KR20230147502A - 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 있어서, 구리 이온; 및
1종 이상의 리간드;를 포함하고, 상기 리간드와 구리 이온이 가역적으로 자가 조립 또는 자가 분해되고, 상기 리간드의 종류 또는 상기 리간드가 복수개인 경우 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 다르게 형성되는, 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 관한 것이다.
1종 이상의 리간드;를 포함하고, 상기 리간드와 구리 이온이 가역적으로 자가 조립 또는 자가 분해되고, 상기 리간드의 종류 또는 상기 리간드가 복수개인 경우 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 다르게 형성되는, 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 물질을 담지하여 전달할 수 있는 복합체에 관한 것이다.
최근 전세계적인 covid-19의 대유행으로 항바이러스, 항균에 대한 관심이 높아졌고, 구리를 이용한 항바이러스, 항균 기술이 발전했다. 구리는 세포 혹은 바이러스에 대사에 영향을 끼쳐서 세포사멸, 바이러스 파괴를 일으킨다.
사람들이 자주 접촉하는 곳에 구리를 도포하여 구리 이온 방출로 항균, 항바이러스 효과를 누리는 제품, 기술이 주를 이룬다.
지속적인 구리 이온의 방출은 한계가 있어 지속적 구리이온의 방출을 위한 기술이 필요하다.
대한민국 공개특허 제10-2021-0124077호(공개일자 2021. 10 14.)와 같은 구리를 포함하는 항균용 필름에 대한 기술이 개시되어 있으나, 이와 같은 기술을 구리 이온이 일정 농도를 유지하면서 지속적으로 공급될 수 없었다.
본 발명의 목적은 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체를 형성하고, 복합체의 구성 성분을 조절하여 복합체의 자가분해 속도를 조절하고, 그를 통해 유효성분 전달 속도를 제어하기 위한 것이다.
본 발명의 일측면에 따르면, 본 발명의 실시예들은 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 있어서, 구리 이온; 및 1종 이상의 리간드;를 포함하고, 상기 리간드와 구리 이온이 가역적으로 자가 조립 또는 자가 분해되고, 상기 리간드의 종류 또는 상기 리간드가 복수개인 경우 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 다르게 형성되는, 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 순차적으로 니들 형태(needle shape), 성게 형태(sea urchin shape) 및 구 형태(sphere shape)으로 변형되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 니들 형태는 장축 및 단축을 가지고, 상기 장축의 길이는 단축의 길이에 비하여 1.5배 내지 100배 이상 크게 연장된 형태를 포함하고, 상기 성게 형태는 표면 및 내부 중 적어도 어느 하나에 복수개의 기공을 갖는 3차원 구조체의 형태를 포함하고, 표면에 하나 이상의 니들을 갖는 침상형이고, 상기 구 형태는 평균직경이 0.1㎛ 내지 10㎛인 것을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드는, 포스페이트 및 포스포네이트 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드는, AMP, ADP, ATP, TMP, TDP, TTP, CMP, CDP, CTP, GMP, GDP, GTP, UMP, UDP, UTP, DNA, RNA, AEP(2-아미노에틸포스폰산, 2-aminoethylphosphonic acid), TNA(Threose nucleic acid), GNA(glycol nucleic acid), HNA(1,5-anhydrohexitol nucleic acid), ANA(1,5-anhydroatritol nucleic acid), FANA(2'-deoxy-2'-fluoroarabino nucleic acid) 및 CeNA(cyclohexenyl nucleic acid) 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드는 AMP 및 ATP 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 자가조립 복합체는 장축 및 단축을 가지는 니들 형태를 포함하되, 상기 ATP 배합비가 증가할수록, 상기 니들 형태의 장축 및 단축의 종횡비가 감소하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 종횡비는 5 내지 50을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고, 상기 AMP 및 ATP가 99.99:0.01 내지 85:15의 몰농도로 포함되고, 상기 자가조립 복합체는 성게 형태로 형성되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고, 상기 AMP 및 ATP가 85:15 내지 50:50의 몰농도로 포함되고, 상기 자가조립 복합체는 구 형태로 형성되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 이웃한 상기 리간드 사이의 π-π 상호작용, 및 수소결합 중 적어도 어느 하나; 또는 상기 구리 이온과 리간드 사이의 배위 결합 및 수소결합 중 적어도 어느 하나;에 의하여 자가조립 복합체를 형성하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 구리 이온 및 리간드는 5:1 내지 1:1의 몰농도로 포함되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 1일 내지 30일 동안 자가분해되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 유효성분을 더 포함하고, 상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체에 담지되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 유효성분은, 아데노신, 구아노신, 유리딘, 사이티딘, 독소루비신, 약물, 단백질, 유기산, 유기염기, 향료 및 염료 중 적어도 어느 하나일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체가 자가분해됨으로써 배출되고, 상기 유효성분은 방출시간 동안 지속적으로 방출될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 방출시간은 1일 내지 30일일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 자가조립 복합체가 자가 분해되어 상기 구리 이온 및 리간드 중 적어도 어느 하나가 방출시간 동안 방출되고, 상기 방출시간은 상기 리간드의 종류 및 배합비 중 적어도 어느 하나에 의하여 조절되는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 물질 전달 캐리어로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체는 니들 형태(needle shape) 및 성게 형태(sea urchin shape) 중 어느 하나 이상으로 구비되고, 상기 자가조립 복합체는 항균제, 살균제, 항진균제, 항바이러스제 및 마이크로 니들 패치용 니들 중 적어도 어느 하나로 사용될 수 있다.
이상 살펴본 바와 같은 본 발명에 따르면, 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체를 형성하고, 복합체의 구성 성분을 조절하여 복합체의 자가분해 속도를 조절하고, 그를 통해 유효성분 전달 속도를 제어하기 위한 자가조립 복합체를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 구리 이온과 리간드가 자가조립 복합체를 형성하는 것을 모식적으로 나타낸 도면이다.
도 2 내지 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 AMP와 ATP의 배합비를 달리하여 제조한 자가조립 복합체의 SEM 이미지 및 종횡비를 것이다.
도 5 내지 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 AMP와 ATP의 배합비를 달리하여 제조한 자가조립 복합체의 약물 방출 실험 결과이다.
도 2 내지 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 AMP와 ATP의 배합비를 달리하여 제조한 자가조립 복합체의 SEM 이미지 및 종횡비를 것이다.
도 5 내지 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 AMP와 ATP의 배합비를 달리하여 제조한 자가조립 복합체의 약물 방출 실험 결과이다.
기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 이하의 설명에서 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다
또한, 본 발명에서 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들 뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체가 자가 조립되는 과정을 모식적으로 나타낸 도면이다.
예를 들어, 상기 구리 이온(Cu2+)이 리간드인 AMP 또는 ATP의 인산기와 배위 결합하여 금속 착물을 형성할 수 있다. 또한 도면에 도시되지는 않았지만, 상기 리간드의 염기 부분을 방향족 고리를 포함하고 있어, 방향족 고리 사이에 π-π 상호작용을 형성하거나 수소결합을 형성할 수 있다. 또한 도면에 도시되지는 않았지만, 상기 칼슘 이온에 물 분자가 결합할 수 있고, 상기 물 분자가 염기 부분의 질소와 수소 결합을 형성할 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 이처럼 칼슘 이온과 리간드 사이에 배위 결합, 수소결합 및 π-π 상호작용을 포함하여 형성될 수 있고, 이들 중 적어도 어느 하나의 결합에 의하여 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따르면, 본 발명의 실시예들은 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 있어서, 구리 이온; 및 1종 이상의 리간드;를 포함하고, 상기 리간드와 구리 이온이 가역적으로 자가 조립 또는 자가 분해되고, 상기 리간드의 종류 또는 상기 리간드가 복수개인 경우 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 다르게 형성되는, 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체를 포함할 수 있다.
상기 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 순차적으로 니들 형태(needle shape), 성게 형태(sea urchin shape) 및 구 형태(sphere shape)으로 변형되는 것일 수 있다. 예컨데, 상기 리간드의 배합비의 정도에 따라 니들 형태 및 성게 형태가 공존할 수 있고, 또한 상기 성게 형태 및 구 형태가 공존할 수 있다.
상기 니들 형태는 장축 및 단축을 가지고, 상기 장축의 길이는 단축의 길이에 비하여 1.5배 내지 100배 이상 크게 연장된 형태를 포함할 수 있다. 상기 성게 형태는 표면 및 내부 중 적어도 어느 하나에 복수개의 기공을 갖는 3차원 구조체의 형태를 포함할 수 있다. 또한 상기 성게 형태는 표면에 하나 이상의 니들을 갖는 침상형으로 구비될 수 있다. 상기 구 형태는 평균직경이 0.1㎛ 내지 10㎛인 것을 포함하는 것일 수 있다.
상기 자가조립 복합체가 니들 형태인 경우, 상기 자가조립 복합체는 장축 및 단축을 가지고, 상기 리간드의 배합비에 따라 상기 장축 및 단축의 종횡비가 변화할 수 있다. 구체적으로, 상기 니들 형태는 장축 및 단축를 갖으며, 예컨대 마이크로 니들과 같은 형태로 구비될 수 있다.
상기 자가조립 복합체가 성게 형태(sea urchin shape)인 경우, 상기 자가조립 복합체는 예를 들어 가시가 돋아 있는 구형의 형태일 수 있다. 상기 성게 형태는 상기 니들 형태가 조립체를 형성하여 구비되는 것일 수 있다. 상기 성게 형태는 상기 니들 형태의 복수개가 응집된 형태로, 구체적으로는 복수개의 니들 형태가 중심부를 향하는 방향으로 배향되어 대략 구형의 형태로 구비될 수 있다.
상기 자가조립 복합체가 구형인 경우, 상기 자가조립 복합체의 표면은 상기 성게 형태와 다르게 비교적 매끈하게 형성될 수 있다. 상기 리간드의 배합비가 변화함에 따라 상기 성게 형태의 자가조립 복합체가 분리되어 상기 구 형태를 형성할 수 있다.
상기 리간드의 배합비에 따라 상기 니들 형태와 성게 형태는 각각 존재하거나 동시에 존재할 수 있다. 또한 상기 리간드의 배합비에 따라 상기 성게 형태와 구 형태는 각각 존재하거나 동시에 존재할 수 있다.
본 실시예에 따른 자가조립 복합체는 상기 니들 형태로 구비되는 경우, 패치 등의 형태로 이용될 수 있다. 구체적으로는, 폴리머, 부직포 등과 같은 시트형태에, 상기 니들 형태의 자가조립 복합체는 수직하게 고정시킬 수 있으며, 이는 마이크로 니들 패치 등으로 이용될 수 있다.
상기 자가조립 복합체가 성게 형태로 구비되는 경우, 3차원의 형태인 마이크로 니들과 같은 용도로 이용될 수 있다.
상기 자가조립 복합체가 니들 형태 또는 성게 형태로 구비되는 경우, 피부의 표피층을 관통하도록 강성을 갖도록 구비되어, 마이크로 니들 패치용으로 이용될 수 있다. 상기 자가조립 복합체가 마이크로 니들 패치용으로 이용되는 경우, 미용기기 또는 의료기기 등으로 적용할 수 있으며, 약물의 전달 효율을 향상시킬 수 있다.
상기 리간드는 상기 구리 이온과 배위 결합(coordination bond)하여 자가조립될 수 있는 물질일 수 있다. 상기 리간드는 상기 구리 이온과 결합하여 금속 착화합물을 형성할 수 있다.
상기 리간드는, 포스페이트 및 포스포네이트 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다. 상기 포스페이트(phosphate) 또는 포스포네이트(phosphonate)는 상기 구리 이온과 배위 결합할 수 있는 부분일 수 있다.
예를 들어, 상기 리간드는 AMP(아데노신 일인산, Adenosine monophosphate), ADP(아데노신 이인산, Adenosine diphosphate), ATP(아데노신 삼인산, Adenosine triphosphate), TMP(티미딘 일인산, Thymidine monophosphate), TDP(티미딘 이인산, Thymidine diphosphate), TTP(티미딘 삼인산, Thymidine triphosphate), CMP(사이티딘 일인산, Cytidine monophosphate), CDP(사이티딘 이인산, Cytidine diphosphate), CTP(사이티딘 삼인산, Cytidine triphosphate), GMP(구아노신 일인산, Guanosine monophosphate), GDP(구아노신 이인산, Guanosine diphosphate), GTP(구아노신 삼인산, Guanosine triphosphate), UMP(유리딘 일인산, Uridine monophosphate), UDP(유리딘 이인산, Uridine diphosphate), UTP(유리딘 삼인산, Uridine triphosphate), DNA, RNA, AEP(2-아미노에틸포스폰산, 2-aminoethylphosphonic acid), TNA(트레오즈핵산, Threose nucleic acid), GNA(글리콜핵산, glycol nucleic acid), HNA(1,5-안하이드로헥시톨 핵산, 1,5-anhydrohexitol nucleic acid), ANA(1,5-안하이드로아트라이톨 핵산, 1,5-anhydroatritol nucleic acid), FANA(2'-데옥시-2'-플루오로아라비노 핵산, 2'-deoxy-2'-fluoroarabino nucleic acid) 및 CeNA(사이클로헥시닐 핵산, cyclohexenyl nucleic acid) 중 적어도 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 구리 이온은 예를 들어 상기 리간드의 인산기 부위 등 전자가 풍부한 부위와 배위 결합하여 금속 착화합물을 형성할 수 있다.
예를 들어, 상기 리간드는 AMP 및 ATP 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 자가조립 복합체는 장축 및 단축을 가지는 니들 형태를 형성할 수 있다. 여기에서 상기 리간드는 AMP만 있을 수 있고, AMP와 ATP를 모두 포함할 수 있다. 상기 ATP 배합비가 증가할수록, 상기 니들 형태의 장축 및 단축의 종횡비가 감소하는 것일 수 있다. 여기에서 상기 AMP 및 ATP는 100:0 내지 99:1의 배합비로 혼합될 수 있다.
상기 종횡비는 5 내지 50을 포함하는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고, 상기 AMP 및 ATP가 99.99:0.01 내지 85:15의 배합비로 포함되고, 상기 자가조립 복합체는 성게 형태로 형성되는 것일 수 있다. 상기 리간드는 바람직하게는 상기 AMP 및 ATP가 99:1 내지 90:10의 배합비로 포함될 수 있고, 상기 자가조립 복합체는 섬유질로 형성될 수 있다.
예를 들어, 상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고, 상기 AMP 및 ATP가 85:15 내지 50:50의 배합비로 포함되고, 상기 자가조립 복합체는 구 형태로 형성되는 것일 수 있다. 상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고, 상기 AMP 및 ATP가 75:25 내지 50:50의 배합비로 포함되고, 상기 자가조립 복합체는 구 형태로 형성되는 것일 수 있다.
상기 리간드의 배합비는 몰농도를 기준으로 할 수 있다.
이웃한 상기 리간드 사이의 π-π 상호작용, 및 수소결합 중 적어도 어느 하나; 또는 구리 이온과 상기 리간드 사이의 배위 결합 및 수소 결합 중 적어도 어느 하나;에 의하여 자가조립 복합체를 형성하는 것일 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 이웃한 상기 구리 이온과 리간드 사이에 배위 결합, π-π 상호작용 및 수소결합 중 적어도 어느 하나에 의하여 형성될 수 있다. 상기 자가조립 복합체는 이들 상호작용 또는 결합들에 의하여 각각의 구리 이온 및 리간드가 조밀하게 밀착될 수 있다. 따라서 상기 자가조립 복합체는 상기 구리 이온 및 리간드가 조밀하게 뭉쳐져 형성되는 것일 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 상기 리간드의 종류 또는 배합 비율에 따라 더 조밀하게 형성되거나 느슨하게 형성될 수 있다.
예를 들어, 상기 리간드에서 ATP의 배합비가 증가할수록 상기 자가조립 복합체에서 음전하가 커지게 되고 상기 자가조립 복합체가 더 조밀하게 형성될 수 있고, 더 뭉쳐질 수 있다.
상기 구리 이온 및 리간드는 5:1 내지 1:1의 몰농도로 포함되는 것일 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 자발적으로 자가 조립되고 자가 분해될 수 있다. 다만 완충용액을 포함하는 조건에서 자가 분해가 촉진되는 것일 수 있다. 상기 완충용액은 생체 내의 환경과 유사한 환경을 조성하는 것일 수 있다. 상기 완충용액은 상기 자가조립 복합체의 구성 성분과 이온을 교환함으로써 기 자가조립 복합체의 분해를 촉진할 수 있다.
상기 완충용액이 있는 경우, 상기 자가조립 복합체는 1일 내지 30일 동안 자가분해되는 것일 수 있다. 바람직하게는 상기 자가조립 복합체는 1일 내지 15일 동안 자가분해되는 것일 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 유효성분을 더 포함하고, 상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체에 담지되는 것일 수 있다. 상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체가 자가조립될 때에 함께 조립되어 상기 자가조립 복합체 내에 담지될 수 있다.
상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체가 자가분해될 때 방출될 수 있다. 따라서 상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체가 자가분해되는 시간을 조절함으로써 방출되는 시간 및 속도를 조절할 수 있다. 상기 자가조립 복합체는 리간드의 종류 또는 배합비에 따라 자가분해 속도가 다를 수 있고, 상기 자가조립 복합체는 표면에서부터 일정 속도로 순차적으로 자가 분해될 수 있다. 따라서 상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체가 자가분해되는 시간동안 일정하게 지속적으로 방출될 수 있다. 즉 상기 유효성분은 방출시간 동안 일정하게 지속적으로 방출되는 것일 수 있다.
상기 유효성분은 예를 들어 아데노신, 구아노신, 유리딘, 사이티딘, 독소루비신, 약물, 단백질, 유기산, 유기염기, 향료 및 염료 중 적어도 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되지 않을 수 있다.
또한 상기 자가조립 복합체가 자가 분해되는 경우, 상기 유효성분 외에도 상기 구리 이온 및 리간드 중 적어도 어느 하나가 방출시간 동안 방출될 수 있다. 고, 상기 방출시간은 상기 리간드의 배합비에 의하여 조절되는 것일 수 있다. 따라서 상기 자가조립 복합체는 생체 내에 상기 구리 이온 또는 리간드를 전달하기 위하여 사용될 수 있다.
예를 들어 상기 방출시간은 1일 내지 30일일 수 있고, 바람직하게는 1일 내지 15일일 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 물질 전달 캐리어로 사용될 수 있다.
상기 자가조립 복합체는 항균제, 살균제, 항진균제, 항바이러스제 및 마이크로 니들 패치용 니들 중 적어도 어느 하나로 이용될 수 있다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나, 하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 일 실시예일뿐 본 발명의 권리 범위가 하기 실시예들에 의하여 제한되는 것은 아니다.
[제조예]
1. 자가조립 복합체 제조
초순수에 구리 클로라이드(Copper chloride), AMP(Adenosine monophosphate), ATP(Adenosine triphosphate)를 각각 녹여서 최종 농도가 1M이 되도록 준비한다. 스톡 솔루션(stock solution)을 코니칼 튜브(conical tube)에 넣고, 초순수의 양을 계산하여 넣어준다. 여기에 아데노신 인산염 수용액, 칼슘 이온 수용액 순서로 넣고, 볼텍싱(vortexing)하여 잘 혼합하고 24시간 동안 반응시킨다.
2. 자가조립 복합체에 유효성분 담지
상기 자가조립 복합체에 아데노신과 같은 약물을 함유하여 합성하는 경우, 칼슘 이온을 넣기 전에 아데노신을 넣고 나머지 과정을 진행한다. 이 후 1과 동일한 과정으로 실험을 진행하고, 24시간동안의 반응이 종료되면 반응하지 않은 물질을 제거하고 자가조립체를 수득하기 위해 원심분리기를 통해 10,000 RPM으로 10분동안 원심분리하여 자가조립체를 가라앉히고 상층액을 제거한다. 초순수를 원래 부피와 동일하게 넣고 다시 원심분리한다. 이 과정을 두번 반복한다.
3. 실험에 사용된 물질
Copper(Ⅱ) chloride (CAS: 10125-13-0, Sigma-Aldrich)
Adenosine-5'-monophosphate disodium salt (CAS: 4578-31-8, Alfa Aesar)
Adenosine 5’-triphosphate disodium salt (51963-61-2, 대정시약)
Adenosine (CAS: 58-61-7, Sigma-Aldrich)
PBS solution (1X pH 7.4, ML 008-01, WELGENE)
Copper Assay Kit (MAK127, Sigma-Aldrich)
[실시예]
1. 실시예 1
초순수 1 ml 내에 AMP와 ATP의 농도를 변화시키면서 혼합 용액을 제조하였다. 이 후 상온에서 24시간 동안 반응시켜 자가조립 복합체가 형성되도록 하였다.
| AMP 농도 | ATP 농도 | 염화구리 농도 | |
| 실시예 1-1 | 20mM | 0mM | 20mM |
| 실시예 1-2 | 19.98mM | 0.02mM | 20mM |
| 실시예 1-3 | 19.8mM | 0.2mM | 20mM |
2. 실시예 2
초순수 5 ml 내에 AMP와 ATP의 농도를 변화시키면서 혼합 용액을 제조하였다. 이 후 상온에서 24시간 동안 반응시켜 자가조립 복합체가 형성되도록 하였다.
| AMP 농도 | ATP 농도 | 염화구리 농도 | |
| 실시예 2-1 | 20mM | 0mM | 20mM |
| 실시예 2-2 | 18mM | 2mM | 20mM |
| 실시예 2-3 | 15.5mM | 5mM | 20mM |
| 실시예 2-4 | 10mM | 10mM | 20mM |
[실험예]
1. 형태 분석
도 2 및 4는 실시예들에 대한 SEM(scanning electron microscopy) 이미지 및 니들 형태의 종횡비를 나타내는 도면이다.
도 2에서 자가조립 복합체들이 모두 니들 형태로 형성되어 있고, ATP의 배합비가 증가할수록 자가조립 복합체들의 크기가 작아지고 종횡비가 감소하는 것을 확인할 수 있다. 도 3은 ATP의 배합비 증가에 따른 종횡비를 그래프로 나타낸 것이고, 여기에서 종횡비가 감소하는 것을 확실하게 알 수 있다.
도 4는 ATP의 배합비를 더 증가시켜 성게 형태 및 구 형태를 형성한 모습을 포함한다. AMP와 ATP의 배합비가 90:10으로 포함된 경우 표면이 뽀족한 구 형상(성게 형태)을 형성한 것을 확인할 수 있고, 이는 니들 형상과 확연히 구분되는 형태이다. 성게 형태에서는 이미지에서도 내부에 기공이 다수 존재하는 것을 확인할 수 있다.
또한 도 4에서 AMP와 ATP의 배합비가 75:25로 포함된 경우부터는 자가조립 복합체가 거의 구형으로 형성된 것을 확인할 수 있다. 구 형상은 표면이 매끈한 구 모양이고, 이들은 각각 존재하거나 구 형상끼리 뭉쳐 구조체를 형성하기도 한다. 이 형상은 성게 형태와 확연하게 구분된다. 또한 니들 형상이나 성게 형상과는 다르게 ATP의 배합비를 증가시켜도 형상이 더이상 확연하게 달라지지 않았다.
하기 표 3은 AMP와 ATP의 배합비에 따른 니들 형태의 종횡비 차이를 관찰한 것이다.
| AMP 99% | AMP 99.9% | AMP 100% | ||||||
| 단축(μm) | 장축(μm) | 비율(ratio) | 단축(μm) | 장축(μm) | 비율(ratio) | 단축(μm) | 장축(μm) | 비율(ratio) |
| 0.063 | 0.546 | 8.666667 | 0.094 | 1.684 | 17.91489 | 0.142 | 5.083 | 35.795775 |
| 0.067 | 0.544 | 8.119403 | 0.102 | 1.826 | 17.90196 | 0.211 | 4.287 | 20.317536 |
| 0.067 | 0.566 | 8.447761 | 0.1 | 1.829 | 18.29 | 0.177 | 5.252 | 29.672316 |
표 3에 따르면, ATP의 배합비가 증가할수록 단축 및 장축의 종횡비가 확연하게 감소하는 것을 확인할 수 있다.
2. 약물 전달
도 5 내지 7은 자가조립 복합체가 약물을 전달 및 방출하는 것을 실험한 결과이다.
AMP와 ATP의 배합비를 달리하여 제조한 자가조립 복합체들을 PBS 용액을 넣고, 자가조립 복합체가 자가 분해되어 물질을 방출하는 시간을 관찰하였다. 자가조립 복합체에 담지되는 약물은 아데노신을 이용하였다.
자가조립 복합체들을 PBS 용액에 넣고, 일정 시간마다 PBS 완충용액을 모두 수거하고 동량의 PBS 완충용액을 넣어 주었다. 이 완충 용액은 약물 전달에 있어 생체 환경과 유사한 환경을 설정하기 위한 것이다.
자가 분해 진행 후, HPLC(고성능 액체크로마토그래피, High Performance Liquid Chromatography)를 통하여 용출된 AMP와 아데노신의 용출량을 확인하고 구리는 copper assay kit을 이용하여 확인하였다.
도면에서 자가조립 복합체의 자가 분해가 진행된 후 약 15일 동안 AMP, 구리 이온 및 아데노신의 누적 방출량이 일정하게 지속적으로 증가하는 것을 확인할 수 있다.
이와 같은 결과로 자가조립 복합체가 일정한 수준으로 계속적으로 자가 분해되는 특성을 가지는 것을 확인할 수 있다.
또한 리간드의 배합 비율에 따른 차이를 보면, AMP와 ATP를 사용한 경우에 초기 방출 속도가 빠르고 이후에는 완만한 속도로 방출되는 것을 확인할 수 있다. 또한 AMP만 포함된 경우 방출되는 속도가 상대적으로 느리지만 일정한 양으로 지속적으로 방출되는 것을 확인할 수 있다. 따라서 리간드의 배합 비율을 조절하여 약물 등이 전달되는 속도 및 기간을 조절할 수 있다.
또한 이 실험 결과는 생체 내 환경과 유사한 완충 용액에서 진행되어, 자가조립 복합체가 이와 동일한 양상으로 생체 내에서도 약물 등을 전달할 수 있는 것을 나타낸다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구의 범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구의 범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (19)
- 구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체에 있어서,
구리 이온; 및
1종 이상의 리간드;를 포함하고,
상기 리간드와 구리 이온이 가역적으로 자가 조립 또는 자가 분해되고,
상기 리간드의 종류 또는 상기 리간드가 복수개인 경우 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 다르게 형성되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드의 배합비에 따라 상기 자가조립 복합체의 형상이 순차적으로 니들 형태(needle shape), 성게 형태(sea urchin shape) 및 구 형태(sphere shape)으로 변형되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제2항에 있어서,
상기 니들 형태는 장축 및 단축을 가지고, 상기 장축의 길이는 단축의 길이에 비하여 1.5배 내지 100배 이상 크게 연장된 형태를 포함하고,
상기 성게 형태는 표면 및 내부 중 적어도 어느 하나에 복수개의 기공을 갖는 3차원 구조체의 형태를 포함하고, 표면에 하나 이상의 니들을 갖는 침상형이고,
상기 구 형태는 평균직경이 0.1㎛ 내지 10㎛인 것을 포함하는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드는,
포스페이트 및 포스포네이트 중 적어도 어느 하나를 포함하는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드는,
AMP, ADP, ATP, TMP, TDP, TTP, CMP, CDP, CTP, GMP, GDP, GTP, UMP, UDP, UTP, DNA, RNA, AEP(2-아미노에틸포스폰산, 2-aminoethylphosphonic acid), TNA(Threose nucleic acid), GNA(glycol nucleic acid), HNA(1,5-anhydrohexitol nucleic acid), ANA(1,5-anhydroatritol nucleic acid), FANA(2'-deoxy-2'-fluoroarabino nucleic acid) 및 CeNA(cyclohexenyl nucleic acid) 중 적어도 어느 하나를 포함하는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드는 AMP 및 ATP 중 적어도 하나를 포함하고,
상기 자가조립 복합체는 장축 및 단축을 가지는 니들 형태를 포함하되,
상기 ATP 배합비가 증가할수록, 상기 니들 형태의 장축 및 단축의 종횡비가 감소하는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제6항에 있어서,
상기 종횡비는 5 내지 50을 포함하는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고,
상기 AMP 및 ATP가 99.99:0.01 내지 85:15의 몰농도로 포함되고,
상기 자가조립 복합체는 성게 형태로 형성되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드는 AMP 및 ATP가 혼합된 것이고,
상기 AMP 및 ATP가 85:15 내지 50:50의 몰농도로 포함되고,
상기 자가조립 복합체는 구 형태로 형성되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
이웃한 상기 리간드 사이의 π-π 상호작용, 및 수소결합 중 적어도 어느 하나; 또는
상기 구리 이온과 리간드 사이의 배위 결합 및 수소결합 중 적어도 어느 하나;에 의하여 자가조립 복합체를 형성하는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 구리 이온 및 리간드는 5:1 내지 1:1의 몰농도로 포함되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
1일 내지 30일 동안 자가분해되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
유효성분을 더 포함하고,
상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체에 담지되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제13항에 있어서,
상기 유효성분은, 아데노신, 구아노신, 유리딘, 사이티딘, 독소루비신, 약물, 단백질, 유기산, 유기염기, 향료 및 염료 중 적어도 어느 하나인,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제13항에 있어서,
상기 유효성분은 상기 자가조립 복합체가 자가분해됨으로써 배출되고,
상기 유효성분은 방출시간 동안 지속적으로 방출되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제15항에 있어서,
상기 방출시간은 1일 내지 30일인,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 자가조립 복합체가 자가 분해되어 상기 구리 이온 및 리간드 중 적어도 어느 하나가 방출시간 동안 방출되고,
상기 방출시간은 상기 리간드의 종류 및 배합비 중 적어도 어느 하나에 의하여 조절되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
물질 전달 캐리어로 사용되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 리간드의 종류 및 배합비 중 적어도 어느 하나에 따라 상기 자가조립 복합체는 니들 형태(needle shape) 및 성게 형태(sea urchin shape) 중 적어도 어느 하나로 구비되고,
상기 자가조립 복합체는 항균제, 살균제, 항진균제, 항바이러스제 및 마이크로 니들 패치용 니들 중 적어도 어느 하나로 이용되는,
구리 이온을 포함하는 자가조립 복합체.
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