KR20230144561A - 여드름 치료에 사용하기 위한 유전자 발현의 감소 - Google Patents

여드름 치료에 사용하기 위한 유전자 발현의 감소 Download PDF

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KR20230144561A
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KR
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acne
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cxcl13
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KR1020237030119A
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발레리 쥘리아
자옌드라 쿠마르 크리쉬나스와미
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갈더마 홀딩 소시에떼 아노님
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Abstract

본원에는 CXCL13 및 XCL1과 같은 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드, 및 MMP12 및 MMP13과 같은 기질 메탈로프로테이나제를 포함하는 다양한 유전자의 발현을 감소시키고/시키거나 이의 활성을 억제하는 약제학적 조성물을 사용하여 피부 질환을 치료하는 방법이 개시된다. 약제학적 조성물은 여드름과 같은 피부 질환의 발병기전에서 표피 분화 및 증식 뿐만 아니라 선천적 및 적응 면역 세포에서 효과적으로 작용한다.

Description

여드름 치료에 사용하기 위한 유전자 발현의 감소
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 8일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/146,960의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본원에는 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13과 같은 하나 이상의 유전자의 발현을 억제 또는 감소시키는 약제학적 조성물 및 제제를 사용하여, 심상성 여드름(acne vulgaris)과 같은 피부 질환과 연관된 증상을 치료하거나 완화시키는 방법이 기재되어 있다.
하기 논의는 독자가 개시내용을 이해하는 데 도움을 주기 위해 제공되며 그에 대한 선행 기술을 설명하거나 구성하도록 허용되지 않는다.
심상성 여드름(AV)은 가장 흔한 피부 질환 중 하나이며, 털피지샘 단위를 중심으로 하는 다인성 복합 발병기전을 갖는다. 여드름이 생기기 쉬운 피부에서, 염증 과정은 달리 임상적으로 정상으로 보이는 피부에서 눈에 띄게 명백한 병변의 발달에 선행할 수 있다. 따라서, 염증을 표적화하는 것은 여드름 요법의 필수적인 부분이다.
레티노이드 유형의 활성을 갖는 화합물(비타민 A 및 그의 유도체)은 여드름을 포함한 피부과적 병태의 치료 또는 예방에서 그들의 잠재력에 대해 널리 알려져 있다. 레티노이드의 여러 생물학적 효과는 핵 레티노산 수용체(RAR)을 조절함으로써 매개되며, 이는 RAR 반응 요소(RARE)로 알려진 DNA 서열 요소에 레티노이드 X 수용체가 있는 이종이량체 형태(RXR로 알려짐)로 결합함으로써 전사를 활성화시킨다. 인간 RAR의 3 가지 하위유형이 확인되었으며 RARα, RARβ 및 RARγ로 기재되었다. 통상적인 국소 레티노이드는 레티노산 수용체(RAR) 하위유형에 대해 상이한 수용체 결합 프로파일을 가지며, 이는 임상적 차이로 번역할 수 있고 클래스 효과(예컨대 상피 전환의 정규화) 뿐만 아니라 특히 염증 경로의 활성화 또는 억제에서 개별 레티노이드에 대한 특이적 기능적 반응을 초래할 수 있는 유전자 군에 영향을 미칠 수 있다.
분자 수준에서의 유전적 과정과 조절 메커니즘 및 유전자 발현과 수용체 결합의 변이가 어떻게 임상 치료의 차이로 번역될 수 있는지를 고려하여 피부 질환, 특히 심상성 여드름을 포함한 여드름을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 신규 치료 레지멘을 개발할 필요성이 남아있다.
본원에는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법 및 심상성 여드름과 같은 피부 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 CXCL13 활성을 억제하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 MMP12 및/또는 MMP13 활성을 억제하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 조합된 CXCL13 억제 활성 및 MMP12 및/또는 MMP13 억제 활성을 나타내는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 CXCL13, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 이를 필요로 하는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 CXCL13, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 CXCL13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 MMP12 및/또는 MMP13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 조합된 CXCL13 및 MMP12 및/또는 MMP13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 이를 필요로 하는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1 μg/g 내지 약 100 μg/g의 약제학적 제제를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 1 일 1 회, 1 일 2 회, 주 당 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 6 주마다 1 회, 7 주마다 1 회, 또는 8 주마다 1 회 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 크림 또는 수중유 에멀젼으로 제형화된다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 크림으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서, 대상체는 여드름을 갖는다. 방법의 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 심상성 여드름이다. 방법의 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 얼굴 또는 몸통의 심상성 여드름이다. 방법의 하나 이상의 구현예에서, 심상성 여드름은 경증, 중등도 및 중증 심상성 여드름을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 심상성 여드름이 생긴 대상체의 부위에 국소적으로 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 대상체에게 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환의 치료에 영향을 미치기 위해 대상체에서 적응 면역 반응을 조절하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에서, 대상체에게 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 질환과 연관된 염증 반응을 완화시키는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 심상성 여드름이고 방법은 심상성 여드름을 치료하는 것을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 방법은 대상체의 피부에서 염증을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에게 CXCL13의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시키는 약제학적 제제를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 심상성 여드름을 앓고 있는 환자에서 CXCR5 수용체 활성을 길항하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 구현예에서, 대상체로부터의 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 결정하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 여드름 치료의 효능을 모니터링하거나 결정하는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 대상체는 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물로 치료받는다. 방법의 하나 이상의 구현예에서, 대조군에 비해 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 감소 또는 증가는 여드름 치료의 효능을 결정하는 데 사용된다.
도 1은 여드름 환자에서 생검 샘플링을 위한 방법론을 예시한다.
도 2는 트리파로텐(Trifarotene) 치료 대 자발적으로 해소된 구진(papule) 서명(signature)(NPS-R3 대 NPS-L1), 구진 서명(NPS-L1 대 NPS-LNI), 및 비히클 치료 후 구진의 서명(NPS-L3 대 NPS-L1)에 대한 분석 후 차등적 발현 유전자에 대한 후보의 수를 비교하는 벤 다이어그램을 예시한다.
도 3은 트리파로텐에 의해 고유하게 하향조절되고 염증 세포 침윤 및 세포외 기질 재조직화에 관여하는 유전자를 예시한다.
도 4는 트리파로텐 특이적 유전자 서명의 독창성 경로 분석을 예시한다.
도 5 (a) 및 5 (b)는 트리파로텐 특이적 유전자에 의해 조절되는 질병 및 경로를 나타내는 트리파로텐 및 구진 서명의 공개 표적 분석을 예시한다.
도 6 (a)는 정상 및 여드름 피부 생검(GSE150672)의 단일 세포 데이터 분석을 예시한다. 검출된 주요 세포 유형을 나타내는 데이터세트의 UMAP 표시, 및 도 6 (b)는 섬유아세포, 멜라닌세포, 세정맥 세포, B 세포, 비만 세포 및 골수 세포를 포함하는 상이한 세포 집단과 연관된 마커 유전자의 발현 수준 변화를 예시한다.
도 7은 세포-유형-특이적 유전자 서명 분포를 예시하며, 여기서　(a)는 피부 생검에 존재하는 주요 세포 유형에 대한 발현 변화의 개요이고,　(b-e)는 상이한 부류의 대식세포와 연관된 마커 유전자의 발현 수준 변화를 예시한다.
본 개시내용에 따른 구현예는 이하에서 보다 완전히 설명될 것이다. 그러나, 개시내용의 측면은 상이한 형태로 구현될 수 있으며 본원에 제시된 구현예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이들 구현예는 본 개시내용을 철저하고 완전하게 하며, 당업자에게 본 발명의 범위를 완전히 전달하도록 제공된다. 본원의 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이며 제한하려는 것으로 의도되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 용어(기술적 및 과학적 용어 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 통상적으로 사용되는 사전에 정의된 것과 같은 용어는 본 출원 및 관련 기술의 맥락에서 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며 본원에서 분명히 정의되지 않는 한 이상화되거나 지나치게 형식적인 의미로 해석되어서는 안 되는 것으로 추가로 이해될 것이다. 아래에 명백하게 정의되지 않았지만, 이러한 용어는 그들의 통상적인 의미에 따라 해석되어야 한다.
본원의 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그들의 전문이 참조로 포함된다.
달리 문맥상 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 임의의 조합으로 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 의도된다. 더욱이, 본 개시내용은 또한 하나 이상의 구현예에서, 본원에 제시된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 배제되거나 생략될 수 있는 것으로 고려한다. 예시하기 위해, 명세서에서 복합체가 구성요소 A, B 및 C를 포함한다는 것을 언급하는 경우, A, B 또는 C 중 임의의 것, 또는 이의 조합이 단독으로 또는 임의의 조합으로 생략되고 부인될 수 있음이 구체적으로 의도된다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 모든 명시된 구현예, 특징, 및 용어는 인용된 구현예, 특징, 또는 용어 및 이의 생물학적 등가물을 모두 포함하는 것으로 의도된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 단수형만을 지정하는 것으로 분명히 언급되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 지정한다.
항상 명백하게 언급되는 것은 아니지만, 모든 숫자 지정은 용어 "약"이 선행되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약"은 이해되는 숫자가 본원에 제시된 정확한 숫자로 제한되지 않고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 인용된 숫자의 실질적으로 주위의 숫자를 지칭하는 것으로 의도된다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 사용되는 문맥을 고려하여 당업자에게 분명하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 15%, 10%, 5%, 1%, 또는 0.1%를 의미할 것이다.
또한 본원에 사용된 바와 같이, "및/또는"은 연관된 나열 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합, 뿐만 아니라 대안("또는")으로 해석될 때 조합의 결여를 지칭하고 포함한다. 따라서, 심상성 여드름은 얼굴의 심상성 여드름, 몸통의 심상성 여드름, 또는 얼굴 및 몸통의 심상성 여드름을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하다," "투여," 또는 "투여하는"은 (1)　예컨대 의료 종사자 또는 그의 승인된 대리인에 의해 또는 그의 지시 하에 제공, 수여, 투약 및/또는 처방하는 것, 및 (2) 예컨대 의료 종사자 또는 대상체에 의해 투입, 적용, 복용 또는 소비하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 투여는 국소 투여 경로(예를 들어, 겔, 연고, 크림, 에어로졸 등)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않고 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적절한 통상적인 무독성 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvants), 부형제, 및 비히클을 함유하는 적합한 투여량 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명은 투여 경로, 제형 또는 투약 일정에 의해 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 피부 질환이 "치유"되거나 "낫는" 것으로 간주되든 아니든 그리고 모든 증상이 해소되든 아니든, 피부 질환, 또는 이의 하나 이상의 증상을 완화, 약화, 감쇠 또는 개선하는 것을 포함한다. 용어는 또한 피부 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 감소 또는 예방하고, 피부 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 근본적인 메커니즘을 방해 또는 방지하고, 임의의 치료적 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 "환자"와 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 특히 인간, 말, 소, 돼지, 고양이, 개, 뮤린, 래트, 또는 비인간 영장류를 나타낸다. 하나 이상의 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이의 등가물"은 예를 들어, 치료 활성제의 염, 전구체, 유도체, 에스테르, 다형체 등을 포함한다. 예를 들어, 트리파로텐의 등가물은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
용어 "전구체"는 직접적인 생물학적 전구체 또는 이의 기질, 및 또한 이의 화학적 전구체를 의미한다.
용어 "유도체"는 이의 대사적 유도체 및 이의 화학적 유도체를 둘 다 의미한다.
"유효량"은 예를 들어, 심상성 여드름과 같은 피부 상태 또는 장애의 적어도 하나 이상의 증상을 완화시키는 것과 같이 유익하거나 원하는 결과를 가져오기에 충분한 양이다. 본원에 사용된 바와 같은 유효량은 또한 피부 질환 및/또는 증상(예를 들어 낮은 자존감)의 발생을 지연시키거나 이의 과정을 변경시키거나, 피부 질환의 증상을 역전시키기에 충분한 양을 포함할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 명시하는 것을 가능하지 않다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 대해, 적절한 "유효량"은 일상적인 실험만을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제제 또는 조성물의 유효량은 치료될 부위를 덮기에 충분한 국소 조성물의 얇은 층의 사용을 포함할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 심상성 여드름과 같은 피부 질환은 깨끗함, 거의 깨끗함, 경증, 중등도, 또는 중증으로 점수화된다. "깨끗함," "거의 깨끗함," "경증," "중등도," 및 "중증"은 여드름의 존재, 정도, 해부학적 위치, 신체 상의 정도, 형태학적 병변 유형(예를 들어, 구진, 농포, 결절, 낭종, 흉터, 면포 등), 중증도, 및/또는 강도를 설명하는 기술분야의 용어이다. 당업자는 이들 용어의 경계를 알고 있다.
용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다.
염증성 피부 질환은 잘 알려져 있으며 여드름, 건선, 두드러기, 습진, 빨간 코, 백반, 각화증 및 피부염을 포함할 수 있다. 심상성 여드름은 피지 모낭에서 발생하는 복합 발병기전을 가진 일반적인 만성 염증성 피부병이다. 4 가지 주요 병원성 인자가 식별되었다: (i) 모낭 내 각질화 패턴의 변경, (ii) 피지 생성 증가, (iii) 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 콜로니화, 및 (iv) 염증. 여드름이 생기기 쉬운 피부에서, 염증 과정은 달리 임상적으로 정상으로 보이는 피부에서 눈에 띄게 명백한 병변의 발달에 선행할 수 있으며; 따라서, 염증을 표적화하는 것은 여드름 요법의 필수적인 부분이다. 국소 레티노이드는 핵 수용체와 상호작용하여 유전자 전사에 영향을 미치며; 구체적으로, 그들의 작용은 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)에 의해 매개된다. 레티노산(RA) 또는 합성 RAR 작용제, (예를 들어, 트리파로텐)는 RAR/RXR에 결합하여, 공활성화제 복합체의 형성 및 다운스트림 유전자 발현의 후속 변화를 가능하게 한다. 국소 레티노이드의 항염증 효과는 특히 선천적 면역 반응과 관련하여, 잘 확립되었다. 본 기술은 특정 유전자의 발현을 감소시켜, 적응 면역계에 직접 효과를 나타내고 여드름과 같은 피부 질환에서 염증 반응을 약화시키는 데 도움이 되는 방법을 제공한다.
다음 약어가 본원에서 사용된다: LS = 병변 피부, L1 = 치료 전 LS, L3 = 비히클 치료 후 LS, R3 = CD5789 치료 후 LS, L-NI = 비연관 피부, PS = 불안 경향, 및 NPS = 비불안 경향.
치료 활성제
본 기술에 따라 사용될 치료 활성제 또는 약제학적 제제는 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 화합물을 포함한다. 이러한 유전자의 예는 예를 들어, CXCL13과 같은 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드, 예를 들어, SPP1과 같은 분비된 인단백질, 및 예를 들어, MMP12 및 MMP13과 같은 기질-메탈로프로테이나제 패밀리의 구성원을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 유전자의 다른 예는 표 1에 요약되어 있다. 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 더 많은 유전자의 발현을 감소시킬 수 있으며, 임의적으로 이러한 유전자에 대한 억제 활성을 갖고 여드름의 치료에 사용될 수 있는 적합한 화합물은 예를 들어, 레티노이드 산 또는 합성 레티노산 수용체(RAR) 작용제인 화합물을 포함하는 레티노이드를 포함한다. 레티노이드 산 수용체 γ(RARγ) 작용제의 이러한 하나의 예는 화학명 3"-tert-부틸-4'-(2-하이드록시-에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1',3',1"]테르페닐-4-카르복실산을 갖는 테르페닐 산 유도체인 트리파로텐이다. 트리파로텐은 크림 형태로, 그램 당 50 마이크로그램(mcg/g 또는 μg/g)의 농도로 상표명 AKLIEF®로 시판되고 있다. 구현예에서, 치료 활성제 또는 약제학적 제제는 트리파로텐이다. 구현예에서, 치료 활성제 또는 약제학적 제제는 트리파로텐이 아니다.
본 발명자들은 예기치 않게 표피 분화 및 각질화 과정을 촉진하는 것 외에도, 레티노이드 산 수용체가 염증 세포 침윤(예를 들어, CXCL13, XCL1) 및 세포외 기질 재조직화(예를 들어, SPP1/오스테오폰틴, MMP12, MMP13)에 연관된 유전자를 고유하게 하향조절함을 발견하였다. 또한 LXR/RXR 신호전달이 하향조절됨을 발견하였다. 이러한 지금까지 알려지지 않은 활성은 예시적인 약제학적 제제로서 트리파로텐 및 예시적인 피부 상태로서 심상성 여드름을 사용하여 평가되었다.
등에 중등도 염증성 여드름이 있는 대상체는 전용 등 부위에 0.005% 트리파로텐 또는 비히클 크림으로 27 일 동안 치료받았고, 각 대상체에 대해 4 개의 생검을 수집하였다(비연관 피부, 여드름 구진, 트리파로텐 및 비히클 치료된 부위). 생검의 대규모 유전자 발현 프로파일은 Affymetrix 기술을 사용하여 수행하였고, 치료 특이적 유전자 발현 프로파일은 통계 모델링을 사용하여 생성하였다.
(I) 전사체(Transcriptome) 데이터 및 생물정보 분석의 관련성
트리파로텐이 어떻게 여드름에서 효과를 발휘하는 지 향상된 이해를 얻기 위해, 트리파로텐의 작용을 예로서 사용하여, 유전자 또는 경로를 식별하기 위한 목적으로 심성성 여드름이 있는 환자의 병변 및 비병변 피부로부터 수집된 전사체 데이터에 대해 사후(post-hoc) 생물정보학 분석을 수행하였다. 연구는 선구적이며 정상 피부, 자발적으로 해소되는 여드름 병변, 및 국소-레티노이드-치료된 여드름 병변에서 유전자 발현을 비교한다. 생물정보 분석을 수행하여 대량의 원시 데이터로부터 유용한 정보를 추출한다. 서열 데이터베이스에 저장된 생물학적 및 유전적 데이터는 조직화되고 의문을 제기할 수 있다. 이것은 개별 질병 상태에서 정상 세포 활성이 어떻게 변하는지 연구하는 것을 허용한다.
(II) 임상 개방(open-label) 연구
임상 조사는 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki) 원칙, 및 임상시험 관리기준(Good Clinical Practice)에 대한 ICH 지침에 따라 수행되었다. 임상 연구는 프랑스 Brest 윤리 위원회로부터 승인을 받았다(참조 CPP Quest 6-755). 이것은 심상성 여드름이 있는 18-35 세의 9 명의 환자로부터 수집된 데이터의 사후 분석이었다(EUDRACT 번호 2012-001943-36). 4-주 개방 임상 연구에서, 대상체는 트리파로텐 0.005% 크림 및 비히클 크림을 1 일 1 회 등에 적용하였다. 각 환자는 눈에 보이는 여드름 병변이 없는 피부(비연관 피부)에서 1 개 및 여드름 구진 부위에서 3 개의 4 개의 생검을 다음 시간으로 수행하였다: 하나는 치료 전(0 일), 하나는 비히클 치료 후(27 일), 그리고 하나는 트리파로텐 치료 후(27 일). Aubert 등, Br J Dermatol., 2018 Aug; 179(2):442-456.
대규모 유전자 발현 프로파일링을 위해 샘플을 수집하였다. 대상체는 생검 전에 서면 동의서를 제공하였다. ECLA(여드름 병변 점수 등급) 척도를 사용하여 적어도 하나의 영역이 2 점이고 최대 3 개의 결절이 있는 전체 등에 대해 2 내지 4 점의 점수로 정의된, 스크리닝 시 등에 중등도 염증성 여드름이 있는 대상체를 연구에 포함하였다. 각 대상체는 48 시간 된 적어도 2 개의 구진을 가지고 있으며, 등의 각 절반에 하나씩 있다. 대상체가 여드름 이외의 활성 피부병 또는 염증, 연구 결과를 방해할 수 있는 알려진 근본적인 상태, 국소 마취제 및/또는 국소 소독제에 대한 알레르기 병력, 출혈 장애 병력을 가지고 있거나, 임신/수유(여성) 중인 경우 제외하였다. 사전 정의된 휴약 기간(washout period)은 여드름 치료, 면역억제제, 면역조절제, 전신 코르티코스테로이드, 및 이소트레티노인에 대해 지시되었다. 연구 담당자는 주말을 제외하고 28 일 동안 1 일 1 회 트리파로텐 크림(오른쪽) 또는 비히클(왼쪽)로 환자의 등에 치료를 적용하였다(n=19 적용). 트리파로텐- 및 비히클-치료된 피부의 비병변 영역의 생검은 도 1에 제시된 바와 같이 27 일째에 국소 마취 하에 이루어졌다. 생검은 RNAlater TissueProtect Tubes(Qiagen, 프랑스 레 율리)에 저장하였다.
(III) 분석
생물정보학 분석: 데이터 분석은 Array Studio 소프트웨어(Omicsoft Corporation, 미국 노스캐롤라이나주 케리)를 사용하여 수행하였다. Affymetrix U133 Plus 2.0 칩(GeneChip™, 미국 캘리포니아주 산타클라라)은 다중 배열 평균(RMA) 방법을 사용하여 정규화하였다(예를 들어, Irizarry RA, 등 Exploration, normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probe level data. Biostatistics, 2003; 4:249-64 참조.) 저발현 프로브 세트를 필터링하였다. 추가의 통계 분석을 위해 하나의 조건에서 적어도 5 개의 샘플에서 발현 ≥26을 갖는 Affymetrix 식별자만을 선택하여, HG U133 Plus 2.0 어레이에 존재하는 54675 개의 프로브 세트 중 36245 개에 대한 데이터를 생성하였다. 평균 발현 수준은 RMA-정규화 데이터의 기하 평균을 계산하여 수득하였다. 선형 모델을 정규화된 데이터에 맞추고, 조정된 t-검정을 사용하여 관심 비교 통계 테스트를 수행하였다. 적용가능한 경우 짝비교(Paired) 검정을 사용하였다. P 값은 Benjamini-Hochberg 거짓 발견율(FDR) 방법을 사용하여 다중 테스트를 위해 조정하였다(예를 들어, Benjamini Y, 등, Controlling the false discovery rate in behavior genetics research. Behav Brain Res, 2001; 125:279-84 참조). 차등으로 발현된 후보 유전자는 배수 변화 및 FDA의 조합을 사용하여 선택하였으며; 절대 배수 변화 >2 및 FDA <0.05를 갖는 유전자는 차등으로 발현된 후보 유전자로서 간주하였다.
기능적 및 네트워크 분석은 독창성 경로 분석(Ingenuity Pathway Analysis) 소프트웨어(QIAGEN® Inc., qiagenbioinformatics.com/products/ingenuity-pathway-analysis), 및 공개 표적(Open Targets)(opentargets.org/)으로 생성하였다. IPA를 사용하여 트리파로텐 또는 비히클로 치료 후 여드름 병변 및 병변후 피부에서 차등으로 발현된 유전자와 관련된 표준 경로, 질병 및 기능, 및 유전자 네트워크를 식별하였다. 또한, 유전자 세트 농축 분석은 홀마크(hallmark) 및 리액톰(reactome) 유전자 세트를 사용하여 R 패키지 FGSEA(버전 1.12.0)로 수행하였다.
단일-세포 분석 및 세포 마커 정의: Hughes 등의 단일-세포 RNAseq 데이터를 사용하여 피부 생검 및 연관된 세포 마커에 존재하는 주요 세포 유형을 결정하였다. GSE150672로부터 여드름 및 정상 샘플을 다운로드하고 Seurat 패키지를 사용하여 분석하였다. 데이터를 정규화하고, 크기를 조정하고, 로그 변환하였다. 가장 가변적인 유전자를 그들의 발현 및 분산에 기초하여 선택하였다. 차원수를 줄이기 위해, 주요 구성요소 분석(PCA)을 적용하였다. 처음 8 개의 주요 구성요소를 사용하여 분해능 매개변수 0.4로, Seurat의 그래프 기반 접근법 FindClusters 함수를 사용하여 세포를 클러스터링하였다. 세포 클러스터의 그래픽 표현은 UMAP를 사용하여 달성하였다. 알려진 마커와 차등으로 발현된 유전의 조합을 사용하여 세포 클러스터를 특성화하였다. 점수화 분석을 위해 보유한 주요 세포 유형 마커는 다음을 포함하였다: B 세포: MS4A1, CD79A; 섬유아세포: DCN, COL6A2, APOD, CFD, IGFBP5, COL1A2, COL1A1, COL3A1; 각질세포: KRT5, KRT1, KRT14, KRT15, S100A2, KRT6A, HOPX, KRT10, DSP; 랑게르한스(Langerhans) 세포: CD207; 비만 세포: CPA3, IL1RL1, CTSG, TPSAB1, GATA2; 멜라닌세포: MLANA, MITF, PMEL, DCT; 골수 세포: CD68, CTSS; 슈완(Schwann) 세포: SCN7A; T 세포: CD3D, TRBC2, IL7R, PTPRC, CXCR4; 세정맥 세포: SELE, CD93, TM4SF1, A2M, RCAN1; 혈관 평활근 세포(VSMC): TAGLN, RGS5, MYH11, ACTA2, MYL9.
대식세포 유전자 서명: 각 부류의 대식세포에 특이적인 유전자 마커는 문헌으로부터 유래되었다. M0, M1 및 M2 대식세포의 경우, Newman 등(Robust enumeration of cell subsets from tissue expression proles, Nat Methods, 12:453-7, 2015)에 기재된 마커를 사용하였다. SPP1 활성화된 대식세포의 경우, Morse 등(Proliferating SPP1/MERTK-expressing macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J., 54:1802441)으로부터의 마커를 사용하였다. 최종 마커는 나열된 바와 같았다. M0 대식세포: ACP5, BHLHE41, C5AR1, CCDC102B, CCL22, CCL7, COL8A2, CSF1, CXCL3, CXCL5, CYP27A1, DCSTAMP, GPC4, HK3, IGSF6, MARCO, MMP9, NCF2, PLA2G7, PPBP, QPCT, SLAMF8, SLC12A8, TNFSF14, VNN1. M1 대식세포: ACHE, APOBEC3A, APOL3, APOL6, ARRB1, CCL19, CCL5, CCR7, CD38, CD40, CHI3L1, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL9, CYP27B1, DHX58, HESX1, IDO1, IFI44L, IL2RA, KIAA0754, KYNU, LAG3, LAMP3, LILRA3, LILRB2, NOD2, PLA1A, PTGIR, RASSF4, RSAD2, SLAMF1, SLC2A6, SOCS1, TLR7, TNFAIP6, TNIP3, TRPM4. M2 대식세포: AIF1, ALOX15, CCL13, CCL14, CCL23, CD209, CD4, CFP, CLEC10A, CLEC4A, CRYBB1, FES, FRMD4A, FZD2, GSTT1, HRH1, HTR2B, MS4A6A, NME8, NPL, P2RY13, PDCD1LG2, RENBP, WNT5B. SPP1 대식세포: MERTK, CD14, SPP1, CD68, LYZ.
세포 유형 점수화: 각 세포 유형 유전자 서명을 사용하여 이들 마커의 log2 발현 값의 평균으로 계산된, 본 발명의 임상 연구 샘플 각각에서 세포 유형 평균 유전자 발현을 정의하였다. 상자그림을 사용하여 임상 그룹 간의 세포 유형 유전자 발현 점수의 분포를 시각화하였다. 통계적 유의성은 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank sum test)을 사용하여 평가하였다. 그래프는 ggpubr 데이터 시각화 라이브러리를 사용하여 생성하였다.
(IV) 결과
비교 분석을 수행하여 발현 패턴을 식별하였다: 이 분석을 위해, 다음 비교를 수행하여 특징적 발현 패턴을 개발하였다: (a) 치료 전 구진 대 비연관 피부를 사용하여 여드름 서명을 도출하였고; (b) 비히클로 치료한 후 해소된 구진 영역 대 치료 전 구진을 사용하여 자발적으로 해소된 구진의 서명을 도출하였고; (c) 트리파로텐으로 치료 후 해소된 구진 영역 대 치료 전 구진으로 트리파로텐 치료 서명을 결정하였다. 트리파로텐의 작용 방식을 평가하기 위해, 첫번째 유전자 발현 프로파일을 (1) 기준선에서의 여드름 병변(구진 서명), (2) 구진의 자발적인 해소 후 이전 병변 피부(비히클 서명), 및 (3) 트리파로텐 치료 후 구진 해소 후 이전 병변 피부(트리파로텐 서명)에서 도출하였다. 구진 서명은 치료 전 대 비연관 피부 생검을 비교할 때 차등으로 발현된 유전자로서 정의하였고, 구진의 자발적 해소(비히클 서명)는 비히클 치료된 부위와 치료 전 구진 생검 사이에 차등으로 발현된 유전자로서 정의하였고, 트리파로텐 서명은 트리파로텐 치료된 부위와 치료 전 구진 생검 사이에 차등적으로 발현된 유전자로서 정의하였다.
표 1
여드름 서명의 핵심 분석은 세포 운동 및 면역 세포 수송이 여드름 병변에서 증가함을 나타내었다. 경로 분석은 TREM1 신호전달, 수지상 세포와 자연 살해 세포 사이의 혼선, 백혈구 유출 신호전달, 수지상 세포 성숙, 신경염증 경로, 및 박테리아 및 바이러스의 인식에 관여된 패턴 인식 수용체에 대한 양성 z-점수를 나타내었다(z-점수 > 2.5, 모든 이들 경로에 대해 P < 0.001). 음성 z-점수를 간 X 수용체/레티노이드 X 수용체(LXR/RXR) 활성화에 대해 식별하였으며(z-점수 = -1.78, P < 0.001), 이는 레티노이드 X 수용체 경로(및, 결과적으로 각질세포 분화)가 여드름 구진에서 억제될 수 있음을 시사한다.
트리파로텐 서명의 IPA 분석은 LXR/RXR 경로에 대한 양성 z-점수를 나타내었으며(트리파로텐 유전자 서명에 대해 z-점수 = 1.46), 이는 치료 동안 재활성화를 나타낸다. 여드름 유전자 서명의 IPA 질병 및 기능 분석은 또한 세포 이동 및 활성화가 신경염증 경로, 백혈구 유출 신호전달, 세포 운동, 및 면역 세포 수송의 부수적 감소와 함께 여드름 구진에서 상향조절된 주요 과정 중에 있음을 밝혀내었다(표 2 및 3). IPA 분석과 일치하게, 유전자 세트 농축 분석은 트리파로텐 치료가 실제로 염증 모듈("염증 반응," "NF-kB를 통한 TNFA 신호전달," "호중구 탈과립화," "케모카인 및 케모카인 수용체") 및 조직 모델링("콜라겐 분해," "세포외 기질의 분해," "세포외 기질 조직화"을 하향조절함을 밝혀내었다. 표 2는 트리파로텐 치료된 구진의 표준 경로 분석을 나타낸다. 표는 구진 서명 및 트리파로텐 서명으로부터 수득된 최고 농축 z-점수를 갖는 표준 경로를 나타낸다. 모든 경로는 트리파로텐 서명 분석에서 역 농축 점수를 나타낸다.
표 2
표 3은 트리파로텐 치료된 구진에서 질병 또는 기능 활성화를 나타낸다. 이 표는 구진 서명 및 트리파로텐 서명으로부터 수득된 최고 활성화 z-점수를 가진 질병 또는 기능의 선택을 나타낸다. 모든 데이터는 서명 분석의 트리파로텐에서 역할성화 z-점수를 나타낸다.
표 3
또한, 세포 운동 및 면역 세포 수송은 감소된다. 여드름 병변으로부터 생성된 프로파일과 트리파로텐-치료된 병변의 비교는 공통적으로 354 개의 유전자가 있는 것으로 나타났다. 특히, 모든 354 개의 유전자는 트리파로텐 서명과 비교하여 여드름 서명에서 역 방식으로 활성화 또는 탈활성화되었다. 경로 및 과정의 분석은 신경염증 경로의 역전, 기질 메탈로프로테이나제의 억제, LXR/RXR 경로의 관여, 및 면역 이동의 억제를 나타내었다. 트리파로텐은 도 3에 나타낸 바와 같이, 염증 세포 침윤(CXCL13, XCL1) 및 세포외 기질 재조직화(SPP1/오스테오폰틴, MMP12, MMP13)에 관여된 67 개의 유전자를 고유하게 하향조절하였다.
자발적으로 해소된 구진의 핵심 분석(즉, 비히클 서명)은 트리파로텐 요법에서 보이는 것과 유사한 경로 및 과정의 변화를 포함하는 것으로 나타났다. 287 개의 유전자가 여드름 서명, 트리파로텐 서명, 및 자발적으로 해소된 서명에 걸쳐 발현의 변화를 가지며 여드름에서 상향조절되는 것들이 트리파로텐 및 자발적으로 해소된 서명 둘 다에서 하향조절된다는 것을 관찰하였다. 이들 데이터는 이전에 기재된 여드름 서명 경로의 하향조절이 반드시 트리파로텐 치료에 특이적인 것은 아니었음을 시사하였다. 추가 69 개의 유전자가 여드름과 자발적으로 해소된 서명 사이에 중첩된다는 것을 발견하였다. 그러나, 67 개의 유전자는 고유하게 영향을 받고 이들 유전자의 경로 분석은 트리파로텐으로의 치료가 염증 경로의 역전 및 기질 메탈로프로테이나제의 억제와 연관되어 있음을 입증하였다. 트리파로텐에 의해 고유하게 영향을 받은 이들 67 개의 유전자는 자발적으로 해소된 여드름 병변 서명에 보이지 않았다(표 4). 더욱이, 치료는 또한 제시된 바와 같이 호중구 침윤 및 T 세포 이동을 포함하는 면역 세포 이동에 영향을 미쳤다.
표 4
도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 67 개 유전자의 대부분은 여드름 병변(비연관 피부와 비교하여)에서 상향조절되었고 트리파로텐 치료에 의해서만 부수적으로 하향조절되었다. 가장 유의하게 하향조절된 유전자는 케모카인 CXCL13(배수 변화 FC = -23.5, FDR = 0.0032) 및 XCL1(FC = -2.02, FDR = 0.013), 인당단백질 오스테오폰틴(SPP1, FC = -28.2, FDR = 0.0022) 및 기질 메탈로프로테이나제 MMP12 및 MMP13(각각 FC = -11.13, FDR = 0.061; FC = -4.3, FDR = 0.029)을 포함하였다. 이들 유전자는 염증 세포 침윤(CXCL13, XCL1, 및 SPP1/오스테오폰틴 포함) 및 세포외 기질 재조직화(MMP12 및 MMP13)에 영향을 미친다(표 4). 67 개 유전자의 IPA 분석(도 4)은 구진에서 보이는 염증 반응, 백혈구 이동, 호중구 운동, 및 T 세포 이동와 연관된 경로의 상향조절이 트리파로텐 치료 후 역전되었음을 입증하였다.
트리파로텐에 의해 조절된 67 개의 유전자 중, 4 개의 유전자만이 상향조절되었다: 긴 유전자간 비단백질 코딩 RNA 1224(LINC01224), 알파-인터넥신(INA), 감마-아미노부티르산 수용체 서브유닛 알파-4(GABRA4) 및 퍼옥시조말 막 단백질4(PXMP4)(표 4). 염증 및 피부 항상성에서 이들 유전자의 역할에 대한 정보는 제한적이다. LINC01224는 세포 증식 및 생존을 촉진하는 것으로 최근에 기재되었다. GABRA4 및 INA는 신경계에서 역할을 하며 GABA4는 주요 억제 신경전달물질이고 INA는 신경 발달에서 역할을 하는 신경 특이적 중간체 필라멘트이다. 트리프로텐 치료 후 이들 유전자의 상향조절의 영향은 큰 관심대상이 될 것이다. 이들 경로가 트리파로텐 치료에 특이적인 경우를 식별하기 위해, 자발적으로 해소된 병변에서 고유하게 조절된 69 개의 유전자를 분석하였다. 자발적으로 해소된 구진에서 주요 하향조절된 유전자는 케모카인 CXCL10 및 베타 데펜신 103(DEFB103A/DEFB103B)과 같은 염증 관련 유전자, 트랜스코발라민-1(TCN1), 및 S100A7A, S100A9, SPRR3, SERPINB3, 및 SERPINB4를 포함한 상피 관련 유전자를 포함하였다. 이들 유전자의 경로 분석은 병변의 자발적인 해소가 염증 감소와 연관되어 있는 반면, 트리파로텐으로 관찰된 것과 대조적으로 세포외 기질 조직화에 영향이 없었음을 입증하였다. 여드름 발병기전의 맥락에서 특이적 T 세포 하위집합의 모집에 대한 CXCL10 및 CXCL13의 상대적인 역할이 추가로 조사될 것이다.
여드름 병변은 염증 및 세포 침윤과 연관된 유전자의 발현 증가를 나타낸다. 또한 LXR/RXR 신호전달의 하향조절이 있는 것으로 보인다. 여드름에서 상향조절된 총 354 개의 유전자가 레티노산 수용체 화합물에 의해 역전되므로, 치료는 이러한 과정을 역전시키는 것으로 보인다. 염증 세포 침윤(CXCL13, XCL1) 및 세포외 기질 재조직화(SPP1/오스테오폰틴, MMP12, MMP13)에 연관된 67 개의 유전자는 고유하게 하향조절된다. 독창성 경로 분석 및 공개 표적의 2 가지 독립적인 시스템 생물학 접근법이 여기에 사용되어 이 67 개 유전자 목록을 더 잘 특성화한다. 공개 표적 분석의 결과는 도 5a 및 5b에 도시되어 있다. 독창성 분석에서, 식별된 가장 유의한 과정은 염증 반응, 백혈구 이동, 호중구 세포 운동 및 T 세포 이동 및 호중구 침윤이었으며, 이는 트리파로텐이 구진의 일부 염증 과정을 역전시킬 수 있음을 시사한다. 공개 표적 결과는 여드름 및 면역계 질병이 트리파로텐 특이적 유전자에 의해 조절되는 상위 과정 중에 있음을 예시한다. 세포외 기질 리모델링은 8 개 유전자의 조절을 통한 가장 대표적인 표적 경로이다: MMP12, MMP13, MMP19, ADAM12, ADAMDEC1, SSP1 및 VCAM. 2 개의 표적이 케모카인 신호전달에 귀속되었다: C-X-C 모티프 케모카인 리간드 13(CXCL13) 및 X-C 모티프 케모카인 리간드 (XCL1). 따라서, 트리파로텐은 여드름 발병기전의 표피 및 면역 구성요소 둘 다에 작용함으로써 여드름 치료에서 고유한 작용을 한다.
특히, 강하게 하향 조절된 주목할 만한 유전자는 B 세포의 주요 화학유인물질이고 체액성 면역 반응의 조절자인 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13(CXCL13)이다. CXCL13은 CXC 케모카인 패밀리에 속하는 작은 케모카인이며 B-1 및 B-2 하위집합 둘 다에 속하는 B 세포에 대해 선택적으로 화학주성이고, 케모카인 수용체 유형 5(CXCR5)와 상호작용함으로써 효과를 도출한다. CXCL13 및 그의 수용체 CXCR5는 림프 조직의 여포 내 B 세포의 조직화를 제어한다. T 림프구에서, CXCL13 발현은 T 세포, 특히 여포성 헬퍼 T 세포(또는 TFH 세포)로 불리는 T 세포 하위집합의 배 중심 기원을 반영하는 것으로 생각된다. 이것은 트리파로텐이 여드름 환자의 병변주위 피부에서 적응 면역 반응에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 발현을 감소시키거나 특이적으로 억제하는 다른 주요 유전자는 다양한 유형의 칼슘-기반 바이오광물질에 결합하는 SPP1과 같은 분비된 인단백질, 및 여드름에 적극적으로 관여할 수 있는 과정인 세포외 기질 재조직화 및 조직 리모델링에서 역할을 하는 MMP12 및 MMP13과 같은 기질 메탈로프로테이나제 패밀리의 구성원을 포함한다. 발현을 감소시킬 수 있는 유전자의 다른 예는 표 1에 나열되어 있다. 해소 후 피부 비교는 치료가 또한 표피 분화 및 각질화 과정을 촉진한다는 것을 나타낸다. 전체적으로, 이들 결과는 레티노산(RA) 또는 트리파로텐과 같은 합성 RAR 작용제가 여드름 발병기전의 표피 및 면역 구성요소에 작용함으로써 여드름 치료에서 고유한 작용을 한다는 것을 나타낸다.
피부 생검에 존재하는 다양한 세포 유형에서 트리파로텐의 효과를 추가로 조사하기 위해, 건강한 피부 생검 및 여드름 피부 생검으로부터 공개적으로 이용가능한 단일 세포 RNAseq 데이터의 재분석을 통해 특이적 유전자 서명을 수득하였다(GSE150672, Hughes 등 Second-strand synthesis-based massively parallel scRNA-Seq reveals cellular states and molecular features of human inflammatory skin pathologies.　Immunity. 53:878-94, 2020). UMAP 시각화에 제시된 바와 같이 10 개의 주요 세포 유형을 식별하였다(도 6; ns, 유의하지 않음;　* p　< 0.05;　** p　< 0.01;　*** p　< 0.0001.) 정상 세포 및 여드름 세포의 재분할은 각 그룹에서 균형을 이루었다. 이 분석을 통해, 각 세포 유형에 대한 마커 유전자를 수득한 다음, 각 연구 샘플에서 세포-유형 특이적 유전자 발현 점수를 생성하였다. 이러한 점수의 분포는 도 7에서 상자 그림에 표시된다(도 7에서, *비연관 피부(L_NI)를, 여드름 구진(L1), 자발적으로 해소된 구진(L3), 또는 트리파로텐 치료된 피부(R3)와 비교할 때 유전자 발현 차이의 통계적 유의성을 나타낸다. 구진 서명과 비교할 때 각 부류의 대식세포의 발현은 감소하는 반면, 여드름 구진의 자발적 해소와 비교할 때 SPP1 활성화된 대식세포만이 유의한 차이를 나타낸다. 각 샘플에 대해, 발현 점수는 각 세포 유형에 대해 선택된 마커 유전자로부터 도출하였다. 각 임상 그룹에서 발현의 변화는 상자그림을 사용하여 표시하였다. ns, 유의하지 않음; *p　< 0.05; **p　< 0.01; ***p　< 0.0001.) 비연관 피부와 비교하여 여드름(L1)에서 B 세포, T 세포, 및 골수/ 과립구와 같은 면역 세포에서 유의한 증가가 있었다. 트리파로텐으로 치료하거나 치료하지 않고 시간 경과에 따라 여드름 구진이 해소되면, 이러한 면역 세포의 과발현은 감소한다. 세정맥 세포 유전자 발현의 유의한 감소, 및 멜라닌세포, 각질세포, 및 골수 세포에서의 유의한 증가를 또한 관찰하였다(도 6, 도 7).
세포 유형 점수화 분석 결과는 상대적으로 새로 식별된 SPP1/MERTK 활성화(SPP1+) 대식세포를 포함한 대식세포의 모든 하위집합이 병변 피부에서 증가하고 자발적 병변 해소 또는 트리파로텐-유도된 병변 해소와 함께 정상 수준으로 되돌아가는 경향이 있었음을 나타내었다. 도 7에 나타낸 바와 같이, M0, M1 및 M2 대식세포는 구진 해소로 감소되었지만 자발적으로 해소되거나 트리파로텐 치료된 생검에서 유의하게 상이하지 않았다. 그러나, 트리파로텐 치료는 SPP1+ 대식세포 대 자발적으로 해소된 여드름 구진의 빈도를 유의하게 감소시켰다(P　= 0.040).
본 기술은 트리파로텐 치료에 의해 고유하게 구동된 67 개의 유전자로 구성되며 이들 유전자의 대부분이 면역 반응 뿐만 아니라 세포외 기질 재조직화에 영향을 미치는 것으로 알려진, 특이적 유전자 발현 프로파일을 강조한다. 흥미롭게도, 이들 유전자는 치료되지 않은 구진 서명과 비교하여 반대 방향으로 조절되었으며 이는 구진 내 일부 염증 반응의 역전을 시사한다. MMP12 및 MMP13, CXCL13, XCL1, 및 SPP1/오스테오폰틴은 가장 우세하게 조절되는 것으로 관찰되었다. 트리파로텐에 의해 영향을 받은 경로는 전염증 반응, 호중구 화학주성, 및 T 세포 이동을 포함하였다.
트리파로텐 영향을 받은 67 개의 고유한 유전자의 발현 변화가 세포 서명의 변화와 연관되었는지를 결정하기 위해, 특이적 세포 유형과 연관된 마커를 연구하였다. B 세포 및 대식세포 빈도 증가가 여드름 병변에서 발견되었다. 대식세포는 피부에서 보호 및 병원성 기능을 둘 다 가지고 있으며 고전적으로 하위세트로 나누어졌다(M1 = 전염증성 및 항균성; M2 = 항염증성 및 및 상처 치유, 및 M0=미처리 대식세포). 상처 치유는 M2 대식세포에 의해 구동되는 반면, 새로 기재된 SPP1+ 하위집합은 적어도 폐에서 섬유증을 구동하는 데 연루되었다. 여드름 구진에서 이러한 후자 집단의 빈도 증가는 이들 세포가 잠재적으로 섬유증 및 여드름 병변에서 MMP, 성장 인자, 및 사이토카인의 생산을 구동함을 시사한다.
가용성 오스테오폰틴(OPN)은 건선 및 다른 염증성 질병에서 상승하는 것으로 밝혀진 다기능성 사이토카인이다. 그것은 면역 세포의 인테그린 및 CD44에 결합하고 Th1 및 Th17 반응 둘 다의 세포 부착, 이동, 및 조절에서 중요한 역할을 한다. OPN은 이러한 효과를 통해 여드름에서 역할을 할 수 있다.
케모카인 CXCL13 및 그의 수용체, CXCR5는 감염 및 백신 반응 동안 체액성 면역을 구동하는 데 중심적인 역할을 한다. 원래 B세포 화학유인물질로서 식별된 CXCL13은 림프구 신생에서 중요한 기능을 발휘하고, 여러 자가면역 질병 및 염증성 병태의 발병기전, 뿐만 아니라 림프구증식성 장애에 널리 연루되었다. CXCL13 발현 데이터와 일치하게, 세포 분석은 여드름 구진에서 B 세포 증가를 나타내었을 뿐만 아니라, 트리파로텐 치료가 B 세포 빈도 대 자발적 해소를 감소시키는 데 큰 영향을 미쳤다는 것을 나타내었다. B 세포는 염증 반응을 증폭시키는 것으로 생각되는 화농성 한선염에 연루되었다. 유사하게, 여드름에서, B 세포의 증가된 수는 더 높은 질병 중증도와 상관관계가 있었다. 유전자 발현 및 면역조직화학 분석은 T 세포, 호중구 및 대식세포의 상승된 수를 특징으로 하는, 흉터가 생기기 쉽거나 그렇지 않은 환자의 48-유지 구진에서 매우 유사한 면역 반응을 나타내었다. 그러나, 면역 반응은 3 주된 구진에서 흉터가 생기기 쉬운 환자에서만 지속되었고, 중요한 B-세포 침윤을 특징으로 하였다.
MMP는 조직 파괴에 관여하고 흉터 형성에서 중요한 역할을 하며 선천적 면역 반응을 매개할 수 있다. 건강한 피부에서, MMP는 피부 기질을 조절하는 데 필수적인 역할을 한다. 씨. 아크네스(C. acnes)는 다양한 MMP의 생산을 유도하고, MMP에 의해 조절되는 세포외 기질 리모델링은 여드름 발병기전의 일부인 것으로 생각된다. 여러 MMP의 발현을 조절하는 전사 인자 활성제 단백질-1(AP-1)은 여드름 병변에서 상향조절되는 것으로 나타났다. MMP를 표적화하는 것은 흉터 발생 및 비정상적인 피부 리모델링을 최소화하는 잠재적인 방식을 제시한다. 멜라닌세포에서의 증가는 자발적 및 치료 해소된 여드름 병변 둘 다에서 발생하였고, 트리파로텐 치료된 샘플에서 더 컸다. 또한, 트리파로텐 치료 후 세정맥 세포의 감소를 향한 경향이 있으며, 이는 혈관계통의 세포 또는 염증 세포 모집의 감소를 나타낼 수 있다. 여기에 제시된 결과는 레티노산 수용체 감마(RARg) 선택적 작용제인 트리파로텐이 여러 고유한 유전자 및 경로를 조절한다는 것을 나타낸다.
방법
일 측면에 따르면, 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다. 이러한 유전자의 예는 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하나에 따르면, CXCL13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 제2 측면에 따르면, MMP12 및/또는 MMP13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 제3 측면에 따르면, CXCL13과 MMP12 및/또는 MMP13의 조합의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 제4 측면에 따르면, 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다.
또 다른 측면에 따르면, 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 하나 이사의 유전자의 발현 또는 활성을 억제한다. 하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 CXCL13 발현을 억제하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 MMP12 및/또는 MMP13 발현을 억제하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에 따르면, 대상체에게 CXCL13과 MMP12 및/또는 MMP13 발현의 조합된 억제를 나타내는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다. 하나 이상의 구현예에 따르면, 필요로 하는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킨다.
피부 질환은 염증성 피부 질환, 피부암, 증가된 세포 전환 장애(예를 들어 건선), 광노화, 및 피부 주름과 같은 피부과적 병태를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 여드름, 건선, 비늘증, 비늘증모양 상태 및 손발바닥 과각화증을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 여드름이다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 심상성 여드름이다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 피부 및/또는 몸통의 심상성 여드름이다.
본원에 개시된 치료의 성공률은 IGA 및 PGA 결과("깨끗함" 및 "거의 깨끗함" 및 기준선으로부터 적어도 2-등급 변화를 갖는 대상체의 백분율) 및/또는 얼굴 및/또는 몸통의 기준선 병변 수로부터의 절대 및 백분율 변화에 기반할 수 있다. 병변 수는 여드름 병변의 2가지 주요 유형을 고려한다: 비-염증성 및 염증성. 여드름의 비-염증성 병변은 개방성(블랙헤드) 또는 폐쇄성(화이트헤드) 면포이다. 염증성 병변은 피부 내 염증의 중증도 및 위치에 따라, 구진, 농포, 및 결절/결절낭 병변으로 나눈다. 치료 첫날(기준선)부터 치료 종료까지 얼굴 및/또는 몸통의 염증성 및/또는 비-염증성 병변의 총 수의 절대 및 백분율 감소를 둘 다 사용하여 성공률을 평가할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 치료는 대상체의 염증성 및/또는 비염증성 병변 수의 감소를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 대상체는 스크리닝 및 기준선에서 얼굴에 적어도 20 개의 염증성 병변 및 25 개의 비-염증성 병변 수를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 스크리닝 및 기준선에서 적어도 20 개의 염증성 병변 및 20 개의 비-염증성 병변을 갖지만 몸통(어깨, 상부 등 및 가슴, 전방 가슴)에 100 개 이하의 비-염증성 병변 수를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 치료는 염증성 및/또는 비-염증성 병변 수의 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 또는 약 50% 초과 감소를 포함하나 이에 제한되지 않는, 대상체에서 얼굴 및/또는 몸통에 염증성 및/또는 비-염증성 병변 수의 약 10% 감소를 포함할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 치료는 얼굴 및/또는 몸통에서 염증성 및/또는 비-염증성 병변 수의 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 50% 감소, 또는 이들 값 중 임의의 2 개를 포함하고/하거나 그 사이에 있는 임의의 범위를 포함하나 이에 제한되지 않는, 대상체에서 염증성 및/또는 비-염증성 병변 수의 약 5% 내지 약 99% 감소를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 치료는 치료 12 주 후 얼굴 및/또는 몸통에서 염증성 및/또는 비-염증성 병변 수의 약 20% 내지 약 60% 감소를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 치료는 치료 12 주 후 얼굴 및/또는 몸통에서 염증성 및/또는 비-염증성 병변 수의 약 30% 내지 약 50% 감소를 포함한다.
약제학적 조성물은 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 제제는 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제제는 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키거나 이의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 예를 들어, CXCL13과 같은 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드의 발현을 감소시키는 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 예를 들어, SPP1과 같은 분비된 인단백질 유전자의 발현을 감소시키는 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 예를 들어, MMP12 및 MMP13과 같은 메탈로프로테이나제 패밀리로부터 유전자의 발현을 감소시키는 것이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제제는 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 포함한다. 이들 유전자의 발현을 감소시키고, 임의적으로 이러한 억제 활성을 갖고 여드름의 치료에 사용될 수 있는 적합한 약제학적 제제는 예를 들어, 레티노이드 산 또는 합성 레티노산 수용체(RAR) 작용제인 화합물을 포함하는 레티노이드를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 레티노산 또는 합성 RAR 작용제이다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 트리파로텐 또는 이의 등가물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 트리파로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지 않는다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 트리파로텐이 아니다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 레티노산 또는 트리파로텐 이외의 합성 RAR 작용제이다.
유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 전달은 개별 투여량 단위가 사용되는 기간, 치료제의 생체이용률, 투여 경로 등을 포함하는 다수의 변수에 따라 달라진다. 약제학적 조성물 또는 제형은 다양한 투여 경로, 예를 들어, 국소 투여, 경피 투여, 경구 투여에 의해, 비강 투여, 직장 투여, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 또는 복강내 주사에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 본 개시내용의 치료제의 특이적 용량 수준은 이용되는 특이적 화합물의 활성, 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 및 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 국소 조성물에 대한 피부 흡수, 일반적으로 국소 및 경구 조성물에 대한 전신 흡수, 및 치료되는 특정 장애의 중증도 및 투여 형태를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라짐이 이해된다. 치료 투여량은 일반적으로 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요에 따라, 관찰된 치료 효과에 적합하고 레티노이드 피부염을 관리하고 적응시키도록 조정될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 약 5 μg/g 내지 약 95 μg/g, 약 10 μg/g 내지 약 90 μg/g, 약 15 μg/g 내지 약 85 μg/g, 약 20 μg/g 내지 약 80 μg/g, 약 25 μg/g 내지 약 75 μg/g, 약 30 μg/g 내지 약 70 μg/g, 약 35 μg/g 내지 약 65 μg/g, 약 40 μg/g 내지 약 60 μg/g, 약 45 μg/g 내지 약 55 μg/g, 약 46 μg/g 내지 약 54 μg/g, 약 47 μg/g 내지 약 53 μg/g, 약 48 μg/g 내지 약 52 μg/g, 또는 약 49 μg/g 내지 약 51 μg/g을 포함하나 이에 제한되지 않는, 약 1 μg/g 내지 약 100 μg/g의 약제학적 제제를 포함하는 크림, 연고, 폼 또는 로션이 대상체에게 국소로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 1 μg/g 내지 약 100 μg/g의 약제학제를 포함하는 크림이 대상체에게 국소로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 50 μg/g의 약제학적 제제를 포함하는 크림은 대상체의 환부에 1 일 1 회 국소로 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제의 유효량은 약 0.0001 중량 퍼센트 내지 약 0.1 중량 퍼센트, 약 0.001 중량 퍼센트 내지 약 0.5 중량 퍼센트, 약 0.005 중량 퍼센트 내지 약 1 중량 퍼센트, 약 0.01 중량 퍼센트 내지 약 1.5 중량 퍼센트, 또는 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 10 중량 퍼센트 범위이다. 특정 구현예에서, 약제학적 제제의 유효량은 약 0.0001 중량 퍼센트, 약 0.005 중량 퍼센트, 약 0.1 중량 퍼센트, 약 1 중량 퍼센트, 약 2 중량 퍼센트, 또는 약 2.5 중량 퍼센트, 또는 이들 값 중 임의의 2 개를 포함하고/하거나 그 사이에 있는 임의의 범위이고/이거나, 필요에 따라 피부 질환 증상의 출현에 기반한다. 특정 구현예에서, 약제학적 제제의 유효량은 2 g 균일 용량(예를 들어 크림 형태)이다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 국소 경로에 의해 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 치료되는 부위를 덮기에 충분한 얇은 층을 적용함으로써 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 1 일 3 회, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 격일마다, 주 당 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 주 당 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 6 주마다 1 회, 7 주마다 1 회, 8 주마다 1 회, 9 주마다 1 회, 10 주마다 1 회, 11 주마다 1 회, 12 주마다 1 회, 1 년에 2 회, 1 년에 1 회, 또는 이들 값 중 임의의 2 개를 포함하고/하거나 그 사이에 있는 임의의 범위로 투여되고/되거나, 필요에 따라 피부 질환 증상의 출현에 기반하여 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 1 일 1 회 투여된다.
치료는 환자 및 얼굴 및/또는 여드름의 중증도에 따라 다양간 기간을 갖는다. 따라서 치료 기간은 며칠에서 몇 년까지 실행될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 치료 기간은 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일, 약 22 일, 약 23 일, 약 24 일, 약 25 일, 약 26 일, 약 27 일, 약 28 일, 약 29 일, 약 30 일, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 10 주, 약 20 주, 약 30 주,, 약 36 주, 약 40 주, 약 48 주, 약 50 주, 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 4 년, 약 5 년, 또는 이들 값 중 임의의 2 개를 포함하고/하거나 그 사이에 있는 임의의 범위이고/이거나, 필요에 따라 피부 질환 증상의 출현에 기반한다. 하나 이상의 구현예에서, 치료 기간은 약 10 일 내지 약 35 일, 약 25 일 내지 약 30 일, 약 12 내지 약 48 주, 또는 약 24 내지 약 36 주이다.
또 다른 측면에 따르면, 대상체에게 치료적 유효량의 트리파로텐 또는 이의 등가물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환의 치료에 영향을 미치기 위해 대상체에서 적응 면역 반응을 조절하는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 심상성 여드름이다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 얼굴 및 몸통의 중등도 심상성 여드름을 포함하는, 얼굴 및/또는 몸통의 심상성 여드름이다.
일 측면에 따르면, 대상체에게 치료적 유효량의 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 국소로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 질환과 연관된 염증 반응을 예방, 약화, 완화 또는 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 약제학적 제제는 본원에 기재되어 있으며 예를 들어, CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13과 같은 염증 경로의 역전 또는 기질 재조직화와 연관된 하나 이상의 유전자의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시키는 화합물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 피부 질환은 심상성 여드름이고 방법은 심상성 여드름을 치료하는 것을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 방법은 대상체의 피부에서 염증을 감소시킨다.
또 다른 측면에 따르면, 예를 들어, CXCL13과 같은 염증 경로의 역전과 연관된 하나 이상의 유전자의 활성을 억제하거나 이의 발현을 감소시키는 치료적 유효량의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 심상성 여드름을 앓고 있는 환자에서 CXCR5 수용체 활성을 길항하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 대상체의 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 결정하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 여드름 치료를 포함한 피부 질환 치료의 효능을 모니터링하거나 결정하는 방법이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 여드름은 심상성 여드름이다. 하나 이상의 구현예에서, 대상체는 트리파로텐 또는 이의 등가물을 포함하는 약제학적 조성물로 치료받는다. 하나 이상의 구현예에서, 대조군에 비해 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 감소 또는 증가를 사용하여 여드름 치료의 효능을 결정한다. 본 기술은 또한 대상체의 샘플에서 결정하는 것을 포함하는, 피부 질환, 예를 들어, 심상성 여드름을 앓고 있는 상기 대상체에서 염증 반응을 진단 또는 검출하는 방법을 제공하며, 대조군에 비해 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 감소 또는 증가를 사용하여 여드름 치료의 효능을 결정한다. 대조군은 약제학적 제제로 치료를 겪지 않은 대상체일 수 있다.
약제학적 조성물
본원에는 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 조성물은 약제학적 제제를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 레티노이드, 또는 이의 등가물이다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 트리파로텐과 같은 레티노이드 또는 이의 등가물이다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제제는 트리파로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량 트리파로텐 또는 이의 등가물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 일 측면에서, 본 기술은 트리파로텐 또는 이의 등가물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 피부 질환과 연관된 염증을 완화시키기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 기술은 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당업자는 용어 "유효량"이 특정 개체에서 성공적인 치료가 달성될 것을 요구하지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량은 단일 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 예를 들어, 투약 레지멘의 일부로서 복수의 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 피부 질환(예를 들어, 심상성 여드름)을 치료하거나, 적응 면역 반응을 조절하거나, 피부 질환과 연관된 염증 반응을 예방, 약화, 완화 또는 치료하거나, CXCR5 수용체 활성을 길항하거나, 여드름 치료의 효능을 모니터링 또는 결정하거나 대상체에서 염증 반응을 진단 또는 검출하기 위한 유효량일 수 있다.
약제학적 조성물은 크림 형태 또는 튜브 또는 펌프로 분배될 수 있는 형태로 제공될 수 있는 것으로 인식된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 펌프 및 오버 캡이 있는 50 mL 병으로 포장될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 조성물을 함유하는 펌프의 단일 작동이 유효량을 생산하기에 충분한 양(및/또는 농도)을 포함하는, 활성 성분의 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 펌프의 1 회 초과의 작동이 유효량의 활성 성분을 생산하기 위해 요구될 수 있다. 예를 들어, 펌프의 1 회 작동은 얼굴(즉, 이마, 뺨, 코, 및 턱)을 덮기에 충분한 약제학적 조성물의 양을 포함할 수 있고, 펌프의 2 회 작동은 상부 몸통(즉, 도달할 수 있는 상부 등, 어깨 및 가슴)을 덮기에 충분한 약제학적 조성물의 양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1 회 추가의 펌프 작동은 여드름이 존재하는 경우 중간 및 하부 등에 적용하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 다양한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제 및 담체는 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 적합한 담체 또는 부형제는 연화제, 연고 기제, 유화 제제, 가용화제, 보습제, 증점제 또는 겔화제, 습윤제, 질감 증진제, 안정화제, pH 조절제, 삼투압 변형제, 유화제, UV-A 및 UV-B 스크리닝 제제, 방부제, 침투 증진제, 킬레이트화제, 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제 및 비히클 또는 용매를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 보다 특히 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 합성세제(syndet), 용액, 겔, 스프레이, 폼, 페이스트, 현탁액, 스틱, 샴푸 또는 세척 기제 형태를 포함한다. 또한 미소구체 또는 나노구체의 현탁액 형태 또는 지질 또는 중합체 비히클 또는 제어 방출을 허용하는 겔화 또는 중합체 패치 형태일 수 있다.
본원의 임의의 구현예의 약제학적 조성물은 국소 투여 또는 본원에 논의된 임의의 경로를 위해 제형화될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 조성물로 제형화될 수 있다. 본 기술의 약제학적 조성물은 피부의 국소 치료에 특히 적합하고, 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 용액, 겔, 겔-크림, 스프레이, 로션, 폼 또는 현탁액 형태일 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그들의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 전술한 것은 다양한 구현예의 측면에서 기재되었지만, 당업자는 다양한 변형, 치환, 생략, 및 변화가 이의 취지를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 것인, 방법.
  2. 대상체에게 CXCL13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법.
  3. 대상체에게 MMP12 및/또는 MMP13의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법.
  4. 대상체에게 SPP1의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 치료적 유효량의 약제학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 1 μg/g 내지 약 100 μg/g의 약제학적 제제를 포함하는 것인, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1 일 1 회, 1 일 2 회, 주 당 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 6 주마다 1 회, 7 주마다 1 회, 또는 8 주마다 1 회 투여되는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 크림 또는 수중유 에멀젼으로 제형화되는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 질환이 심상성 여드름인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 질환이 얼굴 또는 몸통의 심상성 여드름인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심상성 여드름이 경증, 중등도 및 중증 심상성 여드름을 포함하는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 심상성 여드름이 생긴 대상체의 부위에 국소적으로 투여되는 것인, 방법.
  13. 대상체에게 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환의 치료 효과를 위해 대상체에서 적응 면역 반응을 조절하는 방법.
  14. 대상체에게 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 피부 질환과 연관된 염증 반응을 완화시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 피부 질환이 심상성 여드름이고 방법이 심상성 여드름을 치료하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 방법이 대상체의 피부에서 염증을 감소시키는 것인, 방법.
  17. 필요로 하는 환자에게 CXCL13의 발현을 감소시키는 약제학적 제제를 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 심상성 여드름을 앓고 있는 환자에서 CXCR5 수용체 활성을 길항하는 방법.
  18. 대상체의 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 결정하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 여드름 치료의 효능을 모니터링 또는 결정하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 대상체가 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 약제학적 조성물로 치료받는 것인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 대조군에 비해 샘플에서 CXCL13, XCL1, SPP1, MMP12 및 MMP13으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 감소 또는 증가를 사용하여 여드름 치료의 효능을 결정하는 것인, 방법.
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