KR20230093429A

KR20230093429A - 알킨 치환된 퀴나졸린 유도체로 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20230093429A
Application number: KR1020237013278A
Authority: KR
Inventors: 엘리자베스 벅; 매튜 오코노; 달린 로마시코; 타이-안 린; 알렉산더 플로르; 루카 아리스타; 이보나 브로나; 매튜 루카스; 크리스 로버츠; 조르지오 오타비아니; 셰리 스미스; 니겔 워터스
Original assignee: 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2020-11-02
Filing date: 2021-11-02
Publication date: 2023-06-27
Also published as: TW202235083A; US20240075042A1; IL302329A; WO2022094464A1; MX2023004998A; AU2021368798A9; CA3195473A1; EP4236954A1; AU2021368798A1; JP2023548055A

Abstract

본 개시는 화합물 번호 1 또는 화합물 번호 2:

[화합물 번호 1]

[화합물 번호 2]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 암(예를 들어, 진행된 고형 암)을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 치료 또는 예방에 적합한 약학적 조성물 및 약학적 키트에 관한 것이다.

Description

알킨 치환된 퀴나졸린 유도체로 암을 치료하는 방법

관련 출원

본 출원은, 각각의 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된, 2021년 9월 15일에 출원된 미국 가출원 제63/244,540호, 2021년 8월 27일에 출원된 미국 가출원 제63/237,782호, 2021년 7월 6일에 출원된 미국 가출원 제63/218,717호, 2021년 5월 18일에 출원된 미국 가출원 제63/190,067호, 2021년 3월 25일에 출원된 미국 가출원 제63/166,045 및 2020년 11월 2일에 출원된 미국 가출원 제63/108,645호의 우선권 및 이익을 주장한다.

서열 목록

본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 2021년 11월 2일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 "ASET-023_001WO_SeqList.txt"이며, 크기는 약 57,901바이트이다.

ErbB 수용체의 세포내 촉매 도메인 또는 세포외 리간드 결합 도메인에 영향을 미치는 돌연변이는 종양원성 활성을 일으킬 수 있다(ErbB 단백질 패밀리는 표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)로도 명명된 ErbB-1 및 인간에서 HER2로도 명명된 Erb-2를 포함하는 4개의 구성원으로 구성됨). ErbB 억제제는 다수의 암에 대해 알려진 치료제이다. 그러나, 모든 환자가 이러한 치료에 만족스럽게 반응하는 것은 아니다. 따라서, 알려진 요법에 대한 암 환자의 가변적인 반응성을 해결할 수 있는 새로운 요법에 대한 필요성이 당업계에 오랫동안 존재하여 왔다. 본 개시는 기존의 표준 치료를 사용하여 이러한 ErbB 돌연변이체를 갖는 환자를 치료할 때 관찰되는 가변적 반응성 없이 이러한 종양원성 돌연변이를 갖는 환자에서 암을 예방하거나 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 화합물 번호 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효한 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 키트를 제공한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서에 있어서, 문맥 상 명확하게 달리 표시되지 않는 한 단수 형태는 복수도 포함한다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시를 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 참조로서 통합된다. 본원에 인용된 참고문헌은 본 출원에 대한 선행 기술로서 인정되는 것은 아니다. 충돌이 발생하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 화학 구조와 본원에 개시된 화합물의 명칭 사이에 충돌이 있는 경우, 화학 구조가 우선할 것이다.

본 개시의 다른 특징 및 장점은 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.

도 1은 EGFR-WT, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-A289V, 및 EGFR-G598V에서 화합물 번호 1A에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 보여주는 그래프이다.
도 2는 화합물 번호 1A(15 mg/kg)의 평균 혈장 및 뇌 농도를 보여주는 그래프로서, 흑색 막대는 혈장 농도를 나타내고 회색 막대는 뇌 농도를 나타낸다.
도 3은 pEGFR(Tyr1068)과 15 mg/kg 화합물 번호 1A의 투여 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 4는 50 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 5 mg/kg의 화합물 번호 1A로 치료했을 때, EGFR-Viii을 발현하는 GBM6 동소 뇌 환자 유래 이종이식 종양의 정규화된 생물발광 강도(BLI)를 보여주는 그래프이다.
도 5는 EGFR-WT, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-A289V, 및 EGFR-G598V에서 화합물 번호 2B에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 보여주는 그래프이다.
도 6은 화합물 번호 2B(15 mg/kg)의 평균 혈장 및 뇌 농도를 보여주는 그래프이며, 여기서 흑색 막대는 혈장 농도를 나타내고 회색 막대는 뇌 농도를 나타낸다.
도 7은 pEGFR(P1068)과 50 mg/kg 화합물 번호 2B의 투여 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 8은 150 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 15 mg/kg의 화합물 번호 2B로 치료했을 때, EGFR-Viii을 발현하는 GBM6 동소 뇌 환자 유래 이종이식 종양의 정규화된 생물발광 강도(BLI)를 보여주는 그래프이다.
도 9는 EGFR-WT, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, 및 EGFR-A289V에서 오시머티닙에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 보여주는 그래프이다.
도 10은 15 mg/kg으로 경구(PO) 투여 시 그리고 1 mg/kg으로 IV 볼루스를 통해 투여 시, 마우스에서 화합물 번호 1A의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 11은 15 mg/kg으로 경구(PO) 투여 시 그리고 1 mg/kg으로 IV 볼루스를 통해 투여 시, 마우스에서 화합물 번호 2B의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 12는 50 mg/kg의 화합물 1A로 경구 치료 시 두개 내 GBM6 환자 유래 종양을 발현하는 마우스의 생존 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 13은 50 mg/kg의 화합물 번호 2B로 경구 치료 시, 두개 내 GBM6 환자 유래 종양을 발현하는 마우스의 생존 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 14a~14b는 화합물 번호 2B의 스펙트럼을 나타내는, 확장된 수의 EGFR 돌연변이의 패널에 대한 시험관 내 IC₅₀ 값을 나타내는 그래프이다.
도 14c는 확장된 수의 EGFR 돌연변이 패널에 대한 오시머티닙의 시험관 내 IC₅₀ 값을 보여주는 그래프이다.
도 15는 15 mg/kg으로 PO 투여 시, 마우스의 혈장 및 뇌에서 화합물 번호 2B의 평균 농도를 보여주는 그래프이다.
도 16은 30 mg/kg으로 PO 투여 시, 랫트의 혈액, 뇌 및 뇌척수액(CSF)에서 화합물 번호 2B의 평균 농도를 보여주는 그래프이다.
도 17은 30 mg/kg으로 PO 투여 시, 개의 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서 화합물 번호 2B의 평균 농도를 보여주는 그래프이다.
도 18은 휴약 후 Ba/F3 EGFRvIII에서 화합물 번호 2B에 의한 인산화 %를 보여주는 그래프이다.
도 19a는 15 mg/kg으로 PO 투여 시, EGFR-Viii을 발현하는 BaF3 동종이식 종양을 가진 마우스에서 pEGFR(P1068)과 화합물 번호 1의 투여 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 19b는 50 mg/kg으로 PO 투여 시, EGFR-Viii을 발현하는 BaF3 동종이식 종양을 가진 마우스에서 pEGFR(P1068)과 화합물 번호 1A의 투여 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 19c는 50 mg/kg으로 PO 투여 시, EGFR-Viii을 발현하는 Ba/F3 동종이식 종양을 가진 마우스에서 pEGFR(P1068)과 화합물 번호 2B의 투여 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 20은 50 mg/kg으로 화합물 번호 2B 투여 시, EGFRvII를 발현하는 피하 GBM46 PDX 마우스 모델에서 종양 부피 중앙값(mm³)을 보여주는 그래프이다.
도 21은 50 mg/kg으로 화합물 번호 2B를 투여 시, EGFRvII를 발현하는 피하 GBM46 PDX 마우스 모델에서 체중(BW) 변화율(%)을 보여주는 그래프이다.
도 22는 GBM에서 발견되는 확장된 수의 EGFR 변이체 및 돌연변이체의 패널에 대한 시험관 내 IC₅₀ 값을 보여주는 그래프이다.
도 23은 비소세포 폐암(NSCLC)에서 내인성 내성 및 획득 내성의 확장된 수의 EGFR 돌연변이체의 패널에 대한 시험관 내 IC₅₀ 값을 보여주는 그래프이다.
도 24는 EGFR Exon19del+C797S 이중 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포에서 34 nM의 화합물 번호 2B 및 1,000 nM의 오시머티닙에 의한 EGFR 돌연변이 단백질의 인산화 억제 %를 보여주는 그래프로서, 화합물 번호 2B가 24시간을 초과하여 pEGFR Ex19/C797S를 억제한다는 것을 보여준다.
도 25는 비히클, 25 mg/kg의 오시머티닙, 40 mg/kg의 화합물 번호 2B, 또는 120 mg/kg의 화합물 번호 2B 투여 시, Ba/F3-EGFR Exon19del + C797S 마우스 동종이식 모델에서 종양 부피 중앙값(mm³)을 보여주는 그래프이다.
도 26은 비히클 대조군, 오시머티닙, C797S, EGFRvii 및 C595F 모델에 대해 평균 종양 부피에서 베이스라인 대비 가장 큰 변화율을 보여주는 그래프이다. 비히클 대조군 및 오시머티닙을 EGFR C797S 모델에서 시험하였다.
도 27은 화합물 번호 2B의 예시적인 연구의 개요를 도시하는 그래프이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 번호 1"은 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:

[화합물 번호 1]

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 번호 1A"는 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:

[화합물 번호 1A]

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 번호 1B"는 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:

[화합물 번호 1B]

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 번호 2"는 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:

[화합물 번호 2]

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 번호 2A"는 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:

[화합물 번호 2A]

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 번호 2B"는 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:

[화합물 번호 2B]

본 개시는 수용체 티로신 키나아제(RTK), 특히 ErbB-수용체의 종양원성 돌연변이체의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 일부 구현예에서, ErbB-수용체의 종양원성 돌연변이체는 또한 ErbB-수용체의 알로스테릭 돌연변이체이다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 돌연변이체는 ATP-결합 부위 밖의 서열에 돌연변이를 갖는 ErbB 수용체 변이체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 돌연변이체는 엑손 18, 엑손 19, 엑손 20 또는 C1-C2 세포외 이량체화 계면 중 하나 이상에서 서열에 돌연변이를 갖는 ErbB 수용체 변이체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.

ErbB 수용체의 세포내 촉매 도메인 또는 세포외 리간드 결합 도메인에 영향을 미치는 돌연변이는 종양원성 활성을 일으킬 수 있다(ErbB 단백질 패밀리는 표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)로도 명명된 ErbB-1 및 인간에서 HER2로도 명명된 Erb-2를 포함하는 4개의 구성원으로 구성됨). EGFR-Viii(또한 EGFR-V3) 및 HER2-S310F를 포함하여 암에서 ErbB 수용체의 세포외 돌연변이체는 리간드의 부재 하에 구성적으로 활성화되고, 하향조절에 저항하는 지속적인 신호전달을 보이고, 형질전환 및 종양원성 둘 모두이다(Nishikawa, Ji 등의 문헌[1994, 2013], Francis, Zhang 등의 문헌[2014]). 이들의 발현은 전이 및 불량한 장기 총 생존 기간과 관련이 있다.

전 세계적으로 폐암 사례의 약 85%를 차지하는 비소세포 폐암(NSCLC)에서, EGFR 돌연변이를 가진 NSCLC는 유럽과 북미에서 모든 폐암 사례의 10~20%, 아시아에서 전체 폐암 사례의 최대 50%를 구성한다. 흔하지 않은 EGFR 돌연변이(그 중 EGFR-G719X, EGFR-S768I, EGFR-L861Q가 가장 빈번함)는 NSCLC에서 EGFR 돌연변이의 10~20%를 차지한다. NSCLC에서 EGFR 돌연변이의 80~90%를 차지하는 흔한 Exon19del 및 L858R 돌연변이는 현세대의 EGFR 억제제에 반응하지만, 내성이 항상 나타난다. 예를 들어, C797S 돌연변이(EGFR-exon19del+C797S) 및 EGFR-L858R+C797S 돌연변이와 조합된 exon19del은 현세대의 비가역적 억제제(예: 오시머티닙 또는 레이저티닙)를 사용한 1차 치료에 대한 내성을 부여한다.

교모세포종(또한 다형성 교모세포종 또는 GBM)에서, EGFR-Viii은 종양의 20%에서 발현된다(Sugawa, Ekstrand 등의 문헌[1990], Brennan, Verhaak 등의 문헌[2013]). GBM에서 EGFR-Viii의 발현은 다른 RTK 종양 유전자의 발현과 상호 배타적인 경향이 있으며, 이는 GBM 종양의 7%에서만 EGFR 변이체와 공동 발현된다(Furnari, Cloughesy 등의 문헌[2015]). 이러한 데이터는 다른 종양원성 동인과 비교하여 GBM에서의 EGFR-Viii이 우세하고 상호 배타적인 발현 패턴을 갖는 방법을 보여준다. 또한, EGFR-Viii은 SCCHN 종양의 약 30%(문헌[Sok, Coppelli et al. 2006, Keller, Shroyer 등 2010], 문헌[Wheeler, Suzuki 등 2010, Tinhofer, Klinghammer 등 2011], 문헌[Wheeler, Egloff 등 2015]) 및 편평 NSCLC의 10%(문헌[Ji, Zhao 등 2006, Sasaki, Kawano 등 2007])에서 발현되며, 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함하는 현재 치료제에 대한 내성과 관련이 있다(문헌[Sok, Coppelli 등 2006], 문헌[Tinhofer, Klinghammer 등 2011]). 정상 조직은 이러한 종양원성 수용체 변이체를 발현하지 않는다.

RNA 시퀀싱 데이터에 따르면, EGFR-Viii은 GBM 종양에서 발현되는 EGFR의 비정상적으로 스플라이싱된 여러 변이체 중 하나일 뿐이다. 다른 두 개는 엑손 12-13(EGFR-Vvi) 및 14-15(EGFR-Vii)의 절단을 초래한다. EGFR-Viii과 마찬가지로, EGFR-Vii은 형질전환되면서 종양원성이다. 스플라이스 변이체에 외에도, GBM 종양은 또한 형질전환되면서 종양원성인, C620Y, A289V 및 G598V를 포함하는 EGFR 점 돌연변이의 집합을 발현한다.

HER2-S310F는 인간 종양에서 발현되는 HER2의 가장 흔한 돌연변이이며, 모든 종양의 약 0.5%에서 발현된다. HER2-S310F 발현은 HER2 증폭의 발현과 상호 배타적이다. HER2-S310F는 종양유발성이 매우 높아, BaF3 세포(쥐과 인터루킨-3(IL-3) 의존성 프로-B 세포주)를 IL-3 독립성으로 전환하고 생체 내 종양 성장을 촉진한다.

EGFR 및 HER2의 엑손 20 내의 짧은 삽입은 폐 선암종 종양 및 다른 종양 군에 의해 발현된다. ErbB 엑손 20 삽입 돌연변이체는 폐 선암종 종양의 4-5%에서 발현된다. 예에는 HER2-YVMA, EGFR-SVD 및 EGFR-NPH가 포함된다. 이러한 ErbB 엑손 20 삽입 돌연변이체는 종양 유발성이 매우 높아, BaF3 세포를 IL-3 독립성으로 전환하고 생체 내 종양 성장을 촉진한다.

ErbB 억제제는 다수의 암에 대해 알려진 치료제이다. 그러나, 모든 환자가 이러한 치료에 만족스럽게 반응하는 것은 아니다. 따라서, 알려진 요법에 대한 암 환자의 가변적인 반응성을 해결할 수 있는 새로운 요법에 대한 필요성이 당업계에 오랫동안 존재하여 왔다. 본 발명은, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 개발 이전에 존재했던 바와 같이, 표준 치료의 이러한 단점 중 일부를 극복할 수 있다.

역설적 ErbB 수용체 활성화

본원에 기재된 메커니즘은 본 개시의 이러한 EGFR 변이체가 발현되는 임의의 형태의 암에 적용되지만, 교모세포종(GBM)에서 이러한 변이체의 유병률은 예로서 제공된다. 본 개시의 EGFR 변이체를 발현하는 다른 암은 고형암, 상피암 및/또는 상피 기원의 암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종(GBM), 두경부암, 폐암, 및 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

GBM 종양에서, EGFR은 흔히 세포외 이량체 계면의 변경을 초래하는 대체 스플라이싱 이벤트 및 게놈 돌연변이의 표적이다. 많은 종양이 하나 초과의 이상 이소형을 발현한다. 본 개시는 가장 흔히 발생하는 변이체인 EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-G598V 및 EGFR-A289V에 대한 활성화 메커니즘을 제공한다. 각각의 이소형/점 돌연변이체는 별개의 세포외 영역 변경의 결과이지만, 모두 공유 리간드-독립적인 이량체화를 수반하는 공통 메커니즘에 의해 활성화된다.

AMG-595(Amgen)는 야생형 EGFR 또는 다른 스플라이스 활성화 변이체에 대해 활성을 갖지 않는 EGFR-Viii 이소형 선택성 항체이다. 린도페피머트(Celldex)는 EGFR-Viii을 발현하지만 야생형 EGFR 또는 다른 스플라이스 활성화 이소형이 아닌 종양 세포에 대해 선택적으로 면역 반응을 생성하는 백신이다. GBM 종양에서 발현된 다른 EGFR 이소형(EGFR-Vii 및 EGFR-Vvi)은 구성적으로 활성인 공유 수용체이고, 이들의 발현은 EGFR-Viii에만 선택적인 ErbB 억제제에 대한 치료 이익의 범위 및 지속 기간을 제한할 수 있다. 따라서, 종양이 EGFR-Vii, EGFR-Vvi 또는 EGFR 세포외 영역 점 돌연변이를 발현하는 환자를 EGFR-Viii 선택적 요법으로의 치료에서 제외하는 것이 유용할 수 있다.

종양에서 ErbB 수용체의 다중 세포외 영역 변이체에 대한 이종 발현 패턴은 모든 변이체를 억제하는 저분자 억제제가 바람직하다는 것을 나타낸다. 공유적으로 활성화된 EGFR 이소형 패밀리는 NSCLC에서 관찰된 EGFR 촉매 도메인 돌연변이와 비교하여 저분자 ErbB 억제제에 매우 다르게 반응한다. 중요하게, 엘로티닙을 포함하는 I형 억제제는 모두 포화 미만 농도에서 EGFR 인산화를 증가시키고, 공유 EGFR 이량체의 형성을 유도하며, 활성은 ErbB 억제제가 세정으로 제거되는 경우에 더 향상된다. 이는 포화 미만 농도에서 증식의 역설적 활성화를 나타낸다.

I형 ErbB 억제제의 포화 미만 농도에서 증식의 역설적 활성화의 발견은 유방 및 방광을 포함하는 다수의 암에서 만연한 일련의 HER2 세포외 변이체에 대해 추가로 입증된다. 모든 변이체는 공유적으로 활성화된 수용체로서 존재하였고, 공유 이량체의 수준은 사피티닙 및 아파티닙을 포함하는 I형 억제제로 치료한 후 증가하였다. 공유적으로 활성화된 EGFR 변이체와 마찬가지로, I형 억제제의 포화 미만 용량은 역설적으로 HER2 변이체의 인산화를 증가시켜 이를 발현하는 세포의 증식을 증가시켰다.

I형 억제제와 대조적으로, 본 개시는 네라티닙을 포함하는 I형-외(예를 들어, II형) 억제제가 ErbB 세포외 영역 변이체를 발현하는 세포에서는 역설적 활성화가 없음을 보여준다. 네라티닙은 야생형 EGFR에 대해 공유적으로 활성화된 EGFR 패밀리의 각 구성원에 대한 강력하고 선택적이기도 한 바람직한 분자를 예시하는 것으로 밝혀졌다.

전체적으로, 본 개시는 활성 부위의 원위에 있는 수용체 영역에 영향을 미치는 구조적 변이가 저분자 활성 부위 억제제에 상이한 반응을 부여할 수 있는 방법을 예측하기 위한 구조/기능적 관계를 제공한다. I형 억제제에 의한 공유적으로 활성화된 ErbB 수용체 변이체의 역설적 활성화에 대한 본원에 기재된 발견은 중요한 임상적 의미를 갖는다. 본 개시의 데이터는 공유적으로 활성화된 ErbB 수용체의 발현이 만연한 종양 유형에서 I형 억제제에 대한 임상 연구 실패에 대한 메카니즘적 설명을 제공한다. GBM 종양에서의 엘로티닙 및 게피티닙, SCCHN 종양에서의 엘로티닙, 및 유방 종양에서의 사피티닙이 포함된다.

교모세포종

IV 등급 성상세포종인 교모세포종(GBM)은 뇌종양의 가장 흔한 형태이다. 이러한 질환의 결과는 어둡다. 수술 후 방사선 및 테모졸로마이드의 치료 요법이 표준 치료이지만, 이는 전체 생존 기간(OS)의 중앙값이 14.6개월에 불과하며, 5년 동안 생존하는 환자는 거의 없다. 지난 10년 동안 GBM 환자의 생존을 연장하는 데에는 진전이 거의 없었다. 베바시주맙은 재발성 환경에서 개선된 무진행 생존 기간의 유익성을 보였지만, 제1선 세팅에서 표준 치료 요법에 베바시주맙을 추가해도 OS 유익성은 나타나지 않았다.

EGFR은 GBM에서 가장 자주 변경되는 종양유전자이다. EGFR 유전자 증폭 외에도, 많은 종양은 비정상적인 스플라이싱 또는 게놈 돌연변이에 의해 생성된 변이체를 발현한다. 첫 번째로 인식된 변이체는 EGFR-Viii로, 이는 엑손 2-7의 절단에 인한 것이며, GBM 종양의 약 20%에서 발현된다. EGFR-Viii은 종양원성이다. EGFR-Viii은 EGF 리간드의 부재 하에 구성적으로 활성화되어, 하향조절에 저항하는 지속적인 신호전달을 나타낸다. 따라서, EGFR-Viii은 형질전환되면서 종양원성이다. EGFR-Viii의 발현은 GBM에서 좋지 않은 장기 전체 생존 기간과 관련이 있다.

RNA 시퀀싱 데이터에 따르면, EGFR-Viii은 GBM 종양에서 발현되는 EGFR의 비정상적으로 스플라이싱된 여러 변이체 중 하나일 뿐이다. 다른 두 개는 엑손 12-13(EGFR-Vvi 및 14-15(EGFR-Vii)의 절단을 초래한다. EGFR-Viii과 마찬가지로, EGFR-Vii은 형질전환되면서 종양원성이다. 스플라이스 변이체에 외에도, GBM 종양은 또한 형질전환되면서 종양원성인, C620Y, A289V 및 G598V를 포함하는 EGFR 점 돌연변이의 집합을 발현한다. GBM에서의 EGFR 변경의 복잡한 지형(landscape)은 많은 종양이 하나 초과의 수용체 변이체를 발현한다는 관측 결과에 의해 더욱 복잡해진다.

GBM에서 다중 EGFR 변이체의 발현은 형질전환 및 종양원성 활성을 유발하고, EGFR은 GBM 종양에 존재하는 가장 빈번하게 변경된 종양유전자이기 때문에, EGFR은 특히 저분자 ErbB 억제제의 매력적인 표적이다. EGFR에 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC 종양에 대한 저분자 EGFR 치료제(엘로티닙, 게피티닙 및 아파티닙)에 이어서, 이들 약물을 GBM에서 시험하였다. 30건 초과의 임상 시험과 1500명 초과의 환자가 참여한 GBM에서의 이러한 ErbB 억제제군에 대한 집중 임상 연구에도 불구하고, 모두 심지어 EGFR-Viii을 발현하는 종양에 대해서도 어떠한 이익도 제공하지 못했다. 놀랍게도, 일부 증거는 엘로티닙이 질병 진행을 촉진했음을 시사한다. 방사선 및 테모졸로마이드와 병용하여 엘로티닙을 평가한 2상 연구에서 PFS 중앙값(mPFS)과 OS 중앙값(mOS)이 2.8개월과 8.6개월인 것으로 나타난 것에 비해, 방사선과 테모졸로마이드를 단독으로 투여받은 환자의 경우 6.9개월과 14.6개월이었다. 엘로티닙을 사용한 또 다른 무작위 배정 2상 임상 시험은, 종양에서 EGFR-Viii이 발현된 환자를 포함하여, 엘로티닙을 투여받은 환자가 표준 치료 요법을 받은 환자보다 더 악화된 것으로 나타났다. GBM 종양에서 엘로티닙과 같은 ErbB 억제제의 임상적 실패는 GBM에서 종양 성장의 동인으로서 EGFR의 역할에 의문을 제기하고, 폐암에서 EGFR 돌연변이를 치료하는 데 매우 효과적인 ErbB 억제제가 GBM에서 EGFR 변이체를 치료하는 데 효과적이지 않은 이유에 대한 질문으로 이어졌다.

GBM에서 발현된 EGFR 변이체의 구별되는 특징은 이들의 위치가 세포외 도메인 내에 있다는 것이다. 이는 종종 세포내 촉매 도메인에 존재하는 폐암에서 발견되는 EGFR의 활성화 돌연변이와 대조적이다. EGFR은 4개의 세포외 도메인(2개의 리간드 결합 도메인 및 2개의 시스테인 풍부 영역), 막관통 도메인, 및 세포내 촉매 도메인으로 구성된다. 리간드 결합은 세포외 시스테인 풍부 도메인(CR1 및 CR2)의 이량체화를 촉진하는데, 이는 세포내 도메인의 이량체화 및 수용체 촉매 활성의 활성화를 부여하는 이벤트이다. GBM의 거의 모든 EGFR 스플라이싱 이벤트 및 돌연변이는 세포외 영역, 구체적으로 세포외 이량체 계면을 형성하는 2개의 시스테인 풍부 영역(CR1 및 CR2)에 영향을 미친다. CR 영역은 >40개의 시스테인 잔기를 함유하며, 이들 모두는 분자내 이황화 결합을 형성한다. EGFR-Viii에서, 엑손 2~7의 절단은 CR1 영역을 암호화하는 서열의 부분적 손실을 초래한다. 그 결과 Cys295-Cys307 쌍으로부터 하나의 시스테인이 손실되어, Cys307이 짝을 이루지 않은 유리 시스테인으로 이탈된다. EGFR-Viii의 경우, 이러한 시스테인은 공유적으로 이량체화되고 구성적으로 활성화된 수용체를 유도하기 위해 다른 EGFR 단량체와 분자간 이황화 결합을 형성할 수 있다. 시스테인 307의 세린(C307S)으로의 돌연변이는 공유 이량체화 EGFR-Viii의 형성을 방지하고 비활성이다.

최근의 여러 전임상 연구에서 엘로티닙과 같은 EGFR 키나아제 억제제가 EGFR-Viii을 억제하는 데 그다지 효과가 없는 것으로 나타났지만, 이러한 효과에 대해 제안된 메카니즘은 없었다. 또한, EGFR-Vii 및 EGFR-A289V를 포함하는, GBM에서 다른 세포외 영역 변이체의 활성화를 담당하는 메커니즘에 대한 현재의 이해가 부족하다. 본 개시는 GBM, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-G598V 및 EGFR-A289V에서 가장 흔한 세포외 영역 변이체 중 4개의 군에 대한 ErbB 억제제 활성에 대한 영향 및 수용체 활성화 메커니즘을 제공한다.

본 개시는, EGFR-Viii과 마찬가지로, GBM에서 흔히 발생하는 추가의 EGFR 변이체(EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-G598V 및 EGFR-A289V)의 군이 모두 구성적으로 활성인 공유 이량체로 존재하며, 함께 이러한 공통 메커니즘에 의해 활성화되는 EGFR 이소형 패밀리를 형성한다는 것을 보여준다. 더욱이, 본 개시는 공유적으로 이량체화하는 이들 변이체의 경향이 세포내 촉매 부위의 입체 형태에 결합되어, 이러한 원위 부위에 결합하는 저분자 억제제의 부류에 대해 구별되는 활성을 부여한다는 것을 보여준다. 키나아제(엘로티닙을 포함한 I형 억제제)의 활성 형태를 안정화하는 억제제는 모든 공유적으로 활성화된 EGFR 이소형에 대한 공유 이량체의 형성을 유도한다. 이는, 포화 미만 농도에서 EGFR 인산화를 증가시키고 공유적으로 활성화된 EGFR 이소형을 발현하는 세포의 증식을 역설적으로 자극하는 I형 억제제의 경향과 관련이 있다.

비활성 키나아제 형태를 안정화하는 저분자 억제제(라파티닙과 네라티닙을 포함한 II형 억제제)에서는 EGFR의 이량체화의 강화나 역설적 활성화가 확인되지 않는다. 공유적으로 활성화된 EGFR 이소형의 강력한 억제제이고 WT-EGFR과 비교하여 이러한 패밀리에 대해 선택적인 II형 억제제의 예를 확인하였다.

EGFR에 대해 확인된 돌연변이와 유사하게, 본 개시는 HER2 및 HER4의 CR 도메인에 영향을 미치는 스플라이스 이벤트 및 돌연변이의 군을 확인한다. 본 개시는 HER2 및 HER4의 CR 도메인에 영향을 미치는 스플라이스 이벤트 및 돌연변이의 이러한 군이 공유 이량체로서 존재하며, I형 결합 방식을 사용하는 제제에 의해 역설적으로 활성화된다는 것을 보여준다. 이러한 데이터는 GBM에서 I형 ErbB 억제제에 대한 >30개의 임상 시험을 포함하여, I형 억제제와 관련된 다수의 임상 시험의 실패에 대한 매커니즘적인 설명을 제공한다. 종합적으로, 이러한 데이터는 공유적으로 활성화된 EGFR 이소형을 발현하는 종양이 역설적 활성화로 인해 엘로티닙과 같은 I형 ErbB 억제제를 사용한 치료에서 제외되어야 함을 나타낸다. 이러한 데이터는 공유적으로 활성화된 ErbB 패밀리에 대한 II형 ErbB 억제제를 최적화하는 유용성을 추가로 보여준다.

본 개시의 방법 및 용도

일부 양태에서, 본 개시는 약학적 유효량의 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 약학적 유효량의 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 약학적 유효량의 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암의 치료 또는 예방(예: 치료)을 위한 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하기 위한 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하기 위한 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 1(예: 화합물 1A 또는 화합물 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방(예: 치료)하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 2(예: 화합물 2A 또는 화합물 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1A, 화합물 번호 1B, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1A 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1B 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2A, , 화합물 번호 2B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.

적절한 대상체 및 질환

일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 성인(예를 들어, 18세 이상)이다.

일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다. 일부 구현예에서, 대상체는 랫트이다. 일부 구현예에서, 대상체는 개이다.

본 개시의 화합물은 수용체 티로신 키나아제, 특히, 이에 한정되지는 않으나, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-A289V 및 EGFR-G598V 및 HER2-S310F와 같은, ErbB-수용체의 세포외 돌연변이체의 활성을 억제하거나 조절한다. 따라서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 약제, 즉, 보다 구체적으로 암의 예방 또는 치료를 위한 요법에서의 약제으로서 유용할 수 있다. 이에 따라, 추가 양태에서, 본 개시는 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 포유동물, 예를 들어, 인간이 암을 앓는 것을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예: EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하는 방법에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예: EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예: EGFR의 종양원성 변이체)의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본 개시는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예: EGFR의 종양원성 변이체)의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본 개시는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본 개시는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체(예: EGFR의 종양원성 변이체)를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본 개시는 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 입체이성질체로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다.

일부 구현예에서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종(GBM), 두경부암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형이다.

일부 구현예에서, 암은 교모세포종(GBM) 또는 이의 임의의 아형이다. 일부 구현예에서, 암은 교모세포종이다.

일부 구현예에서, 암은 교모세포종이고, 암은 EGFR의 과발현을 특징으로 한다.

일부 구현예에서, 암은 메틸화된 교모세포종이다. 일부 구현예에서, 암은 메틸화되지 않은 교모세포종이다.

일부 구현예에서, 암은 재발성 교모세포종이다.

일부 구현예에서, 암은 재발된 교모세포종이다.

일부 구현예에서, 암은 교모세포종이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 재발된 교모세포종이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 재발성 교모세포종이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형이다.

일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다.

일부 구현예에서, 암은 재발성 비소세포 폐암(NSCLC)이다.

일부 구현예에서, 암은 재발된 비소세포 폐암(NSCLC)이다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 재발성 NSCLC이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 재발된 NSCLC이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 진행성 또는 전이성 NSCLC이다.

일부 구현예에서, 암은 진행성 또는 전이성 NSCLC이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이며, 여기서 암은 중추신경계(CNS)로 전이된다.

일부 구현예에서, 암은 진행성 또는 전이성 NSCLC이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하며, 여기서 암은 중추신경계(CNS)로 전이된다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이며, 여기서 암은 뇌척수액(CSF)으로 전이되지 않았다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이며, 여기서 암은 뇌척수액(CSF)으로 전이된다.

일부 구현예에서, 암은 교모세포종이며, 여기서 암은 뇌척수액(CSF)으로 전이되지 않았다.

일부 구현예에서, 암은 교모세포종이며, 여기서 암은 뇌척수액(CSF)으로 전이된다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이며, 여기서 암은 뇌로 전이되지 않았다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이며, 여기서 암은 뇌로 전이된다.

일부 구현예에서, 대상체는 중추 신경계(CNS) 질환을 가진다.

일부 구현예에서, 대상체는 임의의 CNS 질환을 갖지 않는다.

일부 구현예에서, 대상체는 연수막 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 대상체는 임의의 연수막 질환을 갖지 않는다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고, 대상체는 연수막 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 암은 교모세포종이고, 대상체는 연수막 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 ErbB 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다.

ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하고, 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하는 ErbB 수용체를 암호화하는 유전자의 발현의 결과로서 생성되는 ErbB 수용체 단백질인 것으로 이해된다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자(예: ErbB 수용체를 암호화하는 유전자)의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, ErbB 수용체 내의 특정 위치에서 하나의 아미노산의 다른 아미노산으로 치환을 초래하는 돌연변이, ErbB 수용체 내의 2개의 위치 사이에 하나 이상의 아미노산의 삽입을 초래하는 돌연변이, ErbB 수용체 내의 2개의 위치 사이에서 하나 이상의 아미노산의 결실을 초래하는 돌연변이, 및 ErbB 수용체 또는 이의 일부분의 다른 단백질 또는 이의 일부분과의 융합을 초래하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, 미스센스 돌연변이, 비동의 돌연변이, 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 반전 및 결실-삽입을 포함할 수 있다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 단백질(예: ErbB 수용체)의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, ErbB 수용체 내의 특정 위치에서 하나의 아미노산의 다른 아미노산으로의 치환, ErbB 수용체 내의 2개의 위치 사이의 하나 이상의 아미노산의 삽입, ErbB 수용체 내의 2개의 위치 사이의 하나 이상의 아미노산의 결실, 및 ErbB 수용체 또는 이의 일부분과 다른 단백질 또는 이의 일부분의 융합을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체의 종양원성 변이체는 ErbB 수용체의 알로스테릭 변이체이다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 수용체이다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)이다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체는 HER2 수용체이다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체는 HER3 수용체이다.

일부 구현예에서, ErbB 수용체는 HER4 수용체이다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 알로스테릭 변이체이다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 구현예에서, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이다.

일부 구현예에서, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 알로스테릭 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 변이체 III(EGFR-Viii) 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 변이체 II(EGFR-Vii) 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 변이체 VI(EGFR-Vvi) 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 108에서 아르기닌(R)에 대한 라이신(K)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 222에서 아르기닌(R)에 대한 시스테인(C)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 289에서 알라닌(A)에 대한 트레오닌(T)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 289에서 알라닌(A)에 대한 발린(V)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 598에서 글리신(G)에 대한 발린(V)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 231에서 시스테인(C)에 대한 페닐알라닌(F)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 595에서 시스테인에 대한 세린으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 645에서 세린(S)에 대한 시스테인(C)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 719에서 글리신(G)의 치환을 포함하되, 치환은 시스테인(C), 아스파르테이트(D), 아르기닌(R), 세린(S), 또는 알라닌(A)으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 719에서 글리신(G)에 대한 세린(S)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1의 위치 797에서 시스테인(C)에 대한 세린(S)으로의 치환을 포함한다 .

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체가 EGFR의 알로스테릭 변이체이고, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR 구조의 변형을 포함하고, EGFR의 종양원성 변이체는 공유 결합된 이량체를 형성할 수 있고, 공유 결합된 이량체는 구성적으로 활성이고, 공유 결합된 이량체는 I형 ErbB 억제제와 접촉하는 경우 EGFR의 활성을 향상시킨다. 일부 구현예에서, EGFR 구조의 변형은 핵산 서열, 아미노산 서열, 2차 구조, 3차 구조 및 4차 구조 중 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양원성 변이체는 돌연변이, 스플라이싱 이벤트, 번역 후 과정, 형태 변화, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 구조의 변형은 EGFR의 제1 시스테인 풍부(CR1) 및/또는 제2 시스테인 풍부(CR2) 영역 내에서 발생한다. 일부 구현예에서, EGFR의 제1 시스테인 풍부(CR1) 및/또는 제2 시스테인 풍부(CR2) 영역은 각각 서열번호 1의 아미노산 잔기 T211-R334 및/또는 C526-S645를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 CR1 및/또는 CR2 영역 내에서 이황화 결합의 형성에 대한 물리적 장벽을 생성한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 CR1 및/또는 CR2 영역 내에서 이황화 결합의 형성에 대한 물리적 장벽을 제거한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 이량체 계면에 위치한 하나 이상의 유리 또는 쌍을 이루지 않은 시스테인(C) 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 서열번호 1에 따라 C190-C199, C194-C207, C215-C223, C219-C231, C232-C240, C236-C248, C251-C260, C264-C291, C295-C307, C311-C326, C329-C333, C506-C515, C510-C523, C526-C535, C539-C555, C558-C571, C562-C579, C582-C591, C595-C617, C620-C628 및 C624-C636으로 이루어진 군으로부터 선택된 부위에서 하나 이상의 유리 시스테인(C) 잔기 또는 쌍을 이루지 않은 시스테인(C) 잔기를 포함한다 . 일부 구현예에서, 변형은 서열번호 1에 따라 C190-C199, C194-C207, C215-C223, C219-C231, C232-C240, C236-C248, C251-C260, C264-C291, C295-C307, C311-C326, C329-C333, C506-C515, C510-C523, C526-C535, C539-C555, C558-C571, C562-C579, C582-C591, C595-C617, C620-C628 및 C624-C636으로 이루어진 군으로부터 선택된 부위에서의 분자 내 이황화 결합의 10 옹스트롬 이하 이내에서 발생한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 돌연변이이고, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 결실을 포함하거나, 치환은 아데노신 삼인산(ATP) 결합 부위를 암호화하는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, ATP 결합 부위는 서열번호 1의 아미노산 E746 내지 A750을 포함한다 . 일부 구현예에서, ATP 결합 부위 또는 이의 결실 또는 치환은 서열번호 1의 L858을 포함한다 . 일부 구현예에서, 결실은 서열번호 1의 L858을 포함한다 . 일부 구현예에서, 서열 번호 1의 위치 858(L858R)에서 아르기닌(R)은 류신(L)으로 치환된다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체가 EGFR의 알로스테릭 변이체이고, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열 내에 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 KEILDEAYVMASVDNPHVCAR(서열번호 7)을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 C-나선, C-나선의 말단부 또는 C-나선을 뒤따르는 루프를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 삽입은 ASV, SVD, NPH 또는 FQEA의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 서열번호 1의 위치 V769 및 D770 사이의 아미노산 서열 ASV의 삽입; (b) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 서열 SVD의 삽입; (c) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 NPH의 삽입; (d) 서열번호 1의 위치 A763 및 Y764 사이의 아미노산 서열 FQEA의 삽입; (e) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 PH의 삽입; (f) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 G의 삽입; (g) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 H의 삽입; (h) 서열번호 1의 위치 V774 및 C775 사이의 아미노산 서열 HV의 삽입; (i) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 AH의 삽입; (j) 서열번호 1의 위치 A767 및 S768 사이의 아미노산 서열 SVA의 삽입; (k) 서열번호 1의 위치 770 및 771 사이에서 아미노산 서열 DN에 대한 GYN으로의 치환; (l) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 H의 삽입; (m) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 Y의 삽입; (n) 서열번호 1의 위치 C775 및 R776 사이의 아미노산 서열 PHVC의 삽입; (o) 서열번호 1의 위치 773에서의 아미노산 서열 YNPY의 H에 대한 치환; (p) 서열번호 1의 위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 DNP의 삽입; (q) 서열번호 1의 위치 S768 및 V769 사이의 아미노산 서열 VDS의 삽입; (r) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 H의 삽입; (s) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 N의 삽입; (t) 서열번호 1의 위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 PNP의 삽입; (u) 서열번호 1의 위치 770 및 771 사이의 아미노산 서열 GSVDN의 DN에 대한 치환; (v) 서열번호 1의 위치 771 및 772 사이의 아미노산 서열 GYP의 NP에 대한 치환; (w) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 G의 삽입; (x) 서열번호 1의 위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 GNP의 삽입; (y) 서열번호 1의 위치 V769 및 D770 사이의 아미노산 서열 GSV의 삽입; (z) 서열번호 1의 위치 774 및 775 사이의 아미노산 서열 GNPHVC의 VC에 대한 치환; (aa) 서열번호 1의 위치 A763 및 Y764 사이의 아미노산 서열 LQEA의 삽입; (bb) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 서열 GL의 삽입; (cc) 서열번호 1의 위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 Y의 삽입; (dd) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 NPY의 삽입; (ee) 서열번호 1의 위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 TH의 삽입; (ff) 서열번호 1의 위치 771 및 772 사이의 아미노산 서열 KGP의 NP에 대한 치환; (gg) 서열번호 1의 위치 771 및 772 사이의 아미노산 서열 SVDNP의 NP에 대한 치환; (hh) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 서열 NN의 삽입; (ii) 서열번호 1의 위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 T의 삽입; 및 (jj) 서열번호 1의 위치 768 및 769 사이의 아미노산 서열 STLASV의 SV에 대한 치환.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 18에서 돌연변이 이상을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 19에서 돌연변이 이상을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 20에서 돌연변이 이상을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 여기서 EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 알로스테릭 변이체이다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 다음 중 어느 하나일 수 있다: EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-R222C, EGFR-R252C, EGFR-R252P, EGFR-R256Y, EGFR-T263P, EGFR-Y270C, EGFR-A289T, EGFR-A289V, EGFR-A289D, EGFR-H304Y, EGFR-G331R, EGFR-P596S, EGFR-P596L, EGFR-P596R, EGFR-G598V, EGFR-G598A, EGFR-G614D, EGFR-C620Y, EGFR-C614W, EGFR-C628F, EGFR-C628Y, EGFR-C636Y, EGFR-S645C, EGFR-?660, EGFR-?768, EGFR-C231F, EGFR-C231F, EGFR-C595S, EGFR-D761Y, EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-L858R, EGFR-E746-A750del, EGFR-E746-A750del+C797S, EGFR-E746-A750del+C797S+T790M, EGFR-C797S 또는 이들의 임의의 조합.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 다음으로부터 선택된다: EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-R108K, EGFR-R222C, EGFR-R252C, EGFR-R252P, EGFR-R256Y, EGFR-T263P, EGFR-Y270C, EGFR-A289T, EGFR-A289V, EGFR-A289D, EGFR-H304Y, EGFR-G331R, EGFR-P596S, EGFR-P596L, EGFR-P596R, EGFR-G598V, EGFR-G598A, EGFR-G614D, EGFR-C620Y, EGFR-C614W, EGFR-C628F, EGFR-C628Y, EGFR-C636Y, EGFR-S645C, EGFR-?660, EGFR-?768, EGFR-V689M, EGFR-N700D, EGFR-E709K, EGFR-E709Q, EGFR-E709A, EGFR-E709G, EGFR-E709V, EGFR-S768I, EGFR-C231F, EGFR-C595S, EGFR-D761Y, EGFR-L718Q, EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, EGFR-G719S, EGFR-G724S, EGFR-L858R, EGFR-L858R+C797S, EGFR-L861Q, EGFR-E746-A750del, EGFR-E746-A750del+C797S, EGFR-E746-A750del+S768I, EGFR-E746-A750del+C797S+T790M, EGFR-C797S, EGFR-△19+C797S, EGFR-△19+C797S+ T790M, EGFR-△19+S768I, EGFR-G719C+S768I, EGFR-D716Y 또는 이들의 임의의 조합.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 20 내에 삽입을 포함하되, 삽입은 아미노산 서열 ASV, SVD, NPH 또는 FQEA를 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 20내 에 삽입을 포함하되, 엑손 20 내 삽입은 표 1에 인용된 삽입 군으로부터 선택된다.

EGFR 엑손 20 삽입(서열번호 1에 상응하는 번호부여)

삽입 설명

위치 V769 및 D770 사이의 아미노산 서열 ASV의 삽입(V769_D770insASV; A767_V769dup; A767-V769dupASV)

위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 서열 SVD의 삽입(D770_N771insSVD; S768_D770dup; S768_D770dupSVD)

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 NPH의 삽입(H773_V774insNPH; N771_H773dup; N771_H773dupNPH)

위치 A763 및 Y764 사이의 아미노산 서열 FQEA의 삽입(A763_Y764 FQEA; A763_Y764insFQEA)

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 PH의 삽입(H773_V774insPH; P772_H773dup; P772_H773dupPH)

위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 G의 삽입(D770_N771insG; D771_P772insG)

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 H의 삽입(H773_V774insH; H773dup; H773dupH)

위치 V774 및 C775 사이의 아미노산 서열 HV의 삽입(V774_C775insHV; H773_V774dup; H773_V774dupHV)

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 AH의 삽입(H773_V774insAH)

위치 A767 및 S768 사이의 아미노산 서열 SVA의 삽입(A767_S768insSVA; A767_V769dup; A767_V769dupSVA)

위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 H의 삽입

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 Y의 삽입(H773_V774insY)

위치 C775 및 R776 사이의 아미노산 서열 PHVC의 삽입(C775_R776insPHVC)

위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 DNP의 삽입(P772_H773insDNP; D770_P772dup; D770_P772dupDNP)

위치 S768 및 V769 사이의 아미노산 서열 VDS의 삽입(S768_V769insVDS)

위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 H의 삽입(N771_P772insH)

위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 N의 삽입

위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 PNP의 삽입(P772_H773insPNP)

위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 G의 삽입(N771_P772insG)

위치 P772 및 H773 사이의 아미노산 서열 GNP의 삽입((P772_H773insGNP)

위치 V769 및 D770 사이의 아미노산 서열 GSV의 삽입

위치 A763 및 Y764 사이의 아미노산 서열 LQEA의 삽입

위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 서열 GL의 삽입

위치 D770 및 N771 사이의 아미노산 Y의 삽입

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 NPY의 삽입

위치 H773 및 V774 사이의 아미노산 서열 TH의 삽입

위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 서열 NN의 삽입

위치 N771 및 P772 사이의 아미노산 T의 삽입

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR의 엑손 20 내에 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 20 내에 치환을 포함하되, 엑손 20 내 치환은 표 2에 인용된 치환 군으로부터 선택된다.

EGFR 엑손 20 치환(서열번호 1에 상응하는 번호부여)

치환 설명

위치 770 및 771 사이의 DN에 대한 아미노산 서열 GYN으로의 치환(D770_N771 > GYN; D770_N771delinsGYN; D770_N771insGYN)

위치 N771에서 N에 대한 아미노산 서열 GF로의 치환(N771 > GF; N771delinsGF)

위치 770에서 D에 대한 아미노산 서열 GY로의 치환(D770 > GY; D770delinsGY)

위치 773에서 H에 대한 아미노산 서열 YNPY로의 치환(H773 > YNPY; H773delinsYNPY)

위치 770과 771 사이에서 DN에 대한 아미노산 서열 GSVDN으로의 치환

위치 771과 772 사이에서 NP에 대한 아미노산 서열 GYP로의 치환

위치 774와 775 사이에서 VC에 대한 아미노산 서열 GNPHVC로의 치환;

위치 771과 772 사이에서 NP에 대한 아미노산 서열 KGP로의 치환

위치 771과 772 사이에서 NP에 대한 아미노산 서열 SVDNP로의 치환

위치 768과 769 사이에서 SV에 대한 아미노산 서열 STLASV로의 치환.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 표 3에 제시된 임의의 EGFR 변이체일 수 있다.

EGFR 종양원성 변이체
EGFR-Vii	EGFR-A289V	EGFR-C620Y
EGFR-Viii	EGFR-A289D	EGFR-C614W
EGFR-Vvi	EGFR-H304Y	EGFR-C628F
EGFR-R222C	EGFR-G331R	EGFR-C628Y
EGFR-R252C	EGFR-P596S	EGFR-C636Y
EGFR-R252P	EGFR-P596L	EGFR-S645C
EGFR-R256Y	EGFR-P596R	EGFR-△660
EGFR-T263P	EGFR G598V	EGFR-△768
EGFR-Y270C	EGFR-G598A	EGFR-L858R
EGFR-A289T	EGFR-G614D	EGFR-△19(엑손 19 결실)
EGFR-R108K	EGFR-V689M	EGFR-N700D
EGFR-E709K	EGFR-E709Q	EGFR-E709A
EGFR-E709G	EGFR-E709V	EGFR-S768I
EGFR-L718Q	EGFR-G719A	EGFR-G719S
EGFR-G724S	EGFR-L858R+C797S	EGFR-△19 + C797S
EGFR-C231F	EGFR-C595S	EGFR-G719C
EGFR-G719D	EGFR-G719R	EGFR- △19+C797S+ T790M
EGFR-C797S	EGFR-E746-A750del+C797S	EGFR-E746-A750del
EGFR-E746-A750del+C797S+ T790M	EGFR-E746-A750del+S768I	EGFR-△19+S768I
EGFR-G791S	EGFR-G719C+S768I	EGFR-D716Y

일부 구현예에서, △19는 EGFR(서열 번호 1)의 잔기 E746-A750의 결실을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 (a) 야생형 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 수용체 또는 (b) HER2 수용체의 종양원성 변이체 중 하나 이상을 발현한다.

일부 구현예에서, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 야생형 HER2 수용체를 발현하고, 야생형 HER2 수용체는 서열번호 2, 3, 4, 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 310에서 세린(S)에 대한 페닐알라닌(F)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 310에서 세린(S)에 대한 티로신(Y)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포가 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 678에서 아르기닌(R)에 대한 글루타민(Q)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 777에서 발린(V)에 대한 류신(L)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 777에서 발린(V)에 대한 메티오닌(M)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체가 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 842에서 발린(V)에 대한 이소류신(I)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 755에서 류신(L)에 대한 알라닌(A)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 755에서 류신(L)에 대한 프롤린(P)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 서열번호 2 또는 5의 위치 755에서 류신(L)에 대한 세린(S)으로의 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하되, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열 내에 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 KEILDEAYVMAGVGSPYVSR(서열번호 8)을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 C-나선, C-나선의 말단부 또는 C-나선을 뒤따르는 루프를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 삽입은 GSP 또는 YVMA의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 20 또는 이의 일부분을 암호화하는 서열은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입; (b) 서열번호 2의 위치 P780 및 Y781 사이의 아미노산 서열 GSP의 삽입; (c) 서열번호 2의 위치 A771 및 Y772 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입; (d) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입; (e) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 V의 삽입; (f) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 V의 삽입; (g) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVGCV로의 치환; (h) 서열번호 2의 위치 776 사이에서 G에 대한 아미노산 서열 LC로의 치환; (i) 서열번호 2의 위치 776 사이에서 G에 대한 아미노산 서열 LCV로의 치환; (j) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 GSP의 삽입; (k) 서열번호 2의 위치 755 및 757 사이의 LRE에 대한 아미노산 서열 PS로의 치환; (l) 서열번호 2의 위치 779 및 780 사이의 SP에 대한 아미노산 서열 CPGSP로의 치환; (m) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 C의 삽입; (n) 서열번호 2의 위치 775 및 776 사이의 AG에 대한 아미노산 서열 VVMA로의 치환; (o) 서열번호 2의 위치 776 사이에서 G에 대한 아미노산 서열 VV로의 치환; (p) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVCV로의 치환; (q) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VCV로의 치환; (r) 서열번호 2의 위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 G의 삽입; (s) 서열번호 2의 위치 755 및 757 사이의 LRE에 대한 아미노산 서열 PK로의 치환; (t) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이에 아미노산 V의 삽입; (u) 서열번호 2의 위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YAMA의 삽입; (v) 서열번호 2의 위치 776 사이에서 G에 대한 아미노산 서열 CV로의 치환; (w) 서열번호 2의 위치 776 및 778 사이의 GVG에 대한 아미노산 서열 AVCGG로의 치환; (x) 서열번호 2의 위치 776 및 778 사이의 GVG에 대한 아미노산 서열 CVCG로의 치환; (y) 서열번호 2의 위치 776 및 778 사이의 GVG에 대한 아미노산 서열 VVVG로의 치환; (z) 서열번호 2의 위치 776 및 779 사이의 GVGS에 대한 아미노산 서열 SVGG로의 치환; (aa) 서열번호 2의 위치 776 및 779 사이의 GVGS에 대한 아미노산 서열 VVGES로의 치환; (bb) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVGSGV로의 치환; (cc) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 CVC로의 치환; (dd) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 HVC로의 치환; (ee) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VAAGV로의 치환; (ff) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VAGV로의 치환; (gg) 서열번호 2의 위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VVV로의 치환; (hh) 서열번호 2의 위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 서열 FPG의 삽입; (ii) 서열번호 2의 위치 S779 및 P780 사이의 아미노산 서열 GS의 삽입; (jj) 서열번호 2의 위치 754 및 757 사이의 VLRE에 대한 아미노산 서열 VPS로의 치환; (kk) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 E 의 삽입; (ll) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 MAGV의 삽입; (mm) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 S의 삽입; (nn) 서열번호 2의 위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 SCV의 삽입; 및 (oo) 서열번호 2의 위치 Y772 및 V773 사이의 아미노산 서열 LMAY의 삽입.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER2 수용체의 종양원성 변이체를 발현하고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2 수용체의 알로스테릭 변이체이고, HER2 수용체의 종양원성 변이체는 HER2-?16, HER2-C311R, HER2-S310F, p95-HER2-M611 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, HER2의 종양원성 변이체는 엑손 20 내에 삽입을 포함하되, 삽입은 GSP 또는 YVMA의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, HER2의 종양원성 변이체는 엑손 20 내에 삽입을 포함하되, 엑손 20 내 삽입은 표 4에 인용된 삽입 군으로부터 선택된다.

HER2 엑손 20 삽입(서열번호 2에 상응하는 번호 부여)

삽입 설명

위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입(A775_G776insYVMA; Y772_A775dup)

위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입(A775_G776insYVMD)

위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 SVMA의 삽입(A775_G776insSVMA)

위치 P780 및 Y781 사이의 아미노산 서열 GSP의 삽입(P780_Y781insGSP; G778_P780dup)

위치 A771 및 Y772 사이의 아미노산 서열 YVMA의 삽입(A771_Y772insYVMA; Y772_A775dup)

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 V의 삽입(V777_G778insV; V777dup)

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열 GSP의 삽입(V777_G778insGSP; G778_P780dup)

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 C의 삽입(V777_G778insC)

위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 G의 삽입(G778_S779insG; G778dup)

위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 V의 삽입(A775_G776insV)

위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 VVMA의 삽입(A775_G776insVVMA)

위치 A775 및 G776 사이의 아미노산 서열 YAMA의 삽입(A775_G776insYAMA)

위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 서열 FPG의 삽입

위치 G778 및 S779 사이의 아미노산 서열 CPG의 삽입(G778_S779insCPG)

위치 S779 및 P780 사이의 아미노산 서열 GS의 삽입

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 E의 삽입

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 MAGV의 삽입

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 S의 삽입

위치 V777 및 G778 사이의 아미노산 서열SCV의 삽입

위치 Y772 및 V773 사이의 아미노산 서열LMAY의 삽입

위치 G776에 아미노산 서열 VC의 삽입(G776insVC)

일부 구현예에서, HER2의 종양원성 변이체는 HER2의 엑손 20 내에 치환을 포함한다.

일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 엑손 20에 치환을 포함하되, 엑손 20에서의 치환은 표 5에 인용된 치환 군으로부터 선택된다.

HER2 엑손 20 치환(서열번호 2에 상응하는 번호 부여)

치환 설명

위치 776과 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVGCV로의 치환

위치 776의 G에 대한 아미노산 서열 LC로의 치환(G776delinsLC)

위치 776의 G에 대한 아미노산 서열 VC로의 치환(G776delinsLC)

위치 776의 G에 대한 아미노산 서열 LCV의 치환

위치 755 및 757 사이의 LRE에 대한 아미노산 서열 PS로의 치환

위치 779 및 780 사이의 SP에 대한 아미노산 서열 CPGSP로의 치환

위치 775 및 776 사이의 AG에 대한 아미노산 서열 VVMA로의 치환

위치 776의 G에 대한 아미노산 서열 VV로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVCV로의 치환(G776_V777 > AVCV; G776_V777delinsAVCV)

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVGCV로의 치환(G776_V777 > AVGCV; G776_V777delinsAVGC)

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 LCV로의 치환(G776_V777 > LCV; G776_V777delinsLCV)

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VCV로의 치환

위치 755 및 757 사이의 LRE에 대한 아미노산 서열 PK로의 치환

위치 776의 G에 대한 아미노산 서열 CV로의 치환

위치 776 및 778 사이의 아미노산 서열 GVG에 대한 AVCGG의 치환

위치 776 및 778 사이의 GVG에 대한 아미노산 서열 CVCG로의 치환

위치 776 및 778 사이의 GVG에 대한 아미노산 서열 VVVG로의 치환

위치 776 및 779 사이의 GVGS에 대한 아미노산 서열 SVGG로의 치환

위치 776 및 779 사이의 GVGS에 대한 아미노산 서열 VVGES로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 AVGSGV로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 CVC로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 HVC로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VAAGV로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VAGV로의 치환

위치 776 및 777 사이의 GV에 대한 아미노산 서열 VVV로의 치환

위치 754 및 757 사이의 아미노산 서열 VLRE에 대한 VPS로의 치환

일부 구현예에서, HER2의 종양원성 변이체는 표 6에 제시된 HER2 변이체 중 어느 하나이다.

HER2 종양원성 변이체
HER2-S310F	HER2-G58R	HER2-V659E
HER2-S310Y	HER2-R103Q	HER2-G660D
HER2-R678Q	HER2-P122L	HER2-Q709L
HER2-V777L	HER2-V219I	HER2-T733I
HER2-V777M	HER2-G292C	HER2-D769H
HER2-V842I	HER2-G292R	HER2-D769Y
HER2-L755A	HER2-A293T	HER2-G776A
HER2-L755P	HER2-R434Q	HER2-G776V
HER2-L755S	HER2-A510T	HER2-V773M
HER2-△16	HER2-A588V	HER2-T862A
HER2-C311R	HER2-G603C	HER2-L869R
p95-HER2-M611	HER2-E645K	HER2-H878Y
HER2-A232V	HER2-G229R	HER2-A516T
HER2-E717V	HER2-R1230Q

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER3 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, HER3의 종양원성 변이체는 표 7에 제시된 변이체 중 어느 하나이다.

HER3 종양원성 변이체

HER3-V104M

HER3-A232V

HER3-G284R

HER3-D297Y

HER3-E928G

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 HER4 수용체의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, HER4 수용체의 종양원성 변이체는 HER4 수용체의 알로스테릭 변이체이다. 일부 구현예에서, HER4 수용체의 종양원성 변이체는 엑손 16의 결실(HER4△16)을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분의 결실을 포함하고, 암, 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 엑손 20 이외의 서열에서 제2 종양원성 변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제2 종양원성 변이는 EGFR 키나아제 도메인(KD), BRAF, NTRK, 및 KRAS 중 하나 이상을 암호화하는 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하되, EGFR의 종양원성 변이체를 암호화하는 서열은 엑손 20 또는 이의 일부분의 결실을 포함하고, 암, 종양 또는 이의 세포는 면역요법에 대한 반응성을 나타내는 마커를 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 종양원성 변이체(예: 알로스테릭 변이체) 또는 종양원성 돌연변이(예: 알로스테릭 돌연변이)는 미국 식품약제국(FDA)에서 승인한 진단법에 의해 검출된다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 포스파티딜이노시톨-3-키나아제(PI3K)의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 PI3K의 돌연변이 형태를 발현하되, PI3K의 돌연변이 형태는 PI3K의 야생형 서열과 상이하다. 일부 구현예에서, 암은 교모세포종이고, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 PI3K의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 PI3K의 돌연변이체 형태를 발현하되, PI3K의 돌연변이체 형태는 PI3K의 야생형 서열과 상이하다.

PI3K의 종양원성 변이체는 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하고, 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하는 PI3K를 암호화하는 유전자의 발현의 결과로서 생성되는 PI3K 단백질인 것으로 이해된다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자(예: PI3K를 암호화하는 유전자)의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, PI3K 내의 특정 위치에서 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환시키는 돌연변이, PI3K 내의 2개의 위치 사이에 하나 이상의 아미노산의 삽입을 초래하는 돌연변이, PI3K 내의 2개의 위치 사이에서 하나 이상의 아미노산의 결실을 초래하는 돌연변이, 및 PI3K 또는 이의 일부와 다른 단백질 또는 이의 일부의 융합을 초래하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, 미스센스 돌연변이, 비동의 돌연변이, 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 반전 및 결실-삽입을 포함할 수 있다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 단백질(예: PI3K)의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, PI3K 내의 특정 위치에서 하나의 아미노산의 다른 아미노산으로의 치환, PI3K 내의 2개 위치 사이에 하나 이상의 아미노산의 삽입, PI3K 내의 2개 위치 사이에 하나 이상의 아미노산의 결실 및 PI3K 또는 이의 일부와 다른 단백질 또는 이의 일부의 융합을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 수용체 티로신 키나아제 c-MET(MET로도 지칭됨)를 암호화하는 MET 유전자의 증폭을 갖는다.

일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFRvIII을 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFRvII를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFRvVI를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-R108K를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-R222C를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C231F를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-A289T를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-A289V를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C595S를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-G598V를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 교모세포종이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-S645C를 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C797S를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-G719S를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C797S를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-G719S를 발현한다. 일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C797S를 발현하되, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제(예: 오시머티닙 또는 레이저티닙)를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성이 있다. 일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 내성 메커니즘으로서 EGFR-C797S를 발현하되, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제(예: 오시머티닙 또는 레이저티닙)를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 양태에서, 엑손 19의 결실은 E746-A750의 결실(EGFR-E746-A750del)을 포함할 수 있다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 엑손 19의 결실을 포함하는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 양태에서, 엑손 19의 결실은 E746-A750의 결실(EGFR-E746-A750del)이다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 엑손 19 + C797S의 결실을 포함하는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 양태에서, 엑손 19의 결실은 E746-A750의 결실(EGFR-E746-A750del)이다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 엑손 19 + C797S의 결실을 포함하는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하되, 여기서 암 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제(예: 오시머티닙 또는 레이저티닙)를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 양태에서, 엑손 19의 결실은 E746-A750의 결실(EGFR-E746-A750del)이다.일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-L858R을 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C797S+L858R을 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-C797S+L858R을 발현하되, 여기서 암 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제(예: 오시머티닙 또는 레이저티닙)를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 엑손 18에 종양원성 돌연변이를 포함하는 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, 또는 EGFR-G719S를 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, EGFR-G719S, EGFR-S768I, EGFR-V769L, EGFR-E709G, EGFR-E709A, EGFR-D716Y 또는 이들의 임의의 조합을 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-S768I를 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR-L861Q를 발현한다.

일부 양태에서, 암은 NSCLC이고, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 MET 유전자의 증폭을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화합물로 치료하기 전에, 대상체는 암을 치료하기 위한 어떠한 수술도 받지 않았다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화합물로 치료하기 전에, 대상체는 암을 치료하기 위해 한 번 이상의 수술을 받았다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화합물로 치료하기 전에, 대상체는 적어도 한번의 화학방사선요법을 받았다.

일부 구현예에서, 대상체는 재발성 GBM을 가지며, 이전에 한번 이상의 수술을 받았고, 적어도 한번의 화학방사선요법을 받았다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화합물로 치료하기 전에, 대상체는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제로 치료된다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

3세대 EGFR 억제제의 비포괄적이고 비제한적인 목록은 아파티닙, 아비티닙, 다코미티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 레이저티닙, 마벨레르티닙, 나쿠오티닙, 나자티닙, 올무티닙, 오시머티닙, 및 록실에티닙으로 구성된다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 아파티닙, 아비티닙, 다코미티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 레이저티닙, 마벨레르티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 올무티닙, 오시머티닙 및 록실에티닙 중 하나 이상을 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는오시머티닙 또는 레이저티닙을 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고 3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고 백금 함유 화학요법과 병용하여 3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고, 제3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 가지되, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고, 백금 함유 화학요법과 병용하여 제3세대 EGFR 억제제를 사용하는 치료에 민감하거나 내성이 있되, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR-C797S, EGFR-L861Q, EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, EGFR-G719S, EGFR-S768I 또는 EGFR-V769L일 수 있다.

일부 구현예에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 NSCLC이고 3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 NSCLC이고 백금 함유 화학요법과 병용하여 3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 NSCLC이고, 3세대 EGFR 억제제를 사용한 치료에 비민성이거나 내성이 있되, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 EGFR의 적어도 하나의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 NSCLC이고, 백금 함유 화학요법과 병용하여 제3세대 EGFR 억제제를 사용하는 치료에 비민감성이거나 내성이 있되, 암 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현한다. 일부 구현예에서, EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR-C797S, EGFR-L861Q, EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, EGFR-G719S, EGFR-S768I 또는 EGFR-V769L일 수 있다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고, 아파티닙, 아비티닙, 다코미티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 레이저티닙, 마벨러티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 올무티닙, 오시머티닙, 및 록실에티닙 중 하나 이상의 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암은 NSCLC이고, 오시머티닙 또는 레이저티닙을 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 I형 억제제를 사용한 치료에 비민감성이거나 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 암, 또는 종양 또는 이의 세포는 제피니티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네시투누맙, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 아파티닙, 사피티닙, 다코미티닙, 카너티닙, 펠리티닙, WZ4002, WZ8040, WZ3146, CO-1686, 및 AZD9291 중 하나 이상을 사용한 치료에 비민감성이거나 내성이다.

일부 구현예에서, 대상체는 본 개시의 화합물과 상이한 치료제를 사용한 치료에 대해 이상 반응을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 I형 억제제를 사용한 치료에 대해 이상 반응을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제피니티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네시투누맙, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 아파티닙, 사피티닙, 다코미티닙, 카너티닙, 펠리티닙, WZ4002, WZ8040, WZ3146, CO-1686, 및 AZD9291 중 하나 이상을 사용한 치료에 이상 반응을 갖는다. 일부 구현예에서, 이상 반응은 EGFR의 종양원성 변이체의 활성화이며, 종양원성 변이체는 수용체의 세포외 도메인에 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 이상 반응은 HER2 수용체의 종양원성 변이체의 활성화이며, 종양원성 변이체는 수용체의 세포외 도메인에 돌연변이를 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체에게 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 초기 요법이 이전에 투여되고, 대상체가 상기 적어도 하나의 초기 요법의 투여에도 불구하고 질환의 진행을 경험하되, 초기 요법은 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제, 적어도 하나의 백금 함유 화학요법, 적어도 하나의 항-PD-L1 요법 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체는 NSCLC를 가질 수 있고, 대상체는 상기 NSCLC의 치료를 위해 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 초기 요법을 이전에 받은 적이 있고, 대상체는 상기 적어도 하나의 초기 요법의 투여에도 불구하고 질환의 진행을 경험하되, 초기 요법은 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제, 적어도 하나의 백금 함유 화학요법, 적어도 하나의 항-PD-L1 요법 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법과 병용하여 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법 및 적어도 하나의 항-PD-L1 요법과 병용하여 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 오시머티닙일 수 있다. 일부 양태에서, EGFR의 적어도 하나의 종양원성 변이체는 EGFR-

19, EGFR-L858R, EGFR-L861Q, EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, EGFR-G719S, EGFR-S768I, EGFR-V769L 또는 EGFR-C797S일 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법과 병용하여 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법 및 적어도 하나의 항-PD-L1 요법과 병용하여 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 오시머티닙일 수 있다. 일부 양태에서, EGFR의 적어도 하나의 종양원성 변이체는 EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, EGFR-G719S, EGFR-S768I, EGFR-V769L, EGFR-E709G, EGFR-E709A 또는 EGFR-D716Y일 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 CNS로 전이될 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 CNS로 전이되지 않을 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR-C797S이고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법과 병용하여 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체는 EGFR-C797S이고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법 및 적어도 하나의 항-PD-L1 요법과 병용하여 본 개시의 화합물과 상이한 적어도 하나의 EGFR 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 오시머티닙일 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 CNS로 전이될 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 CNS로 전이되지 않을 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 대상체는 적어도 하나의 백금 함유 화학요법을 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 NSCLC를 가지되, NSCLC, 또는 종양 또는 이의 세포는 적어도 하나의 EGFR의 종양원성 변이체를 발현하고, 대상체는 적어도 하나의 항-PD-L1 요법과 병용하여 적어도 하나의 백금 함유 화학요법을 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, EGFR의 적어도 하나의 종양원성 변이체는 EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-G719A, 또는 EGFR-G719S일 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 CNS로 전이될 수 있다. 일부 구현예에서, NSCLC는 CNS로 전이되지 않을 수 있다.

항-PD-L1 요법의 비제한적인 예는, 이에 한정되지 않으나, 당업계에 공지된 항-PD-L1 항체(예: 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 더발루맙)를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 방법은 I형이 아닌 억제제의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 I형이 아닌 억제제의 치료적 유효량과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 I형이 아닌 억제제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, I형이 아닌 억제제는 소분자 II형 억제제를 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 테모졸로마이드의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 치료적 유효량의 테모졸로마이드와 병용하여 사용된다.

일부 구현예에서, 조성물은 테모졸로마이드를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨-3-키나아제(PI3K) 억제제와 병용하여 투여된다.

일부 구현예에서, 조성물은 포스파티딜이노시톨-3-키나아제(PI3K) 억제제를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 아미반타맙, 캡마티닙 또는 이의 조합을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 치료적 유효량의 아미반타맙, 캡마티닙 또는 이의 조합과 병용하여 사용된다.

일부 구현예에서, 조성물은 아미반타맙, 캡마티닙, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 오시머티닙을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 치료적 유효량의 오시머티닙과 병용하여 투여된다.

일부 구현예에서, 조성물은 오시머티닙을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 알펠리십을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 치료적 유효량의 알펠리십과 병용하여 투여된다.

일부 구현예에서, 조성물은 알펠리십을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물은 치료적 유효량의 팍살리십과 병용하여 투여된다.

일부 구현예에서, 조성물은 팍살리십을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 치료적 유효량은 암의 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킨다.

일부 구현예에서, 암의 징후는 종양 등급을 포함하고, 징후의 중증도의 감소는 종양 등급의 저하를 포함한다.

일부 구현예에서, 암의 징후는 종양 전이를 포함하며, 징후의 중증도의 감소는 전이의 제거 또는 전이의 속도 또는 정도의 감소를 포함한다.

일부 구현예에서, 암의 징후는 종양 부피를 포함하며, 징후의 중증도의 감소는 종양의 제거 또는 부피의 감소를 포함한다.

일부 구현예에서, 암의 징후는 통증을 포함하며, 징후의 중증도의 감소는 통증의 제거 또는 감소를 포함한다.

일부 구현예에서, 치료적 유효량은 관해 기간을 유도한다.

일부 구현예에서, 치료적 유효량은 대상체의 예후를 개선한다.

이러한 대상의 사용(또는 예방 또는 치료 방법)은 EGFR 및 HER2 수용체의 알로스테릭 및/또는 종양원성 변이체를 표적화함으로써, 이러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

화합물 번호 1의 투여

일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경구 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 투여량(예: 일일 투여량)으로 경구 투여된다:

약 15±10 mg, 약 15±5 mg, 약 15±4 mg, 약 15±3 mg, 약 15±2 mg, 또는 약 15±1 mg(예: 약 15 mg);

약 25±10 mg, 약 25±5 mg, 약 25±4 mg, 약 25±3 mg, 약 25±2 mg, 또는 약 25±1 mg(예; 약 25 mg);

약 50±10 mg, 약 50±5 mg, 약 50±4 mg, 약 50±3 mg, 약 50±2 mg, 또는 약 50±1 mg(예: 약 50 mg);

약 100±20 mg, 약 100±10 mg, 약 100±5 mg, 약 100±4 mg, 약 100±3 mg, 약 100±2 mg, 또는 약 100±1 mg(예: 약 100 mg);

약 150±20 mg, 약 150±10 mg, 약 150±5 mg, 약 150±4 mg, 약 150±3 mg, 약 150±2 mg, 또는 약 150±1 mg(예: 약 150 mg); 약 200±20 mg, 약 200±10 mg, 약 200±5 mg, 약 200±4 mg, 약 200±3 mg, 약 200±2 mg, 또는 약 200±1 mg(예: 약 200 mg);

약 300±20 mg, 약 300±10 mg, 약 300±5 mg, 약 300±4 mg, 약 300±3 mg, 약 300±2 mg, 또는 약 300±1 mg(예: 약 300 mg);

약 400±50 mg, 약 400±40 mg, 약 400±30 mg, 약 400±20 mg, 약 400±10 mg, 약 400±5 mg, 약 400±4 mg, 약 400±3 mg, 약 400±2 mg, 또는 약 400±1 mg(예: 약 400 mg);

약 500±50 mg, 약 500±40 mg, 약 500±30 mg, 약 500±20 mg, 약 500±10 mg, 약 500±5 mg, 약 500±4 mg, 약 500±3 mg, 약 500±2 mg, 또는 약 500±1 mg(예: 약 500 mg);

약 600±50 mg, 약 600±40 mg, 약 600±30 mg, 약 600±20 mg, 약 600±10 mg, 약 600±5 mg, 약 600±4 mg, 약 600±3 mg, 약 600±2 mg, 또는 약 600±1 mg(예: 약 600 mg);

약 800±50 mg, 약 800±40 mg, 약 800±30 mg, 약 800±20 mg, 약 800±10 mg, 약 800±5 mg, 약 800±4 mg, 약 800±3 mg, 약 800±2 mg, 또는 약 800±1 mg(예: 약 800 mg); 또는

약 1000±50 mg, 약 1000±40 mg, 약 1000±30 mg, 약 1000±20 mg, 약 1000±10 mg, 약 1000±5 mg, 약 1000±4 mg, 약 1000±3 mg, 약 1000±2 mg, 또는 약 1000±1 mg(예: 약 1000 mg).

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 15±10 mg, 약 15±5 mg, 약 15±4 mg, 약 15±3 mg, 약 15±2 mg, 또는 약 15±1 mg(예: 약 15 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 25±10 mg, 약 25±5 mg, 약 25±4 mg, 약 25±3 mg, 약 25±2 mg, 또는 약 25±1 mg(예: 약 25 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50±10 mg, 약 50±5 mg, 약 50±4 mg, 약 50±3 mg, 약 50±2 mg, 또는 약 50±1 mg(예: 약 50 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 100±20 mg, 약 100±10 mg, 약 100±5 mg, 약 100±4 mg, 약 100±3 mg, 약 100±2 mg, 또는 약 100±1 mg(예: 약 100 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 150±20 mg, 약 150±10 mg, 약 150±5 mg, 약 150±4 mg, 약 150±3 mg, 약 150±2 mg, 또는 약 150±1 mg(예: 약 150 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 200±20 mg, 약 200±10 mg, 약 200±5 mg, 약 200±4 mg, 약 200±3 mg, 약 200±2 mg, 또는 약 200±1 mg(예: 약 200 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 300±20 mg, 약 300±10 mg, 약 300±5 mg, 약 300±4 mg, 약 300±3 mg, 약 300±2 mg, 또는 약 300±1 mg(예: 약 300 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 400±50 mg, 약 400±40 mg, 약 400±30 mg, 약 400±20 mg, 약 400±10 mg, 약 400±5 mg, 약 400±4 mg, 약 400±3 mg, 약 400±2 mg 또는 약 400±1 mg(예: 약 400 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 500±50 mg, 약 500±40 mg, 약 500±30 mg, 약 500±20 mg, 약 500±10 mg, 약 500±5 mg, 약 500±4 mg, 약 500±3 mg, 약 500±2 mg 또는 약 500±1 mg(예: 약 500 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 600±50 mg, 약 600±40 mg, 약 600±30 mg, 약 600±20 mg, 약 600±10 mg, 약 600±5 mg, 약 600±4 mg, 약 600±3 mg, 600±2 mg, 또는 약 600±1 mg(예: 약 600 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 800±50 mg, 약 800±40 mg, 약 800±30 mg, 약 800±20 mg, 약 800±10 mg, 약 800±5 mg, 약 800±4 mg, 약 800±3 mg, 약 800±2 mg, 또는 약 800±1 mg(예: 약 800 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1000±50 mg, 약 1000±40 mg, 약 1000±30 mg, 약 1000±20 mg, 약 1000±10 mg, 약 1000±5 mg, 약 1000±4 mg, 약 1000±3 mg, 약 1000±2 mg, 또는 약 1000±1 mg(예: 약 1000 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

약 60±10 mg/kg, 약 60±5 mg/kg, 약 60±4 mg/kg, 약 60±3 mg/kg, 약 60±2 mg/kg, 또는 약 60±1 mg/kg(예: 약 60 mg/kg);

약 180±20 mg/kg, 약 180±10 mg/kg, 약 180±5 mg/kg, 약 180±4 mg/kg, 약 180±3 mg/kg, 약 180±2 mg/kg, 또는 약 180±1 mg/kg(예: 약 180 mg/kg);

약 600±50 mg/kg, 약 600±40 mg/kg, 약 600±30 mg/kg, 약 600±20 mg/kg, 약 600±10 mg/kg, 약 600±5 mg/kg, 약 600±4 mg/kg, 약 600±3 mg/kg, 약 600±2 mg/kg, 또는 약 600±1 mg/kg(예: 약 600 mg/kg); 또는

약 1800±50 mg/kg, 약 1800±40 mg/kg, 약 1800±30 mg/kg, 약 1800±20 mg/kg, 약 1800±10 mg/kg, 약 1800±5 mg/kg, 약 1800±4 mg/kg, 약 1800±3 mg/kg, 약 1800±2 mg/kg, 또는 약 1800±1 mg/kg(예: 약 1800 mg/kg).

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 60±10 mg/kg, 약 60±5 mg/kg, 약 60±4 mg/kg, 약 60±3 mg/kg, 약 60±2 mg/kg, 또는 약 60±1 mg/kg(예: 약 60 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 180±20 mg/kg, 약 180±10 mg/kg, 약 180±5 mg/kg, 약 180±4 mg/kg, 약 180±3 mg/kg, 약 180±2 mg/kg, 약 180±1 mg/kg(예: 약 180 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 600±50 mg/kg, 약 600±40 mg/kg, 약 600±30 mg/kg, 약 600±20 mg/kg, 약 600±10 mg/kg, 약 600±5 mg/kg, 약 600±4 mg/kg, 약 600±3 mg/kg, 약 600±2 mg/kg, 또는 약 600±1 mg/kg (예: 약 600 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1800±50 mg/kg, 약 1800±40 mg/kg, 약 1800±30 mg/kg, 약 1800±20 mg/kg, 약 1800±10 mg/kg, 약 1800±5 mg/kg, 약 1800±4 mg/kg, 약 1800±3 mg/kg, 약 1800±2 mg/kg, 또는 약 1800±1 mg/kg(예: 약 1800 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다.

일부 구현예에서, 대상체는 랫트이다.

일부 구현예에서, 대상체는 개이다.

약 1±3 mg/kg, 약 1±2 mg/kg, 약 1±1 mg/kg, 또는 약 1±0.1 mg/kg(예: 약 1 mg/kg);

약 5±3 mg/kg, 약 5±2 mg/kg, 또는 약 5±1 mg/kg(예: 약 5 mg/kg);

약 15±5 mg/kg, 약 15±4 mg/kg, 약 15±3 mg/kg, 약 15±2 mg/kg, 또는 약 15±1 mg/kg(예: 약 15 mg/kg);

약 30±10 mg/kg, 약 30±5 mg/kg, 약 30±4 mg/kg, 약 30±3 mg/kg, 약 30±2 mg/kg, 또는 약 30±1 mg/kg(예; 약 30 mg/kg);

약 50±10 mg/kg, 약 50±5 mg/kg, 약 50±4 mg/kg, 약 50±3 mg/kg, 약 50±2 mg/kg, 또는 약 50±1 mg/kg(예: 약 50 mg/kg); 또는

약 150±20 mg/kg, 약 150±10 mg/kg, 약 150±5 mg/kg, 약 150±4 mg/kg, 약 150±3 mg/kg, 약 150±2 mg/kg, 또는 약 150±1 mg/kg(예: 약 150 mg/kg).

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1±3 mg/kg, 약 1±2 mg/kg, 약 1±1 mg/kg, 또는 약 1±0.1 mg/kg(예: 약 1 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 5±3 mg/kg, 약 5±2 mg/kg, 또는 약 5±1 mg/kg(예: 약 5 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 15±5 mg/kg, 약 15±4 mg/kg, 약 15±3 mg/kg, 약 15±2 mg/kg, 또는 약 15±1 mg/kg(예: 약 15 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 30±10 mg/kg, 약 30±5 mg/kg, 약 30±4 mg/kg, 약 30±3 mg/kg, 약 30±2 mg/kg, 또는 약 30±1 mg/kg(예: 약 30 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50±10 mg/kg, 약 50±5 mg/kg, 약 50±4 mg/kg, 약 50±3 mg/kg, 약 50±2 mg/kg, 또는 약 50±1 mg/kg(예: 약 50 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 150±20 mg/kg, 약 150±10 mg/kg, 약 150±5 mg/kg, 약 150±4 mg/kg, 약 150±3 mg/kg, 약 150±2 mg/kg, 또는 약 150±1 mg/kg(예: 약 150 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1 이상의 약물 휴약일을 갖고 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약물 휴약일 없이 투여된다.

일부 구현예에서, 투여 전에, 대상체는 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 또는 적어도 약 12시간 동안 금식한다.

일부 구현예에서, 투여 전에, 대상체는 적어도 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간 식사를 한다.

투여 길이 및 빈도

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 21일, 약 42일, 약 63일, 약 84일, 약 105일, 약 126일, 약 147일, 약 168일, 약 189일, 또는 약 210일 동안 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 210일 보다 길게 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암의 진행 또는 부작용(예: 견딜 수 없는 독성)이 관찰될 때까지 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 21일 간 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 21일간 투여되고, 30일의 약물 휴약일이 이어진다.

일부 구현예에서, 치료는 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월, 또는 약 24개월 동안 지속된다.

일부 구현예에서, 치료는 1회 이상의 치료 주기를 포함하되, 각 주기는 화합물 번호 1(예: 화합물 번호 1A 또는 화합물 번호 1B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 21일간 투여하고, 30일의 약물 휴약일이 이어지는 단계를 포함한다.

화합물 번호 2의 투여

일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경구 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다:

약 150±20 mg, 약 150±10 mg, 약 150±5 mg, 약 150±4 mg, 약 150±3 mg, 약 150±2 mg, 또는 약 150±1 mg(예; 약 150 mg);

약 200±20 mg, 약 200±10 mg, 약 200±5 mg, 약 200±4 mg, 약 200±3 mg, 약 200±2 mg, 또는 약 200±1 mg(예: 약 200 mg);

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 15±10 mg, 약 15±5 mg, 약 15±4 mg, 약 15±3 mg, 약 15±2 mg, 또는 약 15±1 mg(예: 약 15 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 25±10 mg, 약 25±5 mg, 약 25±4 mg, 약 25±3 mg, 약 25±2 mg, 또는 약 25±1 mg(예: 약 25 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50±10 mg, 약 50±5 mg, 약 50±4 mg, 약 50±3 mg, 약 50±2 mg, 또는 약 50±1 mg(예: 약 50 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 100±20 mg, 약 100±10 mg, 약 100±5 mg, 약 100±4 mg, 약 100±3 mg, 약 100±2 mg, 또는 약 100±1 mg(예: 약 100 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 150±20 mg, 약 150±10 mg, 약 150±5 mg, 약 150±4 mg, 약 150±3 mg, 약 150±2 mg, 또는 약 150±1 mg(예: 약 150 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 200±20 mg, 약 200±10 mg, 약 200±5 mg, 약 200±4 mg, 약 200±3 mg, 약 200±2 mg, 또는 약 200±1 mg(예:약 200 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 300±20 mg, 약 300±10 mg, 약 300±5 mg, 약 300±4 mg, 약 300±3 mg, 약 300±2 mg, 또는 약 300±1 mg(예: 약 300 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 400±50 mg, 약 400±40 mg, 약 400±30 mg, 약 400±20 mg, 약 400±10 mg, 약 400±5 mg, 약 400±4 mg, 약 400±3 mg, 약 400±2 mg 또는 약 400±1 mg(예: 약 400 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 500±50 mg, 약 500±40 mg, 약 500±30 mg, 약 500±20 mg, 약 500±10 mg, 약 500±5 mg, 약 500±4 mg, 약 500±3 mg, 약 500±2 mg 또는 약 500±1 mg(예: 약 500 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 600±50 mg, 약 600±40 mg, 약 600±30 mg, 약 600±20 mg, 약 600±10 mg, 약 600±5 mg, 약 600±4 mg, 약 600±3 mg, 약 600±2 mg, 또는 약 600±1 mg(예: 약 600 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 800±50 mg, 약 800±40 mg, 약 800±30 mg, 약 800±20 mg, 약 800±10 mg, 약 800±5 mg, 약 800±4 mg, 약 800±3 mg, 약 800±2 mg, 또는 약 800±1 mg(예: 약 800 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1000±50 mg, 약 1000±40 mg, 약 1000±30 mg, 약 1000±20 mg, 약 1000±10 mg, 약 1000±5 mg, 약 1000±4 mg, 약 1000±3 mg, 약 1000±2 mg 또는 약 1000±1 mg(예를 들어, 약 1000 mg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 60±10 mg/kg, 약 60±5 mg/kg, 약 60±4 mg/kg, 약 60±3 mg/kg, 약 60±2 mg/kg, 또는 약 60±1 mg/kg(예: 약 60 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 180±20 mg/kg, 약 180±10 mg/kg, 약 180±5 mg/kg, 약 180±4 mg/kg, 약 180±3 mg/kg, 약 180±2 mg/kg, 또는 약 180±1 mg/kg(예: 약 180 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 600±50 mg/kg, 약 600±40 mg/kg, 약 600±30 mg/kg, 약 600±20 mg/kg, 약 600±10 mg/kg, 약 600±5 mg/kg, 약 600±4 mg/kg, 약 600±3 mg/kg, 약 600±2 mg/kg, 또는 약 600±1 mg/kg (예: 약 600 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1800±50 mg/kg, 약 1800±40 mg/kg, 약 1800±30 mg/kg, 약 1800±20 mg/kg, 약 1800±10 mg/kg, 약 1800±5 mg/kg, 약 1800±4 mg/kg, 약 1800±3 mg/kg, 약 1800±2 mg/kg, 또는 약 1800±1 mg/kg (예: 약 1800 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다.

일부 구현예에서, 대상체는 랫트이다.

일부 구현예에서, 대상체는 개이다.

약 1±3 mg/kg, 약 1±2 mg/kg, 약 1±1 mg/kg, 또는 약 1±0.1 mg/kg (예: 약 1 mg/kg);

약 5±3 mg/kg, 약 5±2 mg/kg, 또는 약 5±1 mg/kg(예: 약 5 mg/kg);

약 30±10 mg/kg, 약 30±5 mg/kg, 약 30±4 mg/kg, 약 30±3 mg/kg, 약 30±2 mg/kg, 또는 약 30±1 mg/kg(예: 약 30 mg/kg)의 투여량;

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1±3 mg/kg, 약 1±2 mg/kg, 약 1±1 mg/kg, 또는 약 1±0.1 mg/kg(예: 약 1 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 5±3 mg/kg, 약 5±2 mg/kg, 또는 약 5±1 mg/kg(예: 약 5 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 15±5 mg/kg, 약 15±4 mg/kg, 약 15±3 mg/kg, 약 15±2 mg/kg, 또는 약 15±1 mg/kg(예: 약 15 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 30±10 mg/kg, 약 30±5 mg/kg, 약 30±4 mg/kg, 약 30±3 mg/kg, 약 30±2 mg/kg, 또는 약 30±1 mg/kg(예: 약 30 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50±10 mg/kg, 약 50±5 mg/kg, 약 50±4 mg/kg, 약 50±3 mg/kg, 약 50±2 mg/kg, 또는 약 50±1 mg/kg(예: 약 50 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 150±20 mg/kg, 약 150±10 mg/kg, 약 150±5 mg/kg, 약 150±4 mg/kg, 약 150±3 mg/kg, 약 150±2 mg/kg, 약 150±1 mg/kg(예: 약 150 mg/kg)의 투여량(예: 일일 투여량)으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1 이상의 약물 휴약일을 갖고 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약물 휴약일 없이 투여된다.

투여 길이 및 빈도

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 21일, 약 42일, 약 63일, 약 84일, 약 105일, 약 126일, 약 147일, 약 168일, 약 189일, 또는 약 210일 동안 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 210일 보다 길게 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암의 진행 또는 부작용(예: 견딜 수 없는 독성)이 관찰될 때까지 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 21일 간 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 21일간 투여되고, 30일의 약물 휴약일이 이어진다.

일부 구현예에서, 치료 또는 예방은 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월, 또는 약 24개월 동안 지속된다.

일부 구현예에서, 치료 또는 예방은 1회 이상의 치료 주기를 포함하되, 각 치료 주기는 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 21일간 투여하고, 30일의 약물 휴약일이 이어지는 단계를 포함한다.

테모졸로마이드(TMZ)와의 병용

일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 테모졸로마이드를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료적 유효량의 테모졸로마이드와 병용하여 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 동시에, 순차적으로, 또는 교대로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 동시에 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 순차적으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 일시적으로 근접하게 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 교대로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 별도의 제형으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예를 들어, 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 공동 제형으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 약 28일 동안 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테모졸로마이드는 약 28일, 약 56일, 약 84일, 약 112일, 약 140일, 약 168일, 약 196일, 약 224일, 약 252일, 또는 약 280일 동안 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 280일 보다 길게 투여된다.

예시적인 구현예

예시적인 구현예 1. 약학적 유효량의 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.

예시적인 구현예 2. 약학적 유효량의 화합물 번호 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.

예시적인 구현예 3. 약학적 유효량의 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.

예시적인 구현예 4. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

예시적인 구현예 5. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 번호 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

예시적인 구현예 6. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

예시적인 구현예 7. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.

예시적인 구현예 8. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화합물 번호 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.

예시적인 구현예 9. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.

예시적인 구현예 10. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 암은 교모세포종(GBM) 또는 이의 임의의 아형인, 방법, 화합물 또는 용도.

예시적인 구현예 11. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 암은 교모세포종인 방법, 화합물, 또는 용도.

예시적인 구현예 12. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형인, 방법, 화합물 또는 용도.

예시적인 구현예 13. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법, 화합물 또는 용도.

예시적인 구현예 14. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1A, 화합물 번호 1B, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.

예시적인 구현예 15. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1A 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는 방법, 화합물 또는 용도.

예시적인 구현예 16. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1B 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는 방법, 화합물 또는 용도.

예시적인 구현예 17. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 2A, 화합물 번호 2B, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.

예시적인 구현예 18. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 2A 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.

예시적인 구현예 19. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 2B 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는 방법, 화합물 또는 용도.

예시적인 구현예 20. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 인간인 방법, 화합물, 또는 용도.

예시적인 구현예 21. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 마우스인 방법, 화합물, 또는 용도.

예시적인 구현예 22. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 다음의 일일 투여량으로 투여되는 방법, 화합물 또는 용도:

예시적인 구현예 23. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 다음의 일일 투여량으로 투여되는 방법, 화합물 또는 용도:

약 60±10 mg/kg, 약 60±5 mg/kg, 약 60±4 mg/kg, 약 60±3 mg/kg, 약 60±2 mg/kg, 또는 약 60±1 mg/kg;

약 180±20 mg/kg, 약 180±10 mg/kg, 약 180±5 mg/kg, 약 180±4 mg/kg, 약 180±3 mg/kg, 약 180±2 mg/kg, 또는 약 180±1 mg/kg;

약 600±50 mg/kg, 약 600±40 mg/kg, 약 600±30 mg/kg, 약 600±20 mg/kg, 약 600±10 mg/kg, 약 600±5 mg/kg, 약 600±4 mg/kg, 약 600±3 mg/kg, 약 600±2 mg/kg, 또는 약 600±1 mg/kg; 또는

약 1800±50 mg/kg, 약 1800±40 mg/kg, 약 1800±30 mg/kg, 약 1800±20 mg/kg, 약 1800±10 mg/kg, 약 1800±5 mg/kg, 약 1800±4 mg/kg, 약 1800±3 mg/kg, 약 1800±2 mg/kg, 또는 약 1800±1 mg/kg.

예시적인 구현예 24. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 다음의 일일 투여량으로 투여되는 방법, 화합물 또는 용도:

약 5±3 mg/kg, 약 5±2 mg/kg, 또는 약 5±1 mg/kg;

약 15±5 mg/kg, 약 15±4 mg/kg, 약 15±3 mg/kg, 약 15±2 mg/kg, 또는 약 15±1 mg/kg;

약 30±10 mg/kg, 약 30±5 mg/kg, 약 30±4 mg/kg, 약 30±3 mg/kg, 또는 약 30±2 mg/kg, 또는 약 30±1 mg/kg (예: 약 30 mg/kg)

약 50±10 mg/kg, 약 50±5 mg/kg, 약 50±4 mg/kg, 약 50±3 mg/kg, 약 50±2 mg/kg, 또는 약 50±1 mg/kg; 또는

약 150±20 mg/kg, 약 150±10 mg/kg, 약 150±5 mg/kg, 약 150±4 mg/kg, 약 150±3 mg/kg, 약 150±2 mg/kg, 또는 약 150±1 mg/kg.

예시적인 구현예 25. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 일일 투여량으로 투여되는 방법, 화합물 또는 용도:

예시적인 구현예 26. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 일일 투여량으로 투여되는 방법, 화합물 또는 용도:

예시적인 구현예 27. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 일일 투여량으로 투여되는 방법, 화합물 또는 용도:

약 5±3 mg/kg, 약 5±2 mg/kg, 또는 약 5±1 mg/kg;

예시적인 구현예 28. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 테모졸로마이드를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적인 구현예 29. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 치료적 유효량의 테모졸로마이드와 병용하여 사용되는, 화합물.

예시적인 구현예 30. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨-3-키나아제((PI3K) 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적인 구현예 31. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨-3-키나아제((PI3K) 억제제와 병용하여 사용되는, 화합물.

예시적인 구현예 32. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 아미반타맙, 캡마티닙 또는 이의 조합을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적인 구현예 33. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 치료학적 유효량의 아미반타맙, 캡마티닙, 또는 이들의 조합과 병용하여 사용되는, 화합물.

예시적인 구현예 34. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 오시머티닙을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적인 구현예 35. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 치료적 유효량의 오시머티닙과 병용하여 사용되는, 화합물.

예시적인 구현예 36. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 알펠리십을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적인 구현예 37. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 치료적 유효량의 알펠리십과 병용하여 사용되는, 화합물.

예시적인 구현예 38. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 팍살리십을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적인 구현예 39. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 치료적 유효량의 팍살리십과 병용하여 사용되는, 화합물.

정의

본원에 개시된 화합물은 하나의 특정 구성으로 제시될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 특정 구성은 본 개시를 하나 또는 다른 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에서의 화합물의 특정 구성으로의 제시는 화합물의 이용 가능한 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체, 및 입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물을 각각 포괄하고 지칭하고자 하는 것이며; 여기서 제시는 화합물의 특정 구성을 추가로 지칭하고자 하는 것이다.

또한, 본원에 개시된 화합물은 특정 구성 없이(예를 들어, 특정 입체화학 없이) 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 제시는 화합물의 모든 이용 가능한 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체 및 입체이성질체를 포괄하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 특정 구성 없이 본원에서의 화합물의 제시는 화합물의 이용 가능한 이성질체, 호변이성질체, 레지오이성질체, 및 입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물을 각각 지칭하고자 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체(isomerism)"는, 화합물이 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자 배열에 있어서 상이한 것을 의미한다. 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 이성질체(isomers)는 "입체이성질체(stereoisomers)"라는 용어로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분 입체이성질체(distereoisomers)"라는 용어로 칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체(enantiomers)" 또는 때로는 광학이성질체라는 용어로 칭한다. 대향하는 분자 비대칭성으로 이루어진 개별 거울상 이성질체 형태의 동등 양을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물(racemic mixture)"라는 용어로 칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체이성질체로서 존재하거나, 부분 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 이는 "부분 입체이성질체 혼합물(diastereomeric mixture"라는 용어로 칭한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열(absolute configuration)은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 내 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog의 서열 규칙(Sequence Rule)에 따라 등급이 매겨진다. (Cahn 등, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; 정오표 511; Cahn 등, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn 및 Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn 등, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)를 중심으로 회전을 방해하기 위해 존재하는 부분 입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 접두어인 시스(cis)와 트랜스(trans), 또는 Z와 E에 의해 명칭에서 구별되는데, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따르는 분자 내에서 기가 이중 결합에 대해 같은 쪽이 있거나 반대 쪽에 있음을 나타낸다.

용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 RNA, DNA, 또는 혼합 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드는 폴리펩티드를 발현하는 게놈 서열, 게놈외 및 플라스미드 서열, 및 더 작은 유전자조작된 유전자 세그먼트를 포함하거나, 폴리펩티드를 발현하도록 개조될 수 있다.

"단리된 핵산"은 다른 게놈 DNA 서열뿐만 아니라 천연 서열을 동반하는 단백질 또는 복합체, 예컨대 리보솜 및 폴리머라제로부터 실질적으로 분리되는 핵산이다. 상기 용어는 자연 발생 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포함하고, 재조합 또는 클로닝된 DNA 단리물 및 이종 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체 또는 화학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 핵산은 단리된 형태의 핵산을 포함한다. 물론, 이는 원래 단리된 핵산을 지칭하며, 인간의 손에 의해 상기 단리된 핵산에 나중에 첨가된 유전자 또는 서열을 배제하지 않는다.

용어 "폴리펩티드"는 이의 종래의 의미, 즉 아미노산의 서열로서 사용된다. 폴리펩티드는 특정 길이의 생성물로 한정되지 않는다. 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질은 폴리펩티드의 정의 내에 포함되고, 이러한 용어는 달리 명시되지 않는 한 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 이러한 용어는 또한 폴리펩티드의 발현 후 변형, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등 뿐만 아니라 본 기술분야에 공지된 자연 발생 및 비자연 발생의 다른 변형을 지칭하지 않거나 배제한다. 폴리펩티드는 전체 단백질 또는 이의 하위 서열일 수 있다.

"단리된 폴리펩티드"는 자연 환경의 성분으로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 것이다. 일부 구현예에서, 단리된 폴리펩티드는 (1) 로리법에 의해 결정된 95 중량% 초과의 폴리펩티드(가장 바람직하게는 99 중량% 초과)로, (2) 스피닝 컵 서열 결정장치(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 균질성으로 정제될 것이다. 단리된 폴리펩티드는 폴리펩티드의 자연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에, 재조합 세포 내의 원위치 폴리펩티드를 포함한다. 그러나, 일반적으로, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

"천연 서열" 폴리뉴클레오티드는 자연 유래의 폴리뉴클레오티드와 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 것이다. "천연 서열" 폴리펩티드는 (예를 들어, 임의의 종 유래) 자연으로부터 유래된 폴리펩티드(예를 들어, EGFR)와 동일한 아미노산 서열을 갖는 것이다. 이러한 천연 서열 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 자연으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 또는 합성 수단에 의해 생성될 수 있다.

폴리뉴클레오티드 "변이체"라는 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입에서 본원에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오티드와 통상적으로 상이한 폴리뉴클레오티드이다.

폴리펩티드 "변이체"라는 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입, 또는 역위에서 본원에 구체적으로 개시된 폴리펩티드와 통상적으로 상이한 폴리펩티드이다. 이러한 변이체는 자연 발생하거나, 비자연 발생할 수 있거나, 합성으로 생성될 수 있다.

본 개시의 EGFR 돌연변이(또는 변이체)는 생성된 단백질의 기능을 변경하는 아미노산 서열의 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입, 또는 역위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 야생형 서열과 핵산 또는 아미노산 서열의 비교 또는 정렬에 의해 검출될 수 있다.

폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열을 비교할 때, 2개의 서열에서 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 이하에서 설명되는 바와 같이, 최대 대응성을 위해 정렬될 때 동일한 경우, 2개의 서열은 "동일한" 것으로 언급된다. 두 서열 간의 비교는 통상적으로 서열 유사성의 국소 영역을 동정하고 비교하기 위해 비교 윈도우 위에서 서열을 비교함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "비교 윈도우"는 적어도 약 20개의 연속 위치(보통 30 내지 약 75개 또는 40 내지 약 50개)의 세그먼트를 지칭하며, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후, 동일한 수의 연속 위치의 기준 서열과 비교될 수 있다.

비교를 위한 서열의 최적 정렬은 기본 파라미터를 사용하여 생물정보학 소프트웨어(DNASTAR, Inc., Madison, WI)의 Lasergene 세트에서 Megalign 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. 이 프로그램은 다음 참고 문헌에 설명된 여러 가지 정렬 체계를 구현한다: Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. Dayhoff, M.O. (ed.) 중 Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. 및 Sharp, P.M. (1989) CABIOS5:151-153; Myers, E.W. 및 Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor11:105; Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. 및 Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. 및 Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730.

대안으로서, 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 Smith 및 Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482의 로컬 동일성 알고리즘에 의해, Needleman 및 Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson 및 Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444의 유사성 방법에 대한 검색에 의해, 이러한 알고리즘들의 (위스콘신 유전학 소프트웨어 패키지의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)의 컴퓨터화된 구현에 의해, 또는 검사에 의해 수행될 수 있다.

서열 동일성 및 서열 유사성 백분율을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 가지 선호하는 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이는 Altschul 등 (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402 및 Altschul 등 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410에, 각각 기재되어 있다. 예를 들어, BLAST 및 BLAST 2.0은 본원에 기재된 파라미터와 함께, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에 대한 서열 동일성 백분율을 결정하기 위해 사용될 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생명공학정보센터를 통해 공개적으로 이용 가능하다.

하나의 예시적인 실시예에서, 누적 점수는 뉴클레오티드 서열에 대해 파라미터 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(불일치 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산될 수 있다. 누적 정렬 점수가 최대 달성 값으로부터 수량 X만큼 떨어지거나, 하나 이상의 음의 점수를 갖는 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어지거나, 또는 어느 하나의 서열의 단부에 도달했을 때, 각 방향에서의 단어 일치(hit)의 연장이 정지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. (뉴클레오티드 서열의 경우) BLASTN 프로그램은 기본값으로 단어길이(W) 11과 기대값(E) 10 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(문헌[Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915] 참조) 정렬 (B) 50, 기대값(E) 10, M=5, N=-4을 사용하고, 두 가닥을 비교한다.

아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산할 수 있다. 누적 정렬 점수가 최대 달성 값으로부터 수량 X만큼 떨어지거나, 하나 이상의 음의 점수를 갖는 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어지거나, 또는 어느 하나의 서열의 단부에 도달했을 때, 각 방향에서의 단어 일치(hit)의 연장이 정지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다.

한 접근법에서, 상기 "서열 동일성 백분율"은 적어도 20개의 위치의 비교의 윈도우 위에서 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 비교 윈도우 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은, 상기 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 (첨가 또는 결실을 포함하지 않는) 기준 서열과 비교하여, 20% 이하(보통 5 내지 15%, 또는 10 내지 12%)의 첨가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수도 있다. 백분율은 일치하는 위치의 수를 산출하기 위해 두 서열 모두에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하고, 일치하는 위치의 수를 기준 서열에서의 위치의 총수(즉, 윈도우 크기)로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 산출함으로써 계산된다.

본 개시의 야생형 EGFR 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:

1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev

61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala

121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf

181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc

241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv

301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk

361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgflliqaw penrtdlhaf

421 enleiirgrt kqhgqfslav vslnitslgl rslkeisdgd viisgnknlc yantinwkkl

481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkck

541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm

601 genntlvwky adaghvchlc hpnctygctg pglegcptng pkipsiatgm vgalllllvv

661 algiglfmrr rhivrkrtlr rllqerelve pltpsgeapn qallrilket efkkikvlgs

721 gafgtvykgl wipegekvki pvaikelrea tspkankeil deayvmasvd nphvcrllgi

781 cltstvqlit qlmpfgclld yvrehkdnig sqyllnwcvq iakgmnyled rrlvhrdlaa

841 rnvlvktpqh vkitdfglak llgaeekeyh aeggkvpikw malesilhri ythqsdvwsy

901 gvtvwelmtf gskpydgipa seissilekg erlpqppict idvymimvkc wmidadsrpk

961 freliiefsk mardpqrylv iqgdermhlp sptdsnfyra lmdeedmddv vdadeylipq

1021 qgffsspsts rtpllsslsa tsnnstvaci drnglqscpi kedsflqrys sdptgalted

1081 siddtflpvp eyinqsvpkr pagsvqnpvy hnqplnpaps rdphyqdphs tavgnpeyln

1141 tvqptcvnst fdspahwaqk gshqisldnp dyqqdffpke akpngifkgs taenaeylrv

1201 apqssefiga (서열번호 1, 표피 성장 인자 수용체에 해당[호모 사피엔스], 및 Genbank 수탁 번호 CAA25240).

본 개시의 야생형 HER2 수용체 서열은 다음의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:

1 melaalcrwg lllallppga asttqvctgtd mkllpaspe thmlly qgcqvqgnl

61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng

121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla

181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc

241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp

301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan

361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp

421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv

481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec

541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc

601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg

661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel

721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp

781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr

841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft

901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm

961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda

1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strsgggdlt lglepseeea prsplapseg

1081 agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv

1141 nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq

1201 ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv (서열번호 2, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 이소형 a 전구체에 해당[호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_004439).

1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq

61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk

121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse

181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa

241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr

301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta

361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi

421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla

481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq

541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc

601 thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl

661 lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv

721 aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv

781 renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll

841 dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare

901 ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq

961 nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss

1021 strsgggdlt lglepseeea prsplapseg agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq

1081 rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp

1141 ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper

1201 gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv (서열 번호 3, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 이소형 b에 해당[호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001005862).

1 mprgswkpqv ctgtdmklrl paspethldm lrhlyqgcqv vqgnleltyl ptnaslsflq

61 diqevqgyvl iahnqvrqvp lqrlrivrgt qlfednyala vldngdplnn ttpvtgaspg

121 glrelqlrsl teilkggvli qrnpqlcyqd tilwkdifhk nnqlaltlid tnrsrachpc

181 spmckgsrcw gessedcqsl trtvcaggca rckgplptdc cheqcaagct gpkhsdclac

241 lhfnhsgice lhcpalvtyn tdtfesmpnp egrytfgasc vtacpynyls tdvgsctlvc

301 plhnqevtae dgtqrcekcs kpcarvcygl gmehlrevra vtsaniqefa gckkifgsla

361 flpesfdgdp asntaplqpe qlqvfetlee itgylyisaw pdslpdlsvf qnlqvirgri

421 lhngaysltl qglgiswlgl rslrelgsgl alihhnthlc fvhtvpwdql frnphqallh

481 tanrpedecv geglachqlc arghcwgpgp tqcvncsqfl rgqecveecr vlqglpreyv

541 narhclpchp ecqpqngsvt cfgpeadqcv acahykdppf cvarcpsgvk pdlsympiwk

601 fpdeegacqp cpincthscv dlddkgcpae qraspltsii savvgillvv vlgvvfgili

661 krrqqkirky tmrrllqete lvepltpsga mpnqaqmril ketelrkvkv lgsgafgtvy

721 kgiwipdgen vkipvaikvl rentspkank eildeayvma gvgspyvsrl lgicltstvq

781 lvtqlmpygc lldhvrenrg rlgsqdllnw cmqiakgmsy ledvrlvhrd laarnvlvks

841 pnhvkitdfg larlldidet eyhadggkvp ikwmalesil rrrfthqsdv wsygvtvwel

901 mtfgakpydg ipareipdll ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidsec rprfrelvse

961 fsrmardpqr fvviqnedlg paspldstfy rslledddmg dlvdaeeylv pqqgffcpdp

1021 apgaggmvhh rhrssstrsg ggdltlglep seeeaprspl apsegagsdv fdgdlgmgaa

1081 kglqslpthd psplqrysed ptvplpsetd gyvapltcsp qpeyvnqpdv rpqppspreg

1141 plpaarpaga tlerpktlsp gkngvvkdvf afggavenpe yltpqggaap qphpppafsp

1201 afdnlyywdq dppergapps tfkgtptaen peylgldvpv (서열 번호 4, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 이소형 c에 해당[호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001276865).

1 melaalcrwg lllallppga asttqvctgtd mkllpaspe thmlly qgcqvqgnl

61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng

121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla

181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc

241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp

301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan

361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp

421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv

481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec

541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc

601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg

661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel

721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp

781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr

841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft

901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm

961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda

1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strnm (서열 번호 5, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 이소형 d 전구체에 해당[호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001276866).

1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq

61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk

121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse

181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa

241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr

301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta

361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi

421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla

481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq

541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc

601 ths (서열 번호 6, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2 이소형 e에 해당[호모 사피엔스], 및 GenBank 수탁 번호 NP_001276867).

출원 전체에 걸쳐 주어진 정의에 기초하여, 당업자는 어떤 조합이 합성적으로 실행 가능하고 현실적인지를 알며, 예를 들어 일반적으로 서로 직접 연결된 헤테로원자를 유도하는 기의 조합은 고려되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 인식되는 임의의 정상적인 변동을 포함하는 범위를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 달리 명시되거나 달리 맥락으로부터 명백하지 않는 한, (더 크거나 더 적은) 한 방향으로 명시된 기준 값의 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하에 속하는 값의 범위를 지칭한다(이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하게 되는 경우는 제외함).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기질 또는 유기산 염, 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은, 이에 한정되지는 않으나, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르시닌산, 히드라밤산, 하이드로브론산, 염산, 하이드로요오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모인산, 판토테인산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아린산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 흔히 발생하는 아민산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥사논산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산 및 3차성 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시는 또한, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되어 형성된 염을 포함한다. 염 형태에서, 염의 양이온 또는 음이온에 대한 화합물의 비율은 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.

본원에 기술된 화합물은 화합물 그 자체뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 염, 및 해당되는 경우 이들의 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 상에서 약학적으로 허용 가능한 음이온과 양으로 하전된 기(예: 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 술파민산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 글루타민산염, 글루쿠론산염, 글루타르산염, 말레산염, 말레인산염, 숙신산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 토실레이트, 살리실산염, 젖산염, 나프탈렌술폰산염, 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.

본 개시의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태로 존재하거나 다른 용매 분자와 함께 용매화물로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물 및 아세톤 용매화물을 포함한다.

본원에서 사용된 "A, B, 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된", "A, B, 및 C로부터 선택된" 등의 표현은, 다르게 지시되지 않은 한, 상호 교환적으로 사용되고, 이들 모두는 A, B, 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉 하나 이상의 A들, 하나 이상의 B들, 하나 이상의 C들, 또는 이의 임의의 조합을 지칭한다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 포괄하는 것으로 기술되는 경우, 조성물은 또한 인용된 성분으로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 것으로 고려되는 것으로 이해된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 이를 포함하거나, 이를 포괄하는 것으로 기술되는 경우, 공정은 또한 인용된 공정 단계로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 또한, 본 발명이 작동 가능하게 유지되는 한, 특정 동작을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.

본 개시의 화합물은, 당업자에게 공지되었거나, 본원의 교시에 비추어 당업자에게 명백해질 수 있는, 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 분자의 제조 및 작용기 전환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 본 분야의 표준 교재로부터 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 몇 가지 소스에 한정되지는 않지만, 고전 교재, 예컨대 본원에 참조 문헌으로 포함되는, Smith, M. B., March, J.의 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; Greene, T.W., Wuts, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]; R. Larock의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; L. Fieser and M. Fieser의 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 L. Paquette(ed.)의 문헌[Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]이 본 분야의 숙련자들에게 공지된 유기 합성에 대한 유용하며 인정되는 참조 교재들이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 포유동물뿐만 아니라 세포주, 세포 배양, 조직 및 기관을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은, 예를 들어, 인간 또는 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지와 같은 적절한 비인간 포유동물일 수 있다. 대상체는 새 또는 가금류일 수도 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "필요로 하는 대상체"는 (치료될) 질환을 갖거나 (예방될) 질환에 걸릴 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애를 가진(예를 들어, 앓고 있는) 대상체일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상체는 전체 모집단에 비해 이러한 질환 또는 장애의 발생 위험이 증가된 대상체일 수 있다(즉, 전체 모집단에 비해 이러한 장애를 발생시키기 쉬운 대상체). 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하기 어렵거나 내성(즉, 치료에 반응하지 않거나 아직 반응하지 않은 본원에 개시된 질환 또는 장애)을 가질 수 있다. 대상체는 치료 시작 시 내성이 있을 수 있거나 치료 중에 내성이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대해 알려진 모든 효과적인 요법을 받고 실패하였다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 사전 요법을 투여받았다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태 또는 장애에 대항하기 위한 환자의 관리 및 치료를 기술하며, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 시험관 내 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수도 있다.

본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하는데 사용되거나, 이러한 목적을 위한 적절한 후보를 식별하는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하는", "예방" 또는 "보호하는"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 설명한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "일시적 근접성"은 하나의 치료제(화합물 번호 2(예: 화합물 번호 2A 또는 화합물 번호 2B))의 투여가 다른 치료제(예: 테모졸로마이드)의 투여 전 또는 후의 기간 내에 일어나서, 하나의 치료제의 치료 효과가 다른 치료제의 치료 효과와 중첩되는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 치료 효과는 다른 치료제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 구현예에서, "일시적 근접성"은 하나의 치료제의 투여가 다른 치료제의 투여 전 또는 후의 기간 내에 발생해서, 하나의 치료제와 다른 치료제 사이에 상승 효과가 있는 것을 의미한다. "일시적 근접성"은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다: 나이, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 병력, 치료제가 투여될 대상체의 치료 이력; 치료 또는 완화될 질환 또는 병태; 달성될 치료 결과; 투여량, 투여 빈도, 및 치료제의 투여 지속시간; 치료제의 약동학 및 약력학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)를 포함한다. 일부 구현예에서, "일시적 근접성"은 15분 이내, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 또는 24시간 이내를 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 다회 투여는 다른 치료제의 단일 투여에 일시적으로 근접하여 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 일시적 근접성은 치료 주기 중 또는 투여 요법 내에서 변경될 수 있다.

본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"이라는 어구는, 합당한 유익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증이 없는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 적절한 의학적 판단의 범주 내에 있는 이러한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 유효량"은 식별된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 약학적으로 유효한 양은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.

본 개시의 화합물이 추가로 염을 형성할 수 있는 경우, 이들 형태 모두가 청구된 개시의 범위 내에서 또한 고려되는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 일부 구현예에서, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 전구약물이기도 하다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기질 또는 유기산 염, 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은, 이에 한정되지는 않으나, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르시닌산, 히드라밤산, 하이드로브론산, 염산, 하이드로요오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모인산, 판토테인산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아린산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 흔히 발생하는 아민산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥사논산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산 및 3차성 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시는 또한, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되어 형성된 염을 포함한다. 염 형태에서, 염의 양이온 또는 음이온에 대한 화합물의 비율은 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.

약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 포유동물에게 투여될 때, 전체적으로 또는 부분적으로 표적화된 화합물로 전환되는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물의 전구약물은 또한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 개시의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화합물 중 카르복실산 작용기는 상응하는 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 중의 알코올 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.

화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 구강내, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉막내, 척수강내 및 비경구 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.

본 화합물을 이용하는 투여 계획은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 개시의 개시된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 확인할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 제제에 사용된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고형 충진제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 화합물은 본원에 기술된 범위에서 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물에 존재할 것이다.

다양한 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정이 본 개시의 화합물의 효과를 검출하는데 적합할 수 있다. 이들 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 분석은, 이에 한정되지는 않으나, 효소 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 분석, 리포터 유전자 검정, 시험관 내 세포 생존력 검정, 및 본원에 기재된 검정을 포함할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 상이한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시를 실시하는 데 유용한 상이한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시를 제한하지 않는다. 본 개시에 기초하여, 당업자는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.

본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 마치 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 본원에 통합되도록 표시된 것처럼 참조로서 본원에 통합된다. 공개문헌 및 특허 문헌의 인용이 관련 선행 기술이 있음을 인정하는 것은 아니며, 동일한 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정을 구성하지도 않는다. 본 발명이 지금까지 서면 기술을 통해 설명되었지만, 본 발명이 다양한 구현예로 실시될 수 있고, 상기 설명 및 하기 예들은 예시의 목적이며 뒤따르는 청구범위의 한정이 아님을 당업자라면 인지할 것이다.

실시예

실시예 1. GBM에 발현된 알로스테릭 EGFR 변이체에 대한 화합물 번호 1A의 선택성

EGFR 알로스테릭 돌연변이체에 대한 화합물 번호 1A 선택성을 평가하기 위해, 화합물 번호 1A에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 EGFR-WT, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, EGFR-A289V, 및 EGFR-G598V에서 결정하였다. 예를 들어, 도 1을 참고한다.

실시예 2. 화합물 번호 1A에 대한 혈장 및 뇌 농도

화합물 번호 1A가 뇌에 침투하는 능력을 평가하기 위해, 15 mg/kg으로 투여될 때 화합물 번호 1A에 대한 평균 혈장 및 뇌 농도를 결정하였다. 미결합 분배 계수(K_puu)는 0.19인 것으로 결정되었다. 예를 들어, 도 2를 참고한다. 도 10은 15 mg/kg으로 경구(PO) 투여 시 및 1 mg/kg으로 IV 볼루스를 통해 투여 시, 마우스에서 화합물 번호 1A의 평균 혈장 농도를 보여준다. 아래 표 A에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 1A를 15 mg/kg으로 경구(PO) 투여한 후 그리고 1 mg/kg으로 IV 볼루스를 통해 투여한 후, 마우스에 대한 약동학적(PK) 파라미터를 측정하였다.

^a50% PEG400/50% 물, 투명 용액 중 0.5 mg/ml; ^b0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.4% 트윈 80, 투명 용액 중 1.5 mg/ml. 표 A에 제시된 데이터는 근사치이며 실험적 및 기기적 변형을 거칠 수 있다.

실시예 3. 화합물 번호 1A와 알로스테릭 EGFR 돌연변이체의 생체 내 결합

pEGFR과 화합물 번호 1A의 투여 간의 관계는 BaF3-EGFR V2 이종이식 MI4029에서 결정하였다. 예를 들어, 도 3을 참고한다.

실시예 4. 화합물 번호 1A는 알로스테릭 EGFR 돌연변이체를 발현하는 두개내 PDX 종양의 종양 성장을 억제한다

종양 성장을 억제하는 화합물 번호 1A의 능력을 평가하기 위해, 50 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 5 mg/kg의 화합물 번호 1A로 치료했을 때, EGFR-Viii을 발현하는 GBM6 동소 뇌 환자 유래 이종이식 종양의 정규화된 생물발광 강도(BLI)를 결정하였다. 예를 들어, 도 4를 참고한다.

실시예 5. GBM에서 발현된 알로스테릭 EGFR 변이체에 대한 화합물 번호 2B의 선택성

EGFR 알로스테릭 돌연변이체에 대한 화합물 번호 2B의 선택성을 평가하기 위해, 화합물 번호 2B에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 EGFR-WT, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-A289V, 및 EGFR-G598V에서 결정하였다. 예를 들어, 도 5를 참고한다.

실시예 6. 화합물 번호 2B에 대한 혈장 및 뇌 농도

화합물 번호 2B가 뇌를 침투하는 능력을 평가하기 위해, 15 mg/kg으로 투여될 때 화합물 번호 2B에 대한 평균 혈장 및 뇌 농도를 결정하였다. 예를 들어, 도 6을 참고한다. 도 11은 15 mg/kg으로 경구(PO) 투여 시, 그리고 1 mg/kg으로 IV 볼루스를 통해 투여 시, 마우스에서 화합물 번호 2B의 평균 혈장 농도를 보여준다. 아래 표 B에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 2B를 15 mg/kg으로 경구(PO) 투여한 후, 그리고 1 mg/kg으로 IV 볼루스를 통해 투여한 후, 마우스에 대한 약동학적(PK) 파라미터를 측정하였다.

^a10% DMA: 40% PEG400: 50% 물, 투명 용액 중 0.50 mg/mL; ^b10% DMA: 40% PEG400:50% 물, 투명 용액 중 1.50 mg/mL . 표 B에 제시된 데이터는 근사치이며 실험적 및 기기적 변형을 거친다.

실시예 7. 화합물 번호 2B와 알로스테릭 EGFR 돌연변이체의 생체 내 결합

pEGFR과 화합물 번호 2B의 투여 간의 관계는 BaF3-EGFR V3 이종이식 MI4415에서 결정하였다. 예를 들어, 도 7을 참고한다.

실시예 8. 화합물 번호 2B는 알로스테릭 EGFR 돌연변이체를 발현하는 두개내 PDX 종양의 종양 성장을 억제한다

종양 성장을 억제하는 화합물 번호 2B의 능력을 평가하기 위해, 150 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 15 mg/kg의 화합물 번호 2B로 치료했을 때, EGFR-Viii을 발현하는 GBM6 동소 뇌 환자 유래 이종이식 종양의 정규화된 생물발광 강도(BLI)를 결정하였다. 예를 들어, 도 8을 참고한다.

실시예 9. GBM에서 발현된 알로스테릭 EGFR 변이체에 대한 오시머티닙의 선택성

EGFR 알로스테릭 돌연변이체에 대한 오시머티닙의 선택성을 평가하기 위해, 오시머티닙에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 EGFR-WT, EGFR-Viii, EGFR-Vii, EGFR-Vvi, 및 EGFR-A289V에서 결정하였다. 예를 들어, 도 9를 참고한다. 화합물 번호 1A 및 화합물 번호 2B와 비교하여 오시머티닙에 의한 효능 및 선택성은 유사하게 포획되지 않는다.

실시예 10. 화합물 번호 1A는 두개내 GBM6 환자 유래 종양을 발현하는 마우스에서 생존율을 증가시킨다

화합물 번호 1A에 대한 효능을 평가하기 위해, 50 mg/kg의 화합물 번호 1A로 경구 치료했을 때, 두개내 GBM6 환자 유래 종양을 발현하는 마우스의 생존율을 결정하였다. 도 12는 더 긴 투여 기간에 걸쳐 증가된 생존율을 보여준다.

실시예 11. 화합물 번호 2B는 두개내 GBM6 환자 유래 종양을 발현하는 마우스에서 생존율을 증가시킨다

화합물 번호 2B에 대한 효능을 평가하기 위해, 50 mg/kg의 화합물 번호 2B로 경구 치료했을 때, 두개내 GBM6 환자 유래 종양을 발현하는 마우스의 생존율을 결정하였다. 도 13은 더 긴 투여 기간에 걸쳐 증가된 생존율을 보여준다.

실시예 12. 화합물 번호 2B는 알로스테릭 EGFR 변이체의 스펙트럼의 강력하고 선택적인 억제를 달성하는 것으로 나타났다.

GBM 및/또는 NSCLC에서 발현된 알로스테릭 EGFR 변이체의 억제에 대한 화합물 번호 2B의 효능을 평가하기 위해, 화합물 번호 2B 억제 야생형 EGFR(H292), 증폭된 야생형 EGFR (A431), EGFRvIII, EGFRvII, EGFRvV1, EGFR-R222C, EGFR-C231F, EGFR-A289V, EGFR-C595S, EGFR-G598V, EGFR-D761Y, EGFR-G719C, EGFR-G719D, EGFR-G719R, EGFR-E746-A750del, EGFR-L858R, EGFR-E746-A750del+C797, 및 EGFR-E746-A750del+C797S+T790M에 대한 항증식성 IC₅₀ 값을 결정하였다. 예를 들어, 도 14a를 참고한다. 화합물 번호 2B는 10 nM 미만의 항-증식성 IC₅₀을 가지며 EGFR-R108K, EGFR-A298T, EGFR-S645C를 억제하는 것으로 추가로 입증되었다. 예를 들어, 도 14b를 참고한다. 화합물 번호 2B는 야생형 EGFR(H292)에 대해 낮은 활성을 가지며, 증폭된 야생형 EGFR(A431)에 대해 중간 정도의 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 오시머티닙에 대한 항증식성 IC₅₀ 값도 결정하였다. 예를 들어, 도 14c를 참고한다. 오시머티닙과 비교하여 화합물 번호 2B는 GBM에서 발생하는 EGFR 돌연변이에 대해 증가된 효능 및 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화합물 번호 2B는 C797S 내성 돌연변이에 대해 활성을 나타냈다. 도 22 및 도 23은 또한 GBM에서 발견되는 EGFR 변이체 및 돌연변이체에서 10배를 초과하는 선택성 및 NSCLC에서 내인성 내성 및 획득 내성을 보여준다.

실시예 13. 화합물 번호 2B는 종에 걸쳐 유리한 전임상 CNS PK 프로파일을 나타낸다.

마우스(15 mg/kg), 랫트(30 mg/kg), 및 개(30 mg/kg)에서 화합물 번호 2B의 PO 투여에 대한 PK 파라미터를 측정하였다. 예를 들어, 도 15~도 17을 참고한다. 마우스의 뇌에서 미결합 분할 계수(K_puu)는 0.19인 것으로 결정되었다. 랫트의 경우 K_puu는 뇌에서 0.81, 뇌척수액(CSF)에서 0.90인 것으로 결정되었다. 개에 대한 K_puu는 CSF에서 0.22인 것으로 결정되었다.

실시예 14. 화합물 번호 2B의 임상 연구.

본 연구는 화합물 번호 2B가 GBM 또는 NSCLC 환자의 치료를 위한 단일 제제로서 또는 다른 요법과 병용하여 평가되는 모듈로 구성된다.

각 모듈은 용량 증량 및 용량 확장 단계로 구성된다. 각 모듈에 등록된 환자는 다음과 같다:

모듈 1: 최초 수술 후 재발성/불응성(RR)을 가진 GBM 또는 EGFR C797S 또는 E18 돌연변이가 있는 NSCLC.

모듈 2: 테모졸로마이드(TMZ)를 이용한 치료에 적합한 환자에서의 GBM.

모듈 3: 수술적 절제에 적합한 EGFR C797S 또는 E18 돌연변이를 갖는 GBM 또는 NSCLC.

NSCLC 환자는 각 시험기관이 일상적으로 사용하는 검증된 NGS 검정법에 의해 확인된 문서화된 EGFR C797S 또는 엑손 18 돌연변이 상태이다. 또한, 동반 진단 검사에 의한 후향적 일치 시험을 위해 베이스라인 종양 샘플이 제공된다.

실시예 15. 화합물 번호 2B를 사용한 시험관 내 비가역적 억제

화합물 번호 2B의 비가역성은 Ba/F3 EGFRvIII에서의 휴약 연구로 결정하였다. 예를 들어, 도 18을 참조한다.

또한 C797S 돌연변이체에 대한 화합물 번호 2B의 비가역성을 결정하였고, 34 nM에서 24시간 이상 pEGFR Ex19/C797S을 억제한 반면, 1,000 nM 오시머티닙은 0.5시간 후에 완전한 휴약을 나타낸다. 예를 들어, 도 24를 참고한다.

실시예 16. 화합물 번호 1을 사용한 시험관 내 비가역적 억제

pEGFR(p1068)과 화합물 번호 1의 투여 사이의 관계를, EGFR-Viii을 발현하는 BaF3 동종이식 종양을 가진 마우스에서 결정하였다. 예를 들어, 도 19a를 참고한다.

실시예 17. 화합물 번호 1A를 사용한 생체 내 비가역적 억제

pEGFR(p1068)과 화합물 번호 1A의 투여 사이의 관계를, EGFR-Viii을 발현하는 BaF3 동종이식 종양을 가진 마우스에서 결정하였다. 예를 들어, 도 19b를 참고한다.

실시예 18. 화합물 번호 2B를 사용한 생체 내 비가역적 억제

pEGFR(p1068)과 화합물 번호 2B의 투여 사이의 관계를, EGFR-Viii을 발현하는 BaF3 동종이식 종양이 있는 마우스에서 결정하였다. 예를 들어, 도 19c를 참고한다.

실시예 19. 화합물 번호 2B를 사용한 생체 내 종양 성장 억제

종양 부피 중앙값(mm³)과 화합물 번호 2B의 투여 간의 관계를 EGFRvII를 발현하는 피하 GBM46 PDX 마우스 모델에서 결정하였다. 예를 들어, 도 20을 참고한다. 화합물 번호 2B를 40 mg/kg 또는 120 mg/kg으로 투여했을 때, Ba/F3-EGFR Exon19del + C797S 마우스 동종이식 모델에서 평균 종양 부피(mm³)와 화합물 번호 2B의 투여 간의 관계를 결정하였다. 예를 들어, 도 25 및 도 26을 참고한다.

실시예 20. 화합물 번호 2B는 EGFR Ex19del 및 Ex19del/C797S-유래 세포주를 억제한다

화합물 번호 2B가 EGFR WT에 대한 선택성을 희생시키지 않고 EGFR Ex19del 및 Ex19del/C797S-유래 세포주에 선택적으로 결합하는 능력은 아래 표 C에 나타나 있다. 화합물 번호 2B는 EGFR WT에 비해 EGFR Ex19del 및 Ex19del/C797S에 선택적인 비가역적 EGFR 억제제이다. 표 C에 제시된 데이터는 근사치이며 실험적 및 기기적 변형을 거친다.

실시예 21. 체중은 화합물 번호 2B의 영향을 받지 않는다.

체중 %와 화합물 번호 2B의 투여 간의 관계를 EGFRvII를 발현하는 피하 GBM46 PDX 마우스 모델에서 결정하였다. 예를 들어, 도 21을 참고한다.

용량 증량

각 모듈 내에서, 환자들은 처음에 용량 증량 단계에 등록된다.

모든 모듈은 400 mg, 600 mg, 800 mg, 및 1000 mg QD의 용량 수준(각 용량 수준에 대해 n=7)을 사용하는 베이즈 최적 간격(BOIN) 용량 증량 설계를 사용한다.

모듈 1에서만, 화합물 번호 2B의 용량 증량은 초기에 25 mg, 50 mg, 및 100 mg QD의 가속 적정으로 시작된다(각 용량에 대해 n=1임). 200 mg, 400 mg, 600 mg 및 800 mg QD뿐만 아니라 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg BID 용량 수준을 포함하는 BOIN 설계를 사용하여 잠재적 용량을 탐색한다.

또한, 모듈 1의 12명의 환자는 400 mg 또는 600 mg QD의 용량 요법 중 하나를 사용하여 음식 또는 효소 유도 항간질 약물(EIAD) 약물-약물 상호작용(DDI) 평가(치료 당 n=12)에 참여한다.

역충진된 약력학(PDc) 코호트(n=3)에서 화합물 번호 2B의 약력학 효과를 평가하기 위해, 선택된 GBM 환자가 모듈 1에 등록된다.

모듈 2 및 3의 경우, 모듈 1에 대해 결정된 RP2D보다 1 용량 수준이 낮은 제1 용량을 이용하여 3단계 용량 수준을 탐색할 수 있다.

각 모듈의 용량 증량 단계의 일차 목적은 단일 제제 또는 병용 요법으로서 화합물 번호 2B의 MTD를 식별하고 단일 제제 또는 병용 제제에 대한 RP2D를 결정하는 것이다. 화합물의 2B의 안전성 및 PK 프로파일을 검토하여 모듈의 용량 확장 단계를 개시해야 하는지 여부를 결정하고, 개시할 경우, MTD를 추천한다.

용량 확장

용량 확장 단계는 RP2D에서 화합물 번호 2B 단일 또는 병용 요법의 항종양 효과를 평가한다. 각 모듈에서 평가되는 코호트가 아래에 제공된다.

모듈 1:최초 종양 절제 후 재발성/불응성(RR) 질환을 가진 GBM 환자;및 표준 요법을 이용할 수 없거나 표준 요법이 적절하지 않은 EGFR C797S 또는 엑손 18 돌연변이를 가진 NSCLC 환자.

모듈 2:테모졸로마이드(TMZ)를 이용한 치료에 적합한 환자에서의 GBM.

모듈 3:새로 진단된 GBM(최초 종양 절제 전); 및 EGFR C797S 또는 E18 돌연변이를 가진 NSCLC

연구 치료

화합물 번호 2B는 21일 치료 주기로 경구 투여된다. 모듈 1 용량 증량 단계의 음식 효과 평가 부분의 결과에 따라, 화합물 번호 2B가 음식과 함께 투여될 수 있다.

연구 치료는 질환 진행(PD), 허용되지 않는 약물 관련 독성, 사망, 새로운 항암 요법 시작, 동의 철회 또는 추적관찰 실패 시까지 계속된다. 환자가 연구 약물을 견디고 임상적 이익을 얻고 있는 경우를 제외하고, 연구 치료는 마지막 환자의 첫 시험 방문 후 52주차에 중단된다. PD가 확인되었거나 후속 항암 요법을 시작하는 환자에서는 연구 치료가 중단된다.

유의한 독성의 증거 또는 진행성 질환)의 임상적 증거 없이 요법의 초기 주기를 완료하는 환자는 동일한 용량 수준으로 추가 21일 주기의 치료를 받을 수 있다.

연구 평가

환자는 연구 평가의 수집을 위해 치료 및 치료 후 기간 동안 병원 방문에 참석해야 한다.

종양 영상은 1차 8주기 동안 6주마다 1회, 그 후 12주마다 1회 수행되며, 적절한 경우, 종양 반응은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 또는 RANO에 의해 평가된다.

안전성 및 내약성은 이상반응(AE)의 보고; 임상 실험실 검사; 및 심전도(ECG), 심초음파(또는 MUGA) 및 신체검사 소견을 통해 평가한다. 용량 제한 독성은 NCI CTCAE, 버전 5.0을 사용하여 평가한다.

약동학 샘플링은 주기 1의 제1일 및 제15일, 및 각각의 후속 주기의 제1일에 수집된다.

탐색적 바이오마커 평가는 각 치료 주기마다 수집된 혈장 ctDNA 샘플에 대해 수행된다. GBM 환자에서, 평가는 베이스라인 및 EOT 시 수집된 CSF ctDNA에 대해 수행된다.

연구 약물/치료군, 용량 및 투여 방법

환자들은 각 모듈에서 다음 치료를 받는다:

모듈 1: 단일 제제 화합물 번호 2B

모듈 2: 화합물 번호 2B와 테모졸리미드의 조합

모듈 3: 단일 제제 또는 병용 요법으로서의 화합물 번호 2B

화합물 번호 2B를 경구 투여한다.

치료/연구 기간:

각 환자는 진행성 질환(PD), 사망 또는 환자 또는 시험자의 결정에 따른 중단 시까지 연구 치료를 계속한다. 각 환자에 대해 예상되는 치료 기간은 6개월이다.

전체 연구 기간은 약 4년이다.

실시예 22. 화합물 번호 2B의 임상 연구

EGFR 변이가 있는 재발성 GBM 환자 또는 특정 EGFR 돌연변이를 갖는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자에서 화합물 번호 2B의 제1상, 공개, 다기관 연구를 수행하였다. 연구 계획은 도 27에 나타나 있다.

본 연구의 단일 요법 용량 증량 부분은, CNS 질환을 동반하거나 동반하지 않고, EGFR 변이를 발현하는 재발성 GBM 또는 민감성 EGFR 돌연변이를 보유하는 진행성/전이성 NSCLC 환자에서 화합물 번호 2B를 평가한다. 제1상 연구는, 또한, CNS 약물 침투 및 표적 관련 변화 또는 ctDNA를 연수막 질환 환자의 CSF에서 추가로 평가하기 위한 연수막 질환(LMD) 코호트 및 예비 음식 효과 코호트를 포함한다. 안전성, PK, PDx, 및 내약성 데이터에 기초하여 조건부 RP2D가 확립되면, 안전성, PK, 및 효능의 예비 평가를 추가로 평가하기 위한 질환 특이적인 화합물 번호 2B 단일 요법을 탐색한다. 질환 특이적 확장은 1) EGFR 돌연변이 및 다른 변이체를 갖는 GBM을 갖는 특허, 및 2) G719S와 같은 희귀한 돌연변이 또는 C797S와 같은 획득된 돌연변이를 갖는 진행성/전이성 NSCLC를 갖는 특허를 포함한다. 일단 단일 요법 안전성이 확립되면, TMZ와 병용하여 화합물 번호 2B를 투여하여, EGFR 돌연변이 또는 변이체를 보유하는 재발성 GBM을 갖는 환자의 치료를 위한 안전성, 내약성 및 권장 병용 용량을 평가한다.

단일 요법 용량 증량

단일 요법으로서 화합물 번호 2B의 최대 내약 용량(MTD)은 가속 적정 후 베이즈 최적 간격(BOIN) 설계를 사용하여 추정된다. 시작 용량은 15 mg 1일 1회 경구 투여이다. 초기 용량 증량은 잠재적으로 치료 이하의 용량 수준을 받는 환자의 수를 최소화하기 위해 15 mg, 25 mg, 50 mg 및 100 mg 1일 1회(QD)의 단일 환자 코호트로의 가속 적정으로 제안된다.

2등급 이상의 약물 관련 이상반응이 관찰될 경우, 다중 환자 용량 코호트는 200 mg QD 또는 더 초기의 용량 수준에서 시작된다. 추가의 증분 용량을 BOIN 설계를 사용하여 탐색하여 MTD를 식별한다. 사전 지정된 용량 수준은 200 mg, 400 mg, 600 mg 및 800 mg QD를 포함한다. 이전에 등록된 용량 수준의 추가 확장 및 중간 용량 수준의 평가는 화합물 번호 2B의 안전성, PK, 예비 효능 및 PDx 활성을 추가로 평가하기 위해 수행된다.

연수막 질환(LMD) 코호트

LMD 코호트는, 연수막 질환을 가진 환자가 (LMD가 없는 환자에서) 단일 요법 용량 증량에서 내약성이 있는 것으로 식별된 용량 수준으로 화합물 번호 2B 치료를 받을 수 있게 한다. CSF 샘플링은 LMD 환자에서 CSF 악성 세포 수를 추적하고, CSF에서 연구 약물 PK뿐만 아니라 악성 세포 또는 ctDNA의 표적 특이적 변화를 평가하는 것을 가능하게 한다. 단일 요법 다중 환자 용량 수준이 SRC에 의해 내약성이 있는 것으로 간주된 후에만 LMD 코호트가 등록을 위해 개방된다. LMD 환자들은 화합물 번호 2B를 매일 투여 받고, 단일 요법 용량 증가에 따라 평가를 받는다.

예비 음식 효과(FE) 코호트

예비 FE 코호트를 평가하여 화합물 번호 2B의 PK에 대한 음식의 영향에 대한 예비 정보를 얻는다. 환자에게는 섭식/공복 상태로 투여한다. PK는 새로운 PK 및 안전성 데이터에 기반하여 200 mg QD 또는 다른 용량으로 수득된다. 적어도 하나의 용량 수준이 단일 요법 용량 확장 코호트에서 내약성이 있는 것으로 간주되는 것을 초과하지 않은 한, 용량 수준은 FE 코호트에서 시험되지 않는다. 고지방 FE로부터의 데이터가 나타내는 경우, 화합물 번호 2B의 PK에 대한 저지방 식사의 효과는 이 코호트의 일부로서 평가된다.

용량 확장 코호트

RP2D가 단일 요법 용량 증량에서 일시적으로 확립되면, RP2D의 확인 및 예비 효능의 평가는 질환 특이적 확장 코호트에서 추적된다. 용량 확장은 다음의 질환 특이적 코호트에 환자를 등록시킨다:

· 확인된 EGFR 변이가 있는 재발성 GBM

· CNS 전이를 동반하거나 동반하지 않고, 1차 치료 환경에서 3세대 EGFR 억제제(예: 오시머티닙) 및 백금 표준 치료 요법 후 획득 내성EGFR 돌연변이(C797S)가 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC.

· 종양원성 흔하지 않은 EGFR 돌연변이(G719A/C/D/R/S, S768I, V769L, E709G/A, D716Y 또는 의뢰자가 검증한 기타 돌연변이)를 갖는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC로서, CNS 전이가 있거나 없는 상태에서, EGFR 억제제 및 백금 표준 치료 요법 후 진행된 NSCLC.

단일 RP2D는 GBM 및 NSCLC 둘 다에 걸친 용량 증량으로부터 예상된다. 그러나, 새로 대두된 데이터에 기반하여 질환 특이적 용량 증량이 권장되는 경우, 추가 용량 조정은 환자의 특정 군 내에서 일어난다. RP2D는, 전체적이든, 필요에 따라 질환 특이적이든, 전체 안전성 및 내약성, PK, PDx 및 예비 항종양 활성에 기초하여 선택된다.

테모졸로마이드(TMZ) 병용

용량 확인 평가는, EGFR 변이를 가진 재발성 GBM 환자에서 TMZ와 병용되는 화합물 번호 2B를 이용하여 수행된다. 화합물 번호 2B의 초기 용량은 단일 요법 용량 증량 중에 식별된 예비 RP2D보다 적어도 1단계 낮은 용량 수준에서 시작한다. TMZ와 병용하는 화합물 번호 2B의 최대 용량은 단일 요법 MTD를 초과하지 않는다. TMZ는 표준 치료에 따라 다음의 환경에서 투여된다: 각 주기의 제1~5일에 150 mg/m² PO(28일).

화합물 번호 2B 용량 증량 또는 감량에 대한 권장사항은 BOIN 설계를 사용한 병용 치료의 주기 1 동안 관찰된 DLT 및 병용 요법에 대한 안전성, 내약성 및 이용 가능한 PK의 전체 검토를 기반으로 한다. 병용 MTD는 적어도 9명의 등록된 환자의 용량 수준으로 정의되며, 다음 단계로서 감량이 권장되지 않는다.

연구 치료

화합물 번호 2B는 21일 치료 주기에서 단일 요법으로 매일 경구 투여되거나 28일 치료 주기에서 TMZ와 병용하여 매일 경구 투여된다. 연구 치료는 질환 진행(PD), 허용되지 않는 약물 관련 독성, 사망, 새로운 항암 요법 시작, 동의 철회 또는 추적 관찰 실패 시까지 계속된다.

연구 평가

종양 영상이 수집된다. 종양 반응은, 적절하게, RECIST 버전 1.1을 사용하여 평가하거나, RANO에 의해 평가한다. 안전성 및 내약성은 이상반응(AE)의 보고, 임상 실험실 검사, 심전도(ECG), 심초음파(또는 MUGA) 및 신체검사 소견을 통해 평가한다. 약동학적 샘플링은 치료 주기 동안 수집되고 평가된다. 탐색적 바이오마커 평가는 각 치료 주기마다 수집된 혈장 ctDNA, CTC 및 혈청 샘플에 대해 수행된다. CNS 질환이 있는 환자의 경우, 수집한 CSF에 대한 평가를 실시한다.

연구 약물/치료군, 용량 및 투여 방법

환자들은 단일 제제로 또는 경구 투여되는 TMZ와 병용하여 매일 화합물 번호 2B를 경구 투여받는다.

용량은 다음을 포함하는 용량 증량 부분 동안에 평가된다:

· 공복 상태에서 투여된 단일 제제로서의 화합물 번호 2B: 15, 25, 50, 100, 200, 400, 600 및 800 mg QD. 안전성 및 PK에 따라 중간 용량 수준을 평가한다.

· 음식 효과 평가를 위해, 화합물 번호 2B는 단일 요법으로서 내약성이 있는 것으로 간주된 것보다 적어도 1 용량 수준 낮게 투여되고, 공복 상태 또는 섭식(저지방 또는 고지방 식사) 상태에서 투여될 것이다. 음식 효과 코호트에 대한 사전 지정된 명목 용량은 새로운 안전성 및 PK 데이터에 따라 화합물 번호 2B의 200 mg 또는 400 mg이다.

· TMZ와 병용되는 화합물 번호 2B의 경우, TMZ와 병용된 화합물 번호 2B의 초기 용량은 단일 요법 용량 증량 중에 식별된 예비 RP2D보다 적어도 1단계 낮은 용량 수준에서 시작한다. TMZ와 병용하는 화합물 번호 2B의 최대 용량은 단일 요법 MTD를 초과하지 않는다. TMZ는 다음의 환경에서 표준 치료에 따라 투여된다: 각 28일 주기의 제1~5일에 150 mg/m² PO.

연구의 용량 증량 부분에서 확인된 임시 RP2D 용량이 용량 확장 코호트에 사용된다.

등가물

본 개시의 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 청부된 청구범위에 있어서, 문맥상 명확하게 달리 표시되지 않는 한 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로서 포함된다. 전술한 설명은 단지 예시의 목적으로 제시되었으며, 개시된 정확한 형태로 본 개시를 제한하려는 것이 아니라, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 제한하고자 한다.

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735 Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile 740 745 750 Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu 755 760 765 Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg 770 775 780 Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu 785 790 795 800 Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg 805 810 815 Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly 820 825 830 Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala 835 840 845 Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe 850 855 860 Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp 865 870 875 880 Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg 885 890 895 Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 900 905 910 Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala 915 920 925 Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro 930 935 940 Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met 945 950 955 960 Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe 965 970 975 Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu 980 985 990 Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu 995 1000 1005 Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr 1010 1015 1020 Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly 1025 1030 1035 Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg 1040 1045 1050 Asn Met 1055 <210> 6 <211> 603 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu 1 5 10 15 Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu 20 25 30 Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln 35 40 45 Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val 50 55 60 Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp 65 70 75 80 Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr 85 90 95 Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu 100 105 110 Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn 115 120 125 Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His 130 135 140 Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg 145 150 155 160 Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly 165 170 175 Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly 180 185 190 Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu 195 200 205 Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala 210 215 220 Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala 225 230 235 240 Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu 245 250 255 Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn 260 265 270 Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His 275 280 285 Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys 290 295 300 Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu 305 310 315 320 Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly 325 330 335 Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp 340 345 350 Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln 355 360 365 Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala 370 375 380 Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val 385 390 395 400 Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln 405 410 415 Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly 420 425 430 Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His 435 440 445 Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu 450 455 460 His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala 465 470 475 480 Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr 485 490 495 Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu 500 505 510 Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg 515 520 525 His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val 530 535 540 Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr 545 550 555 560 Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro 565 570 575 Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala 580 585 590 Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser 595 600 <210> 7 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn Pro 1 5 10 15 His Val Cys Ala Arg 20 <210> 8 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro 1 5 10 15 Tyr Val Ser Arg 20

Claims

필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 약학적 유효량의 화합물 번호 1:

화합물 번호 2:

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
약학적 유효량의 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.
필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 1, 화합물 번호 2, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 교모세포종(GBM) 또는 이의 임의의 아형인, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 교모세포종인, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 재발성 교모세포종인, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이의 임의의 아형인, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 진행성 또는 전이성 NSCLC인, 방법 또는 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 NSCLC이고, 상기 암은 뇌척수액(CSF)으로 전이된 것인, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 NSCLC이고, 상기 암은 뇌로 전이된, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중추 신경계(CNS) 질환을 갖는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 연수막 질환을 갖는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2A, 화합물 번호 2B, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2A 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2B 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도:
약 15±10 mg, 약 15±5 mg, 약 15±4 mg, 약 15±3 mg, 약 15±2 mg, 또는 약 15±1 mg(예: 약 15 mg);
약 25±10 mg, 약 25±5 mg, 약 25±4 mg, 약 25±3 mg, 약 25±2 mg, 또는 약 25±1 mg(예; 약 25 mg);
약 50±10 mg, 약 50±5 mg, 약 50±4 mg, 약 50±3 mg, 약 50±2 mg, 또는 약 50±1 mg(예: 약 50 mg);
약 100±20 mg, 약 100±10 mg, 약 100±5 mg, 약 100±4 mg, 약 100±3 mg, 약 100±2 mg, 또는 약 100±1 mg(예: 약 100 mg);
약 150±20 mg, 약 150±10 mg, 약 150±5 mg, 약 150±4 mg, 약 150±3 mg, 약 150±2 mg, 또는 약 150±1 mg(예: 약 150 mg); 약 200±20 mg, 약 200±10 mg, 약 200±5 mg, 약 200±4 mg, 약 200±3 mg, 약 200±2 mg, 또는 약 200±1 mg(예: 약 200 mg);
약 300±20 mg, 약 300±10 mg, 약 300±5 mg, 약 300±4 mg, 약 300±3 mg, 약 300±2 mg, 또는 약 300±1 mg(예: 약 300 mg);
약 400±50 mg, 약 400±40 mg, 약 400±30 mg, 약 400±20 mg, 약 400±10 mg, 약 400±5 mg, 약 400±4 mg, 약 400±3 mg, 약 400±2 mg, 또는 약 400±1 mg(예: 약 400 mg);
약 500±50 mg, 약 500±40 mg, 약 500±30 mg, 약 500±20 mg, 약 500±10 mg, 약 500±5 mg, 약 500±4 mg, 약 500±3 mg, 약 500±2 mg, 또는 약 500±1 mg(예: 약 500 mg);
약 600±50 mg, 약 600±40 mg, 약 600±30 mg, 약 600±20 mg, 약 600±10 mg, 약 600±5 mg, 약 600±4 mg, 약 600±3 mg, 약 600±2 mg, 또는 약 600±1 mg(예: 약 600 mg);
약 800±50 mg, 약 800±40 mg, 약 800±30 mg, 약 800±20 mg, 약 800±10 mg, 약 800±5 mg, 약 800±4 mg, 약 800±3 mg, 약 800±2 mg, 또는 약 800±1 mg(예: 약 800 mg); 또는
약 1000±50 mg, 약 1000±40 mg, 약 1000±30 mg, 약 1000±20 mg, 약 1000±10 mg, 약 1000±5 mg, 약 1000±4 mg, 약 1000±3 mg, 약 1000±2 mg, 또는 약 1000±1 mg(예: 약 1000 mg).
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 15±10 mg, 약 15±5 mg, 약 15±4 mg, 약 15±3 mg, 약 15±2 mg, 또는 약 15±1 mg(예: 약 15 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 25±10 mg, 약 25±5 mg, 약 25±4 mg, 약 25±3 mg, 약 25±2 mg, 또는 약 25±1 mg(예: 약 25 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 50±10 mg, 약 50±5 mg, 약 50±4 mg, 약 50±3 mg, 약 50±2 mg, 또는 약 50±1 mg(예: 약 50 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 100±20 mg, 약 100±10 mg, 약 100±5 mg, 약 100±4 mg, 약 100±3 mg, 약 100±2 mg, 또는 약 100±1 mg(예: 100 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 150±20 mg, 약 150±10 mg, 약 150±5 mg, 약 150±4 mg, 약 150±3 mg, 약 150±2 mg, 또는 약 150±1 mg(예: 약 150 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 200±20 mg, 약 200±10 mg, 약 200±5 mg, 약 200±4 mg, 약 200±3 mg, 약 200±2 mg, 또는 약 200±1 mg(예: 약 200 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 300±20 mg, 약 300±10 mg, 약 300±5 mg, 약 300±4 mg, 약 300±3 mg, 약 300±2 mg, 또는 약 300±1 mg(예: 약 300 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물, 또는 용도.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 400±50 mg, 약 400±40 mg, 약 400±30 mg, 약 400±20 mg, 약 400±10 mg, 약 400±5 mg, 약 400±4 mg, 약 400±3 mg, 약 400±2 mg, 또는 약 400±1 mg(예: 약 400 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 500±50 mg, 약 500±40 mg, 약 500±30 mg, 약 500±20 mg, 약 500±10 mg, 약 500±5 mg, 약 500±4 mg, 약 500±3 mg, 약 500±2 mg, 또는 약 500±1 mg(예: 약 500 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 600±50 mg, 약 600±40 mg, 약 600±30 mg, 약 600±20 mg, 약 600±10 mg, 약 600±5 mg, 약 600±4 mg, 약 600±3 mg, 약 600±2 mg, 또는 약 600±1 mg(예: 약 600 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800±50 mg, 약 800±40 mg, 약 800±30 mg, 약 800±20 mg, 약 800±10 mg, 약 800±5 mg, 약 800±4 mg, 약 800±3 mg, 약 800±2 mg, 또는 약 800±1 mg(예: 약 800 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 1000±50 mg, 약 1000±40 mg, 약 1000±30 mg, 약 1000±20 mg, 약 1000±10 mg, 약 1000±5 mg, 약 1000±4 mg, 약 1000±3 mg, 약 1000±2 mg, 또는 약 1000±1 mg(예: 약 1000 mg)의 일일 투여량으로 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 테모졸로마이드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 치료적 유효량의 테모졸로마이드와 병용하여 투여되는, 방법, 화합물 또는 용도.