KR20230146888A - Drug sustained-release self-healing coating layer for dental restoration and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)을 포함하는 하이드로겔 코팅층으로서, 상기 코팅층에서 PEG 및 TA의 함량은 1:1 내지 1:3이며, 상기 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고, 상기 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm로 치아 수복재 상에 코팅되어, 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양이 0.5 내지 3 μg/mL인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 코팅층은 전처리 또는 표면 수정없이 PEG/TA 하이드로겔 코팅을 치과수복물 위에 10분 이내로 제조할 수 있다. 또한, 지속적으로 약물이 방출되어 항균 작용을 할 수 있으며, 물에 의해 자율적으로 회복이 가능하다는 장점도 있다.The present invention is a hydrogel coating layer containing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA). The content of PEG and TA in the coating layer is 1:1 to 1:3, and the molecular weight of the PEG is 50k to 150kDa, The coating layer has an average thickness of 10 to 25 μm and is coated on a tooth restoration material, and the amount of dental drug released after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL. A self-healing coating layer for sustained-release drug for tooth restoration. and its manufacturing method.
The coating layer according to the present invention can be manufactured as a PEG/TA hydrogel coating on a dental restoration within 10 minutes without pretreatment or surface modification. In addition, the drug can be released continuously to provide antibacterial action, and it also has the advantage of being able to recover autonomously with water.
Description
본 발명은 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 물 속에서 자가 치유 특성을 가지는 Polyethylene glycol / Tannic acid (PEG/TA) 하이드로겔로 구성된 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a drug sustained-release self-healing coating layer for tooth restoration and a method of manufacturing the same. More specifically, it relates to tooth restoration composed of polyethylene glycol / Tannic acid (PEG/TA) hydrogel, which has self-healing properties in water. It relates to a drug sustained-release self-healing coating layer and a method of manufacturing the same.
제어방출형 제품은 약학분야에서 널리 공지되어 있으며, 목적하는 수준을 얻는데 필요한 투여횟수를 줄이므로써 환자의 승낙(compliance)을 증가시키면서 목적하는 시간에 걸쳐 약제의 목적하는 수준을 유지하는데 이용된다.Controlled release products are well known in the pharmaceutical field and are used to maintain desired levels of a drug over a desired period of time while increasing patient compliance by reducing the number of doses required to obtain the desired level.
미국특허 제5,223,029호는 의학적, 치과적 이용을 위한 경화재료를 개시한다. 필수성분으로는 인산삼칼슘 또는 인산사칼슘이 있고, 탄닌과 콜라젠을 포함할 수 있는 경화조절제가 있다. 이 특허는 분해된 젤라틴 (수용성 젤라틴 또는 젤라틴 21, 니타 젤라틴 인크의 제품)의 이용을 제안한다. 콜라젠은 탄닌용액과 무관한 용액을 제조함으로써, 탄닌용액에 용해시켜, 또는 그 분말상태로 이용하여 사용될 수 있다. 탄닌-콜라젠 배합물에 대해서, 경화제 이외의 용도와 물리적 특성에 관해서는 개시되지 않는다. 추가적으로, 이 특허는 유동 점착제로서가 아닌, 시멘트의 형성을 위한 탄닌산의 저속방출용으로서 그 복합물의 용도를 개시한다. 또한, 이 복합물이 약물 방출용으로 사용되어야 한다거나 이러한 목적에 적합하다는 제안은 없다.U.S. Patent No. 5,223,029 discloses a hardened material for medical and dental use. Essential ingredients include tricalcium phosphate or tetracalcium phosphate, and hardening regulators that may include tannin and collagen. This patent proposes the use of hydrolyzed gelatin (water-soluble gelatin or Gelatin 21, a product of Nita Gelatin Inc.). Collagen can be used by preparing a solution unrelated to the tannin solution, dissolving it in the tannin solution, or using it in its powder form. As for the tannin-collagen combination, its uses and physical properties other than as a hardening agent are not disclosed. Additionally, this patent discloses the use of the composite for slow release of tannic acid for the formation of cement, but not as a flow adhesive. Additionally, there is no suggestion that this complex should be used for drug release or that it is suitable for this purpose.
미국특허 제4,524,824호는 탄닌산-단백질 배합물로 구성된 탄닌산 유도체가 보고되어 있는 치과용 시멘트를 개시한다. 제안된 단백질은 알부민과 젤라틴을 포함한다. 침전물은 탄닌산과 단백질 간에 형성된다. 침전물은 유동 점착제가 아닌 세멘트의 형성을 위한 탄닌산의 저속방출용으로 사용된다. 또한, 그러한 복합체를 사용하여 약제를 방출하는 것에 대한 어떠한 개시 또는 제안도 없다. 상기 복합물의 어떤 물리적 특성도 제시되어 있지 않다.U.S. Patent No. 4,524,824 discloses a dental cement in which a tannic acid derivative is reported to be composed of a tannic acid-protein blend. Suggested proteins include albumin and gelatin. A precipitate is formed between tannic acid and proteins. The precipitate is used for the slow release of tannic acid to form cement rather than a flowable adhesive. Additionally, there is no disclosure or suggestion about using such complexes to release drugs. No physical properties of the complex are presented.
치아 수복물 상에 코팅되는 약물 서방성 탄닌산 복합체는 구강 환경에서 씹고 칫솔질 과정에서 발생하는 표면 긁힘 및 미세 균열과 같은 손상에도 자가 치유 능력을 가지고, 지속적으로 약물을 방출할 수 있어야 한다. 따라서, 자율적으로 수리될 수 있으면서도 지속적 약물 방출이 가능한 복합체의 개발이 필요하다.The sustained-release drug tannic acid complex coated on dental restorations must have self-healing ability and continuously release the drug even when damaged such as surface scratches and microcracks that occur during chewing and brushing in the oral environment. Therefore, there is a need for the development of complexes that can repair autonomously while allowing sustained drug release.
상기와 같은 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층을 제공하는 것을 목적으로 한다.In order to solve the above problems, the purpose of the present invention is to provide a self-healing coating layer with sustained drug release for tooth restoration.
또한, 본 발명은 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Additionally, the present invention aims to provide a method for manufacturing a self-healing coating layer with sustained drug release for tooth restoration.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,In order to achieve the above object, the present invention,
Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)을 포함하는 하이드로겔 코팅층으로서,A hydrogel coating layer containing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA),
상기 코팅층에서 PEG 및 TA의 함량은 1:1 내지 1:3이며, 상기 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고,The content of PEG and TA in the coating layer is 1:1 to 1:3, and the molecular weight of PEG is 50k to 150kDa,
상기 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm로 치아 수복재 상에 코팅되어, 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양이 0.5 내지 3 μg/mL인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층을 제공한다.The coating layer has an average thickness of 10 to 25 μm and is coated on a tooth restoration material, and the amount of dental drug released after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL. A self-healing coating layer for sustained-release drug for tooth restoration. provides.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,In order to achieve the above other objects, the present invention,
(a) Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)을 부피비 1:1 내지 1:3으로 혼합하고, 교반하여 에멀젼을 제조하는 단계;(a) mixing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA) in a volume ratio of 1:1 to 1:3 and stirring to prepare an emulsion;
(b) 상기 에멀젼에 염 1 내지 5M을 첨가하여 에멀젼을 침전시켜 침전물을 형성하는 단계;(b) adding 1 to 5 M of salt to the emulsion to precipitate the emulsion to form a precipitate;
(c) 상기 침전물에 치과용 약물을 첨가하여, 치과용 약물이 로딩된 TA-PEG 에멀젼을 형성하는 단계; 및(c) adding a dental drug to the precipitate to form a TA-PEG emulsion loaded with the dental drug; and
(d) 상기 TA-PEG 에멀젼에 수복물을 침지하여 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하며,(d) forming a coating layer by immersing the restoration in the TA-PEG emulsion,
상기 (a)의 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고, 상기 (d)의 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층의 제조방법을 제공한다.A method for producing a sustained-release drug self-healing coating layer for tooth restoration is provided, wherein the molecular weight of the PEG in (a) is 50k to 150kDa, and the average thickness of the coating layer in (d) is 10 to 25 μm.
본 발명에 따른 코팅층은 전처리 또는 표면 수정없이 PEG/TA 하이드로겔 코팅을 치과수복물 위에 10분 이내로 제조할 수 있다. 또한, 지속적으로 약물이 방출되어 항균 작용을 할 수 있으며, 물에 의해 자율적으로 회복이 가능하다는 장점도 있다.The coating layer according to the present invention can be manufactured as a PEG/TA hydrogel coating on a dental restoration within 10 minutes without pretreatment or surface modification. In addition, the drug can be released continuously to provide antibacterial action, and it also has the advantage of being able to recover autonomously with water.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 코팅층의 제조 절차, 에멀젼 이미지, 및 TA-PEG 에멀젼으로 코팅된 PMMA 기판의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 에멀젼(TA 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG 1.0mg/mL, 1M NaCl)과 함께 배양 시간을 달리하여 측정한 PMMA 기질의 표면 형태 변화를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 더 많은 양의 PEG(TA 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG 2.5mg/mL, NaCl 1M)를 포함하는 TA-PEG 에멀젼과 함께 배양 시간을 달리하여 측정한 PMMA 기질의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 에멀젼(TA 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG 2.5mg/mL, NaCl 2M)과 함께 배양 시간을 달리하여 측정한 PMMA 기질의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA의 농도를 달리하여 제조한 TA-PEG 에멀젼과 함께 10분동안 배양한 PMMA 기질의 SEM 이미지를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 에멀젼(TA 5mg/mL, MW= 200 kDa인 PEG 0.5 mg/mL, NaCl 2M)과 함께 12시간 동안 배양한 PMMA 기판의 SEM 및 AFM 이미지를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA 농도를 달리하였을 때, TA-PEG 층의 접촉각, 표면장력, 접착력 및 연필 경도를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA의 농도를 달리하여 TA-PEG 코팅층(Mw=100kDa인 PEG 5mg/mL, NaCl 2M)의 수분 활성화 치유 거동을 나타내는 광학 현미경 사진을 도시한 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA의 농도를 달리하여 TA-PEG 코팅층(Mw=200kDa인 PEG 0.5mg/mL, NaCl 2M)의 수분 활성화 치유 거동을 나타내는 광학 현미경 사진을 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 CHX가 로딩된 TA-PEG 코팅층으로 코팅된 PMMA 기질의 SEM 이미지, 수분 접촉 전/후 CHX-TA-PEG 코팅층의 광학 현미경 이미지, CHX의 release profile, 및 TA-PEG 코팅층의 세포독성 측정을 도시한 것이다.Figure 1 shows the manufacturing procedure of a TA-PEG coating layer according to an embodiment of the present invention, an emulsion image, and an SEM image of a PMMA substrate coated with a TA-PEG emulsion.
Figure 2 shows changes in the surface morphology of the PMMA substrate measured at different incubation times with a TA-PEG emulsion (TA 5 mg/mL, PEG with M W of 100 kDa, 1.0 mg/mL, 1 M NaCl) according to an embodiment of the present invention. It shows.
Figure 3 shows TA-PEG emulsion containing a larger amount of PEG (TA 5 mg/mL, PEG with M W of 100 kDa 2.5 mg/mL, NaCl 1M) according to an embodiment of the present invention at different incubation times. The SEM image of the measured PMMA substrate is shown.
Figure 4 shows SEM images of a PMMA substrate measured at different incubation times with a TA-PEG emulsion (TA 5 mg/mL, PEG with M W of 100 kDa 2.5 mg/mL, NaCl 2M) according to an embodiment of the present invention. It is shown.
Figure 5 shows SEM images of a PMMA substrate incubated for 10 minutes with a TA-PEG emulsion prepared with different concentrations of TA according to an embodiment of the present invention.
Figure 6 shows SEM and AFM images of a PMMA substrate incubated for 12 hours with a TA-PEG emulsion (TA 5 mg/mL, PEG with M W = 200 kDa 0.5 mg/mL, NaCl 2M) according to an embodiment of the present invention. It shows.
Figure 7 shows the contact angle, surface tension, adhesion, and pencil hardness of the TA-PEG layer when the TA concentration was varied according to an embodiment of the present invention.
Figure 8 shows optical micrographs showing the water-activated healing behavior of the TA-PEG coating layer (PEG 5 mg/mL with Mw=100 kDa, NaCl 2M) at different concentrations of TA according to an embodiment of the present invention.
Figure 9 shows optical micrographs showing the water-activated healing behavior of the TA-PEG coating layer (PEG 0.5 mg/mL with Mw=200 kDa, NaCl 2M) at different concentrations of TA according to an embodiment of the present invention.
Figure 10 shows an SEM image of a PMMA substrate coated with a CHX-loaded TA-PEG coating layer according to an embodiment of the present invention, an optical microscope image of the CHX-TA-PEG coating layer before and after moisture contact, a release profile of CHX, and This shows the cytotoxicity measurement of the TA-PEG coating layer.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 일측면에 따르면, Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)을 포함하는 하이드로겔 코팅층으로서, 상기 코팅층에서 PEG 및 TA의 함량은 1:1 내지 1:3이며, 상기 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고, 상기 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm로 치아 수복재 상에 코팅되어, 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양이 0.5 내지 3 μg/mL인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층을 제공한다.According to one aspect of the present invention, a hydrogel coating layer containing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA), the content of PEG and TA in the coating layer is 1:1 to 1:3, and the molecular weight of the PEG is 50k to 150kDa, the average thickness of the coating layer is 10 to 25 μm, coated on the tooth restoration material, and the amount of dental drug released after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL. A sustained-release self-healing coating layer is provided.
치과용 수복재 조성물은 우식된 치아의 와동을 충전하여 수복하거나 치아 표면의 홈 메우기 등의 치료 및 예방을 위한 목적으로 사용한다. 본 발명에서 사용한 치과용 수복재는 polymethyl methacrylate(PMMA), polyethyl methacrylate (PEMA), polyetheretherketone (PEEK), polycarbonate (PC), Bisphenol A-glycidyl methacrylate (Bis-GMA), Urethane dimethacrylate (UDMA) 및 Ethoxylated bisphenol a dimethacrylate (E-BPA)이 있으며, 바람직하게는 PMMA, PEMA 및 PEEK이며, 가장 바람직하게는 PMMA이다. 그러나, 치과수복물의 다공성과 수분 흡수성이 구강세균의 부착을 용이하게 하여 소재의 오염과 복원 실패를 야기한다. 수복재 상에 보호 코팅 필름을 적용하면 치과수복물에 대한 세균 유착을 줄이고 바이오 필름 형성을 방지할 수 있다.Dental restorative compositions are used for treatment and prevention purposes such as filling and restoring cavities of carious teeth or filling grooves on the surface of teeth. Dental restorative materials used in the present invention include polymethyl methacrylate (PMMA), polyethyl methacrylate (PEMA), polyetheretherketone (PEEK), polycarbonate (PC), Bisphenol A-glycidyl methacrylate (Bis-GMA), Urethane dimethacrylate (UDMA), and Ethoxylated bisphenol a. dimethacrylate (E-BPA), preferably PMMA, PEMA and PEEK, most preferably PMMA. However, the porosity and moisture absorption of dental restorations facilitate the attachment of oral bacteria, causing material contamination and restoration failure. Applying a protective coating film on the restoration can reduce bacterial adhesion to dental restorations and prevent biofilm formation.
본 발명의 코팅층은 Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)를 포함하며, 코팅층에서의 Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)의 함량은 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:1.5이다. 이때, PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa, 바람직하게는 80k 내지 120kDa, 가장 바람직하게는 100kDa이다. 분자량이 150kDa보다 커지면, 수소결합 수용체가 TA와 상호작용하여 TA-PEG 사이의 즉각적인 응집을 유발하여 코팅층의 형성을 방해할 수 있으며, 형성된 코팅층의 두께가 얇고 표면이 매끄럽지 못하다. 분자량이 50k보다 작으면, PEG가 수소결합 수용체의 역할을 하지 못해 TA-PEG 에멀젼이 형성되지 않아 코팅층 형성이 일어나지 않는다.The coating layer of the present invention includes Polyethylene glycol (PEG) and Tannic acid (TA), and the content of Polyethylene glycol (PEG) and Tannic acid (TA) in the coating layer is 1:1 to 1:3, preferably 1:1. 1 to 1:2, more preferably 1:1 to 1:1.5, most preferably 1:1.5. At this time, the molecular weight of PEG is 50k to 150kDa, preferably 80k to 120kDa, and most preferably 100kDa. When the molecular weight is greater than 150 kDa, the hydrogen bond receptor interacts with TA and causes immediate aggregation between TA-PEG, which may prevent the formation of a coating layer, and the thickness of the formed coating layer is thin and the surface is not smooth. If the molecular weight is less than 50k, PEG does not function as a hydrogen bond acceptor and a TA-PEG emulsion is not formed, so the formation of a coating layer does not occur.
본 발명의 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm이며, 바람직하게는 20 내지 25 μm, 더욱 바람직하게는 20 내지 23 μm이다. 또한, 코팅층의 치아 수복재에 대한 접착 에너지(W)는 TA 농도 및 PEG 분자량에 무관하게 80 내지 85 mJ/m2, 더욱 바람직하게는 82 내지 84mJ/m2, 가장 바람직하게는 83mJ/m2이다.The average thickness of the coating layer of the present invention is 10 to 25 μm, preferably 20 to 25 μm, and more preferably 20 to 23 μm. In addition, the adhesion energy (W) of the coating layer to the dental restoration is 80 to 85 mJ/m 2 , more preferably 82 to 84 mJ/m 2 , and most preferably 83 mJ/m 2 regardless of TA concentration and PEG molecular weight. .
또한, 코팅층은 수분에 의해 활성화되어, 자율적으로 자가 치유가 가능한데, 물에 노출되면 TA와 PEG 사이의 약화된 수소 결합이 손상을 채우기 위해 층을 약간 유동적으로 만들고 수소 결합이 재구성된다. 수리 시간은 TA의 양에 따라 달라질 수 있으며, 코팅층 내 TA를 많이 포함할 수록 자율 치유가 빠르게 가능하다. 수리 시간은 3 내지 6분, 더욱 바람직하게는 4 내지 6분, 가장 바람직하게는 5분이다.Additionally, the coating layer is activated by moisture, enabling autonomous self-healing; when exposed to water, the weakened hydrogen bonds between TA and PEG make the layer slightly fluid and the hydrogen bonds reorganize to fill the damage. Repair time may vary depending on the amount of TA, and the more TA contained in the coating layer, the faster autonomous healing is possible. The repair time is 3 to 6 minutes, more preferably 4 to 6 minutes and most preferably 5 minutes.
본 발명의 코팅층의 RMS 거칠기는 0.5 내지 0.95 nm로, 매끄러운 표면을 가짐을 의미한다. 또한, 코팅층에 치과용 약물을 로딩하면, 약물을 지속적으로 방출할 수 있으며, 코팅층에 로딩된 약물의 양을 증가시킴으로써 방출되는 약물의 농도를 높일 수 있다. 치과용 약물 0.1 내지 0.5 mg/mL을 포함하는 에멀젼을 사용하여 형성된 TA-PEG 코팅층은 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양은 0.5 내지 3 μg/mL이다. 코팅층에 로딩할 수 있는 치과용 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.The RMS roughness of the coating layer of the present invention is 0.5 to 0.95 nm, meaning that it has a smooth surface. Additionally, by loading a dental drug into the coating layer, the drug can be continuously released, and by increasing the amount of drug loaded into the coating layer, the concentration of the released drug can be increased. For the TA-PEG coating layer formed using an emulsion containing 0.1 to 0.5 mg/mL of dental drug, the amount of dental drug released after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL. Dental drugs that can be loaded into the coating layer may include one or more substances selected from anti-inflammatory agents and antibiotics.
항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.Anti-inflammatory drugs include Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Carprofen, Diclofenac, Fenbufen, and Fenclozic Acid. , Flufenamic Acid, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lonazolac, Loxoprofen, Meclofenamic Acid, Mefenamic Acid, Naproxen, Proprionic Acids, Salicylic Acid, Sulindac, Tolmetin, Meloxicam, It may contain one or more substances selected from Oxicams, Piroxicam, Tenoxicam, Etodolac, and Oxaprozin.
항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline) 및 케토나졸(Ketonazole)이며, 가장 바람직하게는 클로로헥시딘(chlorohexidine)이다.Antibiotics include chlorohexidine, minocycline, doxycycline, metronidazole, ofloxacin, tetracycline, tinidazole, and ketonazole. ) may contain one or more substances selected from among, preferably chlorohexidine, minocycline, and ketonazole, and most preferably chlorohexidine.
본 발명의 다른 일측면에 따르면, (a) Polyethylene glycol(PEG) 및 Tannic acid(TA)을 부피비 1:1 내지 1:3으로 혼합하고, 교반하여 에멀젼을 제조하는 단계; (b) 상기 에멀젼에 염 1 내지 5M을 첨가하여 에멀젼을 침전시켜 침전물을 형성하는 단계; (c) 상기 침전물에 치과용 약물을 첨가하여, 치과용 약물이 로딩된 TA-PEG 에멀젼을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 TA-PEG 에멀젼에 수복물을 침지하여 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하며, 상기 (a)의 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고, 상기 (d)의 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층의 제조방법을 제공한다.According to another aspect of the present invention, (a) mixing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA) in a volume ratio of 1:1 to 1:3 and stirring to prepare an emulsion; (b) adding 1 to 5 M of salt to the emulsion to precipitate the emulsion to form a precipitate; (c) adding a dental drug to the precipitate to form a TA-PEG emulsion loaded with the dental drug; and (d) forming a coating layer by immersing the restoration in the TA-PEG emulsion, wherein the molecular weight of the PEG in (a) is 50k to 150kDa, and the average thickness of the coating layer in (d) is 10 to 150kDa. A method for manufacturing a sustained-release drug self-healing coating layer for tooth restoration, characterized in that the thickness is 25 μm, is provided.
먼저, (a) 단계에 대하여 설명한다. PEG 및 TA를 부피비 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:1.5으로 혼합한다. 혼합 후, 교반도구를 이용하여 20 내지 25℃에서 800 내지 1000 rpm으로 30분 내지 1시간 동안 교반하여 에멀젼을 제조한다. 이때, 상기 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa, 바람직하게는 80k 내지 120kDa, 가장 바람직하게는 100kDa이다.First, step (a) will be described. PEG and TA are mixed in a volume ratio of 1:1 to 1:3, preferably 1:1 to 1:2, more preferably 1:1 to 1:1.5, and most preferably 1:1.5. After mixing, use a stirring tool An emulsion is prepared by stirring at 800 to 1000 rpm at 20 to 25°C for 30 minutes to 1 hour. At this time, the molecular weight of the PEG is 50k to 150kDa, preferably 80k to 120kDa, and most preferably 100kDa.
다음으로, (b)단계에 대하여 설명한다. 염은 TA-PEG 복합체의 침전을 유도하는데 중요하다. 염을 에멀젼에 첨가하면, 염의 양이온이 복합체의 음전하를 스크리닝하는 현상이 나타나고, 시간이 지남에 따라 복합체의 더 큰 응고를 유발한다. 임상 상황에서 더 빠른 코팅층을 유도하기 위해, 염의 농도를 증가시킬 수 있다. 본 발명에서 사용한 염의 농도는 1 내지 5M이며, 바람직하게는 1 내지 3M, 더욱 바람직하게는 2 내지 3M이다. 본 발명의 염은 NaCl, KCl, LiCl, BaCl2, SrCl2, CaCl2, NaBr 및 NaNO3이며, 바람직하게는 NaCl, NaNO3 및 KCl이며, 가장 바람직하게는 NaCl이다.Next, step (b) will be explained. The salt is important in inducing precipitation of the TA-PEG complex. When salt is added to the emulsion, the positive ions of the salt screen the negative charge of the complex, causing greater coagulation of the complex over time. To induce a faster coating layer in clinical situations, the salt concentration can be increased. The salt concentration used in the present invention is 1 to 5M, preferably 1 to 3M, more preferably 2 to 3M. Salts of the present invention are NaCl, KCl, LiCl, BaCl 2 , SrCl 2 , CaCl 2 , NaBr and NaNO 3 , preferably NaCl, NaNO 3 and KCl, and most preferably NaCl.
다음으로, (c)에 대하여 설명한다. (b) 단계에서 형성한 침전물에 0.1 내지 0.5 mg/mL 첨가하여, 치과용 약물이 로딩된 TA-PEG 에멀젼을 형성한다. 본 발명의 치과용 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.Next, (c) will be explained. 0.1 to 0.5 mg/mL is added to the precipitate formed in step (b) to form a TA-PEG emulsion loaded with dental drug. The dental drug of the present invention may contain one or more substances selected from anti-inflammatory agents and antibiotics.
항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.Anti-inflammatory drugs include Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Carprofen, Diclofenac, Fenbufen, and Fenclozic Acid. , Flufenamic Acid, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lonazolac, Loxoprofen, Meclofenamic Acid, Mefenamic Acid, Naproxen, Proprionic Acids, Salicylic Acid, Sulindac, Tolmetin, Meloxicam, It may contain one or more substances selected from Oxicams, Piroxicam, Tenoxicam, Etodolac, and Oxaprozin.
항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline) 및 케토나졸(Ketonazole)이며, 가장 바람직하게는 클로로헥시딘(chlorohexidine)이다.Antibiotics include chlorohexidine, minocycline, doxycycline, metronidazole, ofloxacin, tetracycline, tinidazole, and ketonazole. ) may contain one or more substances selected from among, preferably chlorohexidine, minocycline, and ketonazole, and most preferably chlorohexidine.
다음으로, (d) 단계에 대하여 설명한다. 치과 수복물을 (c)에서 형성한 치과 약물이 로딩된 TA-PEG 에멀젼에 침지하여 코팅층을 형성하며, 이때 코팅층의 형성시간은 5 내지 15분, 바람직하게는 8분 내지 12분, 가장 바람직하게는 10분이다. 코팅층에서 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양은 0.5 내지 3 μg/mL이다.Next, step (d) will be described. The dental restoration is immersed in the dental drug-loaded TA-PEG emulsion formed in (c) to form a coating layer, and the formation time of the coating layer is 5 to 15 minutes, preferably 8 to 12 minutes, most preferably. It's 10 minutes. The amount of dental drug released from the coating layer after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL.
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 상세히 설명하기로 한다. 한편, 해당 기술분야의 통상적인 지식을 가진자로부터 용이하게 알 수 있는 구성과 그에 대한 작용 및 효과에 대한 도시 및 상세한 설명은 간략히 하거나 생략하고 본 발명과 관련된 부분들을 중심으로 상세히 설명하도록 한다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the attached drawings. Meanwhile, illustrations and detailed descriptions of the configuration and its operations and effects that can be easily seen by those with ordinary knowledge in the relevant technical field will be simplified or omitted and will be explained in detail focusing on parts related to the present invention.
<실시예><Example>
재료ingredient
Tannic Acid(TA), Chlorhexidine acetate(CHX) 및 다양한 중량 평균 분자량(MW = 100, 200 및 400 kDa)을 갖는 Polyethylene Glycol(PEG)를 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. NaCl(99.5%)은 Duksan Pure Chemical Co., Ltd.(한국 서울)에서 구입하였다. Dulbecco의 Modified Eagle Medium (DMEM) 및 MC3T3-E1 쥐 조골 세포는 각각 Gibco(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드) 및 한국 세포주 은행(한국 서울)에서 입수하였다. 모든 시약은 추가 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. 코팅층 제조를 위한 매질로는 물 초정화시스템(HIQ, Human Science, Korea)에서 생산한 비저항 18.2MΩ·cm의 탈이온수(DI water)를 사용하였다.Tannic Acid (TA), Chlorhexidine acetate (CHX), and Polyethylene Glycol (PEG) with various weight average molecular weights (M W = 100, 200, and 400 kDa) were purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). . NaCl (99.5%) was purchased from Duksan Pure Chemical Co., Ltd. (Seoul, Korea). Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) and MC3T3-E1 rat osteoblasts were obtained from Gibco (Grand Island, NY, USA) and Korean Cell Line Bank (Seoul, Korea), respectively. All reagents were used as received without further purification. As a medium for manufacturing the coating layer, deionized water (DI water) with a resistivity of 18.2 MΩ·cm produced by a water purification system (HIQ, Human Science, Korea) was used.
실시예 1 - TA-PEG 에멀젼 제조 및 코팅Example 1 - TA-PEG emulsion preparation and coating
(1) CHX가 로딩된 TA-PEG 에멀전 준비(1) Preparation of TA-PEG emulsion loaded with CHX
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 코팅층의 제조 절차, 에멀젼 이미지, 및 TA-PEG 에멀젼으로 코팅된 PMMA 기판의 SEM 이미지를 도시한 것이다. CHX가 로딩된 TA-PEG 코팅층의 제조 절차는 도 1의 a에 도식화되어 있다. 먼저, TA 수용액(10mL)과 PEG 수용액(10mL)을 기계적 교반 하에서 혼합하여 TA PEG 복합체로 구성된 백색 에멀젼을 제조하였다(도 1의 b). 혼합물에 NaCl을 첨가하면 에멀젼의 침전이 일어났다(도 1의 c). CHX가 로딩된 TA-PEG 에멀젼의 제조에서, TA 7.5mg/mL, MW = 100kDa인 PEG 5mg/mL 및 2-M NaCl을 함유하는 TA-PEG 에멀젼에 다양한 농도의 CHX(0.1, 0.3, 0.5mg/mL)를 첨가하였다. 코팅 형성에 대한 TA/PEG 비율과 PEG 분자량의 영향을 연구하기 위해 다양한 농도의 TA, PEG 및 NaCl(2.5, 5, 7.5 및 10 mg/mL의 TA; 0.5, 1, 2.5 및 5 mg/mL의 PEG(MW = 100, 200 및 400 kDa; NaCl 1 및 2 M)을 포함하는 다양한 TA-PEG 에멀전들을 제조하였다. TA-PEG 코팅층 형성에 대한 NaCl의 영향을 설명하기 위해 Zetasizer Nano ZS를 사용하여 염을 포함하거나 포함하지 않은 에멀젼의 제타 전위 값을 측정하였다.Figure 1 shows the manufacturing procedure of a TA-PEG coating layer according to an embodiment of the present invention, an emulsion image, and an SEM image of a PMMA substrate coated with a TA-PEG emulsion. The preparation procedure of the CHX-loaded TA-PEG coating layer is schematized in Figure 1a. First, TA aqueous solution (10 mL) and PEG aqueous solution (10 mL) were mixed under mechanical stirring to prepare a white emulsion composed of TA PEG complex (Figure 1b). Addition of NaCl to the mixture resulted in precipitation of the emulsion (Figure 1c). In the preparation of CHX-loaded TA-PEG emulsions , various concentrations of CHX (0.1, 0.3, 0.5 mg/mL) was added. To study the influence of TA/PEG ratio and PEG molecular weight on coating formation, different concentrations of TA, PEG, and NaCl (2.5, 5, 7.5, and 10 mg/mL of TA; 0.5, 1, 2.5, and 5 mg/mL of TA) were used. Various TA-PEG emulsions containing PEG (M W = 100, 200, and 400 kDa; NaCl 1 and 2 M) were prepared using the Zetasizer Nano ZS to demonstrate the effect of NaCl on the formation of the TA-PEG coating layer. Zeta potential values of emulsions with and without salt were measured.
(2) 코팅 절차(2) Coating procedure
제조사의 지시에 따라 치과용 레진 수복물용 PMMA(ALIKE, GC America, Alsip, IL, USA)를 사용하여 40개의 정사각형 레진 시편(1.5cm × 1.5cm, 두께 1mm)을 제작하였다. 시편을 탈이온수로 미리 세척하고 폴리스티렌 페트리 접시(직경 60mm, 높이 15mm)의 아래에 놓고 CHX가 로딩된 TA-PEG 에멀젼에 침지하여 균일한 코팅층을 형성하였다. 그런 다음 코팅된 시편을 페트리 접시에서 꺼내 대기 조건에서 1시간 동안 보관하고 탈이온수로 헹구고 실온에서 공기 중에서 완전히 건조시켰다. 침전을 통한 코팅 형성 거동을 체계적으로 조사하기 위해 TA 5 mg/mL, MW = 100 kDa인 PEG 1 mg/mL, 및 1 M의 NaCl을 포함하는 에멀젼으로 코팅된 PMMA 기질의 표면 형태 변화를 다른 배양 기간 (10, 20, 40, 90분) 동안 모니터링하였다.Forty square resin specimens (1.5 cm × 1.5 cm, 1 mm thick) were fabricated using PMMA for dental resin restorations (ALIKE, GC America, Alsip, IL, USA) according to the manufacturer's instructions. The specimen was pre-washed with deionized water, placed on the bottom of a polystyrene Petri dish (diameter 60 mm, height 15 mm), and dipped into CHX-loaded TA-PEG emulsion to form a uniform coating layer. The coated specimens were then removed from the Petri dish, stored in ambient conditions for 1 h, rinsed with deionized water, and completely dried in air at room temperature. To systematically investigate the coating formation behavior through precipitation, the surface morphology changes of PMMA substrates coated with emulsions containing 5 mg/mL TA, 1 mg/mL PEG with M W = 100 kDa, and 1 M NaCl were investigated in different ways. Monitored during the incubation period (10, 20, 40, and 90 min).
실시예 2 - 평가Example 2 - Evaluation
코팅된 시편의 표면 관찰Surface observation of coated specimens
코팅된 시편의 표면 형태는 주사전자현미경(SEM, SU-8220, Hitachi, Tokyo, Japan)과 원자력 현미경(AFM, NX20, Park Systems, Suwon, South Korea)으로 조사하였다. TA-PEG 코팅층의 표면 장력을 조사하기 위해 접촉각 측정 시스템(DSA100, KRSS GmbH, Hamburg, Germany)을 사용하여 탈이온수와 요오드화메틸렌의 접촉각을 측정하였다. 접촉각 값을 기반으로 각 TA-PEG 코팅층(γTA-PEG)의 표면 장력을 계산할 수 있다. 계산은 Owens-Wendt 모델을 사용하며, 식은 다음과 같다:The surface morphology of the coated specimens was examined by scanning electron microscopy (SEM, SU-8220, Hitachi, Tokyo, Japan) and atomic force microscopy (AFM, NX20, Park Systems, Suwon, South Korea). To investigate the surface tension of the TA-PEG coating layer, a contact angle measurement system (DSA100, KR SS GmbH, Hamburg, Germany) was used to measure the contact angle between deionized water and methylene iodide. Based on the contact angle value, the surface tension of each TA-PEG coating layer (γ TA-PEG ) can be calculated. The calculation uses the Owens-Wendt model, and the equation is:
여기서 γL(γL = γL P + γL D)은 시험액의 표면장력, 탈이온수(γWater = 72.8 mN/m, γWater P = 51 mN/m, γWater D = 21.8 mN/m) 및 요오드화메틸렌(γDiiodomethane = 50.8 mN/m, γDiiodomethane P = 0 mN/m, γDiiodomethane D = 50.8 mN/m)의 표면 장력을 나타낸다. γL P 및 γL D는 γL의 극성 및 분산 성분, γTA-PEG P 및 γTA-PEG D는 γTA-PEG의 극성 및 분산 성분을 나타낸다. 또한, θ는 각 시험액의 접촉각을 나타낸다. 코팅층의 기계적 내구성을 더 연구하기 위해 7.5N의 하중을 가하여 9B에서 9H까지 경도 등급이 다른 연필을 사용하여 Wolff-Wilborn 방법(연필 경도 시험)을 통해 경도를 측정하였다.Here, γ L (γ L = γ L P + γ L D ) is the surface tension of the test liquid, deionized water (γ Water = 72.8 mN/m, γ Water P = 51 mN/m, γ Water D = 21.8 mN/m) and methylene iodide (γ Diiodomethane = 50.8 mN/m, γ Diiodomethane P = 0 mN/m, γ Diiodomethane D = 50.8 mN/m). γ L P and γ L D represent the polar and dispersing components of γ L , and γ TA-PEG P and γ TA-PEG D represent the polar and dispersing components of γ TA-PEG . Additionally, θ represents the contact angle of each test liquid. To further study the mechanical durability of the coating layer, the hardness was measured using the Wolff-Wilborn method (pencil hardness test) using pencils of different hardness grades from 9B to 9H by applying a load of 7.5N.
자가 치유 능력 평가Self-healing ability assessment
코팅층의 자가 치유 성능을 조사하기 위해 각 코팅된 샘플의 표면에 약 50μm 너비의 절단을 하여 밑에 있는 PMMA 기판의 표면이 노출될 만큼 충분히 깊게 만들었다. 그런 다음 샘플을 다른 시간(0, 1, 5, 30분) 동안 물과 함께 배양하였다. 치유 과정의 현장 관찰은 광학 현미경(BX51, Olympus, Tokyo, Japan)으로 샘플의 표면 형태 변화를 모니터링하여 수행되었다. To investigate the self-healing performance of the coating layer, a cut approximately 50 μm wide was made on the surface of each coated sample, deep enough to expose the surface of the underlying PMMA substrate. The samples were then incubated with water for different times (0, 1, 5, and 30 min). In situ observation of the healing process was performed by monitoring changes in surface morphology of the samples with an optical microscope (BX51, Olympus, Tokyo, Japan).
약물 로딩 용량 평가Drug loading capacity assessment
실제 코팅층에 로딩된 CHX의 양을 알아보기 위해 CHX가 로딩된 TA-PEG 코팅층을 NaOH 수용액(3mL, 0.01M)에 완전히 녹이고, 생성된 용액을 2 kDa의 분획분자량을 갖는 투석 튜브로 옮겼다. 그 후, 튜브를 NaOH 수용액(47 mL)에 넣었다. 5일 후 용액 40mL를 취하여 동결건조하였다. 이어서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 특성 분석을 위해 3mL의 탈이온수를 도입하였다(LC-20AT Prominence 시스템, Prominence, Shimadzu, Tokyo, Japan). HPLC 특성 분석을 위해, 크로마토그래피 분리는 이동상으로써 트리플루오로아세트산 수용액(0.1 vol%) 및 아세토니트릴을 3:2 부피 비율로 구성한 용매 혼합물을 사용하여 30°C에서 Discovery C18 columns (150 mm × 4.6 mm, 5 μm, Supelco, Bellefonte, PA, USA)에서 수행하였다. 주입 부피는 10μL이고 유속은 10분의 실행 시간 동안 1.0mL/분이다. 254 nm의 파장(λ)에서 UV 광의 흡광도에 의해 검출을 수행하였다. 로드된 CHX의 양은 일련의 알려진 CHX 농도(5, 10, 20, 50, 70 및 100μg/mL)에서 얻은 보정 곡선을 사용하여 결정되었다.To determine the amount of CHX loaded in the actual coating layer, the TA-PEG coating layer loaded with CHX was completely dissolved in NaOH aqueous solution (3 mL, 0.01 M), and the resulting solution was transferred to a dialysis tube with a molecular weight cutoff of 2 kDa. Afterwards, the tube was placed in aqueous NaOH solution (47 mL). After 5 days, 40mL of the solution was taken and freeze-dried. Then, 3 mL of deionized water was introduced for high-performance liquid chromatography (HPLC) characterization (LC-20AT Prominence system, Prominence, Shimadzu, Tokyo, Japan). For HPLC characterization, chromatographic separation was performed on Discovery C18 columns (150 mm mm, 5 μm, Supelco, Bellefonte, PA, USA). The injection volume is 10 μL and the flow rate is 1.0 mL/min for a run time of 10 min. Detection was performed by absorbance of UV light at a wavelength (λ) of 254 nm. The amount of CHX loaded was determined using a calibration curve obtained from a series of known CHX concentrations (5, 10, 20, 50, 70, and 100 μg/mL).
약물 방출 거동 평가Drug release behavior evaluation
코팅층에서 CHX의 방출 거동을 조사하기 위해 코팅된 시편과 3mL의 PBS(phosphate-buffered saline) 용액 (pH 7.4)을 분획분자량이 2 kDa인 투석관에 넣었다. 그 후, 튜브를 37 ℃에서 PBS 용액 (47mL)에 넣었다. 결정된 시점에서 40mL의 용액을 제거하고, 40 mL의 새로운 PBS 용액을 보충하였다. 그런 다음 취한 용액을 동결건조하고 3 mL의 탈이온수를 도입하여 CHX의 농축된 용액을 얻었으며 이는 HPLC 특성 분석에 사용되었다. 크로마토그래피 분리는 약물 로딩 용량 테스트에 사용된 것과 동일한 설정 및 조건에서 수행되었다. 방출된 CHX의 양은 일련의 CHX 용액에서 얻은 보정 곡선을 사용하여 결정되었다.To investigate the release behavior of CHX from the coating layer, the coated specimen and 3 mL of phosphate-buffered saline (PBS) solution (pH 7.4) were placed in a dialysis tube with a molecular cutoff of 2 kDa. Afterwards, the tube was placed in PBS solution (47 mL) at 37 °C. At determined time points, 40 mL of solution was removed and 40 mL of fresh PBS solution was replenished. Then, the taken solution was lyophilized and 3 mL of deionized water was introduced to obtain a concentrated solution of CHX, which was used for HPLC characterization. Chromatographic separation was performed under the same settings and conditions as used for drug loading capacity testing. The amount of CHX released was determined using a calibration curve obtained from a series of CHX solutions.
세포 독성 평가Cytotoxicity evaluation
MC3T3-E1 세포에 대한 TA-PEG 코팅층의 세포독성은 live/dead assay를 사용하여 결정되었다. 간단히 말해서, 에탄올을 용매로 사용한 PMMA 용액(8 wt%)을 3,000 rpm에서 1분 동안 스핀 코팅한 후, 침전을 통해 TA-PEG 에멀젼을 침착시켜 유리 슬라이드 상에 PMMA 층을 형성하였다. 이후 TA-PEG가 코팅된 시료를 12-well 세포 배양 플레이트에 넣고 MC3T3-E1 세포를 5 × 104 cells/well의 밀도로 파종하였다. 5 % CO2 환경 하에서 DMEM으로 37 °C에서 3일간 배양한 후, 배지를 제거하고 샘플을 PBS 용액으로 2회 세척하였다. 그런 다음 이전에 보고된 바와 같이 상업적으로 이용 가능한 키트(Biotium, Fremont, CA, USA)를 사용하여 live/dead assay를 수행하였다. 분석 시약에 의해 유도된 형광은 공초점 레이저 스캐닝(CLS) 현미경(LSM700, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)을 사용하여 모니터링되었다.The cytotoxicity of the TA-PEG coating layer on MC3T3-E1 cells was determined using a live/dead assay. Briefly, a PMMA solution (8 wt%) using ethanol as a solvent was spin-coated at 3,000 rpm for 1 minute, and then the TA-PEG emulsion was deposited through precipitation to form a PMMA layer on a glass slide. Afterwards, the TA-PEG-coated sample was placed in a 12-well cell culture plate, and MC3T3-E1 cells were seeded at a density of 5 × 10 4 cells/well. After culturing for 3 days at 37 °C with DMEM in a 5% CO 2 environment, the medium was removed and the samples were washed twice with PBS solution. Then, live/dead assay was performed using a commercially available kit (Biotium, Fremont, CA, USA) as previously reported. Fluorescence induced by the assay reagents was monitored using a confocal laser scanning (CLS) microscope (LSM700, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany).
<결과 및 평가><Results and Evaluation>
코팅층 형성Coating layer formation
생체 적합성, 비용 효율성 및 조작 용이성으로 인해 임시 치과 수복물의 제작에 널리 사용되는 PMMA 기판을 TA-PEG 에멀젼과 함께 배양하였다(도 1의 b). 접촉각을 측정한 결과, 물 접촉각의 평균값은 65.1°로 처리되지 않은 PMMA 시편(75.2°)보다 작았다. 접촉각의 감소는 상대적으로 친수성인 TA-PEG 복합체를 갖는 코팅층이 기판에 발생했으며 코팅층은 샘플에 기계적 응력을 가함으로써 가시화될 수 있음을 시사한다. 도 1의 d에 도시된 바와 같이, 날카로운 균열이 관찰되어 기판에 직접 TA-PEG 코팅층이 형성되었으며, 삽입된 단면의 SEM 이미지에서 층이 균일한 두께(평균 7.8μm)임을 확인할 수 있었다. 또한, 코팅층의 어떠한 박리도 관찰되지 않았으며, 이는 기판에 대한 우수한 결합을 나타낸다. 이 결과는 분자에 존재하는 디히드록시페닐 및 트리히드록시페닐 그룹에 기인하는 TA의 기질 독립적인 표면 고정 특성 때문이었다.PMMA substrate, which is widely used in the fabrication of temporary dental restorations due to its biocompatibility, cost-effectiveness, and ease of manipulation, was incubated with the TA-PEG emulsion (Figure 1b). As a result of measuring the contact angle, the average value of the water contact angle was 65.1°, which was smaller than that of the untreated PMMA specimen (75.2°). The decrease in contact angle suggests that a coating layer with the relatively hydrophilic TA-PEG complex has developed on the substrate and that the coating layer can be visualized by applying mechanical stress to the sample. As shown in Figure 1 d, sharp cracks were observed and a TA-PEG coating layer was formed directly on the substrate, and the SEM image of the inserted cross-section confirmed that the layer had a uniform thickness (average 7.8 μm). Additionally, no delamination of the coating layer was observed, indicating excellent bonding to the substrate. This result was attributed to the substrate-independent surface anchoring property of TA due to the dihydroxyphenyl and trihydroxyphenyl groups present in the molecule.
코팅 형성 시간 및 코팅 두께 최적화Optimize coating formation time and coating thickness
TA-PEG 코팅층의 성공적인 형성의 핵심은 TA-PEG 복합체의 침전을 유도하는 것이다. 이를 달성하려면 에멀젼에 NaCl을 첨가하는 것이 중요하다. NaCl이 없는 상태에서 에멀젼의 제타 전위값은 -26.8 mV로 정전기 반발에 의한 에멀젼을 안정화하기에 충분하였다. 결과적으로 에멀젼은 침전 없이 최대 2일 동안 매우 안정하여 배양된 PMMA 기질의 물 접촉각에 변화가 없었다. 그러나 NaCl을 함유한 에멀젼에서 제타 전위(-4.7 mV)의 증가가 관찰되었다. 이러한 결과는 Na+ 이온이 TA-PEG 복합체의 음전하를 스크리닝하였기 때문이다. 전하 스크리닝은 시간이 지남에 따라 유체역학적 직경의 증가와 함께 복합체의 더 큰 응고를 초래하여 결과적으로 복합체의 중력 침전을 유도하였다.The key to successful formation of the TA-PEG coating layer is to induce precipitation of the TA-PEG complex. To achieve this, it is important to add NaCl to the emulsion. In the absence of NaCl, the zeta potential value of the emulsion was -26.8 mV, which was sufficient to stabilize the emulsion by electrostatic repulsion. As a result, the emulsion was very stable for up to 2 days without precipitation, resulting in no change in the water contact angle of the cultured PMMA substrate. However, an increase in zeta potential (-4.7 mV) was observed in emulsions containing NaCl. This result is because Na + ions screened the negative charge of the TA-PEG complex. Charge screening resulted in greater coagulation of the complex with an increase in hydrodynamic diameter over time, ultimately leading to gravitational settling of the complex.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 에멀젼(TA 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG 1.0mg/mL, 1M NaCl)과 함께 배양 시간을 달리하여 측정한 PMMA 기질의 표면 형태 변화를 도시한 것이다. 도 2의 a를 참조하면, 10분간 배양하면 구형 복합체의 초기 침전으로 인해 TA-PEG 복합체로 부분 코팅이 가능하였다. 도 2의 b 및 c를 참조하면, b는 20분간, c는 40분간 배양을 진행한 것으로, 배양이 더 진행됨에 따라 더 많은 복합체가 침전된 다음 서로 유착되어 코팅 범위가 증가하였다. 도 2의 d를 참조하면, 90분의 배양 후, 매끄러운 표면을 가진 TA-PEG 코팅층이 형성되었다. 단면 SEM 이미지(삽입)에서 결정된 평균 두께는 약 7.6μm였으며, 이는 120분 동안 배양된 샘플의 두께와 유사하였다(도 1의 d).Figure 2 shows changes in the surface morphology of the PMMA substrate measured at different incubation times with a TA-PEG emulsion (TA 5 mg/mL, PEG with M W of 100 kDa, 1.0 mg/mL, 1 M NaCl) according to an embodiment of the present invention. It shows. Referring to Figure 2 a, after incubation for 10 minutes, partial coating with the TA-PEG complex was possible due to the initial precipitation of the spherical complex. Referring to b and c of Figure 2, b was cultured for 20 minutes and c was cultured for 40 minutes. As culture progressed, more complexes precipitated and then adhered to each other, increasing the coating coverage. Referring to Figure 2d, after 90 minutes of incubation, a TA-PEG coating layer with a smooth surface was formed. The average thickness determined from the cross-sectional SEM image (inset) was approximately 7.6 μm, which was similar to the thickness of the sample incubated for 120 min (Figure 1 d).
그러나, 임상 상황에서 코팅층은 균일하게 10분 이내에 형성되어야 하므로, 이를 달성하기 위해 더 높은 농도(5mg/mL)의 PEG 수용액을 사용하여 TA-PEG 에멀젼에 존재하는 PEG의 양을 늘렸다.However, in clinical situations, the coating layer must be uniformly formed within 10 min, so to achieve this, a higher concentration (5 mg/mL) of PEG aqueous solution was used to increase the amount of PEG present in the TA-PEG emulsion.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 더 많은 양의 PEG(TA 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG 2.5mg/mL, NaCl 1M)를 포함하는 TA-PEG 에멀젼과 함께 배양 시간을 달리하여 측정한 PMMA 기질의 SEM 이미지를 도시한 것이다. 도 3의 a를 참조하면, 10분 배양 후 생성된 기질은 코팅이 거친 표면으로 불완전하지만, 더 적은 양의 PEG(TA 5mg/mL, MW = 100kDa의 PEG 1mg/mL, NaCl 1M)을 포함하는 에멀전으로 배양했을 때보다 더 넓게 코팅되었음을 확인하였다. 도 3의 b 및 c를 참조하면, b는 20분간, c는 40분간 배양을 진행한 것으로, 적용 범위는 배양 시간에 따라 점차 증가하여 기판의 표면 거칠기가 감소하였다. 도 3의 d를 참조하면, 60분 배양 후 평균 두께가 13.2μm인 균일한 코팅층이 형성되었으며, 추가 배양은 표면 형태와 두께를 변경시키지 않았다. 이러한 결과는 에멀젼에 더 많은 PEG를 사용하는 것이 코팅층 형성 속도를 높이는 데 효과적임을 나타낸다.Figure 3 shows TA-PEG emulsion containing a larger amount of PEG (TA 5 mg/mL, PEG with M W of 100 kDa 2.5 mg/mL, NaCl 1M) according to an embodiment of the present invention at different incubation times. The SEM image of the measured PMMA substrate is shown. Referring to Figure 3 a, the resulting substrate after 10 min of incubation had an incomplete coating with a rough surface, but contained a lower amount of PEG (TA 5 mg/mL, PEG with M W = 100 kDa 1 mg/mL, NaCl 1M). It was confirmed that the coating was more extensive than when cultured with an emulsion. Referring to Figures b and c of Figure 3, b was incubated for 20 minutes and c was incubated for 40 minutes. The application range gradually increased with the incubation time and the surface roughness of the substrate decreased. Referring to Figure 3d, after 60 minutes of incubation, a uniform coating layer with an average thickness of 13.2 μm was formed, and additional incubation did not change the surface shape and thickness. These results indicate that using more PEG in the emulsion is effective in increasing the rate of coating layer formation.
TA-PEG 복합체를 사용하여 더 빠른 코팅을 유도하기 위해 더 많은 양의 NaCl(TA, 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG, 2.5mg/mL, NaCl, 2M)이 포함된 에멀젼을 준비하였다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 에멀젼(TA 5mg/mL, MW가 100kDa인 PEG 2.5mg/mL, NaCl 2M)과 함께 배양 시간을 달리하여 측정한 PMMA 기질의 SEM 이미지를 도시한 것이다. 도 4의 a를 참조하면, 2M의 NaCl이 포함된 에멀젼을 사용하면, 10분 동안 배양한 후 PMMA 기판에 평균 두께 1.8μm의 균일한 층이 형성되었다. AFM으로 측정한 RMS(Root Mean Square) 거칠기는 0.688nm로 표면이 매우 매끄러웠음을 확인하였다. 이 빠른 코팅 형성은 TA-PEG 착물의 침전을 촉진하는 Na+를 첨가하여 얻은 더 강한 전하 스크리닝으로 인한 것이다. 도 4의 b 및 c를 참조하면, b는 20분간, c는 40분간 배양한 것으로, 기판의 추가 배양은 RMS 거칠기(b:0.500nm, c:0.848nm)의 변화 없이 코팅층 두께를 증가시켰다. 도 4의 d를 참조하면, 20분 및 40분 동안의 배양은 코팅층의 두께를 7.9 및 13.2 μm로 증가시켰다. 그러나 60분 후에는 침전이 완료되어 두께의 증가는 없었다.To induce faster coating using the TA-PEG complex, an emulsion containing a larger amount of NaCl (TA, 5 mg/mL; PEG with MW of 100 kDa, 2.5 mg/mL; NaCl, 2M) was prepared. Figure 4 shows SEM images of a PMMA substrate measured at different incubation times with a TA-PEG emulsion (TA 5 mg/mL, PEG with M W of 100 kDa 2.5 mg/mL, NaCl 2M) according to an embodiment of the present invention. It is shown. Referring to Figure 4 a, when an emulsion containing 2M NaCl was used, a uniform layer with an average thickness of 1.8 μm was formed on the PMMA substrate after incubation for 10 minutes. The RMS (Root Mean Square) roughness measured by AFM was 0.688nm, confirming that the surface was very smooth. This rapid coating formation is due to the stronger charge screening obtained by adding Na + , which promotes precipitation of the TA-PEG complex. Referring to Figure 4 b and c, b was cultured for 20 minutes and c was cultured for 40 minutes. Additional culture of the substrate increased the coating layer thickness without change in RMS roughness (b: 0.500 nm, c: 0.848 nm). Referring to Figure 4d, incubation for 20 and 40 minutes increased the thickness of the coating layer to 7.9 and 13.2 μm. However, after 60 minutes, precipitation was complete and there was no increase in thickness.
그러나, 도 4의 a에 도시된 바와 같이, 10분 배양 후 TA-PEG 복합체를 이용한 균일한 코팅에 성공하였지만, 형성된 층이 상대적으로 얇아 자가치유에 불리하며, 특히 심각한 손상으로 인한 코팅으로부터 손실된 물질의 보상이 불리하다. 이러한 이유로 10분 내에 더 두꺼운 코팅층을 형성하는 것이 필요하다. 그래서, 2M로 NaCl의 농도를 유지하면서 PEG(MW = 100kDa) 수용액 10 mg/mL의 농도에서 제조된 에멀젼을 사용하여 코팅층을 제조하였다.However, as shown in Figure 4 a, although uniform coating using the TA-PEG complex was successful after 10 minutes of incubation, the formed layer is relatively thin and is disadvantageous for self-healing, especially when it is lost from the coating due to severe damage. Material compensation is unfavorable. For this reason, it is necessary to form a thicker coating layer within 10 minutes. Therefore, a coating layer was prepared using an emulsion prepared at a concentration of 10 mg/mL of PEG (MW = 100 kDa) aqueous solution while maintaining the NaCl concentration at 2M.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA의 농도를 달리하여 제조한 TA-PEG 에멀젼과 함께 10분동안 배양한 PMMA 기질의 SEM 이미지를 도시한 것이다. 도 5의 a를 참조하면, TA 5 mg/mL, MW = 100 kDa인 PEG 5 mg/mL 및 2 M NaCl을 포함하는 에멀젼으로 10분 동안 배양한 후 얻은 PMMA 기질의 SEM 이미지를 나타내며, 평균 12.1μm 두께의 TA-PEG 코팅층의 형성이 평활한 표면(RMS 거칠기 0.740nm)을 갖는 것이 관찰되었다.Figure 5 shows SEM images of a PMMA substrate incubated for 10 minutes with a TA-PEG emulsion prepared with different concentrations of TA according to an embodiment of the present invention. Referring to Figure 5 a, it shows the SEM image of the PMMA substrate obtained after incubation for 10 min with an emulsion containing TA 5 mg/mL, PEG 5 mg/mL with M W = 100 kDa, and 2 M NaCl, with the average The formation of a 12.1 μm thick TA-PEG coating layer was observed to have a smooth surface (RMS roughness 0.740 nm).
또한 에멀젼의 TA 양을 변화시켜 두께 수치가 다른 TA-PEG 코팅층을 추가로 만들었다. 도 5의 b 내지 d는 각각 2.5, 7.5 및 10 mg/mL의 TA를 포함하는 에멀전(MW = 100kDa인 PEG 5 mg/mL; NaCl 2M)으로 10분 간의 배양을 통해 형성된 결과 샘플의 SEM 이미지를 나타낸 것이다. TA 분자의 작은 크기에도 불구하고, 에멀젼에서 더 많은 양의 TA를 사용하면 형성된 층의 두께가 증가하였다. 예를 들어, TA 2.5 mg/mL를 포함하는 에멀젼은 평균 두께가 7.4μm인 TA-PEG 코팅층을 생성한 반면, TA 7.5 mg/mL를 포함하는 에멀젼은 22.6 μm의 평균 두께를 형성하였다. 추가적으로 모든 샘플에서 매끄러운 표면이 관찰되었으며, 이는 작은 RMS 거칠기(a: 0.740μm, b: 0.663μm, c: 0.906μm, d: 0.887μm) 값으로 확인되었다. 그러나 도 5의 d를 참조하면, TA 10 mg/mL를 포함하는 에멀젼에서 얻은 샘플은 표면에 많은 거시적 균열을 나타내었다. 이러한 결함의 발생은 TA에 존재하는 dihydroxyphenyl 및 trihydroxyphenyl 그룹인 수소 결합 공여체의 수가 증가하여 TA-PEG 코팅층에서 광범위한 가교를 유도하며, 층을 취약하게 만들고 결과적으로 건조로 인한 부피 수축으로 인해 균열을 형성한 것이다.Additionally, TA-PEG coating layers with different thickness values were additionally created by changing the amount of TA in the emulsion. Figure 5b-d are SEM images of the resulting samples formed through 10 min of incubation with emulsions containing 2.5, 7.5, and 10 mg/mL of TA, respectively (5 mg/mL PEG with M W = 100 kDa; NaCl 2M). It represents. Despite the small size of the TA molecules, using higher amounts of TA in the emulsion increased the thickness of the formed layer. For example, the emulsion containing 2.5 mg/mL of TA produced a TA-PEG coating layer with an average thickness of 7.4 μm, whereas the emulsion containing 7.5 mg/mL of TA formed an average thickness of 22.6 μm. Additionally, smooth surfaces were observed in all samples, confirmed by small RMS roughness values (a: 0.740 μm, b: 0.663 μm, c: 0.906 μm, d: 0.887 μm). However, referring to Figure 5d, the sample obtained from the emulsion containing 10 mg/mL TA showed many macroscopic cracks on the surface. The occurrence of these defects is due to the increased number of hydrogen bond donors, dihydroxyphenyl and trihydroxyphenyl groups present in TA, which leads to extensive cross-linking in the TA-PEG coating layer, making the layer brittle and consequently forming cracks due to volumetric shrinkage due to drying. will be.
PEG 분자량이 TA-PEG 코팅층 형성에 미치는 영향을 확인하기 위해 분자량이 더 큰 PEG를 사용하였다. MW= 400 kDa인 PEG를 사용하여 TA-PEG 복합체의 에멀젼을 제조할 때 더 긴 중합체 사슬의 많은 수소 결합 수용체가 TA와 상호작용하여 TA와 PEG 사이의 즉각적인 응집을 유발하여 TA-PEG 코팅층 형성을 방해하였다. MW = 200kDa인 PEG에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 침전 가능한 에멀젼은 PEG 0.5 mg/mL와의 혼합물에서 제조할 수 있다.To determine the effect of PEG molecular weight on the formation of the TA-PEG coating layer, PEG with a larger molecular weight was used. When preparing emulsions of TA-PEG complexes using PEG with M W = 400 kDa, many hydrogen bond acceptors from the longer polymer chain interact with TA, causing immediate aggregation between TA and PEG, forming a TA-PEG coating layer. interfered with. Similar results were observed for PEG with M W = 200 kDa. Precipitable emulsions can be prepared in mixtures with 0.5 mg/mL PEG.
도 5의 e 내지 h는 각각 TA 농도를 달리하고 PEG의 분자량을 높인 에멀젼(MW = 200kDa인 PEG 0.5mg/mL; NaCl 2M)으로 10분 동안 배양한 후 PMMA 기질의 SEM 이미지를 나타낸 것이다. 도 5의 e 내지 h는 각각 2.5, 5.0, 7.5 및 10 mg/mL TA를 포함하는 에멀젼(MW = 200kDa인 PEG 0.5mg/mL; NaCl 2M)을 사용하여 관찰한 결과, 모든 샘플에서 거친 표면이 관찰되었으며, 샘플들의 두께 수치는 도 5의 a 내지 d에서 도시된 샘플과 비교하였을 때 더 작았다. 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA-PEG 에멀젼(TA 5mg/mL, MW= 200 kDa인 PEG 0.5 mg/mL, NaCl 2M)과 함께 12시간 동안 배양한 PMMA 기판의 SEM 및 AFM 이미지를 도시한 것이다. 도 6을 참조하면, 도 5의 f와 비교 시, 배양 시간의 증가에도 불구하고 에멀젼 내 TA-PEG 복합체의 양이 충분하지 않았기 때문에 두께의 유의한 증가는 없었다. 또한, 표면의 평활도가 달성되지 않았으며, 이는 더 강한 수소 결합 상호작용으로 침전된 착물 사이의 유착이 어렵기 때문이다.Figures 5 e to h show SEM images of the PMMA substrate after incubation for 10 minutes with emulsions containing different TA concentrations and increased molecular weight of PEG (0.5 mg/mL PEG with M W = 200 kDa; 2 M NaCl). Figure 5 e to h show rough surfaces in all samples observed using emulsions containing 2.5, 5.0, 7.5, and 10 mg/mL TA, respectively (0.5 mg/mL PEG with M W = 200 kDa; NaCl 2M). This was observed, and the thickness values of the samples were smaller when compared to the samples shown in Figure 5 a to d. Figure 6 shows SEM and AFM images of a PMMA substrate incubated for 12 hours with a TA-PEG emulsion (TA 5 mg/mL, PEG with M W = 200 kDa 0.5 mg/mL, NaCl 2M) according to an embodiment of the present invention. It shows. Referring to Figure 6, compared to Figure 5f, despite the increase in incubation time, there was no significant increase in thickness because the amount of TA-PEG complex in the emulsion was insufficient. Additionally, surface smoothness was not achieved, which is due to the difficult coalescence between the precipitated complexes due to stronger hydrogen bonding interactions.
평가evaluation
(1) 코팅된 PMMA 샘플의 표면 특성(1) Surface properties of coated PMMA samples
MW = 200kDa인 PEG로 만든 샘플의 경우, 거친 표면이 시험 액체의 접촉각에 영향을 미칠 수 있다. 이를 피하기 위해 PMMA가 코팅된 실리콘 웨이퍼 표면에 TA-PEG 층을 형성하고 PMMA 성분을 톨루엔에 용해하여 독립형 TA-PEG 코팅층을 준비하였다.For samples made from PEG with M W = 200 kDa, the rough surface may affect the contact angle of the test liquid. To avoid this, a TA-PEG layer was formed on the surface of a PMMA-coated silicon wafer, and a stand-alone TA-PEG coating layer was prepared by dissolving the PMMA component in toluene.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA 농도를 달리하였을 때, TA-PEG 층의 접촉각, 표면장력, 접착력 및 연필 경도를 도시한 것이다. 도 7의 a를 참조하면, PEG 분자량이 100kDa 및 200kDa일 때, TA 농도를 달리하여 측정한 TA-PEG 층의 접촉각을 나타내는 것으로, MW = 100 kDa인 PEG를 사용하여 준비한 층의 경우(도 5의 a 내지 d), 물 접촉각에는 큰 차이가 없었지만 요오드화메틸렌의 접촉각은 TA를 더 많이 첨가함에 따라 증가하였다. 예를 들어, TA 5mg/mL, PEG 5mg/mL, 2-M NaCl(도 5의 a)을 포함하는 에멀전을 이용하여 10분 동안 인큐베이션 후 생성한 샘플은 65.5°의 물 접촉각과 34.3°의 요오드화메틸렌 접촉각을 나타냈지만, 반면에 TA 10 mg/mL, PEG 5 mg/mL, 2-M NaCl을 포함하는 에멀전을 이용하여 제조한 샘플은 65.6°의 물 접촉각과 37.2°의 요오드화메틸렌 접촉각이 나타내었다(도 5의 d). MW = 200kDa인 PEG로부터 제조된 샘플에서도 유사한 경향이 관찰되었다.Figure 7 shows the contact angle, surface tension, adhesion, and pencil hardness of the TA-PEG layer when the TA concentration was varied according to an embodiment of the present invention. Referring to Figure 7 a, this shows the contact angle of the TA-PEG layer measured at different TA concentrations when the PEG molecular weight is 100 kDa and 200 kDa, in the case of a layer prepared using PEG with M W = 100 kDa (Figure 5 a to d), there was no significant difference in the water contact angle, but the contact angle of methylene iodide increased as more TA was added. For example, the sample produced after incubation for 10 minutes using an emulsion containing 5 mg/mL of TA, 5 mg/mL of PEG, and 2-M NaCl (Figure 5a) had a water contact angle of 65.5° and an iodide contact angle of 34.3°. On the other hand, the sample prepared using an emulsion containing 10 mg/mL of TA, 5 mg/mL of PEG, and 2-M NaCl showed a water contact angle of 65.6° and a methylene iodide contact angle of 37.2°. (Figure 5d). A similar trend was observed in samples prepared from PEG with M W = 200 kDa.
도 7의 b를 참조하면, TA 농도를 달리하여 측정한 TA-PEG 층의 계산된 표면장력(γTA-PEG)를 보여주며, 이는 PEG 분자량에 관계없이 에멀젼에 더 많은 TA를 추가함에 따라 γTA-PEG가 약간 감소하였다. 표면 장력(γP/γ)의 극성 기여는 더 많은 TA를 함유하는 에멀젼으로 만든 샘플에서 더 강하였다. 도 7의 b의 결과와 접착력 추정을 위한 수학식(Ko 2019)을 사용하여, 각 시스템에서 TA-PEG 코팅층과 PMMA 기판 사이의 접착 에너지(W)를 결정할 수 있었다. 도 7의 c를 참조하면, TA 농도를 달리하여 측정한 TA-PEG 층의 접착력을 나타내는 것으로, PEG의 분자량에 관계없이 접착값의 유사한 값(약 83 mJ/m2)이 모든 샘플에 대해 얻어졌다.Referring to Figure 7b, it shows the calculated surface tension (γ TA-PEG ) of the TA-PEG layer measured at different TA concentrations, which shows that γ increases as more TA is added to the emulsion, regardless of the PEG molecular weight. TA-PEG slightly decreased. The polar contribution of surface tension (γ P /γ) was stronger in samples made from emulsions containing more TA. Using the results in Figure 7b and the equation for estimating adhesion (Ko 2019), the adhesion energy (W) between the TA-PEG coating layer and the PMMA substrate in each system could be determined. Referring to Figure 7c, the adhesion of the TA-PEG layer measured at different TA concentrations is shown. Similar adhesion values (approximately 83 mJ/m 2 ) were obtained for all samples regardless of the molecular weight of PEG. lost.
도 7의 d를 참조하면, TA 농도를 달리하여 측정한 TA-PEG 층의 연필 경도 시험 결과를 나타낸 것으로, TA가 더 많은 에멀젼을 사용하면 경도가 증가된 TA-PEG 코팅층을 제작할 수 있었다. 예를 들어, MW = 100 kDa인 PEG 및 10 mg/mL의 TA를 함유하는 에멀젼으로부터 제조된 샘플(도 5의 d)은 3H 연필 경도 시험에서 어떠한 스크래치도 나타내지 않은 반면, MW = 100 kDa인 PEG 및 2.5 mg/mL의 TA를 함유하는 에멀전으로 만든 샘플(도 5의 b)의 표면은 HB 연필에 의한 깊은 스크래치는 표면에 나타났다. PEG 분자량은 코팅층의 경도에도 영향을 미쳤는데, 동일한 농도의 TA를 사용하여도 PEG의 분자량이 증가하면 TA-PEG 코팅층이 더 단단해졌다. 도 5의 e의 TA-PEG 코팅층은 MW = 200 kDa인 PEG 및 2.5 mg/mL의 TA를 함유한 에멀젼에서 얻은 것으로 4H 연필경도 시험 후 표면에 스크래치 없이 선명한 연필 자국을 나타내었으며, 이는 코팅층이 도 5의 b에 표시된 샘플보다 더 단단함을 나타내는 것이다. 이러한 결과는 각각 TA 분자 및 PEG 사슬의 더 많은 수소 결합 공여체 및 수용체 존재로 인한 더 강한 수소 결합 상호작용 때문이다.Referring to Figure 7d, the pencil hardness test results of the TA-PEG layer measured at different TA concentrations are shown. When an emulsion containing more TA was used, a TA-PEG coating layer with increased hardness could be produced. For example, a sample prepared from an emulsion containing PEG with M W = 100 kDa and 10 mg/mL of TA (Figure 5d) did not show any scratches in the 3H pencil hardness test, whereas M W = 100 kDa. The surface of the sample (Figure 5b) made from an emulsion containing phosphorus PEG and 2.5 mg/mL of TA showed deep scratches by an HB pencil on the surface. PEG molecular weight also affected the hardness of the coating layer. Even when the same concentration of TA was used, as the molecular weight of PEG increased, the TA-PEG coating layer became harder. The TA-PEG coating layer in Figure 5 e was obtained from an emulsion containing PEG with M W = 200 kDa and 2.5 mg/mL of TA, and showed clear pencil marks without scratches on the surface after the 4H pencil hardness test, which indicates that the coating layer was This indicates that it is harder than the sample shown in b of Figure 5. These results are due to stronger hydrogen bond interactions due to the presence of more hydrogen bond donors and acceptors in TA molecules and PEG chains, respectively.
(2) 코팅층의 자가치유능력(2) Self-healing ability of the coating layer
코팅된 치아 수복물이 구강에 배치되면 코팅층은 저작 및 칫솔질 과정에서 발생하는 기계적 연마력을 견뎌야 한다. TA-PEG 코팅층은 길이를 증가시키는 수분 활성화 자가 치유 능력을 나타내었다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 TA의 농도를 달리하여 TA-PEG 코팅층(Mw=100kDa인 PEG 5mg/mL, NaCl 2M)의 수분 활성화 치유 거동을 나타내는 광학 현미경 사진을 도시한 것이다. 도 8의 a 내지 d를 참조하면, MW = 100 kDa인 PEG를 포함하는 에멀젼으로 만든 코팅된 시편(도 5의 a 내지 d)은 물에 30분 담근 후 손상을 자가 수리했는데, 이는 폴리머와 TA 사이의 수소 결합이 재건되었기 때문이다. 손상된 코팅층이 물에 노출되면 TA와 PEG 사이의 약화된 수소 결합이 손상을 채우기 위해 층을 약간 유동적으로 만들고 수소 결합의 재구성을 통해 치유하였다. 그러나 수리에 필요한 시간은 TA의 양에 따라 달랐다. 도 8의 c 및 d를 참조하면, 더 많은 TA를 포함하는 샘플은 수소 결합의 재구성에 이점이 있기 때문에 자율 치유를 더 빨리 완료하였다.When a coated dental restoration is placed in the oral cavity, the coating layer must withstand the mechanical abrasive forces generated during mastication and tooth brushing. The TA-PEG coating layer exhibited water-activated self-healing ability that increased its length. Figure 8 shows optical micrographs showing the water-activated healing behavior of the TA-PEG coating layer (PEG 5 mg/mL with Mw=100 kDa, NaCl 2M) at different concentrations of TA according to an embodiment of the present invention. Referring to Figure 8 a to d, the coated specimen made from an emulsion containing PEG with M W = 100 kDa (Figure 5 a to d) self-repaired the damage after immersion in water for 30 minutes, which was consistent with the polymer and This is because the hydrogen bonds between TAs have been rebuilt. When the damaged coating layer was exposed to water, the weakened hydrogen bonds between TA and PEG made the layer slightly fluid to fill the damage and healed through hydrogen bond reconstruction. However, the time required for repair varied depending on the amount of TA. Referring to Figure 8 c and d, samples containing more TA completed autonomous healing faster due to the advantage in the reconstruction of hydrogen bonds.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 TA의 농도를 달리하여 TA-PEG 코팅층(Mw=200kDa인 PEG 0.5mg/mL, NaCl 2M)의 수분 활성화 치유 거동을 나타내는 광학 현미경 사진을 도시한 것이다. 도 9를 참조하면, MW = 200 kDa인 PEG를 사용하여 준비한 샘플의 경우(도 5의 e 내지 h), 복구가 발생하지 않았으며, 이는 더 긴 폴리머 사슬의 느린 역학으로 인한 것임을 확인하였다.Figure 9 shows optical micrographs showing the water-activated healing behavior of the TA-PEG coating layer (PEG 0.5 mg/mL with Mw=200 kDa, NaCl 2M) at different concentrations of TA according to an embodiment of the present invention. Referring to Figure 9, for samples prepared using PEG with M W = 200 kDa (Figure 5 e to h), no recovery occurred, confirming that this was due to the slow dynamics of the longer polymer chains.
( 3) TA-PEG 코팅층의 항균제 방출능 및 세포독성 평가 ( 3) Evaluation of antibacterial agent release ability and cytotoxicity of TA-PEG coating layer
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 CHX가 로딩된 TA-PEG 코팅층으로 코팅된 PMMA 기질의 SEM 이미지, 수분 접촉 전/후 CHX-TA-PEG 코팅층의 광학 현미경 이미지, CHX의 release profile, 및 TA-PEG 코팅층의 세포독성 측정을 도시한 것이다. 최적의 기계적 안정성, 자가 치유력 및 TA-PEG 코팅층의 표면 거칠기를 고려하여 CHX를 도 5의 c에 도시된 샘플에서 코팅층 형성에 사용된 TA-PEG 에멀젼에 추가하였다(TA, 5 mg/mL, MW = 100 kDa인 PEG, 5 mg/mL ; NaCl, 2M).Figure 10 shows an SEM image of a PMMA substrate coated with a CHX-loaded TA-PEG coating layer according to an embodiment of the present invention, an optical microscope image of the CHX-TA-PEG coating layer before and after moisture contact, a release profile of CHX, and Cytotoxicity measurements of the TA-PEG coating layer are shown. Considering the optimal mechanical stability, self-healing ability, and surface roughness of the TA-PEG coating layer, CHX was added to the TA-PEG emulsion used to form the coating layer in the sample shown in Figure 5c (TA, 5 mg/mL, MW = PEG of 100 kDa, 5 mg/mL; NaCl, 2M).
도 10의 a는 0.1mg/mL CHX를 포함하는 에멀젼에 PMMA 기질을 10분 동안 담근 후 생성된 샘플의 SEM 이미지를 도시한 것이다. 그림 5의 c에 표시된 결과와 유사하게 37.6μg의 CHX를 포함하는 매끄러운 표면을 가진 22.3μm 두께의 TA-PEG 층이 형성되었다. 도 10의 b 및 c를 참조하면, 샘플은 물과 접촉한 후 빠른 자가 치유 능력을 나타냈다. 또한 손상된 표면에 물방울(50μL)을 추가하여 치유할 수 있었다. 이러한 결과는 약물 분자를 코팅층에 혼입하는 것이 코팅층의 형성 및 자가 치유 특성에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주는 것이다. 도 10의 d를 참조하면, 도 10의 a에 표시된 샘플에서 37°C의 PBS 버퍼에서 CHX의 release profile을 도시하는 것이다. 24시간 후, 0.55㎍/mL의 약물이 방출되었고, 방출된 약물 농도는 코팅층에 로딩된 CHX의 양을 증가시킴으로써 더 높을 수 있었으며, 이는 더 많은 CHX가 포함된 에멀젼을 사용하여 달성되었다. 0.3 mg/mL CHX를 포함하는 에멀젼을 사용한 경우, 형성된 TA-PEG 코팅층은 CHX 108.2 μg을 로딩할 수 있으며, 동일한 기간 동안 1.69 μg/mL의 약물을 방출하였다. 더 많은 양의 CHX(0.5mg/mL)를 포함하는 에멀젼을 사용하면 더 농축된 CHX(2.89μg/mL)가 방출되고 약물 부하가 183.2μg로 더 높았다. 실제로 방출된 CHX의 양은 0.25~1μg/mL 범위로 보고된 Streptococcus mutans의 임상 분리주의 최소 억제 농도보다 높았다.Figure 10a shows an SEM image of a sample produced after immersing a PMMA substrate in an emulsion containing 0.1 mg/mL CHX for 10 minutes. Similar to the results shown in Figure 5c, a 22.3 μm thick TA-PEG layer with a smooth surface containing 37.6 μg of CHX was formed. Referring to Figure 10 b and c, the sample exhibited rapid self-healing ability after contact with water. They were also able to heal damaged surfaces by adding water droplets (50 μL) . These results show that incorporating drug molecules into the coating layer does not affect the formation and self-healing properties of the coating layer. Referring to Figure 10d, it shows the release profile of CHX in PBS buffer at 37°C in the sample shown in Figure 10a. After 24 hours, 0.55 μg/mL of drug was released, and the released drug concentration could be higher by increasing the amount of CHX loaded into the coating layer, which was achieved by using an emulsion containing more CHX. When an emulsion containing 0.3 mg/mL CHX was used, the formed TA-PEG coating layer could be loaded with 108.2 μg of CHX, and 1.69 μg/mL of drug was released during the same period. Using an emulsion containing a higher amount of CHX (0.5 mg/mL), more concentrated CHX (2.89 μg/mL) was released and the drug load was higher at 183.2 μg. The amount of CHX actually released ranged from 0.25 to 1 μg/mL, which was higher than the minimum inhibitory concentration of reported clinical isolates of Streptococcus mutans.
또한, TA-PEG 코팅층의 세포독성을 측정하였다. 도 10의 e는 TA 7.5 mg/mL, Mw=100kDa인 PEG 5 mg/mL, NaCl 2M을 포함하는 에멀젼으로부터 제조된 TA-PEG층에 살아있는(초록색) 및 죽은(붉은색) MC3T3-E1 세포를 나타내는 공초점 현미경 이미지를 도시한 것이다. 도 10의 e를 참조하면, 살아있는 세포에서 생성되는 칼세인 매개 밝은 녹색 형광이 관찰되어 코팅층의 우수한 생체적합성을 나타내고 있으며, TA-PEG 코팅층의 무독성은 빠른 제작, 자가 치유 및 항균제 방출 특성과 함께 치과 수복물에서 큰 잠재력을 시사한다.Additionally, the cytotoxicity of the TA-PEG coating layer was measured. Figure 10e shows live (green) and dead (red) MC3T3-E1 cells on a TA-PEG layer prepared from an emulsion containing 7.5 mg/mL of TA, 5 mg/mL of PEG with Mw=100kDa, and 2M NaCl. A confocal microscope image is shown. Referring to Figure 10 e, calcein-mediated bright green fluorescence generated in living cells was observed, indicating excellent biocompatibility of the coating layer, and the non-toxicity of the TA-PEG coating layer, along with its rapid fabrication, self-healing, and antibacterial agent release properties, was used in dentistry. This suggests great potential in restorations.
전술한 내용은 후술할 발명의 청구범위를 더욱 잘 이해할 수 있도록 본 발명 의 특징과 기술적 장점을 다소 폭넓게 상술하였다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The foregoing has described the features and technical advantages of the present invention rather broadly to enable a better understanding of the claims of the invention to be described later. Those skilled in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in other specific forms without changing its technical idea or essential features. Therefore, the embodiments described above should be understood in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention is indicated by the claims described below rather than the detailed description above, and all changes or modified forms derived from the claims and their equivalent concepts should be construed as being included in the scope of the present invention.
Claims (5)
상기 코팅층에서 PEG 및 TA의 함량은 1:1 내지 1:3이며, 상기 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고,
상기 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm로 치아 수복재 상에 코팅되어, 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양이 0.5 내지 3 μg/mL인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층.
A hydrogel coating layer containing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA),
The content of PEG and TA in the coating layer is 1:1 to 1:3, and the molecular weight of PEG is 50k to 150kDa,
The coating layer has an average thickness of 10 to 25 μm and is coated on a tooth restoration material, and the amount of dental drug released after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL. A self-healing coating layer for sustained-release drug for tooth restoration. .
상기 수복재는 polymethyl methacrylate(PMMA), polyethyl methacrylate(PEMA), polyetheretherketone(PEEK), polycarbonate(PC), Bisphenol A-glycidyl methacrylate (Bis-GMA), Urethane dimethacrylate (UDMA) 및 Ethoxylated bisphenol a dimethacrylate (E-BPA)인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층.
According to clause 1,
The restorative materials include polymethyl methacrylate (PMMA), polyethyl methacrylate (PEMA), polyetheretherketone (PEEK), polycarbonate (PC), Bisphenol A-glycidyl methacrylate (Bis-GMA), Urethane dimethacrylate (UDMA), and Ethoxylated bisphenol a dimethacrylate (E-BPA). ) Drug sustained-release self-healing coating layer for tooth restoration, characterized in that.
(b) 상기 에멀젼에 염 1 내지 5M을 첨가하여 에멀젼을 침전시켜 침전물을 형성하는 단계;
(c) 상기 침전물에 치과용 약물을 첨가하여, 치과용 약물이 로딩된 TA-PEG 에멀젼을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 TA-PEG 에멀젼에 수복물을 침지하여 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하며,
상기 (a)의 PEG의 분자량은 50k 내지 150kDa이고, 상기 (d)의 코팅층의 평균 두께는 10 내지 25 μm인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층의 제조방법.
(a) mixing polyethylene glycol (PEG) and tannic acid (TA) in a volume ratio of 1:1 to 1:3 and stirring to prepare an emulsion;
(b) adding 1 to 5 M of salt to the emulsion to precipitate the emulsion to form a precipitate;
(c) adding a dental drug to the precipitate to form a TA-PEG emulsion loaded with the dental drug; and
(d) forming a coating layer by immersing the restoration in the TA-PEG emulsion,
A method for producing a sustained-release drug self-healing coating layer for tooth restoration, characterized in that the molecular weight of the PEG in (a) is 50k to 150kDa, and the average thickness of the coating layer in (d) is 10 to 25 μm.
상기 (d)단계에서 코팅층이 형성되는 시간은 10분 이내인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층의 제조방법.
According to clause 3,
A method of manufacturing a sustained-release self-healing coating layer for tooth restoration, characterized in that the time for forming the coating layer in step (d) is within 10 minutes.
상기 코팅층에서 24시간 후 방출된 치과용 약물의 양은 0.5 내지 3 μg/mL인 것을 특징으로 하는 치아 수복을 위한 약물 서방성 자가 치유 코팅층의 제조방법.According to clause 3,
A method of producing a sustained-release drug self-healing coating layer for tooth restoration, characterized in that the amount of dental drug released from the coating layer after 24 hours is 0.5 to 3 μg/mL.
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| KR20010021911A (en) | 1997-07-23 | 2001-03-15 | 추후제출 | Tannic acid-polymer compositions for controlled release of pharmaceutical agents, particularly in the oral cavity |
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