KR20230128802A - Device for treating central nervous system disease and screening method for central nervous system disease treatment using the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌내 특정 지점에 집속 초음파를 조사하는 초음파 조사부 및 상기 초음파 조사부의 출력을 조절하는 출력 제어부를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 장치, 이를 이용한 동물 모델 및 중추신경계 질환 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.The present invention provides an apparatus for preventing or treating central nervous system diseases including an ultrasound irradiation unit for irradiating focused ultrasound to a specific point in the brain and an output control unit for adjusting the output of the ultrasound irradiation unit, and a method for screening an animal model and a central nervous system disease treatment using the same. It is about.
Description
본 발명은 뇌내 특정 지점에 집속 초음파를 조사하는 초음파 조사부 및 상기 초음파 조사부의 출력을 조절하는 출력 제어부를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 장치, 이를 이용한 동물 모델 및 중추신경계 질환 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
The present invention provides an apparatus for preventing or treating central nervous system diseases including an ultrasound irradiation unit for irradiating focused ultrasound to a specific point in the brain and an output control unit for adjusting the output of the ultrasound irradiation unit, and a method for screening an animal model and a central nervous system disease treatment using the same. It is about.
뇌는 우리 몸에서 산소와 양분을 가장 많이 소비하는 기관이자만, 뇌에 있는 모세혈관에서 나오는 혈액은 신경세포와 직접 접촉할 수 없는 이유로 뇌에는 아교세포(glia cell)라는 세포가 매우 조밀하게 혈관을 둘러싸 혈액이 통과하지 못하게 하는 혈액뇌장벽(Blood-Brain-Barrier; 이하, BBB)이 있다.The brain is an organ that consumes the most oxygen and nutrients in our body, but because the blood from the capillaries in the brain cannot directly contact nerve cells, cells called glia cells are very densely vascularized in the brain. There is a blood-brain barrier (BBB) that surrounds the brain and prevents blood from passing through.
뇌척수액이란 뇌와 척수가 잠겨 있는 투명한 액체로 뇌와 척수의 신경세포에 산소 및 양분을 공급할 수 있으며, 혈액이 뇌척수액으로 다시 뇌척수액이 혈액으로 바뀔 때 물질은 선택적으로 이동할 수 있고, BBB가 물질의 이동을 제한할 수 있다. BBB의 구성물질은 대부분 인지질(phospholipid)로 돼 있기 때문에 지용성 물질은 통과하나 수용성 물질은 대부분 통과하지 못한다. 즉, 뇌는 수많은 신경세포로 이루어져 기억, 학습, 언어, 사고 등의 중추 기관이므로 외부 질병을 최대한 차단하기 위해 세균이나 병원균이 침투를 제한하기 위해 BBB는 꼭 필요하다.Cerebrospinal fluid is a transparent liquid in which the brain and spinal cord are submerged and can supply oxygen and nutrients to the nerve cells of the brain and spinal cord. can limit Since most of the components of the BBB are phospholipids, fat-soluble substances pass through it, but most water-soluble substances do not pass through. In other words, since the brain is composed of numerous nerve cells and is a central organ for memory, learning, language, and thinking, the BBB is essential to limit the penetration of bacteria or pathogens in order to block external diseases as much as possible.
이러한 BBB에 경우 뇌질환 환자의 치료를 위한 약물의 전달을 차단하기 때문에 BBB를 뚫고 뇌까지 약물을 전달하는 방법은 오랫동안 과학자들의 숙제였다. 현재까지는, 만니톨과 같은 약물을 경동맥에 주입하여 일시적으로 BBB를 파괴하여 뇌질환 약물을 주입하는 방법이 제안되었으나, 이러한 방법들은 모두 침습적이거나, 비특이적이거나 또는 신약의 제형을 필요로 하기 때문에 실제 임상 시험에서 신뢰성이 있거나 효과적인지 알 수 없다.Since the BBB blocks the delivery of drugs for the treatment of brain disease patients, how to deliver drugs to the brain through the BBB has been a task for scientists for a long time. Until now, methods of injecting drugs such as mannitol into the carotid artery to temporarily destroy the BBB to inject brain disease drugs have been proposed, but since all of these methods are invasive, non-specific, or require formulation of new drugs, actual clinical trials are conducted. It is not known whether it is reliable or effective in
최근, 마이크로 버블과 조합된 집속 초음파(Focused ultrasound; FUS)는 뇌종양 및 기타 중추신경계(CNS) 장애에 대한 국소 약물 전달을 가능하게 하는 목표 영역에 BBB를 일시적으로 투과시키는 유망한 방법으로 부상하고 있다. 이 방법은 집속 초음파에 의해 자극된 미세 기포 진동의 기계적 효과를 이용하여 밀착 연접(tight junction; TJ)를 일시적으로 붕괴 또는 느슨하게 조절하여 일시적으로 약물 전달하는데 효과적이다.Recently, focused ultrasound (FUS) combined with microbubbles has emerged as a promising method to transiently permeate the BBB to target areas enabling local drug delivery for brain tumors and other central nervous system (CNS) disorders. This method is effective in temporarily delivering drugs by temporarily disintegrating or loosening tight junctions (TJ) using the mechanical effect of microbubble vibration stimulated by focused ultrasound.
따라서, 두개골 내에 뇌의 전체적으로 분포되어 있는 BBB에 대하여 집속 초음파의 세기와 조사각도를 조절하기 위한 방법이 시급하다.
Therefore, there is an urgent need for a method for controlling the intensity and irradiation angle of the focused ultrasound with respect to the BBB distributed throughout the brain within the skull.
본 발명의 일 목적은, 뇌내 특정 지점에 집속 초음파를 조사하는 초음파 조사부; 및 상기 초음파 조사부의 출력을 조절하는 출력 제어부;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 장치를 제공할 수 있다.One object of the present invention, an ultrasound irradiator for irradiating a focused ultrasound to a specific point in the brain; It is possible to provide an apparatus for preventing or treating diseases of the central nervous system including; and an output control unit for adjusting the output of the ultrasound irradiation unit.
본 발명의 일 목적은, 킬레이트가 투여되고, 집속 초음파가 처리된 중추신경계 질환 동물 모델을 제공하는 것일 수 있다.One object of the present invention may be to provide an animal model of a central nervous system disease to which a chelate is administered and which is treated with focused ultrasound.
본 발명의 일 목적은, 동물 모델에 후보 물질을 처리하는 단계; 및 상기 동물 모델의 신경 발생 여부를 확인하는 검증 단계;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약물의 스크리닝 방법을 제공하는 것일 수 있다.One object of the present invention, processing a candidate substance in an animal model; It may be to provide a method for screening a drug for preventing or treating central nervous system diseases, including;
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
In addition, the problems to be solved by the present invention are not limited to the problems mentioned above, and other problems not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the description below.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 의하면, 뇌내 특정 지점에 집속 초음파를 조사하는 초음파 조사부; 및 상기 초음파 조사부의 출력을 조절하는 출력 제어부;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 장치를 제공할 수 있다.According to one embodiment of the present invention in order to achieve the above object, an ultrasound irradiator for irradiating a focused ultrasound to a specific point in the brain; It is possible to provide an apparatus for preventing or treating diseases of the central nervous system including; and an output control unit for adjusting the output of the ultrasound irradiation unit.
또한 본 발명에서, 체내 미세 기포를 탐지하는 기포 탐지부를 더 포함하는 것일 수 있다.In the present invention, it may further include a bubble detection unit for detecting microbubbles in the body.
또한 본 발명에서, 상기 출력 제어부는 압력 진폭이 0.1 MPa 내지 1.0 MPa, 펄스 길이가 5 ms 내지 50 ms 및 버스트 반복 주파수가 0.5 Hz 내지 5.0 Hz 인 것일 수 있다.In the present invention, the output controller may have a pressure amplitude of 0.1 MPa to 1.0 MPa, a pulse length of 5 ms to 50 ms, and a burst repetition frequency of 0.5 Hz to 5.0 Hz.
또한 본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 아연 부족에 의한 것일 수 있다.In addition, in the present invention, the central nervous system disease may be due to zinc deficiency.
또한 본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 인지기능 장애인 것일 수 있다.In addition, in the present invention, the central nervous system disease may be cognitive dysfunction.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 킬레이트가 투여되고, 집속 초음파가 처리된 중추신경계 질환 동물 모델을 제공하는 것일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, an animal model of a central nervous system disease to which a chelate is administered and which is treated with focused ultrasound may be provided.
또한 본 발명에서, 상기 킬레이트는 인산염 또는 EDTA인 것일 수 있다.Also, in the present invention, the chelate may be a phosphate or EDTA.
또한 본 발명에서, 상기 킬레이트는 아연에 결합하는 것일 수 있다.Also, in the present invention, the chelate may bind to zinc.
또한 본 발명에서, 상기 집속 초음파는, 압력 진폭이 0.1 MPa 내지 1.0 MPa인 것이고, 펄스 길이는 5 ms 내지 50 ms이고, 버스트 반복 주파수는 0.5 Hz 내지 5.0 Hz인 것일 수 있다.In the present invention, the focused ultrasound may have a pressure amplitude of 0.1 MPa to 1.0 MPa, a pulse length of 5 ms to 50 ms, and a burst repetition frequency of 0.5 Hz to 5.0 Hz.
또한 본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 아연 부족에 의한 것일 수 있다.In addition, in the present invention, the central nervous system disease may be due to zinc deficiency.
또한 본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 인지기능 장애인 것일 수 있다.In addition, in the present invention, the central nervous system disease may be cognitive dysfunction.
본 발명의 또 다른 실시예에 의하면, 동물 모델에 후보 물질을 처리하는 단계; 및 상기 동물 모델의 신경 발생 여부를 확인하는 검증 단계;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약물의 스크리닝 방법을 제공하는 것일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, processing a candidate substance in an animal model; It may be to provide a method for screening a drug for preventing or treating central nervous system diseases, including;
또한 본 발명에서, 상기 검증 단계는 해마의 신경 발생 여부를 확인하는 것일 수 있다.Also, in the present invention, the verifying step may be to determine whether hippocampal neurogenesis occurs.
또한 본 발명에서, 상기 검증 단계는 BDNF, ZIP-3 및 Piezo-1으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 발현을 확인하는 것일 수 있다.
In addition, in the present invention, the verification step may be to confirm the expression of any one or more selected from the group consisting of BDNF, ZIP-3 and Piezo-1.
본 발명에 따른 집속 초음파 조사 후 아연제거제의 투여로 인한 뇌내 아연의 농도 감소가 집속 초음파로 인해 증가하는 BDNF, ZIP-3, Piezo-1의 발현을 억제하여 해마에서의 신경 재생 효과를 가질 수 있다. The decrease in the concentration of zinc in the brain due to the administration of a zinc remover after irradiation of the focused ultrasound according to the present invention suppresses the expression of BDNF, ZIP-3, and Piezo-1, which increase due to the focused ultrasound, and can have a neuroregeneration effect in the hippocampus. .
본 발명의 효과들은 이상에서 언급된 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
The effects of the present invention are not limited to the effects mentioned above, and other effects not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the description below.
도 1은 집속 초음파(FUS)를 사용하여 BBB 투과도 조절을 제어할 때의 효율 및 안전성을 확인하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 저강도 집속 초음파(FUS)를 조사하여 BBB를 제어할 경우, 뇌신경의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 저강도 집속 초음파(FUS)를 조사하여 BBB를 제어할 경우, 뇌신경의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 저강도 집속 초음파(FUS)를 조사하여 BBB를 제어할 경우, 뇌신경의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 초음파 조사 후 24시간에 뇌조직을 적출하여 Western blot 및 TSQ 염색을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 저강도 집속 초음파(FUS)를 조사하여 BBB를 제어할 경우, 뇌신경의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 전구 세포(progenitor cells)를 감지하기 위해 BrdU를 사용한 조직검사를 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 전구 세포(progenitor cells)를 감지하기 위해 BrdU를 사용한 조직검사를 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 CaEDTA를 뇌실내에 주입한 뒤 새롭게 생긴 전구세포의 증식변화, 분화경로 및 생존을 비교 분석하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 CaEDTA를 뇌실내에 주입한 뒤 새롭게 생긴 전구세포의 증식변화, 분화경로 및 생존을 비교 분석하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 CaEDTA를 뇌실내에 주입한 뒤 새롭게 생긴 전구세포의 증식변화, 분화경로 및 생존을 비교 분석하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 신경세포의 ZIP-3, BDNF, Piezo-1의 발현을 비교 분석하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 신경세포의 ZIP-3, BDNF, Piezo-1의 발현을 비교 분석하여 그 결과를 나타낸 것이다.
Figure 1 shows a schematic diagram confirming the efficiency and safety when controlling BBB permeability control using focused ultrasound (FUS).
Figure 2 shows the results of confirming changes in cranial nerves when the BBB is controlled by irradiating low-intensity focused ultrasound (FUS).
Figure 3 shows the results of confirming changes in cranial nerves when the BBB is controlled by irradiating low-intensity focused ultrasound (FUS).
Figure 4 shows the results of confirming changes in cranial nerves when the BBB is controlled by irradiating low-intensity focused ultrasound (FUS).
Figure 5 shows the results of Western blot and TSQ staining by extracting brain tissue 24 hours after ultrasound irradiation.
6 shows the results of confirming changes in cranial nerves when the BBB is controlled by irradiating low-intensity focused ultrasound (FUS).
7 shows the results of a biopsy using BrdU to detect progenitor cells.
8 shows the results of a biopsy using BrdU to detect progenitor cells.
Figure 9 shows the results of comparative analysis of proliferation change, differentiation pathway, and survival of newly formed progenitor cells after CaEDTA was injected into the ventricle.
Figure 10 shows the results of comparative analysis of proliferation change, differentiation pathway, and survival of newly formed progenitor cells after CaEDTA was injected into the ventricle.
11 shows the results of comparative analysis of proliferation change, differentiation pathway, and survival of newly formed progenitor cells after CaEDTA was injected into the ventricle.
12 shows the results of comparative analysis of the expression of ZIP-3, BDNF, and Piezo-1 in neurons.
13 shows the results of comparative analysis of the expression of ZIP-3, BDNF, and Piezo-1 in neurons.
이하, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어 또는 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail in order to achieve the above object. Prior to this, terms or words used in this specification and claims should not be construed as being limited to ordinary or dictionary meanings, and the inventor appropriately uses the concept of terms in order to describe his/her invention in the best way. It should be interpreted as a meaning and concept consistent with the technical spirit of the present invention based on the principle that it can be defined in the following way. Therefore, the configuration described in the embodiments described in this specification is only one of the most preferred embodiments of the present invention and does not represent all of the technical spirit of the present invention, so various equivalents and equivalents that can replace them at the time of the present application It should be understood that variations may exist.
본 명세서에서 "유도체(derivative)"는 어떤 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 유사한 화합물이다. 보통은 화합물 중의 수소원자 또는 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의하여 치환된 화합물을 말한다.As used herein, a "derivative" is a similar compound obtained by chemically changing a portion of a compound. Usually, it refers to a compound in which a hydrogen atom or a specific group of atoms in a compound is substituted with another atom or group of atoms.
또한 본 명세서에서 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.In addition, when a component is referred to as "connected" or "connected" to another component in this specification, it may be directly connected or connected to the other component, but another component in the middle It should be understood that it may exist. On the other hand, when an element is referred to as “directly connected” or “directly connected” to another element, it should be understood that no other element exists in the middle.
또한 본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.In addition, terms used in this specification are only used to describe specific embodiments, and are not intended to limit the present invention. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In this application, the terms "include" or "have" are intended to designate that there is a feature, number, step, operation, component, part, or combination thereof described in the specification, but one or more other features It should be understood that the presence or addition of numbers, steps, operations, components, parts, or combinations thereof is not precluded.
한편, 본 명세서에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 명세서에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
Meanwhile, each description and embodiment disclosed in this specification may also be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed herein fall within the scope of this application. In addition, it cannot be seen that the scope of the present invention is limited by the specific descriptions described below.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, According to one embodiment of the present invention,
뇌내 특정 지점에 집속 초음파를 조사하는 초음파 조사부; 및 상기 초음파 조사부의 출력을 조절하는 출력 제어부;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 장치를 제공할 수 있다.an ultrasound irradiation unit that irradiates focused ultrasound to a specific point in the brain; It is possible to provide an apparatus for preventing or treating diseases of the central nervous system including; and an output control unit for adjusting the output of the ultrasound irradiation unit.
본 발명에서, 체내 미세 기포를 탐지하는 기포 탐지부를 더 포함하는 것일 수 있다.In the present invention, it may further include a bubble detection unit for detecting microbubbles in the body.
본 발명에서, 상기 출력 제어부는 압력 진폭이 0.1 MPa 내지 1.0 MPa, 펄스 길이가 5 ms 내지 50 ms 및 버스트 반복 주파수가 0.5 Hz 내지 5.0 Hz 인 것일 수 있다. 또는, 상기 압력 진폭은 0.1 MPa 이상 0.3 MPa 미만, 0.3 MPa 이상 0.5 MPa 미만, 0.5 MPa 이상 0.7 MPa 미만, 0.7 MPa 이상 0.9 MPa 미만 또는 0.9 MPa 이상 1.0 MPa 이하인 것일 수 있다. 또는, 상기 펄스 길이는 5 ms 이상 15 ms 미만, 15 ms 이상 25 ms 미만, 25 ms 이상 45 ms 미만, 35 ms 이상 45 ms 미만 또는 45 ms 이상 50 ms 이하인 것일 수 있다. 또는, 상기 버스트 반복 주파수는 0.5 Hz 이상 1.5 Hz 미만, 1.5 Hz 이상 2.5 Hz 미만, 2.5 Hz 이상 3.5 Hz 미만, 3.5 Hz 이상 4.5 Hz 미만 또는 4.5 Hz 이상 5.0 Hz 이하인 것일 수 있다.In the present invention, the output controller may have a pressure amplitude of 0.1 MPa to 1.0 MPa, a pulse length of 5 ms to 50 ms, and a burst repetition frequency of 0.5 Hz to 5.0 Hz. Alternatively, the pressure amplitude may be 0.1 MPa or more and less than 0.3 MPa, 0.3 MPa or more and less than 0.5 MPa, 0.5 MPa or more and less than 0.7 MPa, 0.7 MPa or more and less than 0.9 MPa, or 0.9 MPa or more and 1.0 MPa or less. Alternatively, the pulse length may be 5 ms or more and less than 15 ms, 15 ms or more and less than 25 ms, 25 ms or more and less than 45 ms, 35 ms or more and less than 45 ms, or 45 ms or more and less than 50 ms. Alternatively, the burst repetition frequency may be 0.5 Hz or more and less than 1.5 Hz, 1.5 Hz or more and less than 2.5 Hz, 2.5 Hz or more and less than 3.5 Hz, 3.5 Hz or more and less than 4.5 Hz, or 4.5 Hz or more and less than 5.0 Hz.
본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 아연 부족에 의한 것일 수 있다.In the present invention, the central nervous system disease may be due to zinc deficiency.
본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 인지기능 장애인 것일 수 있다. 일 예로, 상기 중추신경계 질환은 파킨슨병, 알츠하이머벙, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 운동 실조-모세혈관 확장증, 진행성 연수 마비, 척수소뇌 운동 실조증 1형, 노화관련 신경퇴행성장애, 신경성 식욕부진증, 불안장애, 주의력결핍과잉행동장애, 자폐증, 조울증, 만성피로증후군, 우울장애, 뇌전증, 길랑-바레 증후군, 강박장애, 공항장애, 건선, 조현병, 뇌졸중 및 투렛 증후군으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 신경계 질환일 수 있다.In the present invention, the central nervous system disease may be cognitive dysfunction. For example, the central nervous system disease is Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, ataxia-telangiectasia, progressive labrum paralysis, spinocerebellar ataxia type 1, age-related neurodegenerative disorders, anorexia nervosa, anxiety disorder, attention deficit hyperactivity disorder, autism, bipolar disorder, chronic fatigue syndrome, depressive disorder, epilepsy, Guillain-Barre syndrome, obsessive-compulsive disorder, airport disorder, psoriasis, schizophrenia, stroke, and Tourette syndrome. It could be more than one neurological disease.
본 발명의 상기 "예방"이란, 본 발명의 상기 장치를 이용하여 중추신경계 질환에 의해 발생되는 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시키는 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.The "prevention" of the present invention may include without limitation any act of blocking symptoms caused by central nervous system diseases by using the device of the present invention, or suppressing or delaying the symptoms.
본 발명의 상기 "개선"이란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 중추신경계 질환에 의해 발생되는 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한 없이 포함될 수 있다.The "improvement" of the present invention may include without limitation any action that improves or benefits symptoms caused by central nervous system diseases by using the composition of the present invention.
본 발명의 상기 "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 중추신경계 질환에 의해 발생된 증상이 호전되거나 이롭게 되는 행위라면 제한 없이 포함될 수 있다.
The "treatment" of the present invention may be included without limitation as long as the symptoms caused by the central nervous system disease are improved or beneficial by using the composition of the present invention.
본 발명의 다른 구현 예에 의하면, According to another embodiment of the present invention,
킬레이트가 투여되고, 집속 초음파가 처리된 중추신경계 질환 동물 모델을 제공하는 것일 수 있다.It may be to provide an animal model of a central nervous system disease in which a chelate is administered and focused ultrasound is treated.
본 발명에서, 상기 킬레이트는 인산염 또는 EDTA인 것일 수 있다. 상기 인산염은 인산 나트륨(tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성 피로 인산 나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 메타 인산 나트륨(sodium hexametaphosphate, SHMP), 폴리 인산 나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로 인산 나트륨칼륨(sodium potassium tripolyphosphate, SKTP), 피로 인산 칼륨(tetrapotassium pyrophosphate, TKPP), 메타-폴리인산염 나트륨(acidic sodium meta-polyphosphate) 및 산성 폴리인산염 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있다. In the present invention, the chelate may be a phosphate or EDTA. The phosphate is tetrasodium pyrophosphate (TSPP), sodium acid pyrophosphate (SAPP), sodium hexametaphosphate (SHMP), sodium tripolyphosphate (STP), sodium potassium pyrophosphate (sodium It may be any one selected from the group consisting of potassium tripolyphosphate (SKTP), tetrapotassium pyrophosphate (TKPP), meta-polyphosphate sodium (acidic sodium meta-polyphosphate), and acidic sodium polyphosphate.
본 발명에서, 상기 킬레이트는 아연에 결합하는 것 내지 흡착하는 것일 수 있다. 일 예로, 상기 킬레이트는 CaEDTA인 것일 수 있다.In the present invention, the chelate may bind to or adsorb zinc. For example, the chelate may be CaEDTA.
본 발명에서, 상기 집속 초음파는, 압력 진폭이 0.1 MPa 내지 1.0 MPa인 것이고, 펄스 길이는 5 ms 내지 50 ms이고, 버스트 반복 주파수는 0.5 Hz 내지 5.0 Hz인 것일 수 있다.In the present invention, the focused ultrasound may have a pressure amplitude of 0.1 MPa to 1.0 MPa, a pulse length of 5 ms to 50 ms, and a burst repetition frequency of 0.5 Hz to 5.0 Hz.
본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 아연 부족에 의한 것일 수 있다.In the present invention, the central nervous system disease may be due to zinc deficiency.
본 발명에서, 상기 중추신경계 질환은 인지기능 장애인 것일 수 있다.In the present invention, the central nervous system disease may be cognitive dysfunction.
본 발명에서, 상기 동물 모델은 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 레트, 마우스, 소, 양, 돼지 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 비인간 동물일 수 있다.In the present invention, the animal model may be at least one non-human animal selected from the group consisting of monkey, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat, mouse, cow, sheep, pig, and goat.
본 발명에서, 나머지 생략된 것들은 본 발명의 나머지에서 기재된 바와 마찬가지로 해석될 수 있다.
In the present invention, the remaining omissions may be interpreted as described in the remainder of the present invention.
본 발명의 또 다른 구현 예에 의하면, According to another embodiment of the present invention,
동물 모델에 후보 물질을 처리하는 단계; 및 상기 동물 모델의 신경 발생 여부를 확인하는 검증 단계;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약물의 스크리닝 방법을 제공하는 것일 수 있다. 상기 후보 물질은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약물로 사용될 수 있는 물질을 의미할 수 있고, 상기 동물 모델에서 효과를 확인할 대상일 수 있다.processing a candidate substance into an animal model; It may be to provide a method for screening drugs for preventing or treating central nervous system diseases, including; The candidate substance may refer to a substance that can be used as a drug for preventing or treating central nervous system diseases, and may be a target for confirming the effect in the animal model.
본 발명에서, 상기 검증 단계는 해마의 신경 발생 여부를 확인하는 것일 수 있다.In the present invention, the verifying step may be to determine whether hippocampal neurogenesis occurs.
본 발명에서, 상기 검증 단계는 BDNF, ZIP-3 및 Piezo-1으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 발현을 확인하는 것일 수 있다. 또한 상기 검증 단계는 BDNF, ZIP-3 및 Piezo-1 모두의 발현을 확인하는 것일 수 있다.In the present invention, the verification step may be to confirm the expression of any one or more selected from the group consisting of BDNF, ZIP-3 and Piezo-1. In addition, the verification step may be to confirm the expression of all of BDNF, ZIP-3 and Piezo-1.
본 발명에서, 상기 BDNF는 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor)라고도 하며, BDNF 유전자에 의해 생성되고, 뇌 안에 있는 단백질. 신경계 성장요소의 일부인 신경영양인자 집단 중 하나이고, 뇌와 그 주변부에서 찾아볼 수 있는 것이다.In the present invention, the BDNF is also referred to as brain-derived neurotrophic factor, and is produced by the BDNF gene and is a protein in the brain. It is one of a group of neurotrophic factors that are part of the growth factor of the nervous system and can be found in the brain and its periphery.
본 발명에서, 상기 ZIP-3는 SLC39A3 유전자에 의해 암호화되는 아연 흡수 단백질이다.In the present invention, the ZIP-3 is a zinc absorption protein encoded by the SLC39A3 gene.
본 발명에서, 상기 Piezo-1는 PIEZO1 유전자에 의해 암호화되는 기계감수성 이온 채널 단백질이다.In the present invention, the Piezo-1 is a mechanosensitive ion channel protein encoded by the PIEZO1 gene.
본 발명에서, 나머지 생략된 것들은 본 발명의 나머지에서 기재된 바와 마찬가지로 해석될 수 있다.
In the present invention, the remaining omissions may be interpreted as described in the remainder of the present invention.
이하, 본 발명의 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상술하나 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되지 아니함은 자명하다.
Hereinafter, the present invention is further detailed through examples of the present invention, but it is obvious that the present invention is not limited by the following examples.
준비예 1. 뇌세포 기능 조절 메커니즘의 확인Preparation Example 1. Identification of brain cell function control mechanism
뇌손상 후 발생되는 회복 및 재생을 위한 생체 내 자연적 반응은 세포 미세환경의 변화에서부터 시작되는데, 이는 양날의 검과 같은 효과를 가지고 있다. 따라서 이러한 미세환경 변화 중 순기능을 강화하고 악영향을 최소화할 수 있다면 뇌손상 후 발생되는 회복 및 재생 과정을 극대화할 수 있을 것이 기대된다. 따라서, 아연을 중추신경계로 전달하여 상기 미세환경 변화를 유도하였고, 그 결과 해마에서 발생하는 신경발생에 중요한 역할을 하고 있다는 것을 확인하였다.The natural response in vivo for recovery and regeneration that occurs after brain damage begins with changes in the cellular microenvironment, which has the same effect as a double-edged sword. Therefore, it is expected that the recovery and regeneration process that occurs after brain damage can be maximized if the positive function can be strengthened and the adverse effects can be minimized during these microenvironmental changes. Therefore, it was confirmed that zinc was delivered to the central nervous system to induce changes in the microenvironment, and as a result, zinc plays an important role in neurogenesis occurring in the hippocampus.
아연은 중추신경계를 포함하여 몸 전체에 풍부하게 존재하는 물질로 신경세포의 시냅스 가소성이나 학습에 매우 중요한 역할을 담당함. 그러나 과도한 아연의 축적 혹은 심각한 결핍은 신경세포에 독성을 나타내며, 아연의 항상성 소실은 노화 및 외상성뇌손상의 원인이 될 수 있다고 알려져 왔다. 최근 다양한 연구팀들이 신경질환에서 아연 항상성에 관한 연구를 진행하고 있으며 다양한 결과물들을 발표하고 있으나 아직까지 그와 관련된 정확한 기전연구는 미비한 실정이다. 또한 그 측정법과 샘플의 다양성 등으로 인해 노화 및 외상성뇌손상에서 아연에 관한 연구는 좀 더 면밀히 진행될 필요가 있다.
Zinc is a substance abundantly present throughout the body, including the central nervous system, and plays a very important role in synaptic plasticity and learning of nerve cells. However, it has been known that excessive zinc accumulation or severe deficiency is toxic to nerve cells, and loss of zinc homeostasis can cause aging and traumatic brain injury. Recently, various research teams are conducting research on zinc homeostasis in neurological diseases and publishing various results, but the exact mechanism related to it is still insufficient. In addition, due to the diversity of measurement methods and samples, studies on zinc in aging and traumatic brain injury need to be conducted more closely.
준비예 2. FUS를 통한 BBB 제어의 효율 및 안전성 확인Preparation Example 2. Confirmation of efficiency and safety of BBB control through FUS
집속 초음파(FUS)를 사용하여 BBB 투과도 조절을 제어할 때의 효율 및 안전성을 확인하기 위하여, 도 1에서 나타난 것과 같이, 레트(rat) 및 마우스(mouse)와 같은 소형 동물에 마이크로버블 기반 저강도 집속 초음파를 조사하였다. 구체적으로는, 다양한 초음파 파라미터인 음압(Acoustic pressure), 주파수(Frequency), 듀티 사이클(Duty cycle), PRF, 노출 시간(Exposure time) 및 미세 기포(Microbubble)를 각각 조절하여 BBB 개방 정도와 손상 정도를 비교하였고, 그 결과, 도 2에서와 같이 소형 동물에 안정적으로 적용이 가능한 초음파 조사 시스템을 구축하였다.
In order to confirm the efficiency and safety of controlling BBB permeability control using focused ultrasound (FUS), as shown in FIG. 1, microbubble-based low-intensity microbubble-based low-intensity Focused ultrasound was investigated. Specifically, various ultrasound parameters such as acoustic pressure, frequency, duty cycle, PRF, exposure time, and microbubbles are individually adjusted to determine the extent of BBB opening and damage. were compared, and as a result, as shown in FIG. 2, an ultrasonic irradiation system that can be stably applied to small animals was constructed.
실험예 1. FUS를 통한 아연 수송체 발현의 증가Experimental Example 1. Increase of zinc transporter expression through FUS
저강도 집속 초음파(FUS)를 조사하여 BBB를 제어할 경우, 뇌신경의 변화를 확인하였다. 구체적으로는 앞서 구축한 파라미터로 집속 초음파를 조사하였고, 이후 24시간이 되는 시점에 뇌조직을 적출하여 관찰한 결과를 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내었다.When the BBB was controlled by irradiating low-intensity focused ultrasound (FUS), changes in cranial nerves were confirmed. Specifically, focused ultrasound was irradiated with the previously established parameters, and brain tissue was extracted and observed at 24 hours afterward, and the results of observation are shown in FIGS. 2, 3, and 4.
그 결과 도 2, 도 3 및 도 4에 나타난 것처럼, 초음파 조사한 우측 대뇌반구의 해마에서 초음파를 조사하지 않은 반대측에 비해 Evans blue의 유출과 시냅스 소포체 내에 아연을 운송해주는 zinc transporter 3(ZnT3)의 발현이 현저히 증가되어 있음을 확인할 수 있었다.
As a result, as shown in FIGS. 2, 3 and 4, in the hippocampus of the right cerebral hemisphere irradiated with ultrasound, compared to the contralateral side to which ultrasound was not irradiated, the outflow of Evans blue and the expression of zinc transporter 3 (ZnT3) transporting zinc within the synaptic endoplasmic reticulum It was found that this significantly increased.
실험예 2. FUS를 통한 BDNF의 발현Experimental Example 2. Expression of BDNF through FUS
저강도 집속 초음파(FUS) 조사에 의한 시냅스 소포체 내에 아연의 농도 증가 및 해마의 신경 발생 촉진을 확인하였다. 구체적으로는, 레트를 마취하여 정위 프레임(stereotaxic frame)에 고정한 뒤, 꼬리정맥(tail vein)에 미세 기포(microbubble)를 주입한 후 우측 뇌의 해마를 타겟으로 저강도 집속 초음파를 2분 동안 조사하여, BBB 개폐를 조절하였다. 다음으로 초음파 조사 후 24시간에 뇌조직을 적출하여 Western blot 및 TSQ 염색을 실시하여 도 5에 나타내었다.An increase in zinc concentration in the synaptic endoplasmic reticulum and promotion of hippocampal neurogenesis were confirmed by low-intensity focused ultrasound (FUS) irradiation. Specifically, rats are anesthetized and fixed in a stereotaxic frame, microbubbles are injected into the tail vein, and low-intensity focused ultrasound is irradiated for 2 minutes targeting the hippocampus of the right brain. Thus, BBB opening and closing was regulated. Next, brain tissue was extracted 24 hours after ultrasonic irradiation, and Western blot and TSQ staining was performed, as shown in FIG. 5 .
그 결과 도 5에 나타난 것처럼, 집속 초음파 조사를 조사한 우측 대뇌반구의 해마에서 초음파를 조사하지 않은 반대측에 비해 BDNF의 발현과 시냅스 소포체 내에 아연이 현저히 증가되어 있음을 알 수 있었다.
As a result, as shown in FIG. 5, it was found that the expression of BDNF and zinc in synaptic endoplasmic reticulum were significantly increased in the hippocampus of the right cerebral hemisphere irradiated with focused ultrasound compared to the contralateral side to which ultrasound was not irradiated.
실험예 3. FUS를 통한 전구 세포 발생 확인Experimental Example 3. Confirmation of progenitor cell generation through FUS
또한 새롭게 생기는 전구 세포(progenitor cells)를 감지하기 위해 브로모데옥시우리딘(Bromodeoxyuridine; BrdU)을 사용한 조직검사를 수행하였다. 구체적으로는 상기 BrdU 50 mg/kg을 집속 초음파 조사 후, 24시간 뒤부터 4일 동안 하루에 2번씩 복강 내로 주입한 후, 5일차와 21일 차에 각각 뇌조직을 적출하여 면역조직화학법 및 면역형광염색을 통한 조직검사를 실시하여 도 6에 나타내었고, 해마에서 새롭게 생긴 전구세포의 증식변화, 분화경로 및 생존을 비교한 결과 도 7 및 도 8에 나타내었다.In addition, a biopsy using bromodeoxyuridine (BrdU) was performed to detect newly formed progenitor cells. Specifically, 50 mg/kg of the BrdU was injected intraperitoneally twice a day for 4 days from 24 hours after irradiation with focused ultrasound, and then brain tissue was extracted on the 5th and 21st days, respectively, and immunohistochemistry and A histological examination through immunofluorescence staining was performed and shown in FIG. 6, and the results of comparison of proliferation changes, differentiation pathways, and survival of newly formed progenitor cells in the hippocampus are shown in FIGS. 7 and 8.
그 결과, 도 6, 도 7 및 도 8에 나타난 것처럼, 대조군에 비하여 전구세포의 증식, 신경모세포 분화 및 성숙된 신경세포의 수(neuronal maturation)가 증가되었다. 하지만 새롭게 생긴 성상세포의 수에는 차이가 없음을 알 수 있었는데, 이를 통하여 집속 초음파를 통한 아연의 분비조절이 신경발생을 증가시키는 것을 확인하였다.
As a result, as shown in FIGS. 6, 7, and 8, the proliferation of progenitor cells, differentiation of neuroblasts, and the number of matured neurons (neuronal maturation) were increased compared to the control group. However, it was found that there was no difference in the number of newly formed astrocytes, and through this, it was confirmed that the control of zinc secretion through focused ultrasound increased neurogenesis.
실험예 4. CaEDTA를 통한 신경발생 억제 효과 확인Experimental Example 4. Confirmation of neurogenesis inhibitory effect through CaEDTA
CaEDTA로 집속 초음파를 통한 뇌 내 아연의 분비조절이 신경발생의 주요 인자임을 확인하였다. 구체적으로는, 초음파 조사 후 세포외 아연 제거제로 알려진 CaEDTA를 뇌실내에 주입한 뒤 새롭게 생긴 전구세포의 증식변화, 분화경로 및 생존을 비교 분석하여 도 9, 도 10 및 도 11에 나타내었다.It was confirmed that the control of zinc secretion in the brain through focused ultrasound with CaEDTA is a major factor in neurogenesis. Specifically, after ultrasound irradiation, CaEDTA, known as an extracellular zinc remover, was injected into the ventricle, and the proliferation, differentiation pathway, and survival of newly formed progenitor cells were compared and analyzed, and are shown in FIGS. 9, 10, and 11 .
그 결과, 도 9, 도 10 및 도 11에 나타난 것처럼, 저강도 집속 초음파 조사 후 뇌의 해마에서 증가된 신경발생이 세포외 아연 제거제인 CaEDTA에 의해 억제되는 것을 확인하였다. 구체적으로는, 초음파 조사 후 세포외 아연 제거제인 CaEDTA 투여 후 5일에 뇌의 해마에서 발생하는 전구세포와 신경모세포의 생성, 그리고 신경세포로의 분화 및 성숙이 상당히 감소함을 관찰하였다. 하지만, ZnEDTA(non-zinc chelator) 투여 그룹에서는, 초음파 조사한 그룹과 비교시 유사한 정도로 전구세포와 신경모세포의 생성, 그리고 신경세포로의 분화 및 성숙이 증가하였고, CaEDTA 그룹에 비해 현저히 증가함을 확인하였다. 따라서, 집속 초음파 조사 후 아연제거제의 투여로 인한 뇌내 아연의 농도 감소가 해마에서 일어나는 신경발생을 억제함을 나타내는 것 및 집속 초음파를 통한 아연의 분비조절이 신경발생을 증가시키는 주요 인자임을 확인하였다.
As a result, as shown in FIGS. 9, 10, and 11 , it was confirmed that increased neurogenesis in the hippocampus of the brain after low-intensity focused ultrasound irradiation was suppressed by CaEDTA, an extracellular zinc scavenger. Specifically, it was observed that the generation of progenitor cells and neuroblasts generated in the hippocampus of the brain, and the differentiation and maturation into neurons were significantly reduced 5 days after administration of CaEDTA, an extracellular zinc remover, after ultrasound irradiation. However, in the group administered with ZnEDTA (non-zinc chelator), the generation of progenitor cells and neuroblasts, and the differentiation and maturation of neurons increased to a similar extent compared to the group irradiated with ultrasound, and significantly increased compared to the CaEDTA group. did Therefore, it was confirmed that the decrease in intracerebral zinc concentration due to the administration of a zinc remover after irradiation with focused ultrasound inhibits neurogenesis in the hippocampus, and that the regulation of zinc secretion through focused ultrasound is a major factor in increasing neurogenesis.
실험예 5. FUS를 통한 BDNF, ZIP-3, Piezo-1 발현의 확인Experimental Example 5. Confirmation of BDNF, ZIP-3, Piezo-1 expression through FUS
집속 초음파를 통한 뇌 내 아연의 분비조절이 신경발생의 주요 인자임을 규명하고 부가적으로 관련된 인자들을 확인하기 위해 BDNF, ZIP-3, Piezo-1 발현을 확인하였다. 구체적으로는, 초음파 조사 후 세포외 아연 제거제로 알려진 CaEDTA를 뇌실내에 주입한 뒤, 신경세포 안으로 아연을 운송하는 ZIP-3, BDNF, 기계민감성 양이온 채널인 Piezo-1의 발현을 비교 분석하여 도 12 및 도 13에 나타내었다.The regulation of zinc secretion in the brain through focused ultrasound was identified as a major factor in neurogenesis, and BDNF, ZIP-3, and Piezo-1 expressions were confirmed to identify additionally related factors. Specifically, after ultrasonic irradiation, CaEDTA, known as an extracellular zinc scavenger, was injected into the ventricle, and then the expression of ZIP-3, BDNF, and mechanosensitive cation channel Piezo-1, which transport zinc into neurons, were compared and analyzed. 12 and 13 are shown.
구체적으로는 도 12 및 도 13에 나타난 것처럼, CaEDTA 투여 후 5일에 뇌의 해마에서 BDNF, ZIP-3, Piezo-1의 발현이 상당히 감소됨을 관찰하였다. 하지만 ZnEDTA(non-zinc chelator) 투여 그룹에서는 초음파 조사한 그룹과 유사하였고, CaEDTA 그룹에 비해 현저히 증가함을 확인하였다. 따라서, 집속 초음파 조사 후 아연제거제의 투여로 인한 뇌내 아연의 농도 감소가 집속 초음파로 인해 증가하는 BDNF, ZIP-3, Piezo-1의 발현을 억제함을 확인하였다.
Specifically, as shown in FIGS. 12 and 13, it was observed that the expressions of BDNF, ZIP-3, and Piezo-1 were significantly reduced in the hippocampus of the brain 5 days after administration of CaEDTA. However, it was confirmed that the ZnEDTA (non-zinc chelator) administration group was similar to the ultrasonic irradiation group and significantly increased compared to the CaEDTA group. Therefore, it was confirmed that the decrease in intracerebral zinc concentration due to the administration of a zinc remover after irradiation with focused ultrasound suppressed the increased expression of BDNF, ZIP-3, and Piezo-1 due to focused ultrasound.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.The above description of the present invention is for illustrative purposes, and those skilled in the art can understand that it can be easily modified into other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present invention. will be. Therefore, the embodiments described above should be understood as illustrative in all respects and not limiting. For example, each component described as a single type may be implemented in a distributed manner, and similarly, components described as distributed may be implemented in a combined form.
본 발명의 범위는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present invention is indicated by the claims, and all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and equivalent concepts should be construed as being included in the scope of the present invention.
Claims (14)
상기 초음파 조사부의 출력을 조절하는 출력 제어부;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 장치.
an ultrasound irradiation unit that irradiates focused ultrasound to a specific point in the brain; and
An apparatus for preventing or treating diseases of the central nervous system comprising a; output control unit for adjusting the output of the ultrasound irradiation unit.
체내 미세 기포를 탐지하는 기포 탐지부를 더 포함하는 것인, 장치.
According to claim 1,
The apparatus further comprising a bubble detection unit for detecting microbubbles in the body.
상기 출력 제어부는 압력 진폭이 0.1 MPa 내지 1.0 MPa, 펄스 길이가 5 ms 내지 50 ms 및 버스트 반복 주파수가 0.5 Hz 내지 5.0 Hz 인 것인, 장치.
According to claim 1,
Wherein the output control unit has a pressure amplitude of 0.1 MPa to 1.0 MPa, a pulse length of 5 ms to 50 ms, and a burst repetition frequency of 0.5 Hz to 5.0 Hz.
상기 중추신경계 질환은 아연 부족에 의한 것인, 장치.
According to claim 1,
The central nervous system disease is due to zinc deficiency, the device.
상기 중추신경계 질환은 인지기능 장애인 것인, 장치.
According to claim 4,
The central nervous system disease is a cognitive function disorder, the device.
A central nervous system disease animal model administered with chelate and treated with focused ultrasound.
상기 킬레이트는 인산염 또는 EDTA인 것인, 동물 모델.
According to claim 6,
The chelate is a phosphate or EDTA, an animal model.
상기 킬레이트는 아연에 결합하는 것인, 동물 모델.
According to claim 6,
The chelate is an animal model that binds to zinc.
상기 집속 초음파는, 압력 진폭이 0.1 MPa 내지 1.0 MPa인 것이고, 펄스 길이는 5 ms 내지 50 ms이고, 버스트 반복 주파수는 0.5 Hz 내지 5.0 Hz인 것인, 동물 모델.
According to claim 6,
The focused ultrasound has a pressure amplitude of 0.1 MPa to 1.0 MPa, a pulse length of 5 ms to 50 ms, and a burst repetition frequency of 0.5 Hz to 5.0 Hz.
상기 중추신경계 질환은 아연 부족에 의한 것인, 동물 모델.
According to claim 6,
The central nervous system disease is caused by zinc deficiency, an animal model.
상기 중추신경계 질환은 인지기능 장애인 것인, 동물 모델.
According to claim 10,
The central nervous system disease is a cognitive function disorder, an animal model.
상기 동물 모델의 신경 발생 여부를 확인하는 검증 단계;를 포함하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약물의 스크리닝 방법.
Processing a candidate substance to the animal model of any one of claims 6 to 11; and
A method for screening a drug for preventing or treating central nervous system diseases, including a verification step of confirming whether the animal model has developed neurogenesis.
상기 검증 단계는 해마의 신경 발생 여부를 확인하는 것인, 스크리닝 방법.
According to claim 12,
Wherein the verification step is to determine whether hippocampal neurogenesis occurs.
상기 검증 단계는 BDNF, ZIP-3 및 Piezo-1으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 발현을 확인하는 것인, 스크리닝 방법.
According to claim 12,
The verification step is to confirm the expression of any one or more selected from the group consisting of BDNF, ZIP-3 and Piezo-1, screening method.
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|---|---|---|---|---|
| KR102247568B1 (en) | 2019-10-11 | 2021-05-04 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | Focused ultrasound irradiation system and the method for adjusting the degree of opening of the blood brain barrier using the same |
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| KR102247568B1 (en) | 2019-10-11 | 2021-05-04 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | Focused ultrasound irradiation system and the method for adjusting the degree of opening of the blood brain barrier using the same |
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|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |