KR20230108930A - Bone graft materials comprising calcium phosphates - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 인산 칼슘 화합물 입자를 포함하는 세라믹 성분; 및 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로젤 성분;을 포함하는 골 이식재 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a ceramic component including calcium phosphate compound particles; and a hydrogel component including a cellulose-based polymer and polyacrylic acid.
골 이식용 생체재료들은 개발 초기에는 생체 내에서 불활성을 갖는 특징에 의존하였다. 이에 시술 후 주위 조직의 감염 및 염증반응을 수반하는 등의 부작용으로 인해 사용에 많은 제약이 있었다. 이후 금속, 세라믹, 고분자를 이용한 생체재료 기술의 급속한 발달과 함께 생체불활성(bioinert) 보다는 생체적합성(biocompatible)을 갖는 재료를 설계 및 개발하여 사용부위 및 목적에 따라 다양한 종류의 골조직 재생용 생체활성 지지체를 개발하기에 이르렀다. 이러한 골조직 재생용 생체활성 지지체는 이식되는 위치에 따라 사용되는 소재의 물리적 성질이 달라야 하고 주위조직에 대한 독성반응이 없어야 하며 다른 인공장기에 비해 비교적 높은 기계적 물성을 필요로 한다. 이러한 골조직 재생용 생체활성 지지체는 그 원재료의 특성과 사용목적에 따라 다양한 생체재료로 개발 및 시판되고 있다.Biomaterials for bone grafting relied on characteristics of being inactive in vivo in the early stages of development. Accordingly, there were many restrictions on use due to side effects such as infection and inflammatory reaction of surrounding tissues after the procedure. Since then, with the rapid development of biomaterial technology using metals, ceramics, and polymers, we have designed and developed materials that are biocompatible rather than bioinert to provide various types of bioactive scaffolds for bone tissue regeneration depending on the site and purpose of use. has come to develop Such a bioactive scaffold for bone tissue regeneration requires different physical properties of the material used depending on the implantation site, no toxic reaction to surrounding tissues, and relatively high mechanical properties compared to other artificial organs. These bioactive scaffolds for bone tissue regeneration have been developed and marketed as various biomaterials depending on the characteristics of the raw materials and the purpose of use.
구체적으로, 인체에 이식되는 모든 재료들, 특히 골조직 재생을 위한 고분자 재료들은 가공성 및 성형성이 좋거나, 상처 위에 잘 맞도록 제자리 중합성(in-situ polymerization)이 좋아야 한다. 세포들의 접착과 성장 그리고 분화를 위한 적합한 환경을 제공해 주어야 하며, 그들의 분해에 의한 부가적인 생성물도 생체적합성을 가져야 한다. 특히, 골 이식용 재료의 경우 압축강도와 항복치가 너무 낮으면 골 이식재의 주입 혹은 치밀 충진 후 봉합이나 임플란트 식립 단계에서의 위치 고정능력과 외형 유지 특성을 유지하기 어렵다. 또한, 골 이식용 재료의 부착성이 너무 높으면 시술 시 시술 도구에 잘 묻어나와 골 결손부에 용이하게 충진시키기 어려워 작업성이 떨어지는 단점이 있다. 따라서, 골 결손부에 이식하기에 적합한 생체적합성 및 물성을 가지며 이식 후 일정 기간 동안 제형 유지성을 갖는 골 이식재 조성물의 개발이 요구된다.Specifically, all materials implanted in the human body, especially polymer materials for bone tissue regeneration, should have good workability and moldability, or good in-situ polymerization so that they fit well on the wound. A suitable environment for adhesion, growth, and differentiation of cells should be provided, and additional products resulting from their degradation should also have biocompatibility. In particular, in the case of a material for bone graft, if the compressive strength and yield value are too low, it is difficult to maintain the positional fixing ability and appearance maintenance characteristics in the stage of suturing or implant placement after injection or dense filling of the bone graft material. In addition, if the adhesiveness of the material for bone grafting is too high, it is easily smeared on the surgical tool during the procedure and it is difficult to easily fill the bone defect, resulting in poor workability. Therefore, there is a need to develop a bone graft material composition that has biocompatibility and physical properties suitable for transplantation into a bone defect site and maintains the formulation for a certain period of time after transplantation.
한편, 인산 칼슘계 세라믹인 하이드록시아파타이트는 치아 및 뼈에서 발견되는 성분으로 생체적합성이 우수하여 손상된 뼈를 대신하기 위한 필러 또는 인공임플란트와 같은 체내 삽입을 위한 이식체의 소재로서 주목받고 있으나, 하이드록시아파타이트 자체는 세라믹 입자 형태의 제형을 가지므로 성형이 불가능하여 좁은 부위에 적용하기 어려우며, 척추체간 유합술시 사용하는 특수 재질 추간체유합보형재(cage)에 채우기 어려운 단점이 있다.On the other hand, hydroxyapatite, a calcium phosphate-based ceramic, is a component found in teeth and bones and has excellent biocompatibility, attracting attention as a material for implants for insertion into the body such as fillers or artificial implants to replace damaged bones. Loxiapatite itself has a ceramic particle-type formulation, so it is difficult to apply to a narrow area because it is impossible to mold, and it is difficult to fill in a special material intervertebral body fusion prosthesis (cage) used during vertebral body fusion.
본 출원인 역시 선행특허(한국등록공보 제10-1443814호)를 통해 인산 칼슘 화합물을 포함하는 체내 주입 가능한 형태의 골 이식재 조성물을 제공하고자 하였으나, 해당 조성물은 혈류가 존재하는 생체 내 환경에서 구조가 쉽게 붕괴되어 이에 담지된 약물이나 생리활성물질 등을 단시간 내 모두 방출시켜 지속적인 효과를 기대하기 어렵다.The present applicant also tried to provide a bone graft material composition in a form that can be injected into the body containing a calcium phosphate compound through a prior patent (Korean Registration No. 10-1443814), but the composition is easily structured in an in vivo environment where blood flow exists It is difficult to expect a continuous effect by disintegrating and releasing all the drugs or physiologically active substances contained therein in a short time.
본 발명자들은 기존의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 골 이식재 조성물의 단점을 개선한 제형을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 인산 칼슘 화합물과 하이드로젤이 혼합된 조성물을 제공하되, 상기 하이드로젤 중에 셀룰로오스계 고분자와 폴리아크릴산을 소정의 비율로 포함함으로써 이식 후 세포의 부착 및/또는 증식을 촉진하고 보다 연장된 시간 동안 형태를 유지할 수 있을 뿐만 아니라 시술 시 도구나 손에 묻어남이 개선된 이식재를 제공할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.As a result of intensive research efforts to discover formulations that improve the disadvantages of existing bone graft material compositions containing a calcium phosphate compound, the present inventors provide a composition in which a calcium phosphate compound and a hydrogel are mixed, but in the hydrogel, a cellulose-based polymer and polyacrylic acid at a predetermined ratio, it promotes cell attachment and/or proliferation after transplantation, maintains its shape for a longer period of time, and provides a transplant material with improved staining on tools or hands during surgery. confirmed and completed the present invention.
본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.Each description and embodiment disclosed in the present invention can also be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed herein fall within the scope of the present invention. In addition, it cannot be said that the scope of the present invention is limited by the specific description described below.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.In addition, those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Also, such equivalents are intended to be included in this invention.
아울러, 본 발명의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.In addition, in the entire specification of the present invention, when a part "includes" a certain component, this means that it may further include other components, not excluding other components unless otherwise stated. it means.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 제1양태는 인산 칼슘 화합물 입자를 포함하는 세라믹 성분; 및 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로젤 성분;을 포함하는 골 이식재 조성물을 제공한다.A first aspect of the present invention is a ceramic component comprising calcium phosphate compound particles; and a hydrogel component including a cellulosic polymer and polyacrylic acid.
본 발명에서 사용되는 용어 "골 이식재 조성물"은 골 결손부에 이식되어 이를 충진하는 재료, 즉 골 결손부 보충재로서 사용되는 조성물을 의미한다. 예컨대, 본 발명에서, 골 이식재 조성물은 인산 칼슘 화합물을 기초로 한 합성 골 이식재(Alloplastic, Synthetic bone graft materials) 조성물일 수 있다.The term "bone graft material composition" used in the present invention refers to a material implanted in a bone defect and filling it, that is, a composition used as a bone defect supplement. For example, in the present invention, the bone graft material composition may be an alloplastic, synthetic bone graft material composition based on a calcium phosphate compound.
본 발명의 골 이식재 조성물은 밀집되어 있는 인산 칼슘 화합물 입자들 사이에 하이드로겔이 충진되어 있는 것으로, 골 결손부에 이식된 후 하이드로겔은 분해되어 나오고 인산 칼슘 화합물 입자들은 밀집된 형태 그대로 유지되며, 하이드로겔이 나온 뒤의 인산 칼슘 화합물 입자 사이의 공간으로 뼈가 자라 들어가게 된다. 따라서 일정 기간 그 형태를 유지할 수 있는 능력을 갖는 것이 필요하다.The bone graft material composition of the present invention is filled with a hydrogel between dense calcium phosphate compound particles, and after being implanted into a bone defect, the hydrogel is decomposed and the calcium phosphate compound particles remain in a dense form. After the gel comes out, bones grow into the space between the calcium phosphate compound particles. Therefore, it is necessary to have the ability to maintain its shape for a certain period of time.
상기 본 발명의 조성물은 일정 함량의 하이드로젤을 세라믹 성분과 혼합함으로써 물성이 우수한 골 이식재 조성물을 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 다양한 크기의 다공성 입자 형태의 인산 칼슘 화합물을 생분해성 고분자인 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로젤 성분과 소정의 비율로 혼합되어 적절한 유동성을 가지므로 주사 등으로 주입 가능하며, 부정형의 결손 부위에 치밀하게 충전될 수 있다. 나아가, 세포 증식을 촉진할 수 있고, 이식 후 생체 내 환경에서 예컨대, 체액 등에 노출되어도 일정 기간 그 부피 및/또는 미세 구조를 유지할 수 있으므로 골 재생에 유용하게 사용될 수 있다.The composition of the present invention can provide a bone graft composition with excellent physical properties by mixing a certain amount of hydrogel with a ceramic component. Specifically, the composition of the present invention has appropriate fluidity by mixing a calcium phosphate compound in the form of porous particles of various sizes with a hydrogel component including a biodegradable cellulose polymer and polyacrylic acid in a predetermined ratio, so that it can be used by injection, etc. It is injectable and can be densely filled in irregularly shaped defects. Furthermore, cell proliferation can be promoted, and the volume and/or microstructure can be maintained for a certain period of time even when exposed to, for example, bodily fluids in an in vivo environment after transplantation, so it can be usefully used for bone regeneration.
예컨대, 본 발명의 조성물은 상기 세라믹 성분 및 하이드로젤 성분을 4:6 내지 6:4의 중량비로 포함할 수 있다.For example, the composition of the present invention may include the ceramic component and the hydrogel component in a weight ratio of 4:6 to 6:4.
본 발명에서 사용되는 용어 "인산 칼슘 화합물"은, 천연 골과 유사한 성분으로 골이 전도되어 자랄 수 있도록 유도하는 성분으로서, 인산과 칼슘을 포함하여 이루어지는 화합물을 의미할 수 있다. 구체적으로, 상기 인산 칼슘 화합물은 히드록시아파타이트(hydroxyapatite; HA), 인산삼칼슘(tricalcium phosphate; TCP, Ca3(PO4)2), 인산사칼슘(tetracalcium phosphate, Ca4(PO4)2O), 브루사이트(brushite, CaHPO4·2H2O), 인산이칼슘(dicalcium diphosphate, Ca2P2O7), 트리폴리인산칼슘(calcium tripolyphosphate, Ca5(P3O10)2), Mg 함유 아파타이트, Mg 함유 TCP, Sr 함유 아파타이트, 및 플루오르아파타이트(fluorapatite)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있다. 보다 구체적으로는, 삼인산칼슘, 예컨대, β-TCP 및 하이드록시아파타이트를 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The term "calcium phosphate compound" used in the present invention is a component similar to natural bone that induces bone conduction and growth, and may refer to a compound containing phosphoric acid and calcium. Specifically, the calcium phosphate compound is hydroxyapatite (HA), tricalcium phosphate (TCP, Ca 3 (PO 4 ) 2 ), tetracalcium phosphate (Ca 4 (PO 4 ) 2 O ), brushite (CaHPO 4 2H 2 O), dicalcium diphosphate (Ca 2 P 2 O 7 ), calcium tripolyphosphate (Ca 5 (P 3 O 10 ) 2 ), Mg It may be any one or a combination of two or more selected from the group consisting of apatite, Mg-containing TCP, Sr-containing apatite, and fluorapatite. More specifically, a mixture of tricalcium phosphate, such as β-TCP and hydroxyapatite, may be used, but is not limited thereto.
인체의 골조직은 히드록시아파타이트 구조로 Ca P 등 60 내지 70%의 무기질로 이루어진다. 따라서, 골 이식재에 포함되는 세라믹 성분 또한 인산칼슘 구조와 유사해야 하며, 다음의 요건을 충족해야 한다.Bone tissue of the human body has a hydroxyapatite structure and is composed of 60 to 70% of minerals such as Ca and P. Therefore, the ceramic component included in the bone graft material must also have a structure similar to that of calcium phosphate, and must satisfy the following requirements.
1. 적당한 강도가 있어 공간 유지 기능이 있고, 연조직압에 견딜 수 있으며,1. It has moderate strength, has a space maintenance function, can withstand soft tissue pressure,
2. 생체친화성이 우수하여 염증 유발이 적어야 하고,2. It should have excellent biocompatibility and less inflammation,
3. 흡수가 잘 되어 신속한 골전도가 일어나야 하며,3. Rapid bone conduction should occur due to good absorption.
4. 순조로운 골화 과정으로 이어질 수 있도록 이물질이 없고 순도가 높아야 한다.4. It must be free of foreign matter and high in purity to lead to a smooth ossification process.
화학적 측면에서 세라믹 성분은 용해도와 소성 온도에 따라 주 성분인 칼슘과 인의 함량이 달라지며, 흡수도 또한 달라진다. 이때, 흡수도에 따라 인산칼슘(CaPO4)＞β-TCP＞α-TCP＞인산사칼슘(Ca4P2O9)＞HA 등의 순서를 보인다. 이상과 같이 HA는 흡수도가 낮으므로 이식재의 부피 유지에 유리하다. 그러나 이식재가 골화하기 위해서는 골전도가 일어나야 하므로 흡수성이 낮은 HA를 보완하기 위하여 마이크로다공성을 가지며 흡수가 빠른 β-TCP를 함께 사용할 수 있다.From a chemical point of view, the content of calcium and phosphorus, which are the main components, varies according to the solubility and firing temperature of ceramic components, and the absorption also varies. At this time, the order of calcium phosphate (CaPO 4 ) > β-TCP > α-TCP > tetracalcium phosphate (Ca 4 P 2 O 9 ) > HA is shown according to the absorbance. As described above, since HA has a low absorbance, it is advantageous for maintaining the volume of the transplant material. However, since bone conduction must occur in order for the graft material to ossify, β-TCP with microporous and fast absorption can be used together to supplement HA with low absorption.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 상기 세라믹 성분은 히드록시아파타이트와 베타-인산삼칼슘(beta-tricalcium phosphate; β-TCP)을 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기의 비율을 유지함으로써 β-TCP의 빠른 흡수속도로 인한 골 생성 공간 확보와 동시에 HA의 높은 기계적 강도를 이용할 수 있으므로 골전도 및/또는 골유합에 적합하다.Specifically, in the composition of the present invention, the ceramic component may include hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate (β-TCP) in a weight ratio of 6:4 to 8:2, but is not limited thereto. don't By maintaining the above ratio, it is possible to secure a space for bone formation due to the fast absorption rate of β-TCP and to use the high mechanical strength of HA, so it is suitable for bone conduction and/or bone union.
본 발명에서 사용되는 용어 "히드록시아파타이트(hydroxyapatite; HA)"는 인체의 치아 및 골조직과 동일한 성분으로, Ca5(PO4)3(OH)의 화학식을 갖는, 결정 단위셀이 2개의 개체를 포함함을 고려하여 Ca10(PO4)6(OH)2로 쓰여지는, 자연에서 발생하는 칼슘아파타이트의 미네랄 형태이며, 복합 아파타이트군(complex apatite group)의 히드록실 단성분(endmember)이다. 이의 OH- 이온은 불소(fluoride), 염소(chloride) 또는 탄산(carbonate)으로 치환되어 플루오로아파타이트(fluoroapatite), 또는 클로로아파타이트(chloroapatite) 등을 생성한다. 순수한 히드록시아파타이트 분말은 흰색이며, 육방결정계(hexagonal crystal system)로 결정화한다.As used herein, the term "hydroxyapatite (hydroxyapatite; HA)" is the same component as human tooth and bone tissue, and has a chemical formula of Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH), and a crystal unit cell is composed of two objects. It is a mineral form of naturally occurring calcium apatite, written as Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 considering inclusion, and is the hydroxyl endmember of the complex apatite group. Its OH - ion is replaced with fluoride, chloride or carbonate to produce fluoroapatite or chloroapatite. Pure hydroxyapatite powder is white and crystallizes in a hexagonal crystal system.
본 발명에서 사용되는 용어 "인산삼칼슘(tricalcium phosphate; TCP)"은 Ca3(PO4)2의 화학식을 갖는 인산의 칼슘염으로 삼염기성 인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 또는 골인산석회(bone phosphate of lime; BPL)로 알려진, 낮은 용해도의 흰색 고체이다. TCP는 α, α' 및 β의 3개 결정성 등소체(crystalline polymorphs)로 존재한다. 보통의 β형이 생성되며, α형의 형성은 고온을 요구한다. 이중 베타-인산삼칼슘(beta-tricalcium phosphate; β-TCP)은 사방육면체(rhombohedral)로, 3.066 g의 결정밀도를 갖는, 생체흡수성(bioresorbable) 물질이다.The term "tricalcium phosphate (TCP)" used in the present invention is a calcium salt of phosphoric acid having a chemical formula of Ca 3 (PO 4 ) 2 , which is tribasic calcium phosphate or bone phosphate (bone phosphate). It is a white solid of low solubility, known as lime of lime (BPL). TCP exists as three crystalline polymorphs, α, α′ and β. Normal β-forms are produced, and formation of α-forms requires high temperatures. Among them, beta-tricalcium phosphate (β-TCP) is a rhombohedral, bioresorbable material with a crystal density of 3.066 g.
예컨대, 상기 히드록시아파타이트와 베타-인산삼칼슘은 각각 평균 직경 200 내지 6000 μm 및 45 내지 100 μm의 크기를 갖는 다공성 입자일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 히드록시아파타이트는 높은 기계적 물성 및 스캐폴드 등에 비해 성형에 용이한 입자일 수 있고, 나아가 거친 표면으로 인해 높은 비표면적을 제공할 수 있는 다공성 비드 형태로 제공될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 베타-인산삼칼슘은 비표면적 및 기공률이 높은 다공성 비드일 수 있고, 세포의 내성장(ingrowth)이 가능하되 대식세포에 의해 분해되지 않도록 해면골 구조를 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기와 같이, 크기가 상이한 수백 내지 수천 μm 직경을 갖는 매크로 입자 형태의 히드록시아파타이트와 수십 μm 직경을 갖는 마이크로스피어 형태의 베타-인산삼칼슘을 혼합하여 사용함으로써 보다 치밀하게 패킹된 조성물을 제공할 수 있고, 이와 같이 보다 치밀한 조성물은 골 재생에 보다 유리할 수 있다.For example, the hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate may be porous particles having average diameters of 200 to 6000 μm and 45 to 100 μm, respectively, but are not limited thereto. For example, the hydroxyapatite may be a particle that has high mechanical properties and is easy to mold compared to a scaffold, and may be provided in the form of a porous bead capable of providing a high specific surface area due to a rough surface, but is not limited thereto. . For example, the beta-tricalcium phosphate may be a porous bead having a high specific surface area and porosity, and may have a cancellous bone structure to enable cell ingrowth but not be degraded by macrophages, but is not limited thereto. As described above, a more densely packed composition can be provided by mixing and using hydroxyapatite in the form of macro particles having a diameter of several hundreds to thousands of μm and beta-tricalcium phosphate in the form of microspheres having a diameter of several tens of μm. and such a denser composition may be more beneficial for bone regeneration.
예컨대, 본 발명의 조성물의 하이드로젤 성분에 포함된 셀룰로오스계 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.For example, the cellulose-based polymer included in the hydrogel component of the composition of the present invention may be hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, or a mixture thereof.
본 발명에서 사용되는 용어 "히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)"는 히프로멜로스(hypromellose)로도 불리는 반합성의 비활성 점탄성 고분자를 의미한다. 본 발명에서, HPMC는 하이드로젤의 탄성을 보완하는 역할을 한다. 특히, 하이드로젤의 점탄성이 증가할수록 골 결손부에 충진할 때 이식재의 위치 고정 능력이 뛰어나 외부로의 유출을 최소화할 수 있는 장점이 있다.As used herein, the term "hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)" refers to a semi-synthetic inactive viscoelastic polymer also called hypromellose. In the present invention, HPMC serves to supplement the elasticity of the hydrogel. In particular, as the viscoelasticity of the hydrogel increases, the position fixing ability of the graft material is excellent when filling the bone defect, and leakage to the outside can be minimized.
상기 HPMC의 점도는 바람직하기로 1,000 내지 100,000 cPs일 수 있으며, 가장 바람직하기로는 100,000 cPs일 수 있다. HPMC는 고점도, 고탄성을 유도하기 위해 미량 첨가해 주는 물질로 점도가 높을수록 골 이식재의 위치 고정 능력과 충진의 치밀도를 높여줄 수 있고 수술 도구와 장갑 등에 부착을 최소화할 수 있다. 따라서, 미량 첨가시 점도가 가장 높게 나타나는 100,000 cPs가 바람직할 수 있다.The HPMC may preferably have a viscosity of 1,000 to 100,000 cPs, most preferably 100,000 cPs. HPMC is a material that is added in a small amount to induce high viscosity and high elasticity. The higher the viscosity, the higher the ability to fix the position of the bone graft material and the density of the filling, and can minimize adhesion to surgical tools and gloves. Therefore, when a small amount is added, 100,000 cPs, which exhibits the highest viscosity, may be preferable.
본 발명에서 사용되는 용어 "카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose; CMC)"는 셀룰로오스를 구성하는 글루코스 잔기의 C6 상의 히드록시기를 카르복시메틸기로 치환한 물질로서, 치환도에 따라 상이한 성질을 나타내며, 히드록시기의 40% 이상이 카르복시메틸기로 치환된 것은 물에 녹아 안정한 젤을 형성한다. 상기 CMC는 독성이 없어 식품 점조제 또는 안정제로 사용되기도 하며, 의약품에 활용되기도 한다. 알칼리셀룰로오스에 염화아세트산염을 반응시켜 형성되는 흰색 고체로, 곰팡이나 부패를 방지하는 성질이 있어 저장성이 우수하고, 보통은 나트륨염의 형태로 제공되나, 이에 제한되지 않는다. 열이나 빛에 안정하여 점성도가 저하하지 않아 활용도가 높다. 제제용으로는 분말을 수중에 분산시키는 현탁제로, 유제, 크림 연고 등에 안정제로, 정제에는 결합제로 첨가될 수 있다.As used herein, the term "carboxymethylcellulose (CMC)" is a material obtained by substituting a carboxymethyl group for a hydroxyl group on C6 of a glucose residue constituting cellulose, and exhibits different properties depending on the degree of substitution, and accounts for 40% or more of the hydroxyl group. Those substituted with this carboxymethyl group dissolve in water and form a stable gel. The CMC is non-toxic and is used as a food viscous agent or stabilizer, and is also used in pharmaceuticals. It is a white solid formed by reacting alkali cellulose with chloroacetate, and has excellent storage stability due to the property of preventing mold or decay, and is usually provided in the form of sodium salt, but is not limited thereto. It is stable against heat or light, and its viscosity does not decrease, so it is highly usable. For preparation, it can be added as a suspension for dispersing powder in water, as a stabilizer for emulsions and cream ointments, and as a binder for tablets.
본 발명에서 사용되는 용어 "폴리아크릴산(polyacrylic acid; PAA)"은 (CH2-CHCO2H)n의 화학식으로 표시되는, 아크릴산 중합체인 친수성 고분자로서 흔히 카보머(carbomer) 또는 카보폴(carbopol)이라고도 불린다. 저장 안전성이 뛰어나며, 가열이나 냉가에도 별다른 영향을 받지 않아 온도 안전성 또한 우수하다. 미생물에도 안전하며 독성이나 자극성이 전혀 없고 온도에 따른 점도 변화도 거의 없으므로 화장품 등에 점증제로 널리 사용되고 있다. 물이나 용제류를 첨가하면 증점되며 알칼리를 첨가하면 고점도를 형성한다. 소량으로도 증점효과가 크므로 현재 가능 널리 사용되는 증점제이다. 카보머는 백색의 흡습성 강한 분말로 매우 약한 특이한 향을 갖는다. 이중 카보머 940은 고점도에서 증점효과가 탁월하고 수계 및 용제계 모두에서 사용가능하며 투명도가 높은 저농도의 젤 안정화에 이용된다.The term "polyacrylic acid (PAA)" used in the present invention is a hydrophilic polymer that is an acrylic acid polymer represented by the chemical formula of (CH 2 -CHCO 2 H) n , and is commonly referred to as carbomer or carbopol. Also called It has excellent storage stability and excellent temperature stability as it is not affected by heating or cooling. It is safe for microorganisms, has no toxicity or irritation, and has little change in viscosity according to temperature, so it is widely used as a thickening agent in cosmetics. It thickens when water or solvents are added, and forms high viscosity when alkali is added. It is a thickening agent that is currently widely used because it has a large thickening effect even in small amounts. Carbomer is a white, hygroscopic powder with a very weak characteristic odor. Double Carbomer 940 has an excellent thickening effect at high viscosity, can be used in both aqueous and solvent systems, and is used for stabilizing low-concentration gels with high transparency.
예컨대, 본 발명의 조성물은 상기 하이드로젤 성분으로 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 총 5중량% 내지 20중량%로 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 상기 하이드로젤 성분으로 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 총 7중량% 내지 13중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.For example, the composition of the present invention may include a total of 5% to 20% by weight of a cellulosic polymer and polyacrylic acid as the hydrogel component. Specifically, the composition of the present invention may include a total of 7% to 13% by weight of a cellulose-based polymer and polyacrylic acid as the hydrogel component, but is not limited thereto.
예컨대, 본 발명의 조성물에서 상기 하이드로젤 성분은 고분자 총 중량을 기준으로 폴리아크릴산을 3중량% 내지 60중량%로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 하이드로젤 성분을 고분자 총 중량을 기준으로 폴리아크릴산을 4중량% 내지 30중량%, 또는 5중량% 내지 10중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 폴리아크릴산의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 원하는 수준의 물성 향상을 달성하기 어려울 수 있고, 상기 범위를 초과하는 경우에는 묻어남이 보다 열악해져서 시술시 도구나 손 등에 묻어나므로 성형성이 저하될 수 있다.For example, in the composition of the present invention, the hydrogel component may include 3% to 60% by weight of polyacrylic acid based on the total weight of the polymer. Specifically, the hydrogel component may include 4% to 30% by weight, or 5% to 10% by weight of polyacrylic acid based on the total weight of the polymer, but is not limited thereto. When the content of polyacrylic acid is less than the above range, it may be difficult to achieve a desired level of improvement in physical properties, and when it exceeds the above range, the smearing becomes worse, and moldability may be lowered because it is smeared on a tool or hand during a procedure.
나아가, 본 발명의 조성물에서 상기 하이드로젤 성분은 전술한 함량 범위 이내에서 폴록사머를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.Furthermore, the hydrogel component in the composition of the present invention may further include a poloxamer within the above-described content range, but is not limited thereto.
종합적으로, 본 발명의 조성물은 하이드로젤 성분, 세라믹 성분 및 물을 각각 (5 내지 15):(35 내지 65):(30 내지 50)의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.Overall, the composition of the present invention may include a hydrogel component, a ceramic component, and water in a weight ratio of (5 to 15): (35 to 65): (30 to 50), respectively, but is not limited thereto.
본 발명의 골 이식재 조성물은 밀집되어 있는 인산 칼슘 화합물 입자들 사이에 하이드로젤이 충진되어 있는 것으로, 골 결손부에 이식된 후 하이드로젤은 분해되어 나오고 인산 칼슘 화합물 입자들은 밀집된 형태 그대로 유지되며, 하이드로젤이 나온 뒤의 인산 칼슘 화합물 입자 사이의 공간으로 뼈가 자라 들어가게 된다. 따라서 일정 기간 그 형태를 유지할 수 있는 능력을 갖는 것이 필요하다.In the bone graft material composition of the present invention, a hydrogel is filled between dense calcium phosphate compound particles, and after transplantation into a bone defect, the hydrogel is decomposed and the calcium phosphate compound particles remain in a dense form. After the gel comes out, bones grow into the space between the calcium phosphate compound particles. Therefore, it is necessary to have the ability to maintain its shape for a certain period of time.
본 발명의 골 이식재 조성물은 생리활성물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 생리활성물질은 상기 조성물에 포함된 다공성 인산 칼슘 화합물 입자의 기공에 담지될 수 있다. 상기 생리활성물질은 골형성 단백질(bone morphogenic protein, BMP), 골형성 펩타이드, 세포 외 기질 단백질, 및 조직성장인자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.The bone graft material composition of the present invention may further contain a physiologically active material. The bioactive material may be supported in the pores of the porous calcium phosphate compound particles included in the composition. The bioactive substance may be one or more selected from the group consisting of bone morphogenic protein (BMP), bone morphogenic peptide, extracellular matrix protein, and tissue growth factor.
예컨대, 상기 골형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 또는 이의 조합일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.For example, the bone morphogenetic protein is BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, or a combination thereof, but is not limited thereto.
예컨대, 상기 조직성장인자는 VEGF, FGF-2, IGF-1, TGF-β 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.For example, the tissue growth factor may be VEGF, FGF-2, IGF-1, TGF-β, etc., but is not limited thereto.
예컨대, 본 발명의 골 이식재 조성물은 뼈 이식술, 상악동거상술, 척추체간유합술, 경추 체간 유합술, 또는 상하지 골절 유합술에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 측방 요추 체간 유합술(Lateral Lumbar Interbody Fusion; LLIF), 빗각 요추 체간 유합술(Oblique Lumbar Interbody Fusion; OLIF), 또는 전방 요추 체간 유합술(Anterior Lumbar Interbody Fusion; ALIF)에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 본 발명의 골 이식재 조성물은 퍼티 제형으로 이식하고자 하는 부위의 형태에 무관하게 주입 가능하며, 우수한 강도를 가지므로, 불특정한 형태의 골 손상 부위에 유용하게 적용될 수 있다.For example, the bone graft composition of the present invention may be used for bone grafting, maxillary sinus lift, vertebral interbody fusion, cervical interbody fusion, or upper and lower extremity fracture fusion, but is not limited thereto. For example, it may be used for Lateral Lumbar Interbody Fusion (LLIF), Oblique Lumbar Interbody Fusion (OLIF), or Anterior Lumbar Interbody Fusion (ALIF), but is not limited thereto. . In particular, the bone graft composition of the present invention is a putty formulation that can be injected regardless of the shape of the site to be transplanted and has excellent strength, so it can be usefully applied to a bone damaged site of an unspecified shape.
예컨대, 본 발명의 조성물은 퍼티 제형(putty formulation)으로 제공될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.For example, the composition of the present invention may be provided in a putty formulation, but is not limited thereto.
나아가, 원하는 부위에 주입할 수 있도록 실린지와 함께 또는 실린지에 충진되어 제공될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.Furthermore, it may be provided together with a syringe or filled in a syringe so as to be injected into a desired site, but is not limited thereto.
본 발명의 제2양태는 히드록시아파타이트와 베타-인산삼칼슘을 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하는 세라믹 성분을 준비하는 단계; 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 95:5 내지 20:80의 중량비로 포함하는 하이드로젤 성분을 준비하는 단계; 및 상기 상기 세라믹 성분과 하이드로젤 성분을 조성물의 총량 100을 기준으로 10:40 내지 65:50 내지 25의 중량비로 혼합하는 단계;를 포함하는, 골 이식재의 제조방법을 제공한다.A second aspect of the present invention includes preparing a ceramic component comprising hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate in a weight ratio of 6:4 to 8:2; Preparing a hydrogel component containing a cellulose-based polymer and polyacrylic acid in a weight ratio of 95:5 to 20:80; and mixing the ceramic component and the hydrogel component in a weight ratio of 10:40 to 65:50 to 25 based on the total amount of 100 of the composition.
예컨대, 상기 히드록시아파타이트는 알긴산나트륨 및 히드록시아파타이트를 포함하는 혼합 용액에 염화칼슘을 첨가하여 캡슐화 장비에서 반응시켜 준비할 수 있다. 구체적으로, 1 내지 2중량% 알긴산나트륨 수용액에 히드록시아파타이트를 첨가하여 진공교반하고, 초음파 처리한 용액에 0.7 내지 1.3중량% 염화칼슘 수용액을 첨가하여 캡슐화 장비로 반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 공정에 있어서, 캡슐화 장비로 반응시킬 때 진동수를 조절함으로써, 제조되는 히드록시아파타이트 입자의 크기를 조절할 수 있으나, 입자 크기의 조절 방법은 이에 제한되지 않는다.For example, the hydroxyapatite may be prepared by adding calcium chloride to a mixed solution containing sodium alginate and hydroxyapatite and reacting in an encapsulation equipment. Specifically, it may be prepared by adding hydroxyapatite to a 1 to 2% by weight aqueous solution of sodium alginate, vacuum stirring, adding 0.7 to 1.3% by weight of an aqueous calcium chloride solution to the sonicated solution, and reacting with encapsulation equipment, but is not limited thereto. don't In the above process, the size of the produced hydroxyapatite particles can be controlled by adjusting the frequency when reacting with encapsulation equipment, but the method for controlling the particle size is not limited thereto.
예컨대, 상기 베타-인산삼칼슘은 베타-인산삼칼슘 분말을 분무 건조시킨 후 소결하여 준비할 수 있다. 구체적으로, 상기 소결은 1050 내지 1250℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 공정에 있어서, 분무 속도를 조절함으로써, 제조되는 베타-인산삼칼슘 입자의 크기를 조절할 수 있으나, 입자 크기의 조절 방법은 이에 제한되지 않는다.For example, the beta-tricalcium phosphate may be prepared by spray-drying beta-tricalcium phosphate powder and then sintering it. Specifically, the sintering may be performed at 1050 to 1250 ° C, but is not limited thereto. In the above process, the size of the prepared beta-tricalcium phosphate particles can be controlled by adjusting the spraying speed, but the method for controlling the particle size is not limited thereto.
나아가, 상기와 같이 제조한 히드록시아파타이트 및 베타-인산삼칼슘은 추가적인 공정을 통해 원하는 범위의 크기로 분급하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.Furthermore, the hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate prepared as described above may be classified into sizes within a desired range through an additional process, but are not limited thereto.
본 발명의 골 이식재 조성물은 하이드로젤 성분에 셀룰로오스계 고분자 및 폴링세트산을 포함하여 주입성, 성형성, 수분저항성, 낮은 팽창률 및 보관 편의성을 가짐은 물론 세포의 증식률을 발휘할 수 있다. 또한, 세라믹 성분으로 최적화된 비율로 히드록시아파타이트와 β-TCP를 포함함으로써 골전도 및 골유합에 적합한 골 이식재를 제공할 수 있다.The bone graft composition of the present invention includes a cellulose-based polymer and polingacetic acid in hydrogel components, so that it has injectability, moldability, water resistance, low expansion rate, and storage convenience, as well as exhibits cell proliferation rate. In addition, a bone graft material suitable for bone conduction and bone union can be provided by including hydroxyapatite and β-TCP in an optimized ratio as ceramic components.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 하이드로젤 성분의 조성을 달리하여 준비한, 3종의 골 이식재 상에서 배양한 세포에 대한 MTT 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 하이드로젤 성분의 조성을 달리하여 준비한, 3종의 골 이식재의 형태를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 하이드로젤 성분의 조성을 달리하여 준비한, 3종의 골 이식재의 완충액 내에서 시간 경과에 따른 구조변화를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재의 추간체유합보형재에의 적용예를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 및 비교예로서 상용 제품인 엑셀오스인젝트(Excelos inject)를 각각 추간체유합보형재에 적용한 모델링 실험에서 3일 경과 후 형태를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 및 비교예로서 상용 제품인 엑셀오스인젝트를 각각 추간체유합보형재에 적용한 모델링 실험에서 3일 경과 후 회수한 제품에서의 성상 변화를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 하이드로젤 성분의 조성을 달리하여 준비한, 3종의 골 이식재의 묻어남을 육안으로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 배치 9의 조성물에 사용된 개별 세라믹 성분, β-TCP 입자 및 히드록시아파타이트 입자에 대한 SEM 이미지를 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 배치 9의 조성물로 제조한 골 이식재 완제품에 대한 마이크로-CT 이미지를 나타낸 도이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 배치 9의 조성물로 제조한 골 이식재 완제품에 대한 물성 평가 방법을 나타낸 도이다.1 is a diagram showing MTT assay results for cells cultured on three types of bone graft materials prepared with different compositions of hydrogel components according to an embodiment of the present invention.
2 is a diagram showing the shapes of three types of bone graft materials prepared by varying the composition of hydrogel components according to an embodiment of the present invention.
3 is a diagram showing structural changes over time in buffer solutions of three types of bone graft materials prepared by varying the composition of hydrogel components according to an embodiment of the present invention.
4 is a view showing an example of application of a bone graft material according to an embodiment of the present invention to an intervertebral body fusion prosthetic material.
5 is a view showing the shape after 3 days in a modeling experiment in which a bone graft material according to an embodiment of the present invention and a commercial product, Excelos inject, as a comparative example are applied to an intervertebral body fusion prosthesis, respectively.
6 is a diagram showing the change in properties of products recovered after 3 days in a modeling experiment in which a bone graft material according to an embodiment of the present invention and Excelos Inject, a commercial product as a comparative example, were applied to an intervertebral body fusion prosthesis, respectively. .
7 is a view showing the results of visually confirming the staining of three types of bone graft materials prepared by varying the composition of the hydrogel component according to an embodiment of the present invention.
8 is a diagram showing SEM images of individual ceramic components, β-TCP particles, and hydroxyapatite particles used in the composition of batch 9 according to an embodiment of the present invention.
9 is a diagram showing a micro-CT image of a finished bone graft material manufactured with the composition of batch 9 according to an embodiment of the present invention.
10 is a diagram showing a method for evaluating physical properties of a finished bone graft material prepared from the composition of batch 9 according to an embodiment of the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
제조예 1: 세라믹 성분의 제조Preparation Example 1: Preparation of ceramic component
단계 1: β-TCP 입자의 제조Step 1: Preparation of β-TCP particles
순수한 β-TCP 분말(㈜세렉트론, 대한민국)을 분무건조하여 구형으로 제조하였다. 그 다음, 상기 구형 β-TCP 분말을 1050℃에서 소결한 후, 상기 소결된 입자를 45 내지 75 μm 범위로 분급하였다.Pure β-TCP powder (Selectron Co., Ltd., Korea) was spray-dried to prepare a spherical shape. Then, after sintering the spherical β-TCP powder at 1050° C., the sintered particles were classified into a range of 45 to 75 μm.
단계 2: HA 비드의 제조Step 2: Preparation of HA beads
제조하고자 하는 히드록시아파타이트(hydroxyapatite; HA) 비드의 총 중량의 92.38wt%에 해당하는 분량의 증류수를 비이커에 넣고, 알긴산나트륨(sodium alginate)을 1.65wt% 만큼 칭량하여 증류수에 넣고 핸드블랜더로 약 5분 동안 1차 교반하였다. 상기 1차 교반한 용액에 히드록시아파타이트(n-CaP)를 1:4의 비율(알긴산나트륨:히드록시아파타이트)로 투입한 뒤, 진공 교반기를 이용하여 10분 동안 2차 교반하였다(400 RPM/10 min). 상기 2차 교반한 용액을 초음파 진동기로 약 60분 동안 처리하였다. 이어서, 상기 초음파 진동기로 처리한 용액을 캡슐화장비(encapsulator), BUCHI 사의 B-390 장비에 맞는 용기에 담아 장비에 장착하였다. 증류수에 용해시킨 1% 염화칼슘(CaCl2) 용액을 준비하여 장비를 가동시켜 염화칼슘 용액에 비드를 제조하였다(B-390 구동 조건: 250 mbar/350 μm 노즐/60 Hz). 제조된 비드를 증류수로 1회, 100% 에탄올로 1회 세척한 후 체로 걸려 얇게 분산시켜 오븐에서 익일간 건조시켰다(60℃). 건조한 비드를 소결로에서 소결시켰다(소결 조건: 600℃ 5시간, 1225℃ 2시간 5분, 1225℃ 2시간 800℃ 3시간, 20℃ 5시간). 소결된 비드는 약 50배 이상의 질량의 (NH4)2HPO4 수용액에 담아 핫플레이트 위에서 익일간 교반시켜 세척하였다(200 RPM, 60℃). 세척한 비드는 200 μm 체눈을 갖는 체에 걸려 오븐에서 익일간 건조시켰다(60℃).Distilled water in an amount corresponding to 92.38wt% of the total weight of the hydroxyapatite (HA) beads to be manufactured was put in a beaker, and sodium alginate was weighed by 1.65wt%, put in distilled water, and mixed with a hand blender. The mixture was first stirred for 5 minutes. Hydroxyapatite (n-CaP) was added to the firstly stirred solution at a ratio of 1:4 (sodium alginate:hydroxyapatite), and then the second stirring was performed for 10 minutes using a vacuum stirrer (400 RPM/ 10 min). The secondly stirred solution was treated with an ultrasonic vibrator for about 60 minutes. Then, the solution treated with the ultrasonic vibrator was placed in a container suitable for an encapsulator and BUCHI's B-390 equipment and mounted on the equipment. A 1% calcium chloride (CaCl 2 ) solution dissolved in distilled water was prepared and the equipment was operated to prepare beads in the calcium chloride solution (B-390 driving conditions: 250 mbar/350 μm nozzle/60 Hz). After washing the prepared beads once with distilled water and once with 100% ethanol, they were thinly dispersed on a sieve and dried in an oven for the next day (60° C.). The dried beads were sintered in a sintering furnace (sintering conditions: 600°C for 5 hours, 1225°C for 2 hours and 5 minutes, 1225°C for 2 hours, 800°C for 3 hours, and 20°C for 5 hours). The sintered beads were put in an aqueous solution of (NH 4 ) 2 HPO 4 with a mass greater than about 50 times and washed by stirring on a hot plate for the next day (200 RPM, 60° C.). The washed beads were put on a sieve with 200 μm sieve and dried in an oven overnight (60° C.).
제조예 2: 하이드로젤 성분의 제조Preparation Example 2: Preparation of hydrogel component
하기 표 1에 개시한 바와 같이, 제조하고자 하는 완제품의 총 중량을 기준으로 각각 6.86wt%, 3.43wt% 및 0.69wt%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose; HPMC E10), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose; CMC), 및 카보폴(carbopol 940)을 칭량하여 모두 혼합하였다(배치 9). 상기 혼합된 분말을 진공 블랜더 보틀에 넣고 표 1에 개시한 분량의 물(39.46wt%)을 각각 첨가하고 진공 블랜더로 반죽하였다(400 RPM, 10 min). 비교예로는 각각 HPMC와 카보폴만을(배치 6), HPMC와 DMD만을(배치 7) 포함하는 조성물을 사용하였으며, 각각의 조성을 하기 표 1에 함께 개시하였다.As shown in Table 1 below, 6.86 wt%, 3.43 wt%, and 0.69 wt% of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC E10) and carboxymethylcellulose, respectively, based on the total weight of the finished product to be manufactured. ;CMC), and Carbopol (carbopol 940) were weighed and all mixed (Batch 9). The mixed powder was put in a vacuum blender bottle, water (39.46wt%) in the amount shown in Table 1 was added, and kneaded with a vacuum blender (400 RPM, 10 min). As comparative examples, compositions containing only HPMC and Carbopol (Batch 6) and only HPMC and DMD (Batch 7) were used, and the respective compositions are disclosed in Table 1 below.
실시예 1: 골 이식재의 제조Example 1: Manufacture of bone graft material
상기 제조예 1에 따라 준비한 β-TCP 입자와 HA 비드를 혼합하여 준비한 세라믹 성분과 제조예 2에 따라 준비한 하이드로젤 성분을 각각 총 조성물의 중량을 기준으로 상기 표 1에 개시한 비율로 칭량하여 진공 블랜더로 균일하게 혼합하였다(400 RPM, 10 min). 최종적으로 수득한 조성물은 이후 사용을 위해 실린지에 충진하였다.The ceramic component prepared by mixing the β-TCP particles and HA beads prepared according to Preparation Example 1 and the hydrogel component prepared according to Preparation Example 2 were weighed in the ratio shown in Table 1 based on the weight of the total composition, respectively, and vacuum Mixed evenly with a blender (400 RPM, 10 min). The finally obtained composition was filled into a syringe for later use.
실험예 1: 세포 부착 및 증식력 확인Experimental Example 1: Confirmation of cell adhesion and proliferation
상기 실시예 1에 따라 준비한 3종 골 이식재에 세포를 배양하고, 1일 및 2일차에 MTT 분석을 수행하여 세포 생존률을 평가하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 구체적으로, 시험물질 0.2 g 당 10% 혈청이 첨가된 MEM 배지 1 mL 비율로 혼합하여 무균적으로 조작한 후, 37℃에서 72시간 동안 5% 이산화탄소 조건의 인큐베이터 내에서 용출시킨 후 2분 동안 정치시키고 상층액을 회수하여 검액으로 사용하였다. 이상과 같이 조제한 시험물질은 24시간 이내에 사용하였다. 한편, 시험 세포주로는 화학물질에 대한 감수성이 높아 세포독성시험에 사용되는 NCTC 클론 929(L-929)를 선택하였다. 상기 세포를 10% 말혈청 및 항생제(페니실린(100 유닛/mL)/스트렙토마이신(100 μg/mL))를 포함하는 MEM(pH 7.4) 배지를 사용하여 5% 이산화탄소, 37℃ 조건에서 배양하였다. 이어 단층 배양된 세포에 트립신을 처리하여 105 세포/mL의 세포 농도로 조정하고, 약 2 cm2의 면적을 갖는 24웰 플레이드에 0.5 mL 씩 접종하였다. 24시간 동안 배양하여 단층 배양된 웰을 선택하여 배지를 제거하였다. 이후, 시험물질 용출액을 웰 당 0.5 mL 씩 투여하고, 5% 이산화탄소, 37℃ 조건에서 배양하였다. 각 실험일에 각각의 웰로부터 배지를 제거한 후, MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide) 시약이 10% 포함된 배지를 웰 당 0.5 mL 접종하고 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 상층액을 제거하고 DMSO를 0.2 mL 접종한 후 96웰 플레이트에 분주하여 분광광도계로 570 nm에서의 흡광도를 측정하여, 이로부터 세포 생존률을 산출하였다.Cells were cultured on the three types of bone graft materials prepared in Example 1, and MTT assay was performed on the first and second days to evaluate cell viability, and the results are shown in FIG. 1 . Specifically, after mixing aseptically at a ratio of 1 mL of MEM medium to which 10% serum was added per 0.2 g of test substance, elution was performed in an incubator under 5% carbon dioxide conditions at 37°C for 72 hours, and then allowed to stand for 2 minutes. and the supernatant was recovered and used as a test solution. The test substance prepared as above was used within 24 hours. On the other hand, NCTC clone 929 (L-929) used for cytotoxicity test was selected as a test cell line because of its high sensitivity to chemicals. The cells were cultured in MEM (pH 7.4) medium containing 10% horse serum and antibiotics (penicillin (100 units/mL)/streptomycin (100 μg/mL)) in 5% carbon dioxide and 37°C. Subsequently, the monolayer cultured cells were treated with trypsin to adjust the cell concentration to 10 5 cells/mL, and inoculated in 0.5 mL each in a 24-well plate having an area of about 2 cm 2 . After culturing for 24 hours, the medium was removed by selecting monolayer cultured wells. Thereafter, 0.5 mL of the test material eluate was administered per well, and incubated at 5% carbon dioxide and 37°C. After removing the medium from each well on each experimental day, 0.5 mL of medium containing 10% of MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide) reagent was inoculated per well, and Incubated for 4 hours. Thereafter, the supernatant was removed, 0.2 mL of DMSO was inoculated, and then dispensed into a 96-well plate, and the absorbance at 570 nm was measured with a spectrophotometer, and cell viability was calculated therefrom.
도 1에 나타난 바와 같이, 배양 1일차에는 배치 7의 조성물에서 세포 생존률이 가장 높게 나타났으나, 2일차까지 경과시 오히려 배치 6 및 9의 조성물에 대한 생존률을 현저히 증가하였다. 이는 배치 7의 조성물에서 초기 세포 부착력이 우수하기는 하나, 배치 6 및 9의 조성물이 세포 증식에 유리함을 나타내는 것이다.As shown in FIG. 1, on the first day of culture, the cell viability was the highest in the composition of batch 7, but the viability of the composition of batches 6 and 9 increased remarkably until the second day. This indicates that the compositions of batches 6 and 9 are advantageous for cell proliferation, although the initial cell adhesion is excellent in the composition of batch 7.
실험예 2: 완충액에서의 부피 유지력 확인Experimental Example 2: Confirmation of volume retention in buffer
상기 실시예 1에 따라 준비한 3종의 조성물을 각각 5 mm×5 mm×5 mm 크기의 원통형으로 준비하여 PBS에 넣고 36℃에서 50 RPM으로 쉐이킹 인큐베이션하면서 2일까지 시간 경과에 따른 형태 변화를 확인하였다. 본 실험에 앞서 준비한 샘플 자체의 형태를 사진으로 찍어 도 2에 나타내었으며, 각각의 샘플을 PBS가 담긴 6-웰 플레이트의 각 웰에 넣고, 1시간, 3시간, 1일 및 2일 경과 후 사진을 찍어 도 3에 나타내었다. 비교예로서 배치 1의 샘플은 상용 제품인 엑셀오스인젝트와 동일한 조성을 갖도록 준비하였다. 배치 4의 샘플은 하이드로젤 성분에 히알루론산을 추가로 포함하는 조성물로 제조하였다. 도 3에서 배치 번호와 함께 기재된 숫자는 사용한 샘플의 중량을 나타낸다.Each of the three compositions prepared in Example 1 was prepared in a cylindrical shape with a size of 5 mm × 5 mm × 5 mm, put in PBS, and shaken incubation at 36 ° C. at 50 RPM to confirm shape change over time for up to 2 days. did The shape of the sample itself prepared prior to this experiment is shown in Figure 2 by taking a picture, and each sample was placed in each well of a 6-well plate containing PBS, and photographs were taken after 1 hour, 3 hours, 1 day and 2 days. was taken and shown in FIG. 3 . As a comparative example, a sample of batch 1 was prepared to have the same composition as the commercial product Excelosinject. The sample of batch 4 was prepared with a composition further comprising hyaluronic acid in the hydrogel component. The numbers written together with the batch number in Figure 3 indicate the weight of the sample used.
도 3에 나타난 바와 같이, 배치 9의 샘플은 2일 경과 후에도 원형 구조와 유사한 상태를 유지하는 반면 이를 제외한 다른 샘플은, 정도의 차이는 있으나, 모두 완충액 내에 풀어져 그 형태를 유지하지 못하였다.As shown in FIG. 3, the sample of batch 9 maintained a state similar to the circular structure even after 2 days, while the other samples, although varying in degree, were all dissolved in the buffer and did not maintain their shape.
실험예 3: 추간체유합보형재 적용 모델에서 시간 경과에 따른 부피 유지력 확인Experimental Example 3: Confirmation of volume retention over time in the intervertebral body fusion prosthesis application model
상기 실험예 1 및 2를 통해 세포 증식력이 우수하며, 완충액 내에서도 장기간 구조를 유지할 수 있는 것으로 확인된 배치 9의 조성물을 선택하여 이후 실험을 진행하였다. 이하 비교예로는 시판되고 있는 골 이식재 조성물인 엑셀오스인젝트를 사용하였다. 추간체유합보형재에 배치 9의 조성물 및 엑셀오스인젝트를 각각 채우고 실제 사용시와 유사한 환경을 제공하기 위하여 척추 모형의 인공 뼈 사이에 끼워 압력을 가하였다. 삽입 전과 삽입 직후, 및 3일 경과 후 상태를 사진으로 찍어 도 4 내지 6에 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 척추 모델에 삽입 이전 추간체유합보형재에 채워진 형태는 상당히 유사하였다. 그러나, 도 5 및 6에 나타난 바와 같이, 압력을 가하면서 3일이 경과한 후, 엑셀오스인젝트는 추간체유합보형재 외부로 상당히 유출되었으며, 회수한 추간체유합보형재에는 채워졌던 골 이식재가 풀어져 있는 반면, 배치 9의 조성물을 채운 추간체유합보형재는 삽입된 상태에서 보아도 조성물의 유출이 거의 없을 뿐만 아니라 이를 회수하여 확인하였을 때도 측면의 구멍을 통해 소량 돌출되기는 하였으나 초기와 유사한 성상을 유지함을 확인하였다.The composition of batch 9, which was confirmed through Experimental Examples 1 and 2 to have excellent cell proliferative ability and to be able to maintain the structure for a long time even in a buffer solution, was selected and subsequently tested. In the comparative example below, Excelos Inject, a commercially available bone graft material composition, was used. The intervertebral body fusion prosthesis was filled with the composition of Batch 9 and Excelos Inject, respectively, and pressure was applied between the artificial bones of the spinal model to provide an environment similar to that in actual use. Pictures were taken before, immediately after, and after 3 days of insertion, and are shown in FIGS. 4 to 6 . As shown in FIG. 4, the shape of the intervertebral fusion prosthesis before insertion into the spine model was quite similar. However, as shown in FIGS. 5 and 6, after 3 days had elapsed while applying pressure, the Excelosinject was significantly leaked out of the intervertebral fusion prosthesis, and the recovered bone graft material was filled in the intervertebral fusion prosthesis While the intervertebral body fusion prosthesis filled with the composition of batch 9 shows almost no outflow of the composition even when viewed in the inserted state, and when it is recovered and confirmed, it protrudes a little through the hole on the side, but maintains similar properties to the initial one. confirmed.
실험예 4: 성형성 확인Experimental Example 4: Confirmation of moldability
상기 표 1에 개시한 배치 6, 7 및 9의 조성으로 준비한 골 이식재를 라텍스 장갑을 낀 손으로 직접 성형하면서 장갑에 묻어나는 정도를 육안으로 확인하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이, HPMC 및 카보폴 940을 포함하는 하이드로젤 성분을 포함하는 배치 6의 조성물의 경우 육안으로 확인될 정도의 심한 묻어남이 관찰되었다. 반면, 각각 HPMC와 CMC 및 HPMC와 카보폴 940을 포함하는 하이드로젤 성분을 포함하는 배치 7 및 9의 조성물은 묻어남이 거의 관찰되지 않았다.Bone graft materials prepared with the compositions of batches 6, 7, and 9 described in Table 1 were directly molded with hands wearing latex gloves, and the degree of adhesion to the gloves was visually confirmed, and the results are shown in FIG. 7 . As shown in FIG. 7, in the case of the composition of batch 6 containing the hydrogel component including HPMC and Carbopol 940, severe smearing was observed to the extent that it was confirmed with the naked eye. On the other hand, the compositions of batches 7 and 9 containing hydrogel components including HPMC and CMC and HPMC and Carbopol 940, respectively, showed little smearing.
실험예 5: 배치 9의 조성물을 이용하여 준비한 골 이식재 완제품 분석Experimental Example 5: Analysis of the finished bone graft material prepared using the composition of batch 9
상기 일련의 실험예를 통해 골 이식재로서 가장 우수한 성능을 나타낸 배치 9의 조성물을 이용하여 골 이식재 완제품을 제조하고, 이를 분석하였다. 우선, 배치 9의 조성물에 사용된 세라믹 성분인 β-TCP 입자와 HA 입자의 미세구조를 SEM으로 확인하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에 나타난 바와 같이, β-TCP 입자와 HA 입자는 각각 60 μm 및 300 μm 직경의 상이한 크기를 갖는 것을 확인하였다.A finished bone graft material was prepared using the composition of batch 9, which showed the best performance as a bone graft material through the above series of experimental examples, and analyzed. First, microstructures of β-TCP particles and HA particles, which are ceramic components used in the composition of batch 9, were confirmed by SEM, and the results are shown in FIG. 8 . As shown in FIG. 8, it was confirmed that the β-TCP particles and the HA particles had different sizes of 60 μm and 300 μm in diameter, respectively.
상기 상이한 크기의 세라믹 성분을 혼합하여 제조한 제품에서 세라믹 성분의 치밀도를 확인하기 위하여 배치 9의 조성물을 이용하여 골 이식재 완제품을 마이크로-CT로 관찰하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9에 나타난 바와 같이, HA 매크로 입자 사이의 공간을 β-TCP 마이크로스피어와 하이드로젤 성분이 조밀하게 채우고 있는 것을 확인하였다.In order to confirm the density of the ceramic components in the product manufactured by mixing the ceramic components of different sizes, the finished bone graft material was observed by micro-CT using the composition of batch 9, and the results are shown in FIG. 9 . As shown in FIG. 9, it was confirmed that the β-TCP microspheres and the hydrogel component densely filled the space between the HA macroparticles.
나아가, 상기 배치 9의 조성물을 이용하여 골 이식재 완제품의 골 이식재로서의 적합성을 확인하기 위하여, 성형성, 수분 저항성 및 인공 뼈 모델에서의 부착성을 확인하고, 이를 도 10에 나타내었다. 도 10에 나타난 바와 같이, 배치 9의 조성물을 이용하여 골 이식재 완제품은 묻어남이 거의 없어 성형이 용이하며, 수분 흡수율이 낮아 초기 수분 저항성이 우수하며, 인공 뼈 모델 블록에 대한 부착력도 양호함을 확인하였다.Furthermore, in order to confirm the suitability of the finished bone graft material as a bone graft material using the composition of batch 9, moldability, water resistance and adhesion to an artificial bone model were confirmed, and shown in FIG. 10 . As shown in FIG. 10, it was confirmed that the finished product of the bone graft material using the composition of batch 9 is easy to mold as there is little staining, has excellent initial moisture resistance due to low water absorption, and has good adhesion to the artificial bone model block. did
종합적으로 상기의 결과들은 본 발명의 골 이식재 조성물이 우수한 성형성을 가지므로 취급에 용이하고, 초기 수분 저항성이 우수하며, 뼈 모델과의 부착력도 양호할 뿐만 아니라, 세라믹 성분과 하이드로젤 성분이 치밀하게 채워지므로 골 재생에 유리하므로 골 이식재로 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다.Overall, the above results show that the bone graft composition of the present invention has excellent moldability, so it is easy to handle, has excellent initial moisture resistance, and has good adhesion to the bone model, and the ceramic and hydrogel components are dense. Since it is filled with a thin layer, it is advantageous for bone regeneration, indicating that it can be usefully used as a bone graft material.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will be able to understand that the present invention may be embodied in other specific forms without changing its technical spirit or essential features. In this regard, the embodiments described above should be understood as illustrative in all respects and not limiting. The scope of the present invention should be construed as including all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims to be described later and equivalent concepts rather than the detailed description above are included in the scope of the present invention.
Claims (13)
셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 포함하는 하이드로젤 성분;을 포함하는 골 이식재 조성물.
a ceramic component containing calcium phosphate compound particles; and
A bone graft material composition comprising a hydrogel component including a cellulose-based polymer and polyacrylic acid.
상기 세라믹 성분 및 하이드로젤 성분을 4:6 내지 6:4의 중량비로 포함하는 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
A bone graft composition comprising the ceramic component and the hydrogel component in a weight ratio of 4:6 to 6:4.
상기 세라믹 성분은 히드록시아파타이트(hydroxyapatite; HA)와 베타-인산삼칼슘(beta-tricalcium phosphate; β-TCP)을 6:4 내지 8:2의 중량비로 포함하는 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
The bone graft composition of claim 1, wherein the ceramic component includes hydroxyapatite (HA) and beta-tricalcium phosphate (β-TCP) in a weight ratio of 6:4 to 8:2.
상기 히드록시아파타이트와 베타-인산삼칼슘은 각각 평균 직경 200 내지 6000 μm 및 45 내지 100 μm의 크기를 갖는 다공성 입자인 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 3,
Wherein the hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate are porous particles having average diameters of 200 to 6000 μm and 45 to 100 μm, respectively.
상기 하이드로젤 성분은 셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 총 5중량% 내지 20중량%로 포함하는 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
Wherein the hydrogel component comprises a cellulose-based polymer and polyacrylic acid in a total amount of 5% to 20% by weight, the bone graft material composition.
상기 하이드로젤 성분은 고분자 총 중량을 기준으로 폴리아크릴산을 3중량% 내지 60중량%로 포함하는 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
Wherein the hydrogel component comprises 3% to 60% by weight of polyacrylic acid based on the total weight of the polymer.
생리활성물질을 추가로 포함하는 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
A bone graft material composition further comprising a physiologically active material.
상기 생리활성 물질은 골형성 단백질, 골형성 펩타이드, 세포 외 기질 단백질, 및 조직성장인자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 7,
Wherein the physiologically active substance is one or more selected from the group consisting of bone morphogenetic proteins, bone morphogenetic peptides, extracellular matrix proteins, and tissue growth factors, the bone graft material composition.
뼈 이식술, 상악동거상술, 척추체간 유합술, 경추 체간 유합술, 또는 상하지 골절 유합술에 사용되는 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
A bone graft material composition that is used for bone grafting, sinus lift, vertebral interbody fusion, cervical interbody fusion, or upper and lower extremity fracture fusion.
퍼티 제형(putty formulation)인 것인, 골 이식재 조성물.
According to claim 1,
A bone graft material composition that is a putty formulation.
셀룰로오스계 고분자 및 폴리아크릴산을 95:5 내지 20:80의 중량비로 포함하는 하이드로젤 성분을 준비하는 단계; 및
상기 상기 세라믹 성분과 하이드로젤 성분을 조성물의 총량 100을 기준으로 10:40 내지 65:50 내지 25의 중량비로 혼합하는 단계;를 포함하는, 골 이식재의 제조방법.
preparing a ceramic component comprising hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate in a weight ratio of 6:4 to 8:2;
Preparing a hydrogel component containing a cellulose-based polymer and polyacrylic acid in a weight ratio of 95:5 to 20:80; and
Mixing the ceramic component and the hydrogel component in a weight ratio of 10:40 to 65:50 to 25 based on the total amount of 100 of the composition;
상기 히드록시아파타이트는 알긴산나트륨 및 히드록시아파타이트를 포함하는 혼합 용액에 염화칼슘을 첨가하여 캡슐화 장비에서 반응시켜 준비한 것인, 제조방법.
According to claim 11,
The hydroxyapatite is prepared by adding calcium chloride to a mixed solution containing sodium alginate and hydroxyapatite and reacting in an encapsulation equipment.
상기 베타-인산삼칼슘은 베타-인산삼칼슘 분말을 분무 건조시킨 후 소결하여 준비한 것인, 제조방법.
According to claim 11,
The beta-tricalcium phosphate is prepared by spray-drying beta-tricalcium phosphate powder and then sintering.
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