KR20230121825A - 연골무형성증을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하는데 사용하기 위한, 인피그라티닙 모노포스페이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 미니정제가 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/127,576의 이익 및 그에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
골격 이형성증은 골 발생, 연골 성장, 및 신경계 기능에 영향을 미칠 수 있다. 연골무형성증 (ACH) 및 저연골형성증 (HCH)을 포함한 특정 골격 이형성증은 왜소증의 형태이다. 연골무형성증 (ACH)은 1/15,000명 내지 1/30,000명의 개체에서 발생하는 골격 이형성증의 가장 흔한 비치사성 형태이다 (Horton WA, Hall JG, Hecht JT., Achondroplasia. Lancet, 2007, 370, 162-72; Waller DK, Correa A, Vo TM, Wang Y, Hobbs C, Langlois PH, et al., US. Am. J. Med. Genet. A., 2008, 146A(18), 2385-2389). ACH를 갖는 사람들은 신장이 평균적으로 대략 4 피트 (~125 cm)까지 성장하는 저신장을 가지며, 수면 무호흡, 전음성 난청을 동반한 만성 중이염, 척추관 협착증, 비만, 및 일부 사례에서 긴급한 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 대공 협착을 포함한 심각한 동반-질환의 가능성이 높다. HCH는 ACH와 유사하며 덜 두드러진 신체 징후를 특징으로 하지만; HCH 환자는 또한 경도 내지 중등도 지적 장애 또는 학습 문제를 포함한 보다 중대한 신경계 난제의 영향을 받을 수도 있다.
ACH는 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 3 유전자에서의 기능 획득 돌연변이에 기인하는 결함있는 연골내 골화를 특징으로 한다. 그의 99%가 G380R 돌연변이 (Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna RI, Hecht JT, Horton WA, Machado M, et al., Am. J. Hu. Genet., 56, 368-373, 1995)인, 이들 돌연변이는 수용체가 구성적으로 활성 상태로 되도록 하여, 성장판에서의 연골세포 증식 및 분화를 저해하고, 이로써 골 길이 성장을 억제한다 (Unger S, Bonafe L, Gouze D., Curr. Osteoporos. Rep., 2017, 15, 53-60). ACH의 주요 표현형은 사지 발육부진 (사지의 근위부 단축)을 동반한 불균형적인 저신장이다.
사례의 대략 80%가 신생 돌연변이에 기인한다 (Ornitz DM, Legeai-Mallet L., Dev. Dyn., 2017, 246, 291-309). 진단은 전형적으로 출생 시에 이루어지지만, 임신 후기에 산전 초음파에 근거하여 추정될 수도 있다.
북미, 유럽, 또는 호주에서 ACH 또는 HCH에 대해 승인된 치료적 개입이 존재하지 않으며, 치료에 대해 널리 인정되는 컨센서스도 존재하지 않는다 (Unger). 현행 치료 옵션은 ACH의 합병증을 예방하거나 또는 치료하는 것을 목적으로 하는 비표적화되었거나, 비효과적이거나, 또는 통증이 있는 개입이다 (FDA Background Document. Joint meeting of the Pediatric Advisory Committee and Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. 11 May 2018. Available at: https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/; Unger).
재조합 인간 성장 호르몬 (r-hGH)으로의 치료 후에 뚜렷한 성장 효과가 제시되지 않았다. 성장 속도에서의 증가가 확인되었지만 (-5.0 내지 -4.0의 표준 편차에서 5년에 걸쳐 신장 증가), 장기 치료에서의 뚜렷한 이익은 규명되지 않았고 (Miccoli M, Bertelloni S, Massart F., Horm. Res. Paediatr., 2016, 86, 27-34); 이는 일반적으로 ACH에 대한 권장 치료 옵션이 아니다 (Horton; FDA).
사지-연장 시술은 15-30 cm의 추가적인 신장 (골 절편의 ~20% 증가된 길이)을 제공할 수 있지만, 시술이 통증이 있고, 종종 반복 시술을 필요로 하며, 높은 합병증 비율을 갖는다 (Horton). 게다가, 성장판의 성장 속도가 이들 시술에 의해 저지될 수 있고, 일부 환자에게서의 긴 하지와 짧은 상지의 미용 효과가 적합하지 않을 수 있다 (FDA). 사지 연장을 고려하는 임상의는 현재 전형적으로 심리 평가를 요구하고, 소아가 시술에 대한 동의를 제공할 수 있는 연령일 것을 요구한다 (Wright MJ, Irving MD., Arch. Dis. Child., 2012, 97(2), 129-134).
따라서, 골격 이형성증 예컨대 연골무형성증 및 저연골형성증을 갖는 소아를 치료하기 위한 신규 치료 전략의 개발에 대한 요구가 여전히 충족되지 않고 있다.
본 개시내용은 FGFR 억제제, 즉, 인피그라티닙을 사용하여 골격 이형성증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하는 방법으로서, 일반적으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 매일 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.016 mg/kg, 약 0.032 mg/kg, 약 0.064 mg/kg, 약 0.128 mg/kg, 약 0.256 mg/kg, 또는 약 0.51 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 앓고 있는 소아과 환자를 치료하는 방법으로서, 일반적으로 약 0.1 mg 내지 약 8 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 매일 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 1 mg 내지 약 7 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 FGFR3 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, FGFR3 돌연변이는 G380R 돌연변이이다.
특정 실시양태에서, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg 또는 약 1 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 갖는 미니정제로서 투여된다.
특정 실시양태에서, 인피그라티닙은 인피그라티닙 모노포스페이트로서 미니정제에 존재한다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트는 무수 결정질 형태로서 존재한다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트의 무수 결정질 형태는 15.0° ± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2 세타)를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 증가된 신장 속도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 절대 신장 속도에서의 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 절대 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 체중에서의 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 체중에서의 절대 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 두위에서의 비례 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 두위에서의 절대 비례 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 신체 비례 측정 비의 정상화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 신체 비례 측정 비의 절대 정상화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 신체 비례 측정 비는 상절 대 하절 비, 상완 대 전완 비, 상퇴 대 하퇴 길이 비, 상지 폭 대 기립 신장 비, 두위 대 기립 신장 비, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 X형 콜라겐 분해 단편, 콜라겐 X 마커, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 골 전환의 바이오마커에서의 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 가동성에서의 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 중이염의 에피소드 수에서의 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 수면 무호흡의 에피소드 수 및/또는 중증도에서의 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 삶의 질 증가를 나타내며, 여기서 삶의 질은 소아용 삶의 질 검사(Pediatric Quality of Life Inventory)를 사용하여 평가된다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 12세 이하이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 3 내지 11세이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 8세 미만이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 8세 이상이다.
또 다른 측면에서, 약 1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제로서, 일반적으로 약 1 mg의 인피그라티닙을 전달하기 위한 양의 인피그라티닙 모노포스페이트, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 약 0.1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제로서, 일반적으로 약 0.1 mg의 인피그라티닙을 전달하기 위한 양의 인피그라티닙 모노포스페이트, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 경구 전달을 위한 미니정제로서, 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트; 및 약 30% w/w 내지 약 95% w/w의 충전제를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 결합제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 결합제는 당, 젤라틴, 천연 검, 소르비톨, 말토덱스트린, 알기네이트, 알기네이트 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 붕해제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 전분, 전분 유도체, 점토, 가교된 셀룰로스, 가교된 셀룰로스 유도체, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 경구 전달을 위한 미니정제로서, 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트; 약 30% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨; 및 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 만니톨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 45% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 35% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
또 다른 측면에서, 경구 전달을 위한 미니정제로서, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트; 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 만니톨; 및 약 30% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 경구 전달을 위한 미니정제로서, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트; 약 45% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨; 및 약 30% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 2% w/w 내지 약 6% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨.
또 다른 측면에서, 경구 전달을 위한 미니정제로서, 약 1.2 mg의 인피그라티닙 모노포스페이트; 약 3 mg 내지 약 4 mg의 만니톨; 및 약 2 mg 내지 약 4.4 mg의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.6 mg 내지 약 0.8 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 경구 전달을 위한 미니정제로서, 약 0.12 mg의 인피그라티닙 모노포스페이트; 약 3 mg 내지 약 4 mg의 만니톨; 및 약 2 mg 내지 약 3 mg의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.3 mg 내지 약 0.5 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg의 크로스카르멜로스 나트륨.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로 유효량의 인피그라티닙 (예를 들어, 0.01 밀리그램/킬로그램 (mg/kg) 내지 약 0.51 mg/kg)을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 유효량의 인피그라티닙을 소아과 환자에게 전달하기 위한 미니정제가 제공되며, 예를 들어, 여기서 미니정제는 인피그라티닙 모노포스페이트 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 (예를 들어, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제)를 포함한다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에서 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술분야 내에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조식 및 화학식은 화학 기술분야에 공지되어 있는 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정한 성분을 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 추가적으로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 것이라고 하는 경우에, 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에서 명시적이든 또는 암시적이든, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 해당 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서 분명하고 간결한 출원이 작성되고 그려질 수 있도록 하는 방식으로 실시양태가 기재되고 도시되어 있지만, 실시양태는 본 발명의 교시 및 본 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합될 수 있거나 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되며 그렇게 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용에서 단수형은, 문맥상 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 개시내용에서 용어 "및/또는"은, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.
표현 "중 적어도 하나"는, 문맥 및 용법으로부터 달리 이해되지 않는 한, 해당 표현 앞에 언급된 대상 각각을 개별적으로 그리고 언급된 대상 중 2개 이상의 다양한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 언급된 대상과 관련된 표현 "및/또는"도, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
그의 문법적 등가물을 포함한, 용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖다", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는"의 사용은, 달리 구체적으로 언급되거나 또는 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형이고 비제한적인 것으로, 예를 들어, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명은, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정한 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 문맥으로부터 달리 지시되거나 또는 추론되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ±10%의 편차를 나타낸다.
본 명세서의 다양한 부분에서, 변수 또는 파라미터가 군으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 이러한 기재는 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40의 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20의 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에서 임의의 및 모든 예시, 또는 예시적인 어휘, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 어휘도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 추가로, 변수에 정의가 동반되지 않는다면, 해당 변수의 이전 정의가 적용된다.
본원에 사용된 "제약 조성물" 또는 "제약 제형"은, 조성물 또는 제형을 특히 생체내 또는 생체외에서의 진단 또는 치료 용도에 적합하게 만드는 불활성 또는 활성 부형제와 활성 작용제의 조합을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 다른 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되었거나 또는 승인가능하거나, 또는 동물, 보다 특히 인간용으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 인피그라티닙)에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 상기 염은 제약 투여와 상용성이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 옥살산과 같은 다른 산은, 이들이 본래 제약상 허용되지 않더라도, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 히드록시드, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 히드록시드, 암모니아, 및 화학식 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 본 발명의 화합물의 음이온이 적합한 양이온 예컨대 Na+, K+, Ca2+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 화합된 것을 포함한다.
치료 용도를 위한 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 작용제의 대상체로의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 보조하고, 환자에게 중대한 유해 독성학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 유/수 또는 수/유 에멀젼), 락테이트화 링거액, 생리 수크로스액, 생리 글루코스액, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조 작용제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삽투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예에 대해서는 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.
용어 "AUC"는 제약 조성물의 투여 후의 시간/혈장 농도 곡선하 면적을 지칭한다. AUC0-무한시간은 시간 0부터 무한시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 나타내고; AUC0-t는 시간 0부터 시간 t까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 나타낸다. AUC 값은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아과 대상체 (예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이, 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "Cmax"는 제약 조성물의 투여 이후 혈액 (예를 들어, 혈장) 중 치료제 (예를 들어, 인피그라티닙)의 최대 농도를 지칭한다.
용어 "tmax"는 치료제 (예를 들어, 인피그라티닙)를 포함하는 제약 조성물의 투여 이후 Cmax가 달성되는 시간 (h)을 지칭한다.
본원에 사용된 "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기, 및 츄어블을 의미한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 대상체로의 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척수강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여, 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어, 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장, 또는 경피)을 포함한 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "공동-투여한다"는 것은 본원에 기재된 조성물이 1종 이상의 추가적인 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제, 또는 신경퇴행성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 그 직전에, 또는 그 직후에 투여되는 것을 의미한다. 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 (예를 들어, 또 다른 치료제와 함께) 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 화합물을 개별적으로 또는 1종 이상의 추가적인 작용제, 예를 들어, 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하도록 의도된다. 따라서, 제제는 또한, 원하는 경우에, (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
용어 "질환", "장애" 및 "병태"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안에 이루어지는, 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 행위 (예를 들어, "치유적 치료")를 고려한다. 치료는 경감; 관해; 증상을 줄이거나 또는 환자가 질환, 장애 또는 병태를 보다 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴행 또는 감퇴 속도를 둔화시키는 것; 퇴행의 종점에 덜 쇠약하게 만드는 것; 및/또는 환자의 신체적 또는 정신적 안위를 개선시키는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함한, 질환, 장애 또는 병태의 호전에서의 성공을 나타내는 임의의 징후를 지칭할 수 있다. 증상의 치료 또는 호전은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함한, 객관적 또는 주관적 파라미터에 기반할 수 있다. 치료는 또한 사실상 선제적일 수 있으며; 즉, 질환, 장애 또는 병태의 예방, 질환, 장애 또는 병태의 1종 이상의 증상의 발병의 예방, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 악화의 예방을 포함할 수 있다. 질환, 장애 또는 병태의 예방은 질환으로부터의 완전한 보호 및/또는 (예를 들어, 질환, 장애 또는 병태의 후기 병기로의) 질환 진행의 예방을 수반할 수 있다. 예를 들어, 질환의 예방은 임의의 수준에서의 질환과 관련된 임의의 영향의 완전한 배제를 의미하는 것이 아니라, 질환, 장애 또는 병태의 증상의 임상적으로 유의한 또는 검출가능한 수준으로의 예방을 의미하는 것일 수 있다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은, 예를 들어, 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하기 위해 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 및 대상체의 연령, 체중, 건강상태 및 조건과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
인피그라티닙
화학식 (I)에 도시된 바와 같은, 인피그라티닙은 선택적 및 ATP-경쟁적 범-섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제이며, 이는 또한 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-1-피페라진-1-일)페닐아미노]-피리미디닐-4-일}-1-메틸우레아로도 공지되어 있다. 인피그라티닙은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR3의 키나제 활성을 선택적으로 억제한다.
인피그라티닙을 화학적으로 합성하는 방법 (예컨대 본원에 제공된 실시예 1), 인피그라티닙의 여러 결정질 및 무정형 형태 (예컨대 본원에 기재된 무수 결정질 모노포스페이트 염) 및 상기 형태를 제조하는 방법 (예컨대 본원에 제공된 실시예 2)이 미국 특허 번호 9,067,896에서 기재되었으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 측면에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증의 치료를 위한 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증의 치료를 위한 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 모노포스페이트 염이다. 인피그라티닙의 모노포스페이트 염은 또한 BGJ398, 인피그라티닙 포스페이트, 및 인피그라티닙 모노포스페이트라고도 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 모노포스페이트 염은 무수 결정질 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염은 약 15.0° 또는 15.0° ± 0.2°에서의 2θ 단위의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴은 약 13.7° ± 0.2°, 약 16.8° ± 0.2°, 약 21.3° ± 0.2° 및 약 22.4° ± 0.2°에서의 피크로부터 선택된 1개 이상의 2θ 단위의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴은 약 9.2°, 약 9.6°, 약 18.7°, 약 20.0°, 약 22.9°, 및 약 27.2°에서의 피크로부터 선택된 1개 이상의 2θ 단위의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염은 약 13.7°, 약 15°, 약 16.8°, 약 21.3°, 및 약 22.4°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 2θ 단위의 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염에 대한 X선 분말 회절 패턴은 약 9.2°, 약 9.6°, 약 13.7°, 약 15°, 약 16.8°, 약 18.7°, 약 20.0°, 약 21.3°, 약 22.4°, 약 22.9°, 및 약 27.2°에서의 피크로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 2θ 단위의 특징적인 피크를 포함할 수 있다.
제약 조성물
한 측면에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증의 치료를 위한, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증의 치료를 위한, 인피그라티닙 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증의 치료를 위한, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 인피그라티닙 모노포스페이트이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 미니정제이다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 경구 전달을 위한 것이다.
다양한 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.1 밀리그램 (mg)의 인피그라티닙을 경구로 전달한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달한다.
다양한 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 약 0.1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제가 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 약 1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제가 본원에 제공된다:
약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트; 및
약 30% w/w 내지 약 95% w/w의 충전제.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 1% w/w 내지 약 20% w/w, 약 2% w/w 내지 약 20% w/w, 약 3% w/w 내지 약 20% w/w, 약 4% w/w 내지 약 20% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 6% w/w 내지 약 20% w/w, 약 7% w/w 내지 약 20% w/w, 약 8% w/w 내지 약 20% w/w, 약 9% w/w 내지 약 20% w/w, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w, 약 11% w/w 내지 약 20% w/w, 약 12% w/w 내지 약 20% w/w, 약 13% w/w 내지 약 20% w/w, 약 14% w/w 내지 약 20% w/w, 약 15% w/w 내지 약 20% w/w, 약 16% w/w 내지 약 20% w/w, 약 17% w/w 내지 약 20% w/w, 약 18% w/w 내지 약 20% w/w, 약 19% w/w 내지 약 20% w/w, 약 1% w/w 내지 약 19% w/w, 약 1% w/w 내지 약 18% w/w, 약 1% w/w 내지 약 17% w/w, 약 1% w/w 내지 약 16% w/w, 약 1% w/w 내지 약 15% w/w, 약 1% w/w 내지 약 14% w/w, 약 1% w/w 내지 약 13% w/w, 약 1% w/w 내지 약 12% w/w, 약 1% w/w 내지 약 11% w/w, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% w/w 내지 약 9% w/w, 약 1% w/w 내지 약 8% w/w, 약 1% w/w 내지 약 7% w/w, 약 1% w/w 내지 약 6% w/w, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 1% w/w 내지 약 2% w/w, 약 2% w/w 내지 약 19% w/w, 약 2% w/w 내지 약 18% w/w, 약 2% w/w 내지 약 17% w/w, 약 2% w/w 내지 약 16% w/w, 약 2% w/w 내지 약 15% w/w, 약 2% w/w 내지 약 14% w/w, 약 2% w/w 내지 약 13% w/w, 약 2% w/w 내지 약 12% w/w, 약 2% w/w 내지 약 11% w/w, 약 2% w/w 내지 약 10% w/w, 약 2% w/w 내지 약 9% w/w, 약 2% w/w 내지 약 8% w/w, 약 2% w/w 내지 약 7% w/w, 약 2% w/w 내지 약 6% w/w, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 2% w/w 내지 약 4% w/w, 약 2% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 19% w/w, 약 3% w/w 내지 약 18% w/w, 약 3% w/w 내지 약 17% w/w, 약 3% w/w 내지 약 16% w/w, 약 3% w/w 내지 약 15% w/w, 약 3% w/w 내지 약 14% w/w, 약 3% w/w 내지 약 13% w/w, 약 3% w/w 내지 약 12% w/w, 약 3% w/w 내지 약 11% w/w, 약 3% w/w 내지 약 10% w/w, 약 3% w/w 내지 약 9% w/w, 약 3% w/w 내지 약 8% w/w, 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 약 3% w/w 내지 약 6% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w, 약 3% w/w 내지 약 4% w/w, 약 4% w/w 내지 약 19% w/w, 약 4% w/w 내지 약 18% w/w, 약 4% w/w 내지 약 17% w/w, 약 4% w/w 내지 약 16% w/w, 약 4% w/w 내지 약 15% w/w, 약 4% w/w 내지 약 14% w/w, 약 4% w/w 내지 약 13% w/w, 약 4% w/w 내지 약 12% w/w, 약 4% w/w 내지 약 11% w/w, 약 4% w/w 내지 약 10% w/w, 약 4% w/w 내지 약 9% w/w, 약 4% w/w 내지 약 8% w/w, 약 4% w/w 내지 약 7% w/w, 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 약 4% w/w 내지 약 5% w/w, 약 5% w/w 내지 약 19% w/w, 약 5% w/w 내지 약 18% w/w, 약 5% w/w 내지 약 17% w/w, 약 5% w/w 내지 약 16% w/w, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 5% w/w 내지 약 14% w/w, 약 5% w/w 내지 약 13% w/w, 약 5% w/w 내지 약 12% w/w, 약 5% w/w 내지 약 11% w/w, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 5% w/w 내지 약 9% w/w, 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 6% w/w 내지 약 19% w/w, 약 6% w/w 내지 약 18% w/w, 약 6% w/w 내지 약 17% w/w, 약 6% w/w 내지 약 16% w/w, 약 6% w/w 내지 약 15% w/w, 약 6% w/w 내지 약 14% w/w, 약 6% w/w 내지 약 13% w/w, 약 6% w/w 내지 약 12% w/w, 약 6% w/w 내지 약 11% w/w, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 약 6% w/w 내지 약 9% w/w, 약 6% w/w 내지 약 8% w/w, 약 6% w/w 내지 약 7% w/w, 약 7% w/w 내지 약 19% w/w, 약 7% w/w 내지 약 18% w/w, 약 7% w/w 내지 약 17% w/w, 약 7% w/w 내지 약 16% w/w, 약 7% w/w 내지 약 15% w/w, 약 7% w/w 내지 약 14% w/w, 약 7% w/w 내지 약 13% w/w, 약 7% w/w 내지 약 12% w/w, 약 7% w/w 내지 약 11% w/w, 약 7% w/w 내지 약 10% w/w, 약 7% w/w 내지 약 9% w/w, 약 7% w/w 내지 약 8% w/w, 약 8% w/w 내지 약 19% w/w, 약 8% w/w 내지 약 18% w/w, 약 8% w/w 내지 약 17% w/w, 약 8% w/w 내지 약 16% w/w, 약 8% w/w 내지 약 15% w/w, 약 8% w/w 내지 약 14% w/w, 약 8% w/w 내지 약 13% w/w, 약 8% w/w 내지 약 12% w/w, 약 8% w/w 내지 약 11% w/w, 약 8% w/w 내지 약 10% w/w, 약 8% w/w 내지 약 9% w/w, 약 9% w/w 내지 약 19% w/w, 약 9% w/w 내지 약 18% w/w, 약 9% w/w 내지 약 17% w/w, 약 9% w/w 내지 약 16% w/w, 약 9% w/w 내지 약 15% w/w, 약 9% w/w 내지 약 14% w/w, 약 9% w/w 내지 약 13% w/w, 약 9% w/w 내지 약 12% w/w, 약 9% w/w 내지 약 11% w/w, 약 9% w/w 내지 약 10% w/w, 약 10% w/w 내지 약 19% w/w, 약 10% w/w 내지 약 18% w/w, 약 10% w/w 내지 약 17% w/w, 약 10% w/w 내지 약 16% w/w, 약 10% w/w 내지 약 15% w/w, 약 10% w/w 내지 약 14% w/w, 약 10% w/w 내지 약 13% w/w, 약 10% w/w 내지 약 12% w/w, 약 10% w/w 내지 약 11% w/w, 약 11% w/w 내지 약 19% w/w, 약 11% w/w 내지 약 18% w/w, 약 11% w/w 내지 약 17% w/w, 약 11% w/w 내지 약 16% w/w, 약 11% w/w 내지 약 15% w/w, 약 11% w/w 내지 약 14% w/w, 약 11% w/w 내지 약 13% w/w, 약 11% w/w 내지 약 12% w/w, 약 12% w/w 내지 약 19% w/w, 약 12% w/w 내지 약 18% w/w, 약 12% w/w 내지 약 17% w/w, 약 12% w/w 내지 약 16% w/w, 약 12% w/w 내지 약 15% w/w, 약 12% w/w 내지 약 14% w/w, 약 12% w/w 내지 약 13% w/w, 약 13% w/w 내지 약 19% w/w, 약 13% w/w 내지 약 18% w/w, 약 13% w/w 내지 약 17% w/w, 약 13% w/w 내지 약 16% w/w, 약 13% w/w 내지 약 15% w/w, 약 13% w/w 내지 약 14% w/w, 약 14% w/w 내지 약 19% w/w, 약 14% w/w 내지 약 18% w/w, 약 14% w/w 내지 약 17% w/w, 약 14% w/w 내지 약 16% w/w, 약 14% w/w 내지 약 15% w/w, 약 15% w/w 내지 약 19% w/w, 약 15% w/w 내지 약 18% w/w, 약 15% w/w 내지 약 17% w/w, 약 15% w/w 내지 약 16% w/w, 약 16% w/w 내지 약 19% w/w, 약 16% w/w 내지 약 18% w/w, 약 16% w/w 내지 약 17% w/w, 약 17% w/w 내지 약 19% w/w, 약 17% w/w 내지 약 18% w/w, 또는 약 18% w/w 내지 약 19% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w, 약 19% w/w, 또는 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w 내지 약 95% w/w, 약 35% w/w 내지 약 95% w/w, 약 40% w/w 내지 약 95% w/w, 약 45% w/w 내지 약 95% w/w, 약 50% w/w 내지 약 95% w/w, 약 55% w/w 내지 약 95% w/w, 약 60% w/w 내지 약 95% w/w, 약 65% w/w 내지 약 95% w/w, 약 70% w/w 내지 약 95% w/w, 약 75% w/w 내지 약 95% w/w, 약 80% w/w 내지 약 95% w/w, 약 85% w/w 내지 약 95% w/w, 약 90% w/w 내지 약 95% w/w, 약 30% w/w 내지 약 90% w/w, 약 30% w/w 내지 약 85% w/w, 약 30% w/w 내지 약 80% w/w, 약 30% w/w 내지 약 75% w/w, 약 30% w/w 내지 약 70% w/w, 약 30% w/w 내지 약 65% w/w, 약 30% w/w 내지 약 60% w/w, 약 30% w/w 내지 약 55% w/w, 약 30% w/w 내지 약 50% w/w, 약 30% w/w 내지 약 45% w/w, 약 30% w/w 내지 약 40% w/w, 약 30% w/w 내지 약 35% w/w, 약 35% w/w 내지 약 90% w/w, 약 35% w/w 내지 약 85% w/w, 약 35% w/w 내지 약 80% w/w, 약 35% w/w 내지 약 75% w/w, 약 35% w/w 내지 약 70% w/w, 약 35% w/w 내지 약 65% w/w, 약 35% w/w 내지 약 60% w/w, 약 35% w/w 내지 약 55% w/w, 약 35% w/w 내지 약 50% w/w, 약 35% w/w 내지 약 45% w/w, 약 35% w/w 내지 약 40% w/w, 약 40% w/w 내지 약 90% w/w, 약 40% w/w 내지 약 85% w/w, 약 40% w/w 내지 약 80% w/w, 약 40% w/w 내지 약 75% w/w, 약 40% w/w 내지 약 70% w/w, 약 40% w/w 내지 약 65% w/w, 약 40% w/w 내지 약 60% w/w, 약 40% w/w 내지 약 55% w/w, 약 40% w/w 내지 약 50% w/w, 약 40% w/w 내지 약 45% w/w, 약 45% w/w 내지 약 90% w/w, 약 45% w/w 내지 약 85% w/w, 약 45% w/w 내지 약 80% w/w, 약 45% w/w 내지 약 75% w/w, 약 45% w/w 내지 약 70% w/w, 약 45% w/w 내지 약 65% w/w, 약 45% w/w 내지 약 60% w/w, 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 약 45% w/w 내지 약 50% w/w, 약 50% w/w 내지 약 90% w/w, 약 50% w/w 내지 약 85% w/w, 약 50% w/w 내지 약 80% w/w, 약 50% w/w 내지 약 75% w/w, 약 50% w/w 내지 약 70% w/w, 약 50% w/w 내지 약 65% w/w, 약 50% w/w 내지 약 60% w/w, 약 50% w/w 내지 약 55% w/w, 약 55% w/w 내지 약 90% w/w, 약 55% w/w 내지 약 85% w/w, 약 55% w/w 내지 약 80% w/w, 약 55% w/w 내지 약 75% w/w, 약 55% w/w 내지 약 70% w/w, 약 55% w/w 내지 약 65% w/w, 약 55% w/w 내지 약 60% w/w, 약 60% w/w 내지 약 90% w/w, 약 60% w/w 내지 약 85% w/w, 약 60% w/w 내지 약 80% w/w, 약 60% w/w 내지 약 75% w/w, 약 60% w/w 내지 약 70% w/w, 약 60% w/w 내지 약 65% w/w, 약 65% w/w 내지 약 90% w/w, 약 65% w/w 내지 약 85% w/w, 약 65% w/w 내지 약 80% w/w, 약 65% w/w 내지 약 75% w/w, 약 65% w/w 내지 약 70% w/w, 약 70% w/w 내지 약 90% w/w, 약 70% w/w 내지 약 85% w/w, 약 70% w/w 내지 약 80% w/w, 약 70% w/w 내지 약 75% w/w, 약 75% w/w 내지 약 90% w/w, 약 75% w/w 내지 약 85% w/w, 약 75% w/w 내지 약 80% w/w, 약 80% w/w 내지 약 90% w/w, 약 80% w/w 내지 약 85% w/w, 또는 약 80% w/w 내지 약 90% w/w의 충전제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w, 약 65% w/w, 약 70% w/w, 약 75% w/w, 약 80% w/w, 약 85% w/w, 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w의 충전제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 약 7% w/w 내지 약 10% w/w, 약 8% w/w 내지 약 10% w/w, 약 9% w/w 내지 약 10% w/w, 약 5% w/w 내지 약 9% w/w, 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 6% w/w 내지 약 9% w/w, 약 6% w/w 내지 약 8% w/w, 약 6% w/w 내지 약 7% w/w, 약 7% w/w 내지 약 9% w/w, 약 7% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 8% w/w 내지 약 9% w/w의 결합제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 또는 약 10% w/w의 결합제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 결합제는 당 (예를 들어, 글루코스, 수크로스), 젤라틴, 천연 검 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트), 소르비톨, 말토덱스트린, 알기네이트 (예를 들어, 나트륨 알기네이트), 알기네이트 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 약 7% w/w 내지 약 10% w/w, 약 8% w/w 내지 약 10% w/w, 약 9% w/w 내지 약 10% w/w, 약 5% w/w 내지 약 9% w/w, 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 6% w/w 내지 약 9% w/w, 약 6% w/w 내지 약 8% w/w, 약 6% w/w 내지 약 7% w/w, 약 7% w/w 내지 약 9% w/w, 약 7% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 8% w/w 내지 약 9% w/w의 붕해제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 붕해제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 또는 약 10% w/w의 붕해제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 붕해제는 전분 (예를 들어, 감자, 메이즈, 및 옥수수 전분), 전분 유도체 (예를 들어, 저치환된 카르복시메틸 전분 및 예비젤라틴화된 전분), 점토 (예를 들어, 비검(Veegum) HV 및 벤토나이트), 가교된 셀룰로스, 가교된 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 가교된 형태), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제가 본원에 제공된다:
약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 30% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨; 및
약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 미세결정질 셀룰로스.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w 내지 약 60% w/w, 약 35% w/w 내지 약 60% w/w, 약 40% w/w 내지 약 60% w/w, 약 45% w/w 내지 약 60% w/w, 약 50% w/w 내지 약 60% w/w, 약 55% w/w 내지 약 60% w/w, 약 30% w/w 내지 약 55% w/w, 약 30% w/w 내지 약 50% w/w, 약 30% w/w 내지 약 45% w/w, 약 30% w/w 내지 약 40% w/w, 약 30% w/w 내지 약 35% w/w, 약 35% w/w 내지 약 55% w/w, 약 35% w/w 내지 약 50% w/w, 약 35% w/w 내지 약 45% w/w, 약 35% w/w 내지 약 40% w/w, 약 40% w/w 내지 약 55% w/w, 약 40% w/w 내지 약 50% w/w, 약 40% w/w 내지 약 45% w/w, 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 약 45% w/w 내지 약 50% w/w, 또는 약 50% w/w 내지 약 55% w/w의 만니톨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 만니톨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 45% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w의 만니톨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 30% w/w 내지 약 45% w/w, 약 35% w/w 내지 약 45% w/w, 약 40% w/w 내지 약 45% w/w, 약 30% w/w 내지 약 40% w/w, 약 30% w/w 내지 약 35% w/w, 또는 약 35% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 35% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제가 본원에 제공된다:
약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 만니톨; 및
약 30% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스.
다양한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제가 본원에 제공된다:
약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 45% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨; 및
약 30% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스.
특정 실시양태에서, 미니정제는 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 약 7% w/w 내지 약 10% w/w, 약 8% w/w 내지 약 10% w/w, 약 9% w/w 내지 약 10% w/w, 약 5% w/w 내지 약 9% w/w, 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 6% w/w 내지 약 9% w/w, 약 6% w/w 내지 약 8% w/w, 약 6% w/w 내지 약 7% w/w, 약 7% w/w 내지 약 9% w/w, 약 7% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 8% w/w 내지 약 9% w/w의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 또는 약 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 약 7% w/w 내지 약 10% w/w, 약 8% w/w 내지 약 10% w/w, 약 9% w/w 내지 약 10% w/w, 약 5% w/w 내지 약 9% w/w, 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 6% w/w 내지 약 9% w/w, 약 6% w/w 내지 약 8% w/w, 약 6% w/w 내지 약 7% w/w, 약 7% w/w 내지 약 9% w/w, 약 7% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 8% w/w 내지 약 9% w/w의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 2% w/w 내지 약 6% w/w, 약 3% w/w 내지 약 6% w/w, 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 2% w/w 내지 약 4% w/w, 약 2% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w, 약 3% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 5% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 2% w/w 내지 약 6% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 윤활제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.25% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.75% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.25% w/w 내지 약 0.75% w/w, 약 0.25% w/w 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 0.75% w/w의 윤활제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.5% w/w 내지 약 0.75% w/w의 윤활제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.25% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.35% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.45% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.55% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.65% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.75% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.85% w/w, 약 0.9% w/w, 약 0.95% w/w, 또는 약 1% w/w의 윤활제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.5% w/w의 윤활제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.75% w/w의 윤활제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 1% w/w의 윤활제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 착색제를 추가로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제가 본원에 제공된다:
약 1.2 mg의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 3 mg 내지 약 4 mg의 만니톨; 및
약 2 mg 내지 약 4.4 mg의 미세결정질 셀룰로스.
다양한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제가 본원에 제공된다:
약 0.12 mg의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 3 mg 내지 약 4 mg의 만니톨; 및
약 2 mg 내지 약 3 mg의 미세결정질 셀룰로스.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 3.2 mg 내지 약 4 mg, 약 3.4 mg 내지 약 4 mg, 약 3.6 mg 내지 약 4 mg, 약 3.8 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3 mg 내지 약 3.6 mg, 약 3 mg 내지 약 3.4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.2 mg, 약 3.2 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3.2 mg 내지 약 3.6 mg, 약 3.2 mg 내지 약 3.4 mg, 약 3.4 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3.4 mg 내지 약 3.6 mg, 또는 약 3.6 mg 내지 약 3.8 mg의 만니톨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 3 mg, 약 3.1 mg, 약 3.2 mg, 약 3.3 mg, 약 3.4 mg, 약 3.5 mg, 약 3.6 mg, 약 3.7 mg, 약 3.8 mg, 약 3.9 mg, 또는 약 4 mg의 만니톨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 2 mg 내지 약 4.4 mg, 약 2.2 mg 내지 약 4.4 mg, 약 2.4 mg 내지 약 4.4 mg, 약 2.6 mg 내지 약 4.4 mg, 약 2.8 mg 내지 약 4.4 mg, 약 3 mg 내지 약 4.4 mg, 약 3.2 mg 내지 약 4.4 mg, 약 3.4 mg 내지 약 4.4 mg, 약 3.6 mg 내지 약 4.4 mg, 약 3.8 mg 내지 약 4.4 mg, 약 4 mg 내지 약 4.4 mg, 약 4.2 mg 내지 약 4.4 mg, 약 2 mg 내지 약 4.2 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3.8 mg, 약 2 mg 내지 약 3.6 mg, 약 2 mg 내지 약 3.4 mg, 약 2 mg 내지 약 3.2 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 2.8 mg, 약 2 mg 내지 약 2.6 mg, 약 2 mg 내지 약 2.4 mg, 약 2 mg 내지 약 2.2 mg, 약 2.2 mg 내지 약 4.2 mg, 약 2.2 mg 내지 약 4 mg, 약 2.2 mg 내지 약 3.8 mg, 약 2.2 mg 내지 약 3.6 mg, 약 2.2 mg 내지 약 3.4 mg, 약 2.2 mg 내지 약 3.2 mg, 약 2.2 mg 내지 약 3 mg, 약 2.2 mg 내지 약 2.8 mg, 약 2.2 mg 내지 약 2.6 mg, 약 2.2 mg 내지 약 2.4 mg, 약 2.4 mg 내지 약 4.2 mg, 약 2.4 mg 내지 약 4 mg, 약 2.4 mg 내지 약 3.8 mg, 약 2.4 mg 내지 약 3.6 mg, 약 2.4 mg 내지 약 3.4 mg, 약 2.4 mg 내지 약 3.2 mg, 약 2.4 mg 내지 약 3 mg, 약 2.4 mg 내지 약 2.8 mg, 약 2.4 mg 내지 약 2.6 mg, 약 2.6 mg 내지 약 4.2 mg, 약 2.6 mg 내지 약 4 mg, 약 2.6 mg 내지 약 3.8 mg, 약 2.6 mg 내지 약 3.6 mg, 약 2.6 mg 내지 약 3.4 mg, 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 약 2.6 mg 내지 약 3 mg, 약 2.6 mg 내지 약 2.8 mg, 약 2.8 mg 내지 약 4.2 mg, 약 2.8 mg 내지 약 4 mg, 약 2.8 mg 내지 약 3.8 mg, 약 2.8 mg 내지 약 3.6 mg, 약 2.8 mg 내지 약 3.4 mg, 약 2.8 mg 내지 약 3.2 mg, 약 2.8 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 4.2 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3 mg 내지 약 3.6 mg, 약 3 mg 내지 약 3.4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.2 mg, 약 3.2 mg 내지 약 4.2 mg, 약 3.2 mg 내지 약 4 mg, 약 3.2 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3.2 mg 내지 약 3.6 mg, 약 3.2 mg 내지 약 3.4 mg, 약 3.4 mg 내지 약 4.2 mg, 약 3.4 mg 내지 약 4 mg, 약 3.4 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3.4 mg 내지 약 3.6 mg, 약 3.6 mg 내지 약 4.2 mg, 약 3.6 mg 내지 약 4 mg, 약 3.6 mg 내지 약 3.8 mg, 약 3.8 mg 내지 약 4.2 mg, 약 3.8 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 4.2 mg의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 2 mg, 약 2.2 mg, 약 2.4 mg, 약 2.6 mg, 약 2.8 mg, 약 3 mg, 약 3.2 mg, 약 3.4 mg, 약 3.6 mg, 약 3.8 mg, 약 4 mg, 약 4.2 mg, 또는 약 4.4 mg의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg, 약 0.45 mg 내지 약 0.6 mg, 약 0.5 mg 내지 약 0.6 mg, 약 0.55 mg 내지 약 0.6 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.55 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.45 mg, 약 0.45 mg 내지 약 0.55 mg, 약 0.45 mg 내지 약 0.5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 0.55 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.4 mg, 약 0.42 mg, 약 0.44 mg, 약 0.46 mg, 약 0.48 mg, 약 0.5 mg, 약 0.52 mg, 약 0.54 mg, 약 0.56 mg, 약 0.58 mg, 또는 약 0.6 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.3 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.35 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.45 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.45 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.35 mg, 약 0.35 mg 내지 약 0.45 mg, 약 0.35 mg 내지 약 0.4 mg, 또는 약 0.4 mg 내지 약 0.45 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.3 mg 내지 약 0.5 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.3 mg, 약 0.32 mg, 약 0.34 mg, 약 0.36 mg, 약 0.38 mg, 약 0.4 mg, 약 0.42 mg, 약 0.44 mg, 약 0.46 mg, 약 0.48 mg, 또는 약 0.5 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.35 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.35 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.35 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.3 mg, 또는 약 0.3 mg 내지 약 0.35 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.2 mg, 약 0.22 mg, 약 0.24 mg, 약 0.26 mg, 약 0.28 mg, 약 0.3 mg, 약 0.32 mg, 약 0.34 mg, 약 0.36 mg, 약 0.38 mg, 또는 약 0.4 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.03 mg 내지 약 0.09 mg, 약 0.04 mg 내지 약 0.09 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.09 mg, 약 0.06 mg 내지 약 0.09 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.09 mg, 약 0.08 mg 내지 약 0.09 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.08 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.06 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.04 mg, 약 0.04 mg 내지 약 0.08 mg, 약 0.04 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.04 mg 내지 약 0.06 mg, 약 0.04 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.08 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.06 mg, 약 0.06 mg 내지 약 0.08 mg, 약 0.06 mg 내지 약 0.07 mg, 또는 약 0.07 mg 내지 약 0.08 mg의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.03 mg, 약 0.035 mg, 약 0.04 mg, 약 0.045 mg, 약 0.05 mg, 약 0.055 mg, 약 0.06 mg, 약 0.065 mg, 약 0.07 mg, 약 0.075 mg, 약 0.08 mg, 약 0.085 mg, 약 0.09 mg, 약 0.095 mg, 또는 약 0.1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.035 mg의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.055 mg의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.07 mg의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 미니정제는 약 0.085 mg의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트는 무수 결정질 형태로서 존재한다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트의 무수 결정질 형태는 15.0° ± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2 세타)를 특징으로 한다.
본원에 제공된 제약 조성물의 기재가 원칙적으로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 통상의 기술자라면 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합하게 만드는 것이 잘 이해되고 있으며, 통상의 숙련된 수의학과 약리학자라면 일상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제형화 및/또는 제조에서의 일반적인 고려사항은, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
사용 및 치료 방법
골 발생 및 다른 기능에 영향을 미치는 골격 이형성증은, 예를 들어, 연골무형성증 및 저연골형성증을 포함한다. 연골무형성증 (ACH)은 골격 이형성증의 가장 흔한 비치사성 형태이며, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 3 유전자에서의 기능 획득 돌연변이에 기인하는 결함있는 연골내 골화를 특징으로 한다.
한 측면에서, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 매일 경구로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 0.51 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 또는 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.09 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.11 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.13 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.03 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.025 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.03 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.025 mg/kg, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.03 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.025 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.025 mg/kg 내지 약 0.03 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.09 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.09 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 또는 약 0.11 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 0.004 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.016 mg/kg, 약 0.032 mg/kg, 약 0.064 mg/kg, 약 0.128 mg/kg, 약 0.256 mg/kg, 또는 약 0.51 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 약 8 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 매일 경구로 투여하는 것을 포함하는, 골격 이형성증 예컨대 저연골형성증 또는 연골무형성증을 앓고 있는 소아과 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 0.1 mg 내지 약 8 mg, 약 0.2 mg 내지 약 8 mg, 약 0.3 mg 내지 약 8 mg, 약 0.4 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1.5 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2.5 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg, 약 4 mg 내지 약 8 mg, 약 4.5 mg 내지 약 8 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 5.5 mg 내지 약 8 mg, 약 6 mg 내지 약 8 mg, 약 6.5 mg 내지 약 8 mg, 약 7 mg 내지 약 8 mg, 약 7.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.1 mg 내지 약 7.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 7 mg, 약 0.1 mg 내지 약 6.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 6 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 7 mg, 약 0.2 mg 내지 약 6.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 6 mg, 약 0.2 mg 내지 약 5.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 4.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 4 mg, 약 0.2 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 3 mg, 약 0.2 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 2 mg, 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 1 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.3 mg 내지 약 7.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 7 mg, 약 0.3 mg 내지 약 6.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 6 mg, 약 0.3 mg 내지 약 5.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 4.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 4 mg, 약 0.3 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 3 mg, 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 2 mg, 약 0.3 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 1 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.4 mg 내지 약 7.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 7 mg, 약 0.4 mg 내지 약 6.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 6 mg, 약 0.4 mg 내지 약 5.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 4.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 4 mg, 약 0.4 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 3 mg, 약 0.4 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 2 mg, 약 0.4 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 1 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 약 1.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 7 mg, 약 1.5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 6 mg, 약 1.5 mg 내지 약 5.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 약 7.5 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6.5 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5.5 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4.5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 7 mg, 약 2.5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 6 mg, 약 2.5 mg 내지 약 5.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 7.5 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6.5 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5.5 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 7 mg, 약 3.5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 6 mg, 약 3.5 mg 내지 약 5.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 7.5 mg, 약 4 mg 내지 약 7 mg, 약 4 mg 내지 약 6.5 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5.5 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 4 mg 내지 약 4.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 7 mg, 약 4.5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 6 mg, 약 4.5 mg 내지 약 5.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 약 5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 5 mg 내지 약 6 mg, 약 5 mg 내지 약 5.5 mg, 약 5.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 5.5 mg 내지 약 7 mg, 약 5.5 mg 내지 약 6.5 mg, 약 5.5 mg 내지 약 6 mg, 약 6 mg 내지 약 7.5 mg, 약 6 mg 내지 약 7 mg, 약 6 mg 내지 약 6.5 mg, 약 6.5 mg 내지 약 7.5 mg, 약 7 mg 내지 약 7.5 mg, 또는 약 7 mg 내지 약 7.5 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0.1 mg 내지 약 7 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 또는 약 8 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 FGFR3 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, FGFR3 돌연변이는 G380R 돌연변이이다.
특정 실시양태에서, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 미니정제의 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 미니정제의 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg 또는 약 1 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 갖는 미니정제로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg 또는 1 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 갖는 미니정제로서 투여된다.
특정 실시양태에서, 인피그라티닙은 인피그라티닙 모노포스페이트로서 미니정제에 존재한다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트는 무수 결정질 형태로서 존재한다. 특정 실시양태에서, 인피그라티닙 모노포스페이트의 무수 결정질 형태는 15.0° ± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2 세타)를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 증가된 신장 속도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 신장 속도에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 절대 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%의 절대 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 체중에서의 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 체중에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20% 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 체중에서의 절대 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 체중에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%의 절대 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 두위에서의 비례 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 두위에서의 절대 비례 증가를 나타낸다. 예를 들어, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 신체는 머리에 비례하게 될 수 있다. 대조적으로, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 치료의 부재 시에, 환자는 대두증을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 신체 비례 측정 비의 정상화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 신체 비례 측정 비의 절대 정상화를 나타낸다. 예를 들어, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 사지가 몸통과 비교하여 보다 잘 비례하도록 성장할 수 있다. 대조적으로, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 치료의 부재 시에, 환자는 몸통과 비교하여 불균형적으로 짧은 사지를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 신체 비례 측정 비는 상절 대 하절 비, 상완 대 전완 비, 상퇴 대 하퇴 길이 비, 상지 폭 대 기립 신장 비, 두위 대 기립 신장 비, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 X형 콜라겐 분해 단편, 콜라겐 X 마커, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 골 전환의 바이오마커에서의 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 X형 콜라겐 분해 단편, 콜라겐 X 마커, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 골 전환의 바이오마커에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 가동성에서의 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 가동성에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 중이염의 에피소드 수에서의 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 중이염의 에피소드 수에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 수면 무호흡의 에피소드 수 및/또는 중증도에서의 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 기준선에 대비하여 수면 무호흡의 에피소드 수 및/또는 중증도에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자는 삶의 질 증가를 나타내며, 여기서 삶의 질은 소아용 삶의 질 검사를 사용하여 평가된다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 2세 이하, 3세 이하, 4세 이하, 5세 이하, 6세 이하, 7세 이하, 8세 이하, 9세 이하, 10세 이하, 11세 이하, 12세 이하, 13세 이하, 14세 이하, 15세 이하, 16세 이하, 17세 이하, 18세 이하, 19세 이하, 20세 이하, 또는 21세 이하이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 12세 이하이다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 2 내지 21세, 3 내지 21세, 4 내지 21세, 5 내지 21세, 6 내지 21세, 7 내지 21세, 8 내지 21세, 9 내지 21세, 10 내지 21세, 11 내지 21세, 12 내지 21세, 13 내지 21세, 14 내지 21세, 15 내지 21세, 16 내지 21세, 17 내지 21세, 18 내지 21세, 19 내지 21세, 20 내지 21세, 2 내지 20세, 2 내지 19세, 2 내지 18세, 2 내지 17세, 2 내지 16세, 2 내지 15세, 2 내지 14세, 2 내지 13세, 2 내지 12세, 2 내지 11세, 2 내지 10세, 2 내지 9세, 2 내지 8세, 2 내지 7세, 2 내지 6세, 2 내지 5세, 2 내지 4세, 2 내지 3세, 3 내지 20세, 3 내지 19세, 3 내지 18세, 3 내지 17세, 3 내지 16세, 3 내지 15세, 3 내지 14세, 3 내지 13세, 3 내지 12세, 3 내지 11세, 3 내지 10세, 3 내지 9세, 3 내지 8세, 3 내지 7세, 3 내지 6세, 3 내지 5세, 3 내지 4세, 4 내지 20세, 4 내지 19세, 4 내지 18세, 4 내지 17세, 4 내지 16세, 4 내지 15세, 4 내지 14세, 4 내지 13세, 4 내지 12세, 4 내지 11세, 4 내지 10세, 4 내지 9세, 4 내지 8세, 4 내지 7세, 4 내지 6세, 4 내지 5세, 5 내지 20세, 5 내지 19세, 5 내지 18세, 5 내지 17세, 5 내지 16세, 5 내지 15세, 5 내지 14세, 5 내지 13세, 5 내지 12세, 5 내지 11세, 5 내지 10세, 5 내지 9세, 5 내지 8세, 5 내지 7세, 5 내지 6세, 6 내지 20세, 6 내지 19세, 6 내지 18세, 6 내지 17세, 6 내지 16세, 6 내지 15세, 6 내지 14세, 6 내지 13세, 6 내지 12세, 6 내지 11세, 6 내지 10세, 6 내지 9세, 6 내지 8세, 6 내지 7세, 7 내지 20세, 7 내지 19세, 7 내지 18세, 7 내지 17세, 7 내지 16세, 7 내지 15세, 7 내지 14세, 7 내지 13세, 7 내지 12세, 7 내지 11세, 7 내지 10세, 7 내지 9세, 7 내지 8세, 8 내지 20세, 8 내지 19세, 8 내지 18세, 8 내지 17세, 8 내지 16세, 8 내지 15세, 8 내지 14세, 8 내지 13세, 8 내지 12세, 8 내지 11세, 8 내지 10세, 8 내지 9세, 9 내지 20세, 9 내지 19세, 9 내지 18세, 9 내지 17세, 9 내지 16세, 9 내지 15세, 9 내지 14세, 9 내지 13세, 9 내지 12세, 9 내지 11세, 9 내지 10세, 10 내지 20세, 10 내지 19세, 10 내지 18세, 10 내지 17세, 10 내지 16세, 10 내지 15세, 10 내지 14세, 10 내지 13세, 10 내지 12세, 10 내지 11세, 11 내지 20세, 11 내지 19세, 11 내지 18세, 11 내지 17세, 11 내지 16세, 11 내지 15세, 11 내지 14세, 11 내지 13세, 11 내지 12세, 12 내지 20세, 12 내지 19세, 12 내지 18세, 12 내지 17세, 12 내지 16세, 12 내지 15세, 12 내지 14세, 12 내지 13세, 13 내지 20세, 13 내지 19세, 13 내지 18세, 13 내지 17세, 13 내지 16세, 13 내지 15세, 13 내지 14세, 14 내지 20세, 14 내지 19세, 14 내지 18세, 14 내지 17세, 14 내지 16세, 14 내지 15세, 15 내지 20세, 15 내지 19세, 15 내지 18세, 15 내지 17세, 15 내지 16세, 16 내지 20세, 16 내지 19세, 16 내지 18세, 16 내지 17세, 17 내지 20세, 17 내지 19세, 17 내지 18세, 18 내지 20세, 18 내지 19세, 또는 19 내지 20세이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 3 내지 11세이다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 3세 미만, 4세 미만, 5세 미만, 6세 미만, 7세 미만, 8세 미만, 9세 미만, 10세 미만, 11세 미만, 12세 미만, 13세 미만, 14세 미만, 15세 미만, 16세 미만, 17세 미만, 18세 미만, 19세 미만, 20세 미만, 또는 21세 미만이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 8세 미만이다.
특정 실시양태에서, 소아과 환자는 2세 이상, 3세 이상, 4세 이상, 5세 이상, 6세 이상, 7세 이상, 8세 이상, 9세 이상, 10세 이상, 11세 이상, 12세 이상, 13세 이상, 14세 이상, 15세 이상, 16세 이상, 17세 이상, 18세 이상, 19세 이상, 또는 20세 이상이다. 특정 실시양태에서, 소아과 환자는 8세 이상이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 유효량의 제2 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
실시예
본원에 기재된 개시내용이 보다 완벽하게 이해될 수 있도록 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물, 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미놀-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 (인피그라티닙)의 합성
단계 A: N-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐)-N'-메틸-피리미딘-4,6-디아민의 합성
밀봉된 튜브 내의 디옥산 (15 mL) 중 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (1 g, 4.88 mmol), (6-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아민 (1.81 g, 12.68 mmol, 1.3 eq.), 및 4N HCl의 혼합물을 5시간 동안 150℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (DCM) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 희석한다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 93:7)에 의한 잔류물의 정제에 이어, 디에틸 에테르 중에서의 연화처리로 백색 고체로서 표제 화합물을 제공한다: ESI-MS: 313.2 [MH]+; tR = 1.10 min (구배 J); TLC: Rf = 0.21 (DCM/MeOH, 93:7).
단계 B: 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린의 합성
MeOH (120 mL) 중 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진 (6.2 g, 26.35 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 RT에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 보라색 고체로서 5.3 g의 표제 화합물을 제공한다: ESI-MS: 206.1 [MH]+; TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 9:1).
단계 C: 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진의 합성
1-브로모-4-니트로벤젠 (6 g, 29.7 mmol) 및 1-에틸피페라진 (7.6 mL, 59.4 mmol, 2 eq.)의 혼합물을 15시간 동안 80℃로 가열한다. RT로 냉각 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM/MeOH, 9:1로 희석한다. 수성 층을 분리하고, DCM/MeOH, 9:1로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 9:1)에 의한 잔류물의 정제로 황색 고체로서 6.2 g의 표제 화합물을 제공한다: ESI-MS: 236.0 [MH]+; tR = 2.35 min (순도: 100%, 구배 J); TLC: Rf = 0.50 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 9:1).
단계 D: (6-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아민의 합성
이 물질은 문헌 (J. Appl. Chem. 1955, 5, 358)에서 공개된 변형된 절차에 의해 제조되었다: 이소프로판올 (60 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4,6-디클로로피리미딘 (20 g, 131.6 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 에탄올 중 33% 메틸아민 (40.1 mL, 328.9 mmol, 2.5 eq.)을, 내부 온도가 50℃를 초과하여 상승하지 않도록 하는 속도로 첨가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 물 (50 mL)을 첨가하고, 형성된 현탁액을 빙조에서 5℃로 냉각시킨다. 침전된 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올/물 2:1 (45 mL) 및 물로 세척한다. 수집된 물질을 밤새 45℃에서 진공 건조시켜 무색 분말로서 표제 화합물을 제공한다: tR = 3.57 min (순도: >99%, 구배 A), ESI-MS: 144.3/146.2 [MH]+.
단계 E: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미놀-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아의 합성
표제 화합물을, 톨루엔 중 N-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐)-N'-메틸-피리미딘-4,6-디아민 (2.39 g, 7.7 mmol, 1 eq.)의 용액에 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐-이소시아네이트 (1.25 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 교반하여 제조한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 95:5)에 의한 조 생성물의 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 제공한다: ESI-MS: 560.0/561.9 [MH]+; tR = 3.54 min (순도: 100%, 구배 J); TLC: Rf = 0.28 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 95:5). 분석: C26H31N7O3Cl2, 계산치 C, 55.72%; H, 5.57%; N, 17.49%; O, 8.56%; Cl, 12.65%. 실측치 C, 55.96%: H, 5.84%: N, 17.17%; O, 8.46%; Cl, 12.57%.
실시예 2: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미놀-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아의 모노포스페이트 염 형태 A (BGJ398)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미놀-피리미딘-4-일)-1-메틸-우레아 (134 g, 240 mmol) 및 이소프로판올 (IPA) (2000 mL)을 첨가한다. 현탁액을 교반하고, 50℃로 가열하고, 여기에 물 (2000 ml) 중 인산 (73.5 g, 750 mmol)의 용액을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 폴리프로필렌 패드를 통해 여과한다. 패드를 따뜻한 IPA/물 (1:1, 200 mL)로 세척하고, 여과물을 합친다. 이 투명한 용액에, IPA (6000 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20분 동안 교반하고, 실온 (25℃)으로 천천히 냉각시키고, 24시간 동안 교반한다. 백색 염 생성물을 여과에 의해 수집하고, IPA (2x500 mL)로 세척하고, 오븐 내 60℃에서 감압 하에 2일 동안 건조시켜 무수 결정질 모노포스페이트 염 (110 g)을 제공한다. 수율 70%. HPLC에 의한 순도>98%. 분석: C26H34N7O7Cl2P, 계산치 C, 47.42%; H, 5.20%; N, 14.89%; O, 17.01%; Cl, 10.77%; P, 4.70%. 실측치 C, 47.40%; H, 5.11%: N, 14.71%; O, 17.18%: Cl, 10.73%; P, 4.87%.
실시예 3: 0.1 mg 및 1 mg 용량의 인피그라티닙 모노포스페이트 미니정제
모든 예시된 투여량 농도에 대한 제조 방법이 하기 실시예에 약술되어 있다.
하기 실시예 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4 하에서의 포뮬라에 상응하는 양의 구성요소가 제공된다.
미니정제의 제조
실시예 3.1 (표 1) 및 실시예 3.3 (표 3)에 열거된 제형을 각각 갖는 0.1 mg 및 1.0 mg 인피그라티닙 미니정제를 위한 제조 방법은 5000 g의 예시 배치 크기에서 하기 단계의 습식 과립화, 블렌딩, 및 압축으로 이루어진다:
실시예 3.1 (표 2)의 제형을 갖는 0.1 mg 인피그라티닙 미니정제를 위한 제조 방법은 5000 g의 예시 배치 크기에서 하기 단계의 건식 블렌딩 및 압축으로 이루어진다:
실시예 3.4 (표 4)에 열거된 제형을 갖는 1.0 mg 인피그라티닙 미니정제를 위한 제조 방법은 5000 g의 예시 배치 크기에서 하기 단계의 건식 과립화, 블렌딩 및 압축으로 이루어진다:
실시예 3.1
표 1: 0.1 mg 투여량 농도를 위한 포뮬라
* 염 계수는 1.175임; **정제수 USP 28% w/w가 건조 공정 동안 제거됨.
실시예 3.2
표 2: 0.1 mg 투여량 농도를 위한 포뮬라
* 염 계수는 1.175임.
실시예 3.3
표 3: 1 mg 투여량 농도를 위한 포뮬라
* 염 계수는 1.175임; **정제수 USP 28% w/w가 건조 공정 동안 제거됨.
실시예 3.4
표 4: 1 mg 투여량 농도를 위한 포뮬라
* 염 계수는 1.175임.
실시예 4: 연골무형성증을 갖는 소아과 환자에서의 경구 인피그라티닙 모노포스페이트 (BGJ398)의 연구
목적
용량 증량: 1차 목적: 안전성 및 효능 평가에 기반하여, 연골무형성증 (ACH)을 갖는 소아에 대해 추가의 연구를 위해 사용될 경구 인피그라티닙의 용량을 확인한다.
용량 확장: 1차 목적: ACH를 갖는 소아의 신장 속도 기준선으로부터의 변화에 의해 평가된, ACH의 치료에 있어서의 경구 인피그라티닙의 예비 효능의 증거를 제공한다.
용량 증량 및 확장: 2차 목적: ACH를 갖는 소아에서의 경구 인피그라티닙의 안전성 및 내약성을 평가하고; 경구 인피그라티닙의 투여 후 신체계측 파라미터의 기준선으로부터의 변화를 평가하고; 경구 인피그라티닙의 투여 후 ACH를 갖는 소아에서의 인피그라티닙의 약동학 및 약역학 (PK/PD) 프로파일을 평가한다. 탐색적 목적: ACH 질환 부담에서의 변화를 평가한다.
방법론
이전에 적어도 6개월 동안 인피그라티닙을 투여받았던 ACH를 갖는 3 내지 11세의 소아에서의 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 1-3-선택적 티로신 키나제 억제제인 인피그라티닙의 안전성, 내약성, 및 효능을 평가한다. 연구는 연장 치료가 수반되는 용량 증량, 및 용량 확장을 포함한다.
연장 치료가 수반되는 용량 증량 (총 18개월의 치료 및 추적조사): 3 내지 11세의 적격 대상체를 대략 10명의 대상체로 이루어지는 용량 상승 코호트에 등록한다. <8세 및 ≥8세의 대상체의 비율은 코호트 간에 대략적으로 균형을 맞춘다.
최대 4개의 코호트가 계획된다. 각각의 코호트는 미리 지정된 기준에 기반하여 (하기 코호트 용량 증량 및 코호트 용량 감량 참조) 이전 용량이 데이터 검토 위원회 (DRC)에 의해 안전한 것으로 간주된 후에 개시된다. 미국 (U.S.)에서의 대상체는 코호트 3 및 4에서부터 등록을 시작한다 (즉, 미국 대상체는 코호트 1 또는 2에 등록되지 않음).
각각의 코호트의 대상체를 그의 배정된 용량에서 6개월 동안 치료하고 추적조사한다. 6-개월의 연구 방문 후에, 대상체는 추가로 12개월 동안 치료를 계속한다 (연장 치료 기간). 효능이 없을 수 있거나 또는 유효 수준 미만의 효능이 있을 수 있는 용량으로의 장기 치료를 피하기 위해, 코호트 1 및 2의 대상체는, 안전성 문제가 확인되지 않고 그의 연간 신장 속도가 기준선보다 적어도 25% 증가하지 않았다면, 그의 6-개월 및 12-개월 연구 방문 시에 다음 용량 수준으로 그의 용량을 증가시킨다 (최대 2 용량 증가가 허용됨) (미국은 해당사항 없음). 추가의 연구를 위해 확인되는 용량이 대상체가 12개월의 치료에 이를 때까지 결정되지 않았다면, 12개월에 용량 증가가 이루어진다. 이때에 이 용량이 결정되었다면, 모든 코호트의 대상체에서 추가의 연구를 위해 확인된 용량으로 그의 용량을 조정할 수 있다. 추가의 연구를 위해 확인되는 용량은 모든 대상체가 잠재적으로 6개월의 인피그라티닙 치료를 완료한 후에 용량 증량으로부터의 효능 및 안전성 소견의 철저한 검토에 기반하여 선택된다.
용량 확장 (총 12개월의 치료):
추가의 연구를 위해 확인된 용량/용량 레지멘을 뒷받침하고 확증하기 위해, 20명의 대상체를 용량 확장에 등록하고, 12개월 동안 확인된 용량으로 인피그라티닙 치료를 제공한다.
모든 대상체:
연구 활동을 완료한 후에, 모든 대상체는 ACH를 갖는 소아에서의 인피그라티닙의 장기 투여의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 개방-표지 장기 확장 연구 (별도의 프로토콜 하에 투여됨)에 등록할 기회를 가질 수 있다.
출발 용량 및 다른 코호트 용량의 결정
출발 용량:
본 2상 연구에서의 출발 용량은 10배의 안전역으로 래트 준성체 독성 연구로부터의 최대무독성용량 (NOAEL)에 기반한다. 미국에서의 연구는 연골무형성증과 유사한 마우스 모델에서 수행된 연구에 기반하여 약리학적 활성 용량의 추정을 또한 설명해주는 용량에 상응하는 코호트 3에서부터 시작될 것이다.
다른 용량 코호트:
용량 상승 코호트는 이전 코호트의 안전성이 데이터 검토 위원회 (DRC)에 의해 확증된 후에 개시된다. 각각의 연속적인 용량은 이전 용량의 2배이다. 미국에서, 코호트 4 용량은 코호트 3에서 투여된 용량의 2배이다.
용량 감량 코호트는 미리 지정된 기준에 기반하여 (하기 코호트 용량 증량 및 코호트 용량 감량 참조) 안전성의 이유로 행해진다.
대상체 수
총 대략 60명의 대상체를 등록한다: 연장 치료가 수반되는 용량 증량에 40명의 대상체 및 용량 확장에 20명의 대상체.
진단 및 주요 포함 기준
포함 기준:
1. 대상체 또는 부모(들) 또는 법적으로 유효한 대리인 (LAR)에 의해 서명된 사전 동의서 및 대상체에 의해 서명된 사전 승낙서 (해당되는 경우).
2. 스크리닝 시에 3 내지 11세 (경계값 포함).
3. 임상적으로 확인되고 유전자 검사에 의해 확증된 ACH의 진단.
4. 연구 참여 전 PROPEL 연구 (프로토콜 QBGJ398-001)에서의 적어도 6-개월 기간의 성장 평가.
5. 보조 없이 보행 및 기립이 가능함.
6. ≥10세의 여아의 경우, 임신 검사 음성.
7. 성활동이 있는 경우, 연구 약물을 복용하는 동안과 연구 약물의 마지막 용량 후 3개월 동안 고도로 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있음.
8. 대상체 및 부모(들) 또는 LAR은 연구 방문 및 연구 절차를 준수할 의향과 능력이 있음.
9. 경구 의약을 삼킬 수 있음.
10. 그레이프프루트, 그레이프프루트 즙, 그레이프프루트 교배종, 석류, 스타 프루트, 포멜로, 세빌 오렌지, 또는 이들 과일의 즙을 함유하는 제품의 섭취를 중단할 의향이 있고; 연구 약물의 최초 용량 전 7일 이내에 이들을 섭취하지 않았음.
배제 기준:
1. 저연골형성증 또는 ACH가 아닌 저신장 병태 (예를 들어, 21번 삼염색체증, 가성연골무형성증, 정신사회적 저신장).
2. 초경을 한 여성.
3. ACH를 갖는 소아의 성장에 관한 참조 표 (Horton 1978)에 기반하여 연령별 및 성별별 < -2 또는 > +2 표준 편차의 신장.
4. 스크리닝 전 ≥6개월의 기간에 걸쳐 ≤1.5 cm/년의 연간 신장 속도.
5. 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 연구자 및/또는 시험의뢰자의 관점에서 인피그라티닙의 효능 또는 안전성의 평가를 혼동시킬 중대한 동시발생 질환 또는 병태:
6. 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 스크리닝 실험실 결과에서의 중대한 이상:
a. <10.0 g/dL의 헤모글로빈.
b. >1.5x 정상 상한치 (ULN)의 총 빌리루빈.
c. >2x ULN의 AST/SGOT 또는 ALT/SGPT.
d. <60 mL/min의 크레아티닌 클리어런스 계산치 또는 측정치.
7. 안과 검사에 의해 확증된 수포/대상 각막병증, 각막 찰과상, 염증/궤양화, 또는 각결막염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 각막 또는 망막 장애/각막병증의 현재의 증거.
8. 광범위한 이소성 조직 석회화의 병력 및/또는 현재의 증거.
9. 악성종양의 병력.
10. QT/QTc 간격을 연장시키는 것으로 공지된 의약을 현재 사용 중이거나 (스크리닝 방문 전 7일 또는 5회의 반감기 이내 [어느 쪽이든 보다 긴 쪽]) 또는 CYP3A4의 공지된 강력한 유도제 또는 억제제인 작용제 및 혈청 인 및/또는 칼슘 농도를 증가시키는 의약을 사용하는 치료를 받음. 대상체는 비타민 D 유사체; 위장관의 pH를 변경시키는 의약, 예컨대 제산제, H2 길항제 (예를 들어, 라니티딘), 및 양성자-펌프 억제제 (예를 들어, 오메프라졸); 또는 효소-유도 항간질 약물, 예컨대 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈, 및 프리미돈을 제공받는 것이 허용되지 않는다.
11. 내분비 칼슘/인 항상성 변경의 현재의 증거:
a. 정상 한계치를 벗어난 무기 인.
b. 정상 한계치를 벗어난 총 혈청 칼슘 (보정됨).
12. 연구 약물의 임의의 성분에 대한 알레르기.
13. 이전 6개월 내의 또는 임의의 시점에서의 장기 치료 (>3개월) 중인 성장 호르몬, 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1), 또는 동화 스테로이드를 사용하는 치료.
14. 임의의 시점에서의 C형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP) 유사체, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 리간드 트랩을 사용하는 치료, 또는 FGFR 억제를 표적으로 하는 치료.
15. 초생리학적 용량의 글루코코르티코이드 요법 (즉, >15mg/m2/일의 히드로코르티손 또는 등가물)을 사용하는 정기적인 장기 치료 (≥3주) 또는 스크리닝 방문의 6개월 이내에 3주 초과 동안 항염증 용량의 글루코코르티코이드를 사용하는 치료 (천식에 대한 저-용량 지속적 흡입 스테로이드는 허용됨).
16. ACH 또는 저신장의 치료를 위한 임의의 다른 임상시험용 제품 또는 임상시험용 의료 장치를 사용하는 치료.
17. 이전의 사지-연장 수술 또는 성장 유도 수술.
18. 스크리닝의 6개월 이내의 골절 (골 바이오마커 및 골 형태학에 대한 잠재적인 효과 때문에).
시험 제품, 용량 및 투여 방식
4개의 용량 코호트가 사용된다:
코호트 1: 0.016 mg/kg
코호트 2: 0.032 mg/kg
코호트 3: 0.064 mg/kg
코호트 4: 0.128 mg/kg
미국 외 국가에서는, 인피그라티닙이 경구 투약을 위해 비임상적 NOAEL의 1/10에 상응하는 0.016 mg/kg QD의 출발 용량 (코호트 1)으로 제공된다. 미국에서는, 연골무형성증과 유사한 마우스 모델에서 수행된 연구에 기반하여 약리학적 활성 용량의 추정을 또한 설명해주는 용량에 상응하는 코호트 3 (0.064 mg/kg)에서부터 연구가 시작된다.
종점
용량 증량:
1차 종점
용량 감소 또는 중단으로 이어지는 치료 이후 발생한 유해 사건 (TEAE).
신장 속도에서의 기준선으로부터의 변화 (연간 cm/년). (기준선은 PROPEL 연구에서 최소 6개월의 관찰로부터 획득된 연간 신장 속도로서 정의된다.)
용량 확장:
1차 종점
신장 속도에서의 기준선으로부터의 변화 (연간 cm/년).
용량 증량 및 용량 확장:
2차 종점
유해 사건 (AE), 중대한 유해 사건 (SAE)의 발생률, 유형, 중증도, 및 인과성, 실험실 시험 결과 (요분석, 화학, 혈액학), 활력 징후에서의 임상적으로 유의한 변화, 신체 검사 (안과적 및 치과적 평가 포함), 심전도, 및 영상화에 의한 안전성 평가.
비-ACH 표와 관련하여 수치 및 Z-점수로 표현된 절대 신장 속도 (연간 cm/년).
신체계측 파라미터, 예컨대 신체 비례에서의 절대치 (ACH 및 비-ACH 표준화된 소아과 성장 곡선과 관련하여 절대값 및 Z-점수로 표현됨) 및 기준선으로부터의 변화. 신체계측 측정치는 기립 신장, 좌고, 체중, 두위, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 및 상지 폭을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 신체 비례 측정 비는 상절 대 하절 비, 상완 대 전완 길이 비, 상퇴 대 하퇴 길이 비, 상지 폭 대 기립 신장 비, 및 두위 대 기립 신장 비를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
PK 파라미터 (예를 들어, Cmax 및 tmax)
PD 파라미터 (X형 콜라겐 분해 단편, 콜라겐 X 마커 [CXM]를 포함할 수 있는 골 전환의 바이오마커)에서의 변화.
용량 증량 및 용량 확장:
탐색적 종점
질환-특이적 합병증에서의 변화, 예컨대 가동성에서의 변화 (팔꿈치, 고관절, 및 무릎 운동 범위에 의해 평가됨), 연간 중이염의 에피소드 수에서의 변화, 수면 무호흡의 에피소드 수 및/또는 중증도에서의 변화, 및 PedsQL (일반 핵심 척도 축약판, 소아 및 부모 보고판)에 의해 평가된 삶의 질 [QoL]에서의 변화.
데이터 검토 위원회 (DRC); 코호트 용량 증량; 코호트 용량 감량; 개별 대상체에 대한 용량 감소/중단
데이터 검토 위원회 (DRC)
본 연구는 대상체 안전성 및 주요 효능 데이터를 모니터링하며 용량 증량, 감량, 및/또는 용량 코호트의 확장과 관련하여 시험의뢰자에게 권장사항을 제공하는 DRC를 활용한다.
코호트 용량 증량 및 감량은 25%의 표적 독성 비율로 베이지안(Bayesian) 최적화 구간 (BOIN) 설계 (Liu 2015)에 기반하여 DRC에 의해 결정된다.
코호트 용량 증량
각각의 코호트는 이전 용량 코호트의 안전성 (ECG, 활력 징후, 신체 검사, TEAE 평가 및 임상 검사)이 DRC에 의해 검토되고 확증된 후에 개시된다. 용량 증량 동안, 새로운 용량 상승 코호트의 시작은 적어도 4주의 치료 및 안전성 평가를 완료한 후에 각각의 코호트의 대략 10명의 대상체로부터의 안전성 데이터의 검토에 기반하여 DRC에 의해 결정된다. 적어도 4주의 치료 후에, ≤1/10의 대상체가 용량 감소/중단 기준 (하기 참조: 개별 대상체에 대한 용량 감소/중단)을 충족시키고, DRC에 의해 임의의 다른 안전성 문제가 확인되지 않는다면, 다음 용량 코호트가 시작된다.
코호트 용량 감량
코호트 용량 감량에 대한 필요성은 안전성 평가 및 개별 대상체에 대한 용량 감소/중단 (하기 참조)으로 이어지는 TEAE의 발생률에 기반하여 DRC에 의해 결정된다. 임의의 시점에서 그리고 코호트의 3명의 대상체가 치료를 제공받은 후에, 코호트의 대상체의 ≥ 30%가 용량 감소/중단 기준을 충족시킨다면, 해당 코호트 및/또는 임의의 보다 높은 용량 코호트 (적용되는 경우)에 대한 등록이 일시 중단되고 DRC가 소집된다. DRC가 현 코호트 또는 보다 높은 코호트의 용량이 감량되어야 하는지 (즉, 현 코호트의 대상체가 효능 평가를 위해 그 다음으로 낮은 용량으로 치료를 계속할지) 또는 동일한 용량으로 치료를 계속할 수 있을지 및/또는 해당 용량 수준의 안전성의 평가를 계속하기 위해 코호트 확장이 필요한지를 결정할 것이다.
개별 대상체에 대한 용량 감소/중단
DRC가 대상체 안전성을 모니터링하고 용량 감소/중단 기준을 충족시키는 대상체 수를 고려하여 코호트 용량 증량이 진행될 수 있을지 또는 그 코호트 수준에서 용량 감량이 필요한지를 결정하지만, 개별 대상체에서의 용량 조절은 연구자에 의해 관리된다.
하기가 개별 대상체에서 용량 감소/중단을 필요로 하는 AE로 간주된다:
1. 반복 값에 의해 확증되는 >4.5 mg/dL의 인 수준 (또는 보고하는 실험실에 따라 연령-조정된 정상 상한 수준).
2. 반복 값에 의해 확증되는 >10.7 mg/dL의 칼슘 수준 (또는 보고하는 실험실에 따라 연령-조정된 정상 상한 수준).
3. 등급 2 이상의 관련된 (연구자에 의해 평가 시) 치료 이후 발생한 AE.
4. 등급 1 이상의 각막에 대한 독성.
상기 기재된 AE 중 적어도 하나를 겪는 대상체는 하기 기재된 바와 같이 그의 용량을 조절해야 한다:
o 인 및/또는 칼슘 수준이 정상치로 돌아감; 또는
o 등급 ≥2의 치료-관련된 AE의 중증도가 등급 2 미만으로 감소함
o 이상 안구 소견이 해소됨
대상체 중단/연구 또는 연구 약물로부터의 철회
연구 또는 연구 약물로부터의 조기 철회가 하기 이유 중 어느 하나 때문에 발생할 수 있다:
통계적 방법
샘플 크기
용량 증량 및 감량 규칙은 25%의 표적 독성 비율로 BOIN 설계에 기반한다. 표 10 (주요 프로토콜)의 구간 경계의 선택은 치료미만 용량에서의 15%의 최대 독성 및 과독성 용량에서의 35%의 최소 독성에 기반한다. 추가로, 용량 감소 또는 중단으로 이어지는 TEAE의 비율이 관찰된 데이터를 기준으로 하여 > 25%일 확률이 ≥ 95%이면, 현 용량 코호트는 시험에서 제거되고; 제1 용량 수준이 제거된다면, 시험은 종료될 수 있거나 또는 DRC 권장에 따라 보다 낮은 용량이 평가될 수 있다.
용량 확장을 위한 용량의 선택은 코호트당 대략 10명의 대상체의 평가에 기반한다. 진정한 AE 발생률이 25%이면, 코호트당 10명의 대상체는 94.4%의 신뢰도로 적어도 1종의 AE의 관찰이 가능하다. 코호트당 10명의 대상체에서, 최대 1.5 cm/년의 반치폭을 갖는 신장 속도에 대해 95% 신뢰 구간 (CI)을 획득하는 62.5%의 확률이 또한 존재하며, 이는 신장 속도의 기준선으로부터의 변화가 정규 분포를 따르고 표준 편차가 2 cm/년임을 추정한다.
용량 확장에서, 대략 20명의 대상체가 선택된 용량 수준에 등록된다. ≤ 0.5 cm/년의 연간 신장 속도 증가는 임상적으로 관련된 것으로 간주되지 않고, 귀무 가설로서 사용된다. 인피그라티닙 치료의 개시 후에 2 cm/년의 표준 편차로 2 cm/년의 신장 속도에서의 증가를 추정할 때, 20명의 대상체가 대략 88.9%의 검정력을 제공하여 인피그라티닙을 사용하는 치료가 0.025의 단측 유의성 수준에서 > 0.5 cm/년의 신장 속도 증가를 제공할 수 있음을 입증한다.
용량 증량
용량 증량을 위한 모든 분석은 원래 제공받은 용량에 기반하여 각각의 투약 코호트에 대해 개별적으로 그리고 전체적으로 수행된다. 진행 분석은 DRC 검토를 보조하기 위해 수행된다. 용량 확장에서 연구하기 위한 용량의 선택은 모든 대상체가 잠재적으로 6개월의 인피그라티닙 치료를 완료한 후에 안전성 및 효능 데이터의 철저한 검토에 기반하여 이루어진다.
용량 확장
용량 확장에 등록된 대상체는 안전성 및 효능 둘 다에 대해 분석된다. 이들 데이터를 사용하여 신장 속도의 기준선으로부터의 변화에 대해 추론한다. 진행 분석이 수행될 수 있고, 용량 확장을 위한 최종 분석은 모든 대상체가 용량 확장에서 12개월의 치료를 완료할 기회를 가진 후에 발생한다.
통계적 분석
모든 안전성 분석은 연구 약물의 적어도 하나의 용량을 제공받은 대상체로서 규정된 안전성 분석 세트를 사용하여 수행된다. 성장 파라미터 종점에 대한 분석은 기준선이 있고 적어도 1종의 기준선 이후의 성장 파라미터 평가가 이루어진 대상체에 대해 수행된다.
기준선 및 인구통계적 변수가 요약된다. 안전성 개요는 마지막 투여일 +30일까지 기록된 AE를 제공한다. 모든 TEAE가 요약되고 열거된다. 용량 감소 또는 중단으로 이어지는 TEAE가 요약된다. 실험실 측정치, 질환-특이적 합병증에서의 변화, 및 외과 시술이 요약된다.
용량 증량에 등록된 대상체에 대해, 연간 신장 속도의 기준선으로부터의 변화, 뿐만 아니라 기준선 및 기준선 이후의 체중, 신장, 두위, 및 신체 비례; 및 이들 파라미터에서의 변화가 처음 6-개월의 평가에 기반하여 요약된다. 6개월 후에 행해지는 평가를 위해, 원래 제공받은 용량에 따라 6-개월 간격으로 요약이 제공된다.
용량 확장에 등록된 대상체에 대해, 연간 신장 속도의 기준선으로부터의 변화를 단일-샘플 t-검정을 사용하여 검정하여 증가가 > 0.5 cm/년인지를 평가한다. 95% 신뢰 구간을 포함하는 기술 통계학은 신장 속도 파라미터, 뿐만 아니라 기준선 및 기준선 이후의 체중, 신장, 두위, 및 신체 비례; 및 이들 파라미터의 기준선으로부터의 변화에 대해서도 제공된다.
기술 통계학은 또한 바이오마커와 신장 속도 사이의 연관성을 연구하기 위해 제공된다. 질환-특이적 합병증의 평가가 방문 시에 요약된다.
참조로 포함
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문, 및 그 외 다른 공개물을 참조하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 선행 기술에 포함되는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에서 명시적으로 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는, 선행 기술의 존재와 관련되든지 또는 관련되지 않든지, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 필수적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하는 것이 아닌 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 지시되고, 청구범위의 등가의 의미 및 범주 내에 있는 모든 변화가 그에 포함되도록 의도된다.
Claims (63)
- 약 0.01 밀리그램/킬로그램 (mg/kg) 내지 약 0.51 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 매일 경구로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 연골무형성증 또는 저연골형성증을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 약 0.016 mg/kg, 약 0.032 mg/kg, 약 0.064 mg/kg, 약 0.128 mg/kg, 약 0.256 mg/kg, 또는 약 0.51 mg/kg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 약 0.1 mg 내지 약 8 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 매일 경구로 투여하는 것을 포함하는, 연골무형성증 또는 저연골형성증을 앓고 있는 소아과 환자를 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 7 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소아과 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자가 FGFR3 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, FGFR3 돌연변이가 G380R 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.1 mg 또는 약 1 mg의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 갖는 미니정제로서 투여되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 인피그라티닙이 인피그라티닙 모노포스페이트로서 미니정제에 존재하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 인피그라티닙 모노포스페이트가 무수 결정질 형태로서 존재하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 인피그라티닙 모노포스페이트의 무수 결정질 형태가 15.0° ± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2 세타)를 특징으로 하는 것인 미니정제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 증가된 신장 속도를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 절대 신장 속도에서의 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기립 신장, 좌고, 상완 및 하완 길이, 넓적다리 길이, 무릎 높이, 상지 폭, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체계측 측정치에서의 절대 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 체중에서의 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 체중에서의 절대 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 두위에서의 비례 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 두위에서의 절대 비례 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 신체 비례 측정 비의 정상화를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 신체 비례 측정 비의 절대 정상화를 나타내는 것인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 신체 비례 측정 비가 상절 대 하절 비, 상완 대 전완 비, 상퇴 대 하퇴 길이 비, 상지 폭 대 기립 신장 비, 두위 대 기립 신장 비, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 X형 콜라겐 분해 단편, 콜라겐 X 마커, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 골 전환의 바이오마커에서의 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 가동성에서의 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 중이염의 에피소드 수에서의 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 기준선에 대비하여 수면 무호흡의 에피소드 수 및/또는 중증도에서의 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 용량의 인피그라티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매일 투여 후에, 소아과 환자가 삶의 질 증가를 나타내며, 여기서 삶의 질은 소아용 삶의 질 검사(Pediatric Quality of Life Inventory)를 사용하여 평가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자가 12세 이하인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자가 3 내지 11세인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자가 8세 미만인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자가 8세 이상인 방법.
- 하기를 포함하는, 1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제:
1 mg의 인피그라티닙을 전달하기 위한 양의 인피그라티닙 모노포스페이트, 및
제약상 허용되는 부형제. - 하기를 포함하는, 0.1 mg의 인피그라티닙을 경구로 전달하기 위한 미니정제:
0.1 mg의 인피그라티닙을 전달하기 위한 양의 인피그라티닙 모노포스페이트, 및
제약상 허용되는 부형제. - 제34항 또는 제35항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미니정제.
- 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제:
약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트; 및
약 30% w/w 내지 약 95% w/w의 충전제. - 제37항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미니정제.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함하는 것인 미니정제.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 결합제를 추가로 포함하는 미니정제.
- 제40항에 있어서, 결합제가 당, 젤라틴, 천연 검, 소르비톨, 말토덱스트린, 알기네이트, 알기네이트 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미니정제.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 붕해제를 추가로 포함하는 미니정제.
- 제40항에 있어서, 붕해제가 전분, 전분 유도체, 점토, 가교된 셀룰로스, 가교된 셀룰로스 유도체, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미니정제.
- 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제:
약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 30% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨; 및
약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 미세결정질 셀룰로스. - 제44항에 있어서, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함하는 미니정제.
- 제44항에 있어서, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트를 포함하는 미니정제.
- 제44항에 있어서, 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 만니톨을 포함하는 미니정제.
- 제44항에 있어서, 약 45% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨을 포함하는 미니정제.
- 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 35% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 미니정제.
- 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제:
약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 만니톨; 및
약 30% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스. - 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제:
약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 45% w/w 내지 약 60% w/w의 만니톨; 및
약 30% w/w 내지 약 40% w/w의 미세결정질 셀룰로스. - 제50항 또는 제51항에 있어서, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는 미니정제.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는 미니정제.
- 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/w 내지 약 6% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함하는 미니정제.
- 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제:
약 1.2 mg의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 3 mg 내지 약 4 mg의 만니톨; 및
약 2 mg 내지 약 4.4 mg의 미세결정질 셀룰로스. - 제55항에 있어서, 약 0.6 mg 내지 약 0.8 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는 미니정제.
- 제55항에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는 미니정제.
- 하기를 포함하는, 경구 전달을 위한 미니정제:
약 0.12 mg의 인피그라티닙 모노포스페이트;
약 3 mg 내지 약 4 mg의 만니톨; 및
약 2 mg 내지 약 3 mg의 미세결정질 셀룰로스. - 제58항에 있어서, 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는 미니정제.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 약 0.3 mg 내지 약 0.5 mg의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는 미니정제.
- 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함하는 미니정제.
- 제34항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 인피그라티닙 모노포스페이트가 무수 결정질 형태로서 존재하는 것인 미니정제.
- 제62항에 있어서, 인피그라티닙 모노포스페이트의 무수 결정질 형태가 15.0° ± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2 세타)를 특징으로 하는 것인 미니정제.
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