KR20230109655A - 흐림점이 없는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스, 방법 및 제형 - Google Patents

흐림점이 없는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스, 방법 및 제형 Download PDF

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KR20230109655A
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에드워드 씨 건젤
토마스 더블유 파타포프
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 흐림점이 없는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스와 관련 치료 제형 및 방법에 관한 것이다. 치료 제형은 투명한 용액일 수 있고, 방부제는 항미생물 효과를 유지하기 위해 상분리되지 않고 수상(aqueous phase)으로 남아 있을 수 있다.

Description

흐림점이 없는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스, 방법 및 제형
본 개시는 일반적으로 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스에 관한 것으로, 구체적으로는 흐림점이 부재하는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스와 관련 치료 제형 및 방법에 관한 것이다.
사전 충전 주입 디바이스는 약물 및/또는 생물학적 제형을 포함하는 치료 제형을 보관하고 전달하는 기능을 한다. 사전 충전 주입 디바이스는 일반적으로 제약산업에서 비용 절감을 제공하고, 약물 전달의 안전성, 편의성 및 효능을 개선할 수 있다. 바이오 의약품은 주사기 및 자동 인젝터를 포함하는, 사전 충전 주입 디바이스의 사용을 증가시킬 수 있는 중요한 의약품 부류이다. 더 많은 의약품, 특히 바이오 의약품이 사전 충전 주입 디바이스에서의 전달을 위해 활용됨에 따라, 기존의 사전 충전 기술을 사용하는 데에는 다수의 문제가 있다.
한가지 문제는 실리콘(예컨대, 실리콘 오일) 및/또는 기타 액체 윤활제를 사용하는 것이다. 종래, 실리콘은 스토퍼와 배럴 사이의 액체 시일을 제공한다. 실리콘은 통상, 사전 충전 주입 디바이스를 활성화하는 데 필요한 힘이 최소화하는 것을 보장하는 데 사용되었지만, 실리콘을 윤활제로서 사용하면 오염 위험이 있다. 예컨대, 실리콘은 주입 디바이스 내의 약물 또는 생물학적 제형을 오염시킬 수 있다. 추가로, 실리콘은 약물과 함께 환자에게 주입될 수 있다. 실리콘은 특정 단백질의 응집을 유발하여 생물약제를 주입에 사용할 수 없게 만들 수 있기 때문에 생물약제와 특히 관련이 있을 수 있다.
다른 문제는 지방산 에스테르를 함유하는 폴리소르베이트 및/또는 기타 계면활성제를 사용하는 것이다. 통상적으로, 계면활성제는 실리콘 오일에 대한 단백질 흡수 효과를 감소시키고, 및/또는 계면 장력을 감소시킨다. 그러나, 그러한 계면활성제는 방부제 및 기타 부형제와 상호 작용할 수 있고, 제형이 흐림점에서 상분리를 겪게 하여 투명한 용액에서 혼탁한 용액으로 전이시킬 수 있다. 실제로, 이러한 탁도는 세균 오염과 구별할 수 없으므로, 치료 제형을 사용 불가하게 한다.
따라서, 흐림점 없는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스, 방법 및 제형이 필요하다.
본 개시는 흐림점이 없는 사전 충전 다회 투여 주입 디바이스와 관련 치료 제형 및 방법에 관한 것이다. 치료 제형은 투명한 용액일 수 있고, 방부제는 항미생물 효과를 유지하기 위해 상분리되지 않고 수상(aqueous phase)으로 남아 있을 수 있다.
한가지 예(“예 1”)에 따르면, 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스로서, 스토퍼, 배럴, 스토퍼와 배럴 중 적어도 하나 상의 고체 윤활제, 및 활성 약리학적 작용제 및 적어도 1종의 페놀 또는 벤질 알코올 방부제를 포함하는 적어도 1종의 조제 치료제를 포함하고, 액체 윤활제가 없거나 거의 없으며, 적어도 1종의 조제 치료제는 계면활성제가 없거나 거의 없으며, 5 ℃에서 30 ℃로 가열 시에 30 NTU(Nephelometric Turbidity Units) 미만의 탁도 증가를 나타내는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스가 제공된다.
다른 예(“예 2”)에 따르면, 흐림점 감소 방법으로서, 스토퍼, 배럴, 스토퍼와 배럴 중 적어도 하나 상의 고체 윤활제를 포함하고, 액체 윤활제가 없거나 거의 없는 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스에 조제 치료제를 포함시키는 단계를 포함하고, 조제 치료제는 계면활성제가 없거나 거의 없으며, 5 ℃에서 30 ℃로 가열 시에 30 NTU 미만의 탁도 증가를 나타내고, 조제 치료제는 활성 약리학적 작용제 및 적어도 1종의 페놀 또는 벤질 알코올 방부제를 포함하는 것인 흐림점 감소 방법이 제공된다.
또 다른 예(“예 3”)에 따르면, 다회 투여 비경구 제형으로서, 활성 약리학적 작용제 및 적어도 1종의 페놀 또는 벤질 알코올 방부제를 포함하고, 다회 투여 비경구 제형은 계면활성제가 없거나 거의 없으며, 5 ℃에서 30 ℃로 가열 시에 30 NTU 미만의 탁도 증가를 나타내는 것인 다회 투여 비경구 제형이 제공된다.
전술한 예는 단지 예일뿐이며, 본 개시에 의해 제공되는 임의의 발명적 개념의 범위를 제한하거나 좁히는 것으로 해석되어서는 안 된다. 다수의 예가 개시되어 있지만, 예시적인 실시예를 제시하고 설명하는 아래의 상세한 설명으로부터 또 다른 실시예가 당업자에게 명백해질 것이다. 따라서, 도면과 상세한 설명은 기본적으로 예시적인 것으로 간주되며, 제한적인 것은 아니다.
아래의 비제한적인 도면을 참고하여 본 발명이 보다 양호하게 이해될 것이다.
도 1은 적어도 하나의 실시예에 따른, 배럴, 액추에이터, 스토퍼, 니들 및 치료 제형을 포함하는 예시적인 사전 충전 시린지의 입면도이고,
도 2는 적어도 하나의 실시예에 따른, 고체 윤활제층으로 적어도 부분적으로 커버된 탄성중합체 본체를 갖는 도 1의 스토퍼의 부분 절결도이며,
도 3은 적어도 하나의 실시예에 따른, 탄성중합체 본체, 다공성 중간층 및 고체 윤활제를 갖는 다른 스토퍼의 부분 절결도이고,
도 4는 적어도 하나의 실시예에 따른 도 1의 치료 제형의 개략도이다.
정의 및 용어
본 개시는 제한적인 방식으로 이해되는 것으로 의도되지 않는다. 예컨대, 본 출원에서 사용되는 용어는, 당업계가 상기한 용어에 부여하는 의미의 맥락으로 폭넓게 이해되어야만 한다.
부정확한 용어와 관련하여, “약” 및 “대략”이라는 용어는 언급된 측정값을 포함하고, 언급된 측정값에 상당히 가까운 임의의 측정값도 또한 포함하는 측정값을 일컫는 것으로 호환 가능하게 사용될 수 있다. 언급된 측정값에 상당히 가까운 측정값은 관련 기술분야의 통상의 지식을 가진 개인이 이해하고 쉽게 확인할 수 있는 합리적으로 작은 양만큼 언급된 측정값으로부터 벗어난다. 이러한 편차는, 예컨대 측정 오류, 측정 및/또는 제조 장비 교정의 차이, 판독 및/또는 측정 설정에서의 인적 오류, 다른 구성요소와 연관된 측정의 차이를 고려하여 성능 및/또는 구조적 파라메터를 최적화하기 위한 사소한 조정, 특정 구현 시나리오, 사람이나 기계에 의한 대상의 부정확한 조정 및/또는 조작 등으로 인해 발생할 수 있다. 관련 기술분야에서 통상의 지식을 가진 개인이 그러한 합리적으로 작은 차이에 대한 값을 쉽게 확인하지 못할 것으로 판단되는 경우, “약” 및 “대략”이라는 용어는 명시된 값의 ±10 %를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
다양한 실시예의 설명
당업자라면, 본 개시의 다양한 양태가 의도된 기능을 수행하도록 구성된 임의의 개수의 장치 및 방법에 의해 실현될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 여기에서 참조되는 첨부도면들은 반드시 축척에 맞게 도시된 것이 아니라, 본 개시의 다양한 양태를 예시하기 위해 과장될 수 있다는 점에도 또한 주목해야만 하며, 이와 관련하여 첨부도면은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
Ⅰ. 다회 투여 주입 디바이스
도 1은 적어도 1종의 치료 제형(60)을 저장하고 환자에게 전달하기 위한, 사전 충전될 수 있는 약물 주입 디바이스(10)를 보여준다. 예시적인 디바이스(10)는 하우징(도시하지 않음), 카트리지 또는 배럴(20), 액추에이터(30), 스토퍼(40) 및 천공 요소(예컨대, 니들)(50)를 포함하며, 이들 각각은 아래에서 자세히 설명된다. 디바이스(10)는, 예컨대 자동 주입기 또는 주입형 펜 형태일 수 있다.
디바이스(10)의 배럴(20)은 액체 치료 제형(60)을 수용한다. 배럴(20)은 하우징에 제거 가능하게 커플링되고, 환자를 향하는 원위 단부(22)와, 환자로부터 멀어지는 방향을 향하는 근위 단부(24), 그리고 액체 치료 제형(66) 측으로 내측을 향하는 내면(26)을 포함한다. 도 1에서, 배럴(20)의 원위 단부(22)는 천공 가능한 캡(23)에 의해 커버된다. 배럴(20)의 근위 단부(24)도 또한, 하우징 내로 적재되고/적재되거나 액추에이터(30)에 노출될 때까지 커버될 수 있다. 배럴(20)은 유리 재료(예컨대, 붕규산 유리), 세라믹 재료, 1종 이상의 폴리머 재료(예컨대, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 이들의 코폴리머), 금속제 재료, 플라스틱 재료(예컨대, 환형 올레핀 폴리머 및 환형 올레핀 코폴리머) 및 이들의 조합과 같은 경질 재료로 형성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 배럴(20)은 사용자에게 전달 시에 이미 치료 제형(60)으로 사전 충전되었다. 배럴(20)은 약 0.5 mL 내지 약 20 mL의 치료 제형(60)을 수용할 수 있지만, 디바이스(10)는 보다 적은 투여량 또는 보다 많은 다회 투여량으로 적절히 크기 조정될 수 있다.
액추에이터(30)는 배럴(20)의 근위 단부(24)에 제거 가능하게 커플링된다. 액추에이터(30)는, 스토퍼(40)를 이동시킴으로써 치료 제형(60)을 배출하도록 배럴(20) 내에서 이동 가능한 플런저(32)를 포함할 수 있다. 액추에이터(30)는 투여량 셀렉터(예컨대, 다이알)(도시하지 않음)를 포함할 수 있고, 투여량 셀렉터는 플런저(32)와, 플런저(32)의 이동을 개시하는 트리거(예컨대, 버튼)(도시하지 않음)에 의해 이동되는 거리를 제어한다. 스토퍼(40)는 하나 이상의 실링 리브(41, 42, 43)를 통해 배럴(20)의 내면(26)과 접촉하는데, 임의의 개수의 실링 리브 및/또는 넌실링 리브가 스토퍼(40) 상에 마련될 수 있다.
도 1에 도시한 바와 같이, 스토퍼(40)는 치료 제형(60)에 대해 배럴(20) 내에서 미리 정해진 부위에 위치 설정될 수 있다. 치료 제형(60)은, 배럴(20) 내에서의 치료 제형(60)의 체적에 좌우되는 액체 높이(H1)를 갖는다. 스토퍼(40)는 치료 제형(60) 위로 미리 정해진 스토퍼 높이, 즉 “헤드스페이스”(H2)에 위치할 수 있고, 이 높이는 치료 제형(60)의 상부면에서 스토퍼(40)의 최근접 실링 리브(41)까지 측정될 수 있다. 도 1의 예시적인 스토퍼(40)는 실링 리브(41) 근처에서 평탄한 저부면을 갖지만, 본 개시의 범위 내에서 저부면은 실링 리브(41)를 지나 하향 연장되는 원추 형상도 또한 갖는다. 헤드 스페이스(H2)는 스토퍼(40)와 치료 제형(60) 사이에서 배럴(20) 내의 공기량을 제어하도록 선택될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 헤드 스페이스(H2)는 약 25 mm 미만, 약 23 mm 미만, 약 21 mm 미만, 약 19 mm 미만, 약 17 mm 미만, 약 15 mm 미만, 약 13 mm 미만, 약 10 mm 미만, 약 8 mm 미만, 약 5 mm 미만, 약 3 mm 미만, 약 2 mm 미만, 약 1 mm 미만 또는 약 0.5 mm 미만이다. 헤드 스페이스 체적은 스토퍼(40)의 실링 리브(41)를 지나 치료 제형(60)을 향해 연장되는 헤드 스페이스 높이(H2)와 배럴(20)의 내부 단면적의 곱에 의해 계산될 수 있고, 스토퍼(40)의 체적 미만이다. 디바이스(10) 내에서의 치료 제형(60)의 응집을 감소 또는 피하기 위해 헤드 스페이스(H2)를 최소화하는 것이 유리할 수 있다.
스토퍼(40)는, 치료 제형(60)을 충전 또는 배출할 때에 배럴(20) 내에서의 액체 누설 및 스토퍼(40)와 배럴(20)의 내면(26) 사이의 공기 유입을 최소화하기 위해 낮은 공기 및 액체 투과성을 가져야만 한다. 이러한 방식으로, 스토퍼(40)는 배럴(20)의 박테리아 오염을 억제할 수 있다. 스토퍼(40)는 또한 배널(20) 내부의 치료 제형(60)의 충전 및 배출을 용이하게 하기 위해 배럴(20)에 대한 저마찰 슬라이드성을 가져야만 한다. 몇몇 실시예에서, 스토퍼(40)와 배럴(20) 사이의 슬라이드력은 15 N 미만, 10 N 미만, 또는 5 N 미만일 수 있다. 스토퍼(40)는 아래의 섹션 Ⅱ에서 더욱 설명된다.
디바이스(10)의 니들(50)은 루어 시스템 등을 사용하여 배럴(20)의 원위 단부(22)에 제거 가능하게 커플링된다. 니들(50)은 액추에이터(30)의 작동 시에 환자의 피부를 천공하여 치료 제형(60)을 환자에게 주입하도록 구성된다. 니들(50)을 배럴(20)에 커플링할 때 및/또는 니들(50)을 배럴(20)로부터 분리할 때에 배럴(20)의 임의의 박테리아 오염을 최소화하도록 주의를 기울여야 한다.
디바이스(10)의 내부[아래에서 설명하겠지만, 니들(50)은 제외함]에는 액체 윤활제가 없거나(즉, “무윤활제”), 실질적으로 액체 윤활제가 없다(즉, “실질적으로 무윤활제”). 특히, 디바이스(20)의 배럴(20)과 스토퍼(40)에는 실리콘(예컨대, 실리콘 오일, 실리콘 그리스)이 없거나 거의 없다. 여기에서 사용되는 “무윤활제” 및 “액체 윤활제가 없는”이라는 구문은, 배럴(20)과 스토퍼(40)가 의도적으로든 우연히든 임의의 유형의 액체 윤활제를 전혀 수용하지 않거나[즉, 윤활제가 0 피코그램(pg)], 임의의 기지의 측정 장비 또는 방법에 의해 검출 불가한 미량의 액체 윤활제만을 수용함을 의미한다. “실질적으로 무윤활제” 및”실질적으로 액체 윤활제가 없는”이라는 구문은, 배럴(20)과 스토퍼(40)가 소량이지만 측정 가능한 양, 예컨대 약 5 ㎍ 미만, 약 4 ㎍ 미만, 약 3 ㎍ 미만, 약 2 ㎍ 미만, 또는 약 1 ㎍ 미만의 액체 윤활제를 수용함을 의미한다. 특정 실시예에서, 0 ㎍ 내지 약 5 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 5 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 약 5 ㎍, 약 3 ㎍ 내지 약 5 ㎍, 또는 약 4 ㎍ 내지 약 5 ㎍의 액체 윤활제가 배럴(20) 및/또는 스토퍼(40)에 존재한다. 액체 윤활제의 부재 또는 실질적인 부재는 가스 크로마토그래피(GC) 질량 분석법, 유도 결합 플라즈마(ICP) 질량 분석법을 사용하여 및/또는 주사용증류수(Water For Injection; WFI)가 완전 조립된 시린지[예컨대, 유리 배럴(20) 및 스토퍼(40)와 대안으로서 적어도 1종의 치료 화합물]에 노출된 후에 WFI에서 측정된 배럴(20) 내의 입자의 양에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 실시예에서, WFI에서 측정하는 경우에 배럴(20) 내의 입자의 양은 크기가 10 pm를 초과하는 입자의 경우에는 약 600 입자/ml 미만이거나, 크기가 25 pm를 초과하는 입자의 경우에는 60 입자/ml일 수 있다. 디바이스(10)의 니들(50)은, 디바이스(10)의 나머지 부분이 전술한 바와 같이 “무윤활제” 또는 “실질적으로 무윤활제” 상태인 능력에 영향을 주지 않고 환자의 피부 내로의 삽입을 용이하게 하기 위해 윤활제를 가질 수 있다.
Ⅱ. 스토퍼
다음에 도 2를 참고하면, 스토퍼(40)가 보다 상세히 도시되어 있으며, 스토퍼는 고체 윤활층(46)으로 적어도 부분적으로 커버되는 탄성중합체 본체(44)를 포함한다. 고체 윤활제층(46)은 배럴(20)(도 1)과의 저마찰계수, 컴플라이언스, 적은 추출물 및 침출물(특히, 적은 재료 이온 추출물 및 침출물), 및/또는 탄성중합체 본체(44)의 임의의 추출물 및 침출물에 대한 우수한 배리어 특성을 제공하도록 구성될 수 있다.
스토퍼40)의 탄성중합체 본체(44)는 임의의 적절한 엘라스토머, 예컨대 부틸 고무, 브롬부틸 고무, 클로로부틸 고무, 실리콘, 니트릴, 스티렌 부타디엔, 폴리클로로프렌, 에티렌 프로필렌 디엔, 플루오로엘라스토머 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 스토퍼(40)는 플라스틱(예컨대, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트 및 폴리에틸렌)과 같은 비탄성중합체 재료, 열가소성 수지, 및 에틸렌-(퍼플루오로-에틸렌-프로펜) 코폴리머(EFEP), 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 및 퍼플루오로알콕시 폴리머 수지(PFA)로 구성될 수 있다.
스토퍼(40)의 고체 윤활층(46)은 저마찰계수 폴리머층을 포함할 수 있으며, 이 저마찰계수 폴리머층은 배럴(20)의 유리에 대해 약 0.08 내지 약 0.8의 마찰계수를 가질 수 있다. 고체 윤활층(46)은 제한하는 것은 아니지만, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 고밀도 ePTFE 및 코폴리머와 이들의 조합을 포함하는 플루오로폴리머로 구성될 수 있다. 고체 윤활제층(46)으로서 사용하기 위한 다른 재료로는, 제한하는 것은 아니지만 플로오로화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리비닐플루오라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드(예컨대, 폴리(비닐리덴 플루오라이드-co-테트라플루오로에틸렌(VDF-co-TFE), 폴리(비닐리덴 플루오라이드-co-트리플루오로에틸렌)(VDE-co-TrFE)), 퍼플루오로프로필비닐에테르, 퍼플루오로알콕시 폴리머, 폴리에틸렌(예컨대, 팽창형 초고분자량 폴리에틸렌(eUHMWPE)), 폴리프로필렌, 폴리(p-자일릴렌)(PPX), 폴리젖산(PLA), 폴리(L-젖산)(PLLA), 폴리(D-락산)(PDLA), 및 코폴리머와 이들의 조합 - 이들은 원한다면 팽창될 수 있음 - 이 있다.
도 2의 스토퍼(40)는 고밀도 ePTFE로부터 고체 윤활제층(46)을 열성형한 후, 탄성중합체 본체(44)를 열성형된 고체 윤활체층(46) 상에 몰딩(예컨대, 사출 성형, 압축 성형)하는 것에 의해 제조될 수 있다. 다른 실시예에서, 도 2의 스토퍼(40)는, 고체 윤활제층(46)의 시트가 탄성중합체 본체(44)를 위한 재료와 함께 고온 몰드에 배치되어, 적용 가능하다면 동시에 탄성중합체 본체(44)를 가황 처리하고 스토퍼(40)를 형성하는 직접 몰딩 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 고체 윤활제층(46)을 탄성중합체 본체(44)에 접합하는 것을 개선하기 위해 화학적 에칭, 플라즈마 처리, 코로나 처리, 조면화 등으로 고체 윤활제층(46)을 예처리 또는 후처리하는 것도 또한 본 개시의 범위 내에 속한다.
다음에 도 3을 참고하면, 다른 스토퍼(40’)가 도시되어 있으며, 유사한 참조부호는 유사한 요소를 식별한다. 스토퍼(40’)는 탄성중합체 본체(44’)와 고체 윤활제층(46’)(배리어층이라고도 함)뿐만 아니라 중간 다공성층(48’)도 또한 포함한다. 다공성층(48’)은 ePTFE 또는 다른 다공성 팽창형 및 유리하게는 섬유화 플루오로폴리머를 포함하거나 이것으로 형성될 수 있다. 인접한 탄성중합체 본체(44’) 및/또는 고체 윤활제층(46’)은 중간 다공성층(48’)을 적어도 부분적으로 관통할 수 있으며, 관통 정도는 원하는 어플리케이션을 위해 원하는 강도, 인성, 컴플라이언스 및 안정성을 달성하도록 제어될 수 있다.
도 3의 스토퍼(40’)는 다공성층(48’)을 성형하고, 다공성층(48’) 상에 및/또는 내에 고체 윤활제층(46’)을 코팅, 적층, 흡수 또는 다른 방식으로 도포하여, 다층 또는 복합 필름을 형성한 다음, 탄성중합체 본체(44’)가 적어도 부분적으로 다공성층(48’)의 기공을 관통하도록 해당 필름 상에 탄성중합체 본체(44’)를 몰딩(예컨대, 사출 성형, 압축 성형)하는 것에 의해 제조될 수 있다. 고체 윤활제층(46’)을 탄성중합체 본체(44’)에 접합하는 것을 개선하기 위해 화학적 에칭, 플라즈마 처리, 코로나 처리, 조면화 등으로 고체 윤활제층(46’) 및/또는 다공성층(48’)을 예처리 또는 후처리하는 것도 또한 본 개시의 범위 내에 속한다.
Ⅲ. 치료 제형
치료 제형(60)은 도 4에 개략적으로 도시되어 있다. 치료 제형(60)은 시간 경과에 따라 다회 투여로 환자에게 전달되도록 된 다회 투여 제형(다회 사용 제형이라고도 할 수 있음)일 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 다회 투여 치료 제형(60)은 비교 가능한 1회 투여 제형보다 큰 체적으로 제공될 수 있다.
치료 제형(60)은 1종 이상의 활성 약리학적 작용제, 보다 구체적으로는 활성 생물약제를 포함한다. 활성제(62)는, 제한하는 것은 아니지만 류마티스성 관절염(RA), 건선, 염증성 장질환(IBD), 및 안구 염증성 질환을 포함하는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 활성제(62)는 제한하는 것은 아니지만, 단백질, 항체, 사이토카인, 인슐린, 인슐린 유사체, 성장 호르모, 성장 인자, 응고 인자, 프로테아제, 키나아제, 포스파타아제, 백신, 펩티드, 소간섭 RNA(siRNA), 소간섭 DNA(siDNA), 메신저 RNA(mRNA), 압타머 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 활성제(들)(62)는 치료 제형(60)에 적어도 약 1 mg/ml의 농도, 예컨대 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 40 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 60 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 120 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 및/또는 약 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도로 마련될 수 있다. 특별한 활성제(62)가 아래의 섹션 Ⅳ에 기술되어 있다.
도 4의 치료 제형(60)은 주입 중에 활성제(62)를 환자에게 전달할 수 있는 매체(64)(예컨대, 용매, 희석액)도 또한 포함한다. 적절한 용매로는, 예컨대 물, 아세트산, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 벤조에이트 및 이들의 조합이 있다.
치료 제형(60)은 1종 이상의 부형제도 또한 포함할 수 있다. 부형제는 가공성, 무균성, 생체이용률, 제품 식별, 효과, 전달 및/또는 저장 무결성을 보호, 지원 또는 증대시키도록 구성될 수 있다.
하나의 부형제는, 예컨대 포스페이트[예컨대, 인산 완충 생리식염수(Phosphate Buffered Saline; PBS)], 아세테이트, 히스티딘 및 트리스를 포함하는 완충액(66)이다. 완충액(66)은 약 4.0 내지 약 9.5, 약 4.5 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.5, 약 5.5 내지 약 8.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 및/또는 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 가질 수 있다.
다른 부형제는, 예컨대 당(예컨대, 수크로스, 트레할로스, 말토오스 및 락토오스), 폴리올(예컨대, 마니톨, 소르비톨 및 글리세롤) 및 아미노산염(예컨대, 히스티딘, 아르기닌 및 글리신)을 포함하는 안정제(68)이다. 치료 제형(60) 내의 당 농도는 0 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 10 wt.%, 및/또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%일 수 있다. 치료 제형(60) 내의 폴리올 농도는 0 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.% 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%일 수 있다. 치료 제형(60) 내의 아미노산 농도는 0 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.% 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%일 수 있다.
또 다른 부형제는 항균력을 갖는 방부제(69)이다. 방부제는, 예컨대 페놀 방부제(예컨대, 페놀, 오르토-크레졸, 메타-크레졸, 파라-크레졸, 프로필파라벤, 메틸파라벤), 벤질 알코올 방부제(예컨대, 메틸벤질 알코올) 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 치료 제형(60) 내의 방부제(69) 농도는 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 3 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 1 wt.% 및/또는 약 0.2 wt.% 내지 약 0.8 wt.%일 수 있다.
도 4의 치료 제형(60)에는 계면활성제가 없거나(즉, “무계면활성제”), 실질적으로 계면활성제가 없다(즉, “실질적으로 무계면활성제”). 특히, 치료 제형(60)에는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 이들의 조합을 포함하는 폴리소르베이트 계면활성제가 없거나 거의 없다. 상기한 계면활성제는 대체로 표면 장력 및/또는 계면 장력을 낮추고 치료제가 표면 및/또는 계면으로 흡수되는 것을 방지하는 데 사용된다. 여기에서 사용되는 “무계면활성제”라는 구문은, 치료 제형(60)이 의도적으로든 우연히든 임의의 유형의 계면활성제를 전혀 함유하지 않거나, 임의의 기지의 측정 장비 또는 방법에 의해 검출 불가한 미량의 계면활성제만을 함유함을 의미한다. “실질적으로 무계면활성제”라는 구문은, 치료 제형(60)이 소량이지만 측정 가능한 양, 예컨대 약 0.1 wt.% 이하, 약 0.075 wt.% 이하, 약 0.05 wt.% 이하, 약 0.025 wt.% 이하, 약 0.01 wt.% 이하, 약 0.005 wt.% 이하, 또는 약 0.001 wt.% 이하의 계면활성제를 함유함을 의미한다. 특정 실시예에서, 치료 제형(60) 내의 계면활성제 농도는 0 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.075 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.025 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.01 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.005 wt.%, 및/또는 0 wt.% 내지 약 0.001 wt.%.일 수 있다.
도 4의 치료 제형(60)은, 예컨대 30 ℃, 40 ℃ 또는 50 ℃로 가열되는 경우에도 흐림점을 나타내지 않는다. 치료 제형(60)은 투명한 상태로 남아 있고, 특히 수상으로부터 방부제(69)를 뽑아내어 방부제(69)의 항균력을 감소시키는 방부제(69)의 응집, 석출 및 분해를 방지한다. 치료 제형(60)은 가열 후에 용액 내에 적어도 약 80 %, 예컨대 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%,또는 약 100%의 방부제(69)를 보유할 수 있다. 비탁계로 측정된 탁도의 관점에서, 치료 제형(60)은 가열 시에 30 NTU 이하, 예컨대 약 25 NTU, 약 20 NTU, 약 15 NTU, 약 10 NTU, 약 5 NTU, 약 1 NTU, 또는 약 0 NTU의 탁도 증가를 나타낼 수 있다. 400 nm 내지 500 nm 파장에서 분광계로 측정된 겉보기 흡광도의 관점에서, 치료 제형(60)은 가열 후에 약 0.1 AU 이하, 예컨대 약 0.1 AU, 약 0.08 AU, 약 0.06 AU, 약 0.04 AU, 약 0.02 AU, 또는 약 0 AU의 흡광도 증가를 나타낼 수 있다.
Ⅳ.활성제
앞서 언급한 바와 같이, 치료 제형(60)은 1종 이상의 활성제(62)를 포함하며, 이 활성제는 단백질, 항체, 사이토카인, 인슐린, 인슐린 유사체, 성장 호르모, 성장 인자, 응고 인자, 프로테아제, 키나아제, 포스파타아제, 백신, 펩티드, 소간섭 RNA(siRNA), 소간섭 DNA(siDNA), 메신저 RNA(mRNA), 압타머 및/또는 이들의 임의의 조합과 같은 생체 분자를 포함할 수 있다.
본 출원의 발명을 포괄적으로 그리고 특정 실시예에 관하여 설명하였다. 본 개시의 범위 또는 사상으로부터 벗어나는 일 없이 본 실시예에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 점이 당업자에게 명백할 것이다. 이에 따라, 본 실시예는, 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 속하는 한 본 개시의 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
선지적 예
선지적 예 A: 흐림점에 대한 계면활성제의 영향
샘플 준비: 완충액(예컨대, 20 mM 염화 히스티딘 완충액, pH 6)을 포함하는 샘플을 3 cc 이상의 유리 바이알에 준비한다. 샘플은 다양한 방부제 타입(예컨대, 페놀, 메틸파라벤, 메타-크레졸) 및 농도(예컨대, 0 wt.%, 0.2 wt.%, 0.4 wt.%, 0.6 wt.%, 0.8 wt.%)를 포함한다. 샘플은 다양한 방부제 타입(예컨대, 페놀, 메틸파라벤, 메타-크레졸) 및 농도(예컨대, 0 wt.%, 0.02 wt.%, 0.05 wt.%, 0.1 wt.%, 0.2 wt.%)를 포함한다.
가열: 각각의 샘플 용액을 용액의 상부에 미세 교반 바 및 열전쌍을 지닌 1 cm 경로 유리/석영 큐벳에 배치한다. 각각의 큐벳은 온도 제어 큐벳 홀더에 의해 분광 광도계에 배치된다. 각각의 샘플은, 용액을 15 ℃에서 균등화시킨 다음, 분당 1 ℃로 50 ℃까지 가열하는 동안 교반된다. 흐림점을 통과하고 나면, 각각의 샘플은 다시 15 ℃로 냉각된 다음, 가열을 반복할 수 있다.
분석: 한가지 적절한 장비는, 겉보기 흡광도가 급격히 증가하는 온도를 결정하기 위해 가열 프로세스 동안에 400 nm 내지 500 nm에서 겉보기 흡광도를 측정하는 분광 광도계이다. 다른 적절한 장비는, 탁도가 급격히 증가하는 온도를 결정하기 위해 가열 프로세스 동안에 NTU(Nephelometric Turbidity Unit)로 탁도를 측정하는 비탁계이다.
선지적 결과: PS20 또는 PS80 계면활성제가 없는 샘플의 경우, 본 발명자들은, 가열 중에 샘플이 흡광도(예컨대, 0.1 AU 이하) 또는 탁도(예컨대, 30 NTU 미만)에 있어서 급격한 증가를 나타내지 않을 것으로 믿는다. PS20 또는 PS80 계면활성제가 있는 샘플의 경우, 본 발명자들은, 샘플이 흐림점을 나타내는, 흡광도(예컨대, 0.15 AU 이상) 또는 탁도(예컨대, 50 NTU 이상)에 있어서 급격한 증가를 나타낼 것으로 믿는다.
선지적 예 B: 항균 효과에 대한 흐림점의 영향
샘플 준비: 예 A와 동일한 샘플을 준비하여 50 cc 바이알에 배치하며, 각 샘플은 30 mL의 체적을 갖는다.
가열: 각각의 샘플은 예 A의 흐림점보다 높게 가열된다.
원심분리: 혼탁한 각 샘플을 해당 온도에서 원심분리하여, 상청액을 수집하고 탁한 상을 제거한다.
분석: 표준 곡선으로부터의 흡광 계수를 사용하여, 상청액을 분광광도계로 측정하여 상청액에 잔존하는 방부제 농도를 결정하다. 일부 샘플도 또한, 수상으로 이용 가능한 방부제의 항균 효과를 평가하기 위해 항균 효과 테스트(Antimicrobial Effectiveness Test; AET)를 받을 수 있다.
선지적 결과: 본 발명자들은, PS20 또는 PS80 계면활성제 농도가 수상에서의 방부제 농도에 간접적인 영향을 줄 것이라고 믿는다. 예컨대, 본 발명자들은, 0.01 wt.% 이상의 PS20 또는 PS80 농도를 포함하는 샘플은 수상의 방부제를 약 20 %, 약 25 %, 또는 약 30 % 넘게 잃을 수 있을 것으로 믿는다. PS20 또는 PS80이 없는 샘플은 상분리를 완전히 피할 수 있고, 이에 따라 수상의 방부제 모두 또는 일부를 보유할 것으로 예상된다.

Claims (59)

  1. 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스로서,
    스토퍼;
    배럴;
    스토퍼와 배럴 중 적어도 하나 상의 고체 윤활제; 및
    적어도 1종의 조제 치료제를 포함하고, 이 조제 치료제는
    활성 약리학적 작용제; 및
    적어도 1종의 페놀 또는 벤질 알코올 방부제를 포함하며,
    사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스는 액체 윤활제가 없거나 거의 없고,
    적어도 1종의 조제 치료제는 계면활성제가 없거나 거의 없으며, 5 ℃에서 30 ℃로 가열 시에 30 NTU(Nephelometric Turbidity Units) 미만의 탁도 증가를 나타내는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  2. 제1항에 있어서, 활성 약리학적 작용제는 단백질, 항체, 사이토카인, 인슐린, 인슐린 유사체, 성장 호르모, 성장 인자, 응고 인자, 프로테아제, 키나아제, 포스파타아제, 백신, 펩티드, 소간섭 RNA(siRNA), 소간섭 DNA(siDNA), 메신저 RNA(mRNA), 압타머 및/또는 이들의 임의의 조합 중 1종 이상을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 120 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 및/또는 약 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도의 활성 약리학적 작용제를 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및/또는 이들의 조합 중 적어도 1종을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.075 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.025 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.01 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.005 wt.%, 및/또는 0 wt.% 내지 약 0.001 wt.% 농도의 계면활성제를 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 약 4.0 내지 약 9.5, 약 4.5 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.5, 약 5.5 내지 약 8.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 및/또는 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는 완충액을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt. % 내지 약 15 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 10 wt.%, 및/또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도를 갖는 당을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt. % 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.%, 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%의 농도를 갖는 폴리올을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt. % 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.%, 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%의 농도를 갖는 아르기닌염을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 스토퍼와 배럴에는 액체 윤활제 실리콘이 없거나 거의 없는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴은 유리 재료, 플라스틱 재료, 세라믹 재료, 금속제 재료 및/또는 이들의 조합 중 하나 이상으로 형성되는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 탁도 증가는 0 NTU 내지 약 25 NTU, 0 NTU 내지 약 20 NTU, 0 NTU 내지 약 15 NTU, 0 NTU 내지 약 10 NTU, 0 NTU 내지 약 5 NTU, 또는 0 NTU 내지 약 1 NTU인 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 탁도 증가는 약 20 NTU 이하, 약 10 NTU 이하, 약 5 NTU 이하, 및/또는 약 1 NTU 이하인 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 윤활제는 저마찰계수층이고, 스토퍼는 탄성중합체 본체를 포함하며, 상기 저마찰계수층은 상기 탄성중합체 본체 상에 위치 설정되는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  15. 제14항에 있어서, 저마찰계수층은 플루오로폴리머를 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  16. 제15항에 있어서, 저마찰계수층의 플루오로폴리머는 팽창형 플루오로폴리머인 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  17. 제16항에 있어서, 탄성중합체 본체는 적어도 부분적으로 저마찰계수층의 팽창형 플루오로폴리머 내로 흡수되는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 저마찰계수층의 팽창형 플루오로폴리머는 화학적 에칭, 플라즈마 처리, 코로나 및 물리적 개질 중 적어도 하나의 처리로 예처리되는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 저마찰계수층의 플루오로폴리머는 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)인 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 저마찰계수층의 플루오로폴리머는 배리어층과 다공성층을 갖는 복합 플루오로폴리머 필름을 포함하며, 배리어층은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 고밀도 ePTFE, 플루오로화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리비닐플루오라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 퍼플루오로프로필비닐에테르, 퍼플루오로알콕시 폴리머, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(p-자일릴렌) (PPX), 폴리젖산(PLA), 폴리(L-젖산)(PLLA), 폴리(D-젖산)(PDLA), 및 코폴리머와 이들의 조합 중 적어도 1종을 포함하는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴에서 이동 가능하고 스토퍼를 이동시키도록 구성된 플런저 로드를 포함하는 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 방부제가, 메틸벤질 알코올을 포함하는 벤질 알코올 방부제 및 페놀, 오르토-크레졸, 메타크레졸, 파라-크레졸, 프로필파라벤, 메틸파라벤을 포함하는 페놀 방부제 및/또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스.
  23. 흐림점 감소 방법으로서,
    사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스에 조제 치료제를 포함시키는 단계를 포함하고, 사전 충전 다회 투여 주입형 디바이스는
    스토퍼;
    배럴; 및
    스토퍼와 배럴 중 적어도 하나 상의 고체 윤활제를 포함하며,
    사전 충전 다회 투여 주입 가능한 디바이스는 액체 윤활제가 없거나 거의 없고,
    조제 치료제는 계면활성제가 없거나 거의 없으며, 5 ℃에서 30 ℃로 가열 시에 30 NTU 미만의 탁도 증가를 나타내고,
    조제 치료제는 활성 약리학적 작용제 및 적어도 1종의 페놀 또는 벤질 알코올 방부제를 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  24. 제23항에 있어서, 활성 약리학적 작용제는 단백질, 항체, 사이토카인, 인슐린, 인슐린 유사체, 성장 호르모, 성장 인자, 응고 인자, 프로테아제, 키나아제, 포스파타아제, 백신, 펩티드, 소간섭 RNA(siRNA), 소간섭 DNA(siDNA), 메신저 RNA(mRNA), 압타머 및/또는 이들의 임의의 조합 중 1종 이상을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 120 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 및/또는 약 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도의 활성 약리학적 작용제를 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및/또는 이들의 조합 중 적어도 1종을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.075 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.025 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.01 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.005 wt.%, 및/또는 0 wt.% 내지 약 0.001 wt.% 농도의 계면활성제를 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 약 4.0 내지 약 9.5, 약 4.5 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.5, 약 5.5 내지 약 8.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 및/또는 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는 완충액을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt. % 내지 약 15 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 10 wt.%, 및/또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도를 갖는 당을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt. % 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.%, 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%의 농도를 갖는 폴리올을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 조제 치료제는 0 wt. % 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.%, 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%의 농도를 갖는 아르기닌염을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 스토퍼와 배럴에는 액체 윤활제 실리콘이 없거나 거의 없는 것인 흐림점 감소 방법.
  33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴은 유리 재료, 플라스틱 재료, 세라믹 재료, 금속제 재료 및/또는 이들의 조합 중 하나 이상으로 형성되는 것인 흐림점 감소 방법.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 탁도 증가는 0 NTU 내지 약 25 NTU, 0 NTU 내지 약 20 NTU, 0 NTU 내지 약 15 NTU, 0 NTU 내지 약 10 NTU, 0 NTU 내지 약 5 NTU, 또는 0 NTU 내지 약 1 NTU인 것인 흐림점 감소 방법.
  35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 탁도 증가는 약 20 NTU 이하, 약 10 NTU 이하, 약 5 NTU 이하, 및/또는 약 1 NTU 이하인 것인 흐림점 감소 방법.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 윤활제는 저마찰계수층이고, 스토퍼는 탄성중합체 본체를 포함하며, 저마찰계수층은 탄성중합체 본체 상에 위치 설정되는 것인 흐림점 감소 방법.
  37. 제36항에 있어서, 저마찰계수층은 플루오로폴리머를 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  38. 제37항에 있어서, 저마찰계수층의 플루오로폴리머는 팽창형 플루오로폴리머인 것인 흐림점 감소 방법.
  39. 제38항에 있어서, 탄성중합체 본체는 적어도 부분적으로 저마찰계수층의 팽창형 플루오로폴리머 내로 흡수되는 것인 흐림점 감소 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 저마찰계수층의 팽창형 플루오로폴리머를 화학적 에칭, 플라즈마 처리, 코로나 및 물리적 개질 중 적어도 하나로 예처리하는 단계를 더 포함하는 흐림점 감소 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 저마찰계수층의 플루오로폴리머는 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)인 것인 흐림점 감소 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 저마찰계수층의 플루오로폴리머는 배리어층과 다공성층을 갖는 복합 플루오로폴리머 필름을 포함하며, 배리어층은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 고밀도 ePTFE, 플루오로화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리비닐플루오라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 퍼플루오로프로필비닐에테르, 퍼플루오로알콕시 폴리머, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(p-자일릴렌)(PPX), 폴리젖산(PLA), 폴리(L-젖산)(PLLA), 폴리(D-젖산)(PDLA), 및 코폴리머와 이들의 조합 중 적어도 1종을 포함하는 것인 흐림점 감소 방법.
  43. 제23항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 방부제가, 메틸벤질 알코올을 포함하는 벤질 알코올 방부제 및 페놀, 오르토-크레졸, 메타크레졸, 파라-크레졸, 프로필파라벤, 메틸파라벤을 포함하는 페놀 방부제 및/또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 흐림점 감소 방법.
  44. 다회 투여 비경구 제형으로서,
    활성 약리학적 작용제; 및
    적어도 1종의 페놀 또는 벤질 알코올 방부제
    를 포함하며, 다회 투여 비경구 제형은 계면활성제가 없거나 거의 없으며, 5 ℃에서 30 ℃로 가열 시에 30 NTU 미만의 탁도 증가를 나타내는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  45. 제44항에 있어서, 활성 약리학적 작용제는 단백질, 항체, 사이토카인, 인슐린, 인슐린 유사체, 성장 호르모, 성장 인자, 응고 인자, 프로테아제, 키나아제, 포스파타아제, 백신, 펩티드, 소간섭 RNA(siRNA), 소간섭 DNA(siDNA), 메신저 RNA(mRNA), 압타머 및/또는 이들의 임의의 조합 중 1종 이상을 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 다회 투여 비경구 제형은 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 120 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 및/또는 약 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도의 활성 약리학적 작용제를 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및/또는 이들의 조합 중 적어도 1종을 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 다회 투여 비경구 제형은 0 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.075 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.025 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.01 wt.%, 0 wt.% 내지 약 0.005 wt.%, 및/또는 0 wt.% 내지 약 0.001 wt.% 농도의 계면활성제를 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4.0 내지 약 9.5, 약 4.5 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 8.5, 약 5.5 내지 약 8.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 및/또는 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는 완충액을 포함하는 다회 투여 비경구 제형.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 0 wt. % 내지 약 15 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 10 wt.%, 및/또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 농도를 갖는 당을 포함하는 다회 투여 비경구 제형.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 0 wt. % 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5 wt.%, 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%의 농도를 갖는 폴리올을 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 0 wt. % 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 2 wt.% 내지 약 5wt.%, 및/또는 약 3 wt.% 내지 약 5 wt.%의 농도를 갖는 아르기닌염을 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 탁도 증가는 0 NTU 내지 약 25 NTU, 0 NTU 내지 약 20 NTU, 0 NTU 내지 약 15 NTU, 0 NTU 내지 약 10 NTU, 0 NTU 내지 약 5 NTU, 또는 0 NTU 내지 약 1 NTU인 것인 다회 투여 비경구 제형.
  54. 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 탁도 증가는 약 20 NTU 이하, 약 10 NTU 이하, 약 5 NTU 이하, 및/또는 약 1 NTU 이하인 것인 다회 투여 비경구 제형.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 방부제가, 메틸벤질 알코올을 포함하는 벤질 알코올 방부제 및 페놀, 오르토-크레졸, 메타크레졸, 파라-크레졸, 프로필파라벤, 메틸파라벤을 포함하는 페놀 방부제 및/또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 용매를 포함하는 다회 투여 비경구 제형.
  57. 제56항에 있어서, 적어도 1종의 용매는 물, 아세트산, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 벤조에이트 및 이들의 조합을 포함하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  58. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 방부제의 적어도 약 80 %는 가온 후에 용액에 잔류하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
  59. 제58항에 있어서, 적어도 1종의 방부제의 적어도 약 90 %는 가온 후에 용액에 잔류하는 것인 다회 투여 비경구 제형.
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