KR20230113333A - 3d 근육 전기생리학 및 전기역학 시뮬레이션을 위한 계산 모델 - Google Patents

3d 근육 전기생리학 및 전기역학 시뮬레이션을 위한 계산 모델 Download PDF

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KR20230113333A
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tissue
electrophysiological
tissue type
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KR1020237020420A
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재즈민 아구아도-시에라
코스탄틴 부타코브
마리아노 바즈케즈
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엘렘 바이오테크 에스.엘.
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Abstract

근육 조직, 특히 심장을 시뮬레이션하는 방법들이 제공된다. 가상 환자에 대한 심장을 시뮬레이션하는 컴퓨터 구현 방법은 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 심장 모델 ― 심장 모델은 복수의 기능 요소들을 포함하는 심장의 3차원 모델을 포함함 ― 을 수립하는 단계를 포함한다. 심장 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형들이 정의된다. 각 조직 유형에 대해, 해당 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델이 정의된다. 각 세포 모델은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술하는, 해당 조직 유형에 대한 속성들을 기술하는 상미분 식들의 시스템을 포함한다. 가상 환자에 대한 복수의 입력 생리학적 파라미터들 ― 생리학적 파라미터들 각각은 인간 집단에서의 관찰된 범위 내에 놓임 ― 이 결정된다. 심장의 3차원 모델은 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 유형 영역들을 포함하는 볼륨 메시(volume mesh)를 생성하는 단계 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트(populate)됨 ―; 및 각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향을 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의하는 단계에 의해 구축된다. 본 방법은 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계를 더 포함한다. 가상 환자에 대해 하나 이상의 도출된 생리학적 파라미터가 결정된다. 도출된 생리학적 파라미터들의 서브세트에 대해, 상기의 도출된 생리학적 파라미터들은 인간 집단에서의 관찰된 범위 내에 놓인다고 결정된다.

Description

3D 근육 전기생리학 및 전기역학 시뮬레이션을 위한 계산 모델
본 발명은 근육 기능, 특히 심장 기능의 시뮬레이션을 위한 모델에 관한 것이다.
근육 조직의 거동은 신체 운동을 가능하게 하는 근골격계와, 심장의 심근과 같은 내부 장기와 연관된 근육, 및 자궁, 방광 및 소화계와 같은 다른 장기의 평활근 둘 모두에서, 건강한 인체 및 동물체의 기능에서 매우 중요하다. 특히 내부 장기의 경우, 근육 조직의 활성은 장기 자체의 기능을 뒷받침한다. 마찬가지로, 근육 조직 또는 이와 관련된 장기에서 발생할 수 있는 문제 및 병리학의 이해는 의학적으로 광범위하게 적용된다. 진단 및 치료 기술을 개선하기 위해 실험적 연구가 필수적이지만, 계산 도구가 점차 중요해지고 있다. 생체역학적 시뮬레이션은 건강한 개체 및 선천성 및 후천성 병리 이상을 갖는 개체 둘 모두에서 장기 및 근육 기능을 이해하기 위한 강력한 도구를 제공한다.
근육 조직의 동역학을 모델링하는 것은 매우 복잡한 작업이다. 근육 기능은 상당한 범위의 공간 스케일들 및 상이한 긴밀하게 결합된 다수 물리학 문제들을 수반한다. 미세한 세포 배열로부터 볼륨 배열로, 근육실의 거시적 형상에 이르기까지 여러 크기가 결부된다. 또한, 상이한 유형의 물리적 문제도 수반된다. 근육에서, 활동 전위 형태의 전기 자극은 근세포를 통해 전파되어 근육 수축을 유발하며, 이는 차례로 부착된 뼈 또는 근육 장기의 구조체와 같은 관련된 구조체에 일을 가한다. 이는 또한 흥분-수축(excitation-contraction, EC) 결합으로도 알려져 있다. EC 결합은 다음과 같이 요약될 수 있는 일련의 복잡한 반응들의 결과이다. Ca2+는 세포막(근초)의 투과성의 증가에 의해 야기되는 활동 전위의 편평기(plateau phase) 동안 세포로 들어간다. 이러한 세포외 Ca2+는 근소포체로부터의 다량의 세포내 Ca2+의 방출을 유발한다. 그 후, Ca2+는 트로포닌 C에 결합하고, 차례로 트로포미오신과 상호작용하여, 미오신이 액틴 필라멘트와 결합할 수 있게 한다. 미오신 헤드는 액틴 필라멘트를 근섬유분절의 중심을 향해 잡아당겨, 수축력을 생성한다. 간략화하기 위해, Ca2+의 자유 세포내 농도는 근육 조직의 수축을 매개한다고 말할 수 있으며, 이는 많은 모델들이 이 양에 기반하는 이유를 설명한다.
인체에서 가장 중요한 근육 기능들 중 하나는 심장이다. 심혈관계 질환(Cardiovascular disease, CVD)은 아프리카를 제외한 모든 지역들에서 전세계적으로 주요 사망 원인이고, 인구 고령화에 따라 증가할 것으로 예측된다. 이러한 질환의 높은 유병률은 전반적 건강 및 경제적 부담을 야기한다. 생체역학적 시뮬레이션은 다양한 병리학 하에서 심장 기능 및 그 거동을 이해하는 데 특히 유용한 옵션을 나타낸다. 또한, 다른 분야에서와 같이, 이러한 시뮬레이션은 수술 절차, 기술, 또는 디바이스를 설계하는 데 있어서 핵심 도구가 될 수 있다.
예를 들어, 명백한 위험을 수반하는 임상 실험을 필요로 하지 않고, 이병 심장에서 제안된 재건 절차의 가능한 영향 및 성공 가능성을 검사하기 위해 환자 특정 모델이 사용될 수 있다(Tang 외 "Image-Based Patient-Specific Ventricle Models with Fluid-Structure Interaction for Cardiac Function Assessment and Surgical Design Optimization", Prog. Pediatr. Cardiol. 2010. 12. 1.; 30(1-2): 51-62.). 이는 발병된 심장 조직의 크기 및 임의의 손상의 중증도가 매우 다양한 심근경색과 같은 이질적 조건들에서 특히 가치가 있을 뿐만 아니라, 유사한 진단을 받은 환자들 사이에서도 다양한 방식들로 심장의 모폴러지에 영향을 미칠 수 있는 선천적인 그리고 발달상의 결손에서 특히 가치가 있다.
그러나, 박동하는 심장 및 그 펌핑 작용을 모델링하는 것은 더 심층적인 고려사항들과 함께, 설명된 바와 같이, 다른 근육 조직의 모델링과 연관된 복잡성을 갖는다. 심방실의 거시적 형상이 매우 중요할 뿐만 아니라, 더 작은 스케일의 구조체, 이를테면 가건(false tendon) 및 섬유주(trabeculae)의 거시적 형상도 중요하다. 심장 근육 수축은 공동 내부의 혈액에 일을 가하고 심장 자체의 형태를 변화시킨다. 또한, 심장은 율동적이고 조화로운 방식으로, 일정하게 박동하여서, 조직이 일정하게 수축과 이전의 활동으로부터 회복하는 사이의 상태에 있다. 따라서, 심장근에서, 구조, 흥분, 수축, 및 행해진 일 사이의 연관은 특히 긴밀하다.
물리적 관점에서, 심장 펌핑 작용은 세 가지 결합된 문제들, 즉 고체의 기계적 변형을 유도하고 차례로 유체에 대해 일을 수행하는 활동 전위의 전파로 분해될 수 있다. 이러한 문제들은 양방향으로 결합된다. 따라서, 계산 역학의 관점에서, 심박은 긴밀하게 결합된 유체-전기-기계적 문제이다.
심장은 심방실로도 알려진 네 개의 공동들: 우심방(right atrium, RA), 우심실(right ventricle, RV), 좌심방(left atrium, LA), 및 좌심실(left ventricle, LV)로 구성된다. 건강한 박동 심장에서, 특수화된 전도계가 심방실의 동기화된 탈분극과 수축을 조절한다. 전기 임펄스는 동방(sinoatrial, SA) 결절에서 자발적으로(자율 신경계로부터의 영향 하에 있지만) 기원하고, 심장을 통해 푸르키네 섬유로 활동 전위를 전도하도록 구성된 특수화된 세포의 시스템을 통해 전파하여, 심실 둘 모두의 거의 동시 탈분극을 유도한다. 심근 세포의 배열은 또한 그 기능에 중요하다. 심근 세포는 다소 나선형 방식으로 분포된 섬유로 패킹된다. 세포 이질성은 심내막으로부터 심외막으로, 그리고 정점-기저 방향에서 찾아질 수 있다.
이들 이질성은 심장의 전기적 탈분극 및 근육 작용 둘 모두에 영향을 미치며, 이는 심근이 이방성 물질(예를 들어, 임펄스 전도 및 수축의 관점에서 물질의 속성들이 고려되는 방향에 따라 상이함을 의미함), 더 구체적으로 직교성 물질(이들 속성들은 특정 지점에서 직교 축들을 따라 상이함)로서 특성화될 수 있음을 의미한다.
심장 주위 조직들도 또한 심장이 박동하는 방식에 영향을 미친다. 심근은 장기를 둘러싸고 그 변형을 조절하는 얇은 섬유막인 심막과 밀접한 관계에 있다. 스펙클 추적 심초음파 및 확산 텐서 MRI와 같은 상이한 이미징 기술들은 심장 역학에 대한 더 깊은 이해를 제공해왔다. 위에서 설명된 조직학적 및 기계적 상태들은 기저-정점 방향에서의 심장의 기저의 변위, 및 섬유의 작용으로 인한 심실의 약간의 비틀림을 유도한다. 심막으로 인해, 심외막은 감소된 수직 변위를 가지며, 접선 평면에서 상대적으로 자유롭게 이동한다.
세포 전기생리학 및 활동 전위 전파의 잘 정의된 수학적 및 수치적 모델들은 일반적으로 심장 조직뿐만 아니라 근육 조직에서의 상이한 전기생리학적 현상을 연구하고 이해하는데 매우 중요하다. 60년대 초부터, 단일 세포(현미경 수준)의 일반적인 모델이 광범위한 종들 및 심장 세포 유형들에 대해 생성되었다. 이들 모델들은 여러 세포내 구조체들의 세포 이온 전류 및 동역학의 설명에서 높은 수준의 세부사항을 달성하였다. 이들은 특정 병리생리학적 반응에 영향을 미치는 과정의 이해를 진척시키기 위해 사용되어져 왔으며, 이들은 또한 세포 속성들을 설명하는 데 성공적이었다. 이러한 모든 이점들에도 불구하고, 함유하는 모든 단일 세포를 모델링함으로써 전체 심장(거시적 수준)을 유도하는 것은 실제적이지 않다. 이러한 불능의 가장 명백한 이유는 거대한 컴퓨팅 요건들이며, 이는 문제를 계산적으로 다루기 어렵게 만든다. 중반 이래로, 흥분성 매질(거시 또는 다세포 수준)에서의 전기 전파를 시뮬레이션하기 위해 심장 조직: 반응-확산 시스템, 세포 오토마타 및 하이브리드 모델들과 같은 여러 방법들이 개발되었다. 초기에, 이들은 심근의 2차원 시트에서 흥분 전파를 재생하는 데 사용되었다. 최근 몇 년간, 여러 연구들은 이들 계산 모델들이 또한 3차원 현상을 설명하기 위해 적용될 수 있다는 것을 보여주었다. 이들 모델들은 미시적 세포 거동을 고려하지 않고, 전형적으로 각자의 작용을 결정하는 파라미터 세트는 생리학적 의미를 거의 없다(또는 없다).
따라서, 본 발명의 목적은 실세계 조건들 및 집단들을 나타내지만 임상 개입을 행하기 위한 효과적인 기초를 제공하는 데 사용될 수 있는 인간 심장 및 더 넓은 혈관계의 모델을 생성하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
근세포를 통한 활동 전위의 전기생리학적 전파, 및 유체 자체의 이동을 유도하는, 이들의 후속 수축을 지배하는 기계적 변형인, 모델 심장 기능의 각 박동과 관련된 주요 이벤트들이 주어지면, 이들 양상들 각각을 모델링하기 위해 별개이지만 상호연관 방법들이 개발되었다. 모델링은 전형적으로 유한 차분법(Finite Differences Method, FDM)을 사용하는 유한 요소법(Finite Element Method, FEM)을 사용하여 수행되어, 시간상 이산화를 제공할 것이고 - 모델링은 사면체 또는 다른 적절한 다면체를 사용하는 볼륨 메시를 사용할 것이다. 전기생리학, 고체 역학 및 유체 역학은 모두 모델링될 필요가 있는 별개의 상호작용 양상들이다. 전기생리학적 모델은 특히 근세포들에 걸친 그리고 근세포들 사이에서의 활동 전위의 전파를 기술한다. 고체 역학 문제는 심장 조직에서의 응력에 관한 것이고, 특히 섬유 - 전기기계적 고려사항이 또한 다루어질 필요가 있다. 공동 및 혈관에서 혈액의 거동을 모델링하는 데 전산 유체 역학이 사용되고, 기계적 문제들에 대한 유체-구조체 상호작용의 효과를 다루는 데 있어서 혈액과 조직 사이의 습윤 표면이 특별한 고려될 필요가 있다.
이러한 상호작용 양상들을 다루는 데 있어서, 임의의 성공적인 시뮬레이션은 심장 조직의 다수의 상호관련된 부분들의 복잡한 모델링을 필요로 한다. 기하구조의 미세한 세부사항을 캡쳐하는 것은 세그먼트들의 매우 미세한 메시가 생성될 것을 필요로 하여, 해결될 필요가 있는 복잡한 모델링 문제들의 스케일을 지수적으로 증가시킨다. 그 결과, 현재, 모델들이 유용한 시구간에 생성되고 평가되기 위해서는, 예를 들어 슈퍼컴퓨터 자원들을 사용하여 병렬 컴퓨팅 접근법들이 사용되는 것이 필요하다. 이는 또한 해결될 문제들의 병렬화를 필요로 한다.
따라서, 심장 모폴러지 및 기능이 집단 수준에서 상당히 상이할 수 있다. 특정(실제 또는 가상) 개체에 속하는 심장의 시뮬레이션이 상당한 가치를 가질 수 있지만, 일반적인 인간 집단에 적용 가능한 인실리코(in silico) 시험 방법, 모델 및 조사의 경우, 이 집단에서 찾아질 특성의 범위에 걸쳐 있는 가상 집단을 생성하는 데 있어서 특정 이점이 있는 것으로 또한 고려된다.
따라서, 제1 양태에서, 가상 환자에 대한 심장을 시뮬레이션하는 컴퓨터 구현 방법이 제공되며, 본 방법은: 다음에 의해 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 심장 모델을 수립하는 단계 ― 심장 모델은 복수의 기능 요소들을 포함하는 심장의 3차원 모델을 포함함 ―: 심장 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형들을 정의하는 단계; 각 조직 유형에 대해, 해당 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델을 정의하는 단계 ― 각 세포 모델은: 해당 조직 유형에 대한 전기생리학적 및 전기기계적 속성들을 기술하는 상미분 식(ordinary differential equation)의 시스템을 포함하며, 시스템은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술함 ―; 가상 환자에 대한 복수의 입력 생리학적 파라미터들을 결정하는 단계 ― 생리학적 파라미터들 각각은 인간 집단에서의 관찰된 범위 내에 놓임 ―; 다음에 의해 가상 환자에 대한 심장의 3차원 모델을 구축하는 단계: 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 유형 영역들을 포함하는 볼륨 메시(volume mesh)를 생성하는 단계 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트(populate)됨 ―; 각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향을 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의하는 단계; 및 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계, 및 가상 환자에 대한 하나 이상의 도출된 생리학적 파라미터를 결정하는 단계, 및 도출된 생리학적 파라미터들의 서브세트에 대해, 도출된 생리학적 파라미터들이 인간 집단에서의 관찰된 범위 내에 놓인다고 결정하는 단계를 포함한다.
실시예들에서, 입력 생리학적 파라미터들은 이온 채널 동역학, 게이트 동역학, 막전압, 및 칼슘 전이(calcium transient) 중 하나 이상에 관한 전기생리학적 파라미터들을 포함하고/하거나, 강성, 응력, 스트레인, 탄성, 및 수축성 중 하나 이상으로부터 선택되는 전자기계적 파라미터들을 포함할 수 있다.
실시예들에서, 복수의 입력 생리학적 파라미터들이 다수의 가상 환자들의 가상 집단을 생성하기 위해 적어도 하나의 추가 가상 환자에 대해 결정될 수 있되, 입력 생리학적 파라미터들 중 적어도 하나는 집단 내의 각 가상 환자마다 상이하다.
가상 집단을 생성하기 위한 의도인 경우, 심장 모델은 집단의 특정 세그먼트의 그 표현에 기초하여 선택될 수 있으며, 예를 들어, 여기서 심장 모델은 크기, 연령, 성별, 또는 질병 상태와 같은 적어도 하나의 파라미터의 극단을 나타내며, 이는 아래에서 추가로 논의된다.
이들 상이한 입력 생리학적 파라미터들은 이온 채널 전도도 또는 게이트 동역학, 압력 범위, 조직 속성, 강성, 전도 속도, 또는 크로스브리지 동역학에 대한 가변성 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 입력 생리학적 파라미터들 중 적어도 하나는 인간 집단에서의 관찰된 범위의 변화의 극단을 나타낼 수 있다. 다른 파라미터에 대한 인간 집단에서의 관찰된 범위의 변화의 범위는 가상 환자가 가상 집단에서 합법적으로 속하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
상이한 입력 생리학적 파라미터들은 의학적 중재의 효과를 포함할 수 있되, 선택사항으로서 의학적 중재의 효과는 약물 동역학 활동, 및 페이스메이커 또는 펌프와 같은 의료 디바이스의 효과로부터 선택된다. 이러한 상이한 입력 생리학적 파라미터들은 병리학적 상태에 관한 정보, 및/또는 입력 파라미터들의 알려진 가변성을 포함할 수도 있다
실시예들에서, 각 세포 모델에 대해, 정상 상태에 도달하거나 정상 상태가 수용될 때까지, 다수의 활성화 이벤트들이 시뮬레이션될 수 있다.
특정 실시예들에서, 본 방법은 심장의 3차원 모델에서 하나 이상의 이종 영역을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있되, 하나 이상의 이종 영역은 각자의 조직 유형에 대한 정상 속성들로부터 달라지는 전기생리학적 및/또는 전기기계적 속성들을 갖는다. 이러한 영역들은 섬유증, 경색, 비대 및 허혈 중 하나 이상에 의해 영향을 받는 조직에 대응하는 태그된 영역을 포함할 수 있다.
실시예들에서, 볼륨 메시는 조직 영역이 없고 유체를 포함하는 공동들을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 심장의 3차원 모델 내의 기능 요소들은 전도도 파라미터와 결합될 수 있다. 또한, 볼륨 메시의 적어도 일부는 전기생리학적 활성화가 개시되는 활성화 영역으로서 정의될 수 있다.
실시예들에서, 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계는 하나 이상의 메시지 전달 인터페이스를 통해 결합되는 전기기계적 시뮬레이션들 및 전기생리학적 시뮬레이션들 각각에 대한 시뮬레이션 코드의 인스턴스를 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
실시예들에서, 하나 이상의 도출된 생리학적 파라미터는 QRS 및 QT 간격, 박출률, 수축기 및 이완기 볼륨, 심장 판막에 걸친 유량, 심근 스트레인, 압력, 및 세로 스트레인(longitudinal strain) 중 하나 이상을 포함한다.
목적이 가상 집단을 생성하는 것인 경우, 각 가상 환자에 대한 입력 생리학적 파라미터들은 막관통 이온 채널들의 모델들을 포함하는 세포 모델들의 전기생리학적 파라미터들을 포함하고, 막관통 이온 채널들의 모델들을 정의하는 것은 시뮬레이션을 위한 시험 가상 집단이 표현형들의 스펙트럼으로부터의 값들의 조합으로부터 생성되도록, 이온 채널들 각각에 대한 인간 집단에서의 표현형들의 스펙트럼을 결정하는 다양한 파라미터 값들을 수립하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 접근법은 시험 가상 집단에 걸친 이온 채널들에 대한 하나 이상의 약물의 효과를 결정함으로써 약물들의 심장독성을 수립하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 약물의 효과는 체외 연구로부터의 정보를 채용함으로써 수립될 수 있다.
실시예들에서, 시뮬레이션들은 심장에 대한 하나 이상의 치료의 효과들을 모델링하기 위해 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 심장을 시뮬레이션하는 방법이 제공되고, 본 방법은 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 심장 모델 ― 심장 모델은 복수의 기능 요소들을 포함하는 심장의 3차원 모델을 포함함 ― 을 수립하는 단계를 포함한다. 심장 모델을 수립하는 단계는 심장 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형을 정의하는 단계, 및 각 조직 유형에 대해, 그 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델을 정의하는 단계를 포함한다. 각 세포 모델은 해당 조직 유형에 대한 전기생리학적 및 전기기계적 속성들을 기술하는 상미분 식의 시스템을 포함하며, 시스템은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술한다. 각 세포 모델에 대해, 정상 상태에 도달하거나 정상 상태가 수용될 때까지, 다수의 활성화 이벤트들이 시뮬레이션된다. 본 방법은 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 유형 영역들을 포함하는 볼륨 메시(volume mesh)를 생성하는 단계 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트(populate)됨 ―, 하나 이상의 이종 영역을 결정하는 단계 ― 하나 이상의 이종 영역은 각자의 조직 유형에 대한 정상 속성들로부터 달라지는 전기생리학적 및/또는 전기기계적 속성들을 가짐 ―, 및 각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향을 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의하는 단계에 의해, 심장의 3차원 모델을 구축하는 단계를 더 포함한다. 본 방법은 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계를 더 포함한다.
의학적 맥락에서, 비정상적이거나, 병에 걸리거나, 또는 달리 교란된 심혈관계의 기능이 관심이 있고, 이러한 심장 (또는 다른 장기)의 시뮬레이션이 특히 관심이 있다.
예를 들어, 심장의 구조가 출생으로부터 파괴되는 다수의 선천적 및/또는 발달적 심장 장애가 존재하며, 다수의 가능한 원인을 갖는다. 이러한 결손은 혈액이 심장의 좌측과 우측 사이에서 직접 유동하게 하는 중격 결손, 심장 판막, 동맥 또는 정맥의 좁아짐(협착증) 또는 폐색으로 인한 폐쇄성 결손, 두 심실로부터의 혈액이 대동맥에 진입하게 하는 상위 대동맥, 심장의 하나 이상의 영역의 비대, 및 심실 중 하나 또는 다른 심실의 형성저하를 포함한다. 다용도의 정확한 모델링 시스템은 이러한 방식으로 영향을 받는 심장을 정확하게 시뮬레이션할 수 있어야 하고, 또한 예측된 기능의 모니터링 및 다양한 개입의 성공의 평가를 가능하게 해야 한다.
또 다른 예로서, 심근 반흔 (건강한 심장 조직을 섬유 조직으로 대체함)는 심근 경색 및/또는 심장에 대한 외과적 개입 후의 일반적인 상황이다. 이러한 반흔은 섬유 반흔 조직이 건강한 심장 조직과 동일한 방식으로 전기 입력을 전도하지 않고 건강한 조직과 같이 수축하지 않기 때문에 심장의 기능을 상당히 변화시킨다. 또한, 반흔 조직은 이웃하는 근세포의 자발적 탈분극을 야기할 수 있다.
반흔 조직의 크기, 위치, 조성, 구조 및 기계적 특성은 초기 손상을 견디는 환자의 예상에서 중요하다(Richardson 외, 2016, Compr Physiol.; 5(4): 1877-1909). 유사하게, '경색 확장' 현상(경색 영역에서 심장 조직의 신장 및/또는 얇아짐)은 심장의 기계적 및 다른 특성을 상당히 변화시킬 수 있으며, 이는 리모델링된 심장의 펌핑 용량이 더 이상 충분하지 않으면, 심실 리모델링 및 심부전의 발달에 잠재적으로 기여한다. 반대로, 반흔 조직은 경색 후 건강한 조직보다 상당히 더 강성이어서, 조직이 위치하는 심방실을 팽창시키기 위해 더 큰 압력을 필요로 하는 것이 또한 일반적이다. 두 효과는 동일한 영향을 받은 조직 내에서도 다양한 균형에서 발견될 수 있다.
이러한 경쟁 효과, 및 심근 경색 후와 같은 심장 손상 후에 발생하는 상당한 보상 반사 (예를 들어, 압력을 증가시키는 작용을 하는 전신 정맥/정맥수축의 수축, 프랭크-스타링 메카니즘을 통한 건강한 심근에 의한 수축력 발생의 증가)로 인해, 기존의 방법에 의한 심장 손상 후의 기능의 감소를 평가하는 것이 어려울 수 있다. 보상 반사는 종종 (매우 큰 경색의 경우를 제외하고) 심장 출력을 거의 정상 수준으로 회복시킬 수 있지만, 경색 후에 일반적으로 변화하는 측정, 이를테면 수축말 부피 증가가 있다 (Richardson 외, 2016).
이를 염두에 두고, 심장 반흔 또는 다른 손상을 갖는 대상체에 적합한 모델은 심장을 정확하게 모델링하기 위해 지식-기반 또는 대상체 특정 방식으로 인자들을 고려할 필요가 있을 것이다. 나타낸 바와 같이, 임의의 이러한 특정 모델은 전기생리학적(활동 전위의 전달) 및 기계적(수축성, 강성, 탄성)을 커버하는 반흔 조직의 특성뿐만 아니라, 이러한 조직이 심장의 전체 기하구조에 미치는 효과를 인식해야 할 것이다. 이는 반흔 조직의 크기, 위치, 경신경 범위, 및 메이크업뿐만 아니라, 그의 투과성 또는 그렇지 않으면 잠재적인 투과 작용을 정확하게 평가하고, 기존의 프레임워크 내에서 이를 모델링하는 것을 필요로 한다. 마찬가지로, 구조적 심장 결손들의 정확한 모델들은 해당 심장의 특정 모폴러지와 밀접하게 매칭하고 부과된 제약들이 주어지면 혈류를 결정할 필요가 있을 것이다.
병리학과는 독립적으로 추가의 지식-기반 또는 환자-특이적 정보를 고려하는 것이 또한 중요하다. 예를 들어, 성-특이적 차이는 남성 및 여성 심장 및 심근 세포 사이에 존재하며, 이온 채널 발현 및 전도 속도 차이를 포함하며, 성인 및 어린이의 심장 사이에도 차이가 존재한다.
세포 모델은 이온 채널 전도도, 막관통 전압, 및 칼슘 전이 중 하나 이상에 관한 전기생리학적 파라미터를 포함할 수 있고; 및/또는 강성, 응력, 스트레인, 탄성, 및 수축성 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 전기기계적 파라미터들을 포함할 수 있다.
심장의 3차원 모델을 구성하는 단계는 전기생리학, 고체 역학, 및 유체 역학 중 하나 이상을 포함하는 경계 조건을 설정하는 단계; 및/또는 기능 요소에 섬유 배향을 부여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 심장의 3차원 모델 내의 기능 요소는 전도도 파라미터와 결합될 수 있다. 전기생리학적 및 전기기계적 파라미터들 중 하나 이상은 3차원 모델에 대해 직교성일 수 있다.
심장 모델은 개체의 심장과 관련될 수 있다. 볼륨 메시는 기존의 집단 모델 또는 특정 개별 환자에 기초할 수 있고/있거나; 개체 특정 정보에 기초하여 선택될 수 있다. 개체 특정 정보는 연령, 성별, 질병 상태, 및 식별된 심장 모폴러지 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
하나 이상의 이종 영역은 태그되지 않은 영역에 비해 상이한 전기생리학적 및/또는 전기기계적 파라미터가 부여된 관련 세포 모델을 갖는 기능 요소에 의해 파퓰레이트된 하나 이상의 태그된 영역을 포함할 수 있다. 태그된 영역은 개체 특정 정보에 기초하여 식별될 수 있고, 개체의 심장의 스캔에 기초하여 확인될 수 있다. 태그된 영역은 섬유증, 경색, 비대 및 허혈 중 하나 이상에 의해 영향을 받는 조직에 상응할 수 있다. 태그된 영역은 하나 이상의 전기생리학적 파라미터가 결여될 수 있고, 바람직하게는 전도도가 결여되거나 극히 낮은 전도도를 가질 수 있다 태그된 영역은 하나 이상의 전기기계적 파라미터가 결여될 수 있고, 바람직하게는 수축성이 결여될 수 있다. 태그된 영역은 태그화되지 않은 영역에 비해 상이한 강성이 부여될 수 있다 태그된 영역은 기능 요소에 의해 파퓰레이트되지 않을 수도 있다.
복수의 한정된 조직 유형은 심내막, 중심근 및 심외막 조직 유형을 포함할 수 있다. 조직 유형 중 하나는 상대적으로 증가된 전도도를 가질 수 있다.
볼륨 메시의 적어도 일부는 전기생리학적 활성화가 개시되는 활성화 영역으로서 정의될 수 있다.
세포 모델의 전기생리학적 또는 전기기계적 파라미터 중 하나 이상은 개별-특이적 정보에 기초하여 선택될 수 있다. 개체 특정 정보는 연령, 성별, 질병 상태, 및 식별된 심장 전기생리학 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 것은 하나 이상의 메시지 전달 인터페이스를 통해 결합된 전기기계적 시뮬레이션들 및 전기생리학적 시뮬레이션들 각각에 대한 시뮬레이션 코드의 인스턴스를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션은 단계적으로 수행될 수 있으며, 하나의 시뮬레이션 단계에서의 전기 기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션 단계는 이전의 시뮬레이션 단계의 결과에 대해 수행된다. 각각의 시뮬레이션 단계에서, 전자기계적 단계 다음에, 방법은 고체 역학 시뮬레이션 단계를 수행하는 단계 및 고체 역학적 시뮬레이션 단계의 결과에 응답하여 유체 역학적 시뮬레이션 단계를 실행하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 방법은 심장의 기계적 활성을 결정하기 위한 하나 이상의 바이오마커의 계산을 더 포함할 수 있다. 하나 이상의 바이오마커는 하나 이상의 의사 심전도(electrocardiogram, ECG); 칼슘 전이의 볼륨 적분; 칼슘 전이의 볼륨 적분; ECG 모폴러지 및 QRS 지속시간; AV(Atrio-ventricular) 및 VV(inter-ventricular) 지연; 심장 출력을 추정하기 위한 LVOT(LV outflow tract)의 속도-시간 적분; LVESV(LV end-systolic volume); LVEF(LV Ejection fraction); GLS(Global Longitudinal Strain); ESVI(End-Systolic Volume Index); SDI(Systolic dyssynchrony index); 3D 심장초음파 검사 영역 LV 시간-볼륨 곡선으로부터의 LV 심장 수축 비동기화; 및 혈류역학적 힘 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 위에서 설명된 가능성들 중 어느 하나에 따른 심장을 시뮬레이션하는 방법이 제공되고, 경색 반흔 모델을 나타내기 위한 하나 이상의 태그된 영역을 수립하는 단계, 볼륨 메시의 적어도 하나의 부분을 페이싱(pacing) 위치로서 정의하는 단계, 및 정상 상태에 도달할 때까지 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및/또는 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행함으로써 시뮬레이션들을 위한 3D 정상 상태를 수립하는 단계를 더 포함한다. 정상 상태에 도달하면, 3차원 모델 내에 포함된 기능 요소들의 세포 모델들에 대한 상태 변수 값들이 저장된다. 본 방법은 3차원 모델을 저장된 상태 변수 값들로 복귀시키는 단계, 적어도 하나의 페이싱 위치에서 제1 자극(S1)을 개시하는 단계, 지연 후에 동일하거나 상이한 페이싱 위치에서 제2 자극(S2)을 추가하는 단계, 불응 자극이 이루어질 때까지 점진적으로 감소되는 지연으로 자극들(S1, S2...)을 반복하는 단계, 및 불응 자극을 이루지 않는 최단 지연과 동일한 지연으로, 일련의 자극들(S1, S2...)에 의한 활성화를 개시하는 단계를 포함하는 빈맥 유도 프로토콜을 수행하는 단계를 포함한다. 그 후, 동일한 페이싱 위치에서 추가 지연으로 추가적인 자극(S3, S4...)을 추가하는 단계를 더 포함하여, 이전 활성화 단계들이 반복된다. 본 방법은 빈맥이 관찰되는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다.
빈맥은 의사 심전도의 변화를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 빈맥 유도 프로토콜은 상이한 페이싱 위치들 또는 이들의 조합들을 사용하여 반복될 수 있다.
경색 반흔 모델을 나타내는 영역들은 하나 이상의 전기생리학적 또는 전기기계적 파라미터들의 변형들을 갖는 기능적 요소들에 의해 파퓰레이트될 수 있다. 경색 반흔 모델을 나타내는 영역들은 기능 요소들에 의해 파퓰레이트되지 않을 수 있다.
또 다른 양태에서, 세포 모델의 전기생리학적 파라미터가 막관통 이온 채널의 모델을 포함하는, 위에서 설명된 방법의 임의의 변형에 따른 방법이 제공된다. 방법은 막관통 이온 채널의 모델을 정의하는 단계를 더 포함하며, 이는 각각의 이온 채널에 대한 인간 집단에서 표현형의 스펙트럼을 결정하는 다양한 파라미터 값을 수립하는 단계, 및 표현형의 스펙트럼으로부터의 값의 조합으로부터 시뮬레이션을 위한 시험 가상 집단을 구축하는 단계를 포함한다.
표현형들의 스펙트럼은 전기생리학적 바이오마커를 정량화함으로써 평가될 수 있다. 표현형들의 스펙트럼은 정상 또는 질병의 극단들에 대한 표현형들을 포함할 수 있다.
설명된 방법들은 단일 모델들에서, 또는 시험 가상 집단에 걸친 이온 채널들에 대한 하나 이상의 약물의 효과를 결정함으로써 약물들의 심장독성을 수립하는 단계를 더 포함할 수 있다. 하나 이상의 약물의 효과는 체외 연구로부터의 정보를 채용함으로써 수립된다.
추가 양태에서, 위에서 설명된 방법들의 임의의 변형에 따른 방법이 제공되되, 시뮬레이션들은 심장에 대한 하나 이상의 치료의 효과들을 모델링하기 위해 사용된다. 이들 치료들 중 하나 이상은 페이스메이커 설치, 약물 치료, 및 절제 요법으로부터 선택될 수 있다. 이러한 방법은 이러한 치료의 효과를 예측하는데 사용될 수 있고, 이러한 치료가 발생하기 전, 발생하는 동안 및/또는 발생한 후에 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 근육을 시뮬레이션하는 방법이 제공되고, 방법은 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 근육 모델을 수립하는 단계를 포함하고, 근육 모델은 복수의 기능적 요소들을 포함한다. 본 방법은 근육 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형들을 정의하는 단계를 더 포함한다. 각 조직 유형에 대해, 해당 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델이 정의되되, 각 세포 모델은 해당 조직 유형에 대한 전기생리학적 및 전기기계적 속성들을 기술하는 상미분 식들의 시스템을 포함하며, 시스템은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술한다. 각 세포 모델에 대해, 정상 상태에 도달하거나 정상 상태가 수용될 때까지, 다수의 활성화 이벤트들이 시뮬레이션된다. 근육의 3차원 모델은 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 영역들 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트됨 ― 을 포함하는 볼륨 메시를 생성함으로써 구축된다. 하나 이상의 이종 영역이 결정되되, 하나 이상의 이종 영역은 각자의 조직 유형에 대한 정상 속성들로부터 달라지는 전기생리학적 및/또는 전기기계적 속성들을 가진다. 각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향이 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의된다. 본 방법은 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계를 더 포함한다.
도 1은 심장 펌핑 작용이 결합된 문제들, 즉 고체의 기계적 변형을 유도하는 활동 전위의 전파로 분해될 수 있음을 도시하며, 이 둘은 함께 고체 도메인 모델을 정의하며, 고체의 기계적 변형은 유체 도메인 모델에 의해 표현되는 유체에 대해 일을 수행한다.
도 2는 Hodgkin 및 Huxley에 의해 개념화된 막관통 이온 전류 모델을 도시한다.
도 3은 심장의 모델들 상에서 선택될 수 있는 예시적인 초기 활성화 영역들을 도시한다.
도 4는 서브도메인 파티셔닝 및 상기의 서브도메인들 사이의 상호통신을 수반하는, 설명된 시뮬레이션들에 대한 고성능 컴퓨팅의 구현의 예시적인 표현을 도시한다. 물리적 서브도메인들 Ωa 및 Ωb는 습윤 표면 Γc와 접촉하며, 여기서 각 서브도메인은 세 개의 파티션들로 세분된다.
도 5는 본원에서 설명되는 하나 이상의 실시예에 따른 근육 조직을 시뮬레이션하는 방법의 주요 단계들을 도시한다.
도 6은 다수의 활동 전위들을 시뮬레이션함으로써 세포 모델을 초기화하는 것과 관련된 단계들의 예시적인 표현을 도시한다.
도 7은 3차원 볼륨 메시를 생성하고 파퓰레이트하는 것과 관련된 단계들의 예시적인 표현을 도시한다.
도 8은 설명된 바와 같이 생성된 장기 모델에 걸쳐 결합..된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적과 관련된 단계들의 예시적인 표현을 도시한다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 환자들의 가상 집단을 생성하기 위한 예시적인 프로세스를 도시한다.
도 10은 가상 집단을 나타내는 설명된 바와 같이 모델들을 생성하는 것과 관련된 단계들의 대안적인 기본 표현을 도시한다.
도 11은 설명된 바와 같이 생성된 모델에 대한 하나 이상의 약물의 효과를 시뮬레이션하는 것과 관련된 단계들의 예시적인 기본 표현을 도시한다.
도 12는 모델에서 경색 반흔의 태그된 영역을 정의하고 설명된 바와 같이 생성된 심장 모델에 걸쳐 다수의 활성화들을 시뮬레이션하는 것과 관련된 단계들의 예시적인 표현을 도시한다; 그리고
도 13은 설명된 바와 같이 생성된 심장 모델에서 빈맥 또는 다른 부정맥을 유도하는 것과 관련된 단계들의 예시적인 표현을 도시한다.
본 발명을 제시하기 전에, 본 발명의 이해를 돕는 다수의 정의가 제공된다. 본원에서 인용된 모든 참조 문헌들은 그 전체가 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "근세포", "근육 세포" 및 유사한 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 근육 조직에 존재하는 수축성 세포 또는 섬유를 지칭한다. 골격근은 근육 섬유로 형성될 수 있으며, 이는 근아세포의 융합에 의해 형성된 다핵성 합포체이다. 이러한 세포들 또는 섬유들은 활동 전위에 응답하여 수축하고, 따라서 연관된 구조들에 작용하는 힘을 생성하고, 세포 또는 섬유를 따라, 그리고 근육 조직의 특정 유형들의 이웃하는 세포들에 활동 전위 신호를 송신할 수 있다.
용어 "심근 세포", "심장 근세포", "심장근 근육 세포", "심근 근육 세포" 및 유사한 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 심장 근육을 구성하는 근육 세포를 지칭한다. 이들 세포는 활동 전위에 반응하여 수축하고, 따라서 심장 내의 혈액에 작용하는 힘을 생성하고, 활동 전위 신호를 이웃 세포에 전송할 수 있다.
용어 "활동 전위" 또는 "전기 임펄스"는 특정 세포, 이를테면 뉴런 및 근육 세포의 세포막을 가로질러 겪은 전압의 신속하고 주기적인 변화에 관한 것이다. 이러한 활동 전위는 막에서 이온 채널의 개방 및 폐쇄에 의해 매개되고, 심장 세포의 수축을 촉발한다. 활동 전위는 세포를 가로질러 전파되고 갭 접합부를 통해 이웃하는 심장 세포로 전달될 수 있다. 특히, (His-Purkinje 네트워크를 구성하는) 심장 내의 특정 특수화된 세포는 심장에 걸친 활성화의 확산을 조정하기 위해 더 빠른 레이트로 활동 전위를 전도한다. 건강한 심장에서, 활동 전위는 심장박동에 상응하는 간격으로 동방절의 특수화된 세포에 의해 자발적으로 생성된다.
본 발명의 방법은 선택된 환자의 것과 일치하도록 하나 이상의 표준 심장 모델의 점진적인 개선을 포함한다.
본 발명의 실시예들의 구현은 심장의 컴퓨터 모델링을 수반한다. 사용된 모델링에 대한 접근법의 일반적인 양태들이 아래에서 설명될 것이고, 모델 구현 및 적응의 상세들은 특정 실시예들이 상세히 설명될 때 나중에 설명된다.
3차원 물체의 모델링은 전형적으로 메시를 사용하여 수행된다. 이것은 다수의 폴리헤드라(polyhedra)로서 3차원으로 물체를 기술하는 정점, 에지 및 면의 집합이다. 심장과 같은 물체의 표현을 위해, 이것은 심장의 모든 기능적으로 관련된 볼륨들을 표현하는 볼륨 메시이다. 볼륨 메시(volumetric meshes)는 유한 요소 분석(finite element analysis)에 널리 사용되며, 여기서 큰 시스템은 더 작은 더 간단한 부분으로 세분된다. 개별 부품들의 거동은 비교적 간단한 식들의 시스템에 의해 기술되며, 전체 시스템의 거동은 컴포넌트 문제들의 집합에 대한 솔루션에 의해 기술된다. 이것은 전형적으로 부분 미분 식들의 복소수 세트에 대한 최상의 유효 솔루션을 찾는 것을 수반한다.
심장은 복잡하고 단단히 결합된 시스템의 시스템이다. 따라서, 다중-물리 기술(유체-전기-기계적 또는 적어도 경우에 따른 전기-기계적)이 완전한 기술을 위해 필요하다. 이들 시스템은 개별적으로 모델링될 수 있지만, 솔루션은 물론 그들 사이의 적절한 결합을 갖는 각각의 물리적 시스템에 대한 일관된 결과를 제공할 필요가 있을 것이다. 당업계에서 완전히 결합된 3 물리 시스템의 예는 문헌[Watanabe 외Multiphysics simulation of left ventricular filling dynamics using fluid-structure interaction finite element method", Biophysical Journal, 2004;87(3):2074-2085]에 기술되어 있으며, 문헌[Hosoi 외 "A multi-scale heart simulation on massively parallel computers" in International Conference for High Performance Computing; 2010; New Orleans, Louisiana]에 기술된 시뮬레이션에서 이러한 접근법을 사용한다. 본원에서 기재된 모델링 및 계산 접근법의 추가 세부사항과 함께 존재하는 모델의 검토는 문헌[Santiago 외, "Fully coupled fluid-electro-mechanical model of the human heart for supercomputers”, International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, 2108;34:e3140]에서 찾을 수 있다. 다음에 오는 계산적 접근법이 아래에서 설명되고, 이어서 물리학의 각각의 영역에 대한 수학적 모델링의 논의가 이어진다.
물리적 관점에서, 심장 펌핑 작용은 3가지 결합된 문제로 분해될 수 있다: 고체의 기계적 변형을 유도하는 활동 전위의 전파, 이 둘은 함께 고체 도메인 모델을 정의함, 유체 도메인 모델에 의해 표현되는 유체에 대한 작업을 수행하는 고체의 기계적인 변형은 도 1에 도시되어 있다. 2개의 결합 포인트들은 전기기계적이고 유체-구조이며, 이들 양자는 양방향 결합들이다. 설명된 접근법에서, 유체 역학 부품은 변형 메시 상의 임의의 라그랑지-유러리안(ALE) 방식을 사용하여 해결된다. 유체 메시 변형은 제4 문제로서 고려되며, 이는 비균질 확산을 갖는 푸아송 식식으로 해결된다.
4가지 문제는 일부 공통적인 특징을 공유한다. 4가지 문제는 비구조화된 메시 상에서 유한 요소법(FEM)을 사용하여 공간에서 이산화된다. 여기서, 테트라헤드라를 사용한다. (유체 역학, 전기생리학 및 메시 변형에 필요한) 1차 도함수 시간 의존성은, 처리된 문제에 따라, 이러한 기술들: 포워드 오일러, 백워드 오일러 또는 크랭크-니콜슨 중 하나에서 유한 차이 방법(FDM)을 사용하여 시간적으로 이산화된다. 2차 도함수 시간 의존성(고체 역학)은 또한 FDM을 사용하여 이산화되지만, 이 경우 α-일반화된 뉴마크 방식을 따른다.
이산화되면, 연속 역학 모델은 대수 시스템에서 변환된다. 메시 변형 문제 이산화는 선형 대수 시스템을 초래하지만, 유체 역학, 고체 역학 및 전기생리학은 비선형 시스템을 산출한다. 비선형 문제는 선형화되고 Jacobi(고정점) 또는 뉴턴 반복으로 해결된다.
심장을 모델링하기 위해, 이들 4개의 문제들 각각은 매우 클 수 있고, 효과적인 계산을 위해 병렬화를 요구한다. 실시예들에서, 모든 4개의 경우들은 태스크들에 대한 MPI 및 스레드들에 대한 OpenMP를 사용하여 병렬화를 위한 하이브리드 방식에 의해 핸들링될 수 있다. MPI(Mesage Passing Interface)는 태스크들이 서로 독립적으로 병렬로 실행될 수 있게 함으로써 병렬화를 지원한다 ― 여기서 자동 메시 분할 방식이 (예를 들어, METIS를 사용하여) 구현될 수 있다. 오픈MP(Open Multi-Processing) 스레드들은 루프들 ― 예를 들어, MPI 태스크들의 헤비-듀티 루프들의 병렬화를 위해 사용될 수 있다. 각각의 문제에 대해 사용되는 식들의 시스템이 이제 더 상세히 설명되며, 그 후에 계산 접근법이 추가로 설명된다.
근세포들에 걸쳐 그리고 근세포들 사이에서 활동 전위의 전파에 특히 주의하여, 심장 조직의 전기생리학의 모델들은 문헌[Vzquez 외 "A massively parallel computational electrophysiology model of the heart", Int. J. Numer. Meth. Biomed. Engng. (2011), 및 Lafortune 외 "Coupled electromechanical model of the heart: Parallel finite element formulation", Int. J. Numer. Meth. Biomed. Engng. 2012]에서 자세히 논의되었다. 전기생리학(EP) 문제는 조직 및 세포 모델들에서 분해된다. 조직 모델은 이방성 확산 식에 의해 지배되는 단일도메인 모델을 사용하여 해결된다.
이온이 심근 세포 막을 가로지르는 두 가지 주요 방법이 있다: 능동 수송 및 확산. Nernst 식은 이온 운동으로 인한 트랜스멤브레인 전압을 정의하기 위해 사용된다:
식 1
여기서, V는 전위이고, 는 셀 외부의 이온의 농도이고, 는 셀 내부의 동일한 이온의 농도이며, R은 가스 상수이고, z는 이온의 원자가이고, F는 패러데이 상수이다.
휴지 셀 내의 이온은 Goldman-Hodgkin-Katz 식에 의해 정의되는 전기화학적 평형으로 존재한다:
식 2
여기서 은 막전위이고, 은 특정 이온에 대한 막의 투과성이고, 은 특정 이온의 농도이다.
Hodgkin-Huxley 다음에, 도 2에 도시된 바와 같이, Hodgkin-Huxley 공식에 기초하여, 그리고 옴의 법칙에 따라, 각 이온 전류는 다음과 같이 정의될 수 있다:
식 3
이들의 Nernst 전위가 주어진다:
식 4
전도도는 다음과 같이 정의될 수 있다:
식 5
여기서, n, m 및 h는 각 이온 채널의 게이팅 키네틱스를 정의하는 게이팅 변수이다. Kirchhoff의 전류 법칙을 사용하여, 도 2의 전기 회로 시스템을 풀어 막관통 전류를 계산한다:
식 6
따라서, 막전위는 다음과 같이 추정될 수 있다:
식 7
여기서, 각각의 전도도 는 멤브레인을 가로지르는 각각의 이온에 의해 생성되는 전류의 양을 결정한다.
세포막 내의 이온 채널 단백질 발현의 밀도는 세포 내의 분자 상호작용에 영향을 미쳐, 정상 또는 이병 표현형의 범위를 결정할 수 있는 다양한 표현형을 제공한다. 단백질 복합체의 가소화는 심근 세포 기능의 주요 결정인자이다. 예를 들어, 가장 우세한 유전적 장애는 선천성 장 QT 증후군(LQTS)이다. LQTS는 탈분극 전류의 돌연변이-유도된 감소 또는 탈분극성 전류의 증가에 의해 야기된다. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4471480/ 또는 Abriel H, Rougier JS, Jalife J. Ion channel macromolecular complexes in cardiomyocytes: roles in sudden cardiac death. Circ Res. 2015;116(12):1971-1988. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.305017 ).
Hodgkin-Huxley 모델 공식 내에서, 전류 밀도에 대한 이러한 변동들 중 일부는 채널 전도도가 기준선에 남아 있는 경우 1과 동일할 수 있는 인자 k만큼 각자의 기준선 값들 주위의 전도도() 증가 또는 감소로서 모델링될 수 있다. 결과적으로, 막전위는 다음과 같이 표현될 수 있다:
식 8
이온 채널 동역학(게이트 변수)은 또한 활동 전위 표현형에서의 돌연변이-유도된 변이에 기여할 수 있고, 따라서 이들은 또한 특정 이병 상태를 나타내기 위해 수학적 모델 내에서 변형될 수 있다.
인자 k는 실험 또는 임상 세팅에서 측정된 특정 리모델링에 관한 실험 지식이 제공된 다양한 전도도 값을 근사화하는데 사용될 수 있다.
세포 모델은 비선형 상미분 식(ODE) 시스템으로서 조직 모델에 플러그된다. EP 모델의 일반적인 형태는 다음과 같다:
식 9
여기서 이다.
식 10
여기서 V는 활성화 전위이고 Cm은 멤브레인 커패시턴스이다. Iapp(t)는 인가된 전류, 전형적으로 초기 활성화를 부과하는데 사용되는 임펄스이다. Iion은 이온 전류 항(ionic current term), 고려되는 모든 이온 전류의 합이며, 그 다이나믹스는 세포 모델 현상학적 또는 기계적 설명에 의존한다. 인간 심실에 대한 O'Hara-Rudy 세포 모델은 여기서 모든 임계 막관통 전류 및 세포 유형 분화를 모델링하는데 사용되지만, 임의의 심근 세포 모델이 단일 세포 막관통 전압 역학을 재생하는데 사용될 수 있다. 세포 및 조직 모델 둘 다를 조합하면, 결과적인 통제 시스템은 다음과 같다:
식 11
여기서 Gij는 전도도 텐서이고 Sv는 표면 대 볼륨 비이다. Gij는 위치에 의존하며, 각각 섬유 국부계 (fi,ni,ti)로부터의 각각의 지점에서 계산되고, 종방향, 수직 및 횡방향 정규화 벡터는 다음과 같다:
식 12
gf, gn, 및 gt는 각 전도도이다. 전형적으로, 전도성은 섬유를 따라 더 높아서, 전도성 gf는 횡방향 전도성보다 3배 더 크다. 대부분의 경우, 전도는 횡방향으로 등방성인 것으로 간주되므로, gn = gt이다. 섬유는 각 노드에서 국부 기저를 형성하는 f i , n i , 및 t i 를 통해 조직 분할 노드 각각에서 정의된다. 이러한 방식으로, 섬유 방향은 심근의 복잡한 해부학적 설명에 따른 노드 필드로서 정의된다. 전기기계적 결합이 존재할 때, 전기생리학은 변형된 구성에서 해결되고, 따라서 전도도 항을 변경한다.
식 11의 시스템은 1차 Yanenko 연산자 분할을 사용하여 공간 및 시간 각각에 대한 FEM 및 FDM을 사용하여 이산화된다:
세포 모델
조직 모델 , 여기서
업데이트
식 13
식 13에서, 은 2개의 시간 단계들 사이의 미지의 차이이고, M은 질량 행렬이고, G는 강성 행렬이다.
고체 역학 모델은 다음과 같다. Xj는 기준(또는 재료) 구성에서 재료 지점으로서 정의될 수 있고, xi는 변형된 구성에서 대응하는 지점이다. 기준 구성에 대한 모멘텀의 평형의 식은 다음과 같이 작성될 수 있다:
식 14
여기서, ui는 알려지지 않았고, ρs는 (기준 부피에 대한) 조직 밀도이다. 장력(Pji) 및 벡터(bi)는 각각 변형되지 않은 구성에서 제1 피올라-키르치오프 응력 텐서(공칭 응력) 및 분배된 신체 힘을 나타낸다. 코시 응력 σ = J- 1PFT는 변형 경사 텐서 를 통해 공칭 응력과 관련된다. J = det(F)는 야코비 행렬식이다. 심장 조직 모델에서, 응력은 수동 및 능동 부분들의 조합인 것으로 가정된다:
식 15
여기서, f = fi는 전기생리학에서 이미 사용된 섬유를 따른 정규화된 벡터이다(식 12). 수동 부품은 약간 압축 가능하고, 탄성이며, 불변형(invariant-type) 재료로, 그리고 횡단 등방성 지수 스트레인 에너지 함수 W(b)를 통해 모델링된다. 에너지 함수 W(b)는 다음과 같이 우측 코시-그린 변형 b 및 스트레인 불변에 관한 코시 응력 σp에 관한 것이다:
식 16
스트레인 불변체 I1 및 I4 는 각각 비콜라겐 물질 및 근육 섬유 강성을 나타낸다. 파라미터 a, b, af, bf는 실험적으로 결정된다. K는 압축성을 설정한다. 벡터 f는 섬유 방향을 정의한다. 모델이 약간 압축가능하기 때문에, 압축가능한 항에 대한 이방성 효과는 무시된다.
심장 조직이 점탄성으로 치료될 수 있는 동적 접근법이 용액에 사용된다. 레일리 댐핑(Rayleigh damping)은 재료 모델에서 점탄성 효과를 대체하여 스퓨리어스 진동을 제거하기 위해 사용된다. 공간 및 시간에서 솔리드 메카닉스 미분 식을 이산화하기 위해 FEM 및 FDM을 사용한 후, 레일리 댐핑 항을 포함하여, 이것은 다음과 같이 제공된다:
식 17
여기서, a, v 및 u는 각각 가속도, 속도 및 변위이고, B는 소스 항이다. 이 식에서, M은 질량 행렬이고, K(u)는 강성 행렬이며, C(u)=αM + βK(u)는 레일리 감쇠 항이다. α 및 β는 감쇠하는 주파수의 함수로서 선택된다. Rayleigh 감쇠 항의 일반적인 형태에서, C는 구조의 질량(M) 및 강성(K)에 비례한다. 수치 실험 후, c = 5 및 ω = 200Hz의 값은 적절한 댐핑을 제공한다.
이 시스템은 명시적으로 해결될 수 있다. 식 17은 다음과 같이 재작성될 수 있다:
식 18
여기서, 점성력은 fvis = - cαMv이고, 내부력은 fint = -K(un)un이다. Md가 대각 질량 행렬이면, 결과적인 명시적 방식은 다음과 같다:
식 19
식 20
식 21
위첨자 "n" 및 "n+1"은 변수가 각각 시간 tn 및 tn+1에서 평가됨을 나타낸다.
양방향 모델은 전기기계 결합에 사용된다. 전기기계적 방향에서, 세포막의 탈분극은 응력 활성 부분으로서 모델링된 근세포의 기계적 변형을 촉발한다(식 15에서 σ act). 여기서, Hunter-McCulloch-ter Keurs 모델 또는 생물물리학적 기반 모델(즉, Land 외 2017)이 심근을 기술하는데 사용된다 ― 이는 활성 응력이 섬유의 방향으로만 생성되고 심장 세포의 칼슘 농도에 의존한다고 가정한다:
식 22
여기서, C50은 σmax의 50%에 대한 칼슘 농도이고, n은 곡선의 형상을 제어하는 계수이고, σmax는 최대 신장비 λ=1에서 발생된 최대 인장 응력이고, β는 생성된 활성 응력을 스케일링하는 파라미터이다.
반대 방향으로, 기계-전기 피드백은 기하학적 결합으로서 처리된다(대안적으로, 이는 신장-활성화된 이온 채널로서 처리될 수 있다). 이러한 결합은 변형된 구성에 대한 전기생리학적 문제를 해결함으로써 얻어질 수 있다.
변형된 구성에서 해결할 때, 매트릭스 및 벡터는 입력으로서 기준 노드 위치(Xa i)를 갖는 서브루틴 내부에서 조립된다. 변형된 전기생리학은 입력을 Xa i에 간단히 재부여함으로써 해결된다. 이러한 전기생리학 어셈블리 접근법은, 매트릭스들이 매 시간 단계에서 재계산되더라도, 고체 및 유체 역학보다 계산적으로 훨씬 덜 비싸다.
식 13은 변형된 구성 상의 노드 좌표를 사용하여 공간 도함수를 계산하고, 식 12로부터 획득된 G 대신에, 변형된 확산 매트릭스 Gd를 계산한다:
식 23
캐비티들 및 용기들 내부의 전산 유체 역학(CFD)은 임의의 라그랑지-유러리안(ALE) 방식을 사용하여 변형가능한 메시 상의 뉴턴 유체에 대한 비압축성 유동 나비어-스토크스 식들에 의해 모델링된다. 흐름 식은 다음과 같다:
식 24
식 25
여기서, μ는 점도, ρf는 유체 밀도, vi는 속도, p는 기계적 압력, vm는 메시 속도이다. 콤팩트한 방식으로 식 24 및 식 25를 해결하기 위해, v:=vi라 정의하고, ε 및 σ를 다음과 같이 정의되는, 각각 변형의 속도 레이트 및 응력 텐서라 한다:
식 26
식 27
이를 통해, 미지수 U = [v,p]T, 미분 연산자 (U) 및 힘 항 F를 갖는 벡터를 다음과 같이 정의할 수 있다:
및
및
및
식 28
여기서 도메인 속도 vd는 식이 이산화되면 메시 속도 vm이 된다. 행렬 M = diag(ρfI,0)(여기서, I는 아이덴티티 텐서임)이면, 압축되지 않는 나비어-스토크스 식을 콤팩트 형태로 기록할 수 있다:
식 29
수치 모델은 대류 및 압력을 안정화시키기 위해 가변 멀티스케일(VMS) 기술을 사용하여, 공간에 대한 FEM 및 시간에 대한 FDM에 기초한다. 제형은 미지의 것들을 그리드 및 서브그리드 스케일 성분들로 분할함으로써 얻어진다(U = Uh +
Figure pct00058
). 이러한 서브그리드 스케일(
Figure pct00059
)이 또한 모델링된다. R(
Figure pct00060
) Navier-Stokes 잔기를 다음과 같이 정의할 수 있다:
식 30
따라서, 식
식 31
τ는 대류 속도에 따라 대각 행렬인 안정화를 위해 고려된다. 결과적인 시스템은 속도-압력 분할 전략을 통해 해결된다. 시간 분할은 2차 역차에 기초하고, 선형화는 피카드(Picard) 방법을 사용하여 수행된다. 각 시간 단계에서, 본 시스템은
=
식 32
는 속도(u) 및 압력(p) 벡터에 대해 해결되어야 한다. 슈퍼컴퓨터에서 이 시스템을 효율적으로 해결하기 위해, 분할 방식이 사용된다. Schur 보체는 Orthomin(1) 알고리즘을 사용하여 획득되고 해결된다. 그렇게 하기 위해, 모멘텀 식은 GMRES(일반화된 최소 잔류 방법)를 사용하여 두 번 해결되고 연속성 식은 수축된 공액 기울기(DCG) 알고리즘으로 해결된다.
ALE 방식은 메시 이동에 대한 다른 이산화 부분 미분 식의 솔루션을 요구한다. 우리는 강건하고 경계층들에서 또는 미세한 그레인 기하학적 피처들 주위에서 메시 구조를 보존하도록 허용하는 접근법을 이용한다. 메시 이동은 다음의 라플라시안 식에 의해 좌우된다:
식 33
이는 공간을 이산화시키기 위해 FEM을 사용하여 해결된다. 이 식에서, bi는 도메인에 대한 각 지점에서의 변위의 성분이다. 인자 αe는 메시 내의 최소 및 최대 요소 볼륨에 따라 메시 왜곡을 제어한다.
식 34
이러한 방식으로, 작은 요소들이 거의 변형되지 않은 채로 유지되지만, 큰 요소들은 가장 큰 변형들을 겪는다. 이 식은 수축된 공액 기울기 알고리즘(deflated conjugate gradient algorithm)으로 해결되는데, 이는 확산 계수들이 전공정에서 단 한 번만 계산되기 때문에 계산적으로 저렴하다. 접촉면에서의 임의의 라그랑지-유러(ALE) 경계 조건은 고체 역학 문제로부터의 노드 변위를 통해 설정된다. 이 식은 공간상 FEM에 의해 그리고 시간상 FDM에 의해 이산화되어, 단순한 확산 문제를 초래한다.
전산 유체 역학 자체 외에, 유체-구조 상호작용은 전술한 바와 같이 제4 문제로서 고려될 필요가 있다. 기계적 변형 및 유체 역학은 혈액(CFD를 사용하여 시뮬레이션됨)과 조직(CSM을 사용하여 시뮬레이션됨) 사이의 접촉 경계 또는 계면인 습윤 표면에서 결합된다. 이산 수준에서, 습윤 표면(Γc)에서, 변위 및 수직 응력 CFD 및 CSM의 연속성은 각각 강제되어야 한다:
식 35
접촉 경계(Γc)에 가해지는 수직 응력 은 다음과 같이 접촉 경계(Γc)에 적용되는 표면력으로서 변환된다:
식 36
여기서, nj는 표면에 대한 법선이다. 메시는 정합하도록 구성되고, Γc에서 일치 노드를 가지며, 결합 변수의 비보존성으로 이어질 수 있는 보간 근사를 회피한다.
이 문제에는 FSI 알고리즘에 대한 세 가지 요건이 있다. 첫째로, 고체 및 유체 밀도가 매우 유사하고 추가된 질량 불안정성이 나타나기 쉽기 때문에, 알고리즘은 이러한 문제를 다루기에 충분히 강건해야 한다. 두 번째로, 다중-물리 시뮬레이션들에 대해 채택된 계산 전략으로 인해, 강하게 결합된 스태거드 접근법을 필요로 한다. 셋째, 유체 및 고체 역학 문제가 잠재적으로 매우 크기 때문에, 두 문제는 병렬 프로그래밍 전략에 따라 실행되어야 하며, 이는 점대점 병렬 통신에서 병목을 피하기에 충분히 효율적인 결합 알고리즘을 필요로 한다. 이러한 문제들을 극복하기 위해, 콤팩트한 IQN(CIQN)으로 명명되는 인터페이스 준-뉴턴(IQN) 알고리즘의 수정된 버전이 개발되었다.
간략히 설명하면, 문제는 디리클렛-뉴만 분해 접근법으로 유체 및 고체 도메인들에서 분리된다. 이러한 방식으로, CSM 문제는 로 정의될 수 있고, CFD 문제는 , 여기서 Greek 서브인덱스는 자유도(DoF)를 나타낸다. 이를 통해, 각 반복에 대한 고정 소수점 알고리즘은 또는 로서 작성될 수 있다. 일반적인 방식으로, 문제는 로서 언급될 수 있다. 다음 반복을 로서 정의할 수 있다. 미지의 증분 Δxα 는 다음과 같이 근사화될 수 있다:
식 37
여기서, Wαi는 각 칼럼에서 미지의 증분들 를 포함하는 행렬이다. 마지막으로, λi는 다음의 문제를 해결함으로써 얻어진다:
식 38
여기서, 는 인터페이스 문제에 대한 잔여물이고, Vαj는 각각의 열에서 인터페이스 문제에 관한 잔여 증분들 를 포함한다.
시뮬레이션에 대한 계산 접근법은 이제 더 상세히 설명될 것이다. 실시예들에서, 적합한 시뮬레이션 코드의 2개의 인스턴스들 ― 일 예는 ALYA이고, 카소니(Casoni) 등의 "Alya: Computational Solid Mechanics for Supercomputers", Arch computat Methods Eng(2015) 22:557-576-에 기술된, 고성능 컴퓨팅을 사용하는 다중물리 시뮬레이션들을 위해 바셀로나 슈퍼컴퓨팅 센터에서 개발된 시뮬레이션 코드는 동시에 실행된다. 유체 메시 변형(ALE 문제) 및 유체 역학(CFD 문제)은 일 예에서 계산된다. 전기생리학(EP 문제) 및 고체 역학(CSM 문제)이 다른 예에서 계산된다. 실행 시간에, 각각의 인스턴스는 서브도메인으로 분할되고, 각 서브도메인은 MPI 태스크에 피닝된다. 인스턴스들 사이에서 효율적인 통신을 갖기 위해, MPI 포인트-투-포인트 통신 방식이 설정된다. 이 계획은 도 4에 도시된 바와 같이, (혈액 및 조직과 같은 2개의 상이한 물질을 분리하는) 습윤 표면 상의 적어도 하나의 요소를 갖는 각 서브도메인이 다른 물질에서의 그의 서브도메인 습윤 표면 요소 대응물과만 연통하게 한다. 도 4에서, Γc는 2개의 상이한 물질 Ωa 및 Ωb를 분리하는 습윤 표면이다. 각각의 재료는 상이한 병렬 Alya 인스턴스에서 시뮬레이션되고 3개의 서브도메인으로 분할된다 ― 이는 도 4의 예에서, 조인트 런이 총 6개의 MPI-태스크를 사용한다는 것을 의미한다. 효율적인 MPI 포인트-투-포인트 통신 방식에 따라 그리고 도면에 따르면, 상부 재료 내의 서브도메인(Ω3 a)은 Ω1 b와만 통신해야 하고, Ω2 a는 Ω1 b 및 Ω2 b와만 통신해야 한다. 솔루션 스킴은 도 4에 도시되어 있다. 초기화 후에, 각각의 시간 단계 동안, 병렬 솔버들은 엇갈린 방식으로 실행된다: 전기생리학/기계적 변형("tissue" Alya instance), 및 유체 메시 변형/유체 역학(fluid mesh deformation/fluid mechanics)("blood" Alya instance):
1. 인스턴스 조직: (a) 조직 전기생리학, 최종 고체 변위를 사용하여 활성화 전위 및 이온 농도를 업데이트, (b) 고체 역학, 최종 이온 농도를 사용하여 고체 변위를 업데이트.
2. 인스턴스 조직은 습윤 표면 노드 속도를 인스턴스 혈액으로 전달한다.
3. 인스턴스 혈액: (a) 메시 변형, 메시 변위 업데이트 (b) 유체 역학, 압력 속도 업데이트 및 압력 업데이트
4. 인스턴스 혈액은 습윤 표면 결절력을 인스턴스 조직에 전달한다.
5. 반복.
이 식 시스템을 풀기 위해 가우스-세이델(Gauss-Seidel) 방식을 사용하면, 기본적인 계산 접근법은 본질적으로 다음과 같다:
while Time loop do
while Coupling loop do
end
end
여기서 GS는 이완 알고리즘을 나타내고, dα 및 fα는 인터페이스에서의 변위 및 힘, 및 전기생리학(EP), 계산적 고체 역학(CSM), 임의의 라그랑지-유러리안(ALE), 및 계산적 유체 역학(CFD)은 관련된 상이한 문제들을 나타낸다.
심실, 심방, 및 대혈관을 포함하는 실제적인 인간 심장 기하구조는 Zygote Solid 3D 심장 모델에 기초할 수 있다. 이러한 기하구조는 50번째 백분위수 US 21-년-오래 카우카시아 남성(5% 미만의 평균 오차로 주장됨)을 나타낸다. 영상을 0.75 [mm] 두께의 MRI 슬라이스로부터 재구성하였다. 획득 및 재구성이 70% 이완기 동안 수행되었지만, 기하구조는 여전히 일부 잔류 응력을 받는다.
그러나, 엔드-디astolic 구성의 알려진 조건으로 인해, 기하구조는 응력이 없는 것으로 가정한다. ANSA 메싱 소프트웨어는 기하구조를 수정하고 계산적 메시를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 얻어진 기하구조의 주요 특징은 다음과 같다:
비특이적 구조가 제거된다 (즉, 지방 및 관상 혈관).
판막 첨판은 제거되어 방실 평면 내의 평면 표면을 갖는 공간을 폐쇄한다.
기하학적인 표면들은 서로 간에 맞도록 수정된다.
심방은 등방성 선형 고체 물질로 채워진다.
심내막의 내면은 평활화된다.
이러한 수축 시뮬레이션을 위해, 방실 판막은 완전히 폐쇄된 것으로 간주되고, 대동맥 및 폐 반월 판막들은 완전히 개방된 것으로 간주된다. 이 시뮬레이션에서, 심방은, 특히 관성의 관점에서, 모델의 더 양호한 수동적 기계적 거동을 제공하는 것 이외의 다른 목적을 갖지 않는다. 그리고, 고체 수동 재료로서, 밀도 ρ=1.04[g/cm3], 영률 E=5[Ba], 푸아송비 ν=0.0005로 포함된다.
여기서, 전기생리학 및 고체 역학 둘 모두는 동일한 메시 상에서 해결되고, 둘 모두의 문제들은, 임의의 유형의 병목 없이, 양쪽 경우들에서 동등한 병렬 성능을 갖는 동일한 코드 상에서 동시에 실행된다. 전기생리학이 종종 더 높은 메시 요건들을 갖는 것으로 고려되지만, 동일한 메시를 사용하는 것은 효율적인 보간 기술에 대한 필요성 및 수렴 문제들의 위험과 같은 동일한 물리적 도메인 상에서 2개의 메시들을 사용하는 문제들을 회피한다.
섬유 및 세포 분포는 심근의 전기적 탈분극 및 기계적 변형을 결정하는데 필요하다. 비록 확산 텐서 MRI에 의해 생체외에서 분포가 수립될 수 있지만, 생체내에서 현재 이용가능하지 않기 때문에, 규칙-기반 방법이 섬유 분포에 사용된다. 기존의 규칙 기반 방법들은 섬유 방향 및 셀 태그를 부여하기 위해 심장에서 각각의 노드의 상대적 위치를 찾는다.
여기서, LV 및 RV에 대한 섬유 분포는 규칙 기반 알고리즘을 사용하여 생성된다. 심실의 각 노드에 대해, 심내막 및 심외막까지의 최소 거리가 계산된다(dendo,depi). 이후, 두께 파라미터 e가 정의된다:
식 39
섬유는 생성된 국부 기부에 직각으로 구축되어, 매끄러운 각도 변화를 보장한다. 그 후, 섬유 배향은 다음에 의해 결정된다
식 40
여기서 n은 선형(n=1) 또는 큐빅(n=3) 변화를 결정한다. + 및 -π/3은 섬유에 대한 최대 및 최소 각도이다.
식 39를 통해, 셀 유형들이 또한 부여된다: 제1 1/3은 심내막 셀들이고, 제2 1/3은 중심막 셀들이며, 마지막 1/3은 심장외막 셀들인데, 각각의 유형은 약간 상이한 전기생리학적 파라미터들을 갖는다.
심실의 변형은 심실의 정점을 향한 판막면의 종방향 변위를 포함하여, 정점-기저 단축을 유도한다. 이는 심실의 적절한 변형을 보장하기 위해 관련 경계 조건으로 일부 주의를 기울일 필요가 있음을 의미한다. 여기서, 정상 변위는 변형된 형상을 위해 심실 심막에서 제한되고(dini = 0), 자유 변위는 접선 평면에서 허용되어, 경계는 미끄러진다. 문헌[Fritz 외 (Simulation of the contraction of the ventricles in a human heart model including atria and pericardium: finite element analysis of a frictionless contact problem. Biomech Model Mechanobiol. 2014;13(3):627-641)]에서 해결된 접촉 문제와의 유일한 차이는 이것들이 기준 구성에서 표면에 대해 dini = 0을 부과한다는 것이다. 이러한 "활주 심막(sliding pericardium)" 상태는 심막의 일부에만 부과되어, 밸브 평면에 가까운 영역을 자유롭게 남겨서 더 균일한 변형을 허용한다.
3가지 주요 문제에 대한 경계 및 초기 조건은 다음과 같다:
전기생리학 ― 경계 조건은 자연 유한 요소 노이만 조건으로서 부과되는 모든 곳에서 제로 정상 전기 플럭스이다. 반대로 명시된 경우를 제외하고, 좌측 및 우측 심내막은 초기 조건으로서 동기적으로 여기된다. 전산 전기생리학 문헌에서 가정된 바와 같이, 전체 심실 표면을 여기시키는 것은 푸르키네 시스템에 대한 양호한 근사치이다.
중실 역학 ― 심외막 영역에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 전술한 슬라이딩 심막 경계 조건이 사용된다. 유체-전기-기계적 결합 문제를 시뮬레이션할 때, 습윤 표면(즉, 심내막) 상에서, 유체 및 고체에 대한 응력 및 변위의 연속성은 전술한 바와 같이 처리된다. 마지막으로, 명시적으로 반대로 식별되는 경우를 제외하고, 외부 표면의 나머지는 자유롭게 변형된다.
유체 역학 ― 식 35에 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 유체 역학 문제에 대해 습윤 표면에서 미지물의 연속성을 강요하고 슬립 조건 v=0을 갖지 않는다. 유출 Γout의 경우, 안정화된 경계 조건을 사용한다:
식 41,
식 42
여기서, ρf는 유체 밀도이고, 용어 {v · n}- 는 v·n의 음의 부분을 나타내며, 이는 즉, v·n > 0이라면 {v · n}- = v·n, 또는 그렇지 않다면 {v·n}- = 0이다. 항 nT σn은 유출을 안정화시키는 반면, 식 41의 적분 항은 차수 0 Windkessel 모델로서 작용하여, 유출에 비례하는 압력을 부과한다.
모델에 사용된 벌크 특성은 하기 표 1에 제시되어 있다:
표 1 전기생리학, 고체 역학, 및 유체 역학에 대한 모델에서 사용되는 벌크 속성들a
특정 환자에 관한 이용가능한 데이터는 (예를 들어, 환자에 대해 유사한 연령, 성별, 크기 또는 심장 기하구조를 갖는) 출발점으로서 가장 적합한 기존의 모델을 선택하고/하거나 표준 모델에 대한 초기 조정을 행하기 위해 사용될 수 있다.
기능 요소 및 세포 모델 관리
모델을 생성하고 시뮬레이션들을 수행하기 위한 예시적인 방법과 관련된 단계들의 표시가 도 5에 도시된다. 본원에서 기재된 바와 같은 모델을 생성하기 위한 방법은 복수의 기능 요소를 포함하는 3차원 부피 메시의 구성을 수반하며, 여기서 각각의 기능 요소는 심장과 같은 근육 조직 또는 장기의 활성을 시뮬레이션하기 위해, 하나 이상의 전기생리학적 및/또는 전기기계적 파라미터를 기술하는 상미분 식의 시스템을 포함하는 지배 세포 모델과 연관된다.
이들 기능 요소는 반드시 또는 심지어 일반적으로 단일 세포를 나타내는 것은 아니며, 이는 심장 내의 세포 각각에 대한 개별 모델의 포함이 일반적으로 계산적으로 실현 가능하지 않을 것이기 때문이다. 오히려, 기능 요소는 특정 조직 유형에서 연속적인 부피의 유사한 세포의 활성을 나타낸다. 보다 추상적인 용어에서, 기능 요소는 심장 시뮬레이션 내의 국부 볼륨 공간에 위치되는 유사한 세포 유형의 특정 집단을 설명하는 다양한 이온 채널의 동역학을 나타내는 ODE에 대한 해결책을 나타낼 수 있다.
구성될 모델의 목적에 따라, 위에서 설명된 식들에서 설정되는 모든 가능한 특징들 및 파라미터들을 포함하는 것이 필요하거나 바람직하지 않을 수 있다. 예를 들어, 그 기계적 활동보다는, 모델링된 장기를 가로질러 그리고 그를 통해 여기의 확산을 모델링하는 것이 바람직하다면, 전기기계적 결합에 관한 파라미터들을 포함할 필요가 없을 수도 있다. 이러한 시뮬레이션은 이미 부정맥과 같은 문제에 대한 중요한 통찰을 제공할 수 있다. 순수 전기생리학적 시뮬레이션이 이러한 방식으로 생성될 수 있다. 혈류역학 정보와 같은 임상 심장 데이터와 유사한 마커들을 추출하기 위해 나중 단계에서 이러한 시뮬레이션들에 전기기계적 거동이 부가될 수 있다. 따라서, 생성될 모델의 유형은 얻어질 표적 바이오마커, 이를테면 전기생리학 정보 또는 혈액역학 및 역학 마커에 기초하여 선택될 수 있다
이를 염두에 두고, 세포 모델에 포함된 전기생리학적 파라미터는 이온 채널 전도도, 막관통 전압 및 칼슘 전이 중 하나 이상과 관련될 수 있다. 포함되는 전기기계 파라미터들은 강성, 응력, 스트레인, 탄성, 및 수축성 중 하나 이상과 관련될 수 있다.
심장 조직의 이질성을 반영하기 위해, 본원에서 설명된 바와 같은 모델은 모델의 생성의 일부로서 정의되는 다수의 조직 유형을 포함할 수 있다(10). 실시예에 나타낸 바와 같이, 조직 유형은 전체 장기 모델에서 조직을 파퓰레이트할 기능 요소를 지배하는 상이한 세포 모델을 특징으로 하며(20), 그 안에서의 동역학을 통제하는 상이한 ODE에 의해 표현된다. 예를 들어, 하나 이상의 모델링된 막관통 이온 채널은 약물 투여에 의해 또한 영향을 받는 상이한 전도도 동역학을 가질 수 있고, 막관통 전압 전위에 대한 값은 활동 전위 동안 하나 이상의 지점에서 상이할 수 있거나, 전도의 속도가 상이할 수 있으며, 또는 수축 활성이 변할 수 있다. 예를 들어, 심근 경색은 심장 근육 내의 특정 공간 위치에서 손상된 조직 거동을 재현하기 위해 다양한 이온 채널 전도도의 섭동(perturbation)에 의해 표현될 수있다. 수축 기능은 또한 이온 채널 동역학과 섬유증으로 인한 근육의 경직의 효과에 의해 감소될 것이다.
상이한 조직 유형의 표현은 심장 조직의 시뮬레이션에 특히 중요한데, 이는 심장의 이질성이 조직 전체에 걸친 활성화의 확산 및 결과적인 조정된 수축에서 매우 중요하기 때문이다. 종종, 이들 조직 유형은 '경막 세포 이질성' ― 심장 벽 내의 상이한 위치에서의 세포의 상이한 특성에 상응한다. 그 결과, 본원에서 기재된 바와 같은 심장 모델에서 종종 나타나는 조직 유형은 심내막, 중심근 및 심외막 조직에 상응한다. 언급된 바와 같이, 특히 중요한 것은 푸르키네 조직(Purkinje tissue)으로 알려진, 심장 전체에 걸친 활성화의 확산을 허용하는 조직의 표현이다. 이 조직은 심내막하(subendocardium)에서 심내막의 아래에 위치되고, 심내막과 분리된 조직 유형으로서 본 명세서에 기재된 바와 같은 모델에 존재할 수 있거나, 또는 이들 조직은 함께 치료될 수 있을 것이다. 예를 들어, 푸르키네 네트워크는 대략 300 내지 500, 통상적으로 대략 400 미크론의 두께를 갖는 고속 심내층(fast endocardial layer)으로서 근사화될 수 있다.
세포 모델에 부여된 파라미터는 모델링될 장기의 세부사항, 특히 모델링될 개체 또는 그룹의 특성에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 여성 표현형에서 총 재분극화 시간의 연장을 유도하는 활동 전위 연장과 같은 심근 세포 생리학 간에 성차가 결정되었다(Sacco 외, in preparation).
세포 모델 단계는 임의의 섭동 후에 3차원 장기 모델에서 조직 거동을 후속적으로 정의할 세포에 대한 모든 변이를 정의하는 것을 목표로 한다. 본원에서 설명된 바와 같은 모델이 시뮬레이션하는 것을 목표로 하는 다양한 조건은 종종 세포 모델에 의해 수행되는 입력 또는 계산에 대한 변화를 수반한다. 예를 들어, 상이한 심박동수, 약물 작용, 경색 또는 허혈과 같은 질병 상태, 또는 경신경 세포 이질성과 같은 인자가 각각 세포 모델에 대한 변화로서 먼저 모델링될 수 있고, 그 후 이들 변화된 세포 모델이 3차원 장기 모델을 생성하는데 사용된다. 그 결과, 상이한 조건이 시험될 때마다, 그 조건을 나타내는 세포 모델의 개발로 시작하는 새로운 모델이 생성될 수 있다.
정상 상태 수립
심장은 물론 개체의 생명 동안 일정하게 박동하고, 따라서 임의의 시뮬레이션이 심장 근육이 이전 활동 전위로부터 회복 상태 및 다음 활동 전위의 개시에 일정하게 있다는 것을 반영해야 한다는 사실을 고려할 필요가 있다. 모델의 관점에서, 이것은 각각의 기능 요소가 그 값이 이러한 이전의 활동을 반영하는 상태에서 초기화되는 세포 모델에 의해 표현된다. 다수의 활동 전위를 시뮬레이션함으로써 세포 모델을 초기 설정하는 것(30)과 관련된 단계의 표현과 관련된 단계들의 예시적인 표현이 도 6에 도시되어 있다. 그 결과, 완전한 3차원 모델을 생성하는 것은, 정상 상태에 도달할 때까지, 소정의 활동 전위 레이트에서, 최종 장기 모델을 구성하기 위해 사용되는 조직 유형에 대한 기능 요소에 대응하는 하나 이상의 세포 모델 유형(전형적으로 이들 유형 각각)에 대한 활동 전위를 시뮬레이션하는 것(301)을 먼저 수반할 수 있다. 이의 목적은 특정 조직 유형 내의 각 세포에 대한 초기 조건을 정의하는 것이다.
이러한 맥락에서, 정상 상태는 세포 모델의 전기생리학적 또는 전기기계적 값 중 하나 이상(302)이 각 활동 전위의 동일한 위상에서 동일한 값(303)으로 복귀하는 평형에 도달되는 것을 지칭할 수 있다. 이는 예를 들어, 특정 임계값 아래로 떨어지는 그러한 값들의 제곱 평균 오차에 의해 결정될 수 있다. 이러한 결정을 위해 사용될 수 있는 값의 예는 특히 활동 전위 크기 또는 칼슘 전이 크기를 포함한다. 중요하게는, 만약 바람직하다면, 사용자가 특정 조건이 수용될 수 있는지 여부를 선택할 수 있으므로, 정상 상태가 반드시 완전히 이루어질 필요는 없다(304). 조건을 수용하는 능력은 단일 세포 거동이 긴장성 결합으로 인해 결합된 조직 거동과 상이하다면 중요하다. 제1 초기화 동안 정상 상태에 도달하지 않을 수 있는 단일 세포 모델은 그 대신에 조직에 결합될 때 이러한 정상 상태에 도달할 수 있고, 조직 수준에서 부정맥 거동을 향해 중요할 수 있다.
정상 상태가 달성되거나 수용되면, 각 세포 모델의 다양한 전기생리학적 또는 전기기계적 파라미터(즉, 기능 요소의 활성을 나타내기 위해 사용되는 다양한 ODE에 대한 입력)에 대해 계산된 마지막 값(305)은 세포 모델이 기능 요소를 통제하기 위해 사용되는 최종 장기 모델 상의 모든 지점에 대해 초기 조건으로서 사용된다(306).
3차원 장기 모델의 생성
언급된 바와 같이, 모델링될 3차원 장기는 볼륨 메시 또는 '볼륨 메시'에 의해 표현된다. 예를 들어, 심장은 심장의 모든 기능적으로 관련된 부피를 나타내는 메시로서 모델링된다. 메시의 상이한 영역들은 다음의 심장 해부학적 구조 및 기능에 따라 라벨링된다: 심실, 심방, 판막, 혈관, 심막 및 심외막, 전도계, 이병 조직(만약 있다면) 등. 영역을 라벨링함으로써, 경계 또는 초기 조건, 생리학적 모델, 물질 특성, 지배 식 등과 같은 특정 거동이 이들 각각에 부여될 수 있다. 라벨링된 메시 및 라벨들 각각에 대한 완전한 모델 설명은 시뮬레이션 극장 또는 시나리오를 나타내며, 이는 시뮬레이션 프로그램을 잘 정의된 포맷으로 공급하는데 필요한 모든 정보를 운반한다.
본원에서 설명된 바와 같은 모델에 사용되는 볼륨 메시의 소스는 해당 모델의 상황 및 목적에 따라 변할 수 있다. 메시의 생성(40)에 수반되는 단계들의 예는 도 7에서 볼 수 있다. 그 목적이 특정 개체의 심장의 기능을 조사하는 것인 경우, 그 개체의 심장에 대한 스캔을 이용하여 사용된 볼륨 메시를 정의할 수 있다(401). 스캔은 MRI, CT, CAT, PET, PET/CT, X-선, 초음파 등과 같이 당업자에게 공지된 임의의 적합한 유형일 수 있다. 이는 특정 구조적 결손, 이를테면 중격 결손, 비대, 형성저하, 오버라이딩 대동맥, 협착증, 막힘 등과 같은 선천적 상태의 영향을 평가할 때 특히 사용될 수 있다(405). 또한, 반흔 조직을 포함하는 것으로 정의된 영역을 태그하는 것과 같이, 환자 특정 데이터가 나중 단계에서 사용되는 경우, 문제의 환자의 심장의 모폴러지에 가능한 한 가까운 초기 메시를 사용하는 것이 도움이 될 수 있어서, 태그된 영역이 정확하게 적용될 수 있다.
대안적으로, 목적이 일반 집단을 대표하는 심장의 기능 또는 반응을 조사하는 것, 및/또는 가상 집단을 생성하는 것인 경우, 특정 개체의 생체내 스캔, 또는 사후 조사를 기초로 한 모폴러지와 같은 집단 데이터로부터 메시를 생성할 수 있다(402). 이러한 방법은 이론적인 평균 장기를 나타내기 위해 다수의 예시적인 장기들 사이의 평균 모폴러지를 취할 수 있다 예시적인 장기는 예를 들어 연령 또는 성별에 의해 특정 그룹의 장기의 평균 표현을 생성하기 위해 선택될 수 있다(403). 반대로, 결과될 수 있는 차이를 조사하기 위해, 특정 군에 존재하는 모폴러지의 극한으로부터 또는 극한 사이에서 예가 취해질 수 있다. 물론, 접근법들의 하이브리드 방법들이 사용될 수 있는데, 예를 들어, 개체의 장기 모폴러지의 상세한 스캔을 취하는 것이 비실제적이라면, 그러한 스캔을 사용하여 총체적인 모폴로지가 결정될 수 있고, (아래에서 논의되는 심내막 구조들과 같은) 더 상세한 양태들이 그 개체의 그룹에 대한 평균 모델에 기초하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 경색 반흔의 맵핑과 같은 병리학적 정보는 개체의 그룹을 나타내는 메시에 등록될 수 있다(405, 502). 모델에서, 상이한 병리학 및 동반이환은 이병 심장 거동을 반영하기 위해 구체적으로 파라미터화된다. 이러한 방식으로, 원발성 질병뿐만 아니라 동반이환의 영향이 시뮬레이션될 수 있다.
본 명세서에 기재된 모델의 이점은, 이들이, 이용 가능하다면, 시뮬레이션될 장기 내의 세부사항의 증가된 수준을 이용할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 인간 심장은 기존의 심장 모델에서 일반적으로 간과되는 폐관 및 거짓건과 같은 심내 조직의 복잡한 네트워크를 소유한다. 이들 구조는 활성화의 전파에 '쇼트컷(shortcut)'을 생성하여, 심장의 더 동기적인 수축을 초래한다. 따라서, 이들은 심장 재동기화(페이스메이커를 이용한 심장 기능의 조정)와 같은 치료의 결과에 대해 능동적인 역할을 한다. 또한, 이들의 배치는 심장강으로부터 혈액의 추진을 돕고, 또한 이들의 수축 기능에 중요한 역할을 한다. 이들 구조를 포함하기에 충분히 상세하게 생성된 모델은 이들 세부사항이 없는 '매끄러운' 모델에 비해 상당히 상이한 특성을 나타낼 수 있다.
볼륨 메시는, 선택 또는 생성되면(404), 메시 내의 상이한 영역들에 부여된 조직 영역들을 갖는다(50, 501). 조직 영역은 복수의 조직 유형 및 영역 이질성 각각에 대응한다. 영역 이질성은 장기 내의 위치와 연관된 차이와 관련하여 조직 유형 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 심장에서, 심장에서의 정점-기저 위치와 연관된 세포 이질성이 존재한다. 일부 실시예에서, 이는 정점으로부터 기부로의 선형 점진적인 감쇠에 이어서 저속 지연 정류기 칼륨 전류 IK8의 전도도를 수정함으로써 모델링될 수 있다.
그 다음, 조직 영역은 전술한 바와 같이 개시된 세포 모델에 의해 지배되는 기능 요소로 파퓰레이트되고(60, 601), 이들 기능 요소의 분포는 이들 기능 요소 및 세포 모델이 나타내는 조직 유형의 분포에 따라 시뮬레이션 시나리오에서 라벨링된다. 예를 들어, 경막 근세포 이질성을 나타내기 위해, 심장 벽은 심내막, 중-심근막 및 심외막 조직 유형을 나타내는 기능 요소에 의해 파퓰레이트될 수 있다. 일부 실시예들에서, 이러한 부여은 다음과 같이 분산될 수 있다: 심내막(내측 25-35%, 전형적으로 30%), 중심근막(중측 35-45%, 전형적으로 40%) 및 심외막(외측 25-35%, 전형적으로 30%).
앞서 언급한 바와 같이, 심근 구조는 이방성 물질, 보다 구체적으로는 직교성 물질로서 특성화될 수 있다. 심근 조직 모델은 근세포들의 정렬로부터 발생하고 기계적 수축을 초래하는 이웃하는 기능 요소들에 대한 섬유 배향 및 연결에 부여될 수 있다(70, 701). 심장의 경우에, 조직 모델은 조화된 수축이 발생할 때 펌핑 작용을 용이하게 하기 위해 심장의 정점-기저축에 대해 나선형 배향으로 부여될 수 있다. 규칙 기반 모델은 섬유 배향을 규정하기 위해 사용될 수 있다(Doste 외 "A rule-based method to model myocardial fiber orientation in cardiac biventricular geometries with outflow tracts.” Int J Numer Method Biomed Eng. 2019). 기능 요소들 사이의 전기생리학적 연결은 전도성 파라미터로 관리될 수 있으며, 이는 관련 기능 요소들의 배향, 심장에서의 각자의 위치, 및 그들이 속하는 조직 영역에 기초하여 변할 수 있다. 예를 들어, 푸르키네 조직 및/또는 심내층은 기능 요소들 사이의 특히 빠른 전도성을 특징으로 할 수 있다.
섬유주 및 가건을 파퓰레이트는 기능 요소는 이들 구조물의 종방향에 기초하여 정렬될 수 있다. 조직과 심내막 사이에 형성된 각도에 따라, 종아리 내의 심근 세포와 심내막의 전이를 원활하게 할 수 있다.
관심 있는 톱니 모양의 영역은 생성된 3차원 모델에 적용될 수 있으며, 이는 경색 반흔, 허혈, 및 다른 상태와 같은 조직 손상 또는 이상의 영역에 관련될 수 있다.
3차원 모델에 걸친 시뮬레이션
3차원 모델이 생성되면, 활동 전위의 시뮬레이션이 모델에 걸쳐 실행될 수 있다(80). 심장 모델에 대한 이러한 시뮬레이션과 관련된 단계의 예는 유사한 단계가 임의의 근육 조직의 모델에 적용되지만, 도 8에서 볼 수 있다. 이는 일반적으로 모델 상의 하나 이상의 장소에서 자극의 생성을 수반하며(803), 이는 메시를 가로질러 전파되는 기능 요소 수준에서 활성화를 무효화한다. 예를 들어, 심장에서, 활성화 영역은 퍼킨제-심근 접합부(PMJ)라고 불리는 심장 전도계ㄹ 단자를 나타내도록 선택될 수 있다. 심장의 자연적인 페이스메이킹 시스템의 일부 또는 전부의 1-, 2-, 또는 3-차원 모델(동방 및 방실 노드들 및 푸르키네 섬유들을 포함하는, 자극이 자연적으로 발생하는 심장의 영역들을 설명하거나 모델링함)이 이러한 초기 자극을 구동하기 위해 포함될 수 있다(801). 대안적으로 또는 추가적으로, 활성화는 초기 활성화가 보이는 영역에서 3차원 모델의 영역에서 개시될 수 있다(802). 이전의 조사 후(Durrer D 외 "Total excitation of the isolated human heart" Circulation. 1970), 예시적인 초기 활성화 영역은 다음 중 하나 이상이 되도록 선택될 수 있다: 도 3에 도시된 바와 같이, 1-2 . 전방 유두근(A-PM)의 삽입 부근, RV 벽 상의 2개의 활성화 영역 3. 실왼방판막 아래의 높은 전방 파라-중격 LV 영역 4. 중격의 좌측 표면 상의 중앙 영역 5. 정점-기저 거리의 1/3에서의 후방 LV 파라-중격 영역.
논의된 바와 같이, 국소화된 초기 자극은 기능 요소를 활성화시키고, 그의 작용은 공간에서 전파된다. 계산 기능 요소가 격리된 근육 세포(또는 작은 그룹의 세포들)의 시간-의존적 전기 활동을 모델링하는 국소화된 작용이지만, 3차원 장기 모델은 근육을 통해 그의 작용을 공간적으로 전파하여(804) 수축을 유도하는 방식이다. 심장의 경우에, 이러한 조화되고 율동적인 수축은 그것의 펌핑 작용을 야기한다. 대조적으로, 율동의 결여, 조정, 또는 둘 모두는 펌핑을 손상시킨다. 계산 관점에서, 기능 요소는 공간 장기 모델에 대한 국부적인 플러그인이다(805). 세포와 장기 모델 사이의 긴밀한 결합으로부터 발생하는 피드백, 및 심장 해부구조의 구조적 정의는 건강한, 병에 걸린, 그리고 치료된 시나리오의 현실적인 계산 모델을 유도한다.
근육 모델에서의 결합의 다음 수준은 전기생리학과 기계적 작용 사이에 발생한다. 활동 전위가 전파됨에 따라, 이는 대부분(그러나 배타적이지 않게) 근육 섬유를 따라 국소 조직 수축을 생성한다. 장기 수준에서, 이는 활동 전위 전파파에 근접하게 따르는 기계적 전파파를 나타낸다. 매번 그리고 각각의 기능 요소에서, 전기기계적 작용력은 전기생리학 모델에 의해 계산된 일부 양의 함수로서 계산된다(806). 차례로, 매 시간 단계 및 각각의 메시 요소마다, 그렇게 계산된 기계적 변형은 전기생리학 모델로 피드백된다(807).
근육의 기계적 작용은 심내막을 통해 유체 역학에 양방향으로 결합된다. 심장 조직이 전기기계적 힘의 작용 하에 이동함에 따라, 심장 조직은 내부 심장강을 변형시킨다. 이러한 형상 변화는 공동 내의 혈액이 순환계를 향해 밸브를 통해 심장 내외로 이동하게 한다. 기계적 문제는 심장 내벽 상의 유체력에 의해 심장강 내부의 혈류에 의해 피드백된다.
전체 심장 성능을 조사하기 위해, 여러 바이오마커가 계산되고(808), 이는 이후 환자의 것과 비교될 수 있다. 심장 기계적 활성을 평가하기 위해 임상 영역에서 사용되는 많은 바이오마커는 계산 모델에서 계산될 수 있다:
ECG 모폴러지 및 QRS 지속기간: 좌측 다발 분지 블록(LBBB) 및 150 ms 초과의 QRS 지속기간은 심장 재동기화 요법(CRT)에 대한 LV 반응의 강한 예측자이다. QRS 복합체의 정상 기간은 80 내지 100 ms이다. QT 간격 및 QT 간격의 연장은 약물 부정맥 위험을 평가하기 위한 주요 마커이다.
심방-심실(AV) 및 심실간(VV) 지연: 심방 및 심실 페이싱 펄스 사이의 AV 지연의 최적화는 효과적인 CRT 치료를 위해 의무적이며, 환자의 임상적 진화에 따라 사후 교정이 이루어질 수 있지만, CRT 이식 절차 동안 초기에 수행된다.
심장 출력을 추정하기 위한 LV 유출로(LVOT)의 속도-시간 적분: 건강한 집단에서, 정상 LVOT VTI는 분당 55 내지 95 비트 사이의 심박수(HR)에 대해 18 내지 22 cm이다.
LV 말단-수축 부피(LVESV): 거의 정상적인 LVESV 값으로의 LV 역 리모델링은 CRT 후 성공적인 반응을 나타낸다(보통 장치 이식 6개월 후 평가됨).
LV 박출률 (LVEF): LVEF > 35%를 갖는 환자는 CRT(정상 범위 55% 내지 70%)에 적격하지 않다. CRT는 환자 연령에 관계없이 LVEF 및 심장 리모델링을 개선한다.
GLS (Global Longitudinal Strain) : 최근에, AHA 세그먼트 당 GLS (Global Longitudinal Strain) 가 EF 보다 더 양호한 마커로서 고려되었다.
ESVI (End-Systolic Volume Index): 증가된 ESVI (ESV를 신체 표면적에 의해 나눈 End-Systolic Volume Index)에 의해 결정된 바와 같이, Maladaptive ventricular remodeling 및 depressed cardiac contractility)는 CHD를 갖는 외래환자의 일반적인 코호트에서 HF 입원을 예측한다. ESVI는 HF를 예측하는 능력에서 좌심실 수축기 기능(EF) 및 리모델링(EDVI, 엔도-디astolic Volume Index)의 수립된 마커보다 더 효과적이었다.
수축 비동기 지수(SDI): 이는 심장 주기의 백분율로서 표현되는 LV의 16개의 세그먼트 각각에 대한 최소 볼륨에 도달하기 위한 시간의 표준 편차로서 정의되었다. 역 리모델링 (RR)은 말단 수축 부피 (ESV) > = 15%의 감소로서 정의되었다.
3D 심장초음파 검사 영역 LV 시간-볼륨 곡선으로부터의 LV 수축기 비동기화: 이는 3D 에코 벽 움직임 스페클 추적 분석에 의한 16개의 심장 세그먼트에서의 종방향 피크 변위에 대한 시간의 평균 표준 편차이다.
혈역학적 힘: 마지막으로, 여전히 임상 연구 하에 있지만, LV 기능을 평가할 수 있는 파라미터와 관련하여 패러다임의 변화를 구성하는 새로운 매우 유망한 파라미터는 소위 혈역학적 힘(HDF)의 값이다. HDF는 많은 제한을 갖는 파라미터인 LVEF와 달리, 준임상 심근 부전을 검출하기에 적합한 민감성 마커인 것으로 입증되었고, CRT 동안 LV 기능의 개선을 평가하기 위해 매우 신뢰할 수 있는 값을 구성할 수 있다. HDF는 심실내 압력 경사와 동등하다.
실제 임상 맥락에서, 이들 바이오마커는 환자로부터의 의료 영상, 특히 심초음파 검사로부터 평가될 수 있다. 이들 바이오마커는 기본적으로 심장의 상이한 영역 사이의 기계적 비동기성 및 심실에서의 뇌졸중 부피를 측정하는데 사용된다.
심장 전기생리학의 전형적인 바이오마커는 심전도(ECG)이다. 실생활 임상 환경에서와 같이, 시뮬레이션된 심장의 전기생리학적 활동은 의사 심전도(의사 ECG)를 통해 평가된다(809). 이는 생성된 몸통 내에 3차원 심장 모델을 위치시키고 복수의 좌표(또는 실제 ECG를 기록하는데 사용될 전극에 대응하는 '전극')에서 심장 전기 활동을 기록함으로써 행해질 수 있다. 예를 들어, 3개의 전극이 우측 아암(RA), 좌측 아암(LA) 및 좌측 레그(LL)의 대략적인 위치에 위치될 수 있다. 의사 ECG는 심장 조직 내의 막관통 전압의 공간 경사에 대한 적분으로서 계산될 수 있다. 생성된 몸통의 모폴러지는 표준 몸통의 모폴러지일 수 있거나, 예를 들어, 이를 심장의 그룹 파라미터(연령, 성별, 체중 등)에 매칭시킴으로써, 또는 특정 개체의 경우, 실제 몸통 모폴러지에 매칭시킴으로써 시뮬레이션될 심장에 개별화될 수 있다.
의사 ECG의 계산은 다음과 같이 단극 전위( e)의 계산으로부터 유도될 수 있다:
식 43
여기서, D는 매 가우스 지점에서의 확산 텐서이고, Vm은 막전위의 공간 경사이고, r은 심장 기하구조 상의 지점을 나타내는 소스 지점(x, y, z), 및 의사 ECG(LA, RA, LL)를 계산하는데 사용되는 전극들 중 하나의 위치를 나타내는 필드 포인트(x', y', z')로부터의 거리이다. 여기서, 전위차는 2개의 전극 사이의 전위차로서 정의되며, 이들 전위차는 "리드"로서 표현된다. 항상 하나의 탐색(양) 및 하나의 기록(음) 전극이 존재한다. 이러한 방식으로, 탐색 전극을 향해 진행하는 전파파는 양의 파를 생성하고 그 역도 성립한다. 여기서 3개의 리드는 다음과 같이 정의된다.
식 44
방법은 심장의 3차원 모델이 어떻게 생성되고, 심장 활동을 시뮬레이션하는데 사용될 수 있는지, 및 성능의 유용한 바이오마커가 어떻게 유도될 수 있는지를 설명한다. 이러한 모델 및 시뮬레이션은 개체의 심장에 관한 정보를 사용함으로써, 또는 개체의 특성에 조정되거나 매칭된 집단 데이터를 사용함으로써, 개별 환자와 같은 개체에 더 근접하게 관련되도록 개별화될 수 있다. 반대로, 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 모델들의 파라미터들을 변화시킴으로써, 예를 들어 이온 채널들의 특성들을 변화시킴으로써, '가상 집단'을 나타내는 다수의 실제 또는 가상 개체들을 나타내기 위해 다수의 모델들을 생성하는 것이 가능하다.
이전에 언급된 바와 같이, 설명된 바와 같은 모델들은 모델들에서 병리학에 대한 상관들을 포함함으로써, 심장에 대한 병리학의 영향을 검출하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 모폴러지 결손은 부피 메시에서 표현될 수 있고, 이온 채널 이상은 상응하는 세포 모델 식에서 표현될 수도 있고, 반흔은 부피 메시 및 관련 세포 모델에서 표현될 수도 있다(이하에서 보다 상세히 설명됨). 또한, 본원에서 기재된 바와 같은 모델은 이러한 치료가 수행되기 전, 동안 또는 후에 의학적 중재 또는 치료의 결과를 예측하거나 달리 시뮬레이션하는데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 시뮬레이션될 수 있는 치료는 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 페이스메이커 설치, 약물 반응, 빈맥 유도, 및/또는 절제를 포함한다. 이들 처리의 영향은 볼륨 메시, 활성화의 유도 위치, 세포 모델 및 다른 파라미터 중 하나 이상에 반영될 수 있다. 이들 치료의 결과는 위에서 설명된 하나 이상의 바이오마커의 관찰로부터 결정될 수 있다. 설명된 모델은 개체 특정 정보에 대해 이러한 예측이 이루어질 수 있게 하기 때문에, 이러한 접근법은 어떤 치료가 개체를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 하는지, 및 성공의 가능성을 결정하는데 특히 사용된다.
이러한 방법은 인간 심장을 모델링하는 데 사용될 때 명백하게 특히 유용하지만, 동물의 심장은 동등한 방식으로 모델링될 수 있고, 본원의 임의의 실시예는 비인간, 이를테면 비인간 영장류 또는 비인간 포유류에 동등하게 적용될 수 있는 것으로 고려된다.
가상 집단 생성
본 개시내용에 따른 모델들의 일반화 가능한 특성은, 모델을 통지하기 위해 사용되는 입력 생리학적 파라미터들 중 하나 이상을 변화시킴으로써, 모델들이 정상 집단에서 입증되는 이질성에 걸치는 심장들을 나타낼 수 있게 할 수 있다. 예를 들어, 활동 전위 동안 이온 흐름 및 막 전위를 조절하는 다양한 막관통 이온 채널은 이들 채널에 대한 시험관내 전기생리학적 연구 등에 의해 결정된 바와 같이, 기능 및 약물 반응에서 현저한 이질성을 나타낸다. 예를 들어, 연령 및 성별은 대상체 사이의 변화의 중요한 공급원으로서 확인되었다. 변화의 극단에 기초한 가상 집단의 생성의 예는 도 10에서 볼 수 있다. 표현형의 스펙트럼은 각각의 알려져 있는 채널 또는 다른 파라미터에 대해 확인될 수 있다(1001). 이 경우, 스펙트럼은 극한 표현형 (예를 들어, 특정 채널에 대한 최소 및 최대 동역학)에 의해, 및/또는 중간 값으로부터 정의될 수 있다. 이들 값은 식 8에서의 k개의 인자를 나타낸다. 극단들은 정상 집단 및/또는 이병 집단으로부터 취해질 수 있다(1002)(Muszkiewicz 외; "Variability in cardiac electrophysiology: Using experimentally calibrated populations of models to move beyond the single virtual physiological human paradigm” Progress in Biophysics and Molecular Biology 2015).
예시로서, 심근 세포에서 활동 전위 지속시간에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 생각되는 다섯 개의 이온 채널들은 INa, IKr,IKs, ICaL 및 INaL이다. 정상성의 에지를 기술하는 코호트 상의 이온 채널 발현의 스펙트럼의 분석을 필요로 하는 경우, 이는 조합 문제가 된다. 이들 5개의 이온 채널은 각각 최대 및 최소 표현형을 제공하는데, 이는 문제가 각각의 이들 에 대한 최소 및 최대의 조합을 나타내기 위해(1003), 남성 및 여성 대상체 둘 다가 사용되는 경우 25(32) 대상체, 또는 64개로 감소될 수 있음을 의미한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 생성된 모델은 집단에서 합리적으로 예상될 수 있는 극한에 따른 심장(1004)뿐만 아니라 보다 일반적인 중간 심장을 묘사할 수 있다. 이들 접근법은 성별, 연령, 이온 채널 유전자 돌연변이 및/또는 다른 카테고리에 특이적일 수 있는 표현형으로 견인가능한 시뮬레이션의 가상 집단을 생성하는데 사용될 수 있다. 생성되면, 개별 가상 환자들은 효과적으로 서로 독립적이다. 아래에서 더 설명되는 바와 같이, 극한값들에 대한 키잉을 넘는 다른 접근법들이 효과적인 가상 집단들을 생성하기 위해 사용될 수 있지만, 도 10에 도시된 것에 대한 다른 접근법이 이용될 수 있을 것이다.
인실리코 임상 시험
이러한 인실리코 가상 집단을 생성하는 능력은 본 발명의 특별한 이점이다. 단일 인간의 심장 거동을 복제하려고 시도하는 것과는 대조적으로, 이 접근법은 사용자가 임상 시험과 유사한 방식으로 집단의 거동을 기술할 수 있게 한다. 유사하게, 이들 모델은 각각의 시뮬레이션을 단일 특정 사람과 비교하는 것이 아니라 임상 시험 또는 대규모 집단 연구 동안 측정된 다양한 바이오마커의 반응과 비교하여 입증될 수 있다. 이러한 접근법을 사용하여, 단순히 실험적으로 기초한 가정을 이용함으로써, 가상 집단은 "임상적으로 관찰된" 심장 거동 내에 존재하는 마커 세트를 재현한다. 그 자체로 이들 출력을 갖는 임의의 "교정(calibration)"일 필요는 없으며, 이들 출력이 예측된다. 특정 해결책을 맞추기 위해, 요구되는 임의의 소정의 임상 마커(즉, 박출률, QT 간격, QRS 지속기간)에 따라 집단을 교정하거나 서브샘플링하는 것이 필요할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 하나 이상의 바이오마커에 대한 검증은 파라미터 변화의 지식-기반 가정 후 모델로부터의 예측이 인간 임상 시험과 광범위하게 유사한 방식으로 집단이 어떻게 행동하는지를 기술할 수 있고, 특정 요법에 반응할 수 있음을 의미한다.
예시적인 실리코 시험 방법이 도 9에 도시되어 있다. 접근법은 남성 및 여성 해부학적 조직을 사용하고 남성 또는 여성 심근 세포 이온 채널 발현을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 인간 심장의 전기생리학, 전기-기계 또는 전기-기계적-유체 모델에 의존한다. 이러한 모델은 건강 또는 질병에서 인간 측정된 행동 내에서 임상적으로 관찰된 특징 또는 파라미터를 재현할 수 있다: QRS 및 QT 간격, 박출률, 수축기 및 이완기 볼륨, 심장 판막에 걸친 유량, 심근 스트레인, 압력, 및 세로 스트레인. 따라서, 사용자는 모델들 또는 집단으로부터 이들 또는 다른 생리학적 파라미터들을 유도할 수 있다.
시스템에 대한 추가 입력은 의학적 중재의 효과일 것이다: 이는 약물(따라서, 심장 시스템에 대한 약물 동역학 활동이 입력일 수 있음), 또는 페이스메이커 또는 펌프와 같은 의료 장치의 효과일 수 있다.
병리학적 상태에 관한 측정된 정보, 및/또는 입력 파라미터들의 알려진 가변성은 추가 입력일 것이다. 이것은 가상 집단 및 시뮬레이션이 현실을 반영하는 것을 보장하기 위해 사용될 것이다. 이러한 가변 파라미터는 이온 채널 전도도 또는 게이트 동역학, 압력 범위, 섬유증과 같은 조직 속성 가변성, 강성, 전도 속도, 또는 크로스브리지 동역학에 대한 가변성을 포함할 수 있다.
이들 입력으로, 가상 집단이 생성될 수 있다. 도 10에 도시된 것에 대한 대안적인 접근법이 여기서 사용될 수 있다. 통상적으로 실생활 변동을 반영하는 허용 가능한 변동의 범위는 가변 파라미터들 각각에 대해 설정된다. 이는 전체 인간 집단, 또는 관심 서브-집단을 반영할 수 있다. 가변 파라미터의 상호 일관된 서브세트는 단일 가상 환자를 생성하도록 선택된다. 여기서 적절한 가변 파라미터들은 전기생리학 문제에서의 이온 채널 전도도 또는 게이트 동역학들 및/또는 압력 또는 심근 강성과 같은 전기-기계 파라미터들일 수 있다. 결과적인 가상 환자는 이들 입력 선택으로부터 기인하는 출력이 (관련된) 인간 집단을 반영하는 경우 유효한 선택이다 ― 가상 환자로부터의 출력 중 임의의 것이 관련 집단에 대해 임상적으로 관찰된 생리학 밖에 있는 경우, 가상 환자는 폐기된다. 이들이 임상적으로 관찰된 생리학 내에 있는 경우, 환자는 받아들여질 수 있다 이 과정은 필요한 크기의 가상 환자 집단이 생성될 때까지 계속된다.
이러한 접근법이 적용될 수 있는 다양한 가능한 상황들이 존재한다. 약물 투여와 관련하여, 하나 이상의 약물은 심장 이온 채널에 대한 약물 효과(용량, IC50 및 h 값)를 사용하고 그 약물 영향을 갖는 모델을 다시 실행함으로써 집단에 투여될 수 있다. 이러한 상황은 아래에서 더 상세히 고려된다. 의료 디바이스 시험에서, 디바이스 개입이 가상 집단에 적용될 수 있고 개입의 결과들(심장 재동기화 치료와 같은)이 평가될 수 있다.
모델링 후, 가상 환자로부터 얻은 모든 출력이 임상적으로 관찰된 반응 내에 있는지의 여부가 결정될 수 있다. 특히, 가상 집단이 생성되는 경우, 획득된 출력들이 임상적으로 관찰된 반응들의 공간 내에 있는지 여부의 평가는 집단 내의 각각의 모델/가상 환자의 생성 후에, 또는 다수의 모델들/가시 환자들의 생성 후에 수행될 수 있다. 만약 그렇지 않다면, 시뮬레이션 프로세스는 재평가될 필요가 있다 ― 특히, 가상 환자들은 그들이 실세계 측정과 상관되지 않는 결과들의 소스라면 실세계 집단을 대표하지 않는 것으로서 집단으로부터 배제되어야 한다. 이는 원칙적으로 가상 환자가 시뮬레이션 전 또는 후에 실세계 조건을 만족시키지 않는 프로세스의 임의의 단계에서 발생할 수 있다. 집단이 대표로서 수립되면, 개입으로부터의 결과를 기준선 조건 시뮬레이션과 비교함으로써 개입의 효과를 정량화하는 것이 가능하다.
개입이 평가되면, 그것은 실세계 애플리케이션에 대한 가치의 결과들을 수립하기 위해 추가의 테스팅을 받을 수 있다. 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
1. 응력 시험. 이는 개입의 효과의 특성화가 불명확할 때 사용될 수 있다 ― 가상 집단은 각 피험자의 심장 위험을 식별하기 위해 응력 시험을 받을 수 있다.
2. 프로그래밍된 자극 프로토콜. 심층 특성화는 또한 특히 수포성 빈맥의 부정맥 위험의 평가를 위해 더욱 상세하게 평가될 수 있다.
3. 서맥. 더 긴 주기 길이가 부정맥 위험 및 심장 기능을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
4. 페이싱 프로토콜. 다양한 페이싱 프로토콜들이 평가될 수 있다.
5. 심박수 효과. 심장 기능의 평가는 다양한 심박수에서 이루어질 수 있다.
6. 페이싱 최적화. 이것은 페이싱 위치 또는 페이싱 프로토콜의 최적화를 포함할 수 있다.
7. 절제. 심장 절제 위치 및 전략의 효과가 평가될 수 있다.
전신 수준에서의 약물 반응의 평가
나타낸 바와 같이, 이러한 종류의 가상 집단에 대한 특정 용도는 장기 기능에 대한 약물 효과의 시뮬레이션을 위한 것이다. 예를 들어, 약물-유도성 심장독성은 제약 산업, 조절자 및 임상의의 주요 관심사이다. 인간 집단에 대한 심장독성 효과를 갖는 약물의 잠재적인 심장독성을 결정하는 것은 직접적인 대답을 갖지 않으며, 약물의 조합은 여전히 더 예측할 수 없는 결과를 가질 수도 있다. 이러한 효과를 결정하는 데 있어서의 주요 문제 중 2개는 생체외 효과를 전체 장기 또는 생체내 결과에 외삽하는 데 있어서의 어려움, 및 집단에 존재하는 이종성이다. 즉, 특정 이온 채널에 의한 특정 약물에 대한 반응을 결정하는 방법이 상당히 잘 수립되어 있지만, 상이한 개체로부터의 심장이 어떻게 반응할 수 있는지는 물론이고, 전체 심장이 그 약물의 투여에 어떻게 반응하는지를 결정하는 것은 쉽지 않으며, 이는 특정 약물에서 최선의 및 최악의 경우의 결과를 수립할 때 필요한 고려사항이다.
도 11은 기재된 바와 같이 제조된 모델에 대한 하나 이상의 약물의 효과를 시뮬레이션하는 것과 관련된 단계의 하나의 표현을 나타낸다. 예로서, 위에서 논의된 바와 같이, 활동 전위 지속기간에 가장 영향을 미치는 5개의 이온 채널이 선택될 수 있고, 이들 채널의 동역학의 극값은 수컷 및 암컷 세에서 식별되어포(1012), 개념적 대상체의 집단에서 이들 채널에 대한 모델링 파라미터를 제공한다. 이들 파라미터는 논의된 바와 같이 조직 유형과 연관된 기능 요소를 지배하는 세포 모델(1014), 및 채널의 전도도에 적용되는 하나 또는 다양한 특정 약물의 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 채널에 대한 특정 약물의 효과는 기존의 시험관내 전기생리학적 데이터를 참조하여 결정될 수 있거나, 또는 직접적으로 결정될 수 있다(1011). 마찬가지로, 개체의 혈장 내 약물의 예상 농도는 특정 약물의 약동학 및 약력학 모델로부터 얻어질 수 있다. 하나 이상의 약물의 효과를 시뮬레이션하는 것이 바람직할 때, 두 약물의 상호작용은 영향을 받는 이온 채널에 대한 각 약물의 가산 또는 승산 효과인 것으로 가정될 수 있거나, 또는 더 복잡한 상호작용이 다시 해당 채널에 대한 이들 약물의 실험적으로 결정된 효과에 기초하여 사용될 수 있다.
약물-영향된 세포 모델은, 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 활동 전위를 시뮬레이션함으로써, 이들이 정상 상태에 도달할 때까지(또는 이들의 조건이 수용될 때까지) 실행된다(1015). 평형에서 달성된 파라미터는 3차원 장기 시뮬레이션을 생성하는데 사용되며, 해당 약물(들)에 의해 영향을 받는 전체 장기를 나타낸다. 그 후 장기에 대한 약물의 효과가 결정될 수 있다(1016). 심장에서, 이는 예를 들어, 의사 ECG의 고려 및 특성 파형의 분석에 의해, 해부학적 구조 상의 전기생리학적 전파를 시각화함으로써, 또는 다른 것에 의해 평가될 수 있다.
논의된 바와 같이 유도된 가상 집단으로부터 취해진 모델에 대한 약물 효과 또는 다른 개입을 고려하기 위해 이러한 방법을 사용하는 것이 특히 유리하지만, 이러한 방법은 특정 약물에 대한 특정 개체의 반응을 예측하기 위해, 예를 들어 특정 환자에 대한 치료의 배정을 돕기 위해 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
부정맥 모델링
부정맥은 이전의 병리학을 따를 수 있으며, 특히 심근경색 후 심근 반흔의 존재와 관련된 것으로 여겨지는 심근경색 후 빈맥(이를테면 심실성 빈맥)의 경우에 그러하다. 갑작스런 심장사는 이러한 부정맥의 빈번한 결과이기 때문에, 경색 반흔의 기존 패턴에 기초하여, 결과적인 빈맥이 소정의 환자에 대해 있을 가능성이 있는지 여부를 결정할 수 있는 것이 가치가 있을 것이며, 따라서 이식 가능한 심장 제세동기(ICD)의 사용과 같은 적절한 조치가 취해질 수 있다. 생체내 심장 조직에 직접 전기 자극을 인가하여 빈맥을 유도하려고 시도하기 위해 프로그래밍된 자극을 사용하는 것과 같은, 이러한 문제를 예측하기 위해 전기생리학적 개입이 개발되었다(Josephson ME. "Programmed stimulation for risk stratification for postinfarction sudden cardiac arrest: why and how?” Pacing Clin Electrophysiol. 2014;37(7):791-794. doi:10.1111/pace.12412). 이들의 예측 능력에도 불구하고, 이러한 접근법은 이들의 명백한 침습성, 이러한 절차의 위험, 및 효과적으로 자극될 수 있는 심장 조직 내의 제한된 위치에서 제한된다. 따라서, 본원에서 설명된 바와 같은 모델은 시간, 수술 실용성 또는 안전성으로 인한 제한 없이 이들 및 유사한 방법의 위험 없는 버전이 실행되는 것을 가능하게 할 수 있다.
프로그래밍된 시뮬레이션의 주요 목적은 빈맥이 발생할 가능성이 있는지, 및 심장 조직의 어느 영역에서 발생하는지를 식별하는 것이다. 이러한 상태에 대한 하나의 잠재적인 치료는 심실 빈맥을 융모시키고 유지하는 조직 부피의 연소에 의한 절제-불활성화이다. 빈맥의 유도 및 잠재적인 절제 치료의 효과 둘 모두는 본 명세서에 기재된 바와 같은 모델을 사용하여, 다시, 잘못 식별된 영역을 절제하는 것과 같은 생체 내 접근법의 명백한 위험 없이 시뮬레이션될 수 있다.
유사한 모델이 또한 표준의 건강한 조건 하에서 또는 병에 걸린 경우에 소정의 심장의 활성을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 가능성은 본원의 다른 곳에 기재된 접근법을 사용하는, 특정 약물 또는 페이스메이커 설치와 같은 다른 치료의 효과의 시뮬레이션이다.
유도 프로토콜이 전술한 라벨링 절차를 사용하여 경색후 심장의 모델에 대해 시도되는 경우, 볼륨 메시의 태그된 영역은 예를 들어 환자 스캔에 기초하여 결정될 수 있고, 경색 반흔 모델을 나타내는 것으로서 생성된 모델 내에 수립될 수 있다(503'). 근접 방법은 모델의 어느 셀 또는 노드가 반흔 내부에 있는지를 정의하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 반흔가 다각형에 의해 한정된 표면 메시의 폐쇄된 부분에 의해 한정될 때, 다각형 내부의 기능 요소는 반흔 조직으로서 태그된다(602). 다른 가능성에서, 반흔가 점의 구름으로 정의될 때, 구름의 점까지 특정 거리에 있는 기능 요소는 반흔 조직으로 태그된다.
모델의 목적을 위해, 반흔 조직으로 태그된 기능 요소의 세포 모델은, 그렇지 않으면 모델의 해당 부분의 기능 요소들의 세포 모델에 존재할 전기생리학적 및/또는 전기기계적 파라미터 중 하나 이상이 결여된 것으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 경색된 반흔 조직의 세포 모델은 모델 내에서 전도성이 없거나 훨씬 감소된 것으로, 및/또는 이온 채널 동역학이 완전히 결여된 것으로 표현될 수 있다. 전기기계적 속성은 또한 부재, 감소 또는 변화될 수 있으며, 예를 들어 수축성이 결여되거나 증가된 강성을 가질 수 있다. 임상 치료의 결과를 평가하기 위해 절제된 영역에 동일하게 적용될 수 있다. 기능 요소는 수축성이 결여된 것으로 표현될 수 있다. 태그된 영역은 또한 '홀' 또는 '밀집 반흔'로서 모델링될 수 있으며, 즉, 기능 요소가 그 영역으로부터 완전히 부재(또는 제거)되어, 정상 기능의 완전한 부재를 나타낸다. 반흔 조직은 태그된 반흔 영역 내의 기능 요소의 모든 세포 모델이 동일한 파라미터를 갖도록 균질한 것으로 모델링될 수 있다. 반흔 조직은 또한 비균질일 수 있으며, 여기서 반흔의 상이한 영역은 상이한 특성을 갖는다. 종종, 반흔의 주변에 가까운 조직은 중앙 반흔 조직보다 덜 강하게 영향을 받을 수 있고, 따라서 태그된 반흔 영역 내의 기능 요소의 세포 모델의 특성은 태그되지 않은 기능 요소에 대한 근접성에 기초하여 부여되거나 조정될 수 있다.
반흔 조직으로 태그된 영역에서 기능 요소를 지배하는 세포 모델의 특정 특성 또는 이의 결여의 선택은 실험 데이터를 사용하여, 또는 문제의 조직에 의해 입증된 생체내 거동에 가장 근접하게 접근하기 위해 다양한 파라미터 조정이 적용되는 최적화 공정을 통해 결정될 수 있다.
빈맥의 유도를 조사하기 위한 모델을 초기화하기 위해, 결합된 3차원 전기기계적 및/또는 전기생리학적 시뮬레이션은 정상 상태에 도달할 때까지 다수의 '심박'(80')에 대해 소정의 활동 전위율로 볼륨 메시에 걸쳐 실행될 수 있으며, 그 예는 도 12에 도시되어 있다. 세포 모델 및 다른 수준에서의 정상 상태의 수립과 유사하게, 장기-수준 시뮬레이션에 대해, 정상 상태는 또한 소정의 박동률에서 소정의 대상체에 대한 평형 심장 활동을 나타내는 것에 도달되어야 한다(901). 마찬가지로, 필요하다면 평형에 도달하지 않더라도 상태가 허용될 수 있다(902). 장기 수준에서의 정상 상태는 장기 시뮬레이션의 전기생리학적 또는 전기기계적 값 중 하나 이상이 각각의 활동 전위 레이트의 동일한 위상에서 동일한 값으로 복귀하는 경우에 이루어질 수 있다. 이는 예를 들어, 특정 임계값 아래로 떨어지는 그러한 값들의 제곱 평균 오차에 의해 결정될 수 있다. 이러한 결정을 위해, 특히 장기 수준 시뮬레이션을 위해 사용될 수 있는 값의 예는 의사 ECG의 모폴러지의 특정 양태 및/또는 전체 모델링된 해부학에 걸친 칼슘 전이의 볼륨 적분, 또는 공동 압력-볼륨 관계를 포함한다. 정상 상태가 달성되거나 수용되면, 해부구조 전체에 걸친 모든 상태 변수 값들(즉, 시스템의 상태를 완전히 그리고 고유하게 정의하는 필요한 값들)이 저장되어(903), 시뮬레이션이 시작되고 동일한 시점으로부터 재시작될 수 있다.
이들 초기 변수 값이 설정되면, 빈맥에 대한 유도 프로토콜이 수행될 수 있으며, 그 예가 도 13에 도시되어 있다. 이 프로세스는, 위에서 논의된 바와 같이, 볼륨 메시의 적어도 하나의 부분을 페이싱 위치로서 정의하는 것을 수반할 수 있을 것이다. 통증 위치는 임상 가이드라인에 의해 관련될 수 있으며, 일반적으로 우심실의 정점, 좌심실 정점 및/또는 우심실 유출로를 포함한다(Josephson ME. "Programmed stimulation for risk stratification for postinfarction sudden cardiac arrest: why and how?” Pacing Clin Electrophysiol. 2014;37(7):791-794. doi:10.1111/pace.12412). 그 후, 프로세스는 선택된 페이싱 위치들 중 적어도 하나에서 활성화를 개시하는 것(904)(S1 자극), 및 시간 지연 후에 동일한 위치에 제2 자극을 부가하는 것(S2 자극)을 수반할 수 있다(905). 이 프로세스는 반복되어, 매번 제2 자극에 대한 시간 지연을 단축시키고 (예를 들어, 매회 10 ms 만큼), 불응 자극이 달성되는지 여부를 결정한다(906). 이와 관련하여, 불응 자극을 달성하는 것은 자극이 더 이상 전파를 생성하지 않음을 의미한다(조직이 불응 기간 내에 있음). 전파 부재/존재는 논의된 바이오마커 (전형적으로 의사 ECG)를 관찰함으로써 신속하게 결정될 수 있다.
이어서, 활성화는 2개의 자극, 즉 초기 자극(S1), 이어서 전파를 촉발한 최단 시간 지연(즉, 불응 자극에 도달하기 전에 시험된 마지막 시간 지연)과 동일한 S1과 S2 사이의 시간 지연, 또는 불응성인 자극에 이르는 시간 지연보다 약간 더 길게(예를 들어, 10ms 더 길게) 설정된 시간 지연을 갖는 제2 자극(S2)의 트레인으로서 (재설정 없이) 개시된다(907).
그 후, 빈맥 또는 다른 부정맥이 관찰될 때까지 자극의 수(즉, S3, S4 등)를 증가시키면서, 활성화 단계를 반복할 수 있다 일부 실시예에서, 유사한 생체내 절차에서와 같이 존재 또는 부재하는 빈맥을 분류하기 위해 4개의 이러한 여분의 자극이 투여될 수 있다 (Josephson, 2014). 본 모델의 이점은 더 많은 자극이 시간 또는 안전성에 대한 영향 없이 사용될 수 있어서, 일부 실시예에서, 5개, 6개, 7개 이상의 자극이 사용될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 지속적인 심실 빈맥은 S1-S2..페이싱 프로토콜 동안 3개 이상의 재진입 완전 심장 활성화를 특징으로 할 수 있다. 이러한 결과들은 예를 들어, 다른 곳에서 설명된 의사 ECG에서의 특성 변화에 의해, 또는 해부학적 구조 상의 전기생리학 전파를 시각화함으로써 식별될 수 있다. 이 프로토콜은 상이한 페이싱 위치들 또는 이들의 상이한 조합들에서 반복될 수 있다.
이들 방법의 결과는 빈맥 또는 다른 부정맥의 위험에 있거나 또는 위험에 있지 않은 것으로 특정 대상체를 분류하는데 사용될 수 있다(908). 전술한 바와 같이, 이러한 정보는 절제 요법 또는 약물과 같은 빈맥에 대한 잠재적인 치료 또는 완화에 관한 유사한 시뮬레이션에 제공될 수 있다(909).

Claims (33)

  1. 가상 환자에 대한 심장을 시뮬레이션하는 컴퓨터 구현 방법으로서,
    다음에 의해 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 심장 모델을 수립하는 단계 ― 상기 심장 모델은 복수의 기능 요소들을 포함하는 심장의 3차원 모델을 포함함 ―:
    상기 심장 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형들을 정의하는 단계;
    각 조직 유형에 대해, 해당 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델을 정의하는 단계 ― 각 세포 모델은:
    해당 조직 유형에 대한 전기생리학적 및 전기기계적 속성들을 기술하는 상미분 식(ordinary differential equation)의 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술함 ―;
    상기 가상 환자에 대한 복수의 입력 생리학적 파라미터들을 결정하는 단계 ― 상기 생리학적 파라미터들 각각은 인간 집단에서의 관찰된 범위 내에 놓임 ―;
    다음에 의해 상기 가상 환자에 대한 심장의 3차원 모델을 구축하는 단계:
    상기 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 유형 영역들을 포함하는 볼륨 메시(volume mesh)를 생성하는 단계 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트(populating)됨 ―;
    각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향을 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의하는 단계;
    및
    상기 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계, 및
    상기 가상 환자에 대한 하나 이상의 도출된 생리학적 파라미터를 결정하는 단계, 및 상기 도출된 생리학적 파라미터들의 서브세트에 대해, 상기 도출된 생리학적 파라미터들이 인간 집단에서의 관찰된 범위 내에 놓인다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입력 생리학적 파라미터들은 이온 채널 동역학, 게이트 동역학, 막전압, 및 칼슘 전이(calcium transient) 중 하나 이상에 관한 전기생리학적 파라미터들을 포함하는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입력 생리학적 파라미터들은 강성, 응력, 스트레인, 탄성, 및 수축성 중 하나 이상으로부터 선택되는 전기기계적 파라미터들을 포함하는 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 가상 환자들의 가상 집단을 생성하기 위해, 적어도 하나의 추가 가상 환자에 대한 복수의 입력 생리학적 파라미터들을 결정하는 단계를 더 포함하되, 상기 입력 생리학적 파라미터들 중 적어도 하나는 상기 집단 내의 각 가상 환자마다 상이한 것인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 상이한 입력 생리학적 파라미터들은 이온 채널 전도도 또는 게이트 동역학, 압력 범위, 조직 속성, 강성, 전도 속도, 또는 크로스브리지 동역학에 대한 가변성 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 상이한 입력 생리학적 파라미터들은 의학적 중재의 효과를 포함하되, 선택사항으로서 상기 의학적 중재의 효과는 약물 동역학 활동, 및 페이스메이커 또는 펌프와 같은 의료 디바이스의 효과로부터 선택되는 것인, 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상이한 입력 생리학적 파라미터들은 병리학적 상태, 및/또는 입력 파라미터들의 알려진 가변성에 관한 정보를 포함하는 것인, 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입력 생리학적 파라미터들 중 적어도 하나는 인간 집단에서의 상기 관찰된 범위의 변화의 극단을 나타내는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각 세포 모델에 대해, 정상 상태에 도달하거나 정상 상태가 수용될 때까지 다수의 활성화 이벤트들이 시뮬레이션되는 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 심장의 상기 3차원 모델에서 하나 이상의 이종 영역을 결정하는 단계를 더 포함하되, 상기 하나 이상의 이종 영역은 각자의 조직 유형에 대한 정상 속성들로부터 달라지는 전기생리학적 및/또는 전기기계적 속성들을 갖는 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 태그된 영역이 섬유증, 경색, 비대 및 허혈 중 하나 이상에 의해 영향을 받는 조직에 대응하는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼륨 메시는 조직 영역이 없고 유체를 포함하는 공동들을 포함하는 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 심장의 상기 3차원 모델 내의 기능 요소들은 전도도 파라미터와 결합되는 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼륨 메시의 적어도 하나의 부분을 전기생리학적 활성화가 개시되는 활성화 영역으로서 정의하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계는 하나 이상의 메시지 전달 인터페이스를 통해 결합되는 상기 전기기계적 시뮬레이션들 및 전기생리학적 시뮬레이션들 각각에 대한 시뮬레이션 코드의 인스턴스를 사용하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 도출된 생리학적 파라미터는 QRS 및 QT 간격, 박출률, 수축기 및 이완기 볼륨, 심장 판막에 걸친 유량, 심근 스트레인, 압력, 및 세로 스트레인(longitudinal strain) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
  17. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각 가상 환자에 대한 상기 입력 생리학적 파라미터들은 막관통 이온 채널들의 모델들을 포함하는 세포 모델들의 전기생리학적 파라미터들을 포함하고, 상기 막관통 이온 채널들의 모델들을 정의하는 것은 시뮬레이션을 위한 시험 가상 집단이 표현형들의 스펙트럼으로부터의 값들의 조합으로부터 생성되도록, 이온 채널들 각각에 대한 인간 집단에서의 상기 표현형들의 스펙트럼을 결정하는 다양한 파라미터 값들을 수립하는 것을 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 시험 가상 집단에 걸친 이온 채널들에 대한 하나 이상의 약물의 효과를 결정함으로써 약물들의 심장독성을 수립하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 약물의 효과는 체외 연구로부터의 정보를 채용함으로써 수립되는 것인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시뮬레이션들은 심장에 대한 하나 이상의 치료의 효과들을 모델링하기 위해 사용되는 것인, 방법.
  21. 심장을 시뮬레이션하는 방법으로서,
    다음에 의해 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 심장 모델을 수립하는 단계 ― 상기 심장 모델은 복수의 기능 요소들을 포함하는 심장의 3차원 모델을 포함함 ―:
    상기 심장 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형들을 정의하는 단계;
    각 조직 유형에 대해, 해당 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델을 정의하는 단계 ― 각 세포 모델은:
    해당 조직 유형에 대한 전기생리학적 및 전기기계적 속성들을 기술하는 상미분 식(ordinary differential equation)의 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술함 ―;
    각 세포 모델에 대해, 정상 상태에 도달하거나 정상 상태가 수용될 때까지, 다수의 활성화 이벤트들을 시뮬레이션하는 단계;
    다음에 의해 심장의 3차원 모델을 구축하는 단계,
    상기 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 유형 영역들을 포함하는 볼륨 메시(volume mesh)를 생성하는 단계 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트(populate)됨 ―;
    하나 이상의 이종 영역을 결정하는 단계 ― 상기 하나 이상의 이종 영역은 각자의 조직 유형에 대한 정상 속성들로부터 달라지는 전기생리학적 및/또는 전기기계적 속성들을 가짐 ―;
    각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향을 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의하는 단계;
    및
    상기 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 세포 모델은:
    i) 이온 채널 동역학, 막전압, 및 칼슘 전이 중 하나 이상에 관한 전기생리학적 파라미터들; 및/또는
    ii) 강성, 응력, 스트레인, 탄성, 및 수축성 중 하나 이상으로부터 선택되는 전자기계적 파라미터들을 포함하는 것인, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 볼륨 메시는 조직 영역이 없고 유체를 포함하는 공동들을 포함하는 것인, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 심장의 상기 3차원 모델 내의 기능 요소들은 전도도 파라미터와 결합되는 것인, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 모델은 개체의 심장과 관련되는 것이되, 바람직하게는 상기 볼륨 메시는 상기 개체의 식별된 심장 모폴러지에 기초하는 것인, 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이종 영역은 태그되지 않은 영역들과 비교하여 상이한 전기생리학적 및/또는 전기기계적 파라미터들이 부여된 관련 세포 모델들을 갖는 기능 요소들에 의해 파퓰레이트된 하나 이상의 태그된 영역을 포함하되, 바람직하게는 상기 태그된 영역은 섬유증, 경색, 비대 및 허혈 중 하나 이상에 의해 영향을 받는 조직에 대응하는 것인, 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조직 유형들은 심내막, 중심근 및 심외막 조직 유형들을 포함하는 것인, 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼륨 메시의 적어도 하나의 부분을 전기생리학적 활성화가 개시되는 활성화 영역으로서 정의하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계는 하나 이상의 메시지 전달 인터페이스를 통해 결합되는 상기 전기기계적 시뮬레이션들 및 전기생리학적 시뮬레이션들 각각에 대한 시뮬레이션 코드의 인스턴스를 사용하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장의 기계적 활성을 결정하기 위한 하나 이상의 바이오마커의 계산을 더 포함하는, 방법.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    경색 반흔 모델을 나타내기 위한 하나 이상의 태그된 영역을 수립하는 단계;
    상기 볼륨 메시의 적어도 하나의 부분을 페이싱(pacing) 위치로서 정의하는 단계;
    정상 상태에 도달할 때까지 상기 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및/또는 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행함으로써 시뮬레이션들을 위한 3D 정상 상태를 수립하는 단계;
    정상 상태에 도달하면, 상기 3차원 모델 내에 포함된 상기 기능 요소들의 상기 세포 모델들에 대한 상태 변수 값들을 저장하는 단계;
    및 다음을 포함하는 빈맥 유도 프로토콜을 수행하는 단계:
    상기 3차원 모델을 저장된 상태 변수 값들로 복귀시키는 단계;
    적어도 하나의 페이싱 위치에서 제1 자극(S1)을 개시하는 단계;
    지연 후에 동일하거나 상이한 페이싱 위치에서 제2 자극(S2)을 추가하는 단계;
    불응 자극이 이루어질 때까지 점진적으로 감소되는 지연으로 자극들(S1, S2...)을 반복하는 단계;
    불응 자극을 이루지 않는 최단 지연과 동일한 지연으로, 일련의 자극들(S1, S2...)에 의한 활성화를 개시하는 단계;
    동일하거나 상이한 페이싱 위치에서 추가 지연으로 추가적인 자극(S3, S4...)을 추가하는 단계를 더 포함하여, 이전 활성화 단계들을 반복하는 단계;
    빈맥이 관찰되는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시뮬레이션들은 심장에 대한 하나 이상의 치료의 효과들을 모델링하기 위해 사용되는 것인, 방법.
  33. 근육을 시뮬레이션하는 방법으로서,
    다음에 의해 전기기계적 양상 및 전기생리학적 양상을 갖는 근육 모델을 수립하는 단계 ― 상기 근육 모델은 복수의 기능적 요소들을 포함함 ―:
    상기 근육 모델 내에 포함될 복수의 조직 유형들을 정의하는 단계;
    각 조직 유형에 대해, 해당 조직 유형과 연관될 기능 요소에 대한 관련 세포 모델을 정의하는 단계 ― 각 세포 모델은 해당 조직 유형에 대한 전기생리학적 및 전기기계적 속성들을 기술하는 상미분 식들의 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 적어도 해당 조직 유형의 이온 채널들에 대한 세포 동역학을 기술함 ―;
    각 세포 모델에 대해, 정상 상태에 도달하거나 정상 상태가 수용될 때까지, 다수의 활성화 이벤트들을 시뮬레이션하는 단계;
    다음에 의해 근육의 3차원 모델을 구축하는 단계,
    상기 복수의 조직 유형들 각각에 대응하는 조직 영역들 ― 각 조직 유형 영역은 복수의 기능 요소들에 의해 각자의 관련 세포 모델로 파퓰레이트됨 ― 을 포함하는 볼륨 메시를 생성하는 단계;
    하나 이상의 이종 영역을 결정하는 단계 ― 상기 하나 이상의 이종 영역은 각자의 조직 유형에 대한 정상 속성들로부터 달라지는 전기생리학적 및/또는 전기기계적 속성들을 가짐 ―;
    각 조직 유형 영역에서의 국소 근육 섬유 배향을 근육 세포들의 국소 정렬에 대응하도록 정의하는 단계; 및
    상기 볼륨 메시에 걸쳐 결합된 3차원 전기기계적 및 전기생리학적 시뮬레이션들을 실행하는 단계를 포함하는, 방법.
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