KR20230116894A - 락탐 변형을 포함한 폴리펩타이드계 화합물 - Google Patents
락탐 변형을 포함한 폴리펩타이드계 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
락탐 변형을 포함하는 폴리펩타이드계 화합물, 및 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN202011402979.7, 출원일: 2020년 12월 02일;
CN202011409947.X, 출원일: 2020년 12월 02일;
CN202110432060.0, 출원일: 2021년 04월 21일;
CN202110587056.1, 출원일: 2021년 05월 27일.
본 발명은 락탐 변형을 포함한 폴리펩타이드계 화합물, 및 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
중국에는 약 1억 1천만 명의 당뇨병 환자가 있으며, 이는 전 세계 당뇨병 환자의 24%를 차지한다. 경제 발전과 생활 방식의 변화로 인해, 중국의 당뇨병 유병률은 12.8%(일부 지방 및 도시는 19.9%에 달함)로 증가하였으며, 비만 또는 심혈관 질환(CVD)을 동반한다. 최근 연구에서 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 펩타이드(GIP)/글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 이중 작용제가 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
GLP-1은 췌도에서 췌도 β 세포를 보호하는 역할을 하고, 포도당을 의존하는 방식으로 췌도 β 세포를 자극하여 인슐린을 방출시키며, 식후 혈당을 효과적으로 조절하는 역할을 한다. 이의 독특한 작용 기전으로 인해, 저혈당 위험이 크게 감소된다. 비록 GLP-1R 작용제는 임상에서 우수한 혈당 강하 효과를 나타내지만, 여전히 많은 제2형 당뇨병 환자들이 혈당 강하 및 체중 감량 목표를 달성하지 못하고 있다. 따라서, 제2형 당뇨병 치료를 위해 GLP-1R 작용제를 GIP와 같은 다른 혈당 강하 표적과 결합하는 것이 시급하고 유망한 수요이다. GIP는 소장의 신경내분비 K 세포에서 분비되는 폴리펩타이드로서, GIPR에 의해 이의 생리학적 작용이 매개되며, 주로 비포도당 의존성의 인슐린 분비를 촉진시키고, 글루카곤의 분비를 강화시키고, 지질대사를 강화시키는 등이다. GIPR 작용제의 유익한 효과는 제2형 당뇨병 환자의 고혈당 증상에서 약화되는 것으로 보이지만, 연구에 따르면 GIP의 약화된 인슐린 분비를 촉진하는 작용은 혈장 포도당 수치가 일정 기간 동안 정상으로 회복된 후 완전히 회복될 수 있다. 이는 GLP-1R/GIPR의 공동 작용이 시너지 혈당 강하 작용을 발휘할 수 있음을 나타낸다. GIP 및 GLP-1의 이중 작용은 당/지질 대사의 조절 기능에 대해 시너지 효과가 있으며, 혈당 강하, 체중 감소, 간 지방 완화에 보다 우수한 치료 효과를 가진다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
서열번호 1: YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AZ0K0 Z1FZ2E0W LZ3AGG PSSGA PPPS0
서열번호 2: YAibEGT FTSDY SIAibLD KE0AQK0 AFVK1W LIAGG PSSGA PPPS0
서열번호 3: YAibEGT FTSDY SIE0LD KK0AQK1 AFVQW LIAGG PSSGA PPPS0
서열번호 4: YAibEGT FTSDY SIE0LD K0IAQK1 AFVQW LIAGG PSSGA PPPS0
상기 식에서,
Aib의 구조는이고;
S0은 및 에서 선택되고;
Z0은 글루타민(Q) 및 아스파라긴(N)에서 선택되고;
Z1은 알라닌(A) 및 글루탐산(E)에서 선택되고;
Z2는 발린(V) 및 이소류신(I)에서 선택되고;
Z3은 이소류신(I) 및 류신(L)에서 선택되고;
E0 및 K0은 글루탐산 측쇄의 카르복실기와 라이신 측쇄의 아미노기가 함께 락탐을 구성하는 것을 나타내며, 이때 K0Z1FZ2E0의 구조는 이고, E0AQK0의 구조는 이고, E0LDKK0의 구조는 이고, E0LDK0의 구조는 이며;
K1은 라이신 측쇄의 아미노기가 -X-X1-X2와 서로 연결되는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
X는 에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 CH3에서 선택되고;
X1은 , , , 및 에서 선택되고;
X2는 에서 선택되고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
s는 2 및 3에서 선택되고;
q는 15, 16, 17, 18 및 19에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기에서 선택되고:
(P-1)
(P-2)
(P-3)
(P-4)
상기 식에서,
Aib, Z0, Z1, Z2, Z3 및 K1은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X는 -C(=O)-CH2-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 m, n 및 p는 각각 독립적으로 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 s는 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 q는 15 및 17에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X1은 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X2는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 -X-X1-X2는 , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AQK0 AFVE0W LIAGG PSSGA PPPS0
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1ANK0 AFVE0W LIAGG PSSGA PPPS0
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AQK0 EFVE0W LIAGG PSSGA PPPS0
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AQK0 AFIE0W LIAGG PSSGA PPPS0
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AQK0 AFVE0W LLAGG PSSGA PPPS0
상기 식에서,
Aib의 구조는이고;
S0은 및 에서 선택되고;
K0 및 E0은 라이신 측쇄의 아미노기와 글루탐산 측쇄의 카르복실기가 공동으로 락탐을 구성하는 것을 나타내고, 이의 구조는 , 또는 이며;
K1은 라이신 측쇄의 아미노기가 -X-X1-X2와 서로 연결되는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
X는 에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H에서 선택되고;
X1은 및 에서 선택되고;
X2는 에서 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
s는 2 및 3에서 선택되고;
q는 15, 16, 17, 18 및 19에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X는 -C(=O)-CH2-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 m 및 n은 각각 독립적으로 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 s는 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 q는 15 및 17에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X1은 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X2는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 -X-X1-X2는 , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AZ0K0 Z1FZ2E0W LZ3AGG PSSGA PPPS0
YAibEGT FTSDY SIAibLD KE0AQK0 AFVK1W LIAGG PSSGA PPPS0
YAibEGT FTSDY SIE0LD KK0AQK1 AFVQW LIAGG PSSGA PPPS0
상기 식에서,
Aib의 구조는이고;
S0은 및 에서 선택되고;
Z0은 글루타민(Q) 및 아스파라긴(N)에서 선택되고;
Z1은 알라닌(A) 및 글루탐산(E)에서 선택되고;
Z2는 발린(V) 및 이소류신(I)에서 선택되고;
Z3은 이소류신(I) 및 류신(L)에서 선택되고;
E0 및 K0은 글루탐산 측쇄의 카르복실기와 라이신 측쇄의 아미노기가 공동으로 락탐을 구성하는 것을 나타내며, 이때 K0Z1FZ2E0의 구조는 이고, E0AQK0의 구조는 이고, E0LDKK0의 구조는 이며;
K1은 라이신 측쇄의 아미노기가 -X-X1-X2와 서로 연결되는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
X는 에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H에서 선택되고;
X1은 , , , 및 에서 선택되고;
X2는 에서 선택되고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
s는 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
q는 독립적으로 15, 16, 17, 18 및 19에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X는 -C(=O)-CH2-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 m, n 및 p는 각각 독립적으로 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 s는 독립적으로 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 q는 독립적으로 15 및 17에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 q는 독립적으로 17에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X1은 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X2는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 -X-X1-X2는 , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AQK0 AFVE0W LIAGG PSSGA PPPS0
상기 식에서,
Aib의 구조는이고;
S0은 및 에서 선택되고;
K0 및 E0은 라이신 측쇄의 아미노기와 글루탐산 측쇄의 카르복실기가 공동으로 락탐을 구성하는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
K1은 라이신 측쇄의 아미노기가 -X-X1-X2와 서로 연결되는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
X는 에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H에서 선택되고;
X1은 , 및 에서 선택되고;
X2는 에서 선택되고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
q는 독립적으로 15, 16, 17, 18 및 19에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X는 -C(=O)-CH2-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 m, n 및 p는 각각 독립적으로 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 q는 독립적으로 17에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X1은 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X2는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 -X-X1-X2는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
YAibEGT FTSDY SIE0LD K0IAQK1 AFVQW LIAGG PSSGA PPPS0
상기 식에서,
Aib의 구조는이고;
S0은 및 에서 선택되고;
E0 및 K0은 글루탐산 측쇄의 카르복실기와 라이신 측쇄의 아미노기가 공동으로 락탐을 구성하는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
K1은 라이신 측쇄의 아미노기가 -X-X1-X2와 서로 연결되는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
X는 에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H에서 선택되고;
X1은 , 및 에서 선택되고;
X2는 에서 선택되고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
q는 독립적으로 15, 16, 17, 18 및 19에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X는 -C(=O)-CH2-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 m, n 및 p는 각각 독립적으로 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 q는 독립적으로 17에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X1은 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X2는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 -X-X1-X2는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 양태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며,
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 비만 및 당뇨병을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명은 하기 시험 방법을 더 제공한다.
실험예: hERG 칼륨 이온 채널의 억제 시험
A. 주요 재료
CHO-hERG 세포주(hERG 채널을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 세포), 중국 과학원 상하이 약물 연구소 내부 구축; 패치 클램프 증폭기 Axopatch 200B, 테이저 인터내셔널(Taser International);
B. 방법
a) 세포의 배양
hERG를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 직경 35mm의 세포 배양 접시에서 배양하고, 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에 배치하여 배양하고, 48시간 마다 1:5의 비율로 계대하였으며, 배지 조성은 90%의 F12(Invitrogen), 10%의 소 태아 혈청(Gibco), 100μg/mL의 G418(Invitrogen) 및 100μg/mL의 하이그로마이신(Hygromycin) B(Invitrogen)이었다. 시험 당일, 세포 배양액을 흡인하고, 세포 외액으로 1회 헹군 후 0.25%의 트립신-EDTA(Invitrogen) 용액을 가하고, 실온에서 3 내지 5분 동안 소화시켰다. 소화 용액을 흡인하고, 세포 외액으로 재현탁한 후 세포를 전기생리학적 기록을 위한 실험 접시로 옮겨 예비하였다.
b) 세포 내액 및 외액의 제조
세포 외액은 한 달에 한 번 제조하여야 한다. 세포 내액은 개별포장되어 -20℃에서 냉동 보관하여야 한다.
세포 외액(mM): 145mM의 NaCl, 4mM의 KCl, 2mM의 CaCl2, 1mM의 MgCl2, 10mM의 Glucose 및 10mM의 HEPES이며, NaOH로 pH를 7.4로 조절하고, 삼투압은 295mOsm이었다.
세포 내액(mM): 120mM의 KCl, 31.25mM의 KOH, 5.374mM의 CaCl2, 1.75mM의 MgCl2, 4mM의 Na2ATP, 10mM의 HEPES 및 10mM의 EGTA이며, KOH로 pH를 7.2로 조절하고, 삼투압은 285mOsm이었다.
c) 화합물의 준비
화합물을 DMSO로 20mM의 모액으로 용해시키고, 시험 당일, 화합물 모액을 DMSO로 3배 연속 희석하고, 10μL의 화합물 모액을 취하여 20μL의 DMSO에 가하고, DMSO에 의해 연속 희석된 6개의 화합물 중간 농도를 순차적으로 수득하였으며, 순차적으로 각각 20, 6.66, 2.22, 0.74, 0.24 및 0.082mM이었다. 그 다음 다시 10μL의 화합물 중간 농도를 취하여 4990μL의 세포 외액에 가하고, 500배 희석하여 시험에 필요한 최종 농도를 수득하였으며, 최고 시험 농도는 40μM이고, 순차적으로 각각 40, 13.3, 4.44, 1.48, 0.49 및 0.16μM이었다. 최종 시험 농도의 DMSO 함량은 0.2% 미만이고, 상기 농도의 DMSO는 hERG 칼륨 채널에 영향을 주지 않았다.
d) 전기 생리학적 기록 과정
hERG 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포를 실온에서 전세포 패치 클램프 기술로 hERG 칼륨 채널 전류를 기록하였다. 유리 미세 전극은 유리 전극 블랭크(BF150-86-10, Sutter)를 풀러(Puller)로 당겨 만든 것으로, 전극 내액 충전 후의 선단 저항은 약 2 내지 5MΩ이며, 유리 미세 전극을 증폭기 프로브에 삽입하면 Axopatch 200B(분자 장치, Molecular Devices) 패치 클램프 증폭기에 연결할 수 있다. 클램핑 전압 및 데이터 기록은 pClamp 10 소프트웨어로 컴퓨터를 통해 제어 및 기록하며, 샘플링 주파수는 10kHz이고, 필터링 주파수는 2kHz이었다. 전 세포 기록을 수득한 후, 세포를 -80mV로 클램핑하고, hERG 칼륨 전류(I hERG)를 유발하는 단계적 전압에는 -80mV에서 +20mV로 2초 동안 탈분극 전압을 가하고, -50mV로 재분극시켜, 1초 동안 지속한 후에 -80mV로 되돌렸다. 10초 마다 상기 전압 자극을 주어, hERG 칼륨 전류가 안정된 것을 확인한 후(1분) 투여 과정을 시작하였다. 화합물 농도는 낮은 시험 농도에서 시작하여 연속적으로 투여되고, 각 시험 농도는 최소 1분 동안 투여되었다. 화합물의 각 농도는 최소 3개의 세포(n≥3)로 시험하고, 양성 화합물의 각 농도는 최소 2개의 세포(n≥2)로 시험하였다.
e) 데이터 분석
각각의 완전한 전류 기록에서, 음성 대조군에서 피크 전류가 차지하는 백분율을 기준으로, 각 화합물 작용 농도의 억제 백분율을 계산할 수 있다. 표준 힐 방정식(Hill equation)으로 피팅하여 용량-효과 관계 곡선을 수득하였으며, 구체적인 방정식은 다음과 같다.
I(C)=Ib+(Ifr-Ib)×cn/(IC50 n+cn)
c는 화합물 시험 농도이고, n은 기울기이다.
곡선 피팅 및 억제율 계산은 모두 Qpatch 분석 소프트웨어에 의해 분석을 완료하고, 최저 농도에서의 억제율이 절반 억제를 초과하거나 최고 농도에서의 억제율이 절반 억제에 도달하지 않은 경우, 해당 화합물에 상응하는 IC50이 최저 농도보다 낮거나 IC50값이 최고 농도보다 크다.
C. 시험 결과 및 결론
본 발명의 화합물은 hERG 관련 위험이 없다.
실험예: 시토크롬 P450 동위 효소의 억제성
A. 실험 목적
인간 간 마이크로솜 시토크롬 P450 동위 효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4) 활성에 대한 시험 화합물의 억제 작용을 측정하였다.
B. 실험 작업
먼저 시험 화합물(10mM)을 구배 희석하고, 작업 용액(100×최종 농도)을 제조하고, 작업 용액의 농도는 각각 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05, 0.015, 0.005mM이고, P450 동위 효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)의 각 양성 억제제 및 이의 특이성 기질 혼합물의 작업 용액을 동시에 준비하며; -80℃의 냉장고에 냉동된 인간 간 마이크로솜을 얼음 위에 배치하여 해동하고, 인간 간 마이크로솜이 전부 용해된 후, PBS(인산 완충액)로 희석하고, 소정 농도의 작업 용액(0.253mg/ml)을 제조하며; 20μL의 기질 혼합 용액을 반응 플레이트(Blank 웰에 20μL의 PB를 가함)에 가하는 동시에, 158μL의 인간 간 마이크로솜 작업 용액을 반응 플레이트에 가하고, 반응 플레이트를 나중에 사용하기 위해 얼음 위로 배치하며; 이때 2μL의 각 농도의 시험 화합물(N＝1) 및 양성 억제제(N＝2)를 대응되는 웰에 가하고, 억제제가 없는(시험 화합물 또는 양성 억제제) 군을 대응되는 유기 용매에 가하여 대조군 시료로 하며; 37℃의 수조에서 10분 동안 사전 배양한 후, 20μL의 NADPH 용액을 반응 플레이트에 가하고, 37℃의 수조에 넣어 10분 동안 배양하며; 400μL의 차가운 아세토니트릴 용액을 가하여 반응을 중지시키고; 반응 플레이트를 진탕기에 배치하여 10분 동안 진탕하고; 4,000rpm에서 20분 동안 원심분리하고; 200μL의 상청을 100μL의 물에 가하여 시료를 희석하고; 마지막으로 플레이트를 밀봉하고, 진탕하고, 균일하게 흔들어, LC/MS/MS 검출을 수행하였다.
C. 실험 결과 및 결론
본 발명의 화합물은 CYP 억제와 관련된 위험이 없다.
본 발명의 화합물은 GLP-1R/GIPR에 대해 매우 강한 작용제 활성을 가지고; 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 특성을 가지며; 본 발명의 화합물은 우수한 혈장 안정성을 가지고; 본 발명의 화합물은 매우 높은 혈장 단백질 결합도를 가지며; 본 발명의 화합물은 우수한 체내 약효를 가진다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물을 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물을 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로 무기산염을 포함하고, 상기 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산등을 포함하고; 및 유기산염을 포함하며, 상기 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하고; 또한 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염도 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조하는 것이다.
본문에서 서술된 A 또는 Ala는 알라닌을 나타내고, 구조는 이고; R 또는 Arg는 아르기닌을 나타내고, 구조는 이고; N 또는 Asn은 아스파라긴을 나타내고, 구조는 이며; D 또는 Asp는 아스파르트산을 나타내고, 구조는 이고; C 또는 Cys는 시스테인을 나타내고, 구조는 이고; Q 또는 Gln은 글루타민을 나타내고, 구조는 이며; E 또는 Glu는 글루탐산을 나타내고, 구조는 이고; G 또는 Gly는 글리신을 나타내고, 구조는 이고; H 또는 His는 히스티딘을 나타내고, 구조는 이며; I 또는 Ile는 이소류신을 나타내고, 구조는 이고; L 또는 Leu는 류신을 나타내고, 구조는 이고; K 또는 Lys는 라이신이고, 구조는 이며; M 또는 Met는 메티오닌을 나타내고, 구조는 이고; F 또는 Phe는 페닐알라닌을 나타내고, 구조는 이고; P 또는 Pro는 프롤린을 나타내고, 구조는 이며; S 또는 Ser은 세린을 나타내고, 구조는 이고; T 또는 Thr은 트레오닌을 나타내고, 구조는 이고; W 또는 Trp는 트립토판을 나타내고, 구조는 이고; Y 또는 Tyr은 티로신을 나타내고, 구조는 이며; V 또는 Val은 발린을 나타내고, 구조는 이다.
용어 “치료”는 기존 증상 또는 환자의 진행 또는 심각 정도를 억제, 완화, 중지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체”는 기하학적 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하학적 이성질체”계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어 발생한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선, “(-)”는 좌선, “(±)”는 라세미체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합()과 쐐기형 점선 결합()으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선형 실선결합()과 직선형 점선결합()으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내고, 물결모양선()으로 쐐기형 실선결합() 또는 쐐기형 점선결합()을 나타내고, 또는 물결모양선()으로 직선형 실선결합() 또는 직선형 점선결합()을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “1종의 이성질체가 풍부하게 함유된”, “이성질체가 풍부한”, “1종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 여기서 1종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며, 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 또는 90%보다 크거나 같고, 또는 95%보다 크거나 같으며, 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 또는 98%보다 크거나 같고, 또는 99%보다 크거나 같으며, 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 또는 99.7%보다 크거나 같고, 또는 99.8%보다 크거나 같으며, 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예를 들어, 여기서 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 한가지 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분할한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 구현되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며, 선택적으로 화학적 유도법과 결합된다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 독성 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3알킬기 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기를 포함)등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에서 "S-NH2"는 세린 상의 카르복실기가 아미드로 대체되는 것을 내타낸다.
본 발명의 화합물의 구조는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법으로 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드는 φ/ω스캔이고, 관련 데이터를 수집한 다음 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석하면 절대 배치를 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 나타내고; eq는 당량, 등량을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; BOC는 아민 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고; r.t.는 실온을 나타내고; O/N은 밤새 수행함을 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; HBTU는 벤조트리아졸-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸을 나타내고; HOAT는 1-하이드록시-7-아자벤조트리를 나타내고; DIC는 N,N’-디이소프로필카르보디이미드를 나타내고; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 나타내고; PhSiH3은 페닐실란을 나타내고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 나타낸다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한을 의미하는 것이 아니다. 본문에서는 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시예도 개시하였으나 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 자명한 것이다.
중간체 B-1
단계 1: 1.1g의 4-(2’,4’-디메톡시페닐-플루오레닐메톡시카르보닐-아미노메틸)페녹시아세트아미도-메틸벤즈하이드릴아민 수지(치환도 Sub=0.28mmol/g)를 칭량하여 반응 컬럼에 가하고, DMF(50mL)를 반응 컬럼에 더 가하여 질소 가스로 2시간 동안 가스를 버블링하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시키고, DMF(50mL)를 가하여 매회 1분씩 5회 세척하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다.
단계 2: 20%의 피페리딘/DMF(50mL)를 반응 컬럼에 가하고, 질소 가스로 20분 동안 버블링하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다. DMF(50mL)를 가하여 매회 1분씩 5회 세척하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다. 닌히드린으로 검출하였으며, 수지는 청색이었다.
단계3: 아미노산의 커플링
3.1 Fmoc-Ser(tBu)-OH의 커플링
1. Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq)를 칭량하여 상기 수지에 가하고, DIEA(6.00eq)를 가하고 10mL의 DMF를 반응 컬럼에 추가로 가하고, 질소 가스로 버블링하고, 아미노산이 용해된 후 HBTU(2.85eq)를 가하였다. 수지가 균일하게 팽창하도록 질소 가스를 조절하였다.
2. 25℃의 환경에서 0.5시간 동안 반응시키고, 닌히드린으로 검출하였으며, 수지는 무색 투명이었다.
3. 반응 용액을 추출하여 제거하고, DMF로 매회 1분씩 5회 세척(매회 50mL)하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다.
3.2 Fmoc-Pro-OH의 커플링
1. 20%의 피페리딘/DMF(50mL)를 반응 컬럼에 가하고, 질소 가스로 20분 동안 버블링하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다. DMF(50mL)로 매회 1분씩 5회 세척하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다. 닌히드린으로 검출하였으며, 수지는 청색이었다.
2. Fmoc-Pro-OH(3.0eq)을 칭량하여 상기 수지에 가하고, DIEA(6.00eq)를 가하고 10mL의 DMF를 반응 컬럼에 추가로 가하고, 질소 가스로 버블링하고, 아미노산이 용해된 후 HBTU(2.85eq)를 가하였다. 수지가 균일하게 팽창하도록 질소 가스를 조절하였다.
3. 25℃의 환경에서 0.5시간 동안 반응시키고, 닌히드린으로 검출하였으며, 수지는 무색 투명이었다.
4. 반응 용액을 추출하여 제거하고, DMF로 매회 1분씩 5회 세척(매회 50mL)하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다.
단계 3.2를 반복하여, 하기 아미노산의 커필링을 완료하였다.
3.40 Alloc 및 OAll의 탈보호
1. PhSiH3(20.0eq) 및 DCM(10mL)을 반응 컬럼에 가하고, 질소 가스로 버블링한 후 Pd(PPh3)4(0.2eq)를 가하고, 질소 가스로 20분 동안 버블링하고, 2회 반응시키고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다.
2. DMF로 매회 1분씩 5회 세척(매회 50mL)하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다.
3.41 아미드의 폐환
1. DIEA(3.00eq)를 가하고 10mL의 DMF를 반응 컬럼에 추가로 가하고, 질소 가스로 버블링하고, 용해된 후 HATU(1.5eq)를 가하였다. 수지가 균일하게 팽창하도록 질소 가스를 조절하였다.
2. 25℃의 환경에서 0.5시간 동안 반응시키고, 닌히드린으로 검출하였으며, 수지는 무색 투명이었다.
3. DMF로 매회 1분씩 5회 세척(매회 50mL)하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다.
3.42 Dde의 탈보호
1. 3%의 하이드라진/DMF(50mL)를 반응 컬럼에 가하고, 질소 가스로 15분 동안 버블링하고, 액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켰다. DMF(50mL)로 매회 1분씩 5회 세척하고,액체가 흘러나오지 않을 때까지 폐액을 배출시켜, 중간체 B-1을 수득하였다. 닌히드린으로 검출하였으며, 수지는 청색이었다.
중간체 B-2
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-2를 수득하였다.
중간체 B-3
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-3을 수득하였다.
중간체 B-4
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-4를 수득하였다.
중간체 B-5
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-5를 수득하였다.
중간체 B-6
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-6을 수득하였다.
중간체 B-7
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-7을 수득하였다.
중간체 B-8
B-1의 합성 방법을 참조하여 하기 아미노산의 커플링, Alloc 및 OAll의 탈보호, 아미드의 폐환 및 Dde의 탈보호 등 작업을 완료하여 B-8을 수득하였다.
실시예 1
1. 장쇄 지방산의 커플링: B-1의 합성 단계 3.2를 참조하여 하기 단편의 커플링을 완료하였다.
2. 조질의 펩타이드의 절단 및 건조
2.1 하기 체적에 따라 절단 용액을 제조하였다.
건조된 후의 펩타이드 수지를 조제된 절단 용액에 가하고, 진탕기에서 2.5시간 동안 진탕하고, 여과하고 여액을 10배 체적의 차가운 이소프로필에테르에 가하고, 원심분리하고 다시 이소프로필에테르로 3회 세척하였다. 2시간 동안 진공 건조시켜 조질의 펩타이드를 수득하고, 정제하여 폴리펩타이드 화합물 WX-001을 수득하고, 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4811.4이고, 검출 값은 4812.0이었다.
실시예 2
1. 장쇄 지방산의 커플링: B-1의 합성 단계 3.2를 참조하여 하기 단편의 커플링을 완료하였다.
2. 조질의 펩타이드의 절단 및 건조
2.1 하기 체적에 따라 절단 용액을 제조하였다.
건조된 후의 펩타이드 수지를 준비된 절단 용액에 가하고, 진탕기에서 2.5시간 동안 진탕하고, 여과하고 여액을 10배 체적의 차가운 이소프로필에테르에 가하고, 원심분리하고 다시 이소프로필에테르로 3회 세척하였다. 2시간 동안 진공 건조시켜 조질의 펩타이드를 수득하고, 정제하여 폴리펩타이드 화합물 WX-002를 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4940.5이고, 검출 값은 4940.6이었다.
실시예 3
1. 장쇄 지방산의 커플링: B-1의 합성 단계 3.2를 참조하여 하기 단편의 커플링을 완료하였다.
2. 조질의 펩타이드의 절단 및 건조
2.1 하기 체적에 따라 절단 용액을 제조하였다.
건조된 후의 펩타이드 수지를 조제된 절단 용액에 가하고, 진탕기에서 2.5시간 동안 진탕하고, 여과하고 여액을 10배 체적의 차가운 이소프로필에테르에 가하고, 원심분리하고 다시 이소프로필에테르로 3회 세척하였다. 2시간 동안 진공 건조시켜 조질의 펩타이드를 수득하고, 정제하여 폴리펩타이드 화합물 WX-003을 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4912.5이고, 검출 값은 4913.1이었다.
실시예 4
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-2를 통해 WX-004를 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4797.4이고, 검출 값은 4797.3이었다.
실시예 5
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-3을 통해 WX-005를 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4869.5이고, 검출 값은 4869.3이었다.
실시예 6
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-4를 통해 WX-006을 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4825.5이고, 검출 값은 4825.5이었다.
실시예 7
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-5를 통해 WX-007을 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4811.4이고, 검출 값은 4811.1이었다.
실시예 8
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-6을 통해 WX-008을 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4811.4이고, 검출 값은 4811.4이었다.
실시예 9
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-7을 통해 WX-009를 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4854.5이고, 검출 값은 4854.9이었다.
실시예 10
WX-001의 합성을 참조하여, 중간체 B-8을 통해 WX-010을 수득하였다. 폴리펩타이드 분자량은 ESI-MS로 확인하였으며, 계산 값은 4839.4이고, 검출 값은 4839.6이었다.
생물학적 시험 데이터
실험예 1: 체외 GLP-1R/GIPR 작용제 활성 시험
A: 주요 재료:
1) 세포주
해당 세포주는 Shanghai WuXi AppTec.에서 구축하였다. 자세한 내용은 하기 표에 나타낸 바와 같다.
2) 시약 및 소모품
3) 기기
B. 방법
1) 실험 재료
실험용 완충액
검출 시약의 제조
2) 실험 방법
a) 화합물 플레이트의 제조:
시험 화합물을 10개 포인트로 4배로 희석하고, 초기 농도는 30μM이고, Bravo로 희석을 완료하였다.
b) 화합물의 이동:
1) Echo를 사용하여 100nL의 화합물을 OptiPlate-384 플레이트로 옮겼다.
2) OptiPlate-384 플레이트를 1000rpm에서 5초 동안 원심분리하였다.
c) 세포 현탁액의 제조
1) 하나의 GLP-1R/GIPR 세포 동결 보존 튜브를 37℃의 따뜻한 물에 빠르게 배치하여 해동하였다.
2) 세포 현탁액을 15mL의 Transfer 원심분리 튜브로 옮기고, 10ml의 HBSS로 부드럽게 헹구었다.
3) 원심분리 튜브를 1000rpm 실온에서 1분 동안 원심분리하였다.
4) 상청을 제거하였다.
5) 바닥 부분의 세포를 부드럽게 분산시키고, 다시 10mL의 HBSS로 부드럽게 헹구고, 원심분리하여 세포를 침전시키고, 마지막으로 실험용 완충액으로 세포를 재현탁하였다.
6) Vi-cell을 사용하여 세포 밀도와 활성을 측정하였다.
7) 실험용 완충액을 사용하여 GLP-1R/GIPR 세포 농도를 2.0×105/mL로 희석하였다.
8) 100nL의 희석된 세포 현탁액을 OptiPlate-384 플레이트로 옮겼다.
9) 실온에서 30분 동안 배양하였다.
d) 검출 시약의 첨가:
1) OptiPlate-384 플레이트의 블랭크 웰에 10μL의 800nM로 구배 희석된 cAMP 표준품을 가하였다.
2) 10μL의 cAMP 검출 시약을 가하였다.
3) TopSeal-A 필름을 사용하여 OptiPlate-384 플레이트를 덮고, 실온에서 60분 동안 배양하였다.
TopSeal-A를 제거하고, EnVision에서 수치를 판독하였다.
C 실험 결과
실험 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 GLP-1R/GIPR에 대해 매우 강한 작용제 활성을 가진다
실험예 2: 랫트에서 화합물의 약동학적 평가
A. 실험 목적
SD 랫트 체내에서 화합물의 약동학을 시험하는 것이다.
B. 실험 작업
표준 프로토콜로 화합물을 피하 주사한 후의 설치류 약동학적 특성을 시험하고, 실험에서 후보 화합물은 투명한 용액으로 조제하여, 랫트에게 단일 피하 주사(SC, 0.048mpk)하였다. 주사 용매는 구연산염 완충액(20mM, pH=7)이었다. 전혈을 수집하고, 제조하여 혈장을 수득하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 약동학적 매개변수를 계산하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 랫트에서 우수한 약동학적 특성을 가진다.
실험예 3: 마우스에서 화합물의 약동학적 평가
A. 실험 목적
C57BL/6 마우스 체내에서 화합물의 약동학을 시험하고자 한다.
B. 실험 작업
표준 프로토콜로 화합물을 정맥 주사 및 피하 주사로 투여한 후의 설치류 약동학적 특성을 시험하고, 실험에서 후보 화합물은 투명한 용액으로 조제하여, 마우스에게 단일 정맥 주사(IV, 0.048mpk) 및 피하 주사(SC, 0.048mpk)로 투여하였다. 정맥 주사 용매는 PBS 완충액(pH=7)이고, 피하 주사 용매는 구연산염 완충액(20mM, pH=7)이었다. 전혈을 수집하고, 제조하여 혈장을 수득하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 약동학적 매개변수를 계산하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 마우스에서 우수한 약동학적 특성을 가진다.
실험예 4: 사이노몰구스 원숭이에서 화합물의 약동학적 평가
A. 실험 목적
사이노몰구스 원숭이 체내에서 화합물의 약동학을 시험하고자 한다.
B. 실험 작업
표준 프로토콜로 화합물을 정맥 주사 및 피하 주사로 투여한 후의 포유류 약동학적 특성을 시험하고, 실험에서 후보 화합물을 투명한 용액으로 조제하여, 사이노몰구스 원숭이에게 단일 피하 주사로 투여(SC, 0.02mpk)하였다. 피하 주사 용매는 구연산염 완충액(20mM, pH=7)이었다. 전혈을 수집하고, 제조하여 혈장을 수득하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 약동학적 매개변수를 계산하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 원숭이에서 우수한 약동학적 특성을 가진다.
실험예 5: 혈장 안정성 시험(PLS)
A. 실험 목적
정상적인 마우스 혈장에서 시험 화합물의 안정성을 연구하고자 한다.
B. 실험 작업
1. 실험 전에, 응고된 냉동 혈장을 37℃의 수조에 배치하여 해동하였다. 혈장을 4000rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 혈전이 있는 경우, 혈전을 제거하고, pH값을 7.4±0.1로 조절하였다.
2. 시험 화합물 용액의 제조: DMSO로 희석하여 100μM의 용액을 제조하였다.
3. 98μL의 블랭크 대조군 혈장을 2μL의 시험 화합물 용액(100μM)에 가하여, 양자의 혼합 용액의 최종 농도가 2μM에 도달하도록 하고, 이를 37℃의 수조 조건에 배치하여 배양하였다.
4. 각 시점(0, 10, 30, 60 및 120분)에서 각각 100μL의 H3PO4 용액 및 800μL의 정지 용액(200ng/mL의 톨부타마이드 및 200ng/mL의 라베탈롤 100%의 메탄올 용액)을 가하여 단백질을 침전시키고 완전히 혼합하였다.
5. 시료를 회전 속도 4000rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 각 웰에서 100μL의 상청액을 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 우수한 혈장 안정성을 가진다.
실험예 6: 혈장 단백질 결합도 시험(PPB)
A. 실험 목적
시험 화합물과 인간/마우스 혈장 알부민의 결합도를 연구하고자 한다.
B. 실험 작업
1. 매트릭스(Matrix)의 준비: 실험 당일에, 혈장을 냉수에서 해동하고, 3220rpm의 속도로 5분 동안 원심분리하여, 모든 혈전을 제거하였다. 수득한 혈장의 pH값을 측정하고, 필요에 따라 1%의 인산 또는 1N의 수산화나트륨을 사용하여 이의 pH를 7.4±0.1로 조절하였다.
2. 시험 화합물의 희석 단계: 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜, 농도가 각각 10mM 및 2mM인 원액을 제조하였다. 98μL의 DMSO로 2μL의 원액(2mM)을 희석하여, 40μM의 작업 용액을 제조하였다. 240μL의 DMSO으로 10μL의 원액을 희석하여, 400μM의 대조군 화합물의 작업 용액을 제조하였다. 화합물의 작업 용액(5μL)을 블랭크 매트릭스(995μL)와 1:200의 비율로 균일하게 혼합하여 로딩 매트릭스를 제조하였다.
3. 분석 단계
3.1 동일한 양의 30μL의 로딩 매트릭스(n=2)를 시료 수집 플레이트로 옮기고, 시험 시간 0(T0)의 시료를 제조하여 잔류물 측정에 사용하였다. 시료를 상응하는 블랭크 완충액과 즉시 매칭하고, 최종 체적은 60μL이며, 각 웰에서 혈장과 완충액의 체적비는 1:1이었다. 그 다음, 시험 화합물의 T0 시료에 각각 60μL의 4%H3PO4의 H2O 및 내부 표준 물질을 포함하는 480μL의 정지 용액을 가하였다. 그 다음 추가 처리를 위해 이를 다른 시료와 함께 2 내지 8℃에 보관하였다.
3.2 나머지 혈장 시료를 37±1℃의 이산화탄소 인큐베이터에 넣어 30분 동안 사전 배양하였다. 무단백질 시료(F 시료)를 준비하고, 로딩 매트릭스의 시료(230μL)를 모두 폴리카보네이트 튜브(n=2)에 옮기고, 37℃ 및 155000×g(35000rpm) 조건에서 4시간 동안 초원심분리하였다.
3.3 T 시료(시험 시료)를 제조하기 위하여, 추가로 매트릭스를 포함한 시료를 별도의 96웰 플레이트(시료 배양 플레이트)에 옮기고, 37℃에서 4시간 동안 배양하였다.
3.4 원심분리가 끝난 후, 상청액의 두 번째 층(상층 아래)에서 30μL의 무단백질 시료 및 30μL의 T 시료를 취하여 새로운 시료 수집 플레이트에 옮겼다. 각 시료는 상응하는 블랭크 완충액 또는 매트릭스와 혼합하고, 최종 체적은 60μL이고, 매트릭스:완충액의 체적비는 1:1이었다. 모든 시료에 60μL의 4%의 H3PO4 수용액 및 480μL의 정지 용액(내부 표준을 포함)을 가하였다. 혼합물을 회전 속도 4000rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 각 시료에서 100μL의 상청액을 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다
C. 실험 결과
실험 결과는 표 6에 나타낸 바와 같다. 참고: NA는 혈장 단백질 결합도가 너무 높아 정상적인 혈장 단백질 농도에서 유리 약물이 검출되지 않음을 나타내었다.
결론: 본 발명의 화합물은 매우 높은 혈장 단백질 결합도를 가진다.
실험예 7: 신장 균질액의 안정성 시험(BHS)
A. 실험 목적
정상적인 마우스의 신장 균질액에서 시험 화합물의 안정성을 연구하고자 한다.
B. 실험 작업
1. 실험 전에, 냉동된 신장 균질액을 37℃의 수조에 넣어 해동하였다.
2. 시험 화합물: DMSO로 10mM의 원액을 희석하고, 1mM의 중간 용액을 제조하였고;
3. 시험 화합물: DMSO로 1mM의 중간 용액을 희석하고, 50μM의 도징 용액을 제조하였으며;
4. 각 시점(0, 10, 30, 60, 120, 180, 240분)에 각각 100μL의 4%의 H3PO4 및 800μL의 정지 용액을 가하여 단백질을 침전시키고 완전히 혼합하였다.
5. 시료를 4000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 각 웰에서 100μL의 상청액을 플레이트로 취하였다. 시료를 800rpm에서 약 10분 동안 진탕한 후, LC-MS/MS 시험에 제출하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 7에 나타낸 바와 같다.
실험예 8: 마우스에서 화합물의 복강 내 포도당 내성 검사(ipGTT) 실험-체내 약효 평가
A. 실험 목적
정상적인 마우스의 포도당 내성에 대한 시험 화합물의 개선 작용을 연구하고자 한다.
B. 실험 작업
1. 마우스의 체중 및 혈당에 따라 군을 나눈 후, 각 군의 동물에 시험 화합물(0.3nmol/kg) 및 용매(20mM의 구연산염 완충액)를 각각 주사하고, 밤새 금식하고, 18시간 후 포도당 용액을 복강 주사(2g/kg, 10mL/kg)하였으며;
2. 혈당 측정기를 사용하여 포도당을 투여한 후 -60, 0, 15, 30, 60 및 120분의 혈당 농도를 측정하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 8에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 우수한 포도당 내성을 개선하는 작용을 가진다.
실험예 9: db/db 마우스에서의 약효 연구-생체내 약효 평가
A. 실험 목적
II형 당뇨병 db/db 마우스에 대한 시험 화합물의 혈당 조절 작용을 연구하고자 한다.
B. 실험 작업
1. db/db 마우스 동물이 시설에 도착한 후, 환경 조건이 엄격히 통제된 동물 사육실에서 사육되며, 사육실의 온도를 20 내지 24℃로 유지하고, 습도를 30 내지 70%로 유지하였다. 온습도계로 사육실의 온도 및 습도에 대해 실시간으로 모니터링하고, 온도 및 습도를 하루에 2회(오전 1회 및 오후 1회) 기록하였다. 동물 사육실의 채광은 전자타이밍 조명시스템으로 제어하고, 조명은 매일 12시간 점등하고, 12시간 소등(오전 7:00에 점등, 오후 19:00에 소등)하였다. 실험 과정에서, 동물은 단일 우리에서 사육되고, 각 우리에 장난감을 제공하였다. 실험 과정에서 동물은 음식(랫트 및 마우스의 성장/번식을 위한 사료) 및 식수를 자유롭게 섭취하였다.
2. 각 군의 동물에게 용매 및 시험 화합물(15nmol/kg)을 각각 피하 주사하고, 투여 시간은 오전 9:30 내지 11:00이고, 투여 횟수는 1일에 1회이며, 4주 연속 투여하였다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 9에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 db/db 마우스에서 우수한 혈당 강하 약효를 나타내었다.
실험예 10: DIO 마우스에서의 약효 연구-체내 약효 평가
A. 실험 목적
DIO 마우스에서의 시험 화합물의 체중 감소 작용을 연구하고자 한다.
B. 실험 작업
1. DIO 마우스 동물이 WuXi AppTec 시설에 도착한 후, 환경 조건이 엄격히 통제된 동물 사육실에서 사육되며, 사육실의 온도를 20 내지 24℃로 유지하고, 습도를 30 내지 70%로 유지하였다. 온습도계로 사육실의 온도 및 습도에 대해 실시간으로 모니터링하고, 온도 및 습도를 하루에 2회(오전 1회 및 오후 1회) 기록하였다. 동물 사육실의 채광은 전자타이밍 조명시스템으로 제어하고, 조명은 매일 12시간 점등하고, 12시간 소등(오전 7:00에 점등, 오후 19:00에 소등)하였다. 실험 과정에서, 동물은 단일 우리에서 사육되고, 각 우리에 장난감을 제공하였다. 실험 과정에서 동물은 음식(랫트 및 마우스의 성장/번식을 위한 사료) 및 식수를 자유롭게 섭취하였다.
2. 각 군의 동물에게 용매 및 시험 화합물(10nmol/kg)을 각각 피하 주사하고, 투여 시간은 오전 9:30이고, 투여 횟수는 3일에 1회이며, 투여 주기는 22일이었다.
C. 실험 결과
실험 결과는 표 10에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 DIO 마우스에서 우수한 체중 감소 약효를 나타내었다.
<110> MEDSHINE DISCOVERY INC.
<120> LACTAM-MODIFIED POLYPEPTIDE COMPOUNDS
<130> P23412430KR
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<170> PatentIn version 3.5
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<223> K is K1 in the description, K1 indicates that the amino group on
the side chain of the lysine is connected to -X-X1-X2
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<223> X is Z0 in the description, Z0 is selected from glutamine (Q) and
asparagine (N)
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<223> K is K0 in the description, K0 indicates that the carboxyl group
on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
structure
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<223> X is Z1 in the descriptionZ1 is selected from alanine (A) and
glutamic acid (E)
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<223> X is Z2 in the description, Z2 is selected from valine (V) and
isoleucine (I)
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<223> E is E0 in the description, E0 indicates that the carboxyl group
on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
structure
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<223> X is Z3 in the description, Z3 is selected from isoleucine (I)
and leucine (L)
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
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Lys Ala Xaa Lys Xaa Phe Xaa Glu Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
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on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
structure
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on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
structure
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the side chain of the lysine is connected to -X-X1-X2
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on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
structure
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on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
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the side chain of the lysine is connected to -X-X1-X2
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on the side chain of the glutamic acid (E0) and the amino group
on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
structure
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on the side chain of the lysine (K0) jointly form a lactam
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the side chain of the lysine is connected to -X-X1-X2
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Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
Claims (11)
- 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
서열번호 1: YAibEGT FTSDY SIAibLD KK1AZ0K0 Z1FZ2E0W LZ3AGG PSSGA PPPS0
서열번호 2: YAibEGT FTSDY SIAibLD KE0AQK0 AFVK1W LIAGG PSSGA PPPS0
서열번호 3: YAibEGT FTSDY SIE0LD KK0AQK1 AFVQW LIAGG PSSGA PPPS0
서열번호 4: YAibEGT FTSDY SIE0LD K0IAQK1 AFVQW LIAGG PSSGA PPPS0
상기 식에서,
Aib의 구조는이고;
S0은 및 에서 선택되고;
Z0은 글루타민(Q) 및 아스파라긴(N)에서 선택되고;
Z1은 알라닌(A) 및 글루탐산(E)에서 선택되고;
Z2는 발린(V) 및 이소류신(I)에서 선택되고;
Z3은 이소류신(I) 및 류신(L)에서 선택되고;
E0 및 K0은 글루탐산 측쇄의 카르복실기와 라이신 측쇄의 아미노기가 함께 락탐을 구성하는 것을 나타내며, 이때 K0Z1FZ2E0의 구조는 이고, E0AQK0의 구조는 이고, E0LDKK0의 구조는 이고, E0LDK0의 구조는 이며;
K1은 라이신 측쇄의 아미노기가 -X-X1-X2와 서로 연결되는 것을 나타내고, 이의 구조는 이며;
X는 에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 CH3에서 선택되고;
X1은 , , , 및 에서 선택되고;
X2는 에서 선택되고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 2 및 3에서 선택되고;
s는 2 및 3에서 선택되고;
q는 15, 16, 17, 18 및 19에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
(P-1)
(P-2)
(P-3)
(P-4)
상기 식에서,
Aib, Z0, Z1, Z2, Z3 및 K1은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 -C(=O)-CH2-에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
m, n 및 p는 각각 독립적으로 2에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
s는 독립적으로 2에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
q는 독립적으로 15 및 17에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X1은 및 에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X2는 및 에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
-X-X1-X2는 , 및 에서 선택되는,
것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 비만 및 당뇨병을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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