KR20230109709A - 알츠하이머병, 인지 장애 및 기타 뇌 변화 질환의 방사성 의약품 케톤 및 이중 추적자 영상 - Google Patents
알츠하이머병, 인지 장애 및 기타 뇌 변화 질환의 방사성 의약품 케톤 및 이중 추적자 영상 Download PDFInfo
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Abstract
특정 측면에 있어서, 본 발명은 아세토아세테이트(AcAc) 및/또는 베타-하이드록시부티레이트(BHB)를 포함하는 새로운 방사성 의약품 케톤 분자 및 하나 이상의 방사성 의약품 케톤 분자 또는 방사성 의약품 조성물을 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 PET 및 자기공명영상(MRI) 조합에서 영상제 또는 추적자로서, 예를 들어, 케톤-PET 추적자로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 알츠하이머병, 인지 장애 및 기타 대뇌 대사에 변화가 있는 질환의 진단 영상 방법론에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 방사성 의약품 케톤 분자(radiopharmaceutical ketone molecules), 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 인지 장애(cognitive impairment), 및 기타 뇌 대사 변화 질환(other conditions of altered cerebral metabolism)의 진단 영상 및 추적 방법에 관한 것이다.
본 발명은 2020년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 63/115,899에 우선권을 주장하며, 그 공개는 본 출원에 전체적인 참조로 통합되어 있다.
뇌는 신체에서 가장 대사 활동이 활발한 기관 중 하나이며 정상적인 조건에서 포도당을 에너지 자원으로 사용하며 혐기성 대사를 위한 비축량이 매우 제한적이다(Sokoloff L, Relation between physiological function and energy metabolism in the central nervous system, J Neurochem. 1977 Jul;29(1):13-26. Review.). 포도당은 뇌의 주요 에너지 기질이지만 포도당이 부족한 상태에서는 케톤(아세토아세테이트(acetoacetate)[AcAc] 및 β-하이드록시부티레이트(β-hydroxybutyrate))이 뇌의 주요 대체 에너지 기질이다.
알츠하이머병(AD)의 두드러진 특징은 뇌 포도당 대사의 부분적인 (regionally) 특이적 감소로, 이는 질병 초기에 나타나며 인지 기능 저하와 AD 병리의 원인이 될 수 있다(Mosconi L, et al., Declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of Alzheimer disease, Neurology. 2009 Feb 10;72(6):513-20. doi: 10.1212/01.wnl.0000333247.51383.43. Epub 2008 Nov 12.). 뇌 영상 연구에 따르면 정상적인 노화 과정보다 알츠하이머병에서 포도당 대사의 결함이 더 두드러진다고 한다(Cunnane S, et al., Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer's disease, Nutrition. 2011 Jan;27(1):3-20. doi: 10.1016/j.nut.2010.07.021. Epub 2010 Oct 29. Review.).
양전자 방출 단층 촬영(Positron emission tomography, PET)은 뇌의 기능적 과정을 최소 침습적으로 연구할 수 있게 해준다. 뇌 에너지 대사는 포도당 유사체인 18F-플루오로데옥시글루코스(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)라는 가장 일반적인 PET 추적자를 사용하여 PET로 널리 연구되어 왔다. 뇌 케톤 대사를 측정하기 위해 방사성 표지된 11C-아세토아세테이트(11C-acetoacetate, 11C-AcAc)와 18F-FDG를 사용하는 이중 추적자 연구도 사용되었다(Roy M, et al., A Dual Tracer PET-MRI Protocol for the Quantitative Measure of Regional Brain Energy Substrates Uptake in the Rat, J. of Vis. Exp.. 2013 Dec 28:82: e50761, doi:10.3791/50761.).
개시된 이미징 방법은 뇌 대사 경로의 비교 연구를 위한 강력한 도구를 제공하지만, 당업자는 뇌 활동 및 성능에 대한 향상된 평가를 제공하기 위해 이러한 연구에 사용할 수 있는 개선된 추적자에 대한 필요성이 요구된다. 본 발명은 이러한 필요성을 해결하고자 한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 피대상자의 장애를 진단, 병기결정 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 특정 양태에 있어서, 방법은 피대상자에 제1 방사성 의약품 조성물(radio pharmaceutical composition); 및 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET)을 단독으로 또는 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)과 함께 사용하여 관심 있는 장기 또는 조직의 제1 이미지를 획득하는 단계를 포함한다. 일 특정 양태에 있어서, 제1 방사선 의약품 조성물은 방사성 표지된 아세토아세테이트(acetoacetate, AcAc) 및/또는 방사성 표지된 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate, BHB) 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope) 또는 이들의 조합을 포함하며, 양전자 방출 단층 촬영으로 검출할 수 있는 양자를 방출하기 충분하게 장기 또는 조직 내에 유지될 수 있다.
다른 일 양태에 있어서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다: 피대상자에게 제2 방사성 의약품 조성물을 투여하는 단계; PET 단독 또는 MRI와 함께 사용하여 관심있는 장기 또는 조직의 제2 이미지를 획득하는 단계; 및 획득한 제1 및 제2 이미지를 비교하는 단계. 특정 일 양태에 있어서, 제2 방사성 의약품 조성물은 제1 방사성 의약품 조성물이 투여되고 제1 이미지가 획득된 후에 투여된다. 다른 일 양태에 있어서, 조성물 및 이미지는 동시에 획득된다. 일 특정 양태에 있어서, 제2 방사성 의약품 조성물은 방사성 표지된 아세토아세테이트(acetoacetate, AcAc) 및/또는 방사성 표지된 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate, BHB) 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope) 또는 이들의 조합을 포함하며, 양전자 방출 단층촬영으로 검출할 수 있는 양자를 방출하기에 충분히 장기 또는 조직 내에 유지될 수 있고 제1 방사성 의약품 조성물과 다른 것을 포함한다.
일 특정 양태에 있어서, 방법은 제1 및 제2 획득한 이미지를 기반으로 CMRket 및 CMRtot을 결정하는 단계를 추가적으로 포함한다.
일 특정 양태에 있어서, 제1 방사성 의약품 조성물은 조성물은 18F-AcAc, 18F-BHB, 11C-BHB, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 일 양태에 있어서, 제1 방사성 의약품 조성물은 18F-AcAc 및/또는 18F-BHB을 포함하고, 제2 방사성 의약품 조성물은 11C-BHB 및/또는 18F-FDG을 포함한다.
다른 일 양태에 있어서, 방법은 양전자 방출 단층 촬영을 사용하여 관심있는 장기 또는 조직을 영상화하여 얻은 결과를 기반으로 피대상자에게 해당되는 장애에 적합한 의료적인 치료를 제공하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일 특정 양태에 있어서, 방법은 피대상자에게 장애의 치료, 개선(ameliorate) 또는 진행(progression)을 예방하기 위한 치료 또는 관리 프로그램을 제공하는 것을 추가적으로 포함한다.
다른 일 양태에 있어서, 방법은 기준점(baseline)과 비교하여 시간 경과에 따른 케톤 및/또는 포도당 섭취량의 변화를 평가하여 시간의 경과에 따른 피대상자의 인지 장애 진행을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일 양태에 있어서, 케톤 및/또는 포도당 섭취량의 변화는 의학적 치료를 받은 상태에서 평가된다.
일 특정 양태에 있어서, 장애는 대뇌 대사에 변화를 일으키는 질병이나 상태 중에서 선택된다. 일 특정 양태에 있어서, 대뇌 대사에 변화를 일으키는 질병이나 상태는 인지 장애(cognitive impairment) 또는 신경 퇴행성 장애(neurodegenerative disorders)의 질병 또는 상태이다. 일 특정 양태에 있어서, 인지 장애 또는 신경 퇴행성 장애는 연령 관련 기억 장애(Age Associated Memory Impairment), 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 전두부측두엽 치매(Frontotemporal Dementia), 혈관성 및 혼합성 치매(Vascular and Mixed Dementias), 또는 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)에서 선택된다.
일 특정 양태에 있어서, 피대상자는 인지 장애(cognitive impairment) 또는 신경 퇴행성 장애(neurodegenerative disorder)의 질병 및 상태 중에서 선택된 장애가 발생할 위험이 있다. 일 특정 양태에 있어서, 피대상자의 인지 장애 또는 신경 퇴행성 장애의 질병 또는 상태 발병 위험은 유전자 마커(genetic marker), APOE 상태 또는 가족력을 사용하여 결정한다.
다수의 일 실시예가 개시되었으나, 본 발명의 예시적인 실시예를 도시하고 설명하는 다음의 상세한 설명으로부터 본 발명의 다른 실시예들이 당업자에게 명백해 질 것이다. 실시되는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 측면에서 수정될 수 있다. 따라서, 상세한 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적인 것이 아니다.
일 특정 측면에 있어서, 본 발명은 아세토아세테이트(acetoacetate, AcAc) 및/또는 방사성 표지된 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate, BHB) 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope) 또는 이들의 조합을 포함하는 새로운 방사성 의약품 케톤 분자에 관한 것이다. 방사성의약품 케톤 분자는 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET) 또는 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)과 같은 영상 촬영에 사용되는 적절한 방사성 핵종으로 표지될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방사성 핵종은 탄소-11(~20분), 질소-13(~10분), 산소-15(~2분), 불소(fluorine)-18(~110분), 갈륨(gallium)-68(~67분), 지르코늄(zirconium)-89(~78.41시간) 또는 루비듐(rubidium)-82(~1.27분)와 같이 반감기가 짧은 동위원소일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 아세토아세테이트(AcAc)는 화학식 CH3COCH2COCH3를 갖는 베타 케토산(beta keto acid)을 지칭한다. 용어 베타-하이드록시부티레이트(BHC)는 화학식 CH3CH(OH)CH2CO2H를 갖는 베타 하이드록실산(beta hydroxyl acid)을 지칭한다. 베타 하이드록실산은 두 개의 거울상 이성질체를 가진 키랄 화합물이다: D-β-하이드록시부티르산(D-β-hydroxybutyric acid) 및 L-β-하이드록시부티르산(L-β-hydroxybutyric acid). 일 특정 양태에 있어서, 본 발명의 신규 방사성 의약품 케톤 분자는 18F-AcAc 및 18F-BHB를 포함하지만, 상기 방사성 핵종과 AcAc 및 BHB의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 상정될 수 있다.
본 발명의 예시적인 BHB 방사성 의약품은 하기 화학식 (I) 및 (II)에 도시되어 있다. 일 양태에 있어서, BHB 방사성의약품은 (S)-[18F]γ-플루오로-β-하이드록시부티르산((S)-[18F]γ-fluoro-β-hydroxybutyric acid)을 포함한다. 일 양태에 있어서, BHB 방사성 의약품은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope)를 포함한다:
다른 일 양태에 있어서, BHB 방사성 의약품은 (R)-[18F]γ-플루오로- β-하이드록시부티르산을 포함한다. 일 양태에 있어서, BHB 방사성 의약품은 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope)를 포함한다:
본 발명의 일 실시예에 따른 AcAc 방사성 의약품의 예시적인 합성 방법론을 도 1에 나타내었다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 결합하여 본 명세서에 설명된 방사선 의약품을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 당업자는 방사성의약품 조성물의 맥락에서 유용한 약학적으로 허용 가능한 담체에 익숙할 것이다.
일 특정 양태에 있어서, 약학적 조성물은 정맥 주사에 적합한 액체 및 용액 형태일 수 있으며, 적절한 경우 액체 제형 및 고정 용량을 쉽게 투여하기에 적합한 단위 제형일 수 있다. 방사성 의약품의 용량은 당업자에게 잘 알려진 많은 요인들, 예를 들어 방사성 의약품의 유형 및 약역학적(pharmacodynamic characteristics) 특성, 피험자의 연령, 체중 및 일반적인 건강 상태, 증상의 성격 및 정도, 동시 치료, 치료 빈도 및 원하는 효과에 따라 달라진다.
다른 일 양태에 있어서, 하나 이상의 방사성 의약품 케톤 분자 또는 방사성 의약품 조성물을 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 PET와 자기공명영상(MRI)의 조합에서 영상 제제 또는 추적자로서 사용하는 방법, 예를 들어, 케톤-PET 추적자로서의 케톤 분자가 제공된다.
일 특정 양태에 있어서, 예시적인 방사성 의약품 케톤 분자가 제공되며, 다음을 포함한다: 11C-BHB, 18F-AcAc, 및/또는 18F-BHB, 등등. 다른 일 양태에 있어서, 방사성 의약품 조성물은 방사성 의약품 글루코스 기질(radiopharmaceutical glucose substrate), 예를 들어, 18F-플루오로데옥시글루코스(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)와 같은 불소화-플루오로데옥시글루코스 화합물(fluorinated-fluorodeoxyglucose compound,FDG)와 본 발명의 하나 이상의 방사성 의약품 케톤 분자(예를 들어, 11C-BHB, 18F-AcAc, 및/또는 18F-BHB)의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물이 제공된다.
일 특정 양태에 있어서, 본 발명의 방사성 의약품 케톤 분자 및 방사성 의약품 조성물을 이용한 진단 이미징 방법이 제공된다. 다른 일 양태에 있어서, 포도당 기질(glucose substrate), 예를 들어, 18F-플루오로데옥시글루코스(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)와 같은 불소화 플루오르데옥시글루코스 화합물(FDG) 및 본 발명에 있어서 하나 이상의 방사성의약품 케톤 분자의 조합을 포함하는 방사성의약품 조성물을 이용하는 이중 추적자 이미징 방법이 제공된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 피대상자의 장애를 진단(Dianosing), 병기결정(Staging) 또는 치료(Treating)하기 위한 방법을 포함한다: 피대상자에게 방사성 의약품 조성물(radio pharmaceutical composition)을 투여하는 단계; 및 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET)을 단독으로 또는 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)과 함께 사용하여 관심 있는 장기 또는 조직의 제1 이미지를 획득하는 단계; 상기 방사성 의약품 조성물은 방사성 표지된 아세토아세테이트(acetoacetate, AcAc) 및/또는 방사성 표지된 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate, BHB) 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope) 또는 이들의 조합을 포함하며, 양전자 방출 단층 촬영으로 검출할 수 있는 양자를 방출하기 충분하게 장기 또는 조직 내에 유지될 수 있는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 방법은 양전자 방출 단층 촬영을 사용하여 관심있는 장기 또는 조직을 이미징하여 얻은 결과에 기초하여 피대상자에게 장애에 대한 적절한 의학적 치료를 제공하는 것을 더 포함한다. 그런 다음, 피대상자는 장애의 치료, 개선, 또는 진행을 예방하기 위한 치료 또는 관리 프로그램을 제공받을 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "의학적인 치료" 또는 "관리 프로그램"은 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 약리학적 및/또는 비약리학적 구성 요소를 포함하는 효과적인 치료 방식 또는 프로그램을 의미한다. 본 발명에 있어서, 용어 "치료", "치료하는" "치료하다" 등의 용어는 원하는 약리 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 의미한다. 이러한 효과는 장애 또는 그 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 예방적 효과일 수 있고, 장애 및/또는 장애로 인한 부작용을 부분적으로 또는 완전히 치료하는 치료적 효과일 수 있다. "치료"는 피대상자, 특히 사람의 장애에 대한 모든 치료를 포함하며 다음을 포함한다: (a) 장애에 걸리기 쉽지만 아직 장애가 있는 것으로 진단되지 않은 피험자의 장애 예방, (b) 장애 억제(즉, 장애 발생을 중단시키는 것), (c) 장애 완화(즉, 장애의 퇴행을 유발하거나 장애의 하나 이상의 증상을 완화하는 것)를 포함한다. "치료"에는 약리 학적인 효과를 제공하기 위한 약제 전달 또는 치료법 투여도 포함될 수 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 피대상자의 장애를 모니터링 (예를 들어, 치료 반응에 대한 반응으로 긍정적인 대사 변화를 감지하는 단계)하는 방법을 포함한다: 해당 질환에 대한 치료를 받는 피대상자에게 방사성 의약품 조성물을 투여하고, 양전자 방출 단층 촬영을 사용하여 관심 있는 장기 또는 조직을 이미징화하고, 피대상자에게 존재하는 방사성 의약품의 양 또는 분포를 치료의 효과를 나타내는 대조군 양 또는 분포와 비교하는 것; 상기 방사성 의약품 조성물은 방사성 표지된 AcAc, 방사성 표지된 BHB, 이들의 전구체, 약학적으로 허용되는 염, 대사산물, 용매, 수화물, 방사성 동위원소 또는 이들의 조합을 포함하며, 양전자 방출 단층촬영으로 검출할 수 있는 양자를 방출하기에 충분히 장기 또는 조직 내에 유지될 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 이미징 방법과 관련하여, Roy M, et al., A Dual Tracer PET-MRI Protocol for the Quantitative Measure of Regional Brain Energy Substrates Uptake in the Rat, J. of Vis. Exp.. 2013 Dec 28:82: e50761, doi:10.3791/50761에 개시된 이미징 방법(그 내용은 여기에 전체 참조로 통합되어 있다)과 유사한 방법에 국한되지 않고 당업자가 개시된 추적자 화합물 및 대상 집단을 활용하기 위해 이해할 수 있는대로 수정하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른, 이 방법은 예를 들어, CMRket 및 CMRtot(CMRket 및 CMRglu)를 결정하고, 뇌 대사를 최적화하도록 설계된 중재로 치료 대상자를 선택하고, 뇌 대사를 최적화하도록 설계된 중재로 치료에 대한 반응을 결정하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 이론에 구해받지 않고 다음과 같이 예시적인 계산을 수행할 수 있다:
이 모델은 측정된 PET 활동(CTissue)을 혈장 활동(CP)으로 나누고 정규화된 시간에 플롯하는 방정식 1을 사용한다. 변수 K는 뇌 유입량을 나타내고 V는 추적자 분포 부피이다. 대뇌 포도당 대사율(Cerebral metabolic rate of glucose, CMRglc) 및 AcAc/케톤(AcAc/ketone, CMRAcAc)은 방정식 2 및 3에 따라 계산된다. 뇌 유입량 및 혈장 농도가 필요하다. CMRglc의 경우, 방사성 표지 포도당 기질(18F-FDG) 섭취량을 포도당 섭취량으로 변환하기 위해 덩어리 상수(lumped constant, LC)가 사용된다. 쥐를 대상으로 한 문헌에서 0.48의 LC값이 보고되었다. 방사성 추적자가 내인성 분자와 정확히 동일한 화학식을 가지고 있기 때문에 CMRAcAc 계산에는 상수가 사용되지 않는다.
일 특정 양태에 있어서, 본 방법은 대뇌 대사에 변화를 일으키는 질병이나 상태를 가진 피대상자, 예를 들어, 인지 장애(cognitive impairment)(연령 관련 기억 장애, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 혈관성 및 혼합성 치매, 외상성 뇌 손상 및 인지 장애의 다른 원인으로 인한 것일 수 있는 것), 인지 장애 위험(risk for cognitive impairment)(유전자 마커, APOE 상태, 가족력 등 모든 수단에 의해 결정된 것), 기타 신경 퇴행성 장애(risk for other neurodegenerative disorder)를 가진 피대상자에게 사용될 수 있다.
일 특정 양태에 있어서, 이미징 방법은 시간 경과에 따른 피대상자의 인지 장애 진행을 모니터링, 예를 들어, 시간 경과에 따른 피대상자의 인지 장애 진행을 모니터링하는데, 예를 들어, 기준점과 비교하여 모니터링 하는데 사용될 수 있다. 또는, 시간 경과에 따른 케톤 흡수와 비교한 포도당의 변화를 모니터링하여 시간 경과에 따른 피대상자의 인지 장애 진행을 평가할 수 있다. 다른 일 양태에 있어서, 케톤 흡수 또는 케톤 흡수와 비교한 포도당의 변화는 치료 및/또는 치료되지 않은 상태에서 평가될 수 있다.
다른 일 양태에 있어서 이미징 방법은 피대상자에 대한 인지 장애 치료요법의 효과를 예를 들어, 케톤 흡수의 변화를 모니터링 하거나, 예를 들어, 기준점과 비교하여 평가하는데 사용될 수 있다. 또는 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 치료 요법의 효과를 평가하기 위해 포도당과 케톤 섭취량의 변화를 모니터링 할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "피대상자"는 인간 또는 기타 포유류 피대상자를 의미한다. 비인간 피대상자는 영장류, 가축 동물(예를 들어, 양, 소, 말, 염소, 돼지) 가정 반려 동물(예를 들어, 고양이, 개) 실험실 실험 동물(예를 들어, 생쥐, 쥐, 기니피그, 토끼) 또는 포획 야생 동물을 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 표지된 AcAc를 합성하는 예시적인 경로를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 예시적인 이중 추적자 이미징 방법론을 예시적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 예시적인 이중 추적자 이미징 방법론을 예시적으로 나타낸 것이다.
다음 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
다시 언급하지만, 도 2에 나타내어 있고 일반적으로 Roy M, et al.에 개시된 바와 같이, 이중 추적자 뇌 PET에 18F-FDG와 결합된 11C-AcAc가 사용되었다. 본 이미징 방법과 관련하여 유사한 프로토콜이 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명에 있어서, 18F-AcAc 및/또는 18F-BHB는 유사한 이미지를 제공하기 위해 유사한 방식으로 단독으로 또는 11C-BHB 및/또는 18F-FDG과 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 출판물 및 특허 출원은 각 개별 출판물 또는 특허 출원이 구체적으로 개별적으로 참조에 의해 통합된 것으로 표시된 것처럼 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.
본 발명은 예시적인 실시예를 참조하여 설명되었지만, 당업자에게는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 요소에 대해 균등물이 대체될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범위를 벗어나지 않으면서도 특정 상황이나 자료를 본 발명에 적응시키기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 고려된 최상의 모드로서 개시된 특정 실시예에 한정되지 않고, 첨부된 청구범위의 범위에 속하는 모든 실시예를 포함하는 것이 의도된 것이다.
Claims (14)
- 다음을 포함하는 피대상자의 장애를 진단(Dianosing), 병기결정(Staging) 또는 치료(Treating)하기 위한 방법:
피대상자에게 제1 방사성 의약품 조성물(radio pharmaceutical composition)을 투여하는 단계; 및
양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET)을 단독으로 또는 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)과 함께 사용하여 관심 있는 장기 또는 조직의 제1 이미지를 획득하는 단계;
상기 제1 방사선 의약품 조성물은 방사성 표지된 아세토아세테이트(acetoacetate, AcAc) 및/또는 방사성 표지된 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate, BHB) 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope) 또는 이들의 조합을 포함하며, 양전자 방출 단층 촬영으로 검출할 수 있는 양자를 방출하기 충분하게 장기 또는 조직 내에 유지될 수 있는 것을 포함한다. - 제1항에 있어서, 다음의 단계를 추가로 포함하는 방법:
피대상자에게 제2 방사성 의약품 조성물을 투여하는 단계;
PET 단독 또는 MRI와 함께 사용하여 관심있는 장기 또는 조직의 제1 이미지를 획득하는 단계; 및
획득한 제1 및 제2 이미지를 비교하는 단계;
상기 제2 방사성 의약품 조성물은 방사성 표지된 아세토아세테이트(acetoacetate, AcAc) 및/또는 방사성 표지된 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate, BHB) 또는 이들의 전구체(prodrug), 약학적으로 허용되는 염, 대사산물(metabolite), 용매(solvate), 수화물(hydrate), 방사성 동위원소(radioisotope) 또는 이들의 조합을 포함하며, 양전자 방출 단층촬영으로 검출할 수 있는 양자를 방출하기에 충분히 장기 또는 조직 내에 유지될 수 있고 제1 방사성 의약품 조성물과 다른 것을 포함한다. - 제2항에 있어서, 획득한 제1 및 제2 이미지를 기반으로 CMRKet 및 CMRtot을 결정하는 단계를 추가적으로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 양전자 방출 단층 촬영을 사용하여 관심있는 장기 또는 조직을 영상화하여 얻은 결과를 기반으로 피대상자에게 해당되는 장애에 적합한 의료적인 치료를 제공하는 단계를 추가적으로 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 피대상자에게 장애의 치료, 개선(ameliorate) 또는 진행(progression)을 예방하기 위한 치료 또는 관리 프로그램을 제공하는 것을 추가적으로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 기준점(baseline)과 비교하여 시간 경과에 따른 케톤 및/또는 포도당 섭취량의 변화를 평가하여 시간의 경과에 따른 피대상자의 인지 장애 진행을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 케톤 및/또는 포도당 섭취량의 변화는 의학적 치료를 받은 상태에서 평가되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 장애는 대뇌 대사에 변화를 일으키는 질병이나 상태 중에서 선택되는 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 대뇌 대사에 변화를 일으키는 질병이나 상태는 인지 장애(cognitive impairment) 또는 신경 퇴행성 장애(neurodegenerative disorders)인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 인지 장애 또는 신경 퇴행성 장애는 연령 관련 기억 장애(Age Associated Memory Impairment), 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 전두부측두엽 치매(Frontotemporal Dementia), 혈관성 및 혼합성 치매(Vascular and Mixed Dementias), 또는 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)에서 선택되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 피대상자는 인지 장애(cognitive impairment) 또는 신경 퇴행성 장애(neurodegenerative disorder)의 질병 및 상태 중에서 선택된 장애가 발생할 위험이 있는 것인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 피대상자의 인지 장애 또는 신경 퇴행성 장애의 질병 또는 상태 발병 위험은 유전자 마커(genetic marker), APOE 상태 또는 가족력을 사용하여 결정하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 방사성 의약품 조성물은 18F-AcAc, 18F-BHB, 11C-BHB, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 제1 방사성 의약품 조성물은 18F-AcAc 및/또는 18F-BHB을 포함하고, 제2 방사성 의약품 조성물은 11C-BHB 및/또는 18F-FDG을 포함하는 것인, 방법.
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