KR20230144379A - Block copolymers and their micelle nano complex and medicine delivery system comprising the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 블록 공중합체에 대한 것으로, 콜레스테롤 말단기를 가진 제 1 블록; 상기 제 1 블록의 일단과 결합되며, 친수성 및 킬레이트 형 고분자 블록을 가지는 제 2 블록; 및 상기 제 2 블록의 타단과 결합되며, 친수성인 곁가지를 가지는 고분자 블록을 가지는 제 3 블록;을 포함하는 것을 특징으로 한다. 콜레스테롤이 형성된 고분자 브러쉬를 이용하여 자가조립성이 향상된 마이셀 나노 구조체를 수득할 수 있고, 이를 약물 전달체로서 활용할 때, 금속을 포함하는 소수성 약물을 효과적으로 포집 및 운반할 수 있다. The present invention relates to a block copolymer, comprising: a first block having a cholesterol end group; a second block coupled to one end of the first block and having a hydrophilic and chelate-type polymer block; And a third block coupled to the other end of the second block and having a polymer block having hydrophilic side branches. Using a polymer brush formed with cholesterol, micelle nanostructures with improved self-assembly can be obtained, and when used as a drug carrier, hydrophobic drugs containing metals can be effectively captured and transported.
Description
본 발명은 블록 공중합체, 이의 마이셀 나노 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다. 구체적으로, 말단에 콜레스테롤이 형성되어 있어, 자가 조립성이 향상된 마이셀 나노 구조체를 수득할 수 있고, 이를 약물 전달체로서 활용할 때 약물, 특히 금속을 포함하는 소수성 약물을 효과적으로 포집 및 운반할 수 있다. The present invention relates to block copolymers, micelle nanostructures thereof, and drug delivery vehicles containing them. Specifically, since cholesterol is formed at the end, a micelle nanostructure with improved self-assembly can be obtained, and when used as a drug carrier, drugs, especially hydrophobic drugs containing metals, can be effectively captured and transported.
선형 주쇄와 빽빽하게 그래프트된 고분자 곁사슬로 구성된 고분자 브러쉬는 주쇄에 부착되는 다양한 종류의 곁사슬을 선택하거나, 그래프팅 밀도와 주쇄 및 곁사슬의 사슬 길이를 조절함으로써 그들의 화학적 조성과 자가조립성이 조절될 수 있기 때문에 큰 관심을 받아왔다. 곁사슬이 충분한 밀도로 그래프트되어 발생한 입체 반발력(steric repulsion)은 선형 블럭 공중합체(linear block copolymers)와 달리 중합체의 확장된 형태를 유도했다. 고분자 브러쉬는 실린더 형태나 곤충과 같은 독특한 고분자 구조를 갖기 때문에 무기입자(inorganic prticles), 광자결정(photonic crystals), 전자재료(electronic materials), 및 약물 전달체(drug delivery carriers)와 같은 많은 분야에 응용될 수 있는 잠재력이 있다. 또한, 고분자 브러쉬는 마이셀, 베지클, 및 다른 용액 내 거대 구조물을 포함한 초분자 나노구조체의 빌딩 블럭으로 사용될 수 있다. Polymer brushes, which are composed of a linear main chain and densely grafted polymer side chains, can have their chemical composition and self-assembly controlled by selecting various types of side chains attached to the main chain or by adjusting the grafting density and the chain length of the main chain and side chains. Because of this, it has received great attention. The steric repulsion caused by grafting side chains at sufficient density led to an extended form of the polymer, unlike linear block copolymers. Because polymer brushes have unique polymer structures such as cylinders or insects, they are applied to many fields such as inorganic particles, photonic crystals, electronic materials, and drug delivery carriers. It has the potential to become. Additionally, polymer brushes can be used as building blocks for supramolecular nanostructures, including micelles, vesicles, and other macrostructures in solution.
선형 블럭 공중합체, 별 형상 중합체, 및 고분자 브러쉬와 같은 거대고분자 구조는 그들의 화학, 부피비, 및 각 블럭의 소수성/친수성에 따른 분자내 상호작용을 통해 자가조립 나노구조체를 형성할 수 있다. 그 중에서, 곁사슬로 선형의 양친성 블럭 공중합체를 가지는 고분자 브러쉬는 다양한 용액 내에서 자가조립되어 베지클 또는 실린더 형태의 마이셀을 형성할 수 있다. 이들의 나노구조체는 약물 캡슐화와 전달자(delivery vehicles)로 이용되기 위해 주쇄와 곁사슬 내 작용기를 바꾼다는 점에서 특히 약물 전달 응용분야에서 유용하다. 구체적으로, 매우 확장된 형태인 실린더 형태의 마이셀은 곁사슬간의 입체 반발력 때문에 형성될 수 있으며, 주쇄를 확장시키고, 얽힘(Entanglements)의 밀도를 감소시킨다. 그들의 실린더 형태는 계면 안정화(interfacial stabilization)의 효율성 증가, 더 높은 약제 부하(drug loadings), 보유량 및 세포내 흡수 증가와 같은 여러 장점을 가지고 있다. 고분자 브러쉬가 선형 블럭 공중합체보다 임계 마이셀 농도(critical micelle concentration)가 더 낮기 때문에, 고분자 브러쉬는 묽은 농도 조건을 요구하는 생리학적 환경 하에서 탐지, 감지 및 약물 방출을 포함하여 잠재적으로 응용분야가 상당하다. 더욱이, 그들의 자가조립 나노구조체는 상반된 전하를 가진 공중합체 사이에서 고분자 전해질 착물화를 통해 안정화될 수 있으므로, 바이오 의학분야에서 유용하게 활용될 것이다.Macropolymer structures such as linear block copolymers, star-shaped polymers, and polymer brushes can form self-assembled nanostructures through intramolecular interactions depending on their chemistry, volume ratio, and hydrophobicity/hydrophilicity of each block. Among them, polymer brushes having linear amphiphilic block copolymers as side chains can self-assemble in various solutions to form micelles in the form of vesicles or cylinders. These nanostructures are particularly useful in drug delivery applications because they change the functional groups in the main and side chains to enable drug encapsulation and use as delivery vehicles. Specifically, highly expanded cylindrical micelles can be formed due to steric repulsion between side chains, expanding the main chain and reducing the density of entanglements. Their cylindrical shape has several advantages, such as increased efficiency of interfacial stabilization, higher drug loadings, increased retention and intracellular uptake. Because polymer brushes have a lower critical micelle concentration than linear block copolymers, polymer brushes have significant potential applications, including detection, detection, and drug release under physiological environments that require dilute concentration conditions. . Moreover, their self-assembled nanostructures can be stabilized through polyelectrolyte complexation between copolymers with opposite charges, so they will be useful in biomedical fields.
본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은 말단에 콜레스테롤이 형성된 고분자 브러쉬를 이용하여 자가조립성이 향상된 마이셀 나노 구조체를 수득할 수 있고, 이를 약물 전달체로서 활용할 때, 금속을 포함하는 소수성 약물을 효과적으로 포집 및 운반하는 것이다. The purpose of the present invention to solve the problems of the prior art described above is to obtain a micelle nanostructure with improved self-assembly using a polymer brush formed with cholesterol at the end, and when using this as a drug carrier, metal It effectively captures and transports hydrophobic drugs containing it.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 블록 공중합체는 콜레스테롤 말단기를 가진 제 1 블록; 상기 제 1 블록의 일단과 결합되며, 친수성 및 킬레이트형 고분자 블록을 가지는 제 2 블록; 및 상기 제 2 블록의 타단과 결합되며, 친수성인 곁가지를 가지는 고분자 블록을 가지는 제 3 블록;을 포함하는 것을 특징으로 한다. The block copolymer of the present invention for achieving the above-described technical problem includes a first block having a cholesterol end group; a second block coupled to one end of the first block and having a hydrophilic and chelating polymer block; and a third block coupled to the other end of the second block and having a polymer block having hydrophilic side branches.
상기 제 1 블록은 상기 블록 공중합체의 자가 조립성을 향상시키는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The first block may improve self-assembly of the block copolymer, but is not limited thereto.
상기 제 2 블록은 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(metacrylic acid), 이타코닉산(itaconic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 아릴아민(allylamine), 에텔렌이민(ethyleneimine), 비닐아민(vinyl amine), 비닐 피리딘(vinyl pyridine) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 단량체를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The second block is acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, arylamine ( It may include a monomer selected from the group consisting of allylamine, ethyleneimine, vinyl amine, vinyl pyridine, and combinations thereof, but is not limited thereto.
상기 제 3 블록은 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(polyethylene glycol methacrylate), 폴리이소프로필아크릴아마이드(polyisopropylacrylamide), 폴리디에틸아크릴아마이드(polydiethyl acrylamide), 폴리하이드록시메틸프로필 메타크릴아마이드(polyhydoroxymethylpropyl methacrylamide), 폴리하이드록시프로필메타그릴아마이드(N-2-hydroxypropyl methacarylamide), 폴리메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린(poly(methacrylolyloxyethyl phosphorylcholine)) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 단량체를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The third block is polyethylene glycol methacrylate, polyisopropylacrylamide, polydiethyl acrylamide, polyhydoroxymethylpropyl methacrylamide, polyhyde It may contain a monomer selected from the group consisting of N-2-hydroxypropyl methacarylamide, poly(methacrylolyloxyethyl phosphorylcholine), and combinations thereof, It is not limited to this.
상기 블록 공중합체는 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The block copolymer may include a compound represented by the following formula (1), but is not limited thereto.
[화학식 1][Formula 1]
상기 화학식 1에서, 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 100인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In Formula 1, n and m may each independently be 10 to 100, but are not limited thereto.
본 발명의 마이셀 나노 구조체는 상기 블록 공중합체가 자가조립되어 형성되고, 제 1 블록 및 제 2 블록이 코어(core)를, 제 3 블록이 쉘(shell)을 구성하는 것을 특징으로 한다. The micelle nanostructure of the present invention is formed by self-assembly of the block copolymer, and the first and second blocks constitute a core, and the third block constitutes a shell.
상기 마이셀 나노 구조체는 도넛 모양인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The micelle nanostructure may have a donut shape, but is not limited thereto.
본 발명의 약물 전달체는 상기 마이셀 나노 구조체 및 약물을 포함하며, 상기 약물은 상기 코어 내에 포집되어 있는 것을 특징으로 한다. The drug delivery system of the present invention includes the micelle nanostructure and a drug, and the drug is trapped within the core.
상기 약물은 소수성 약물이고, 금속을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The drug may be a hydrophobic drug and may contain a metal, but is not limited thereto.
상기 약물은 항암제인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The drug may be an anticancer agent, but is not limited thereto.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다. The above-described means of solving the problem are merely illustrative and should not be construed as intended to limit the present application. In addition to the exemplary embodiments described above, additional embodiments may be present in the drawings and detailed description of the invention.
개시된 기술은 다음의 효과를 가질 수 있다. 다만, 특정 실시예가 다음의 효과를 전부 포함하여야 한다거나 다음의 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.The disclosed technology can have the following effects. However, since it does not mean that a specific embodiment must include all of the following effects or only the following effects, the scope of rights of the disclosed technology should not be understood as being limited thereby.
전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 블록 공중합체는 수용액 내에서 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 이룰 수 있으며, 콜레스테롤 말단기를 가지는 상기 제 1 블록이 상기 블록 공중합체의 자가 조립성을 향상시킬 수 있다. 또한, 시스플라틴(cisplatin)과 같이 금속을 포함하는 항암제가 상기 마이셀 나노 구조체 내에 킬레이트되어 약물 전달체로서 응용될 수 있다. 더욱이, 상기 블록 공중합체는 금속과 결합했을 때 콜로이드 안정성을 향상시킨다.According to the means for solving the problem of the present application described above, the block copolymer according to the present application can self-assemble in an aqueous solution to form a micelle nanostructure, and the first block having a cholesterol end group improves the self-assembly of the block copolymer. It can be improved. Additionally, anticancer drugs containing metals, such as cisplatin, can be chelated within the micelle nanostructure and applied as a drug delivery carrier. Moreover, the block copolymer improves colloidal stability when combined with metal.
도 1은 본원의 일 구현예에 따른 마이셀 나노 구조체의 도면이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 블록 공중합체의 NMR(nuclear magnetic resonance) 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체의 DLS(dynamic light scattering) 크기 분포를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체의 SEC(aqueous-phase size exclusion chromatography) 그래프이다.
도 6은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체 및 약물 전달체의 DLS(dynamic light scattering) 크기 분포를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체 및 약물 전달체의 SEC(aqueous-phase size exclusion chromatography) 그래프이다.
도 8은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체 및 약물 전달체의 SEC(aqueous-phase size exclusion chromatography) 그래프이다.
도 9는 본원의 일 실시예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지이다.
도 10은 본원의 일 비교예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지이다.
도 11은 본원의 일 실시예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지 및 측면 전자 분포도 그래프이다.
도 12는 본원의 일 비교예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지 및 측면 전자 분포도 그래프이다.1 is a diagram of a micelle nanostructure according to an embodiment of the present application.
Figure 2 is a nuclear magnetic resonance (NMR) graph of a block copolymer prepared according to an example of the present application.
Figure 3 is a graph showing the dynamic light scattering (DLS) size distribution of the micelle nanostructure manufactured according to an example of the present application.
Figure 4 is a TEM (Transmission electron microscopy) image of a micelle nanostructure manufactured according to an example of the present application.
Figure 5 is a SEC (aqueous-phase size exclusion chromatography) graph of a micelle nanostructure prepared according to an example of the present application.
Figure 6 is a graph showing the dynamic light scattering (DLS) size distribution of the micelle nanostructure and drug delivery vehicle manufactured according to an example of the present application.
Figure 7 is a SEC (aqueous-phase size exclusion chromatography) graph of the micelle nanostructure and drug delivery system prepared according to an example of the present application.
Figure 8 is a SEC (aqueous-phase size exclusion chromatography) graph of the micelle nanostructure and drug delivery system prepared according to an example of the present application.
Figure 9 is a TEM (Transmission electron microscopy) image of a drug delivery system prepared according to an example of the present application.
Figure 10 is a TEM (Transmission electron microscopy) image of a drug delivery system prepared according to a comparative example herein.
Figure 11 is a TEM (Transmission electron microscopy) image and a lateral electron distribution graph of a drug delivery system prepared according to an example of the present application.
Figure 12 is a TEM (Transmission electron microscopy) image and a lateral electron distribution graph of a drug delivery system prepared according to a comparative example herein.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.Since the present invention can be modified in various ways and can have various embodiments, specific embodiments will be illustrated in the drawings and described in detail in the detailed description. However, this is not intended to limit the present invention to specific embodiments, and should be understood to include all changes, equivalents, and substitutes included in the spirit and technical scope of the present invention.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.When describing each drawing, similar reference numerals are used for similar components. Terms such as first, second, etc. may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. The above terms are used only for the purpose of distinguishing one component from another.
예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다. For example, a first component may be referred to as a second component, and similarly, the second component may be referred to as a first component without departing from the scope of the present invention. The term “and/or” includes any of a plurality of related stated items or a combination of a plurality of related stated items.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다. Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as generally understood by a person of ordinary skill in the technical field to which the present invention pertains.
일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다. Terms defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related technology, and should not be interpreted as having an ideal or excessively formal meaning unless explicitly defined in the present application. It shouldn't be.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.Throughout this specification, when a member is said to be located “on”, “above”, “at the top”, “below”, “at the bottom”, or “at the bottom” of another member, this means that a member is located on another member. This includes not only cases where they are in contact, but also cases where another member exists between two members.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the specification of the present application, when a part is said to “include” a certain element, this means that it may further include other elements rather than excluding other elements, unless specifically stated to the contrary.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다. As used herein, the terms “about,” “substantially,” and the like are used to mean at or close to a numerical value when manufacturing and material tolerances inherent in the stated meaning are presented, and to aid understanding of the present application. It is used to prevent unscrupulous infringers from unfairly exploiting disclosures in which precise or absolute figures are mentioned. Additionally, throughout the specification herein, “a step of” or “a step of” does not mean “a step for.”
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.Throughout this specification, the term "combination thereof" included in the Markushi format expression means a mixture or combination of one or more components selected from the group consisting of the components described in the Markushi format expression, It means including one or more selected from the group consisting of.
이하에서는 본원의 블록 공중합체, 이의 마이셀 나노 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달체에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the block copolymer of the present application, its micelle nanostructure, and a drug delivery system containing the same will be described in detail with reference to embodiments, examples, and drawings. However, the present application is not limited to these embodiments, examples, and drawings.
본원은, 콜레스테롤 말단기를 가진 제 1 블록; 상기 제 1 블록의 일단과 결합되며, 친수성 및 킬레이트형인 고분자 블록을 가지는 제 2 블록; 및 상기 제 2 블록의 타단과 결합되며, 친수성인 곁가지를 가지는 고분자 블록을 가지는 제 3 블록;을 포함하는 블록 공중합체에 관한 것이다. The present application includes: a first block having a cholesterol end group; a second block coupled to one end of the first block and having a hydrophilic and chelating polymer block; and a third block coupled to the other end of the second block and having a polymer block having hydrophilic side branches.
본원의 블록 공중합체는 수용액 내에서 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 이룰 수 있으며, 콜레스테롤 말단기를 가지는 상기 제 1 블록이 상기 블록 공중합체의 자가 조립성을 향상시킬 수 있다. 또한, 시스플라틴(cisplatin)과 같이 금속을 포함하는 항암제가 상기 마이셀 나노 구조체 내에 킬레이트되어 약물 전달체로서 응용될 수 있다. 더욱이, 상기 블록 공중합체는 금속과 결합했을 때 콜로이드 안정성을 향상시킨다. The block copolymer of the present application can self-assemble in an aqueous solution to form a micelle nanostructure, and the first block having a cholesterol end group can improve the self-assembly of the block copolymer. Additionally, anticancer drugs containing metals, such as cisplatin, can be chelated within the micelle nanostructure and applied as a drug delivery carrier. Moreover, the block copolymer improves colloidal stability when combined with metal.
상기 제 2 블록은 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(metacrylic acid), 이타코닉산(itaconic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 아릴아민(allylamine), 에텔렌이민(ethyleneimine), 비닐아민(vinyl amine), 비닐 피리딘(vinyl pyridine) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 단량체를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The second block is acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, arylamine ( It may include a monomer selected from the group consisting of allylamine, ethyleneimine, vinyl amine, vinyl pyridine, and combinations thereof, but is not limited thereto.
상기 제 3 블록은 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(polyethylene glycol methacrylate), 폴리이소프로필아크릴아마이드(polyisopropylacrylamide), 폴리디에틸아크릴아마이드(polydiethyl acrylamide), 폴리하이드록시메틸프로필 메타크릴아마이드(polyhydoroxymethylpropyl methacrylamide), 폴리하이드록시프로필메타그릴아마이드(N-2-hydroxypropyl methacarylamide), 폴리메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린(poly(methacrylolyloxyethyl phosphorylcholine)) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 단량체를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The third block is polyethylene glycol methacrylate, polyisopropylacrylamide, polydiethyl acrylamide, polyhydoroxymethylpropyl methacrylamide, polyhyde It may contain a monomer selected from the group consisting of N-2-hydroxypropyl methacarylamide, poly(methacrylolyloxyethyl phosphorylcholine), and combinations thereof, It is not limited to this.
상기 블록 공중합체는 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The block copolymer may include a compound represented by the following formula (1), but is not limited thereto.
상기 화학식 1에서, 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 100인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In Formula 1, n and m may each independently be 10 to 100, but are not limited thereto.
상기 블록 공중합체는 상기 금속 나노입자와 킬레이트 결합하여 상기 금속 나노입자의 콜로이드 안정성을 향상시킬 수 있다. The block copolymer can improve the colloidal stability of the metal nanoparticles by chelating with the metal nanoparticles.
예를 들어, 혈청의 경우 금속과 결합력이 좋기 때문에 상기 금속으로 인해 뭉침 현상이 발생하여 혈청과 금속의 혼합액의 혼탁도가 높아 광학 분석을 진행하는 데에 한계가 있다. 하지만, 상기 블록 공중합체가 켈레이트된 금속 나노입자를 사용함으로써 콜로이드 안정성이 증가하여 혼탁도가 낮아져 광학 분석을 진행하는 데에 용이하다. For example, in the case of serum, since it binds well to metals, the metals cause agglomeration, resulting in high turbidity of the mixture of serum and metals, which limits the ability to carry out optical analysis. However, by using metal nanoparticles in which the block copolymer is chelated, colloidal stability is increased and turbidity is lowered, making it easier to perform optical analysis.
본원은 상기 블록 공중합체가 자가조립되어 형성되고, 제 1 블록 및 제 2 블록이 코어(core)를, 제 3 블록이 쉘(shell)을 구성하는 마이셀 나노 구조체에 관한 것이다. The present application relates to a micelle nanostructure formed by self-assembly of the block copolymer, wherein the first block and the second block constitute the core, and the third block constitutes the shell.
도 1은 본원의 일 구현예에 따른 마이셀 나노 구조체의 도면이다. 1 is a diagram of a micelle nanostructure according to an embodiment of the present application.
구체적으로, 도 1은 상기 화학식 1로서 표시되는 화합물이 블록 공중합체 일 때의 마이셀 나노 구조체이다. Specifically, Figure 1 shows a micelle nanostructure when the compound represented by Formula 1 is a block copolymer.
상기 마이셀 나노 구조체는 도넛 모양인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The micelle nanostructure may have a donut shape, but is not limited thereto.
도 1을 참고할 때, 상기 콜레스테롤 말단기를 가지는 제 1 블록 및 제 2 블록이 코어에 형성되면서 코어는 평평한 반면, 제 3 블록의 경우 주 사슬에 달린 곁가지들로 인해 입체적으로 형성된다. 이에 따라, 상기 마이셀 나노 구조체는 도넛 모양으로 형성될 수 있다. Referring to FIG. 1, when the first block and the second block having the cholesterol end group are formed in the core, the core is flat, while the third block is formed three-dimensionally due to side branches attached to the main chain. Accordingly, the micelle nanostructure may be formed in a donut shape.
본원의 마이셀 나노 구조체에 대하여, 본원의 블록 공중합체와 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 블록 공중합체에 기재된 내용은 마이셀 나노 구조체에 동일하게 적용될 수 있다.Regarding the micelle nanostructure of the present application, detailed description of parts overlapping with the block copolymer of the present application has been omitted. However, even if the description is omitted, the information described in the block copolymer of the present application can be equally applied to the micelle nanostructure.
본원은 상기 마이셀 나노 구조체 및 약물을 포함하며, 상기 약물은 상기 코어 내에 포집되어 있는 약물 전달체에 관한 것이다. The present application relates to a drug delivery system that includes the micelle nanostructure and a drug, and the drug is trapped within the core.
상기 약물은 소수성 약물이고, 금속을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The drug may be a hydrophobic drug and may contain a metal, but is not limited thereto.
상기 약물은 특별하게 제한되지 않으며, 항암제, 화학물질, 소분자, 펩타이드 또는 단백질 의약품, 핵산, 바이러스, 항균제, 항염증제 등을 포함한다. The drugs are not particularly limited and include anticancer agents, chemicals, small molecules, peptide or protein drugs, nucleic acids, viruses, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, etc.
상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 카보플레틴, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The anticancer drugs include cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, doxorubicin, paclitaxel, texotire, adriamycin, endostatin, angiostatin, mitomycin, bleomycin, carbopletin, daunorubicin, idarubicin, and 5-fluorouracil. , methotrexate, actinomycin-D, and combinations thereof, but is not limited thereto.
상기 소분자는 조영제, 형광 마커, 염색 물질 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The small molecule may include, but is not limited to, a material selected from the group consisting of contrast agents, fluorescent markers, dyeing materials, and combinations thereof.
상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄 항체, 결합단백질 또는 그 결합 도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로는, 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor;FGF), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자(transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자(bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬(hGH), 돼지성장호르몬(pGH), 백혈구성장인자(G-CSF), 적혈구성장인자(EPO), 대식세포성장인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈소판유도성장인자(PDGF), 인터페론류, 인터루킨류, 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약(LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 엔지오스타틴, 엔도스타틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 단일 항체, 백신류 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. The peptide or protein drugs include hormones, hormone analogs, enzymes, enzyme inhibitors, signal transduction proteins or parts thereof, antibodies or parts thereof, single-chain antibodies, binding proteins or their binding domains, antigens, attachment proteins, structural proteins, regulatory proteins, and toxins. Includes, but is not limited to, proteins, cytokines, transcription factors, blood coagulation factors, and vaccines. More specifically, fibroblast growth factor (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor (TGF), and bone morphogenetic protein. ; BMP), human growth hormone (hGH), porcine growth hormone (pGH), leukocyte growth factor (G-CSF), erythrocyte growth factor (EPO), macrophage growth factor (M-CSF), tumor necrosis factor (TNF) , Epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), interferons, interleukins, calcitonin, nerve growth factor (NGF), growth hormone-releasing factor, angiotensin, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), corpus luteum. Hormone-releasing hormone agonist (LHRH agonist), insulin, thyroid-stimulating hormone-releasing hormone (TRH), angiostatin, endostatin, somatostatin, glucagon, endorphin, bacitracin, mergain, colistin, single antibody, vaccine, or these Including, but not limited to, mixtures of.
상기 핵산은 예컨대, RNA, DNA 또는 cDNA가 될 수 있으며, 핵산의 시퀀스는 암호화 부위 서열 또는 비암호화 부위 서열(예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 siRNA)이 될 수 있다.The nucleic acid may be, for example, RNA, DNA or cDNA, and the sequence of the nucleic acid may be a coding region sequence or a non-coding region sequence (e.g., an antisense oligonucleotide or siRNA).
상기 바이러스는 바이러스 전체 또는 바이러스의 핵산을 포함하는 바이러스 코어(즉, 바이러스의 엔빌로프 없이 패키지된 바이러스의 핵산)가 될 수 있다. 운반될 수 있는 바이러스 및 바이러스 코어의 예로는 파필로마 바이러스, 아데노 바이러스, 배큘로바이러스, 레트로 바이러스 코어 및 세밀키 바이러스 코어 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.The virus may be the entire virus or the viral core containing the viral nucleic acid (i.e., the viral nucleic acid packaged without the viral envelope). Examples of viruses and viral cores that can be transported include, but are not limited to, papillomaviruses, adenoviruses, baculoviruses, retrovirus cores, and semilchivirus cores.
상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The antibacterial agents include minocycline, tetracycline, ofloxacin, fosfomycin, mergaine, profloxacin, ampicillin, penicillin, doxycycline, thienamycin, cephalosporin, norcadicin, gentamicin, neomycin, and kanamycin. , paromomycin, micronomycin, amikacin, tobramycin, dibecasin, cefotaxin, cefaclor, erythromycin, cyprofloxacin, levofloxacin, enoxacin, vancomycin, imipenem, fusidic acid and mixtures thereof. It may be, but is not limited to this.
상기 항염증제는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The anti-inflammatory agents include acetaminophen, aspirin, ibuprofen, diclofenac, indomethacin, piroxicam, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproxen, suprofen, loxoprofen, and cinoxicam. , tenoxicam, and mixtures thereof, but are not limited thereto.
본원의 약물 전달체에 대하여, 본원의 블록 공중합체와 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 그 설명이 생략되었더라도 본원의 블록 공중합체에 기재된 내용은 약물 전달체에 동일하게 적용될 수 있다.Regarding the drug delivery system of the present application, detailed description of parts overlapping with the block copolymer of the present application has been omitted. However, even if the description is omitted, the information described in the block copolymer of the present application can be equally applied to the drug delivery vehicle.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail through the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present application.
1. 블록 공중합체의 합성 1. Synthesis of block copolymers
하기 반응식 1을 참고하여, 블록 공중합체를 합성하였다. 먼저, 97 mg의 NaH 및 390 mg의 콜레스테롤을 각각 반응용기에 담은 뒤 각각의 반응용기에 테트라하이드로퓨란(THF)를 각각 30 ml, 5ml를 넣는다. 이어서, 상기 콜레스테롤 수용액을 상기 NaH 용액과 혼합한 후 혼합하여 개시제를 수득한다. Referring to Scheme 1 below, a block copolymer was synthesized. First, 97 mg of NaH and 390 mg of cholesterol were placed in each reaction vessel, and then 30 ml and 5 ml of tetrahydrofuran (THF) were added to each reaction vessel. Next, the cholesterol aqueous solution is mixed with the NaH solution and then mixed to obtain an initiator.
이어서, 130 mg의 CuBr, 20 ml의 아세톤, 16 ml의 터틀-뷰틸 아크릴산(t-BA), 및 0.19 ml의 펜타메틸디에틸렌트리아민(PMDTA)을 차례로 반응 용기에 넣는다. 이어서, 용액의 색깔이 초록색으로 변할 때까지 스티어링한다. 이어서, 상기 반응 용기에 상기 개시제를 넣어 반응시킨다. Then, 130 mg of CuBr, 20 ml of acetone, 16 ml of turtle-butyl acrylic acid (t-BA), and 0.19 ml of pentamethyldiethylenetriamine (PMDTA) are sequentially added to the reaction vessel. Then, stir until the color of the solution changes to green. Next, the initiator is added to the reaction vessel and reacted.
이어서, 70 mg의 CuBr, 10 ml의 아세톤, 4.7 ml의 폴리(에틸렌 글리콜) 메타아크릴레이트(PEGMA) 및 0.11 ml의 펜타메틸디에틸렌트리아민(PMDTA)를 반응 용기에 넣고 반응시킨다. Next, 70 mg of CuBr, 10 ml of acetone, 4.7 ml of poly(ethylene glycol) methacrylate (PEGMA), and 0.11 ml of pentamethyldiethylenetriamine (PMDTA) were added to the reaction vessel and reacted.
이어서, 디클로로메테인 및 트리플루오로아세트산을 더 넣고 반응시켜 블록 공중합체를 수득하였다. 원하는 블록 길이에 따라 단량체의 양을 조절하여 제조하였다. Subsequently, dichloromethane and trifluoroacetic acid were added and reacted to obtain a block copolymer. It was prepared by adjusting the amount of monomer according to the desired block length.
[반응식 1][Scheme 1]
도 2는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 블록 공중합체의 NMR(nuclear magnetic resonance) 그래프이다. Figure 2 is a nuclear magnetic resonance (NMR) graph of a block copolymer prepared according to an example of the present application.
상기 화학식 1에서 n이 60, m이 30일 때를 실시예 1(1a로서 표시), n이 60, m이 16일 때를 실시예 2(1b로서 표시)로 하였다. 또한, 비교예로서, 말단기가 콜레스테롤이 아닌 에틸기이고, n이 60, m이 30일 때를 비교예 1(2a로서 표시), n이 60, m이 16일 때를 비교예 2(2b로서 표시)로 하였다. In Formula 1, when n was 60 and m was 30, it was Example 1 (denoted as 1a), and when n was 60 and m was 16, it was Example 2 (denoted as 1b). Additionally, as a comparative example, Comparative Example 1 (indicated as 2a) when the terminal group is an ethyl group rather than cholesterol, n is 60 and m is 30, and Comparative Example 2 (indicated as 2b) when n is 60 and m is 16. ).
2. 마이셀 나노 구조체의 특성 2. Characteristics of micelle nanostructures
합성한 블록 공중합체를 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 형성하였고, 이의 특성을 확인하였다. The synthesized block copolymer was self-assembled to form a micelle nanostructure, and its properties were confirmed.
도 3은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체의 DLS(dynamic light scattering) 크기 분포를 나타낸 그래프이다. Figure 3 is a graph showing the dynamic light scattering (DLS) size distribution of the micelle nanostructure manufactured according to an example of the present application.
도 3에 나타난 결과에 따르면, 실시예 1의 블록 공중합체가 자가조립한 마이셀 나노 구조체는 42 nm, 실시예 2의 블록 공중합체가 자가조립한 마이셀 나노 구조체는 39 nm의 크기를 나타내는 것으로 볼 수 있다. According to the results shown in Figure 3, the size of the micelle nanostructure self-assembled by the block copolymer of Example 1 is 42 nm, and the size of the micelle nanostructure self-assembled by the block copolymer of Example 2 is 39 nm. there is.
도 4는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지이다. Figure 4 is a TEM (Transmission electron microscopy) image of a micelle nanostructure manufactured according to an example of the present application.
도 4에 나타난 결과에 따르면, 실시예에 따라 제조된 블록 공중합체가 자가조립한 마이셀 나노 구조체는 원형 형태로 형성되는 것을 확인할 수 있다. According to the results shown in FIG. 4, it can be confirmed that the micelle nanostructure self-assembled from the block copolymer prepared according to the example is formed in a circular shape.
도 5는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체의 SEC(aqueous-phase size exclusion chromatography) 그래프이다. Figure 5 is a SEC (aqueous-phase size exclusion chromatography) graph of a micelle nanostructure prepared according to an example of the present application.
도 5에 나타난 결과에 따르면, 실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2에서 모두 18 ml 내지 22 ml 정도의 잔류 부피(retention volume, VR)가 나타나는 것을 확인할 수 있다. 반면에, 실시예 1 및 2에서는 16-17ml 부근에 (화살표 표시) 잔류 부피 피크가 추가로 나타나는 것을 확인할 수 있다. 이는 수용액 내에서 대부분 블록 공중합체로 이루어져 있으며, 일부분 만이 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 형성하여 16-17 ml에서 잔류 부피를 나타내는 것을 확인할 수 있다. According to the results shown in Figure 5, it can be seen that the retention volume ( VR ) of about 18 ml to 22 ml appears in both Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2. On the other hand, in Examples 1 and 2, it can be seen that an additional residual volume peak (indicated by an arrow) appears around 16-17 ml. It is mostly composed of block copolymers in an aqueous solution, and only a portion self-assembles to form micelle nanostructures, showing a residual volume of 16-17 ml.
3. 약물 전달체로서의 특성3. Characteristics as a drug carrier
합성한 블록 공중합체를 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 형성하고, 시스-디아민플레티넘을 항암제로서 추가했을 때, 약물 전달체로서의 특성을 확인하였다. The synthesized block copolymer was self-assembled to form a micelle nanostructure, and when cis-diamineplatinum was added as an anticancer agent, its properties as a drug carrier were confirmed.
도 6은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체 및 약물 전달체의 DLS(dynamic light scattering) 크기 분포를 나타낸 그래프이다.Figure 6 is a graph showing the dynamic light scattering (DLS) size distribution of the micelle nanostructure and drug delivery vehicle manufactured according to an example of the present application.
구체적으로 도 6은 pH 7.4 및 25℃의 조건에서 측정한 그래프이다. Specifically, Figure 6 is a graph measured under conditions of pH 7.4 and 25°C.
도 6에 나타난 결과에 따르면, 항암제를 추가하기 전 실시예 1 및 2가 자가조립한 마이셀 나노 구조체의 크기는 각각 119 nm, 101 nm이고, 항암제를 추가한 경우 각각 77 nm, 47 nm인 것으로 확인할 수 있다. 이는 금속 입자로 인해 응집력이 강화되어 크기가 더 작아진 것으로 볼 수 있다. According to the results shown in Figure 6, the sizes of the micelle nanostructures self-assembled in Examples 1 and 2 before adding the anticancer drug were 119 nm and 101 nm, respectively, and when the anticancer drug was added, they were 77 nm and 47 nm, respectively. You can. This can be seen as the cohesion being strengthened by the metal particles, resulting in a smaller size.
도 7은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체 및 약물 전달체의 SEC(aqueous-phase size exclusion chromatography) 그래프이다. Figure 7 is a SEC (aqueous-phase size exclusion chromatography) graph of the micelle nanostructure and drug delivery system prepared according to an example of the present application.
도 8은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 마이셀 나노 구조체 및 약물 전달체의 SEC(aqueous-phase size exclusion chromatography) 그래프이다. Figure 8 is a SEC (aqueous-phase size exclusion chromatography) graph of the micelle nanostructure and drug delivery system prepared according to an example of the present application.
도 7 및 도 8에 나타난 결과에 따르면, 블록 공중합체의 사슬 길이에 상관 없이, 말단기가 콜레스테롤인 본원의 블록 공중합체가 자가조립한 마이셀 나노 구조체에 금속을 포함하는 항암제가 킬레이트 될 경우, 자가조립이 더 많이 이루어 지는 것을 확인할 수 있다. 구체적으로, 자가조립을 하지 않은 블록 공중합체는 18 ml 내지 22 ml 정도의 잔류 부피에서 피크가 나타나는 것으로 확인할 수 있고, 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 형성한 것은 16-17 ml의 잔류 부피에서 확인할 수 있다. 실시예 1의 블록 공중합체가 항암제와 혼합할 경우 51.7/48.3의 비율로 마이셀 나노 구조체를 형성하는 반면, 비교예 1의 블록 공중합체는 항암제와 혼합할 경우 20.2/79.8의 비율로 마이셀 나노 구조체를 형성한다. 또한, 실시예 2의 블록 공중합체가 항암제와 혼합할 경우 86.8/13.4의 비율로 마이셀 나노 구조체를 형성하는 반면, 비교예 2의 블록 공중합체는 항암제와 혼합할 경우 43.1/56.9의 비율로 마이셀 나노 구조체를 형성한다. According to the results shown in FIGS. 7 and 8, regardless of the chain length of the block copolymer, when an anticancer agent containing a metal is chelated in a micelle nanostructure self-assembled by the block copolymer of the present invention whose terminal group is cholesterol, self-assembly occurs. You can see that this is happening more. Specifically, the block copolymer that did not self-assemble can be confirmed to have a peak at a residual volume of about 18 ml to 22 ml, and the peak that has self-assembled to form a micelle nanostructure can be confirmed at a residual volume of 16-17 ml. there is. When the block copolymer of Example 1 is mixed with an anticancer agent, it forms micelle nanostructures at a ratio of 51.7/48.3, while the block copolymer of Comparative Example 1 forms micelle nanostructures at a ratio of 20.2/79.8 when mixed with an anticancer agent. form In addition, when the block copolymer of Example 2 was mixed with an anticancer agent, it formed micelle nanostructures at a ratio of 86.8/13.4, while the block copolymer of Comparative Example 2 formed micelle nanostructures at a ratio of 43.1/56.9 when mixed with an anticancer agent. Form a structure.
즉, 본원의 일 실시예에 따라 제조한 블록 공중합체는 콜레스테롤 만단기를 포함함으로써 자가조립성이 더욱 향상되는 것으로 볼 수 있다. That is, the block copolymer prepared according to an example of the present application can be seen to further improve self-assembly by including a cholesterol end group.
도 9는 본원의 일 실시예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지이다. Figure 9 is a TEM (Transmission electron microscopy) image of a drug delivery system prepared according to an example of the present application.
도 10은 본원의 일 비교예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지이다.Figure 10 is a TEM (Transmission electron microscopy) image of a drug delivery system prepared according to a comparative example herein.
도 9 및 10에 나타난 결과에 따르면, 도 9의 실시예에서 제조한 약물 전달체의 경우 약물전달체 내부가 비어 있는 것으로 볼 수 있다. 이를 구체적으로 확인하기 위해, 측면 전자 분포도를 확인하였고, 그 결과를 도 11 및 도 12로서 나타내었다. According to the results shown in Figures 9 and 10, the inside of the drug delivery system prepared in the example of Figure 9 can be seen as empty. To confirm this in detail, the side electron distribution diagram was checked, and the results are shown in Figures 11 and 12.
도 11은 본원의 일 실시예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지 및 측면 전자 분포도 그래프이다. Figure 11 is a TEM (Transmission electron microscopy) image and a lateral electron distribution graph of a drug delivery system prepared according to an example of the present application.
도 12는 본원의 일 비교예에 따라 제조한 약물 전달체의 TEM(Transmission electron microscopy) 이미지 및 측면 전자 분포도 그래프이다. Figure 12 is a TEM (Transmission electron microscopy) image and a lateral electron distribution graph of a drug delivery system prepared according to a comparative example herein.
도 11에 나타난 결과에 따르면, 약물 전달체의 중심부에서 전자가 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 반면에, 도 12의 비교예에 따라 제조한 약물 전달체의 경우 중심부에서 전자가 가장 많은 것을 확인할 수 있다. 이는 본원의 말단기가 콜레스테롤인 블록 공중합체를 자가조립하여 마이셀 나노 구조체를 형성할 경우, 코어에 해당하는 콜레스테롤 부분에는 금속입자가 킬레이트 되지 않고 쉘 영역에서 킬레이트 되며, 평평한 구조의 콜레스테롤 구조로 인해 도넛 모양으로 형성되는 것으로 볼 수 있다. According to the results shown in Figure 11, it can be seen that electrons are reduced in the center of the drug carrier. On the other hand, it can be seen that the drug delivery system prepared according to the comparative example of Figure 12 has the most electrons in the center. This means that when the block copolymer whose end group is cholesterol is self-assembled to form a micelle nanostructure, the metal particles are not chelated in the cholesterol portion corresponding to the core, but are chelated in the shell region, and the flat cholesterol structure creates a donut shape. It can be seen that it is formed by .
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.The description of the present application described above is for illustrative purposes, and those skilled in the art will understand that the present application can be easily modified into other specific forms without changing its technical idea or essential features. Therefore, the embodiments described above should be understood in all respects as illustrative and not restrictive. For example, each component described as unitary may be implemented in a distributed manner, and similarly, components described as distributed may also be implemented in a combined form.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present application is indicated by the claims described below rather than the detailed description above, and all changes or modified forms derived from the meaning and scope of the claims and their equivalent concepts should be construed as being included in the scope of the present application.
Claims (10)
상기 제 1 블록의 일단과 결합되며, 친수성 및 킬레이트형 고분자 블록을 가지는 제 2 블록; 및
상기 제 2 블록의 타단과 결합되며, 친수성인 곁가지를 가지는 고분자 블록을 가지는 제 3 블록;을 포함하는, 블록 공중합체.
a first block with cholesterol end groups;
a second block coupled to one end of the first block and having a hydrophilic and chelating polymer block; and
A block copolymer comprising a third block that is bonded to the other end of the second block and has a polymer block having hydrophilic side branches.
상기 제 1 블록은 상기 블록 공중합체의 자가 조립성을 향상시키는 것인, 블록 공중합체.
According to claim 1,
The first block is a block copolymer that improves self-assembly of the block copolymer.
상기 제 2 블록은 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(metacrylic acid), 이타코닉산(itaconic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 아릴아민(allylamine), 에텔렌이민(ethyleneimine), 비닐아민(vinyl amine), 비닐 피리딘(vinyl pyridine) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 단량체를 포함하는 것인, 블록 공중합체.
According to claim 1,
The second block is acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, arylamine ( A block copolymer comprising a monomer selected from the group consisting of allylamine, ethyleneimine, vinyl amine, vinyl pyridine, and combinations thereof.
상기 제 3 블록은 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(polyethylene glycol methacrylate), 폴리이소프로필아크릴아마이드(polyisopropylacrylamide), 폴리디에틸아크릴아마이드(polydiethyl acrylamide), 폴리하이드록시메틸프로필 메타크릴아마이드(polyhydoroxymethylpropyl methacrylamide), 폴리하이드록시프로필메타그릴아마이드(N-2-hydroxypropyl methacarylamide), 폴리메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린(poly(methacrylolyloxyethyl phosphorylcholine)) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 단량체를 포함하는 것인, 블록 공중합체.
According to claim 1,
The third block is polyethylene glycol methacrylate, polyisopropylacrylamide, polydiethyl acrylamide, polyhydoroxymethylpropyl methacrylamide, polyhyde A block aerial comprising a monomer selected from the group consisting of N-2-hydroxypropyl methacarylamide, poly(methacrylolyloxyethyl phosphorylcholine), and combinations thereof. coalescence.
상기 블록 공중합체는 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 포함하는 것인, 블록 공중합체:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 100인 것이다.
According to claim 1,
The block copolymer includes a compound represented by the following formula (1):
[Formula 1]
In Formula 1,
The n and m are each independently 10 to 100.
제 1 블록 및 제 2 블록이 코어(core)를, 제 3 블록이 쉘(shell)을 구성하는 마이셀 나노 구조체.
The block copolymer prepared according to any one of claims 1 to 5 is formed by self-assembly,
A micelle nanostructure in which the first and second blocks constitute a core, and the third block constitutes a shell.
상기 마이셀 나노 구조체는 도넛 모양인 것인, 마이셀 나노 구조체.
According to claim 6,
The micelle nanostructure is a donut-shaped micelle nanostructure.
약물을 포함하며,
상기 약물은 상기 코어 내에 포집되어 있는 것인, 약물 전달체.
The block copolymer prepared according to any one of claims 1 to 5 is formed by self-assembly, the first block and the second block constitute the core, and the third block constitutes the shell. micelle nanostructure; and
Contains drugs,
A drug delivery system, wherein the drug is trapped within the core.
상기 약물은 소수성 약물이고, 금속을 포함하는 것인, 약물 전달체.
According to claim 7,
A drug delivery system wherein the drug is a hydrophobic drug and contains a metal.
상기 약물은 항암제인 것인, 약물 전달체.
According to claim 7,
A drug delivery system wherein the drug is an anticancer agent.
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|---|---|---|---|
| KR1020220043569A KR20230144379A (en) | 2022-04-07 | 2022-04-07 | Block copolymers and their micelle nano complex and medicine delivery system comprising the same |
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|---|---|---|---|---|
| KR101818377B1 (en) | 2016-10-31 | 2018-01-16 | 성균관대학교산학협력단 | Block copolymer containing diselenide-crosslinked for reactive oxygen species-related diagnosis/treatment and manufacturing method therof |
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2022
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