징화할 수 있고, 여기서 개인은 상이한 유산 또는 집단에 속할 수 있다. 이 발명의 실시양태는 개인에서 형질의 위험을 과대평가히지 않으면서, 개인에 대한 것과 상이한 유산으로부터 유래된 집단으로부터의 게놈 데이터를 사용하여 개인에서 형질에 대한 전세계 다중게놈 위험 스코어를 제공할 수 있다.
추가 양태에서, 이 발명은 유산 정보를 자가-보고하는 개인의 게놈 데이터를 사용하여 암 위험과 같은 형질을 정확하게 결정하는 것을 고려한다. 이 발명의 전세계 다중유전자 위험 스코어가 사용되어, 자가-보고된 유산 정보에서의 임의의 오류와 관계 없이, 전세계 집단에 대한 암 위험을 정확하게 결정할 수 있다.
추가 양태에서, 이 발명은 상이한 집단에 대해 형질의 저위험과 고위험의 충분한 구별로 형질의 위험을 결정하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 이 발명은 임의의 유산의 집단 또는 개인에 대해 저위험과 고위험을 구별할 수 있는 전세계 다중유전자 위험 스코어를 기초로 하는 유방암 위험에 대한 방법을 포함한다. 이 발명의 방법은 질환 형질에 대한 예방 및 치료 전략을 제공하고 환자 결과를 개선할 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명은 유방암 위험과 같은 형질에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 결정하기 위한 고도로 보정되고 정확한 방법을 제공하고, 이는 과대평가를 방지한다. 이 발명의 방법은 자가-보고된 환자 데이터와 관계 없이, 모든 유산 집단에 대해 유용할 수 있고, 의학적 관리 및 환자 치료를 개선할 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명은 유산과 관계 없이, 모든 집단에 대한 위험 수준의 향상된 구별로 유방암 위험과 같은 형질을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 이 발명의 방법은 의학적 관리의 관점에서 효율적으로 이루어질 수 있다.
이 발명의 방법은 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)일 수 있는 다양한 형질 위험 마커를 사용하는 것을 추가로 고려한다. 이 발명의 SNP는 하나 이상의 상이한 유산 그룹에서 유방암 위험과 연관될 수 있다. SNP의 조합이 사용되어, 전세계 다중유전자 위험 스코어(gPRS)를 제공할 수 있고, 이는 질환의 가족력의 존재 또는 부재와 관계 없이, 유방암 위험에 대해 영향을 받지 않은 환자를 계층화할 수 있다.
이 발명의 양태는 지정된 기준을 통해 발견된 SNP의 고유 세트에 의존하는 다중게놈 위험 스코어링을 위한 방법을 제공한다. 다중게놈 위험 추정을 위한 SNP의 이 고유 세트는 모든 유산 그룹 및 집단에 대해 위험을 구별할 수 있다. 본원에 개시된 다중게놈 위험 추정을 위한 SNP 마커의 세트는 실질적으로 임의의 집단 또는 유산 그룹을 향한 편향 없이 모든 유산 그룹 및 집단에 대해 정확한 결과를 제공한다.
마커 또는 요소의 추가 클래스는 연령, 가족력, 유방 밀도 및 호르몬 노출을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 이 발명의 임상 유용성은 모든 혈통의 유방암 환자에 대한 임상 위험의 우수한 예측을 포함할 수 있다.
이 발명의 방법에 의해 얻어진 전세계 다중유전자 스코어는 유방암 위험 결정에서 놀랍도록 증가된 정확도를 제공할 수 있다.
이 발명의 방법은 상이한 혈통에 대해 광범위한 마커의 기여를 평가하고 포함함으로써 다중유전자 형질 및 위험의 놀랍도록 정확한 결정을 제공할 수 있다.
이 발명의 실시양태는 다양한 게놈 위험 유전자좌를 기초로 하는 스코어의 형태로 다중유전자 형질 및 위험의 수준을 결정하는 것을 고려한다. 게놈 위험 유전자좌는 별개로 확인되고 정의될 수 있어, 대상체를 유전자형분석함으로써 정확한 결정이 이루어질 수 있다.
특정 양태에서, 게놈 위험 유전자좌는 유방암에 대한 게놈 위험 마커를 포함할 수 있고, 이는 구체적으로 유방암-정보일 수 있는 추가 위험 마커와 조합된다.
이 발명의 실시양태는 하기를 포함한다:
하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커를 기초로 하여 상이한 유산 집단 각각에 대해 대상체의 유전자형에서 분획 유산을 계산하는 단계
를 포함하는, 대상체의 혈통을 평가하기 위한 방법. 혈통-정보 SNP 마커는 3 개 이상의 상이한 유산 집단, 예컨대 아프리카인, 유럽인, 및 동아시아인 유산 집단에서 상이한 빈도를 가질 수 있다.
복수의 혈통-정보 SNP 마커는 10 내지 50,000 개의 SNP 마커, 또는 10 내지 56 개의 SNP 마커일 수 있다.
하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
형질-연관된 SNP 마커를 얻는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 형질-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 형질의 위험을 평가하기 위한 방법. 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계는 대상체의 연령, 개인 병력 및 가족 병력과 같은 대상체의 추가 임상 변수로 수행될 수 있다. 형질은 대상체에서의 암과 같은 질환의 위험일 수 있다.
복수의 혈통-정보 SNP 마커는 10 내지 50,000 개의 SNP 마커 또는 10 내지 56 개의 SNP 마커일 수 있다. 형질-연관된 SNP 마커는 복수의 암-연관된 SNP 마커일 수 있다. 형질-연관된 SNP 마커는 복수의 10 내지 50,000 개의 유방암-연관된 SNP 마커 또는 10 내지 93 개의 유방암-연관된 SNP 마커일 수 있다.
상기 방법에서, 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계는 기준 그룹의 임상 데이터를 트레이닝하거나, 기준 그룹의 임상 데이터를 검증하여 수행될 수 있다. 대상체의 유전자형은 NGS에 의해, 또는 서열분석 칩으로 측정될 수 있다.
상기 방법에서, 복수의 혈통-정보 SNP 마커는 3 개 이상의 상이한 유산 집단, 예컨대 아프리카인, 유럽인, 및 동아시아인 유산 집단 각각에 대해 대상체의 유전자형에서 분획 유산을 결정할 수 있다.
상기 방법에서, 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어는, 유산 집단이 자가-보고될 때에도, 3 개 이상의 상이한 유산 집단, 예컨대 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 대상체에 대해 정확할 수 있다.
상기 방법에서, 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어는 3 개 이상의 상이한 유산 집단에서 대상체에 대해 보정될 수 있어, 형질의 위험이 임의의 유산 집단, 예컨대 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 과대평가되지 않는다.
상기 방법에서, 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어는 3 개 이상의 상이한 유산 집단, 예컨대 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 대상체에 대한 저위험과 고위험을 구별할 수 있다.
상기 방법에서, 형질은 대상체에서의 암과 같은 질환의 위험이다.
상기 방법에서, 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계는 아프리카인 자가-보고된 혈통, 동아시아인 자가-보고된 혈통 및 유럽인 자가-보고된 혈통의 여성의 임상 코호트를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계는 분획 혈통 조성에 따라 가중된 혈통 특이적 다중유전자 위험 스코어의 합을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 전세계 다중유전자 위험 스코어는 기준 코호트 및 자가-보고된 혈통에 의해 정의된 하위-코호트에서 유방암과 강하게 연관될 수 있다.
상기 방법에서, 전세계 다중유전자 위험 스코어는 모든 혈통의 모든 여성에 대한 정확한 위험 계층화를 위해 임상 및/또는 생물학적 위험 인자와 조합될 수 있다.
상기 방법에서, 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계는 하기 식 III에 따라 위험 대립유전자의 선형 조합을 포함할 수 있다.
[식 III]
상기 식에서, N은 선택된 SNP의 총 수이고;
계수 bk는 개발 코호트로부터 추정된 k번째 SNP의 형질 연관에 대한 대립유전자별 로그 OR이고;
xk는 0, 1 또는 2인, 개별 환자에 의해 보유된 k번째 SNP의 대립유전자의 수이고;
uk는 대규모 일반 집단 연구에 포함된 개인에 대해 보고된 k번째 SNP의 대립유전자의 평균 수이다.
이 발명의 실시양태는
하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
질환-연관된 SNP 마커를 얻는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 질환-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계로서, 스코어는 대상체를 치료할 필요성을 나타내는 것인, 단계; 및
질환에 대한 요법을 대상체에 적용하는 단계
를 포함하는, 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하기 위한 방법을 추가로 고려한다. 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계는 연령, 개인 병력 및 가족 병력에 대한 추가 변수로 수행될 수 있다. 질환은 암일 수 있다. 요법은 수술, 동결절제, 방사선 요법, 골수 이식, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기 세포 요법, 약물 요법, 생물학적 요법, 및 약학적, 예방용 또는 치료용 화합물의 투여 중 하나 이상으로부터 선택되는 암 요법일 수 있다. 질환은 유방암일 수 있다. 요법은 유방암 요법일 수 있다.
이 발명은
하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
질환-연관된 SNP 마커를 얻는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 질환-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계로서, 스코어는 대상체에 대한 진단 또는 예상을 나타내는 것인, 단계
를 포함하는, 질환을 갖는 대상체를 진단하거나 예상하기 위한 방법을 포함한다. 질환은 암일 수 있다.
이 발명은
하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
대상체의 유전자형에서 형질-연관된 SNP 마커를 측정하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 형질을 평가하기 위한 데이터를 생성하기 위한 방법을 포함한다. 본 방법은 대상체의 연령, 개인 병력 및 가족 병력과 같은 대상체의 추가 임상 변수를 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 형질은 대상체에서의 암과 같은 질환의 위험일 수 있다. 복수의 혈통-정보 SNP 마커는 10 내지 50,000 개의 SNP 마커 또는 10 내지 56 개의 SNP 마커이다. 형질-연관된 SNP 마커는 복수의 암-연관된 SNP 마커일 수 있다. 형질-연관된 SNP 마커는 복수의 10 내지 50,000 개의 유방암 연관된 SNP 마커 또는 10 내지 93 개의 유방암 연관된 SNP 마커일 수 있다.
이 발명은
대상체의 유전자형을 수신하기 위한 프로세서;
복수의 혈통-정보 SNP 마커, 유전자형의 복수의 질환-연관된 SNP 마커, 및 연령, 개인 병력 및 가족 병력에 대한 추가 변수를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계를 수행하기 위한 하나 이상의 프로세서; 및
위험 스코어를 나타내고/내거나 보고하기 위한 디스플레이
를 포함하는, 대상체에서 질환의 위험을 평가하기 위한 시스템을 추가로 포함한다. 질환은 암일 수 있다.
추가 실시양태는
프로세서가 대상체에서 질환의 위험을 평가하기 위한 방법의 단계를 수행하도록 야기하는, 프로세서에 의한 실행을 위한 명령이 저장된 비-일시적 기계-판독가능한 저장 매체로서,
방법은
대상체의 유전자형을 수신하는 단계;
복수의 혈통-정보 SNP 마커, 유전자형의 복수의 질환-연관된 SNP 마커, 및 연령, 개인 병력 및 가족 병력에 대한 추가 변수를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계; 및
위험 스코어를 나타내고/내거나 보고하기 위해 프로세서 출력을 송신하는 단계
를 포함하는 것인,
비-일시적 기계-판독가능한 저장 매체를 포함한다. 질환은 암일 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 상이한 대륙으로부터의 기여의 측면에서 혈통의 도면을 나타낸다.
도 2는 히스패닉, 백인/비-히스패닉, 흑인/아프리카인, 및 아시아인 유전자형에 대한 혈통을 기초로 하는 유전자형의 분포의 도면을 나타낸다.
도 3은 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어의 분포가 모든 혈통 유전자형의 환자에 대해 약 0에 집중되어, 위험 추정으로부터 혈통-유래된 편향의 제거를 나타내는 이 발명의 실시양태의 도면을 나타낸다.
도 4는 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어의 분포가 6q25 SNP(rs140068132)를 보유하지 않는 히스패닉 환자에 대해 약 0에 집중된 이 발명의 실시양태의 도면을 나타낸다.
도 5는 상이한 유방암 대립유전자 빈도를 기초로 하는 다중유전자 위험 스코어의 분포에서의 혈통-특이적 차이의 비교를 나타낸다.
도 6은 혈통에 의한 역사적 유방암 비율의 도면을 나타낸다.
도 1은 상이한 대륙으로부터의 기여의 측면에서 혈통의 도면을 나타낸다.
도 2는 히스패닉, 백인/비-히스패닉, 흑인/아프리카인, 및 아시아인 유전자형에 대한 혈통을 기초로 하는 유전자형의 분포의 도면을 나타낸다.
도 3은 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어의 분포가 모든 혈통 유전자형의 환자에 대해 약 0에 집중되어, 위험 추정으로부터 혈통-유래된 편향의 제거를 나타내는 이 발명의 실시양태의 도면을 나타낸다.
도 4는 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어의 분포가 6q25 SNP(rs140068132)를 보유하지 않는 히스패닉 환자에 대해 약 0에 집중된 이 발명의 실시양태의 도면을 나타낸다.
도 5는 상이한 유방암 대립유전자 빈도를 기초로 하는 다중유전자 위험 스코어의 분포에서의 혈통-특이적 차이의 비교를 나타낸다.
도 6은 혈통에 의한 역사적 유방암 비율의 도면을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
이 발명은 대상체에서 형질에 대해 예측적일 수 있는 전세계 다중유전자 위험 스코어를 결정하기 위한 방법을 포함한다.
전세계 다중유전자 위험 스코어는 유방암에 대한 위험 평가에 대해 예측적일 수 있다.
일부 양태에서, 이 발명은 대상체에서 놀랍도록 증가된 정확도의 형질에 대한 위험 평가로 전세계 다중유전자 위험 예측을 위한 방법을 제공한다.
이 발명의 실시양태는 모든 혈통의 모든 집단에 적용가능한 신뢰가능한 유방암 위험 연관을 추가로 제공한다.
이 발명은 임상 위험 관리, 위험 규모 평가뿐 아니라, 전세계 다중유전자 위험 스코어, 및 비-임상 형질 예측을 위한 다양한 방법을 제공한다. 이 발명의 방법은 모든 혈통의 집단에 대해 놀랍도록 정확한 예측 능력을 제공할 수 있다.
이 발명의 양태는 질환과 연관된 다양한 마커를 사용하여 대상체를 유전자형분석하는 단계 및 전세계 다중유전자 위험 스코어의 형태로 유전자형을 조합하여, 임상 병태 또는 생물학적 형질의 발현의 정도와 같은 형질의 위험을 예측하는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 복수의 형질 위험 마커가 사용되어, 형질에 대한 전세계 다중유전자 위험 예측을 제공할 수 있다.
복수의 형질 위험 마커는 다양한 질환-연관된 유전자 마커를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 복수의 형질 위험 마커는 1-1,000,000 개의 SNP 마커를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 복수의 형질 위험 마커는 1-10,000 개의 SNP 마커, 또는 1-1000 개의 SNP 마커, 또는 1-100 개의 SNP 마커를 포함할 수 있다. 복수의 형질 위험 마커는 1-1000 개의 유방암 SNP 마커, 또는 1-500 개의 유방암 SNP 마커, 또는 1-100 개의 유방암 SNP 마커일 수 있다.
특정 실시양태에서, 복수의 형질 위험 마커는 56 개의 SNP 마커 내지 149 개의 SNP 마커를 포함할 수 있다.
이 발명은 유방암을 포함한 질환에 대한 위험과 같은 다중유전자 형질을 결정하기 위한 방법을 제공한다. 이 발명의 방법은 위험이 다중게놈 스코어링을 통해 결정되는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이 발명의 방법은 유방암 환자에서 임상 위험의 우수한 예측을 제공할 수 있다. 이 발명의 방법은 모든 유산 그룹의 모든 환자에 대해 전세계적으로 적용될 수 있는 유방암과 같은 질환에 대한 전세계 다중유전자 위험 예측을 제공할 수 있다.
대상체에서 암과 같은 병태 또는 임상 형질의 예상을 평가하는 데 이 발명의 전세계 다중게놈 위험 스코어가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 이 발명은 하나의 특정 유산 그룹 또는 집단에서 형질에 대해 얻어진 게놈 데이터로부터 개인의 형질의 위험을 계산할 수 있고, 여기서 개인은 상이한 유산 그룹 또는 집단에 속할 수 있다. 따라서, 이 발명의 실시양태는 개인에서 형질의 위험을 과대평가하지 않으면서, 개인이 속하거나 자가-확인한 유산과 상이한 유산으로부터 유래된 집단으로부터의 게놈 데이터를 사용하여 개인에서 형질에 대한 전세계 다중게놈 위험 스코어를 제공할 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명은 유산 정보를 자가-보고하는 개인의 게놈 데이터를 사용하여 암 위험과 같은 형질을 정확하게 결정하는 것을 고려한다. 자가-보고된 유산 정보에서 임의의 오류와 관계 없이, 임의의 유산의 대상체에 대해 암 위험을 정확하게 결정하는 데 이 발명의 전세계 다중유전자 위험 스코어가 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명은 대상체가 속하거나 자가-확인한 유산 그룹 또는 집단과 관계 없이, 형질에 대한 저위험과 고위험의 충분한 구별로 개인에서 형질의 위험을 결정하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 이 발명은 놀랍게도 임의의 유산의 개인에 대해 저위험과 고위험을 구별할 수 있는 전세계 다중유전자 위험 스코어를 기초로 하는 유방암 위험에 대한 방법을 포함한다.
이 발명의 방법은 질환 형질에 대한 예방 및 치료 전략을 제공하여, 환자 결과를 개선할 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명은 고도로 보정되고 정확한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 제공할 수 있다. 전세계 다중유전자 위험 스코어는 대상체에서 유방암 위험과 같은 형질을 결정하기 위한 방법에서 사용될 수 있고, 이는 과대평가를 방지한다. 이 발명의 방법은 자가-보고된 환자 데이터의 사용과 관계 없이, 모든 유산 그룹 및/또는 집단에 대해 유용할 수 있고, 의학적 관리 및 환자 치료를 개선할 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명은 유산과 관계 없이, 모든 집단에 대한 위험 수준의 향상된 구별로 유방암 위험과 같은 형질을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 이 발명의 방법은 의학적 관리의 관점에서 효율적으로 이루어질 수 있다.
이 발명의 방법은 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)일 수 있는 다양한 형질 위험 마커를 사용하는 것을 추가로 고려한다. 이 발명의 SNP는 하나 이상의 상이한 유산 그룹에서 유방암 위험과 연관될 수 있다. 전세계 다중유전자 위험 스코어(gPRS)를 제공하는 데 SNP의 조합이 사용될 수 있고, 이는 질환의 가족력의 존재 또는 부재와 관계 없이, 유방암 위험에 대해 영향을 받지 않은 환자를 계층화할 수 있다.
마커 또는 요소의 추가 클래스는 연령, 가족력, 유방 밀도 및 호르몬 노출을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 이 발명의 임상 유용성은 모든 혈통의 유방암 환자에 대한 임상 위험의 우수한 예측을 포함할 수 있다.
이 발명의 방법에 의해 얻어진 전세계 다중유전자 스코어는 유방암 위험을 결정하는 데 있어 놀랍도록 증가된 정확도를 제공할 수 있다.
이 발명의 방법은 상이한 혈통에 대해 광범위한 마커의 기여를 평가하고 포함함으로써 다중유전자 형질 및 위험의 놀랍도록 정확한 결정을 제공할 수 있다.
이 발명의 실시양태는 다양한 게놈 위험 유전자좌를 기초로 하는 스코어의 형태로 다중유전자 형질 및 위험의 수준을 결정하는 것을 고려한다. 게놈 위험 유전자좌는 별개로 확인되고 정의될 수 있어, 정확한 결정은 대상체를 유전자형분석함으로써 이루어질 수 있다.
특정 양태에서, 게놈 위험 유전자좌는 유방암에 대한 게놈 위험 마커를 포함할 수 있고, 이는 구체적으로 유방암-정보일 수 있는 추가 위험 마커와 조합된다.
추가 실시양태에서, 복수의 형질 위험 마커는 1-100 개의 가족력 요소, 또는 1-20 개의 가족력 요소, 또는 1-10 개의 가족력 요소를 포함할 수 있다.
이 발명의 실시양태는 1-100 개의 임상 요소, 또는 1-20 개의 임상 요소, 또는 1-10 개의 임상 요소와 같은 형질 위험 마커를 포함할 수 있다.
본원의 실시양태는 유방암에 대한 개선된 전세계 다중유전자 위험 예측을 제공할 수 있다.
다중유전자 SNP 스코어링 방법을 다른 위험 인자 및 요소와 조합하는 포괄 위험 평가는 위험 추정의 정확도를 개선하고 중간 정도로 침투하는 유전자에서 병원성 변이체를 갖는 여성에 대한 의사 결정을 용이하게 할 수 있다.
추가 양태에서, 이 발명의 다중유전자 위험 스코어는 전통적인 방법을 사용하는 것에 비해 유방암에 대해 놀랍도록 더욱 정확할 수 있다.
특정 양태에서, 전세계 다중유전자 위험 스코어와 유방암 사이의 연관성은 고정된 계층화 방법에 의해 평가될 수 있다. 고정된 계층화는 다른 변수 및 요소 중에서 연령 및 가족력에 대해 조정될 수 있다.
이 발명의 실시양태는 여성에게 증가된 정확도로 유방암에 대해 추정된 생애 위험을 제공할 수 있다. 이러한 위험 추정은 유방 자기 공명 영상(MRI)의 고려를 포함하는, 더욱 공격적인 스크리닝을 위한 임계값을 기초로 한 결정을 알리는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본원은 유방암 SNP 마커를 이용하여, 유방암에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 제공할 수 있는 방법을 개시한다.
유방암 위험 마커의 일부 예는 Prediction of breast cancer risk based on profiling with common genetic variants, Mavaddat et al., J Natl Cancer Inst., 2015, April 8, Vol. 107(5), djv036에서 주어진다.
유방암 위험 마커의 일부 예는 Michailidou et al., Genome-wide association analysis of more than 120,000 individuals identifies 15 new susceptibility loci for breast cancer, Nat Genet., 2015, Vol. 47, pp. 373에서 주어진다.
유방암 위험 마커의 일부 예는 Characterizing Genetic Susceptibility to Breast Cancer in Women of African Ancestry, Feng et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2017, July, Vol. 26(7), pp. 1016-1026에서 주어진다.
유방암 위험 마커의 일부 예는 Rainville, I. et al., Breast Cancer Research and Treatment, 2020, Vol. 180, pp. 503-509에서 주어진다.
유방암 위험 마커의 일부 예는 Early Diagnosis of Breast Cancer, Wang et al., Sensors (Basel), 2017, July, Vol. 17(7), p. 1572에서 주어진다.
유방암 위험에 대한 유전자 변형자의 일부 예는 Muranen TA, et al., Genetics in Medicine, 2017, Vol. 19(5), pp. 599-603에서 주어진다.
유방암에 대한 위험 스코어의 일부 예는 Kuchenbaecker K, et al., J Natl Cancer Inst., 2017, Vol. 109(7), djw302에서 주어진다.
암 위험에 대한 일부 예는 Perencevich M, et al., Gastroenterology & Hepatology, 2011, Vol. 7(6), pp. 420-423에서 주어진다.
유전자 분석에 대한 일부 예는 Lek et al., Nature, 2016, Vol. 536.7616, pp. 285에서 주어진다.
혈통-정보 SNP
일반적으로, 대상체에서 형질의 다중유전자 결정은 다중유전자 SNP 마커의 세트로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형질은 혈통일 수 있다.
이 발명의 양태는 혈통에 따라 대상체의 유전자형을 특징화하는 데 이점을 제공한다.
특정 양태에서, 이 발명의 방법은 하나 이상의 상이한 유산 그룹과 연관된 SNP를 사용할 수 있다. SNP의 조합은 대상체의 혈통을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 대상체의 유전자형은 하나 이상의 상이한 유산 그룹의 분획 혈통을 기초로 하여 결정될 수 있다.
이 발명의 실시양태는 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택함으로써 대상체의 혈통을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 혈통-정보 SNP 마커는 하나 이상의 기준, 예컨대 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버하고, 적어도 1%의 게놈 빈도를 갖고, 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 갖는 능력을 기초로 할 수 있다. 대상체의 유전자형을 얻음으로써, 대상체의 유전자형에서의 분획 유산은 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 기초로 하여 상이한 유산 집단 각각에 대해 계산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈통-정보 SNP 마커는 3 개 이상의 상이한 유산 집단, 예컨대 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 상이한 빈도를 가질 수 있다. 복수의 10 내지 50,000 개의 혈통-정보 SNP 마커가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 복수의 혈통-정보 SNP 마커는 1-1,000,000 개의 SNP 마커를 포함할 수 있다.
이 발명의 특정 실시양태에서, 복수의 10 내지 56 개의 혈통-정보 SNP 마커가 사용될 수 있다.
이 발명의 방법은 혈통-정보 SNP 마커의 사용을 생물학적 형질과 연관될 수 있는 추가 SNP 마커와 조합할 수 있다. 전세계 다중유전자 위험 스코어(gPRS)를 제공하는 데 SNP의 조합이 사용될 수 있고, 이는 유산과 관계 없이 형질의 위험에 대해 대상체를 계층화할 수 있다. 전세계 다중유전자 위험 스코어는 분획 혈통을 기초로 하여 게놈 정보를 고유하게 포함할 수 있다.
이 발명의 양태는 설계 기준을 통해 발견된 SNP의 고유 세트에 의존하는 전세계 다중게놈 위험 스코어링을 위한 방법을 제공한다. 전세계 다중게놈 위험 추정을 위한 SNP의 이 고유 세트는 모든 유산 그룹 및 집단에 대해 위험을 구별할 수 있다. 본원에 개시된 다중게놈 위험 추정을 위한 SNP 마커의 고유 세트는 실질적으로 임의의 집단 또는 유산 그룹을 향한 편향 없이, 모든 유산 그룹 및 집단에 대해 정확한 결과를 제공한다.
특정 양태에서, 혈통-정보 SNP 마커의 고유 세트는 상이한 혈통 그룹에서의 개별 SNP 위험 베타의 추정을 사용하여 발견되었다. 일부 실시양태에서, 각각의 혈통에 대해, 개별 SNP 위험 베타는 알려진 값으로부터, myRisk 환자에서 얻어진 데이터로부터, 및 상기의 조합된 데이터의 메타-분석을 통해 결정되었다. 암 위험과 같은 형질의 위험에 대해 전세계 다중유전자 위험 스코어를 제공할 수 있고 혈통과 관계 없이 위험에 대해 영향을 받지 않은 환자를 계층화할 수 있는 SNP 마커의 고유 세트를 결정하는 데 상이한 혈통 그룹에서의 개별 SNP 위험 베타의 추정이 사용될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 아프리카인 SNP 위험 베타는 자가-보고된 아프리카인 혈통의 환자의 1,000 회 이상, 또는 5,000 회 이상, 또는 10,000 회 이상의 myRisk 측정으로부터 결정될 수 있다. 약 70 개의 아시아인 SNP 위험 베타는 Shu et al., Nat Commun., 2020, Vol. 11, pp. 1217-1226으로부터 결정될 수 있다. 히스패닉 SNP 위험 베타는 자가-보고된 히스패닉 혈통의 환자의 1,000 회 이상, 또는 5,000 회 이상, 또는 10,000 회 이상의 히스패닉 myRisk 측정으로부터 결정될 수 있다.
이 발명의 실시양태는 모든 유산 그룹 및 집단의 모든 여성에 대해 임상적으로 검증될 수 있는 형질에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 제공할 수 있다.
이 발명의 전세계 다중유전자 위험 스코어는 모든 유산 그룹 및 집단의 모든 여성에 대한 형질의 유의미한 위험 구별을 제공할 수 있다.
이 발명의 전세계 다중유전자 위험 스코어는 집단에 대해 형질에 대한 스코어의 통계적 분포를 제공할 수 있고, 여기서 스코어는 임의의 혈통-특이적 하위집단에 대한 편향 없이 0에 집중될 수 있다.
도 1은 상이한 대륙으로부터의 기여의 측면에서 혈통의 도면을 나타낸다.
도 2는 히스패닉, 백인/비-히스패닉, 흑인/아프리카인, 및 아시아인 유전자형에 대한 혈통을 기초로 하는 유전자형의 분포의 도면을 나타낸다.
전세계 다중게놈 위험 추정을 위한 혈통-정보 SNP의 고유 세트는 상이한 대륙으로부터의 기여의 측면에서 대상체의 혈통을 특징화함으로써 얻어질 수 있다.
추가 실시양태에서, 혈통-정보 SNP 마커의 고유 세트는 아프리카인, 동아시아인 및 유럽인의 3 개의 대륙 혈통 사이를 구별하기 위한 설계 기준에 의해 얻어질 수 있다.
추가 실시양태에서, 56 개의 혈통-정보 SNP 마커의 고유 세트는 3 개 이상의 대륙 혈통 사이를 구별하기 위한 설계 기준에 의해 얻어질 수 있다.
이 발명의 혈통-정보 SNP는 표 1의 것들을 포함한다.
암에 대한 전세계 다중게놈 위험 추정
이 발명의 실시양태는 혈통-정보 SNP 마커의 고유 세트를 암의 위험과 같은 형질과 연관된 추가 SNP 마커와 조합하는 단계를 추가로 고려한다.
일부 실시양태에서, 이 발명의 방법은 혈통-정보 SNP 마커의 사용을 하나 이상의 상이한 유산 그룹에서 암 위험과 연관될 수 있는 추가 SNP 마커와 조합할 수 있다. 암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어(gPRS)를 제공하는 데 이러한 SNP의 조합이 사용될 수 있고, 이는 혈통 및 질환의 가족력의 존재 또는 부재와 관계 없이, 암 위험에 대해 영향을 받지 않은 환자를 계층화할 수 있다.
추가 실시양태에서, 이 발명의 방법은 혈통-정보 SNP 마커의 사용을 하나 이상의 상이한 유산 그룹의 여성에서 유방암 위험과 연관될 수 있는 추가 SNP 마커와 조합할 수 있다. 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어(gPRS)를 제공하는 데 이러한 SNP의 조합이 사용될 수 있고, 이는 혈통 및 질환의 가족력의 존재 또는 부재와 관계 없이, 유방암 위험에 대해 영향을 받지 않은 여성을 계층화할 수 있다.
일부 양태에서, 전세계 다중게놈 위험 추정은 혈통-정보 SNP 마커와 암-연관된 SNP의 조합을 사용함으로써 대상체의 유전자 혈통과 관계 없이 대상체에서 암의 위험을 특징화할 수 있다. 암-연관된 SNP는 하나 이상의 상이한 유산 그룹 또는 집단으로부터 유래될 수 있다.
일부 양태에서, 전세계 다중게놈 위험 추정은 혈통-정보 SNP 마커와 유방암-연관된 SNP의 조합을 사용함으로써 유전자 혈통과 관계 없이, 여성에서 유방암의 위험을 특징화할 수 있다. 유방암-연관된 SNP는 하나 이상의 상이한 유산 그룹 또는 집단으로부터 유래될 수 있다.
일부 실시양태에서, 전세계 다중게놈 위험 스코어는 10 내지 56 개의 혈통-정보 SNP 마커와 10 내지 93 개의 유방암-연관된 SNP의 조합을 사용함으로써 유전자 혈통과 관계 없이, 여성에서 유방암의 위험을 특징화할 수 있다. 유방암-연관된 SNP는 최대 92 개의 유럽인 유방암-연관된 SNP 및 하나의 히스패닉 유방암 SNP 6q25(rs140068132)를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 전세계 다중게놈 위험 스코어는 56 개의 혈통-정보 SNP 마커와 92 개의 유럽인 유방암-연관된 SNP 및 하나의 히스패닉 유방암 SNP 6q25(rs140068132)로 구성된 93 개의 유방암-연관된 SNP의 조합을 사용함으로써 유전자 혈통과 관계 없이, 여성에서 유방암의 위험을 특징화할 수 있다.
이 발명의 전세계 다중게놈 위험 스코어는 놀랍도록 높은 위험 구별 및 우수한 정확도의 보정의 측면에서 모든 유산 그룹 및 집단의 모든 여성에 대해 높은 수준의 정확도를 달성할 수 있다.
이 발명의 유방암-연관된 SNP는 표 2의 것들을 포함한다.
다중유전자 위험 스코어
다른 실시예에서, 유방암 위험의 다중유전자 추정은 86-SNP 다중유전자 위험 스코어를 사용하여 이루어질 수 있다. 86-SNP 다중유전자 위험 스코어는 ATM, CHEK2 및 PALB2와 같이 낮은 내지 중간 정도로 침투하는 유전자에서 병원성 변이체를 보유한 여성에서 유방암 발생의 위험과의 연관을 제공할 수 있다. BRCA1/2, ATM, CHEK2 및 PALB2에서 병원성 변이체를 갖는 여성에서의 다중유전자 계층화의 잠재적 임상 유용성을 나타내기 위해 80 세까지의 유방암의 절대 위험이 계산될 수 있다.
다중유전자 위험 스코어는 하기 식 III에 따라 집중된 위험 대립유전자의 선형 조합으로서 정의될 수 있다:
[식 III]
상기 식에서, N은 선택된 SNP의 총 수이고; 계수 bk는 문헌 및 개발 코호트의 메타-분석으로부터 추정된 k번째 SNP의 유방암 연관에 대한 대립유전자별 로그 OR이고; xk는 개별 환자에 의해 보유된 k번째 SNP의 대립유전자의 수이고(xk = 0, 1 또는 2); uk는 대규모 일반 집단 연구에 포함된 개인에 대해 보고된 k번째 SNP의 대립유전자의 평균 수이다. 통과 기준은 고위험 또는 저위험 위험 대립유전자(들)에 의한 누락 호출의 대체가 10% 초과로 상대 위험을 변화시키지 않도록 누락 SNP 호출의 수를 제한할 수 있다.
일부 양태에서, SNP 계수는 다중유전자 위험 스코어에 대해 추정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개발 코호트를 기초로 하여 SNP 계수가 추정될 수 있고 복수의 적절한 SNP에 대한 표준 오차가 얻어질 수 있다. 이들 계수는 {b_devk | k=1, 2,…, NSNP}로 지정될 수 있고, 표준 오차는 {σ_ devk | k=1, 2,…, NSNP}에 의해 지정될 수 있고, 여기서 NSNP는 사용된 SNP의 수이다. 이들 값은 종속 변수로서 유방암 상태, 및 NSNP SNP 각각에 대한 대립유전자 개수를 나타내는 NSNP 수치 변수인 {xk | k=1, 2,…, NSNP}, 연령, 혈통, 개인 암 이력 및 가족 암 이력의 독립 변수를 이용한 단일 다변수 로지스틱 회귀 모델로부터 추정될 수 있다. 연령, 혈통, 개인 및 가족 암 이력 변수는 상기 기재된 바와 같이 코딩될 수 있다. SNP 계수는 문헌-기반 계수 {b_litk | k=1, 2,…, NSNP}, 및 표준 오차 {σ_litk | k=1, 2,…, NSNP}를 선택함으로써 추가로 추정될 수 있다. SNP 사이의 연관 비평형은 각각의 유전자에 대해 하나의 모델을 이용한 다변수 회귀 모델에서의 효과를 공동-추정함으로써 고려될 수 있다.
최종적으로, 다중유전자 위험 스코어 계수는 개발 코호트 및 문헌-기반 계수의 메타-분석으로부터 {bk | k=1, 2,…, NSNP}에 따라 계산될 수 있다. 다중유전자 위험 스코어 계수는 표준 오차 제곱에 반비례한 가중치를 갖는 개발 코호트 및 문헌 계수의 가중 평균으로 계산될 수 있다. 표준 오차 제곱의 비는 중앙 값으로 대체될 수 있다.
더욱 구체적으로, 복수의 SNP에 대해, 비-누락 σ_litk 값으로, 중앙 비가 하기 식 IV에 따라 계산될 수 있다:
[식 IV]
상기 식에서, 1 내지 NSNP에서 각각의 k에 대해, bk는 하기 식 V에 따라 정의하였다:
[식 V]
.
추가 양태에서, 각각의 SNP의 정보성이 계산될 수 있다.
SNP의 정보성은 이의 효과 크기 및 이의 일반 집단 대립유전자 빈도의 함수일 수 있다. 1 내지 NSNP에서 각각의 k에 대해, k번째 SNP의 정보성은 하기 식 VI에 따라 계산될 수 있다:
[식 VI]
.
추가 양태에서, SNP는 정보성에 의해 순서화될 수 있다. 지정에 의해, b1은 가장 정보적인 SNP, b2는 두번째로 가장 정보적인 SNP, 등과 같이 나타낼 수 있다.
다중유전자 위험 스코어(PRS)에 대한 각각의 SNP의 기여를 평가하기 위해 카이-제곱 우도비 검정(LRT) 통계가 계산될 수 있다. 연결된 세트로부터의 SNP에 대해, 각각의 유전자로부터의 단일의 가장 정보적인 대표적 SNP만이 포함될 수 있어, 평가를 위한 NSNP를 하나도 남겨두지 않는다. 1 내지 NSNP에서 각각의 k에 대해, 분석은 다음 단계에 따라 개발 코호트에서 이루어질 수 있다. 첫번째로, 하기 식 VII에 따라 모든 환자에 대한 k-SNP PRS 스코어를 계산한다:
[식 VII]
.
두번째로서, 종속 변수로서 유방암 상태, 및 PRSk, 연령, 혈통, 개인 암 이력 및 가족 암 이력에 대한 독립 변수를 이용하여 다변수 로지스틱 회귀 모델을 구축한다. 세번째로, PRSk가 생략된 중첩 모델에 대해 전체 모델을 비교하는 LRT 통계를 기록한다.
추가 양태에서, PRS에 대한 SNP는 가장 높은 우도비 검정(LRT) 값에 따라 선택될 수 있다. 유전자로부터의 모든 연결된 SNP는 대표적 SNP가 포함을 위해 선택된 경우, 포함될 수 있다.
86-SNP 스코어 실시양태에 포함된 복수의 SNP의 정체는 표 3에 나타나 있다. 염색체 위치는 hg19에 따라 주어진다.
* LD SNP로 치환된 원래 공개된 변이체, R2 ≥ 0.9인 SNP만이 열거됨.
** 공개된 변이체를 갖는 LD에서의 SNP.
암 방법 및 치료
암 요법은 수술, 동결절제, 방사선 요법, 골수 이식, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기 세포 요법, 약물 요법, 생물학적 요법, 및 예를 들어 생물학적 또는 외인성 활성제를 포함하는 약학적, 예방용 또는 치료용 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
치료의 예는 비만치료적 외과적 개입, 물리적 요법, 식습관 및 식이 보충제를 포함한다.
암 생물학적 요법의 예는 입양 세포 전달, 혈관신생 억제제, 바실러스 칼메트-게랭(bacillus Calmette-Guerin) 요법, 생화학요법, 암 백신, 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법, 사이토카인 요법, 유전자 요법, 면역 체크포인트 조절제, 면역접합체, 단클론 항체, 종양용해 바이러스 요법 및 표적화된 약물 요법을 포함한다.
암 수술의 예는 종괴절제술, 부분 유방절제술, 전체 유방절제술, 단순 유방절제술, 변형 근치유방절제술, 근치유방절제술 및 할스테드 근치유방절제술(Halsted radical mastectomy)을 포함한다.
암 약물의 예는 에비스타(랄록시펜 하이드로클로라이드), 랄록시펜 하이드로클로라이드 및 타목시펜 시트레이트를 포함하는 유방암을 예방하기 위해 승인된 약물을 포함한다.
암 약물의 예는 아베마시클립, 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아피니토르(에베롤리무스), 아피니토르 디스페르즈(에베롤리무스), 알펠리십, 아나스트로졸, 아레디아(파미드로네이트 디소듐), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아테졸리주맙, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 엘렌스(에피루비신 하이드로클로라이드), 엔허투(팜-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki), 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사액), 팜-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki, 파레스톤(토레미펜), 파슬로덱스(풀베스트란트), 페마라(레트로졸), 플루오로우라실 주사액, 풀베스트란트, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르(젬시타빈 하이드로클로라이드), 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 허셉틴 하일렉타(트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk), 허셉틴(트라스투주맙), 이브란스(팔보시클립), 익사베필론, 익셈프라(익사베필론), 캐싸일라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 키스칼리(리보시클립), 라파티닙 디토실레이트, 레트로졸, 린파르자(올라파립), 메게스트롤 아세테이트, 메토트렉세이트, 네라티닙 말레에이트, 너링스(네라티닙 말레에이트), 올라파립, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 팔보시클립, 파미드로네이트 디소듐, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 피크레이(알펠리십), 리보시클립, 탈라조파립 토실레이트, 탈제나(탈라조파립 토실레이트), 타목시펜 시트레이트, 탁소테레(도세탁셀), 테센트리크(아테졸리주맙), 티오테파, 토레미펜, 트라스투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk, 트렉살(메토트렉세이트), 티케릅(라파티닙 디토실레이트), 버제니오(아베마시클립), 빈블라스틴 설페이트, 젤로다(카페시타빈) 및 졸라덱스(고세렐린 아세테이트)를 포함하는 유방암을 치료하기 위해 승인된 약물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "질환"은, 예를 들어 장애가 있거나 올바르지 않게 기능하는 신체의 기관, 부분, 구조 또는 시스템에서 나타나는 임의의 장애, 병태, 병, 질병을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "샘플"은 대상체로부터 분리되는 임의의 생물학적 샘플을 포함한다. 샘플은, 비제한적으로, 단일 세포 또는 다중 세포, 세포의 단편, 체액의 분취액, 전혈, 혈소판, 혈청, 혈장, 적혈구, 백혈구(white blood cell) 또는 백혈구(leucocyte), 내피 세포, 조직 생검, 윤활액, 림프액, 복수액, 및 간질액 또는 세포외액을 포함할 수 있다. 용어 "샘플"은 또한 윤활액, 치은열구액, 골수, 뇌척수액(CSF), 타액, 점액, 가래, 정액, 땀, 소변 또는 임의의 다른 체액을 포함한 세포 사이의 공간 내의 액체를 포함한다. 혈액 샘플은 전혈, 또는 혈구, 적혈구, 백혈구 또는 백혈구, 혈소판, 혈청 및 혈장을 포함한 이의 임의의 분획을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "대상체"는 인간을 포함한다. 인간은 일반적으로 여성과 남성 및 논-바이너리(non-binary)와 같은 다른 이들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이 발명은 치료 요법으로부터의 철회를 포함한 치료 요법을 권고하기 위한 방법을 제공할 수 있다.
추가 실시양태에서, 오즈비(odds ratio)는 임상의에게 대상체의 생물학적 상태의 예후 사진을 제공할 수 있다. 이러한 실시양태는 대상체-특이적 예후 정보를 제공할 수 있고, 이는 요법 결정을 위해 정보적일 수 있고, 또한 치료 반응 모니터링을 용이하게 할 수 있다. 이러한 실시양태는 놀랍도록 개선된 치료, 예컨대 질환의 양호한 제어, 또는 증상의 개선을 달성하는 대상체의 비율의 증가를 야기할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "생물제제," "생물요법," 및/또는 "생물약학제"는 생물학적 물질로부터 제조되거나 추출된 약학 요법 생산물을 포함할 수 있다. 생물제제는 백신, 혈액 또는 혈액 구성요소, 알레르기제, 체세포, 유전자 요법, 조직, 재조합 단백질, 및 생세포를 포함할 수 있고; 당, 단백질, 핵산, 생세포 또는 조직, 또는 이의 조합으로 구성될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료 요법," "요법" 및/또는 "치료"는 생물학적, 화학적, 물리적 또는 이의 조합이든, 대상체의 병태를 지속하거나, 개선하거나, 나아지게 하거나, 이와 달리 변경시키는 것으로 의도된 대상체의 임의의 임상 관리뿐 아니라, 개입을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "투여하는"은 소망하는 효과가 생성되도록 소망하는 부위에서 조성물의 적어도 부분적 국소화를 야기하는 방법 또는 경로에 의한 대상체 내로의 조성물의 배치를 포함할 수 있다. 투여의 경로는 국소 및 전신 투여 둘 다를 포함한다. 일반적으로, 국소 투여는 대상체의 전신과 비교하여 특정 위치에 더 많은 조성물이 전달되는 것을 야기하는 반면, 전신 투여는 근본적으로 대상체의 전신으로의 전달을 야기한다. "투여하는"은 또한 물리적 요법뿐 아니라, 카이로프랙틱(chiropractic) 치유, 안마 및 침술을 포함하여 대상체의 신체에 대해 물리적 활동을 수행하는 것을 포함한다.
장치 및 시스템
본원에 사용되는 용어 기계-판독가능한 저장 매체는, 예를 들어 기계-판독가능한 데이터 또는 데이터 어레이로 인코딩된 데이터 저장 자료를 포함할 수 있다. 데이터 및 기계-판독가능한 저장 매체는 상기 데이터를 사용하기 위한 명령으로 프로그래밍된 기계를 사용할 때, 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적은 시간에 걸친 대상체 또는 집단의 위험에 관련되거나, 치료에 대한 반응에서의 위험에 관련되거나, 염증성 질환에 대한 약물 발견을 위한 정보를 저장하고, 접속하고, 처리하는 것을 포함한다. 게놈 측정을 포함하는 데이터는 프로세서, 데이터 저장 시스템, 하나 이상의 입력 장치, 하나 이상의 출력 장치를 포함할 수 있는 프로그램가능한 컴퓨터 상에서 실행되는 컴퓨터 프로그램에서 구현될 수 있다. 프로그램 코드는 본원에 기재된 기능을 수행하고 출력 정보를 생성하기 위해 입력 데이터에 적용될 수 있다. 그 다음, 출력 정보는 하나 이상의 출력 장치에 적용될 수 있다. 컴퓨터는, 예를 들어 개인 컴퓨터, 마이크로컴퓨터 또는 워크스테이션일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 시스템과 소통하기 위해 고-수준 절차 또는 목적-지향 프로그래밍 언어로 구현되는 명령 코드일 수 있다. 프로그램은 기계 언어 또는 어셈블리 언어로 구현될 수 있다. 프로그래밍 언어는 또한 컴파일러 언어 또는 인터프리터 언어일 수 있다. 각각의 컴퓨터 프로그램은 저장 매체 또는 장치, 예컨대 ROM, 또는 자기 디스켓에 저장될 수 있고, 저장 매체 또는 장치가 기재된 절차를 수행하기 위해 컴퓨터에 의해 판독될 때, 컴퓨터를 구성하고 작동하기 위한 프로그램가능한 컴퓨터에 의해 판독가능할 수 있다. 건강-관련된 데이터 또는 게놈 데이터 관리 시스템은 컴퓨터 프로그램으로 구성된 컴퓨터-판독가능한 저장 매체로서 구현되는 것으로 고려될 수 있고, 여기서 저장 매체는 다양한 기능을 수행하기 위해 컴퓨터가 특정 방식으로 작동하도록 야기한다.
결론
본원에 구체적으로 언급된 모든 간행물, 특허 및 문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기준 SNP ID 번호, 또는 "rs" ID는 NCBI에 의해 할당된, 동일한 위치에 맵핑되는 SNP의 그룹 또는 클러스터에 대한 확인 태그이다. rs ID 번호, 또는 rs 태그는 제출 후 할당된다. 제출된 SNP는 이전에 제출된 SNP와 동일한 위치에 매핑되는 경우를 보기 위해 평가되고; 그러한 경우, 제출된 SNP는 기존의 기준 SNP 기록의 기준 세트로 연결된다. 이들 SNP rs ID는 NCBI 데이터베이스를 포함한 외부 자원 또는 데이터베이스에 대해 맵핑된다. SNP rs ID 번호는 원래 dbSNP 기록으로 다시 사용자를 유도하기 위해 이들 외부 자원 및 데이터베이스의 기록 상에 기록된다. 기준 SNP 기록은 NCBI rs<NCBI SNP ID>의 포맷을 갖는다.
본원에 구체적으로 정의된 단어는 전체로서, 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같이 본 발명의 맥락에서 제공된 의미를 갖는다. 본원에 사용되는 단수형 "a", "an", 및 "the"는 복수를 포함한다.
본 발명은 다양한 실시양태와 함께 기재되는 한편, 본 발명이 이러한 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 반대로, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이 다양한 대안, 변형 및 등가물을 포함한다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 또한, 본원의 물질, 방법, 및 실시예는 예시적일 뿐이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
상술한 발명은 이해의 명확성의 목적을 위해 예시 및 실시예의 방식으로 일부 상세히 기재되었지만, 다양한 변화 및 변형이 발명 및 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 전세계 다중유전자 유방암 위험 평가.
유럽인 혈통의 집단에 대해 주로 개발되고 검증된, 전세계 다중유전자 위험 스코어(gPRS)로 집계된 작은 효과를 갖는 단일-뉴클레오티드 다형성(SNP)을 사용함으로써 유방암 위험 평가를 결정하였다. 모든 유산 그룹 및 집단의 모든 여성에 대해 유의미한 gPRS를 제작하기 위해, 개별 혈통 유전자 조성을 이용하는 신규 전세계 PRS(gPRS)를 결정하고 검증하였다.
3 개의 대륙 혈통에 대응하는 혈통-특이적 전세계 다중유전자 위험 스코어를 93 개의 유방암-연관된 SNP와 56 개의 혈통-정보 SNP로 구성된 149 개의 SNP를 사용하여 결정하고 검증하였다. 아프리카인 다중유전자 위험 스코어를 유전적 암 시험을 위해 참고한 31,126 명의 자가-보고된 아프리카계 미국인 환자의 코호트를 사용하여 결정하였다. 동아시아인 다중유전자 위험 스코어를 아시아 유방암 컨소시엄에서 공개된 데이터를 기초로 하여 개발하였다. 유럽인 다중유전자 위험 스코어를 유방암 연합 컨소시엄 및 24,259 명의 유럽인 유전적 암 시험 환자로부터의 데이터를 사용하여 결정하였다. 각각의 환자에 대해, 혈통-정보 SNP를 사용하여, 3 개의 대륙 각각에 기인하는 분획 혈통을 계산하였다. gPRS는 유전자 혈통 조성에 따라 가중된 혈통-특이적 다중유전자 위험 스코어의 합이었다. 독립 검증 코호트(N=62,707)에서, gPRS의 구별 및 보정을 평가하고 유럽인 혈통의 여성에 대해 이전에 기재된 86-SNP PRS에 대한 성능을 비교하였다. SNP 및 다중유전자 위험 스코어의 유방암과의 연관을 개인 및 가족 암 이력, 연령, 및 혈통에 대해 조정된 로지스틱 회귀를 사용하여 분석하였다. 오즈비(OR)를 대응하는 환자 집단 내에서 표준 편차 당 보고하였다. P-값을 양방향으로 보고하였다.
도 3은 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어의 분포가 모든 혈통 유전자형의 환자에 대해 약 0에 집중되어, 위험 추정으로부터 혈통-유래된 편향의 제거를 나타내는 이 발명의 실시양태의 도면을 나타낸다.
표 4에 나타낸 바와 같이, gPRS는 완전 검증 코호트 및 자가-보고된 혈통에의해 정의된 하위-코호트에서 유방암과 강하게 연관되었다.
표 4를 참고하면, 유방암 SNP의 95%(88/93)가 자가-보고된 집단 각각에서 위험 대립유전자의 ≥1% 빈도를 가졌다. 이전에 기재된 86-SNP PRS와 비교하면, 이 발명의 gPRS는 샘플 크기가 스코어의 우월성을 나타내기에 지나치게 작은 아시아인 집단을 제외하고, 전체적으로 및 각각의 하위-코호트 내에서 개선된 구별을 나타내었다. gPRS를 모든 여성에 대해 적절하게 보정하였다.
결론적으로, 149-SNP gPRS를 모든 혈통의 여성에 대해 검증하고 보정하였다. 임상 및 생물학적 위험 인자와 조합하여, 149-SNP gPRS는 혈통, 집단 또는 유산과 관계 없이 모든 여성에 대해 놀랍도록 개선된 위험 계층화를 제공할 수 있다.
실시예 2: 전세계 다중유전자 유방암 위험 결정
모든 유전자 혈통에서의 유방암에 대한 전세계 다중게놈 위험 추정을 92 개의 유럽인 유방암-연관된 SNP와 하나의 히스패닉 유방암-연관된 SNP 6q25(rs140068132)로 구성된 93 개의 유방암-연관된 SNP의 조합을 사용하여 정의하였다.
유럽인 SNP 유방암 위험 베타는 알려진 SNP 특성 및 myRisk 환자 데이터로부터 유래된 SNP 특성의 메타-분석을 기초로 하였다. 아프리카인 SNP 유방암 위험 베타는 자가-보고된 아프리카인 혈통의 31,126 명의 myRisk 환자로부터의 데이터를 기초로 하였다. 약 70 개의 SNP에 대한 아시아인 SNP 유방암 위험 베타는 Shu et al., Nat Commun., 2020, Vol. 11, pp. 1217-1226을 기초로 하였다. 유럽인 SNP 유방암 위험 베타를 직접적으로 결정하였다. 히스패닉 SNP 유방암 위험 베타를 약 9,000 명의 히스패닉 myRisk 환자에 대한 데이터로부터 결정하였다.
유방암에 대한 전세계 다중게놈 위험 추정을 모든 혈통의 myRisk 환자의 대규모 코호트에서 전세계 다중유전자 위험 스코어의 구별의 평가를 포함하는 일차 분석에 의해 결정하였다.
유방암에 대한 전세계 다중게놈 위험 추정을 전체 코호트에서 86-SNP PRS를 사용하는 것과 비교하여 93 개의 유방암-연관된 SNP를 사용하여 모든 집단에 대한 유방암 위험 구별의 개선을 계산하는 단계를 포함하는 이차 분석에 의해 추가로 결정하였다. 이차 분석을 자가-보고된 혈통에 의해 정의된 하위-코호트에서 반복하였다.
유방암에 대한 전세계 다중게놈 위험 추정을 추가 분석에 의해 추가로 결정하였고, 전세계 다중게놈 위험 스코어가 전체적으로 영향을 받지 않은 환자에 대해, 및 6q25 SNP(rs140068132)의 히스패닉 보유자를 제외한 각각의 하위집단에 대해 0에 집중되었다는 것을 확인하였다. 0에 집중되는 것은 전세계 다중게놈 위험 스코어가 임의의 특정 유산 그룹 또는 집단을 향해 편향되지 않았다는 것을 나타내었다. 0에 집중되는 것은 전세계 다중게놈 위험 스코어가 놀랍게도 모든 유산 그룹 및 집단에 대해 동일한 위험 추정을 제공하였다는 것을 나타내었다.
따라서 표 5에 나타낸 바와 같이, 유방암에 대한 전세계 다중게놈 위험 추정을 검증하여, 모든 환자에 대한 유방암 위험 구별, 및 자가-보고된 혈통에 의해 정의된 모든 하위-코호트에 대한 유방암 위험 구별을 제공하였다.
도 4는 유방암 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어의 분포가 6q25 SNP(rs140068132)를 보유하지 않는 히스패닉 환자에 대해 약 0에 집중된 이 발명의 실시양태의 도면을 나타낸다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 유방암에 대한 전세계 다중유전자 위험 추정은 히스패닉 6q25 SNP(rs140068132)의 보유자를 제외한 모든 혈통의 영향을 받지 않은 환자에 대해 대략 0에 집중되었다. 히스패닉 6q25 SNP(rs140068132)의 보유자를 별도로 처리하여, 보호 효과를 보존하였다. 도 4에서의 유방암에 대한 평균 전세계 다중유전자 위험 추정을 표 6에 나타내었다.
도 5는 상이한 유방암 대립유전자 빈도를 기초로 하는 다중유전자 위험 스코어의 분포에서의 혈통-특이적 차이의 비교를 나타낸다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 히스패닉 개인에 대해, 유방암에 대한 전세계 다중유전자 위험 추정은 히스패닉 6q25 SNP(rs140068132)를 보유하지 않는 환자에 대해 대략 0에 집중되었고, 6q25(rs140068132) 보유자에 대해 낮은 위험을 향해 변화되었다.
도 6은 혈통에 의한 역사적 유방암 비율의 도면을 나타낸다.
실시예 3: 비교 86-SNP 다중게놈 위험 추정의 사용
86-SNP 다중유전자 위험 스코어를 BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, PALB2에서의 병원성 변이체의 보유자, 및 비-보유자에 대해 별도로 평가하였다. 다른 마커 및 요소가 없는 86-SNP 다중게놈 위험 추정의 사용은 비교 방법이었다.
IRB-승인된 연구는 다중-유전자 패널로 유전적 암 위험에 대해 임상적으로 시험된 유럽인 혈통의 152,012 명의 여성을 포함하였다. 86-SNP 다중유전자 위험 스코어를 BRCA1(N=2,249), BRCA2(N=2,638), CHEK2(N=2,564), ATM(N=1,445) 및 PALB2(N=906)에서의 병원성 변이체의 보유자, 및 비-보유자(N=141,160)에 대해 별도로 평가하였다. 연령 및 가족 암 이력에 대한 고려 후 86-SNP 스코어의 침윤성 유방암과의 연관을 시험하기 위해 다변수 로지스틱 회귀를 사용하였다. 95% 신뢰 구간(CI)을 갖는 표준화된 오즈비(OR)로 표현된 효과 크기를 각각의 유전자의 보유자 및 비-보유자에 대해 평가하였다. 86-SNP 스코어는 BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM 및 PALB2 보유자 집단에서 유방암 위험과 강하게 연관되었다 (p < 10-4). 그러나, 상이한 유전자에 대한 상이한 효과 크기는 추가 해석을 어렵게 하였다.
다중유전자 위험 스코어를 집중된 위험 대립유전자의 선형 조합으로서 정의하였다.
상기 식에서, N은 선택된 SNP의 총 수였고; 계수 bk는 문헌 및 개발 코호트의 메타-분석으로부터 추정된 k번째 SNP의 유방암 연관에 대한 대립유전자별 로그 OR이었고; xk는 개별 환자에 의해 보유된 k번째 SNP의 대립유전자의 수였고 (xk = 0, 1 또는 2); uk는 대규모 일반 집단 연구에 포함된 개인에 대해 보고된 k번째 SNP의 대립유전자의 평균 수였다. 통과 기준은 높거나 낮은 위험 대립유전자(들)에 의한 누락 호출의 대체가 10% 초과로 상대 위험을 변화시키지 않도록 누락 SNP 호출의 수를 제한하였다.
침윤성 유방암과의 연관을 R 버전 3.4.4 이상(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)을 사용하여 구축된 다변수 로지스틱 회귀 모델로부터 95% 신뢰 구간(CI)으로 p-값 및 OR의 측면에서 평가하였다. OR을 영향을 받지 않은 대조군에서 다중유전자 위험 스코어(PRS)의 단위 표준 편차 당 보고하였다. P-값을 우도비 카이-제곱 검정 통계로부터 계산하고 양방향으로 보고하였다. 다변수 로지스틱 회귀를 사용하는 것은 환자가 적격 인자, BC 진단 또는 가족력에 대해 선택되는 유전자 시험 코호트에서의 내포된 편향을 해결한다. 임상 시험 집단에서의 확인과 관련된 인자에 대한 조정은 편향되지 않은 위험 추정의 도출을 가능하게 할 수 있다.
모든 모델은 첫번째 침윤성 유방암(BC) 진단 시의 연령 또는 영향을 받지 않은 경우 유전자 시험 시의 연령, 비-BC의 개인 이력, 임의의 암의 가족력 및 혈통, 유럽인 및/또는 아시케나지 유대인(Ashkenazi Jewish)에 대한 독립 변수를 포함하였다. 사례는 유방상피내암(DCIS)이 있거나 없는 침윤성 유방암으로 진단된 여성의 경우였다. 대조군은 시험 시에 BC 암이 없었다. DCIS로 진단된 여성을 대조군으로부터 배제하였다. PRS와 연령 사이의 관계에 대한 시험에서, 다변수 모델은 PRS 및 연령에 대한 상호작용 항을 포함하였다. 상호작용 시험을 또한 PRS 및 보유자 상태에 대해 수행하여, 유전자에 의한 PRS 성능에서의 차이에 대해 시험하였다. 이 모델에서, 범주 변수는 보유자 상태, 비-보유자, BRCA1 병원성 변이체, BRCA2 병원성 변이체 등을 나타내었고, PRS를 각각의 보유자 그룹 내에서 표준화하였고 PRS 및 보유자 상태에 대한 상호작용 항을 포함하였다.
모델은 연령, 개인 암 이력, 가족 암 이력 및 혈통에 대한 임상 변수를 포함하였다. 데이터를 유전적 유전자 시험에 대해 제출된 시험 요구 양식으로부터 유도하였다. 임상 변수를 또한 사용하여, 연구 코호트에 대한 적격성을 정의하였기 때문에, 완전 임상 데이터를 갖는 여성만을 연구에 포함한다.
연령을 연속 변수로서 년(year)으로 코딩하였다. 침윤성 유방암의 첫번째 진단의 연령을 영향을 받은 환자에 대해 사용하고 유전자 시험시의 연령을 영향을 받지 않은 환자에 대해 사용하였다. 개인 암 변수를 영향을 받았거나 받지 않은 이진법으로서 코딩하였다. 별도 변수를 자궁/자궁내막암, 난소암, 췌장암, 위암, 비-용종증 대장암, 및 ≥20 개의 용종을 갖는 선종성 용종증 환자에 대해 코딩하였다.
모든 환자를 APC, ATM, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A(p14ARF, p16), CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11 및 TP53의 유전자에 대한 생식계열 돌연변이에 대해 시험하였다. 라이브러리 제제는 엑손 분절 및 정보적 유방암(BC) 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 보유한 추가 DNA 분절 둘 다에 대한 맞춤 설계 표적화된 차세대 서열분석(NGS) 시약을 포함하였다. 장거리 및 중첩 PCR을 CHEK2 유전자의 부분에 적용하여, 위유전자 서열을 배제하였다. HiSeq2500 또는 MiSeq 기구(Illumina Inc., San Diego, CA) 상의 서열분석은 서열 변이체 및 대규모 재배열(결실 및 복제) 둘 다를 확인하였다.
일차 분석은 각각의 유전자 보유자 그룹에서 86-SNP 스코어의 침윤성 BC와의 연관을 시험하였다. 탐구 분석에서, CHEK2 1100delC 또는 다른 CHEK2 PV의 보유자에서의 86-SNP 스코어의 성능을 비교하였다. 가족력과의 상호작용에 대해 시험하기 위해, 이진법 변수(영향을 받은 1 촌 친척의 존재 또는 부재) 또는 가중된 상대 계수에서 침윤성 BC로 영향을 받은 친척의 합을 사용하였다. 유전자 보유자 상태와의 상호작용에 대해 시험하기 위해, 비-보유자 또는 유전자-특이적 보유자 상태에 대한 범주 변수를 생성하였다.
가족암을 관련성의 정도에 따라 가중된 진단의 횟수로서 코딩하였다. 0.5의 가중치를 각각의 1 촌 친척에 대해 사용하고 0.25를 각각의 2 촌 친척에 대해 사용하였다. 변수는 관 침윤성 유방암, 소엽 침윤성 유방암(LCIS), DCIS, 남성 유방암, 전립선암, 및 상기 열거된 개인 암 유형 각각을 포함하였다. 혈통을 보고된 혈통의 분획을 나타내는 정량적 변수로서 코딩하였다. 예를 들어, 아시케나지 혈통만을 열거한 환자를 1.0의 아시케나지 값으로 코딩하고, 유럽인 혈통에 대해 0으로 코딩하였다. 유럽인 및 아시케나지 혈통을 보고한 환자를 0.5의 유럽인 및 아시케나지 값으로 코딩하였다.
86-SNP 스코어의 백분위수에 의한 상대 위험을 시험하기 위해, 비-보유자 및 BRCA1, BRCA2, CHEK2, 및 ATM PV-양성 코호트를 각각 86-SNP 스코어를 기초로 하여 5분위수로 비닝하였다(binned). PALB2 코호트를 3분위수로 비닝하여, 더 작은 샘플 크기에 대해 설명하였다. 중간 백분위수 빈(bin)(PALB2에 대해 33번째-66번째 백분위수 3분위수, 모든 다른 것에 대해 40-60번째 백분위수 4분위수)을 상기 기재된 공변수를 또한 포함한 모델에서 기준 그룹으로서 설정하였다.
86-SNP 스코어-기반 위험을 이전에 공개된 유전자-특이적 위험 추정(PV 보유자에 대한 것) 또는 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 2009-2014 데이터(비-보유자에 대한 것)와 조합함으로써 BC 발생의 절대 생애 위험을 영향을 받지 않은 연구 참여자에 대해 계산하였다.
유방암 연관된 유전자에서 병원성 변이체(PV)의 보유자에 대한 80 세까지의 절대 위험 추정에 대한 확률 밀도 함수로서의 생애 유방암 위험을 86-SNP 스코어 방법에 의해 변형된 것으로 결정할 수 있다. 중간-위험 유방암 유전자 CHEK2, ATM 및 PALB2에서 병원성 변이체(PV)를 갖는 여성에 대해, 점 추정은 BRCA1/2 보유자에 대한 것에 비해 높았다. 86-SNP 스코어와 유전자 보유자 유형 사이의 상호작용은 상당하였다. 가장 확연한 위험 구별을 CHEK2 보유자에 대해 관찰하였고, 효과 크기는 비-보유자에서 및 일반 집단에 대해 관찰된 오즈비와 동등하였다.
연구 코호트의 임상 특징 및 인구통계 데이터의 요약을 표 7에 나타내었다.
a 하나 초과의 PV를 갖는 대상체를 86-SNP 스코어 위험 변형 분석으로부터 배제하였음.
CHEK2 1100delC 및 다른 CHEK2 PV의 보유자에서 연속 86-SNP 스코어에 대한 유방암 발생에 대한 OR을 표 8에 나타내었다.
BC-연관된 유전자에서 PV에 대한 연령 빈 및 보유자 상태에 의한 연속 86-SNP 스코어에 대한 유방암 발생에 대한 OR을 표 9에 나타내었다.
ap-값은 OR이 1과 상당히 상이한지 여부를 시험함.
1 촌 친척의 BC 영향을 받은 상태 및 BC-연관된 유전자에서 PV에 대한 보유자 상태에 의한 유방암 발생에 대한 OR을 표 10에 나타내었다.
연구 코호트의 임상 특징 및 인구통계 데이터의 요약을 표 11에 나타내었다.
5 개의 BC-연관된 유전자에서 병원성 변이체의 보유자에서 86-SNP 다중유전자 위험 스코어에 의한 유방암의 발생의 위험의 변형을 표 12에 나타내었다.
86-SNP PRS의 백분위수 및 BC 연관된 유전자에서 병원성 변이체에 대한 보유자 상태에 의한 유방암 발생에 대한 오즈비를 표 13 및 14에 나타내었다.
a 중간 백분위수를 기준으로서 사용하였고; p-값은 86-SNP 스코어와 기준 그룹의 백분위수 사이의 효과 크기에서의 차이에 대한 것임.
a 중간 백분위수를 기준으로서 사용하였고; p-값은 86-SNP 스코어와 기준 그룹의 백분위수 사이의 효과 크기에서의 차이에 대한 것임.
80 세까지 추정된 생애 유방암 위험 및 86-SNP PRS에 의한 변형을 표 15에 나타내었다.
Claims (56)
- 하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커를 기초로 하여 상이한 유산 집단 각각에 대해 대상체의 유전자형에서 분획 유산을 계산하는 단계
를 포함하는, 대상체의 혈통을 평가하기 위한 방법. - 제1항에 있어서,
혈통-정보 SNP 마커가 3 개 이상의 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 갖는 것인, 방법. - 제1항에 있어서,
혈통-정보 SNP 마커가 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 상이한 빈도를 갖는 것인, 방법. - 제1항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 10 내지 50,000 개의 SNP 마커인, 방법. - 제1항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 10 내지 56 개의 SNP 마커인, 방법. - 하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
형질-연관된 SNP 마커를 얻는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 형질-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 형질의 위험을 평가하기 위한 방법. - 제6항에 있어서,
대상체의 추가 임상 변수로 대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제7항에 있어서,
추가 임상 변수가 대상체의 연령, 개인 병력 및 가족 병력인, 방법. - 제6항에 있어서,
형질이 대상체에서의 질환의 위험인, 방법. - 제9항에 있어서,
질환이 암인, 방법. - 제6항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 10 내지 50,000 개의 SNP 마커인, 방법. - 제6항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 10 내지 56 개의 SNP 마커인, 방법. - 제6항에 있어서,
형질-연관된 SNP 마커가 복수의 암-연관된 SNP 마커인, 방법. - 제6항에 있어서,
형질-연관된 SNP 마커가 복수의 10 내지 50,000 개의 유방암-연관된 SNP 마커인, 방법. - 제6항에 있어서,
형질-연관된 SNP 마커가 복수의 10 내지 93 개의 유방암-연관된 SNP 마커인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계가 기준 그룹의 임상 데이터를 트레이닝하여 수행되는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계가 기준 그룹의 임상 데이터를 검증하여 수행되는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체의 유전자형이 NGS에 의해 측정되는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체의 유전자형이 서열분석 칩으로 결정되는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 3 개 이상의 상이한 유산 집단 각각에 대해 대상체의 유전자형에서 분획 유산을 결정하는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단 각각에 대해 대상체의 유전자형에서 분획 유산을 결정하는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어가, 유산 집단이 자가-보고될 때에도, 3 개 이상의 상이한 유산 집단에서 대상체에 대해 정확한 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어가, 유산 집단이 자가-보고될 때에도, 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 대상체에 대해 정확한 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어가 3 개 이상의 상이한 유산 집단에서 대상체에 대해 보정되어, 형질의 위험이 임의의 유산 집단에서 과대평가되지 않는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어가 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 대상체에 대해 보정되어, 형질의 위험이 임의의 유산 집단에서 과대평가되지 않는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어가 3 개 이상의 상이한 유산 집단에서 대상체에 대해 저위험과 고위험을 구별하는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
대상체에서 형질의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어가 아프리카인, 유럽인 및 동아시아인 유산 집단에서 대상체에 대해 저위험과 고위험을 구별하는 것인, 방법. - 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
형질이 대상체에서의 질환의 위험인, 방법. - 제28항에 있어서,
질환이 암인, 방법. - 제6항에 있어서,
전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계가 아프리카인 자가-보고된 혈통, 동아시아인 자가-보고된 혈통 및 유럽인 자가-보고된 혈통의 여성의 임상 코호트를 사용하는 것을 포함하는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계가 분획 혈통 조성에 따라 가중된 혈통 특이적 다중유전자 위험 스코어의 합을 사용하는 것을 포함하는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
전세계 다중유전자 위험 스코어가 기준 코호트 및 자가-보고된 혈통에 의해 정의된 하위-코호트에서 유방암과 강하게 연관되는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
전세계 다중유전자 위험 스코어가 모든 혈통의 모든 여성에 대한 정확한 위험 계층화를 위해 임상 및/또는 생물학적 위험 인자와 조합되는 것인, 방법. - 제6항에 있어서,
전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계가 하기 식 III에 따라 위험 대립유전자의 선형 조합을 포함하는 것인, 방법:
[식 III]
상기 식에서, N은 선택된 SNP의 총 수이고;
계수 bk는 개발 코호트로부터 추정된 k번째 SNP의 형질 연관에 대한 대립유전자별 로그 OR이고;
xk는 0, 1 또는 2인, 개별 환자에 의해 보유된 k번째 SNP의 대립유전자의 수이고;
uk는 대규모 일반 집단 연구에 포함된 개인에 대해 보고된 k번째 SNP의 대립유전자의 평균 수이다. - 하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
질환-연관된 SNP 마커를 얻는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 질환-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계로서, 스코어는 대상체를 치료할 필요성을 나타내는 것인, 단계; 및
질환에 대한 요법을 대상체에 적용하는 단계
를 포함하는, 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하기 위한 방법. - 제35항에 있어서,
연령, 개인 병력 및 가족 병력에 대한 추가 변수로 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제35항에 있어서,
질환이 암인, 방법. - 제37항에 있어서,
요법이 수술, 동결절제, 방사선 요법, 골수 이식, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기 세포 요법, 약물 요법, 생물학적 요법, 및 약학적, 예방용 또는 치료용 화합물의 투여 중 하나 이상으로부터 선택되는 암 요법인, 방법. - 제37항에 있어서,
질환이 유방암인, 방법. - 제39항에 있어서,
요법이 유방암 요법인, 방법. - 하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
질환-연관된 SNP 마커를 얻는 단계; 및
복수의 혈통-정보 SNP 마커 및 질환-연관된 SNP 마커를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계로서, 스코어는 대상체에 대한 진단 또는 예상을 나타내는 것인, 단계
를 포함하는, 질환을 갖는 대상체를 진단하거나 예상하기 위한 방법. - 제41항에 있어서,
질환이 암인, 방법. - 하기 기준을 기초로 하여 복수의 혈통-정보 SNP 마커를 선택하는 단계:
SNP 마커가 인간 게놈 전체를 실질적으로 커버함;
SNP 마커가 각각 적어도 1%의 게놈 빈도를 가짐; 및
SNP 마커가 상이한 유산 집단에서 상이한 빈도를 가짐;
대상체의 유전자형을 측정하는 단계;
대상체의 유전자형에서 형질-연관된 SNP 마커를 측정하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 형질을 평가하기 위한 데이터를 생성하기 위한 방법. - 제43항에 있어서,
대상체의 추가 임상 변수를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제44항에 있어서,
추가 임상 변수가 대상체의 연령, 개인 병력 및 가족 병력인, 방법. - 제43항에 있어서,
형질이 대상체에서의 질환의 위험인, 방법. - 제46항에 있어서,
질환이 암인, 방법. - 제43항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 10 내지 50,000 개의 SNP 마커인, 방법. - 제43항에 있어서,
복수의 혈통-정보 SNP 마커가 10 내지 56 개의 SNP 마커인, 방법. - 제43항에 있어서,
형질-연관된 SNP 마커가 복수의 암-연관된 SNP 마커인, 방법. - 제43항에 있어서,
형질-연관된 SNP 마커가 복수의 10 내지 50,000 개의 유방암 연관된 SNP 마커인, 방법. - 제43항에 있어서,
형질-연관된 SNP 마커가 복수의 10 내지 93 개의 유방암 연관된 SNP 마커인, 방법. - 대상체의 유전자형을 수신하기 위한 프로세서;
복수의 혈통-정보 SNP 마커, 유전자형의 복수의 질환-연관된 SNP 마커, 및 연령, 개인 병력 및 가족 병력에 대한 추가 변수를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계를 수행하기 위한 하나 이상의 프로세서; 및
위험 스코어를 나타내고/내거나 보고하기 위한 디스플레이
를 포함하는, 대상체에서 질환의 위험을 평가하기 위한 시스템. - 제53항에 있어서,
질환이 암인, 시스템. - 프로세서가 대상체에서 질환의 위험을 평가하기 위한 방법의 단계를 수행하도록 야기하는, 프로세서에 의한 실행을 위한 명령이 저장된 비-일시적 기계-판독가능한 저장 매체로서,
방법은
대상체의 유전자형을 수신하는 단계;
복수의 혈통-정보 SNP 마커, 유전자형의 복수의 질환-연관된 SNP 마커, 및 연령, 개인 병력 및 가족 병력에 대한 추가 변수를 기초로 하여 대상체에서 질환의 위험에 대한 전세계 다중유전자 위험 스코어를 계산하는 단계; 및
위험 스코어를 나타내고/내거나 보고하기 위해 프로세서 출력을 송신하는 단계
를 포함하는 것인,
비-일시적 기계-판독가능한 저장 매체. - 제55항에 있어서,
질환이 암인, 매체.
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