KR20230112571A - 전립선 조직의 세포사멸 및 염증 완화용 고주파 온열장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전립선 조직의 세포사멸 및 염증 완화용 고주파 온열장치에 관한 것으로서, 1 내지 50 MHz의 고주파를 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하여 전립선 조직을 39 내지 41 ℃로 상승시킴으로써 비대해진 전립선 조직의 세포사멸을 유도할 수 있어, 전립선비대증 또는 하부요로증상의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 1 내지 50 MHz의 고주파를 만성전립선염/만성골반통증후군 전립선 조직 부위에 방사하여 전립선의 염증 완화를 유도할 수 있어, 만성전립선염/만성골반통증후군 및 이의 증상의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

전립선 조직의 세포사멸 및 염증 완화용 고주파 온열장치 {High frequency thermal therapy for apoptosis of prostate tissue and relief of inflammation}

본 발명은 전립선 조직의 세포사멸 및 염증 완화용 고주파 온열장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고주파를 개체에게 인가하는 온열전극을 포함하는, 비대해진 전립선 조직의 세포사멸을 유도하거나, 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 완화를 위한 고주파 온열장치에 관한 것이다.

전립선비대증(Benign prostatic hyperplasia, BPH)은 전립선 질환의 하나로 다양한 원인으로 인해 요도 주위의 전립선의 부피가 증가하여 요도를 압박하고, 이로 인해 소변의 배출 감소 등의 증세가 발생하는 질환이다. 최근에는 남성에서 빈뇨(8회 이상/일), 야간뇨, 긴박뇨(강하고 갑작스런 요의), 절박뇨(소변을 참기 어려움), 지연뇨(소변의 배출이 지연됨), 단절뇨(소변의 흐름이 끊김), 배뇨시 힘을 주어야 하는 현상 등의 방광 배출 장애를 나타내는 증상을 통칭한 하부 요로증상의 호소로 정의되고 있다.

전립선비대증은 전립선의 기질세포(stromal cell) 및 상피세포의 증식과 관련이 있으며, 이에 따라 전립선이 확장되는 증상을 나타낸다 (Pathology of benign prostatic hyperplasia Int J Impot Res 2008;20 Suppl 3:S11-18). 전립선비대증 발생의 가장 주요한 유발인자는 연령 증가와 남성 호르몬으로 꼽히고 있고, 전립선의 조직학적 비대는 35세부터 시작되어 60대 남성의 경우 60%, 80대 남성의 경우 90%에서 전립선의 비대가 나타나며, 이 중 50%의 환자군에서 전립선의 비대로 인한 배뇨장애를 호소한 것으로 나타나고 있다.

전립선비대증의 약물 치료제는 크게 알파차단제와 안드로겐억제제(5알파-환원효소 억제제)로 분류된다. 알파차단제는 전립선요도의 압력과 긴장을 낮추어주는 약물로, 테라조신(terazosin), 독사조신(doxazosin), 탐스로신(tamsulosin), 알푸조신(alfuzosin) 등이 있는데, 어지럼증, 무기력증, 두통, 시야 장애 등의 부작용이 보고된 바 있다. 안드로겐억제제는 5알파-환원효소를 억제하여 전립선의 비대를 막아주는 약물로, 피나스테라이드(finasteride)와 두타스테리드(dutasteride) 등이 있는데, 성기능 관련 부작용이 보고된 바 있다

또한, 증상이 반복하고 발전하거나 심지어 합병증이 생기면 수술치료를 고려하게 된다. 수술치료에서는 경요도전립선절제술(transurethral resection of the prostate, TURP)이 표준적 방법이나, 출혈, 지연성 출혈, 역행성 사정 등의 문제점이 있는 것으로 알려져 있다 (Current urology reports 2(4): 277-284). 또한, 고령화 사회로 연령이 증가함에 따라 노인에게 전신마취 하 시행되는 수술이 더욱 어렵다는 문제점으로 인해 비침습적이고 부작용이 적은 치료의 필요성이 증대되고 있는 실정이다.

한편, 만성전립선염과 만성골반통증후군(CP/CPPS)은 오랜 기간 동안 환자와 비뇨기과 전문의를 혼란스럽게 했던 흔한 난치성 남성 질환이다. CP/CPPS의 1차 치료는 항생제, 항염증제(NSAID), 알파-아드레날린성 차단제 및 신경조절제를 포함한 경구용 약물이었으며, 일반적으로 불만족스러운 반응을 보였다. 따라서, 임상에서는 대체 접근 방식이 시급한 실정이다.

이러한 배경 하에, 본 발명자들은 전립선비대증 동물모델과 만성전립선염/만성골반통증후군 동물모델에서 고주파 온열장치를 이용하여 고주파를 처리하는 경우, 전립선 조직에서 세포사멸 및 염증 완화를 유도하여 전립선비대증 및 만성전립선염/만성골반통증후군을 예방, 개선 또는 치료하는 데 효과적임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

한국공개특허 제10-2015-0036889호

따라서, 본 발명의 목적은 비대해진 전립선 조직의 세포사멸(apoptosis)을 유도하거나, 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 완화를 위한 고주파 온열장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 전술한 고주파 온열장치를 이용한 비대해진 전립선 조직의 사멸을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 고주파 온열장치를 이용한 하부요로증상의 예방 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 고주파 온열장치를 이용한 전립선비대증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 고주파 온열장치를 이용한 만성전립선염/만성골반통증후군의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고주파를 개체에게 인가하는 온열전극을 포함하는, 비대해진 전립선 조직의 세포사멸(apoptosis)을 유도하거나, 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 완화를 위한 고주파 온열장치를 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 고주파는 1 내지 50 MHz의 주파수일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 고주파는 상기 개체의 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하는 것일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 고주파는 전립선 조직을 39 내지 41 ℃로 상승시킬 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 고주파는 주 1회, 회당 1시간 동안 처리될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 고주파는 5주 내지 20주 동안 처리될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 비대해진 전립선 조직은 20 cc 이상일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 장치의 고주파 처리는 하부요로증상을 예방 또는 개선할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 장치의 고주파 처리는 전립선비대증을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 장치의 고주파 처리는 만성전립선염/만성골반통증후군의 통증을 완화할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 장치의 고주파 처리는 만성전립선염/만성골반통증후군의 전립선에서 TRL-4, Cox2, NF-kB 및 IL-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 발현을 억제할 수 있다.

본 발명은 또한, 전술한 다양한 형태의 고주파 온열장치를 이용하여, 비대해진 전립선 조직의 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 다양한 형태의 고주파 온열장치를 이용한, 하부요로증상의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 다양한 형태의 고주파 온열장치를 이용한 전립선비대증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 다양한 형태의 고주파 온열장치를 이용한 만성전립선염/만성골반통증후군의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 1 내지 50 MHz의 고주파를 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하여 전립선 조직을 39 내지 41 ℃로 상승시킴으로써 비대해진 전립선 조직의 사멸을 유도할 수 있어, 전립선비대증, 하부요로증상 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 정상 대조군과 전립선비대증 유도군의 전립선 조직의 H&E 염색 결과를 비교한 것이다
도 2는 고주파 온열요법의 치료 스케줄(A) 및 고주파 온열요법을 적용한 래트 사진(B)을 나타낸 것이다.
도 3은 전립선비대증 동물모델에 고주파 온열요법을 수행한 후, 전립선 조직을 H&E 염색한 결과이다 (Normal: 정상군; BPH: 전립선비대증 그룹; 및 BPH+DS: 고주파 온열요법이 처리된 전립선비대증 그룹).
도 4는 전립선비대증 동물모델에 고주파 온열요법을 수행한 후, 전립선 조직을 면역형광염색(TUNEL 및 vWF)한 결과이다 (Normal: 정상군; BPH: 전립선비대증 그룹; 및 BPH+DS: 고주파 온열요법이 처리된 전립선비대증 그룹).
도 5는 만성전립선염/만성골반통증후군 유발 래트에 고주파 온열장치로 고주파 온열요법을 수행하는 모습을 나타낸 사진이다.
도 6은 본 프레이 필라멘트(von Frey filaments) 실험과 DPA(Dynamic Plantar Aesthesiometer) 시스템으로 각 그룹(정상 대조군, 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹 및 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹)에 대해 통증 지수를 평가한 결과를 나타낸 것으로, 도 6의 A와 B는 본 프레이 필라멘트 실험의 대표 사진이고, C는 각 그룹의 본 프레이 필라멘트 실험 결과를 나타낸 것이다. 도 6의 D와 E는 DPA 실험의 대표 사진이고, F는 DPA 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 각 그룹(정상 대조군, 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹 및 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹)에서 통증 및 염증 관련 인자(TLR-4, Cox-2, NF-κB 및 IL-8)의 단백질 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 8은 고주파 온열장치로 치료 중인 만성전립선염/만성골반통증후군 래트의 항문 내 온도를 측정하는 모습을 나타낸 사진이다.
도 9는 고주파 온열요법을 도식화한 것이다.
도 10은 사용군에서 수행된 고주파 온열요법을 도식화한 것이다.
도 11은 대조군에서 수행된 요법을 도식화한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 일 측면은 비대해진 전립선 조직의 세포사멸(apoptosis)을 유도하거나, 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 완화를 위한 고주파 온열장치에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은 고주파를 개체에게 인가하는 온열전극을 포함하는, 비대해진 전립선 조직의 세포사멸(apoptosis)을 유도하거나, 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 완화를 위한 고주파 온열장치를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고주파는 1 내지 50 MHz의 주파수인 것일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 20 MHz의 주파수인 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 13.56 MHz인 것일 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 고주파 온열장치는 13.56MHz 대역의 고주파(RF, Radio Frequency) 에너지를 온열전극을 통해서 인체의 전립선 부위에 방사하여, 전립선비대증 및 만성전립선염/만성골반통증후군 질환 부위의 온도를 상승시킴으로써, 전립선비대증 및 만성전립선염/만성골반통증후군의 악화를 막고 증상을 개선시켜 치료하는 의료기기일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 고주파 온열장치의 고주파 전력 발생기에서 발생된 13.56MHz 고주파 에너지는 상부의 온열전극과 하부의 대응전극과 반응하여 가운데 놓인 인체의 치료 부위에 전달될 수 있다. 고주파 에너지로 대전된 두 전극 사이(capacitive)에 인체를 놓고 인체에 고주파 전류를 유도하여 전류가 흐르게 하는 방식이다. 전립선 심부에 발생한 염증에까지 열이 효과적으로 전달되어 치료효과를 극대화할 수 있다. 열 에너지로 변환된 고주파 에너지는 전립선의 혈류에 도움을 줌으로써 전립선 조직의 온도를 상승시켜 혈관을 확장시키고 조직의 혈류량을 증가시켜 환부의 통증을 완화할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고주파는 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하는 것일 수 있고, 바람직하게는 온열전극을 통해 비대해진 전립선 조직 부위에 고주파 에너지를 방사하여 전립선 조직을 39 내지 41 ℃로 상승시키는 것일 수 있다.

본 발명의 용어, "고주파 온열요법"은 고주파 에너지를 전립선 조직 부위에 방사하여 전립선 조직을 39 내지 41 ℃로 상승시키는 방법을 말한다.

본 발명의 고주파 온열요법은 카테터나 치료봉을 요도나 항문에 삽입하지 않고, 고주파를 이용하여 비대해진 전립선 조직의 세포를 괴사 또는 사멸을 유도하는 방법이다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고주파는 주 1회, 회당 1시간 동안 처리되는 것일 수 있다. 바람직하게는 0분에서 10분까지 70W, 10분에서 20분까지 90W, 20분에서 30분까지 100W, 30분에서 40분까지 120W, 40분에서 50분까지 130W, 50분에서 60분까지 150W로 수행함으로써 총 384 kJ의 전자기파 에너지가 주입되는 것일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고주파는 5주 내지 20주 동안 처리되는 것일 수 있고, 바람직하게는 10주 내지 15주 동안 처리되는 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 12주 동안 처리되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비대해진 전립선 조직은 20 cc 이상인 것일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 개체는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고주파는 개체의 전립선 조직 부위에 처리되는 것일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 장치의 고주파는 하부요로증상을 예방 또는 개선할 수 있고, 전립선비대증을 예방 또는 치료할 수 있으며, 만성전립선염/만성골반통증후군을 예방 또는 치료할 수 있고, 만성전립선염/만성골반통증후군의 증상, 예를 들어, 만성전립선염/만성골반통증후군의 통증을 완화할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 장치의 고주파는 만성전립선염/만성골반통증후군의 전립선에서 TRL-4, Cox2, NF-kB 및 IL-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 발현을 억제할 수 있다.

본 발명에서, 용어 "치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 "개선(ameliorating)"하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병 상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.

본 발명에서 전립선염은 카테고리 I (급성 세균성 전립선염; Acute bacterial prostatitis), 카테고리 Ⅱ (만성 세균성 전립선염; Chronic bacterial prostatitis; CBP), 카테고리 Ⅲ [만성 전립선염/만성 골반통 증후군 (만성 골반 내 동통 증후군/전립선 관련 동통 증후군이라고 함); Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome; CP/CPPS] 및 카테고리 Ⅳ 무증상 염증성 전립선염; Asymptomatic inflammatory prostatitis)의 4군으로 분류되며, 상기 카테고리 Ⅲ에는 또한 염증성인 것(카테고리 ⅢA)과 비염증성인 것(카테고리 ⅢB)이 있다.

본 발명의 고주파 온열장치는 전립선염의 예방, 개선 또는 치료에 효과적이며, 바람직하게는 상기 카테고리 Ⅲ 및 IV에 해당하는 만성전립선염/만성골반통 증후군 및 무증상 염증성 전립선염, 특히 카테고리 ⅢA 및 IV에 각각 해당하는 염증과 관련된 만성전립선염/만성골반통증후군 및 무증상 염증성 전립선염뿐만 아니라, 카테고리 ⅢB에 해당하는 비염증성 만성전립선염/만성골반통증후군의 예방, 개선 또는 치료에 효과적이다.

카테고리 Ⅲ에 대해서는 현재에도 그 발병 원인이 불분명하여 결정적인 치료법이 존재하지 않는다. 따라서, 카테고리 Ⅲ의 치료에 있어서는 전립선액의 울체, 자기 면역이나 알레르기의 관여, 마이코플라스마나 클라미디아의 관여, 성호르몬 불균형, 심리적적 요인 등의 다양한 원인이나 병태가 배경에 있다는 것을 상정하고, 다방면에 걸친 여러 가지의 치료법이 시도된다. 예를 들면, 항균제 (뉴퀴놀론계, 테트라사이클린계), α1 차단제 (테트라조신, 탐스로신, 알푸조신), 식물제제 (세르니틴 폴렌 추출물), 비스테로이드성 항염증제 [NSAIDs] (셀레콕시브), 항불안제(디아제팜), 한방약 등의 각종 약제에 의한 치료, 전립선 마사지, 온열요법, 침 치료, 경요도적 마이크로파 치료 등을 들 수 있지만 모두 유효율은 50~60% 정도로 알려져 있다.

또한, 카테고리 Ⅲ 중에는 복수의 요인이 합병되어 있는 증례나 카테고리 Ⅱ로부터 카테고리 Ⅲ로의 이행예가 있기 때문에 카테고리 Ⅲ의 증상 및 치료가 한층 더 복잡하다. 이렇게 만성 전립선염 (카테고리 Ⅲ)은 각종 치료에 저항성을 나타내는 장기 지속성의 난치성 질환이고, 임상적으로 과제가 많은 질환이다.

만성 전립선염은 회음부, 음경, 음낭, 방광부에 상당하는 하복부의 동통, 사정통 등의 골반부의 동통 또는 배뇨통, 잔뇨감, 빈뇨와 같은 배뇨 증상 등의 부정수소를 전형적인 증상으로 하는데, 본 발명에 따른 고주파 온열장치는 만성 전립선염/만성골반통증후군에 의한 증상을 단순히 개선시키는 것이 아닌, 직접적인 항염 활성을 나타냄으로써 염증 완화를 통해 만성전립선염/만성골반통증후군의 근본적인 병인을 제거한다는데 의의가 있다.

본 발명에 따른 고주파 온열장치는 다음과 같은 방법으로 임상연구에 사용될 수 있으며, 전립선비대증에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다.

A-1) 고주파 온열요법

본 발명의 고주파 온열요법은 카테터나 치료봉을 요도나 항문에 삽입하지 않고, 고주파를 이용하여 비대해진 전립선 조직의 세포를 괴사 또는 사멸을 유도하는 방법이다. 본 발명에서는 13.56 MHz 대역의 고주파(Radio Frequency, RF) 에너지를 온열전극을 통해 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하여 전립선 조직의 온도를 39-41 ℃로 상승시켜 괴사시키는 방법이 사용될 수 있다 (도 9).

고주파 온열요법은 주 1회에 1시간 동안 수행될 수 있으며, 하기 표 1과 같이, 0분에서 10분까지 70W, 10분에서 20분까지 90W, 20분에서 30분까지 100W, 30분에서 40분까지 120W, 40분에서 50분까지 130W, 50분에서 60분까지 150W로 수행함으로써 총 384 kJ의 전자기파 에너지가 주입될 수 있다 (Cell Journal (Yakhteh) 19(Suppl 1): 86 참조). 또한, 고주파 온열요법은 총 12주 동안 진행될 수 있다.

	0분 ~ 10분	10분 ~ 20분	20분 ~ 30분	30분 ~ 40분	40분 ~ 50분	50분 ~ 60분	총 에너지
200전극인가전력	70 W	90 W	100 W	120 W	130 W	150 W	384 kJ

B-1) 환자 선정 기준

임상시험의 참가자들은 다음의 선정 기준에 충족한 자를 선별할 수 있다:

- 만 40세 이상, 만 75세 이하의 남성

- 전립선용적(경직장 초음파 또는 MRI 검사에서) 20cc 이상인 환자

- IPSS 점수가 8~12 인 하부요로증상이 중등증(moderate)인 환자

- PSA 수치 < 10ng/mL인 자(단, 4ng/mL < PSA < 10ng/mL 인 경우, 전립선생검으로 전립선암이 아님을 확인한 자)

- 임상시험기간 중에 전립선비대증의 증상에 영향을 줄 수 있는 의약품(5-알파 환원효소 억제제, LHRH 유사약물, 알파 차단제, 알파-베타 차단제, 항콜린성 제제, 항이뇨호르몬제, 이뇨제, 베타-3 아드레날린 수용체 길항체 등), 전립선에 영향을 줄 수 있는 건강기능식품(쏘팔메토 등)을 사용하지 않는 것에 동의할 의사가 있는 자

- 서면 동의서 및 설문지 등을 읽고 작성할 수 있으며 임상시험 절차에 순응할 의지가 있는 자

- 본 임상시험에 참가할 것을 자발적으로 서면 동의한 환자.

또한, 본 임상시험의 참가자들은 다음의 제외 기준에 해당한 자를 제외하였다:

- 중증의 심혈관계, 면역계, 호흡기계, 간담도계, 신장, 신경계, 근골격계, 정신성, 감염성 질환 및 악성종양 등으로 현재 치료 중인 자(단, 인체적용시험 대상자의 상태를 고려하여 시험자의 판단에 따라 시험에 참여 가능하다.)

- 전립선이나 방광 혹은 골반 관련하여 수술이나 방사선 치료를 받았거나, 양성전립선비대증에 대한 침습적인 치료나 수술(TURP, UROLIFT 등)을 받은 환자

- 급/만성전립선염, 방광염, 급성신우신염 등 활성 요로 감염을 앓고 있는 환자(소변검사로 확인)

- 요로결석환자 : 급성 통증이나 발열을 동반한 complicated ureter stone의 경우

- 신경인성방광환자(문진 및 Qmax & PVR로 확인)

- 투석환자

- 하부요로의 악성종양 환자(방광암, 전립선암 등)

- 남성생식기 질환을 앓고 있는 환자(고환염, 부고환염, 고환암, 음경암 등)

- 하부요로의 해부학적 구조이상이 있는 경우(요도협착, 방광경부의 경화증, 심한 포경환자 등)

- 최대 배뇨 속도가 5mL/sec 미만인 자

- 잔뇨량(residual urine volume) 150mL 초과인 자

- 체내 외 금속 장치가 설치된 자

- 의료기기 적용 부위 및 주변부에 상흔, 알러지, 피부질환 등이 있는 자.

C-1) 고주파 온열요법의 치료 효능에 대한 측정 방법

국제 전립선증상점수(International Prostate Symptom Score, IPSS)는 1991년 세계보건기구가 주관한 전립선비대증 국제자문회의에서 기본적인 검사기준으로 채택되었고, 이후 한글을 포함한 각국의 언어도 번역되어 이를 이용한 역학조사나 치료효과 판정 등에 대한 다양한 연구가 진행되고 있다. IPSS는 잔뇨감, 빈뇨, 간헐뇨, 요절박, 세뇨, 힘주어 소변보기, 야간뇨에 대한 증상을 평가한다. 따라서, 전립선비대증으로 인한 하부요로증상의 전반적 평가를 위해, 총 IPSS 변화량을 공동 일차평가변수로 설정할 수 있다.

12주 동안 고주파 온열요법을 수행할 수 있으며, 치료 전(V0, V1), 치료 후 초기 평가 (V2), 치료 후 평가 (V3)에서 대조군 대비 사용군에서의 국제전립선증상점수(International Prostate Symptom Score, IPSS)의 변화, Qmax (maximal flow rate), PVR (post voiding residual urine), 전립선 크기(prostate volume)의 변화 및 PSA(prostate-specific antigen) 수치의 변화를 측정하는 실험을 수행할 수 있다.

국제전립선증상점수(International Prostate Symptom Score, IPSS)은 하기 표 2의 설문지를 이용하여 전립선비대증의 증상 정도를 평가하며 다음과 같이 해석할 수 있다: 총 점수 0~7점: 경증; 8~19점: 중등증: 및 20~35점: 중증.

또한, Qmax는 측정된 최대 소변 유속값을 의미하며, PVR은 배뇨가 끝날 때 방광에 남아있는 잔뇨량을 측정한 값이고, 전립선 크기는 경직장 초음파기를 사용하며 ellipsoid formula ([height×length×width]×π로 계산할 수 있다.

사용군(intravaginal electric stimulation)에서는 온열전극과 플렉서블 전극 사이에 전립선이 오도록 전극을 위치시키고, 상기 표 1에서와 같이 완만하게 증가하는 고주파 전력을 1회당 총 1시간 동안 총 384 kJ를 적용함으로써, 전립선비대증 부위의 심부열을 최대 41 ℃로 상승시킬 수 있다 (도 10). 대조군에서는 사용군과 같은 사이즈의 전극을 붙이고, 1시간을 적용하되, 고주파 신호를 사용하지 않을 수 있다 (도 11).

본 발명에 따른 고주파 온열장치는 다음과 같은 방법으로 임상연구에 사용될 수 있으며, 만성전립선염/만성골반통증후군 환자에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다.

A-2) 고주파 온열요법

본 발명의 고주파 온열요법은 카테터나 치료봉을 요도나 항문에 삽입하지 않고, 고주파를 이용하여 전립선염 조직의 염증 완화 및 만성전립선염/만성골반통증후군 환자의 통증을 완화하는 방법이다. 본 발명에서는 13.56 MHz 대역의 고주파(Radio Frequency, RF) 에너지를 온열전극을 통해 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하여 전립선 조직의 온도를 39-41 ℃로 상승시켜 괴사시키는 방법이 사용될 수 있다 (도 9).

고주파 온열요법은 주 1회에 1시간 동안 수행될 수 있으며, 상기 표 1과 같이, 0분에서 10분까지 70W, 10분에서 20분까지 90W, 20분에서 30분까지 100W, 30분에서 40분까지 120W, 40분에서 50분까지 130W, 50분에서 60분까지 150W로 수행함으로써 총 384 kJ의 전자기파 에너지가 주입될 수 있다 (Cell Journal (Yakhteh) 19(Suppl 1): 86 참조). 또한, 고주파 온열요법은 총 12주 동안 진행될 수 있다.

B-2) 환자 선정 기준

임상시험의 참가자들은 다음의 선정 기준에 충족한 자를 선별할 수 있다:

- 배뇨통, 골반통 및 회음부 통증으로 비뇨의학과 외래에 방문한 만 19세 이상, 만 75세 미만의 남성

- 방문 1 기준 6개월 이내에 3개월 이상 증상이 지속되며 만성전립선염/만성골반통증후군 (NIH-CPPS IIIA(염증성-세균뇨는 없으나 전립선 마사지 검사에서 백혈구가 발견되는 경우) 또는 IIIB(비염증성-세균뇨는 없으며 전립선 마사지 검사에서 백혈구가 발견되지 않는 경우))으로 진단받은 자

- NIH-CPSI 설문지의 총점이 15점 이상인 자

- 임상시험이 시작되기 전에 본 임상시험 참여에 동의하고, 서면 동의서 (Informed Consent Form)을 작성한 자.

* 제외기준

다음 기술된 조건에 한 가지 이상 해당되는 사람은 임상시험 피험자에서 제외할 수 있다.

- 스크리닝 시점 기준 염증성 장질환 환자 (크론병 또는 궤양성 대장염, 과민성 대장증후군 환자)

- 스크리닝 시점 기준 중추 신경계 질병의 병력 또는 방광에 영향을 미치는 신경계 질환 장애, 자발적 배뇨하는 능력, 직접적 비뇨기 증상에 기여하는 말초신경계 질환(예: 다발성 경화증, 자율신경병증, 단독증상으로서 편측성의 고환 혹은 음낭 통증 등)이 있는 자

- 스크리닝 시점 기준 심한 심장병, 심장박동 불균형 및 심장보조기 착용자, 정형외과용 금속 임플란트, 비뇨기 보형물(음경보형물) 및 인공요도괄약근등의 인체삽입의료기기가 있는 자

- 요로계 관련 악성 종양(골반암, 전립선암, 음경암, 고환암, 방광암, 요도암 등)의 과거력이 있는 자

- 스크리닝 시점 기준 PSA ≥ 4 ng/mL (PSA Range 4-10, Biopsy at PI Discretion(Deferral))

- 스크리닝 시점에서 요검사 및 요배양검사에서 요로감염이 확인(acute or chronic bacterial prostatitis, cystitis, urethritis, epididymitis)되는 되어 당장 항생제 치료가 필요한 경우

- 스크리닝 시점 기준 6개월 이내에 비뇨기 감염질환 (요도염, 방광염 등) 병력 또는 과민성 방광, 석회성 결절, 요로 결석 및 선천적 기형으로 진단받은 자

- 스크리닝 시점 혈뇨가 있는 경우 urine cytology 검사를 시행하며 malignancy cell 이 확인되는 경우

- 알코올 또는 약물 남용력이 있다고 판단되는 자

- 스크리닝 시점 기준 양성 전립선 비대증이 의심되는 자

- 요도 협착, 전립선 비대증으로 수술을 받았거나 전립선절제술, TURP, TUIP, TUMT, TUNA, 전립선 생검 등을 받은 자 (단, 전립선 생검의 경우 검사받은 날로부터 3개월의 Wash out 후 등록 가능)

- 스크리닝 시점 기준 3개월 이내 전립선 수술을 받은 자

- 스크리닝 시점 기준 혈액응고 장애가 있거나 항응고제를 복용중인 자

- 스크리닝 시점 다음의 약물을 복용한 자 또는 지속적인 투여가 필요한 자 (단, 마지막 투여 후 스크리닝 전까지 아래의 기간 (또는 5반감기 이상의 기간 중 긴 기간) 이내 투여가 없는 경우 등록 가능)

① 6개월 이내에 5-ARIs (Dutasteride, Finasteride 등) 또는 항안드로겐 약물을 복용한 자

② 4주 이내에 항생제 (Nitrofurantion, Ciprofloxacin 등) 약물을 복용한 자

③ 4주 이내에 알파차단제 (Phentolamine, Terazosin 등) 약물을 복용한 자

④ 2주 이내에 NSAIDs (Celecoxib, Ibuprofen 등) 약물을 복용한 자

⑤ 2주 이내에 진통제 (Paracetamol, Trazodone 등) 약물을 복용한 자

⑥ 2주 이내에 근육이완제 (Diazepam, Baclofen 등) 약물을 복용한 자

⑦ 2주 이내에 스테로이드 (Prednisone 등) 등의 소염제 약물을 복용한 자

⑧ 3주 이내에 삼환계 항우울제 (Amitriptyline 등) 약물을 복용한 자

⑨ 3주 이내에 항경련제 (Pregabalin, Gabapentin, Carbamazepin 등) 약물을 복용한 자

- 조절되지 않는 고혈압 환자 (수축기 혈압 160 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 100 mmHg 이상, 임상시험 피험자 10분 안정 후 측정기준)

- 요추부 질환에 의한 하지 방사통, 하지위약감, 하지 이상감각을 호소하는 환자

- 고주파온열치료기로 유도열이 발생할 수 있는 인공고관절과 같은 정형외과적 기기나 하지에 혈관스텐트를 가지고 있는 환자

- 고환통증이 있는 환자의 경우 고환 초음파를 촬영하고 이상이 있는 자

- 복통이 있는 경우 복부 x-ray를 촬영하고 이상이 있는자

- 스크리닝 시점 기준 1개월 이내에 다른 중재적 임상시험에 참여했거나, 본 임상시험 시작 이후 다른 중재적 임상시험에 참여할 계획이 있는 자

- 임상시험용 의료기기 적용 예정 부위의 피부찰과상, 상처, 감염, 흉터가 있는 자

- 본 임상시험 기간동안 임신 계획이 있거나 적절한 피임법*을 사용할 의사가 없는 남성

* 콘돔, 외과적 불임시술/수술 (정관절제술 등)

- 시험자가 본 임상시험에 부적절하다고 판단하는 자

C-2) 고주파 온열요법의 치료 효능에 대한 측정 방법

만성전립선염 증상 점수표를 이용하여 만성전립선염의 증상정도를 평가할 수 있다.

- 1차 유효성 평가변수: 치료 전후에 치료군과 대조군의 NIH-CPSI 점수의 변화

- NIH-CPSI 점수가 치료 전 보다 치료 후 6점 이상 호전되는 경우 효과가 있는 것으로 본다.

또한, IPSS는 상기 표 2의 설문지를 이용하여 전립선비대증의 증상 정도를 평가하며 다음과 같이 해석할 수 있다: 총 점수 0~7점: 경증; 8~19점: 중등증: 및 20~35점: 중증.

또한, Qmax는 측정된 최대 소변 유속값을 의미하며, PVR은 배뇨가 끝날 때 방광에 남아있는 잔뇨량을 측정한 값이고, 전립선 크기는 경직장 초음파기를 사용하며 ellipsoid formula ([height×length×width]×π로 계산할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 측면은 전술한 고주파 온열장치를 이용한 전립선비대증 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 예방, 개선 또는 치료방법에 관한 것이다.

이와 관련하여, 본 발명은 전술한 고주파 온열장치를 이용하여, 비대해진 전립선 조직의 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 고주파 온열장치를 이용한 하부요로증상의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술한 고주파 온열장치를 이용한 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 및 통증 완화 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

전립선비대증 동물모델의 제조

8주령 수컷 래트(Sprague-Dawley, SD)는 표준조건 하에서 2주 동안 적응기간을 거친 후 실험에 사용하였다 (온도 22±2 ℃ 습도 55±5 %, 12 h-명/암 사이클, 음식/물자유식). 모든 실험은 실험동물관리기준의 가이드라인과 가톨릭대학교 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에 따라 수행하였다.

본 발명자들은 고주파 온열요법의 치료 효능을 확인하기 위하여, 전립선비대증 동물모델을 제조하였다. 전립선비대증 동물모델은 체내에서 생성되는 내인성 남성호르몬의 영향을 차단하기 위해 고환 절제술을 시행한 후, 1주 뒤 테스토스테론 에난테이트(Testosterone enanthate)를 25 mg/day로 근육주사 하여 전립선비대증을 유발하였다.

4주 뒤 전립선 조직을 채취하여 조직검사를 통해 전립선 조직의 비대가 유도되었는지 확인하였다. 도 1에서 확인되는 바와 같이, 제조된 동물모델은 정상 대조군에 비해 전립선을 이루는 선조직의 증식 및 비후가 관찰되어 전립선비대증이 유도되었음을 확인하였다.

전립선비대증 동물모델에서 고주파 온열요법의 치료 효능 확인

2-1. 전립선 무게 및 성장억제율 확인

고주파 온열요법은 전립선비대증 동물모델에 전립선비대증 유도 2주째부터 150W에서 1회 치료당 5분간, 주 1회로 총 5주간 치료 프로토콜을 진행하였다. 고주파 온열기(동서메디케어(주), 의료용고주파온열기(UPB-1100)) 적용 시, 동물모델에서 온도를 측정하였다. 또한, 고주파 온열기를 이용한 전립선비대증 치료 후, 동물모델의 각 몸무게, 전립선 무게 및 성장억제율(Growth Inhbition Rate, %)를 측정하였다. 성장억제율(Growth Inhbition Rate, %)은 다음과 같은 수식으로 계산하였다: Growth Inhbition Rate(%) = 100 - ((treated group - sham group)/(BPH group - sham group) x 100).

그 결과, 정상군(Normal), 전립선비대증 그룹(BPH) 및 고주파 온열요법이 처리된 전립선비대증 그룹(BPH+DS)에서는 몸무게에 대한 유의적인 차이가 나타나지 않았다. 그러나, 전립선 무게에 있어, 전립선비대증 그룹(BPH)에서는 정상군(Normal)에 비해 현저히 증가한 반면, 치료군인 고주파 온열요법이 처리된 전립선비대증 그룹(BPH+DS)에서는 전립선비대증 그룹(BPH)에 비해 약 75 %로 감소된 효과가 있음을 확인하였다 (표 3).

2-2. 조직 검사

전립선 조직을 채취하여 H&E 염색을 통해 조직학적 변화를 관찰하였다. 샘플은 4% 파라포름알데하이드 용액(paraformaldehyde)으로 24시간 동안 고정하고, H&E(hematoxylin and eosin) 염색을 수행하였다.

그 결과, 전립선비대증 그룹(BPH)에서는 정상군(Normal)에 비해 전립선 조직의 비정상적인 증식(abnormal proliferation)이 나타나고, 전립선 조직 내면이 불규칙한 것을 확인하였다 (도 3). 반면, 고주파 온열요법이 처리된 전립선비대증 그룹(BPH+DS)에서는 전립선비대증 그룹(BPH)에서 비대해진 전립선의 선종 조직 및 주변 혈관 조직이 모두 감소하고, 전립선 소낭(vesicle) 용적이 줄어들었으며, 전립선 세포 사이에 빈 공간(physalides)가 다수 관찰되었다 (도 3).

2-3. 면역형광염색

세포사멸(apoptosis)의 대표적인 면역형광염색인 TUNEL 염색을 시행하여 세포사멸을 확인하였다. 구체적으로, 인시츄 세포 사멸 검출 키트(In Situ Cell Death Detection Kit)인 TMR red(Roche Diagnostics GmbH Mannheim, Germany)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 TUNEL 어세이에 의해 인 시츄(in situ) 세포사멸(apoptosis)을 분석하였다. 그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 전립선비대증 유도 후 고주파 온열기 치료를 시행한 군에서 세포사멸이 더 활발하게 일어난 것으로 확인되었다.

또한, 혈관 형성의 대표적인 염색인 vWF 면역형광염색을 시행하여 혈관 상태를 확인하였다. 그 결과, 도 4에서 확인되는 바와 같이 정상 대조군에 비해 전립선비대증 유도 후 발현량이 증가하였으나 고주파 온열기 치료 후 발현량이 감소하여 혈관 형성이 억제되었다.

이상의 결과를 통해, 고주파 온열요법은 비침습적인 방법에 의해, 전립선비대증 조직의 세포사멸을 유도하고, 비대증으로 인해 증가한 혈관 형성을 억제하여 전립선 무게를 감소시킴으로써, 전립선비대증의 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 전립선 무게 및 조직의 변화 이외에 전신 부작용은 관찰되지 않아 안전성을 함께 확인할 수 있었다.

만성전립선염/만성골반통증후군 동물모델에서 고주파 온열요법의 통증 완화 효능 확인

3-1. 실험 동물 및 연구 설계

본 실시예에서는 체중이 270-300g인 8주령의 수컷 Sprague-Dawley 래트 (Orient Bio Co., 성남, 대한민국)를 사용하였다. 본 발명의 모든 동물 실험은 가톨릭대학교 의과대학의 실험동물윤리위원회의 승인을 받았다. Sprague-Dawley 래트를 무작위로 3개의 그룹으로 나누었다: 1) 대조군, 2) 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹 및 3) 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹. 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹과 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹에 17 베타-에스트라디올(17 beta-estradiol)과 디하이드로테스토스테론을 4주간 투여하였다. 고주파 온열요법은 만성전립선염/만성골반통증후군 동물모델 수립 후 수행되었으며, 대조군과 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹의 래트는 Sham 처리만 허용되었다.

고주파 온열요법은 전립선염 동물모델에 만성전립선염/만성골반통증후군 유도 2주째부터 150W에서 1회 치료당 5분간, 주 1회로 총 5주간 치료 프로토콜을 진행하였다. 고주파 온열기(동서메디케어(주), 의료용고주파온열기(UPB-1100)) 적용 시, 동물모델에서 온도를 측정하였다.

3-2. 통증 지수 평가

고주파 온열요법 후에, 문헌 [Blocskei K, Kriszta G, Saghy E, et al. Behavioural alterations and morphological changes are attenuated by the lack of TRPA1 receptors in the cuprizone-induced demyelination model in mice. J Neuroimmunol. 2018 Jul 15;320:1-10.]을 참고하여, 본프레이 필라멘트(von Frey filaments, Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA)와 DPA(Dynamic Plantar Aesthesiometer) 시스템(Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA)으로 모든 래트에 대해 통증 지수를 평가하였다.

모든 그룹의 래트를 철망 케이지에 개별적으로 넣었다. 먼저, 본프레이 필라멘트로 기계적 이질통을 테스트하였다. 필라멘트에 의한 증가하는 자극은 모든 래트에게 처리되었다. 발 움츠림(paw withdrawal)은 긍정적인 반응으로 정의되었고, 필라멘트에 상응하는 힘이 기록되었다. 모든 래트는 짧은 간격 후에 하나의 필라멘트에서 10번의 실험을 반복하였다. DPA 테스트를 위해, 2g/초의 램프와 30g의 컷오프 값이 설정되었다. 발 움츠림이 나타나면, 값이 기록되고 바늘이 자동으로 시작 위치로 다시 물러난다. 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹에서 본프레이 필라멘트와 DPA는 고주파 온열요법 시행 전후에 각각 테스트되었다. 각 래트를 3회 테스트하고, 평균값을 임계값으로 기록하였다. 마지막 통증 지수 평가 후, 펜토바르비탈 나트륨(50mg/kg)을 복강내 주사하고 양측 개흉술을 통해 래트를 희생시켰다. 조직학적 분석 및 웨스턴 블롯을 위해 모든 래트의 전립선을 채취하였다.

도 6의 C에서 확인되는 바와 같이, 고주파 온열요법 시행 후 본프레이 필라멘트 응답 빈도가 고주파 온열요법 시행 전과 비교하여 개선되었다(P<0.05). 또한, 도 6의 F에서 확인되는 바와 같이, DPA 임계값도 고주파 온열요법에 의해 증가되었다(P<0.01). 이러한 결과는 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹의 통증에 대한 역치가 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹에 비해 정상 대조군에 가깝게 높아져 통증이 완화되었음을 의미한다.

만성전립선염/만성골반통증후군 동물모델에서 고주파 온열요법의 염증 완화 효능 확인

4-1. 염증 완효 효능 확인

COX-2는 통증을 생성하는 주요 인자이고, IL-8은 주요 염증인자이므로, 전립선에서 이들을 감소시키는 것은 만성전립선염/만성골반통증후군의 증상을 완화시킬 것이다. 이에 따라, 본 발명자들은 실시예 3의 각 그룹에 대해 COX-2 및 IL-8의 양을 ELISA 키트를 사용하여 확인하였다. COX-2 및 IL-8을 제조자의 지시에 따라 종-특이적 면역분석 ELISA 키트 (R&D Systems Europe, Abingdon, United Kingdom)로 정량화하였다.

그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 고주파 온열요법 이후 COX-2 및 IL-8의 농도가 하향조절된 것을 확인하였다. 이러한 이유를 밝히기 위해, TLR4 및 NF-κB의 발현을 ELISA 키트로 확인함으로써 TLR4-NF-κB 경로를 분석하였다.

도 7은 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹과 비교하여, 고주파 온열요법이 처리된 만성전립선염/만성골반통증후군 그룹에서 TLR-4 및 NF-κB가 감소(특히, NF-κB가 유의적으로 감소)하였음을 보여주는데, 이는 고주파 온열요법이 TLR4-NF-κB 경로를 억제하였음을 의미한다. 이를 통해, 고주파 온열요법이 전립선에서 억제된 TLR4-NF-κB 경로에 의존함으로써 COX-2의 발현을 하향조절할 수 있다는 것을 확인하였다.

4-2. 항문 내 온도 측정

도 8에 나타난 바와 같이, 고주파 온열요법 전후로 래트의 항문 내 온도를 측정한 결과, 치료 전후 항문의 온도에 차이 (상승)은 없었으며, 이를 통해 치료 타겟인 전립선 주변의 장기엔 고주파 온열치료로 인한 손상이 없음을 확인하였다.

Claims (11)

1. 고주파를 개체에게 인가하는 온열전극을 포함하는, 비대해진 전립선 조직의 세포사멸(apoptosis)을 유도하거나, 또는 만성전립선염/만성골반통증후군의 염증 완화를 위한 고주파 온열장치.
2. 제1항에 있어서,
   상기 고주파는 1 내지 50 MHz의 주파수인 것인, 고주파 온열장치.
3. 제1항에 있어서,
   상기 고주파는 상기 개체의 비대해진 전립선 조직 부위에 방사하는 것인, 고주파 온열장치.
4. 제1항에 있어서,
   상기 고주파는 전립선 조직을 39 내지 41 ℃로 상승시키는 것인, 고주파 온열장치.
5. 제1항에 있어서,
   상기 고주파는 주 1회, 회당 1시간 동안 처리되는 것인, 고주파 온열장치.
6. 제1항에 있어서,
   상기 고주파는 5주 내지 20주 동안 처리되는 것인, 고주파 온열장치.
7. 제1항에 있어서,
   상기 비대해진 전립선 조직은 20 cc 이상인 것인, 고주파 온열장치.
8. 제1항에 있어서,
   하부요로증상을 예방 또는 개선하는 것인, 고주파 온열장치.
9. 제1항에 있어서,
   전립선비대증을 예방 또는 치료하는 것인, 고주파 온열장치.
10. 제1항에 있어서,
    만성전립선염/만성골반통증후군의 통증을 완화하는 것인, 고주파 온열장치.
11. 제1항에 있어서,
    만성전립선염/만성골반통증후군의 전립선에서 TRL-4, COX2, NF-kB 및 IL-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 발현을 억제하는 것인, 고주파 온열장치.