KR20230113622A

KR20230113622A - 난치성 발작의 치료를 위한 칸나비디올

Info

Publication number: KR20230113622A
Application number: KR1020237022399A
Authority: KR
Inventors: 조셉 팔룸보; 도나 거터맨; 테리 세브리
Original assignee: 지네르바 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2020-12-03
Filing date: 2021-12-03
Publication date: 2023-07-31
Also published as: JP2023552390A; AU2021392090A1; US20240009210A1; EP4255402A1; WO2022118290A1; CA3200996A1; IL303388A; MX2023006551A

Abstract

예를 들어, 경피 겔에서 유효량의 칸나비디올(CBD)을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체, 예를 들어, 아동에서 난치성 발작을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

난치성 발작의 치료를 위한 칸나비디올

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 "난치성 발작의 치료"라는 명칭으로 2020년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 제63/121,076호 및 "난치성 발작의 치료"라는 명칭으로 2021년 1월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/142,820호의 이익과 이에 대한 우선권을 주장한다. 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 개시내용은 유효량의 칸나비디올(CBD: cannabidiol)을 이를 필요로 하는 대상체에게 경피 투여함으로써 환자의 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 유효량의 CBD를 경피 투여함으로써 아동의 난치성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.

발달성 및 간질성 뇌병증(DEE)은 발작 및 비정상적인 뇌파도 활동을 특징으로 하는 심각한 신경발달 장애의 군으로, 발달에 부정적인 영향을 미친다. 예를 들어, DEE를 가진 아동의 난치성 발작의 안전하고 효과적인 치료가 필요하다. 대상체가 자폐 스펙트럼 장애와 같은 동반이환을 갖는 경우 치료가 특히 어려울 수 있다.

EPIDIOLEX 경구 CBD 용액은 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 및 드라베 증후군(Dravet syndrome)을 가진 아동의 간질(뇌전증) 치료용으로 승인되었다. 그러나, 경구 전달은 위장(GI) 유해 사례로 변환되어, 예를 들어, EPIDIOLEX 라벨에는 환자의 32%에서 경면(somnolence)과 진정이 보고되었으며 용량과 관련이 있었다[EPIDIOLEX Cannabidiol Oral Solution Label (June 2018)]. 경구 CBD는 또한 위산에서 THC로 분해될 가능성이 있으며, 이는 원치 않는 향정신성 효과 등과 관련될 수 있다.

자폐 스펙트럼 장애로 진단된 아동의 특정 표적(난치성) 발작 유형에 대한 효과적인 치료(예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애에서 난치성 간질 치료)가 필요하다. 약물 내성 간질이 있는 아동의 삶의 질(QoL: Quality of life)은 ASM의 수가 많을수록, 발작 빈도가 높을수록, 그리고 IQ가 낮을수록 떨어지며, 이는 새로운 요법이 필요하다는 것을 더욱 강조한다. 또한 경면, 무기력, 금단 또는 진정과 같은 원치 않는 부작용을 일으키지 않는 치료가 필요하다.

본 개시내용은 유효량의 CBD를 대상체에게 경피 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 난치성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. CBD는 경피 합성 CBD 겔 제제인 ZYN002일 수 있다. 대상체는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 발달성 및 간질성 뇌병증(DEE) 또는 간질 중 하나 이상과 같은 질환을 가진 아동을 포함한 아동일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 간질을 동반한 ASD를 가진 아동일 수 있다. 효과적인 치료는 또한 아동의 수면의 질, 입면(sleep onset) 및 수면 유지의 관련 개선을 포함한다.

일부 예에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 ASD를 가진 인간의 난치성 발작 유형을 효과적으로 치료하기 위해 유효량의 칸나비디올(CBD)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 예에서, 난치성 발작 유형은 국소성 의식 장애 발작(FIAS: focal impaired awareness seizure), 전신성 긴장간대 발작(GTCS: generalized tonic-clonic seizure), 또는 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작(FBTCS: focal to bilateral tonic-clonic seizure)이다.

일부 예에서, CBD는 경피 투여될 수 있다. CBD의 유효량은 1일 총 약 250 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. CBD의 유효량은 1일 총 250 mg일 수 있다. CBD의 유효량은 1일 총 500 mg일 수 있다. CBD의 유효량은 1일 총 750 mg일 수 있다. CBD의 유효량은 1일 총 1000 mg일 수 있다. CBD는 1일 1회 용량으로 투여될 수 있다. CBD는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다.

일부 예에서, 치료는 수면 관련 장애의 개선을 포함한다. 수면 관련 장애의 개선은 수면의 질, 입면, 총 수면, 수면 개시 및 유지, 수면 각성 전환, 또는 각성 및 악몽 장애의 개선을 포함한다.

일부 예에서, CBD는 합성 CBD이다. CBD는 순수한 CBD일 수 있다. CBD는 식물에서 유래될 수 있다. 칸나비디올은 (-)-칸나비디올일 수 있다.

일부 예에서, CBD는 겔로서 제제화된다. CBD는 침투-촉진 겔로서 제제화될 수 있다.

일부 예에서, 유효량의 CBD 투여를 개시하면, 일주기 리듬(circadian rhythm)이 유지되거나 개선된다. 일부 예에서, 유효량의 CBD를 투여하는 것은 중독성이 되지 않으며 인간 대상체는 과도한 경면을 경험하지 않는다.

본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 앓고 있는 인간의 난치성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 ASD를 가진 인간의 난치성 발작 유형을 효과적으로 치료하기 위해 유효량의 칸나비디올(CBD)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 인간 대상체는 ASD 진단을 받은 아동을 포함할 수 있다. 인간 대상체는 또한 ASD와 난치성 간질의 동반이환을 갖는 인간 대상체를 포함할 수 있다.

본 개시내용은 발달성 및 간질성 뇌병증(DEE)을 앓고 있는 아동의 난치성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 DEE를 가진 아동의 난치성 발작 유형을 효과적으로 치료하기 위해 유효량의 칸나비디올(CBD)을 이를 필요로 하는 아동에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

도 1은 본 개시내용에 따른 칸나비디올 경피 겔에 대한 연구 설계 및 치료법을 표시한다.
도 2는 좋은 날/나쁜 날 평가에 대한 스코어링을 표시한다.
도 3은 치료 기간의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 4는 발작이 감소한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 5는 28일 발작 빈도에서 기준선으로부터 감소율 중앙값을 나타내는 그래프이다.
도 6은 기준선에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 동반한 발작이 감소한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 7은 아동을 위한 수면 장애 척도(SDSC: Sleep Disturbance Scale for Children)에 기초하여 기준선 및 26주차의 ZYN002 치료에 임상적으로 유의한 수면 문제에 대한 임계값을 초과하는 환자(DEE)의 백분율을 표시한다.
도 8은 임상적으로 유의한 수면 문제에 상응하는, 기준선 및 26주차에서 역치 t-스코어가 70을 초과하는 환자(DEE)의 백분율을 표시한다.
도 9는 아동을 위한 수면 장애 척도(SDSC)에 기초하여 기준선 및 26주차의 NYN002 치료에서 임상적으로 유의한 수면 문제에 대한 임계값을 초과하는 ASD를 동반한 환자(DEE)의 백분율을 표시한다.
도 10은 임상적으로 유의한 수면 문제에 상응하는, 기준선 및 26주차에서 역치 t-스코어가 70을 초과하는 ASD를 동반한 환자(DEE)의 백분율을 나타낸다.
도 11은 기준선 및 6개월차의 ZYN002 치료에서 좋은 날/나쁜 날 등급의 분포를 표시한다.

본원에는 유효량의 CBD를 대상체에게 경피 투여함으로써 대상체의 난치성 유형 발작과 같은 발작을 치료하는 방법이 제공된다. 대상체는 간질(DEE)뿐만 아니라 ASD를 가질 수 있다.

실시예에 요약된 시험 - 2상 오픈 라벨 임상 시험 - 은 드라베 증후군(DS), 레녹스-가스토 증후군(LGS), 웨스트 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는 희귀 소아 간질 증후군의 이질적인 군인 DEE에서 CBD의 경피 투여의 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하였다.

DEE 연구에서 14명의 아동이 전향적으로 ASD 동반이환 진단을 받은 것으로 확인되었다. 일반적인 ASD 집단에서의 발작이 의학적으로 더 쉽게 관리될 수 있다는 인식이 있을 수 있지만, DEE 연구에서 모든 아동은 치료가 어렵고/어렵거나 난치성 간질을 앓고 있었으며 - 나아가 ASD의 난치성 간질도 희귀한 집단이며 치료 적응증으로도 기능할 수 있다. 난치성 간질은 약물에 내성이 있으며, 난치성 간질의 치료는 상당한 발작의 자유를 제공하지 못한다. 마찬가지로, 난치성 발작은 약물에 내성이 있으며, 난치성 발작을 치료해도 상당한 발작의 자유를 제공하지 못한다.

DEE를 가진 14명의 ASD 아동 중, 11명은 총 발작 횟수에 대한 긍정적인 치료 이득의 전반적인 증거를 보였고, 11명의 환자는 전신성 긴장간대 발작(GTCS) 및 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작(FBTCS)을 포함한 국소성 의식 장애 발작(FIAS) 또는 긴장간대 발작(TCS)의 발작 유형으로 진단을 받았다. FIAS 또는 TCS를 가진 11명의 ASD 아동 중, 8명의 아동은 ZYN002를 안정적인 표준 치료에 대한 보조제로서 사용한 오픈 라벨 치료 동안 발작 개선을 보였다.

유효량의 CBD를 경피 투여하면 DEE를 가진 아동, 예를 들어, 간질(DEE)을 동반한 ASD를 가진 아동의 수면에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, CBD를 경피 투여하면 간질을 동반한 ASD에서 수면 개시 및 유지 장애(DIMS)를 치료하는 데 사용할 수 있다. 유효량의 CBD를 경피 투여하면 아동 환자가 경험하는 좋은 날의 수를 증가시키고 나쁜 날의 수를 감소시킬 수 있다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 인간과 같은 대상체에서 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상(예컨대 행동 증상)의 경감, 개선, 완화 또는 해소, 또는 병태, 질환 또는 장애와 관련된 확인 가능한 측정의 개선을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "임상 효능", "임상적으로 유효한" 등의 용어는 식품의약국(FDA) 또는 임의의 외국 기관, 예를 들어, 유럽 의약품청(EMA)에서 실시한 임상 시험에서 입증된 효능을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "칸나비디올" 또는 "CBD"라는 용어는 칸나비디올; 칸나비디올 프로드럭; 칸나비디올의 약학적으로 허용되는 염, 칸나비디올 프로드럭, 및 칸나비디올 유도체를 포함한 칸나비디올의 약학적으로 허용되는 유도체를 지칭한다. CBD는 2-[3-메틸-6-(1-메틸에테닐)-2-시클로헥센-1-일]-5-펜틸-1,3-벤젠디올뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물(예를 들어, 피부 대사산물), 및 대사 전구체를 포함한다. CBD의 합성은, 예를 들어, 문헌[Petilka et al., Helv. Chim. Acta, 52:1102 (1969)] 및 문헌[Mechoulamet ak, J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965)]에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.

ZYN002는 환자의 발작을 줄이고 환자의 행동 증상을 개선하기 위해 약학적으로 제조된 경피용 CBD 겔이다. 환자는 다른 질환과 함께 ASD, 간질, DEE, 취약한 X 증후군(FXS)을 가지고 있을 수 있다. 일부 환자는 간질을 동반한 ASD와 같은 여러 질환을 동반할 수 있다. 일부 예에서, ASD를 가진 인간 대상체는 ASD로 진단을 받은 아동을 포함하며, 인간 대상체는 난치성 간질과 같은 ASD와 간질의 동반이환을 가질 수 있다. 일부 예에서, "아동(child)" 또는 "아동들(children)"이라는 용어는 3세에서 18세의 환자를 지칭한다.

"간질성 뇌병증"이라는 용어는 간질 활동 자체가 근본적인 병리 단독(예를 들어, 피질 기형)으로부터 예상할 수 있는 것 이상으로 심각한 인지 및 행동 문제에 기여하는 것을 지칭한다. 이러한 장애의 발병은 모든 연령에서 발생할 수 있다.

"발달성 및 간질성 뇌병증" 또는 "DEE"라는 용어는 유아기 및 아동기에 발병하는 중증 간질 장애를 지칭한다. DEE는 다중 국소 및 전신 발작 유형과 중증 인지 및 행동 문제가 존재하는 것을 특징으로 한다. DEE에서는 발작이 빈번해지기 전에도 발작 활동과 독립적으로 인지 및 행동 문제가 발생할 수 있으며, 이는 DEE에 간질 요소 이외에 발달 요소가 있음을 시사한다. 이러한 장애는 조기에 발생하거나 시간이 경과함에 따라 악화될 수 있다[Scheffer, "ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology" Epilepsia 58(4):512-521, 2017]. DEE에는 CDKL5, SCN1A- 및 STXBP1-관련 장애와 같은 유전성 간질이 포함된다. 이에는 레녹스-가스토 증후군(LGS), 오타하라(Ohtahara), 웨스트(West), 랜도-클레프너(Landau-Kleffner), 두스(Doose), 드라베 증후군(DS) 및 영아 연축(IS: Infantile Spasm)도 포함된다. 18개월 미만에 발병한 DEE는 발생률이 출생 2000명 중 1명이다.

본원에 사용된 바와 같이, "경피 투여"라는 용어는 CBD가 피부에 침투하기에 효과적인 조건 하에 환자 또는 대상체의 피부와 CBD를 접촉시키는 것을 지칭한다.

발달성 및 간질성 뇌병증(DEE)이라는 용어는 공존하는 발달 장애와 간질성 뇌병증의 임상적 표현을 보다 완전하게 설명하기 위해 분류 및 용어에 대한 국제 간질 퇴치 연맹(ILAE: International League Against Epilepsy) 태스크 포스(Task Force)(Scheffer et al. 2017)에 의해 도입되었다. 역사상, '발달'이라는 용어가 없는 간질성 뇌병증은 두 개념을 모두 포괄하는 넓은 의미로 사용되었다. 2001년에, ILAE는 간질성 뇌병증을 별도의 카테고리로 인식했다[Engel, "A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology" Epilepsia 42:796-803 (2001)]. ILAE는 간질성 뇌병증을 "간질양 EEG 이상 자체가 대뇌 기능의 진행성 장애에 기여하는 것으로 여겨지는" 병태로 정의하였다. 2010년에, ILAE는 간질 활동 자체가 근본적인 병리 단독(예를 들어, 피질 기형)으로부터 예상할 수 있는 것 이상으로 심각한 인지 및 행동 문제에 기여할 수 있고 시간이 경과함에 따라 악화될 수 있는 병태로서 간질성 뇌병증을 재정의하였다[Berg et al., "Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009" Epilepsia 51:676-685 (2010)].

설명에 '발달'을 포함하도록 변경한 것은 발달 장애와 간질성 뇌병증이 모두 있는 환자와 발달 장애와 관련된 빈번한 간질 활동이 없는 발달 장애 또는 기존에 장애가 발생하지 않은 간질성 뇌병증 환자를 구체적으로 인식할 수 있도록 하기 위해 이루어졌다. 개념의 핵심 구성요소는 간질 활동의 개선이 장애의 발달 결과를 개선할 수 있는 잠재력을 가질 수 있다는 것이다(Scheffer et al. 2017).

발달성 및 간질성 뇌병증의 전반적인 발생률 및 유병률은 낮다. DEE를 가진 환자는 레녹스-가스토 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군(근간대 무긴장성 발작을 동반한 간질(EMAS: Epilepsy with Myoclonic Atonic Seizure)), 웨스트 증후군(영아 연축), 랜도-클레프너 증후군, 또는 유전 장애, 예컨대 CDKL5 뇌병증 및 CHD2 뇌병증 가진 환자를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.

발작은 일반적으로 표준 항간질제(AED: antiepileptic drug)와 같은 항발작제(ASM: antiseizure medication)에 불응성이다. 예를 들어, DEE를 가진 환자의 발작은 일반적으로 AED에 불응성이다. 그 결과, 발작간 간질양 방출을 억제하는 데 효과적인 것으로 고려되는 AED(벤조디아제핀, 발프로산 및 라모트리진), 면역조절 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 정맥 면역글로불린[IVIG], 혈장분리반출법), 케톤생성 식이, 및 수술 옵션을 보다 적극적으로 보조적으로 사용하는 것이 종종 고려된다. 또한, AED의 경구 투여는 행동 및 인지 장애로 인해 어려울 수 있다.

DEE를 가진 환자는 다양한 발작 유형과 하위 장애를 나타낼 수 있지만, 현재 미국 FDA에서 보조 요법으로 하나 이상의 AED를 승인한 유일한 DEE 하위 유형은 레녹스-가스토 증후군, 드라베 증후군 및 영아 연축이다(표 1). DEE를 가진 아동은 의학적으로 취약할 수 있으며 운동 및 인지 장애, ASD, 수면 장애를 포함하여 장애를 더욱 가중시키는 여러 동반이환을 가지고 있다. 일부 예에서, 아동은 3세에서 18세 미만으로 정의된다.

[표 1] DEE 하위 유형별 현재 미국 FDA 승인 의약품

치료 불응성과 대조군 시험으로부터 증거가 있는 제한적으로 승인된 의약품을 고려할 때, 임상의는 주로 임상 경험 또는 오픈 라벨 시험에 기반하여 시행착오 방식으로 표준 AED를 사용해야 하는 경우가 종종 있다. 레녹스-가스토 증후군과 드라베 증후군은 항간질제에 대한 대조군 시험으로부터 가장 많은 증거가 생성된 DEE 하위 유형이었다.

DEE와 유사하게, ASD를 가진 아동은 난치성 발작 유형을 가지고 있다. 예를 들어, ASD에는 난치성 간질 치료에 대한 필요성이 존재한다.

표 2는 BELIEVE 연구에 대한 QoL 평가와 관련된 설명을 표시한다(아래에서 더 자세히 논의되는 도 1 은 BELIEVE 연구에 대한 연구 설계 및 치료법을 표시한다). QoL 평가는 간병인 평가를 받았으며, ELDQOL 척도, 매일 "좋은 날/나쁜 날" 평가, 및 정성적 피드백을 포함하였다(표 2 및 도 2).

[표 2] QoL 평가

ELDQOL: 간질 및 학습 장애 삶의 질; QoL: 삶의 질.　

^a ELDQOL은 개발자의 서면 허가를 받아 수정되었다; 수정은 설문지의 유효성에 영향을 미치지 않았다.

표 3은 아동의 수면 장애를 평가하기 위해 간병인이 수행한 평가인 아동을 위한 수면 장애 척도(SDSC)에 대한 설명을 표시한다.

[표 3] 수면 평가

경피 약학적 조성물

칸나비노이드(예를 들어, CBD)의 경피 전달은 약물이 피부를 통해 혈류로 직접 흡수되도록 하기 때문에 경구 투여에 비해 이득이 있다. 이는 간 초회 통과 대사(first-pass liver metabolism)를 방지하여 더 높은 생체이용률과 개선된 안전성 프로필로 활성 약제 성분의 더 낮은 용량 수준을 가능하게 한다. 또한, 경피 전달은 위장관을 피하여 GI 관련 유해 사례와 원치 않는 향정신성 효과와 관련될 수 있는 위산에 의한 CBD의 THC로의 잠재적 분해 가능성을 감소시킨다. 또한, CBD의 경피 전달은 전형적으로 CBD의 경구 투여시 존재하는 경면 유해 사례의 강도와 빈도를 감소시킨다. CBD의 경피 전달은 전형적으로 CBD의 경구 투여시 존재하는 간 기능 유해 사례를 피할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 CBD를 경피 투여하는 것은 CBD를 경구 투여하는 것에 비해 적어도 하나의 유해 사례의 강도가 약 15% 내지 약 95%까지 감소한다. 예시적인 경피 카나비노이드 전달 시스템은 미국 특허 제8,435,556호 및 제8,449,908호에 설명되어 있으며, 둘 모두도 본원에 참조로 포함된다.

CBD는 겔 형태일 수 있고, 1일 1회 또는 2회 투여로 경피적으로 제어된 약물 전달을 제공하도록 설계된 침투-촉진 겔과 같은 투명한 겔로서 약학적으로 생산될 수 있다. CBD 겔은 1%(wt/wt) CBD 내지 7.5%(wt/wt) CBD일 수 있다. CBD 겔은, 예를 들어, 4.2%(wt/wt) CBD 또는 7.5%(wt/wt) CBD를 가질 수 있다. CBD 겔은 환자 또는 간병인이 환자의 상완 및 어깨, 등, 대퇴부 또는 이들의 임의의 조합에 국소적으로 적용될 수 있다.

CBD 겔은 희석제 및 담체뿐만 아니라 습윤제, 방부제, 및 현탁제 및 분산제와 같은 다른 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. CBD는 합성 CBD일 수 있다. CBD는 순수한 CBD일 수 있다. CBD는 식물에서 유래된 것일 수 있다. CBD는 (-)-칸나비디올일 수 있다.

경피 제제는 크림, 살브(salve), 로션 또는 연고일 수 있다. CBD는 붕대, 패드 또는 패치로 전달될 수 있다.

CBD는 대상체의 상완과 어깨에 경피 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, CBD는 대상체의 대퇴부 또는 등에 경피 투여된다.

CBD 겔은 가용화제, 침투 증진제, 가용화제, 항산화제, 증량제(bulking agent), 증점제, 및/또는 pH 조절제를 포함할 수 있다. CBD 겔의 조성은, 예를 들어, a. 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% (wt/wt)의 양으로 존재하는 칸나비디올; b. 조성물의 약 15% 내지 약 95% (wt/wt)의 양으로 존재하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알코올; c. 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% (wt/wt)의 양으로 존재하는 제1 침투 증진제; 및 d. 조성물이 총 100% (wt/wt)가 되기에 충분한 양의 물일 수 있다. CBD 겔의 다른 제제는 국제 공보 제WO 2010/127033호에서 확인할 수 있으며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

일부 예에서, 예를 들어, 펌프를 통해 또는 대체 경피 제제로서 CBD 겔을 제공하는 다른 방법이 있을 수 있다.

CBD의 유효량은 1일 총 약 250 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있으며, 이는 1일 1회 용량 또는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, CBD의 유효량은 1일 총 약 250, 500, 750, 또는 1000 mg일 수 있으며, 이는 1일 1회 용량 또는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 예시를 위해, 1000 mg 총 1일 용량은 500 mg의 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다.

일부 예에서, 유효량의 CBD 투여를 개시하면, 일주기 리듬이 유지되거나 개선된다. 유효량의 CBD를 투여하는 것은 모든 환자에게는 아니더라도 적어도 일부 환자에게는 중독성이 되지 않는다. 유효량의 CBD 투여를 개시하면 중독이 발생하지 않는 이득 이외에도, 인간 대상체, 예를 들어, 환자는 과도한 경면을 경험하지 않을 수 있다.

예시

실시예 1: DEE를 가진 아동에서의 ZYN-002 연구

이 연구는 국제 간질 퇴치 연맹(ILEA) 분류에 따라 발달성 및 간질성 뇌병증(DEE)과 관련된 발작을 보이는 3세에서 18세의 아동 및 청소년 간질 환자에서 ZYN002(경피 CBD 겔)의 장기 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 순차적, 다단계, 오픈 라벨, 다국적, 다기관, 다용량 연구였다(Scheffer et al. 2017). 연구는 ASD를 가진 DEE 환자에서 ZYN002의 효능을 평가하기 위해 수행되었다. 연구의 목적에는 DEE를 가진 아동 및 청소년 환자의 QoL, 수면 및 간병인의 정성적 평가에 대한 ZYN002 경피 CBD 겔의 효과를 평가하는 것도 포함되었다.

도 1은 본 개시내용에 따른 BELIEVE(ZYN2-CL-025)의 칸나비디올 경피 겔에 대한 실시예 1의 연구 설계 및 치료법을 표시한다. ZYN002는 초기 26주 치료 기간(기간 A)에 이어 최대 46주 연장 기간(기간 B)에 걸쳐 250 mg 내지 1000 mg의 총 1일 용량으로 투여되었다. 기간 A 및 기간 B의 12개월까지의 결과와 72주까지의 안전성 결과가 본원에 논의되어 있다.

대략 48명의 환자가 기간 A에 등록하여 40명의 환자가 기간 A에서 오픈 라벨 치료를 완료하기까지 진행했다. 기간 A에서, 환자는 4주의 기준선 기간에 이어 4주의 적정 기간을 거쳤고, 22주의 유연한 투여 유지 기간을 거쳤다. 환자들은 기간 A에서 총 26주 동안 치료를 받았다.

대략 29명의 환자가 기간 B에 진입하여 28명의 환자가 완치까지 진행되었다. 1명의 환자가 42주차에 동의를 철회했다. 기간 B에서, 환자는 26주차(예를 들어, 기간 A 종료)에 투여받았던 것과 동일한 유지 용량으로 최대 추가 46주 동안 ZYN002를 계속 투여받았다.

환자는 26주 치료 기간과 46주 연장 기간(72주의 총 치료 기간) 동안 연구 약물을 1일 2회(12시간 ±2시간마다) 투여 받았다.

등록된 환자는 1일 250 mg 또는 1일 500 mg의 ZYN-002를 체중에 기반한 초기 용량으로 투여받았다. 체중이 25 ㎏ 이하인 환자는 1일 750 ㎎까지 적정할 수 있었고 체중이 25 ㎏을 초과하는 환자는 1일 1,000 ㎎까지 적정할 수 있었다.

진단 및 포함 기준

이 연구에 참여하는 환자는 발달성 및 간질성 뇌병증 진단을 받았다. 환자는 3세 내지 18세의 남성과 여성이었고, 체질량 지수는 13 내지 35 kg/m²였으며, 체중은 12 kg 이상이었다.

환자는 전신 운동(즉, 전신성 긴장간대, 긴장, 간대, 무긴장, 간질 연축), 의식 소실을 동반하지 않은 국소 운동 발작, 국소성 의식 장애 발작 또는 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작으로 국제 간질 퇴치 연맹 분류(Scheffer 2017)에 의해 정의된 발달성 및 간질성 뇌병증(DEE) 진단을 받았다. 등록된 DEE의 예는 레녹스-가스토 증후군, 드라베 증후군, 웨스트 증후군/영아 연축 및 두스 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 진단은 1년 이상 동안 확증되어야 하고 병력 및 검사와 뇌파도(EEG), 자기 공명 영상(MRI) 스캔 또는 유전자 검사를 포함한 적절한 연구 검토에 의해 문서화되어야 한다.

환자를 위한 1 내지 4개의 ASM의 안정적인 요법은 전체 연구에 걸쳐 기준선 기간으로부터 유지되었다.

환자는 기준선 기간 동안 하기 유형(들)의 총 5회 이상의 발작을 경험했다: 전신 운동(즉, 전신성 긴장간대, 긴장, 간대, 무긴장, 또는 간질 연축), 의식 소실을 동반하지 않은 국소 운동 발작, 국소성 의식 장애 발작 또는 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작. 간질 연축의 클러스터는 단일 발작으로 계수되었다.

환자는 연구자에 의해 결정된 바와 같이 발작 발병 후 적어도 하나의 발달 영역에서 퇴행, 둔화 또는 정체기를 동반한 발달 지연의 병력이 있었다.

제외 기준

환자는 다음과 같은 이유를 포함하여 연구에서 제외되었다: 스크리닝 전 12주 이하의 테트라하이드로칸나비놀 또는 CBD 제품 사용; 강력한 CYP3A4 억제제/유도제로 치료; 이전 4주 이내에 ASM 요법 또는 간질 식이 요법의 변경; 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 정상 상한치(ULN: upper limit of normal)의 3배 이상의 총 빌리루빈 수준.

적용 부위

겔에 대해 승인된 적용 부위는 표 4에 명시된 바와 같이 우측 및 좌측 상완이었다.

[표 4] 투여 적용

적용 부위에 발적이 발생하는 경우, 연구자와 상담한 후, ZYN002를 우측 및 좌측 상부 대퇴부에 일시적으로 적용하였다. BMI가 낮고/낮거나 팔이 작은 환자는 ZYN002를 우측 또는 좌측 상부 대퇴부에 적용할 수 있었다. 적용 순서는 각 좌측 및 우측 상완/어깨에 각 1개 샤쉐 그리고 각 우측 및 좌측 상부 대퇴부에 1개 샤쉐였다.

우측 및/또는 좌측 상부 대퇴부에 적용하는 경우, 절차는 좌측 및 우측 상완/어깨에 대해 설명된 것과 동일하였다. 겔을 적용하는 부모/간병인은 장갑을 착용했다. 부모/간병인은 겔을 완전히 문지르고 장갑에 겔이 남아 있지 않으며 겔을 적용한 피부 표면이 더 이상 번들거리지 않고 드레싱 전에 만졌을 때 건조하지 않았음을 확인하였다. 부모/간병인은 투여 2시간 후에 승인된 보습 로션을 적용할 수 있었다.

제품, 투여량 및 투여 방식

제품은 4.2% 겔의 국소용 ZYN002(칸나비디올: CBD)였다. 그리고 약물은 125 mg의 CBD/샤쉐를 전달하기 위해 2.98 g의 겔을 함유하는 샤쉐로 공급되었다. 치료군에 기반하여 각 환자에게 적절한 총 1일 용량을 달성하기 위해 아침과 저녁에 1 내지 4개 사쉐를 사용하여 적용하였다.

치료는 다음과 같았다:

ㆍ 치료 A - 125 mg CBD Q12H(±2시간); 250 mg CBD의 총 1일 용량(아침에 1개 샤쉐 그리고 저녁에 1개 샤쉐)의 경우.

ㆍ 치료 B - 250 mg CBD Q12H(±2시간); 500 mg CBD의 총 1일 용량((아침에 2개 샤쉐 그리고 저녁에 2개 샤쉐)의 경우.

ㆍ 치료 C - 375 mg CBD Q12H(±2시간); 750 mg CBD의 총 1일 용량(아침에 3개 샤쉐 그리고 저녁에 3개 샤쉐)의 경우.

ㆍ 치료 D - 500 mg CBD Q12H(±2시간); 1000 mg CBD의 총 1일 용량(아침에 4개 샤쉐 그리고 저녁에 4개 샤쉐)의 경우.

기간 A: 기준선 기간

4주의 기준선 기간 동안, 부모 및/또는 간병인은 발작 다이어리에 다음 유형의 발작 횟수를 기록하였다:

ㆍ 전신성 긴장간대("1차 전신성 긴장간대') 발작

ㆍ 국소성 의식 장애 발작

ㆍ 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작

ㆍ 운동 징후가 있는 국소성 의식 발작

ㆍ 긴장 발작

ㆍ 간대 발작

ㆍ 무긴장 발작

ㆍ 간질 연축(간질 연축의 클러스터는 단일 발작으로 계수되었음.)

하기 유형의 발작은 연구자에 의해 결정된 바와 같이 매일 동일한 시간에 동일한 기간 동안 일일 다이어리에 캡처되었다(예를 들어, 6:00 PM에 10분 동안):

ㆍ 근간대 발작

ㆍ 결신 발작

ㆍ 운동 징후가 없는 국소성 의식 발작(예를 들어, 국소 감각 발작)

기간 A: 적정 기간

25 kg 미만의 환자에 대한 초기 용량은 4주 적정 기간 동안 250 mg CBD의 총 1일 용량에 대해 125 mg CBD Q12H(±2시간)였다. 4주차 방문(방문 4)에서, 연구자 재량에 기반하여, 용량은 치료 기간의 나머지 22주 동안 500 mg CBD의 총 1일 용량(4개 샤쉐)에 대해 1일 250 mg CBD로 유지되거나 250 mg CBD Q12H(±2시간)로 증가시킬 수 있었다.

체중이 25 kg 초과인 환자는 4주 적정 기간 동안 500 mg CBD의 총 1일 용량에 대해 250 mg CBD Q12H(±2시간)를 투여받았다. 4주차 방문(방문 4)에서, 조사자 재량에 기반하여, 용량은 치료 기간의 나머지 22주 동안 750 mg CBD의 총 1일 용량(6개 샤쉐)에 대해 1일 500 mg CBD로 유지되거나 375 mg CBD Q12H(±2시간)로 증가시킬 수 있었다.

기간 A: 유지 기간

10주차에, 1일 500 mg CBD를 복용하는 환자는 1일 750 mg CBD(6개 샤쉐)로 증가시킬 수 있었고 1일 750 mg CBD를 복용하는 환자는 1000 mg CBD(8 샤쉐)로 증가시킬 수 있었다.

연구자는 환자가 유지 기간을 시작한 후 안전성 및 내약성을 기반으로 필요에 따라 용량을 감소시켰다. CBD 250 mg Q12H(±2시간)를 복용하는 환자; 총 1일 용량 500 mg CBD는 125 mg CBD Q12H(±2시간)로 이들의 용량을 감소시킬 수 있었다; 총 1일 용량 250 mg CBD. CBD 375 mg Q12H(±2시간)를 복용하는 환자; 총 1일 용량 750 mg CBD 용량은 250 mg CBD Q12H(±2시간)로 이들의 용량을 감소시킬 수 있었다; 총 1일 용량 500 mg CBD. CBD 500 mg Q12H(±2시간)를 복용하는 환자; 총 1일 용량 1000 mg CBD 용량은 CBD 375 mg Q12H(±2시간)로 이들의 용량을 감소시킬 수 있었다; 총 1일 용량 750 mg 또는 250 mg CBD Q12H(±2시간); 총 1일 용량 500 mg CBD. 연구 기간 동안 체중이 변한 환자는 용량을 증가 또는 감소시킬 수 있었다.

중단 시에 환자의 용량에 따라 1주 내지 3주 범위의 테이퍼 기간이 완료되었다. 테이퍼 후, 환자는 4주의 전화 추적 관찰 기간을 완료해야 했다.

평가 기준

안전성 평가: 안전성 평가에는 AE 수집, 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 심전도(ECG), 피부체크 검사(연구자) 및 다이어리(부모/간병인), 및 실험실 테스트가 포함되었다.

종료점

발작 빈도 효능 평가 종료점은 총 ('계산 가능한 발작')에서 다음 유형에 대한 26주(기간 A)에 걸친 월 평균(28일) 발작 빈도(SF28)에서 기준선으로부터의 변화율 중앙값이었다:

ㆍ 국소성 의식 장애 발작(FIAS)

ㆍ 하기를 포함하는 긴장간대 발작(TCS):

ㆍ 전신성 긴장간대 발작(GTCS)

ㆍ 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작(FBTCS)

ㆍ FIAS 및 TCS에서 35% 및 50% 감소를 충족하는 환자의 수가 기록되었다.

QoL 효능 종료점:

ㆍ ELDQOL에서 기준선에서 기간 A의 종료로 변화

ㆍ "좋은 날/나쁜 날" 평가에서 기준선으로부터의 변화:

수면 효능 종료점:

ㆍ SDSC에서 기준선에서 기간 A의 종료로 변화

정성적 간병인 종료점:

ㆍ 기간 A의 종료시 부모와 간병인의 정성적 진술

분석 집단: 안전성 분석 세트에는 연구 약물을 1회 용량 이상을 투여받은 모든 환자가 포함되었다. 연구 약물을 80일 이상 투여받고 발작 다이어리를 80% 이상 완료한 환자는 효능 분석에 포함되었고 변형된 치료 의도(mITT: modified intent-to-treat) 집단으로 확인되었다.

결과

데이터는 ZYN-002가 국소성 의식 장애 발작(FIAS), 전신성 긴장간대 발작(GTCS), 또는 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작(FBTCS)과 같은 난치성 발작 유형을 포함한 치료하기 어려운 여러 유형의 발달성 및 간질성 뇌병증에서 발작 빈도를 감소시켰다는 것을 나타낸다.

이러한 결과는 발작의 의미 있는 감소와 수면 관련 장애, 발작 강도, 피로, 사회적 고립, 불량한 인지 및 언어 결함과 같은 많은 어려운 행동 및 증상의 개선을 나타낸다. 예를 들어, 환자는 수면의 질, 입면, 총 수면, 수면 개시 및 유지, 수면 각성 전환, 또는 각성 및 악몽 장애의 개선을 포함한 수면 관련 장애의 개선을 경험했다.

BELIEVE(ZYN2-CL-025)에 등록된 48명의 환자 중, 40명의 환자가 기간 A를 완료했고 28명이 기간 B의 12개월까지 완료했다(표 5). 기간 B 동안 단 1명의 대상체만 동의를 철회했다.

[표 5] ZYN2-CL-025에서 환자 배치

기준선 특성 및 발작 빈도

BELIEVE에 등록되고 안전성 분석 세트에 포함된 48명의 환자 중, 평균 연령은 10.5세였다(표 6 참조). 환자의 1/4은 레녹스-가스토 증후군(LGS) 또는 드라베 증후군이 있었다.

임상적으로 중요한 동반 병태에는 모든 환자에서 나타났으며 보행 및 운동 장애(45.8%), 수면 장애(39.6%), 만성 호흡기 병태/감염(37.5%), ASD(29.2%) 및 경피적 내시경 위루술(14.6%)이 포함되었다.

mITT 집단은 46명으로 구성되었다(2명의 환자는 다이어리의 80%를 완료하지 않았거나 80일 동안 연구 약물을 사용하지 않았기 때문에 효능 분석으로부터 제외되었음). 33명의 환자는 기준선에서 FIAS 및/또는 TCS가 있었으며 발작 빈도 효능 평가 종료점을 측정한 집단으로 구성되었다.

[표 6] 기준선 인구통계 및 질환 특성, 안전성 분석 세트

ASD: 자폐 스펙트럼 장애; ASM: 항발작제.

^a 4주 기준선 기간 동안.

^b발작 유형의 경우, N=33. 국소성 의식 장애 발작 및/또는 긴장간대 발작이 있는 33명의 환자; 환자는 하나 초과의 발작 유형을 가질 수 있었음.

^c전신 간질성 뇌병증, 국소 DEE, 다국소 DEE, 분류되지 않은 DEE가 포함됨.

^d 연구자에 따라 ASD 진단.

^e 발작 유형의 경우, N=11. 국소성 의식 장애 발작 및/또는 긴장간대 발작이 있는 11명의 환자; 환자는 하나 초과의 발작 유형을 가질 수 있었음.

발작 빈도 효능 평가 종료점

도 3은 치료 기간의 효능을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 도 3은 기준선에서 FIAS 및/또는 TCS가 있는 환자의 경우 시점별로 FIAS 및 TCS의 28일 빈도에서 기준선으로부터 감소율 중앙값을 표시한다. 12개월의 치료 기간에 걸쳐, FIAS 및 TCS의 월별 빈도에서 기준선으로부터의 감소율 중앙값은 3개월차에서 44%로부터 12개월차에서 73%의 범위였다.

발작 유형으로 분석했을 때, FIAS, GTCS 및 FBTCS에 대한 6개월차에 기준선으로부터의 감소율 중앙값은 각각 45%, 60% 및 59%였다. 12개월차에 FIAS, GTCS 및 FBTCS에 대한 감소율 중앙값은 각각 100%, 83% 및 59%였다.

도 4는 발작이 감소한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 도 4는 기준선에서 FIAS 및/또는 TCS가 있는 환자에 대해 시점별로 FIAS 및 TCS가 35% 및 50% 감소한 환자의 백분율을 표시한다. 상당한 백분율의 환자가 3개월차까지 FIAS 및 TCS가 35% 이상 및 50% 이상 감소를 달성했으며, 이는 12개월차까지 계속되었다. 예를 들어, 35% 이상을 달성한 환자의 백분율은 3개월차에 58%로부터 12개월차에 89%로 증가했으며; 마찬가지로 50% 이상을 달성한 환자의 백분율은 3개월차에 46%로부터 12개월차에 83%로 증가하였다.

도 5는 28일의 발작 빈도에서 기준선으로부터 감소율 중앙값을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 도 5는 기준선에서 동반되는 ASD를 가진 환자에 대해 시점별로 FIAS 및 TCS의 28일의 빈도에서 기준선으로부터의 감소율 중앙값을 나타낸다. 동반되는 ASD를 가진 환자에서, 12개월의 치료 기간에 걸쳐 FIAS 및 TCS의 월별 빈도에서 기준선으로부터의 감소율 중앙값은 3개월차에 44%로부터 12개월차에 68% 범위였다.

도 6은 기준선에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 동반한 발작이 감소한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 도 6은 기준선에서 ASD를 동반한 환자의 경우 시점별로 FIAS 및 TCS가 35% 및 50% 감소한 환자의 백분율을 표시한다. FIAS 및 TCS가 35% 이상 및 50% 이상 감소한 환자의 백분율은 시간이 경과함에 따라 증가하였다. 예를 들어, 35% 이상을 달성한 환자의 백분율은 3개월차에 65%로부터 12개월차에 88%로 증가했으며; 마찬가지로 50% 이상을 달성한 환자의 백분율은 3개월차 41%로부터 12개월차에 75%로 증가하였다. 부모/간병인 9명 중 8명(8/9)은 개선에 대한 진술을 제공했고, 부모/간병인 9명 중 1명(1/9)은 이득이 없었다고 진술했다. 간병인이 보고한 개선 사항에는 학교에서의 집중력, 참여도, 경계심, 및 졸음 감소가 포함되었다.

ELDQOL

발작 중증도, 행동 및 기분에 대한 평균 ELDQOL 하위 척도 스코어의 기준선으로부터 통계적으로 유의한 감소가 26주차에 관찰되었다(표 7).

[표 7] 평균 ELDQOL 하위 척도 스코어에서 기준선으로부터의 변화, mITT 집단(n=40)^a

^a 표 7은 기준선 및 26주차 ELDQOL 평가 둘 모두를 완료한 환자를 포함한다;

6명의 환자가 기준선 평가를 완료했지만, 26주차 평가를 완료하지 않았다.

^b기준선으로부터 부정적인 변화는 개선을 반영한다.

수면 스코어

수면 장애는 DEE, ASD, 또는 DEE-ASD 둘 모두를 갖는 많은 환자에게 영향을 미친다. 수면 장애는 수면 개시 또는 유지 장애(DIMS), 수면 호흡 장애(SBD), 각성/악몽 장애(DA), 수면 각성 전환 장애(SWTD), 과도한 경면 장애(DOES), 및 수면 다한증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수면 개시 또는 유지 장애(DIMS)는 환자가 잠들거나 수면을 유지하는 데 어려움을 겪는 장애(예를 들어, 불면증)이다. 수면 호흡 장애(SBD)는 수면 동안 호흡 곤란을 수반하는 장애(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증)이다. 각성/악몽 장애(DA)는 비-렘수면 동안 발생하는 정신적 또는 운동적 사건이다. 전형적인 DA에는 몽유병과 악몽이 포함된다. 대부분의 경우에, 환자는 완전히 깨어났을 때 DA 사례를 기억하지 못한다. 수면 각성 전환 장애(SWTD)에는 수면으로부터 각성으로 전환하는 동안 발생하는 사례가 포함되며 리듬 운동 장애, 잠꼬대, 다리 경련이 포함될 수 있다. 과도한 경면 장애(DOES)는 정상적인 깨어 있는 시간 동안 졸음(과다경면)을 특징으로 한다. 수면 다한증은 잠들거나 밤 동안 과도하게 땀을 흘리는 것을 특징으로 한다.

도 7은 아동을 위한 수면 장애 척도(SDSC)에 기초하여 기준선 및 26주차의 ZYN002 치료에 임상적으로 유의한 수면 문제에 대한 임계값을 초과하는 모든 환자의 백분율을 표시한다. 도 7의 경우, 좌측 막대는 환자의 기준선 백분율이고, 우측 막대는 환자의 26주차 백분율이다(표 8 또한 참조). 도 8은 임상적으로 유의한 수면 문제에 상응하는, 기준선 및 26주차에서 임계치 t-스코어가 70을 초과한 환자의 백분율 나타낸다. 도 8의 경우, 좌측 막대는 환자의 기준선 백분율이고, 우측 막대는 환자의 26주차 백분율이다. 총 스코어, 수면 개시 또는 유지 장애(DIMS), 각성/악몽 장애(DA), 및 수면 각성 전환 장애(SWTD)에서 수면 스코어의 기준선으로부터 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다(표 9 또한 참조).

도 9는 아동을 위한 수면 장애 척도(SDSC)에 기초하여 기준선 및 26주차의 NYN002 치료에서 임상적으로 유의한 수면 문제에 대한 임계값을 초과하는 ASD를 동반한 환자(DEE)의 백분율을 표시한다. 도 9의 경우, 좌측 막대는 환자의 기준선 백분율이고, 우측 막대는 환자의 26주차 백분율이다(표 10 또한 참조). 도 10은 임상적으로 유의한 수면 문제에 상응하는, 기준선 및 26주차에서 임계값 t-스코어가 70을 초과하는 ASD를 동반한 환자(DEE)의 백분율을 나타낸다. 도 10의 경우, 좌측 막대는 환자의 기준선 백분율이고, 우측 막대는 환자의 26주차 백분율이다. 총 스코어, 수면 개시 또는 유지 장애(DIMS), 각성/악몽 장애(DA), 및 수면 각성 전환 장애(SWTD)에서 수면 스코어의 기준선으로부터 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다(표 11 또한 참조).

[표 8] SDSC의 기준선으로부터의 변환 - 모든 환자(DEE)

^a 기준선으로부터 부정적인 변화는 개선을 반영한다. 변화 값은 연구를 완료한 환자로부터 결정된 수정된 기준선 평균을 기반으로 한다. 이 연구를 완료하지 않은 환자는 수정된 기준선 평균 결정으로부터 제외되었다.

[표 9] 총 스코어(t 스코어)가 70을 초과하는 SDSC-DEE 환자에서 기준선으로부터의 변화

[표 10] SDSC -DEE-ASD 환자에서 기준선으로부터의 변화

[표 11] 총 스코어(t 스코어)가 70을 초과하는 SDSC-DEE-ASD 환자에서 기준선으로부터의 변화

좋은 날/나쁜 날 평가

도 11은 기준선 및 6개월차의 ZYN002 처리에서 좋은 날/나쁜 날 등급의 분포를 표시한다. 도 11의 경우, 환자의 기준선 비율은 3.00% 끔찍한 날, 9.30% 끔찍한 날, 35.70% 그저 그런 날, 45.70% 좋은 날, 그리고 6.30% 환상적인 날이었다. 6개월차 환자 비율은 0.50% 끔찍한 날, 3.20% 나쁜 날, 25.90% 그저 그런 날, 59.80% 좋은 날, 및 10.60% 환상적인 날이었다. 기준선을 6개월차와 비교할 때, "좋은 날"과 "환상적인 날" 보고의 합산 비율은 기준선에서 52.0%로부터 70.4%로 증가했으며, "끔찍한 날"과 "나쁜 날" 보고의 합산 비율은 기준선에서 12.3%로부터 3.7%로 감소하였다(도 11).

정성적 간병인 피드백

정성적 간병인 평가는 mITT 집단에서 46명의 환자 중 43명의 부모/간병인에게 시행되었다. 부모/간병인의 84%(n = 36)는 개선에 대해 ≥ 1 진술을 제공했고 60%(n = 26)는 악화에 대해 ≥ 1 진술을 제공했다(표 8). 정성적 평가의 요약 측정치의 개선은 대부분의 환자에서 대부분의 측정치에 대해 관찰되었다:

- 모두 개선: 84%(n = 36)

- 개선된 활력: 58%(n = 25)

- 발작 개선: 51%(n = 22)

- 개선된 인지/집중력: 47%(n = 20)

- 개선된 사회적 회피 행동: 44%(n = 19)

- 과민성 개선: 33%(n = 14)

- 학교 개선: 28%(n = 12)

- 의학적 개선: 14%(n = 6)

표 12는 기간 A 동안 부모와 간병인, mITT 집단(N = 43)이 작성한 가장 빈번한 긍정적 및 부정적 정성적 진술(n ≥ 8)을 표시한다.

[표 12] 기간 A 동안 부모와 간병인, mITT 집단(N = 43)이 작성한 가장 빈번한 긍정적 및 부정적 정성적 진술(n ≥ 8)

안전성

ZYN-002는 ZYN002의 BELIEVE 임상 시험에서 내약성이 우수했다. 대부분의 치료 관련 유해 사례(TEAE: treatment-emergent adverse event)(연구 약물과 관련이 없거나 관련된 모든 사례)는 경증 또는 중등도였다. 72주 치료 기간에 걸쳐 14명의 환자에게서 30건의 심각한 유해 사례가 보고되었으며, 그 중 2건(하기도 감염 및 간질 상태)은 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 모공각화증 병력이 있는 1명의 환자는 AE(심한 적용 부위 홍반)로 인해 연구 약물을 중단했다; 피부 패치 시험은 이것이 ZYN002로부터 알레르기성 접촉 피부염에 의해 야기되지 않았으며 2차 세균 감염에 의한 자극성 접촉 피부염일 가능성이 있는 것으로 나타났다. 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되는 26주차(1.69 x ULN)에 알칼리성 포스파타제의 양성의 단독 상승이 있는 1명의 환자를 제외하고는 활력 징후, ECG 또는 실험실 소견에서 임상적으로 유의한 변화는 없었다.

BELIEVE는 DEE에서 ZYN002(경피용 CBD)의 제1 임상 시험이다. 데이터는 ZYN002 치료로 12개월 동안 FIAS 및 TCS의 의미 있는 감소를 시사한다. ASD를 가진 환자의 하위 군에서, ZYN002는 대부분의 아동이 3개월과 6개월차에 각각 35% 또는 50%의 반응자 임계값에 도달해 FIAS 및 TCS 발작의 의미 있는 감소를 보여주었다.

ZYN002를 사용한 치료는 발작 중증도, 행동 및 기분; 수면 개시 및 유지, 각성/악몽 장애, 수면 각성 전환 및 전반적인 수면; 및 활력, 인지/집중력 및 사회적 회피 행동에서 임상적으로 의미있는 개선과 관련될 수 있다.

ZYN002는 DEE를 가진 의학적으로 취약한 소아 및 청소년 환자에서 18개월에 걸쳐 치료에 내약성이 우수했다. DEE 및 FIAS 및 TCS를 가진 환자에서 이 BELIEVE 임상 시험에서 입증된 바와 같이 ZYN002의 긍정적인 이득/위험 프로필이 존재한다.

Claims

자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 앓고 있는 인간 대상체에서 난치성 발작을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 난치성 발작을 치료하기 위해 유효량의 칸나비디올(CBD)을 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 인간 대상체가 3세 내지 18세이고, ASD로 진단된 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 난치성 간질을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 난치성 발작이 국소성 의식 장애 발작(FIAS), 전신성 긴장간대 발작(GTCS), 또는 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작(FBTCS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 경피 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 약 250 mg 내지 약 1000 mg 범위인 방법.
제6항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 250 mg인 방법.
제6항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 500 mg인 방법.
제6항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 750 mg인 방법.
제6항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 1000 mg인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 1일 1회 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 1일 2회 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 수면 관련 장애의 개선을 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 수면 관련 장애의 개선이 수면의 질, 입면, 총 수면, 수면 개시 및 유지, 수면 각성 전환, 또는 각성 및 악몽 장애의 개선을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 합성 CBD인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 순수한 CBD인 방법.
제1항 내지 제14항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 식물 유래의 것인 방법.
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제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비디올이 (-)-칸나비디올인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 겔로서 제제화되는 것인 방법.
제20항에 있어서, CBD가 침투-촉진 겔로서 제제화되는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 CBD 투여를 개시하면, 일주기 리듬이 유지되거나 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 CBD를 투여하는 것이 중독성이 되지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 CBD 투여를 개시하면, 인간 대상체가 과도한 경면을 경험하지 않는 것인 방법.
자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및 수면 장애를 앓고 있는 인간 대상체에서 난치성 발작의 치료 방법으로서, 상기 방법은 난치성 발작 및 수면 장애를 치료하기 위해 유효량의 칸나비디올(CBD)을 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 인간 대상체가 3세 내지 18세이고, ASD로 진단된 것인 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, 치료되는 난치성 발작이 국소성 의식 장애 발작(FIAS), 전신성 긴장간대 발작(GTCS), 또는 국소성에서 양측성으로 진행되는 긴장간대 발작(FBTCS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 발달성 및 간질성 뇌병증(DEE)도 앓고 있는 것인 방법.
발달성 및 간질성 뇌병증(DEE)을 앓고 있는 아동의 난치성 발작의 치료 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 칸나비디올(CBD)을 아동에게 투여하는 단계로서, 난치성 발작이 CBD의 투여에 반응하여 치료되는 것인 단계를 포함하는 방법.