KR20230090336A - 당뇨병 및 관련된 대사성 질환을 치료하기 위한 방법 및 화합물 - Google Patents
당뇨병 및 관련된 대사성 질환을 치료하기 위한 방법 및 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 당뇨병(예컨대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병)을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 그것의 사용 방법을 제공한다. 일부 측면으로, 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 인슐린 유사 성장 인자 2("IGF-2") 또는 그것의 변이체를 대상체에게 각각의 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 상이한 시점에 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 일일 용량은 적어도 65 μg의 IGF-2를 포함한다. 다른 측면으로, IGF-2 또는 그것의 변이체를 함유하는 화합물, 조성물, 및 방법은 필요로 하는 환자의 장애, 예컨대 제1형 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용된다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 방식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 2021년 10월 12일에 생성된 상기 ASCII 사본은 명칭이 1462-0017SeqListing.txt이며 크기가 1,966 바이트이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 제 63/090,943호 및 2021년 8월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 제 63/234,862호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 출원은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
흔히 당뇨병으로도 언급되는 진성 당뇨병(DM)은 전세계적으로 주요한 의료 문제이다. 2015년 현재, 전세계적으로 4억 1500만명이 당뇨병이 있는 것으로 추정되며, 제2형 DM이 사례의 약 90%를 차지한다. 이것은 성인 인구의 8.3%를 나타내며, 여성과 남성에서 동일한 비율이다. DM의 발생률은 대부분의 세계 인구에서 증가하고 있다.
당뇨병은 장기간에 걸쳐 높은 혈당 수준이 있는 대사성 질환 군이다. 고혈당의 증상에는 빈뇨, 증가된 갈증, 및 증가된 배고픔이 포함된다. 만약 치료되지 않은 채로 있으면, 당뇨병은 많은 합병증을 유발할 수 있다. 급성 합병증에는 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis), 비케톤성 고삼투압성 혼수(non-ketotic hyperosmolar coma), 또는 사망이 포함될 수 있다. 심각한 장기 합병증에는 심장 질환, 뇌졸중(stroke), 만성 신부전(chronic kidney failure), 족부 궤양(foot ulcer), 및 눈에 대한 손상이 포함된다.
당뇨병은 예를 들어, 인슐린을 충분히 생성하지 않는 췌장으로 인한 것이거나 생성된 인슐린에 적절하게 반응하지 않는 신체의 세포로 인한 것이다. 진성 당뇨병에는 3가지의 주요 유형이 있다.
제1형 DM은 췌장이 충분한 인슐린을 생성하지 못하는 것으로부터 발생한다. 이 형태는 이전에는 "인슐린 의존성 진성 당뇨병"(IDDM) 또는 "소아 당뇨병"으로 언급되었다. 원인은 알려져 있지 않다.
제2형 DM은 세포가 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는 병태인 인슐린 저항성으로 시작된다. 질환이 진행됨에 따라, 인슐린 부족이 또한 발생할 수 있다. 이 형태는 이전에는 "비인슐린 의존성 진성 당뇨병"(NIDDM) 또는 "성인 발병 당뇨병"으로서 언급되었다. 제2형 DM의 일차 원인은 과도한 체중, 및 운동 부족이다.
임신성 당뇨병은 제3의 주요 형태이며 이전에 당뇨병 이력이 없는 임산부가 고혈당 수준을 보일 때 발생한다.
제1형 DM은 인슐린 주사로 관리될 수 있다. 제2형 DM은 인슐린이 있거나 없는 약물치료로 치료될 수 있다. 임신성 당뇨병은 일반적으로 아기의 출산 후에 해결된다.
인슐린의 사용은 환자에게 값비싸고 불편한 매일 주사를 필요로 할 수 있다. 더불어, 인슐린의 사용은 저혈당, 두통, 배고픔, 쇠약, 발한, 떨림, 과민성, 집중력 장애, 빠른 호흡, 빠른 심장 박동, 기절, 또는 발작을 유발할 수 있다. 인슐린 요법이 효과적이기 위해서는 지속적인 매일 요법을 필요로 한다.
본원에 기술된 측면은 인슐린 유사 성장 인자 2("IGF-2") 또는 그것의 변이체를 사용하여 당뇨병 및 관련된 병태를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 경우에, 치료는 지속적인 매일 주사에 대한 필요성 및 매일 인슐린 요법의 부작용 및 비용을 제거하는 장기 결과를 제공한다.
본원에 기술된 측면은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 대상체에게 각각의 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 상이한 날에 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병(및 관련 병태)을 치료하는 방법을 제공하며, 각각의 일일 용량은 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
추가의 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 약 65 μg/대상체 체중 kg 내지 대상체 체중 kg당 약 1626 μg의 양으로 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 약 65 μg/대상체 체중 kg 내지 대상체 체중 kg당 약 813 μg의 양으로 투여함으로써 혈중 글루코스 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.
추가의 측면은 대상체의 혈당 수준을 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받지 않은 대상체와 비교하여 거의 정상 수준으로 저하시키기에 충분한 양의 IGF-2 또는 그것의 변이체, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본원에 기술된 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 N의 상이한 각각의 날에 대상체에게 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하는 단계를 포함한다. 이 측면에서, N은 적어도 5이며, (a) N 및 (b) N의 상이한 각각의 날에 대상체에게 투여되는 IGF-2 또는 그것의 변이체의 일일 용량은 (i) 대상체의 글루코스 수준을 N의 상이한 날이 끝나기 전에 거의 정상 수준으로 감소시키고, (ii) 대상체의 글루코스 수준을 N의 상이한 날이 끝난 후 적어도 10일 동안 거의 정상 수준으로 유지하기에 충분히 높다.
본원에 기술된 측면은 치료를 필요로 하며 체중이 있는 대상체에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
본원에 기술된 측면은 체중이 있는 대상체에서 제1형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
본원에 기술된 추가의 측면은 당뇨병이 있고 체중이 있는 대상체의 혈류 중의 인슐린 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
본원에 기술된 측면은 당뇨병이 있고 체중이 있는 대상체에서 기능적 베타 세포의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
또한 본원에 기술된 추가의 측면은 체중이 있는 대상체에서 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
도 1-4는 당뇨병이 스트렙토조토신(STZ)으로 유도되었고 IGF-2가 3,000 μg/kg(1/1 용량)의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 혈당 수준을 도시한다;
도 5a, 5b, 6a, 및 6b는 당뇨병이 STZ로 유도되었고 IGF-2가 800 μg/kg(1/4 용량)의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 7-10은 당뇨병이 표시된 시점에 STZ로 유도되었고 IGF-2가 300 μg/kg(1/10 용량)의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 11a, 11b, 12a, 및 12b는 당뇨병이 STZ로 유도되었고 IGF-2가 12,000 μg/kg의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 13은 40 μg의 IGF-2(총 IGF-2 및 유리 IGF-2)의 복강내(IP) 주사 후에 시간 경과에 따른 마우스에서의 IGF-2의 예시의 혈액 농도를 도시한다;
도 14는 인슐린의 효과를 IGF-2에 비교하는 실험에서 시간 경과에 따른 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 15는 도 1-4에 도시된 4개의 STZ 처리 마우스 실험에 대한 평균 혈당 수준을 도시한다;
도 16a 및 도 16b는 STZ 처리 마우스에서 IGF-2의 주사 후 글루코스 수준 및 IGF-2 수준에 미치는 IGF-2의 예시의 단기 효과를 도시한다;
도 17은 STZ 처리 마우스에서 글루코스 수준에 미치는 IGF-2의 예시의 장기 효과를 도시한다;
도 18은 IGF-2로의 치료에 대한 영구적인 반응을 나타내지 않은 4마리의 마우스에서의 글루코스 수준을 도시한다;
도 19는 IGF-2로의 치료 후 4주 후에 4마리의 STZ 처리 마우스에서 인슐린 수준의 증가를 도시한다;
도 20은 IGF-2로 치료된 STZ 처리 마우스에서 예시의 당 부하 검사의 결과를 도시한다;
도 21은 STZ 처리 마우스에 대한 췌장 조직학 결과를 도시한다;
도 22a, 도 22b 및 도 22c는 IGF-2로 치료된 STZ 처리 마우스에서 인슐린 양성 세포에 대한 췌장샘의 면역조직화학 염색의 결과 및 영구 치유된 및 비영구 치유된 마우스에 대한 관련된 글루코스 반응 결과를 도시한다;
도 23은 IGF-2가 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 db/db 마우스의 제1 그룹에 대한 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 24는 IGF-2가 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 db/db 마우스의 제2 그룹에 대한 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 25a 및 도 25b는 IGF-2가 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 db/db 마우스의 제3 및 제4 그룹에 대한 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 26은 IGF-2로의 장기간 처리가 db/db 마우스에서 혈청 인슐린의 수준을 어떻게 향상시키는지를 입증하는 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 27은 IGF-2로 db/db 마우스를 치료한 후 인슐린 및 글루카곤에 대해 양성으로 테스트되는 췌장샘 세포의 수를 보여주는 예시의 조직병리학 결과를 제공한다;
도 28은 IGF-2로 치료된 db/db 마우스에서 인슐린 양성 세포에 대한 췌장샘의 면역조직화학 염색의 결과를 도시한다;
도 29는 IGF-2가 NOD 마우스에서 제1형 당뇨병의 발병에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 실험 결과를 도시한다;
도 30a는 IGF-2가 NOD 마우스에서 제1형 당뇨병의 발병에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 또 다른 실험 결과를 도시한다;
도 30b는 IGF-2로의 치료 후 2주 후의 혈청 인슐린 수준을 도시한다;
도 31은 시험관내에서 글루코스 유도 후 세포 증식 및 인슐린 분비에 미치는 IGF-2의 다양한 수준의 효과를 도시한다;
도 32는 GLP-1로의 치료와 비교하여 IGF-2로의 치료 후 MTT 염색을 사용하는 STZ 처리 마우스 샘세포의 생존력을 도시한다; 그리고
도 33은 IGF-2로의 치료가 인간 췌장 샘세포에서 글루코스 펄스에 대한 인슐린 반응을 어떻게 변경시키는지를 도시한다.
도 5a, 5b, 6a, 및 6b는 당뇨병이 STZ로 유도되었고 IGF-2가 800 μg/kg(1/4 용량)의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 7-10은 당뇨병이 표시된 시점에 STZ로 유도되었고 IGF-2가 300 μg/kg(1/10 용량)의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 11a, 11b, 12a, 및 12b는 당뇨병이 STZ로 유도되었고 IGF-2가 12,000 μg/kg의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 13은 40 μg의 IGF-2(총 IGF-2 및 유리 IGF-2)의 복강내(IP) 주사 후에 시간 경과에 따른 마우스에서의 IGF-2의 예시의 혈액 농도를 도시한다;
도 14는 인슐린의 효과를 IGF-2에 비교하는 실험에서 시간 경과에 따른 예시의 혈당 수준을 도시한다;
도 15는 도 1-4에 도시된 4개의 STZ 처리 마우스 실험에 대한 평균 혈당 수준을 도시한다;
도 16a 및 도 16b는 STZ 처리 마우스에서 IGF-2의 주사 후 글루코스 수준 및 IGF-2 수준에 미치는 IGF-2의 예시의 단기 효과를 도시한다;
도 17은 STZ 처리 마우스에서 글루코스 수준에 미치는 IGF-2의 예시의 장기 효과를 도시한다;
도 18은 IGF-2로의 치료에 대한 영구적인 반응을 나타내지 않은 4마리의 마우스에서의 글루코스 수준을 도시한다;
도 19는 IGF-2로의 치료 후 4주 후에 4마리의 STZ 처리 마우스에서 인슐린 수준의 증가를 도시한다;
도 20은 IGF-2로 치료된 STZ 처리 마우스에서 예시의 당 부하 검사의 결과를 도시한다;
도 21은 STZ 처리 마우스에 대한 췌장 조직학 결과를 도시한다;
도 22a, 도 22b 및 도 22c는 IGF-2로 치료된 STZ 처리 마우스에서 인슐린 양성 세포에 대한 췌장샘의 면역조직화학 염색의 결과 및 영구 치유된 및 비영구 치유된 마우스에 대한 관련된 글루코스 반응 결과를 도시한다;
도 23은 IGF-2가 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 db/db 마우스의 제1 그룹에 대한 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 24는 IGF-2가 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 db/db 마우스의 제2 그룹에 대한 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 25a 및 도 25b는 IGF-2가 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 db/db 마우스의 제3 및 제4 그룹에 대한 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 26은 IGF-2로의 장기간 처리가 db/db 마우스에서 혈청 인슐린의 수준을 어떻게 향상시키는지를 입증하는 예시의 실험 결과를 도시한다;
도 27은 IGF-2로 db/db 마우스를 치료한 후 인슐린 및 글루카곤에 대해 양성으로 테스트되는 췌장샘 세포의 수를 보여주는 예시의 조직병리학 결과를 제공한다;
도 28은 IGF-2로 치료된 db/db 마우스에서 인슐린 양성 세포에 대한 췌장샘의 면역조직화학 염색의 결과를 도시한다;
도 29는 IGF-2가 NOD 마우스에서 제1형 당뇨병의 발병에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 실험 결과를 도시한다;
도 30a는 IGF-2가 NOD 마우스에서 제1형 당뇨병의 발병에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 또 다른 실험 결과를 도시한다;
도 30b는 IGF-2로의 치료 후 2주 후의 혈청 인슐린 수준을 도시한다;
도 31은 시험관내에서 글루코스 유도 후 세포 증식 및 인슐린 분비에 미치는 IGF-2의 다양한 수준의 효과를 도시한다;
도 32는 GLP-1로의 치료와 비교하여 IGF-2로의 치료 후 MTT 염색을 사용하는 STZ 처리 마우스 샘세포의 생존력을 도시한다; 그리고
도 33은 IGF-2로의 치료가 인간 췌장 샘세포에서 글루코스 펄스에 대한 인슐린 반응을 어떻게 변경시키는지를 도시한다.
본원에 기술된 측면은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 대상체에게 각각의 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 상이한 날에 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병(및 관련 병태)을 치료하는 방법을 제공하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 용어 "정상 수준"은 만약 글루코스 수준(예컨대, 약 60 내지 약 110 mg/dL의 인간에서의 글루코스 수준)이 유지되었다면 대상체가 치료를 필요로 할 것으로 간주되지 않을 수준을 지칭한다.
본원에 기술된 동물 실험은 마우스에 적응된 IGF-2 용량을 사용하여 마우스에서 수행되었다. IGF-2로 인간을 치료하기 위하여 인간 등가 용량(HED)이 사용될 것으로 예상된다. 이 측면에서, IGF-2 및 그것의 변이체에 대한 HED 용량은 확립된 미국 식품의약국 가이드라인을 따라 계산되었다. Nair AB, Jacob S., A simple practice guide for dose conversion between animals and human, J Basic Clin Pharma 2016;7:27-31. 예를 들어, 마우스 IGF-2 용량을 토대로 한 HED IGF-2 용량은 마우스 용량을 12.3으로 나눔으로써 얻어진다. 이 측면에서, 800 μg/kg의 마우스 IGF-2 용량은 인간에서 65 μg/kg 용량에 상응하며, 3000 μg/kg의 마우스 IGF-2 용량은 인간에서 244 μg/kg 용량에 상응하며, 12,000 μg/kg의 마우스 IGF-2 용량은 인간에서 976 μg/kg 용량에 상응한다. IGF-2 및 그것의 변이체에 대한 HED는, 본원에서 기술된 것과 같이, 마우스 용량을 12.3으로 나눔으로써 계산될 수 있다. 또 다른 측면으로, IGF-2 및 그것의 변이체의 용량은 예를 들어 인간에서 적어도 800, 3,000, 또는 12,000 μg/kg일 수 있다.
본원에서 기술된 것과 같이, IGF-2 및 그것의 변이체는 고혈당증(hyperglycemia), 제1형 및 제2형 당뇨병, 및 관련된 자가면역 장애를 가진 대상체에서 "정상혈당"(즉, 정상 범위의 혈당 수준)을 유지하기 위해 다양한 치료 옵션을 제공한다. 이론에 매이지 않으면서, 본원에 기술된 데이터를 토대로 하여, IGF-2는 혈중 혈청 인슐린 수준 및 기능적 베타 췌장 세포의 수를 증가시킨다. 중요하게, 이들 효과는 단기 치료(예컨대, 30일 이하) 또는 장기 치료에 사용될 수 있다. 더불어, 정상혈당 효과는 많은 경우에 치료가 중단된 후에도 유지된다. 이 측면에서, 본원에 기술된 것과 같이 IGF-2로의 치료는 제2형 당뇨병과 같은 병태를 치료하고 제1형 당뇨병과 같은 병태의 발병을 지연 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 더불어, IGF-2 및 그것의 변이체로의 치료는, 본원에 기술된 것과 같이, 제2형 당뇨병의 발병을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, IGF-2 치료는 당뇨병의 위험이 있거나 전당뇨병인 것으로 진단된 대상체에서 제2형 당뇨병의 발병을 예방 또는 제거하기 위하여 사용될 수 있다.
용어 "당뇨병"에는 일반적으로, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 임신성 당뇨병이 포함된다. "당뇨병에 관련된 병태"에는 비정상적인 인슐린 저항성, 비정상적인 혈당 수준, 비정상적인 인슐린 수준, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 글리코실화된 헤모글로빈 수준, 대사성 증후군, 증가된 혈압, 고혈당, 허리 주변의 과잉 체지방, 또는 비정상적인 콜레스테롤 또는 트라이글리세라이드 수준 또는 그것들의 조합이 포함된다. IGF-2 및 변이체는 당뇨병에 관련된 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "IGF-2"는 인간 인슐린 유사 성장 인자 2 및 그것의 변이체를 지칭한다. IGF-2는 서열 번호 1 및 서열 번호 1과 적어도 95% 상동성을 가지는 변이체를 포함한다.
일부 경우에, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 상이한 날은 상이한 연속적인 날에 발생한다.
일부 경우에, 제6, 제7, 제8 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체는 각각의 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 상이한 날에 대상체에게 투여할 수 있고, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 상이한 날은 연속적인 날에 발생한다.
방법은 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 상이한 날에 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 상이한 날은 연속적인 날에 발생한다.
일부 경우에, 각각의 일일 용량은 대상체 체중 kg당 적어도 163 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 일부 경우에, 각각의 일일 용량은 대상체 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 일부 경우에, 각각의 일일 용량은 대상체 체중 kg당 적어도 813 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 일부 경우에, 각각의 일일 용량은 대상체 체중 kg당 163-1626 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
추가의 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 약 65 μg/대상체 체중 kg 내지 대상체 체중 kg당 약 1626 μg의 양으로 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 경우에, 투여는 적어도 5일 동안 반복된다. 일부 경우에, 투여는 적어도 10일 동안 반복된다. 일부 경우에, 인간에서의 투여는 동물, 예컨대 마우스에서의 투여보다 더 빈번하게 반복될 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 특정 일일 용량(예컨대, 대상체 체중 kg당 적어도 800(65의 HED), 3000(244의 HED)(도면에서 1X1 또는 X1로서 언급됨), 12,000(976의 HED)(도면에서 1X4 또는 X4로서 언급됨))을 달성하기 위하여 1, 2, 3회, 또는 그 이상의 주사(또는 또 다른 투여 경로)로 나누어진 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받을 수 있다. 대상체는 연속적인 날(예컨대, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 40, 또는 적어도 50일의 연속적인 날)에 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받을 수 있다. IGF-2 또는 그것의 변이체는 대상체에게 임의의 적합한 투여 경로(경구, 주사로, 피하로, 경피로, 등)에 의해 제공될 수 있다.
추가의 측면은 IGF-2 또는 그것의 변이체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 65 μg/대상체 체중 kg 내지 대상체 체중 kg당 약 813 μg의 양으로 투여함으로써 대상체에서 혈중 글루코스 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에, 혈중 글루코스 수준은 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받지 않은 대상체와 비교하여 거의 정상 수준으로 저하된다.
일부 경우에, 투여는 적어도 5일 동안 반복된다. 일부 경우에, 투여는 적어도 10일 동안 반복된다. 일부 경우에, 투여는 적어도 15일 동안 반복된다. 일부 경우에, 투여는 적어도 20일 동안 반복된다.
추가의 측면은 대상체의 혈당 수준을 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받지 않은 대상체와 비교하여 거의 정상 수준으로 저하시키기에 충분한 양의 IGF-2 또는 그것의 변이체, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
일부 경우에, IGF-2 또는 그것의 변이체의 양은 약 3.25 mg 내지 약 49 mg이다. 일부 경우에, IGF-2 또는 그것의 변이체의 양은 약 8.13 mg 내지 약 41 mg이다. 일부 경우에, IGF-2 또는 그것의 변이체의 양은 약 24 mg 내지 약 33 mg이다.
일부 경우에, 제약학적 조성물은 비정상적인 인슐린 저항성, 비정상적인 혈당 수준, 비정상적인 인슐린 수준, 비정상적인 글리코실화된 헤모글로빈 수준, 또는 그것들의 조합을 나타내는 대상체에게 투여된다.
일부 경우에, IGF-2는 인간 IGF-2 또는 그것의 변이체이다. 선택적으로, 인간 IGF-2는 재조합체이다.
일부 경우에, 제약학적 조성물은 대상체에게 적어도 5일 동안 1일에 적어도 1회 투여될 수 있다. 일부 경우에, 제약학적 조성물은 대상체에게 적어도 8일 동안 1일에 적어도 1회 투여될 수 있다. 일부 경우에, 제약학적 조성물은 대상체에게 적어도 10일 동안 1일에 적어도 1회 투여될 수 있다.
한 측면으로, IGF-2는 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 조성물로 사용될 수 있으며, 환자는 본원에 기술된 조성물 및 방법에 따라 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 가지고 있다.
본원에 기술된 측면은 치료를 필요로 하고 체중이 있는 대상체에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
일부 경우에, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 일부 경우에, 대상체는 적어도 35일의 치료 과정 동안 IGF-2 또는 그것의 변이체로 치료되며 14시간 금식 후 측정된 대상체의 혈류 중의 글루코스 농도는 35일 치료 과정 후 및 14시간 금식 후 측정된 200 mg/dl을 초과하지 않는다.
본원에 기술된 측면은 체중이 있는 대상체에서 제1형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
일부 경우에, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 이들 경우에, 대상체의 혈중 글루코스 농도는 대상체가 제5 일일 용량 및 적어도 180분 후에 측정된 대상체 체중 kg당 2 그램의 글루코스 용량을 받은 후 적어도 180분 내에 300 mg/dl 미만이다.
본원에 기술된 추가의 측면은 당뇨병이 있으며 체중이 있는 대상체의 혈류 중의 인슐린 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
일부 경우에, 대상체의 혈류 중의 인슐린 농도는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하기 전에 측정된 대상체의 혈류 중의 초기 인슐린 농도와 비교하여 적어도 50% 증가된다.
일부 경우에, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 일부 경우에, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
본원에 기술된 측면은 당뇨병이 있으며 체중이 있는 대상체에서 기능적 베타 세포의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
일부 경우에, 대상체에서 기능적 베타 세포의 수는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하기 전에 측정된 대상체의 기능적 베타 세포의 초기 수와 비교하여 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하고 적어도 70일 후에 적어도 4배 증가된다.
일부 경우에, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다. 일부 경우에, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
또한 본원에 기술된 추가의 측면은 체중이 있는 대상체에서 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 대상체에서 인슐린 저항성, 혈당 수준, 비만, 고인슐린혈증, 글리코실화된 헤모글로빈 수준, 또는 그것들의 조합 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
IGF-2는, 한정하는 것은 아니지만, 인간 IGF-2 및 재조합 IGF-2를 포함한, 서열 번호: 1 및 그것의 변이체를 포함한다.
본원에서 사용을 위해 기술된 활성 구성요소는 조성물이 경구, 직장, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내, 등), 또는 흡입 경로, 삼투압 펌프, 등에 의해 전달되기 쉽도록 선택된 제약학적으로 적합한 비히클에 포함될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용이 고려된 제약학적 조성물은 고체, 용액, 에멀션, 분산액, 미셸, 리포솜, 등의 형태로 사용될 수 있고, 결과적으로 생성된 조성물은 비강, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된 그것의 활성 성분으로서 본원에서 사용이 고려된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠릿, 캡슐, 트로키정, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 좌약, 용액, 에멀션, 현탁액, 경질 또는 연질 캡슐, 당의정 또는 시럽 또는 엘릭시르 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 일반적인 무독성, 제약학적으로 및 생리적으로 허용 가능한 담체와 함께 합성될 수 있다. 사용될 수 있는 담체에는 글루코스, 락토스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산 마그네슘, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드 실리카, 감자 전분, 요소, 중간 사슬 길이의 트라이글리세라이드, 덱스트란, 및 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 조제물의 제조에 사용하기에 적합한 기타 담체가 포함된다. 더불어, 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제가 사용될 수 있다. 본원에서 사용이 고려된 활성 화합물은 표적 과정, 병태 또는 질환에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 제약학적 조성물에 포함된다.
더불어, 그러한 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛 좋은 조제물을 제공하기 위하여 향료(예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 오일), 착색제, 보존제, 등으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 무독성 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제는 또한 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 부형제는, 예를 들어, (1) 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 락토스, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 등; (2) 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 등; (3) 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 옥수수 전분, 젤라틴, 아카시아, 등; 및 (4) 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크, 등일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위하여 알려진 기법에 의해 코팅됨으로써 더 긴 기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 정제는 또한 제어된 방출용 삼투 치료 정제를 형성하기 위해, 참조로 본원에 포함되는 미국 특허 제 4,256,108호; 제 4,160,452호; 및 제 4,265,874호에서 기술된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제가 경질 젤라틴 캡슐 형태일 때, 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 카올린, 등과 혼합될 수 있다. 그것들은 또한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있는데, 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 예를 들어, 땅콩 기름, 액체 파라핀, 올리브유 등과 혼합된다.
제약학적 조성물은 멸균된 주사 가능한 현탁액의 형태일 수 있다. 그러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균된 주사 가능한 조제물은 또한 무독성 비경구적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 또는 용매 중의 멸균된 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,4-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 멸균된, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 종래부터 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드, 지방산(올레산 포함), 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면실유, 등과 같은 자연적으로 발생하는 식물성 오일, 또는 에틸 올레에이트와 같은 합성 지방 비히클 등을 포함한 임의의 자극적이지 않은 고정 오일이 사용될 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제, 등이 필요에 따라 포함될 수 있다.
더불어, 성형 제품(예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐) 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한 지속적인 방출 시스템이 또한 본원에서 사용된 활성 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있다.
분리된 핵산 분자, 및 그것의 변이체 및 단편
한 측면으로, 본 개시는 본원에 기술된 단백질, 예를 들어, 서열 번호: 1을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 또는 재조합 핵산 분자를 제공한다. 또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 기술된 단백질, 예를 들어, 서열 번호: 1을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 또는 재조합 핵산 분자를 제공한다.
한 측면으로, 본 발명의 단백질은 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다. 한 측면으로, 본 개시는 서열 번호: 1을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 제공한다.
숙련된 전문가는 단백질의 생물학적 활성을 변경하지 않으면서, 변화가 발명의 뉴클레오타이드 서열의 돌연변이에 의해 도입됨으로써 암호화된 단백질의 아미노산 서열의 변화로 이어질 수 있는 것을 또한 인정할 것이다. 그러므로, 변이체 분리된 핵산 분자는 하나 이상의 뉴클레오타이드 치환, 첨가, 또는 결실을 본원에 개시된 상응하는 뉴클레오타이드 서열에 도입함으로써 생성될 수 있어서, 하나 이상의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실이 암호화된 단백질에 도입된다. 돌연변이는 표준 기법, 예컨대 부위 지정 돌연변이생성 및 PCR 매개 돌연변이생성에 의해 도입될 수 있다. 그러한 변이체 뉴클레오타이드 서열은 또한 본 발명에 의해 포함된다.
예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 하나 이상의, 예측된, 비필수 아미노산 잔기에서 이루어질 수 있다. "비필수" 아미노산 잔기는 생물학적 활성을 변경하지 않으면서 본원에 기술된 단백질의 야생형 서열로부터 변경될 수 있는 잔기인 반면, "필수" 아미노산 잔기는 생물학적 활성에 필요하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 기술분야에서 정의되었다. 이들 패밀리에는 염기성 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지형 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)이 포함된다.
아미노산 치환은 기능을 보유하는 비보존 영역에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 그러한 치환은 보존된 아미노산 잔기에 대해, 또는 보존된 모티프 내에 있는 아미노산 잔기에 대해 이루어지지 않을 것이며, 그러한 잔기는 단백질 활성에 필수적이다. 보존되며 단백질 활성이 필수적일 수 있는 잔기의 예로는, 예를 들어, 발명의 유사한 또는 관련된 서열의 정렬에 함유된 모든 단백질 사이에서 동일한 잔기(예컨대, 상동성 단백질의 정렬에서 동일한 잔기)를 들 수 있다. 보존되지만 보존적 아미노산 치환을 허용할 수 있고 여전히 활성을 보유하는 잔기의 예로는, 예를 들어, 발명의 유사한 또는 관련된 서열의 정렬에 함유된 모든 단백질 사이에서 보존적 치환만을 가지는 잔기(예컨대, 상동성 단백질의 정렬에 함유된 모든 단백질 사이에서 보존적 치환만을 가지는 잔기)를 들 수 있다. 그러나, 기술분야에 숙련된 사람은 기능적 변이체가 보존된 잔기에서 약간의 보존된 또는 비보존된 변경을 가질 수 있음을 이해할 것이다.
분리된 단백질 및 그것의 변이체 및 단편
"단편" 또는 "생물학적 활성 부분"은 서열 번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 충분히 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 예를 들어, 항당뇨병 활성을 나타내는 단백질 단편을 포함한다.
"변이체"는 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질을 의미한다. 변이체는 돌연변이생성으로 인해 아미노산 서열이 상이한 단백질을 포함한다. 본 발명에 의해 포함된 변이체 단백질은 생물학적으로 활성이며, 즉, 그것은 천연 단백질의 원하는 생물학적 활성을 계속 지니고 있는, 즉, 항당뇨병 활성을 보유하고 있다.
본 발명의 다양한 구현예에서, 항당뇨병 단백질은 대체 하류 출발 부위의 사용으로 인해 전장 서열보다 더 짧은 아미노산 서열을 포함한다.
변경된 또는 개선된 변이체
단백질의 DNA 서열은 다양한 방법에 의해 변경될 수 있고, 이들 변경은 서열 번호: 1과 상이한 아미노산 서열을 가진 단백질을 암호화하는 DNA 서열을 초래할 수 있는 것이 인식된다. 이 단백질은 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155개, 또는 그 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함한, 서열 번호: 1의 하나 이상의 아미노산의 아미노산 치환, 결실, 절단, 및 삽입을 포함한 다양한 방식으로 변경될 수 있다. 그러한 조작 방법은 일반적으로 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 단백질의 아미노산 서열 변이체는 DNA에서 돌연변이에 의해 제조될 수 있다. 이것은 또한 돌연변이 생성의 여러 형태 중 하나에 의해 및/또는 방향적 진화로 이루어질 수 있다. 아미노산 서열에 암호화된 변화는 단백질의 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않아야 한다. 그러한 변이체는 원하는 항당뇨병 활성을 가질 것이다.
대안적으로, 변경은 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 아미노 또는 카르복시 말단에서 많은 단백질의 단백질 서열에 대해 이루어질 수 있다. 이것에는 현대 분자 방법, 예컨대 PCR 증폭에 이용된 올리고뉴클레오타이드의 아미노산 암호화 서열의 포함에 의해 단백질 코딩 서열을 변경 또는 연장시키는 PCR 증폭을 포함한, PCR에 의해 도입된 삽입, 결실, 또는 변경이 포함될 수 있다.
대안적으로, 첨가된 단백질 서열은 전체 단백질 코딩 서열, 예컨대 단백질 융합을 생성하기 위해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것을 포함할 수 있다. 그러한 융합 단백질은 종종 (1) 관심 있는 단백질의 발현을 증가시키고, (2) 단백질 정제, 단백질 검출, 또는 기술분야에 알려져 있는 다른 실험 용도를 용이하게 하기 위하여 결합 도메인, 효소적 활성, 또는 에피토프를 도입하며, (3) 단백질의 하위세포 소기관, 예컨대 그람 음성 박테리아의 세포질 주변 공간, 또는 종종 단백질의 글리코실화를 초래하는 진핵 세포의 소포체로의 표적 분비 또는 번역을 위해 사용된다.
작동 이론
건강한 대상체에서, 인슐린은 글루코스 흡수를 조절한다. 그러나 당뇨병 대상체에서, 인슐린은 더 이상 역할을 효과적으로 수행하지 못한다(인슐린의 부적당한 수준 또는 인슐린 저항성으로 인해). IGF-2는 제2형 당뇨병을 해결하기 위해 사용될 수 있는 것으로 확인되었다.
이론에 매이기를 바라지 않지만, 다음은 개시된 발명의 작용 메커니즘의 한 가지 가능한 설명이다. 본 발명자는 본원에서 "BLC"(베타 유사 세포를 의미함)로서 언급되는, 체내의 특정 세포가 높은 글루코스 수준에 대한 반응으로 인슐린 또는 인슐린 유사 물질("ILM")을 분비하도록 유도될 수 있다고 이론을 세운다. 체내에서 BLC의 위치는 아직 확인되지 않았지만, 그것의 위치에 대한 지식은 본원에 기술된 결과를 얻기 위해 필요한 것이 아님에 유의한다. 또한 새로운 BLC가 예를 들어, 증식 또는 전환분화(transdifferentiation), 등에 의해 생성될 수 있는 것이 가능하다.
보다 구체적으로, BLC가 IGF-2에 노출되기 전에, BLC는 휴면 상태이거나 비활성화되어 있고, 그 경우 인슐린 또는 ILM을 분비하지 않거나 불충분한 양의 인슐린 또는 ILM을 분비한다. 그러나 IGF-2에 노출된 후에는, BLC는 활성화되고, 높은 글루코스 수준에 대한 반응으로 인슐린 또는 ILM을 분비하기 시작할 것이다. 한 가지 가능한 작용 메커니즘은 IGF-2에 대한 노출이 BLC가 높은 글루코스 수준에 대한 반응으로 인슐린 및/또는 ILM을 분비하도록 유발한다는 것이다. 또 다른 가능한 작용 메커니즘은 BLC가 높은 글루코스 수준에 대한 반응으로 인슐린 및/또는 ILM을 분비하도록 자연적으로 프로그래밍되어 있지만, BLC를 탈활성화시키는 알 수 없는 물질이 일반적으로 존재한다는 것이다. 이런 시나리오 하에서, IGF-2는 이런 정상적으로 유세한 탈활성화 물질을 중화한다(예컨대, 꺼짐).
어느 하나의 시나리오에서, BLC가 활성화된 후에는, BLC는 혈중 글루코스 수준을 감지할 것이고, 혈중 글루코스 수준에 상응하는 수준에서 인슐린 또는 ILM의 생성을 시작할 것이다(그로써 글로코스의 더 높은 수준이 더 많은 인슐린 또는 ILM의 생성을 초래할 것이다). 인슐린 또는 ILM의 이런 생성은 BLC 자체에서 직접적으로 또는 간접적으로(예컨대, 다른 세포의 작용을 통해) 일어날 수 있다. 인슐린 또는 ILM은 혈액에서 순환한다.
작용 메커니즘의 또 다른 가능한 설명은 IGF-2에 대한 노출이 대상체 신체에서 글루코스 수준을 조절하는 종래의 베타 세포의 능력을 개선시키거나, 또는 종래의 베타 세포가 글루코스 수준을 적절하게 조절하는 것을 방지하는 또 다른 메커니즘을 하향조절/해제한다는 것이다. 이 이론이 정확한 한, 본원에 개시된 IGF-2로의 치료는 잔류하는 베타 세포의 정상적인 활성을 복원시킬 수 있다고 여겨진다.
실시예
실시예 1- 물질 및 방법
종래의 조건 하에서 수용되고 실험실 먹이 및 물이 임의대로 허용된 생후 8-10주령의 C57BL/6 수컷 마우스를 아래의 실시예 3-4에서 기술한 실험에 사용하였다. 각 실험 내에서, 동물을 연령 및 체중(20-24 g)에 의해 매칭하고 상이한 치료를 받기 위한 그룹으로 무작위로 나누었다. 당뇨병을 하나 이상의 용량의 스트렙토조토신(STZ)으로 유도하였다.
간단히 설명하면, 동물은 pH 4.5의 시트레이트 완충액에 용해된 100 mg/kg(b.w.)의 STZ(Cayman Chemical, Ann Arbor, Ml)로 복강내로(i.p.) 받았다(필요하다면 이 과정을 반복하였다). 임상 당뇨병을 고혈당증(금식 동물에서 혈당 수준 > 300 mg/dL)에 의해 정의하였다. 공복 혈당 수준을 주당 3회 측정하였고 샘플을 실험 내내 6시간 동안 굶긴 후 꼬리 끝에서 채집하였다.
공복 혈당 수준(mg/dL)을 Accu-Chek Performa 혈당계(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 사용하여 측정하였다. 약 2주의 안정적인 고혈당증 후, C57BL/6 STZ 마우스는 재조합 인간 IGF-2(0.3-12 mg/kg/일 주사)의 외인성 주사를 5-10일의 연속적인 날 동안 복강내로 받았다. 치료 후 후속 기간 중에 및 종결시에, 마우스를: 공복 혈당, 체중, 당 부하 검사(IPGTT), 혈청 C 펩타이드 수준, 혈청 인슐린 수준, 및 전체 혈액 및 조직학적 분석(CBC, Chemistry, Insulin IHC and H&E)에 대해 테스트하였다.
실시예 2 - IGF-2 3000 ug/kg/일 용량
도 1-4는 실시예 1에 대한 설명에 따라 치료된 4마리의 상이한 마우스에서 3000 μg/kg/일에서 IGF-2의 효과를 도시한다.
마우스 C1(도 1), 마우스 C8(도 2), 및 마우스 C6(도 3)는 IGF-2로 치료를 시작하기 전 25일 전에 STZ를 받았고 공복 글루코스 수준에서 대략 4배 증가를 나타냈다. IGF-2(3000 μg/kg/일)를 0일에 투여하였고 IGF-2로 처음 치료한 후 처음 10일 이내에 10회 더 투여하였다. 공복 글루코스 수준은 IGF-2로 치료하는 10일 과정 중에 정상 범위로 되돌아왔고, 실험이 끝날 때까지 정상 범위로 유지되었다. 특히, 공복 글루코스 수준의 개선은 IGF-2가 11-82일에는 투여되지 않았기 때문에 영구적인(또는 적어도 반영구적인) 것으로 나타났다.
마우스 F1(도 4)을 STZ를 IGF-2로 처음 치료하기 전 20일 전에 제공한 것을 제외하고 마우스 C1, 마우스 C8 및 마우스 C6에 유사하게 처리하였다. 마우스 F1에 대한 공복 글루코스 결과는 마우스 C1, 마우스 C8 및 마우스 C6와 유사하였다.
도 1-4에 도시된 4개의 실시예가 전부 공복 혈당 수준에서 장기 개선을 나타내지만, 일부 마우스에서(미도시) 공복 혈당 결과는 IGF-2로의 10일 치료 과정이 끝난 후에 높은 수준으로 되돌아갔다.
실시예 3 - IGF-2 ¼ 용량(800 μg/kg/일)
마우스 A8(도 5a)은 IGF-2로 치료를 시작하기 전 25일 전에 STZ를 받았고, 공복 글루코스 수준에서 대략 4배 증가를 나타냈다. IGF-2(800 μg/kg/일)를 0일에 투여하였고 IGF-2로 처음 치료한 후 처음 10일 이내에 10회 더 투여하였다. 공복 글루코스 수준은 IGF-2로의 10일 치료 과정 중에 정상 범위로 되돌아갔고, 실험이 끝날 때까지 정상 범위로 유지되었다. 공복 글루코스 수준의 개선은 영구적(또는 적어도 반영구적)인 것으로 나타났다.
마우스 A6(도 5b)은 IGF-2로 치료를 시작하기 전 25일 전에 STZ를 받았고, 공복 혈당 수준에서 대략 4배 증가를 나타냈다. IGF-2(800 μg/kg/일)를 0일에 투여하였고 IGF-2로 처음 치료한 후 처음 10일 이내에 10회 더 투여하였다. 공복 혈당 수준은 IGF-2로의 10일 치료 과정 중에 정상 범위로 되돌아갔고, STZ를 다시 제공할 때까지 정상 범위로 유지되었다. STZ의 제2 투여 후에, 공복 혈당 수준은 다시 당뇨병 범위로 돌아갔고, 글루코스 수준을 정상 범위로 복귀시키는 것을 담당하는 메커니즘이 STZ에 의한 파괴에 민감한 것을 나타냈다.
마우스 F3 및 F4(도 6a 및 6b)는 IGF-2로 치료를 시작하기 전 20일 전에 STZ를 받았고, 공복 글루코스 수준에서 대략 4배 증가를 나타냈다. IGF-2(800 μg/kg/일)를 0일에 투여하였고 IGF-2로 처음 치료한 후 처음 10일 이내에 10회 더 투여하였다. 공복 글루코스 수준은 IGF-2로의 10일 치료 과정 중에 정상 범위로 복귀하였지만, 다시 10일의 주사 과정이 끝난 후에 400 근처로 되돌아갔다. 그러므로, 이들 두 마우스의 경우, 장기 결과는 달성되지 않았다.
이 실시예에서, 800 μg/kg/일 투여량에서의 결과는 가변적이었다. 마우스의 절반이 완전한 또는 거의 완전한 해결을 나타냈다(즉, 도 5a 및 5b에서처럼 혈당 수준이 200 mg/dl 근처에서 유지됨). 나머지 마우스는 부분 개선을 보였다(즉, 도 6a 및 6b에서처럼 혈당 수준이 400 mg/dl 근처에서 유지됨).
실시예 4 - IGF 300 ug/kg/일 용량
마우스 B5(도 7)를 STZ로 3회 (25, 20, 및 17일) 처리한 후 IGF-2의 처음 300 μg/kg/일 투여 후 추가로 IGF-2의 300 μg/kg/일 용량으로 10일 과정으로 10회 처리하였다. 도 1-6과 관련하여 위에서 기술된 더 높은 용량 상황과 달리, 공복 글루코스 수준은 정상 범위로 복귀하지 않았고, 장기 결과는 관찰되지 않았다.
마우스 B6(도 8)을, 300 μg/kg/일 용량의 IGF-2로 치료하는 과정 전 20일 및 12일에 2 용량의 STZ를 마우스 B6가 받은 것을 제외하고 마우스 B5와 유사하게 처리하였다. 결과는 마우스 B5에 대해 얻어진 결과와 유사하였다.
마우스 B3(도 9)을 마우스 B5와 유사하게 처리하였다. 비록 이 마우스는 10-25일에 공복 글루코스 수준이 일시적으로 강하하는 경험을 하였지만, 장기 결과는 마우스 B5에 대한 결과와 유사하였다.
마우스 B4(도 10)를, 300 μg/kg/일 용량의 IGF-2로 치료하는 과정 전 25일에 단일 용량의 STZ를 마우스 B4가 받은 것을 제외하고 마우스 B5와 유사하게 처리하였다. 이 마우스도 또한 10-25일에 공복 글루코스 수준이 일시적으로 강하하는 경험을 하였지만, 장기 결과는 마우스 B5에 대한 결과와 유사하였다.
실시예 5 - 반복의 비교
일부 경우에, 반복 횟수가 장기 결과를 달성하는 요인인 것으로 나타난다. 도 11a, 11b, 12a, 및 12b는 당뇨병이 스트렙토조토신(STZ)으로 유도되었고 IGF-2가 12,000 μg/kg의 일일 용량으로 표시된 시점에 마우스에게 제공된 실험 중에 4마리의 마우스에서의 예시의 혈당 수준을 도시한다. 보다 구체적으로, IGF-2가 각각의 12일의 연속적인 날에 마우스에게 제공되었을 때, 혈당 수준에 장기 개선이 얻어졌다(도 11a 및 11b 참고). 그러나 IGF-2가 5일의 연속적인 날에만 마우스에게 제공되었을 때, 혈당 수준의 장기 개선은 얻어지지 않았다(도 12a 및 12b 참고).
한 측면으로, 혈당의 정상 수준으로의 장기 복귀는 반복 횟수 및 각 반복시 IGF-2 투여량에 모두 의존한다. 치료 양생법은 이들 두 요인의 조합을 고려할 수 있다. 일부 경우에, 반복 횟수 또는 각 반복의 투여량이 너무 작으면, 글루코스 수준은 결국 상승된 값으로 되돌아갈 수 있다. 일부 경우에, 반복 횟수 및 각 반복의 투여량이 충분히 크면, 혈당의 정상 수준으로의 장기 복귀가 달성된다(예컨대, 도 1-5 및 11과 관련하여 위에서 기술된 것과 같음).
실시예 6 - IGF-2의 약동학(40 μg 복강내 주사)
도 13은 40 μg 복강내 주사 후 시간 경과에 따른 혈액내 총 IGF-2의 수준(도면에서 "인자 A"로 언급됨)을 도시한다. 결과는 240분 시간 프레임 동안 ELISA(효소 결합 면역흡착 검정)에 의해 측정된 바, IGF-2 총(약 16 μg) 및 1 μg 유리 IGF-2의 피크 총 농도를 나타낸다. 이 이론에 매이지는 않지만, IGF-2 결합 단백질은 유리 IGF-2의 생물학적 활성을 초기에 비활성화할 수 있다. 그리고 시간 경과에 따라, IGF-2와 결합 단백질 사이의 결합은 해제되어, IGF-2의 생체이용률이 증가하고 장기간의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
실시예 7 - IGF-2 대비 인슐린의 혈당 농도 동역학
도 14는 마우스에서의 당 부하 검사에서 인슐린과 IGF-2(도면에서 "인자 A"로 언급됨) 사이의 비교되는 혈당 농도 동역학을 도시한다. 특히, 인슐린 또는 IGF-2가 투여된 후에, 글루코스 수준은 감소하였다. 그러므로 IGF-2는 체내에서 인슐린을 모방하는 효과를 제공하며, 그 효과는 본원에서 "인슐린 모방" 효과로서 언급된다. 그러나 특히, 도 14에서 도시된 것과 같이, IGF-2의 인슐린 모방 효과는 인슐린의 혈당 저하 효과보다 상당히 더 길게 지속된다. 보다 구체적으로, kg당 1 단위의 인슐린이 투여되었을 때, 글루코스 수준의 회복은 2시간 후에 시작되었다. 그러나 800 μg/kg의 IGF-2가 투여되었을 때, 글루코스 수준의 회복은 6시간 후에 시작되었다. 더욱이, 후자의 경우, 글루코스 수준은 IGF-2가 더 이상 혈액에서 검출되지 않은 후 2시간이 지날 때까지 상승이 시작되지 않았다(도 13 참고). 이 실시예에서, IGF-2를 투여하는 것은 혈당 수준과 관련하여, 단일 용량만을 사용하였을 때라도, 인슐린을 투여할 때보다 더 나은 결과를 제공할 수 있다. 이 이론에 매이지 않지만, IGF-2는 혈액 중의 많은 결합 단백질과 조합되는 것이 가능하며 그것의 활성 유리 형태는 그런 후 복합체로부터 서서히 방출된다.
실시예 8 - 논의
함께 취합하면, 도 13 및 14의 데이터는 IGF-2의 인슐린 모방 효과가 도 1-5와 관련하여 위에서 기술된 IGF-2의 장기 효과와는 별개인 것을 보여준다.
인슐린 모방 효과는 고혈당증의 치료를 위해 사용될 수 있지만, 장기 효과는 장기간 당뇨병을 완전히, 또는 부분적으로 치유하는 작용을 할 수 있다. 더불어, IGF-2의 혈당 저하 효과는 인슐린으로 치료된 제2형 당뇨병에 전형적인 높은 "인슐린 저항성"의 존재에 의해 감소되지 않는다.
인슐린을 사용하는 종래의 당뇨병 치료(저혈당증을 예방하기 위해 투여량이 정확하게 제어되어야 함)와 달리, 매우 광범위한 IGF-2 투여량은 저혈당증을 유발하지 않으면서 살아있는 대상체가 견딜 수 있다. 보다 구체적으로, 위의 실시예에서, 10:1 비율의 투여량(즉, 3000 μg과 300 μg 사이)은 저혈당증을 유발하지 않았다. 그러므로, 본원에 기술된 IGF-2 조성물 및 방법은 인슐린 요법과 관련된 생명을 위협하는 위험(예컨대, 저혈당증 및 인슐린 저항성) 없이 고혈당증을 효과적으로 치료하기 위해 유익하게 사용될 수 있다. 더불어, IGF-2는 도 1-5와 관련하여 본원에서 기술된 것과 같이 사용되었을 때, 당뇨병을 감소시키거나 심지어 치유하기 위한 치료 기간을 지나 장기 효과를 유발할 수 있다.
실시예 9 - STZ 처리된 마우스
도 15-23은 STZ로 처리된 마우스로의 실험 결과를 도시한다. STZ는 췌장 β 세포의 분비 능력을 제거 또는 감소시킨다. STZ 처리된 마우스는 제1형 당뇨병 및 말기 제2형 당뇨병 둘 다의 모델로서 작용한다.
도 15는 치료 전(좌측 패널) 및 3000 μg/kg/일 용량의 IGF-2로 치료한 후(우측 패널)의 도 1-4에서 도시된 4마리의 STZ 처리된 마우스 실험에 대한 평균 혈당 수준을 도시한다. 도 15에서 도시된 것과 같이, 3000 μg/kg/일의 IGF-2로 매일 복강내 치료는 3-5일 이내에 혈당 수준을 정상 범위(예컨대, 100-200 mg/dL 글루코스)로 감소시켰고 IGF-2가 투여되는 중에 10일 창의 나머지 동안 정상 수준을 유지하였다. 저혈당증은 IGF-2 용량을 12,000 μg/kg/일로 증가시켰을 때에도 전혀 관찰되지 않았다.
도 16a 및 도 16b는 STZ 처리된 마우스에서 IGF-2의 주사 후 240분의 시간 과정 동안 글루코스 수준 및 IGF-2 수준에 미치는 IGF-2(도면에서 "인자 A" 또는 FA로 언급됨)의 예시적인 단기 효과를 도시한다. 보다 구체적으로, 도 16a는 240분 시간 과정 동안 800 μg/kg/일 용량의 IGF-2를 받은 후 3마리의 STZ 처리된 마우스에서의 혈중 글루코스 수준의 강하를 예시한다. 도 16b는 유리 IGF-2(즉, 복합체를 형성하지 않은 IGF-2)와 비교하여 동일한 시간 과정 동안 총 IGF-2(상부 트레이스)의 상승을 보여준다. IGF-2는 결합 단백질, 프로테아제 및 다른 상호작용 분자와 함께 IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 복합체 시스템의 일부이다. 복강내로 주사된 단일 800 μg/kg 용량의 IGF-2는 300-500 mg/dL의 고혈당성 혈당 수준을 4시간에 걸친 주기 동안 정상 수준(100-200 mg/dL)으로 저하시킨다. 정상 혈당은 총 혈청 IGF-2가 매우 낮은 수준으로 감소되는 동안 유지된다. 유리 IGF-2 수준은 실험의 시간 과정 동안 총 IGF-2 농도의 작은 부분이다. 이 이론에 매이지 않으면서, 혈청 복합체로부터의 IGF-2의 느린 방출은 정상 혈당 수준을 유지할 수 있다.
도 17은 STZ 처리된 마우스에서 글루코스 수준에 미치는 IGF-2(도면에서 FA로 언급됨)의 예시적인 장기 효과를 도시한다. 보다 구체적으로, 도 17은 3000 μg/kg/일 용량의 IGF-2로 10일 치료 과정 중에 및 후에 4마리 마우스의 장기 300일 후속 연구를 도시한다. 데이터는 초기 10일 치료 과정 후에 추가 용량의 IGF-2가 투여되지 않았을지라도, 정상 혈당 수준이 치료 후 적어도 300일까지 유지되는 것을 보여준다. 4마리의 마우스는 단일 10일 치료 과정에 의해 STZ 유도 당뇨병이 영구적으로 치유된 것으로 여겨진다.
도 17에 도시된 결과와 대조적으로, 도 18은 3000 μg/kg/일 용량의 IGF-2로의 10일 치료 과정을 받은 4마리의 STZ 처리된 마우스에 대한 실험 결과를 도시한다. 이들 마우스는 초기에 3000 μg/kg/일 용량의 IGF-2로의 치료에 반응하였지만 영구적으로 치유되지 않았다. 비록 데이터가 수집되지는 않았지만, 이들 마우스의 계속되는 치료는 혈당 수준을 정상 범위로 유지하였을 것으로 여겨진다. 그러므로, 영구적으로 치유되지 않은 마우스는 당뇨병을 제어하기 위하여 IGF-2 또는 그것의 변이체로 계속해서 치료될 수 있다.
도 19는 IGF-2로의 치료 후 4주 후의 인슐린 수준의 증가를 도시한다. 치료는 영구적으로 치유된 마우스의 경우 치료 후 인슐린 농도의 상당한 증가를 초래하였다. 보다 구체적으로, 치료 후 4주 후에, 혈청 인슐린은 IGF-2 치료를 받지 않은 STZ 처리된 대조군 마우스와 비교하여 영구적으로 치유된 마우스에서 50% 증가하였다.
다른 실험 데이터는 도 18 및 도 19에서 묘사된 것과 같이 치료 후 4주 후에 4마리의 STZ 처리된 마우스의 c-펩타이드 수준의 12배 증가를 보인다. C-펩타이드는 췌장 베타 세포 기능을 평가하기 위해 사용된 바이오마커로 내인성 인슐린과 등몰량으로 정상적으로 생성된다[Leighton et al., A Practical Review of C-Peptide Testing in Diabetes, Diabetes Ther. 2017 Jun; 8(3): 475-487].
도 20은 IGF-2로 치료된 STZ 처리된 마우스에 대한 복강내 당 부하 검사 결과를 도시한다. 이 실험에서, 4마리의 STZ 처리된 마우스를 12,000 μg/kg/일의 IGF-2(3000 μg/kg/일의 4회 주사)로 5일 동안 치료하였고 2마리 마우스는 10일 동안 치료하였다. 당 부하 검사를 IGF-2로의 치료 후 50일 후에, 2 그램/kg 용량의 글루코스로 처리된 마우스를 도전하고 180분 시간 과정 동안 혈당 수준을 측정함으로써 수행하였다. 처리된 마우스의 혈당 곡선을 공개된 문헌[Jorgensen et al., J. m Assoc. Lab. Animal Sci 2017 56(1): 95-97]을 토대로 식염수 대조군, 및 정상(비당뇨병) 비만 및 정상(비당뇨병) 야윈 마우스에 대한 결과와 비교하였다. IGF-2 처리된 마우스 중 5마리는 영구적으로 치유되었고, 그들의 당 부하 검사에 대한 반응은 비당뇨병 비만 마우스와 비당뇨병 야윈 마우스에 대한 문헌으로부터의 글루코스 내성 결과 사이에 속하였다. 마우스 O1은 영구적으로 치유되지 않았고, 그것의 글루코스 수준은 정상 비만 마우스보다 더 높았다.
도 21은 STZ 처리된 마우스에 대한 췌장 조직학 결과를 도시한다. 이들 결과는 IGF-2를 사용하는 치료가 비영구 치유 및 대조군(즉, 식염수 주사) 마우스와 비교하여 영구적으로 치유된 마우스에서 인슐린에 대해 양성으로 테스트되는 세포 수의 상당한 증가를 초래한 것을 보여준다. 영구적으로 치유된 마우스는 기능적 베타 세포의 수에서 거의 4배 증가를 보였다. 비대조군 마우스를 3000 μg/kg 용량의 IGF-2로 10일 동안 1일 1회 치료하였다. 마우스를 35일에 희생시켰고 췌장 세포를 인슐린 양성 또는 음성인 것으로 평가하였다.
도 22a, 도 22b 및 도 22c는 IGF-2로 치료된 STZ 처리 마우스에서 인슐린 양성 세포에 대한 췌장샘의 면역조직화학 염색의 결과 및 영구 치유된 및 비영구 치유된 마우스에 대한 관련된 글루코스 반응 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 22a는 나이브 마우스에 대한 면역조직화학 염색의 결과를 도시하고, 도 22b는 비-영구적으로 치유된 마우스에 대한 면역조직화학 염색의 결과 및 혈중 글루코스 수준 그래프를 도시하며, 도 22c는 영구적으로 치유된 마우스에 대한 면역조직화학 염색의 결과 및 혈중 글루코스 수준 그래프를 도시한다.
도 22a, 도 22b 및 도 22c의 상단을 각각 참조하면, IGF-2로 처리된 STZ 처리된 마우스에서 인슐린 양성 세포 및 나이브 마우스에 대한 췌장샘의 면역조직화학 염색의 결과를 도시한다. 염색은 영구적으로 치유된 마우스가 그것의 췌장샘에서 (나이브 마우스에 비교하여) 더 높은 수준의 인슐린을 가진 한편, 비-영구적으로 치유된 마우스는 그것의 췌장샘에서 (나이브 마우스에 비교하여) 더 낮은 수준의 인슐린을 가진 것을 나타낸다. 이것은 IGF-2를 사용하는 치료가 췌장샘에 의한 인슐린 분비의 회복을 초래할 수 있음을 보여준다.
도 22b 및 도 22c의 하부 그래프들을 참조하면, 비-영구적으로 치유된 마우스 및 영구적으로 치유된 마우스에 대한 혈중 글루코스 수준을 도시한다. 마우스는 도 21에 대해 기술된 것과 같이 처리되었다.
실시예 10 - db/db 마우스(Lep
db
)
db/db 마우스를 렙틴 결핍증을 가져서, 비만, 인슐린 저항성, 및 제2형 당뇨병(T2D)에 대한 마우스의 민감성이 증가하도록 사육하였다.
도 23은 IGF-2로 db/db 마우스를 치료하는 것이 혈당 수준에 어떻게 영향을 미치는지를 도시한다. 이 실험에서, 한 그룹의 db/db 마우스를 3000 μg/kg/일의 IGF-2로 68일 동안 주사하였고, 제2 그룹의 db/db 마우스를 12000 μg/kg/일의 IGF-2로 66일 동안 주사하였으며, 제3 그룹의 db/db 마우스를 식염수로 68일 동안 1일 1회 주사하였다. 결과는 3000 μg/kg/일 또는 12000 μg/kg/일을 사용하는 IGF-2 치료가 68일 치료 기간이 끝난 후에도 혈당 수준(14시간 공복 혈당 수준)을 정상 범위로 감소시켰음을 보여준다.
도 24는 제2 그룹의 db/db 마우스에서 도 23의 실험과 유사한 실험 결과를 도시한다. 결과는 12,000 μg/kg/일을 사용한 IGF-2 치료가 68일 치료 기간이 끝난 후에도 혈당 수준(14시간 공복 혈당 수준)을 정상 범위로 감소시켰음을 보여준다. 그러나 이 반복 실험에서, 3000 μg/kg/일 그룹의 혈당 수준은 대조군과 관련하여 감소하지 않았다. 이것은 3000 μg/kg보다 큰 일일 용량이 바람직할 수 있고, 적어도 12,000 μg/kg의 일일 용량이 더 나은 결과를 제공할 수 있음을 나타낸다.
도 25a 및 도 25b는 db/db 마우스가 IGF-2로 처리된 2개의 추가 실험 결과를 도시한다. 한 실험(도 25a 참조)에서, 한 그룹의 db/db 마우스를 70일 동안 1일당 2회 주사로 나눈 12000 μg/kg의 일일 용량의 IGF-2으로 주사한 한편, 또 다른 그룹의 db/db 마우스를 식염수로 주사하였다. 결과는 12000 μg/kg/일을 사용하는 IGF-2 치료가 70일 치료 기간이 끝난 후에도 혈당 수준(14시간 공복 혈당 수준)을 정상 범위로 감소시켰음을 보여준다. 또 다른 실험(도 25b 참조)에서, 한 그룹의 db/db 마우스를 35일 동안 1일당 2회 주사로 나눈 12000 μg/kg의 일일 용량의 IGF-2으로 주사한 한편, 또 다른 그룹의 db/db 마우스를 식염수로 주사하였다. 결과는 12000 μg/kg/일을 사용하는 IGF-2 치료가 35일 치료 기간이 끝난 후에도 혈당 수준(14시간 공복 혈당 수준)을 정상 범위로 감소시켰음을 보여준다.
도 26은 db/db 마우스에서 IGF-2로의 장기 치료가 어떻게 혈청 인슐린의 수준을 향상시키는지를 도시한다. 이 실험에서, 한 그룹의 db/db 마우스(FA X1로 표지됨)를 68일 동안 1일 1회 3000 μg/kg의 IGF-2로 주사하였고, 제2 그룹의 db/db 마우스(FA X4로 표지됨)를 68일 동안 1일당 2회 주사로 나눈 12000 μg/kg의 일일 용량의 IGF-2으로 주사하였으며, 제3 그룹의 db/db 마우스를 식염수로 주사하였다. 혈청 인슐린 수준을 68일 치료가 끝난 후 6.5주 후에 측정하였다. 12,000 μg/kg 일일 용량으로의 치료가 혈청 인슐린 수준을 대조군과 관련하여 약 50% 증가시켰다.
도 27은 db/db 마우스에서 인슐린(좌측 패널) 및 글루카곤(우측 패널)에 대해 양성으로 테스트된 췌장 샘세포의 수를 보여주는 조직병리학 및 면역조직화학 연구의 결과를 제공한다. 이 실험에서, 한 그룹의 db/db 마우스를 70일의 연속적인 각각의 날에 12000 μg/kg의 IGF-2로 주사하였고, 제 2 그룹의 db/db 마우스를 식염수로 주사하였으며, 제3 그룹의 db/db 마우스는 나이브 대조군 마우스였다. 마우스를 초기 70일 치료가 끝난 후 70일 후에 병리학을 위해 희생시켰다. 결과는 인슐린 양성 세포의 수에서 50% 이상의 증가를 보이며, 이것은 베타 세포 증식을 나타낸다. 그렇게 얻어진 증거는 인슐린 양성의 수의 증가가 글루카곤 분비 알파 세포의 베타 세포로의 전환분화로부터 비롯된다는 가정을 지지하지 않는다.
도 28은 db/db 마우스로부터의 췌장 샘세포의 면역조직화학 염색을 도시한다. 이 실험에서, 한 그룹의 db/db 마우스(X4로 표지됨)를 70일의 연속적인 각각의 날에 12000 μg/kg의 IGF-2로 주사하였고, 제2 그룹의 db/db 마우스(X1로 표지됨)를 70일의 연속적인 각각의 날에 3000 μg/kg의 IGF-2로 주사하였으며, 제3 그룹의 db/db 마우스(대조군으로 표지됨)를 식염수로 주사하였다. 마우스를 초기 70일 치료가 끝난 후 70일 후에 병리학을 위해 희생시켰다. 이들 이미지는 용량 의존성 방식의 인슐린 양성 세포의 증가를 보여준다. 대조군 패널은 3000 μg/kg/일 마우스에서 강도를 증가시키고, 다시 12,000 μg/kg/일 마우스에서 강도를 증가시키는 인슐린에 대한 양성 염색을 보인다. 함께 취하면, 이들 데이터는 IGF-2가 제2형 당뇨병을 치료하거나 전당뇨 대상체에서 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는 데 사용될 수 있음을 보여준다.
실시예 11- 비-비만 당뇨병(NOD) 마우스
비-비만 당뇨병(NOD) 마우스는 자발적인 자가면역 제1형 당뇨병(T1D)에 대한 다유전자 모델이다. NOD 마우스는 자가면역 제1형 당뇨병의 발생 위험이 상승되어 있다. 그러므로, NOD 마우스를 IGF-2로의 치료가 제1형 당뇨병의 자발적인 발생을 감소시키는지의 여부를 측정하기 위해 사용하였다.
도 29는 NOD 마우스에서 자발적 자가면역 공격/제1형 당뇨병의 발생률에 대한 IGF-2 치료의 효과를 도시한다. 이 실험에서, 한 그룹의 NOD 마우스(우측 패널)를 76일의 연속적인 각각의 날에 3000 μg/kg의 IGF-2로 주사하였고, 제2 그룹의 NOD 마우스(좌측 패널)를 식염수로 주사하였다. 결과는 자발적인 자가면역 공격의 발생률이 IGF-2 치료에 의해 극적으로 감소하였음을 보여준다. 보다 구체적으로, 76일의 치료가 끝났을 때, 치료된 마우스 중 2마리만이 높은 글루코스 수준을 나타냈다.
도 30a는 얼마나 많은 NOD 마우스가 IGF-2로의 치료의 초기 66일 중에, 및 치료 후 다양한 간격에 자가면역 제1형 당뇨병을 발병하였는지를 도시한다. 이 실험에서, 한 그룹의 NOD 마우스를 66일의 연속적인 각각의 날에 3000 μg/kg의 IGF-2로 주사하였고, 제2 그룹의 NOD 마우스를 식염수로 주사하였다. 자발적인 자가면역 제1형 당뇨병의 발생률은 대조군과 관련하여 처리된 마우스에서 상당히 감소하였다.
도 30b는 IGF-2를 사용하는 치료의 66일 과정 후 2주 후에 측정된 NOD 마우스에서의 혈청 인슐린 수준을 도시한다. 3000 μg/kg/일의 IGF-2로 처리된 마우스는 대조군 마우스보다 약 4배 더 높은 혈청 인슐린 수준을 가졌다. 함께 취하면, 이들 결과는 IGF-2가 제1형 당뇨병의 발병을 예방하기 위해 사용될 수 있음을 보여준다.
또 다른 실험으로, NOD 마우스를 처리하지 않거나 IGF-2로 처리하였다. 이 실험에서, 미처리 NOD 마우스는 인슐린에 대한 조직학적 염색의 완전한 결여, 및 글루카곤에 대한 상대적으로 소량의 조직학적 염색에 의해 증명되는 바, 자가면역 공격으로 인해 샘세포의 완전한 파괴를 보였다. 대조적으로, 13주 동안 IGF-2로 처리된 NOD 마우스는 글루카곤 및 인슐린 둘 다에 대한 상당한 조직학적 염색에 의해 나타난 것과 같이 완전히 기능적인 샘세포를 가졌다.
이전 단락에서 기술된 결과는 미처리 NOD 마우스 대비 IGF-2로 처리된 NOD 마우스에서 인슐린에 대해 양성으로 염색되는 세포의 수를 비교함으로써 확인되었다.
실시예 12 - β-MIN6 세포에서 시험관내 실험
β-MIN6 세포는 마우스 췌장샘의 시험관내 모델로서 작용한다. β-MIN6 세포를 IGF-2로의 치료 효과를 측정하기 위한 시험관내 모델로서 사용하였다.
도 31은 대조군, 미처리 β-MIN6 세포와 비교하여 β-MIN6 세포에서 3가지 상이한 농도(5 nM, 20 nM, 80 nM)에서 세포 수(예컨대, 세포 증식) 및 인슐린 분비에 미치는 IGF-2의 효과를 도시한다.
도 31의 좌측 패널은 IGF-2가 3가지 측정 농도에서 1주 치료 후 용량 의존성 방식으로 세포 증식을 증가시킨 것을 보여준다. 도 31의 우측 패널은 IGF-2가 또한 1주 치료 후 용량 의존성 방식으로 (글루코스 유도 후에) 인슐린 분비를 증가시킨 것을 보여준다. GLP-1(포만감 호르몬)은 인슐린 분비를 증가시키지 않는다(우측 패널). 결과는 위에서 논의된 생체내 결과를 확인시켜주며 IGF-2가 세포 수 및 인슐린 분비를 증가시킬 수 있음을 보여준다.
도 32는 STZ 처리된 마우스 샘에서 MTT[3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드] 염료를 사용하여 정상 마우스 샘세포 생존력에 미치는 IGF-2의 효과를 도시한다. 황색 염료 MTT는 생존성 세포에서 미토콘드리아 환원효소에 의해 자주색 염료로 전환된다. 그러므로, 570 nm에서 세포의 광학 밀도를 측정함으로써 결정된 존재하는 자주색 염료의 양은 세포 생존력의 척도로서 작용한다. 도 32에서 도시된 것과 같이, 마우스 샘 생존력은 IGF-2의 농도를 증가시킴에 따라 용량 의존성 방식으로 증가하였다. 대조적으로, GLP-1(포만감 호르몬)은 마우스 샘 생존력을 유의하게 증가시키지 못하였다.
IGF-2 치료 후 48시간 후에 STZ 처리된 마우스 샘으로부터의 인슐린 분비에 미치는 IGF-2의 효과를 보기 위하여 또 다른 실험을 수행하였다. 마우스 샘세포를 2.5 nM의 STZ로 처리하고 후속해서 50 nM 및 500 nM의 IGF-2(FA), 또는 100 nM 및 1000 nM의 GLP-1로 처리하였다. 결과는 다음과 같았다: 인슐린 분비는 IGF-2의 농도가 증가함에 따라 용량 의존성 방식으로 증가하였다. 대조적으로, GLP-1(포만감 호르몬)은 인슐린 분비를 유의하게 증가시키지 못하였다.
도 33은 인간 췌장 샘세포에 미치는 시험관내 IGF-2의 효과를 도시한다. 도 33에서 도시된 것과 같이, 인간 췌장 샘세포를 50 nM 농도의 IGF-2로 4일 동안 처리하는 것이 글루코스 펄스에 대한 반응으로 인슐린 분비를 미처리 인간 췌장 샘세포에 비교하여 거의 50% 증가시켰다.
실시예 13 - IGF-2로의 당뇨병의 관리 및 치료
본원에서 기술된 것과 같이, IGF-2 및 그것의 변이체는 당뇨병을 관리 또는 치유하기 위해 사용될 수 있다. 단기 효과에는 고혈당증 대상체에서 혈당 저하 및 충분히 기능적인 베타 세포 덩어리의 결핍으로 인한 인슐린 분비 보충이 포함된다.
IGF-2 및 그것의 변이체는 또한 적어도 다음의 장기 이익을 제공하기 위해 사용될 수 있다: (1) 제2형 당뇨병으로 진단된 환자에서 혈당 수준 저하, (2) 베타 세포 인슐린 분비 스트레스의 완화, (3) 제1형 당뇨병의 발병의 지연 또는 예방, 및 (4) 정상 혈당 유지.
실시예 14 - IGF-2로의 NOD 치료
한 예시적인 실험에서, NOD 마우스를 3000 μg/kg 일일 용량의 IGF-2로 150일 동안 처리하였다. 처리된 마우스 중 4/5이 대조군 마우스의 1/4과 비교하여 정상 혈당을 유지하였다. 또 다른 예시적인 실험에서, NOD 마우스를 3000 μg/kg 일일 용량의 IGF-2로 75일 동안 처리한 후 추가의 90일 동안 후속 글루코스 측정을 하였다(이 기간 중에는 IGF-2를 투여하지 않음). 처리된 마우스 중 5/8이 대조군 마우스의 2/11과 비교하여 정상 혈당을 유지하였다. 이들 실험 모두에서 처리된 마우스의 평균 인슐린 분비는 대조군 마우스보다 5배 더 컸다.
실시예 15 - db/db 마우스의 치료
한 예시적인 실험에서, db/db 마우스를 12,000 μg/kg 일일 용량으로 70일 동안 처리하고 70일의 후속 조치를 하였다(이 기간 중에는 IGF-2를 투여하지 않음). 처리된 마우스는 모두 치료 후 적어도 50일 동안 정상 혈당을 유지하였다. 또 다른 예시적인 실험에서, db/db 마우스를 12,000 μg/kg 일일 용량으로 35일 동안 처리하고 35일의 후속 조치를 하였다(이 기간 중에는 IGF-2를 투여하지 않음). 처리된 마우스는 모두 치료 후 35일 동안 정상 혈당을 유지하였다.
실시예 16 - 안전성/독성의 요약
IGF-2로의 10일 치료가 끝났을 때, IGF-2 치료의 종결 후 24일에, 및 IGF-2로의 30일 치료의 종결 후 100일에 혈액 샘플, 및 30개 기관(췌장, 간, 등)으로부터의 조직 샘플에서 치료와 관련된 병리가 확인되지 않았다.
본 발명이 특정 구현예를 참조로 개시되었지만, 첨부된 청구범위에서 정의된 것과 같이, 기술된 구현예에 대한 수많은 변형, 변경, 및 변화가 본 발명의 영역 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 가능하다. 따라서, 본 발명은 기술된 구현예에 제한되지 않고, 다음 청구범위의 언어, 및 그 등가물에 의해 정의된 전체 범주를 갖는 것으로 의도된다.
Claims (43)
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 대상체는 체중이 있으며, 방법은: 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 대상체에게 각각의 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 상이한 날에 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 상이한 날은 연속적인 날에 발생하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제6, 제7, 및 제8 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 제6, 제7, 및 제8 상이한 날에 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 대상체에게 각각의 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 상이한 날에 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및 제10 상이한 날은 연속적인 날에 발생하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 163 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 813 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 163-1626 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 약 65 μg/대상체 체중 kg 내지 대상체 체중 kg당 약 1626 μg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 투여 단계는 적어도 5일 동안 반복되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 투여 단계는 적어도 10일 동안 반복되는 것인 방법.
- 대상체에서 혈중 글루코스 수준을 저하시키는 방법으로서, IGF-2 또는 그것의 변이체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 65 μg/대상체 체중 kg 내지 대상체 체중 kg당 약 813 μg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 혈중 글루코스 수준은 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받지 않은 대상체와 비교하여 거의 정상 수준으로 저하되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 대상체는 당뇨병이 있는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 대상체는 당뇨병과 관련된 병태를 가진 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 투여 단계는 적어도 5일 동안 반복되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 투여 단계는 적어도 10일 동안 반복되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 투여 단계는 적어도 15일 동안 반복되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 투여 단계는 적어도 20일 동안 반복되는 것인 방법.
- 대상체의 혈당 수준을 IGF-2 또는 그것의 변이체를 받지 않은 대상체와 비교하여 거의 정상 수준으로 저하시키기에 충분한 양의 IGF-2 또는 그것의 변이체, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, IGF-2 또는 그것의 변이체의 양은 약 3.25 mg 내지 약 49 mg인 것인 제약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, IGF-2 또는 그것의 변이체의 양은 약 8.13 mg 내지 약 41 mg인 것인 제약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, IGF-2 또는 그것의 변이체의 양은 약 24 mg 내지 약 33 mg인 것인 제약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 적어도 5일 동안 적어도 1일 1회 투여될 수 있는 것인 제약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 적어도 8일 동안 적어도 1일 1회 투여될 수 있는 것인 제약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 적어도 10일 동안 적어도 1일 1회 투여될 수 있는 것인 제약학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 방법은: 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 대상체에게 N의 상이한 각각의 날에 투여하는 단계를 포함하며, N은 적어도 5이고, (a) N 및 (b) N의 상이한 각각의 날에 대상체에게 투여되는 IGF-2 또는 그것의 변이체의 일일 용량은 (i) 대상체의 글루코스 수준을 N의 상이한 날이 끝나기 전에 거의 정상 수준으로 감소시키고, (ii) 대상체의 글루코스 수준을 N의 상이한 날이 끝난 후 적어도 10일 동안 거의 정상 수준으로 유지하기에 충분히 높은 것인 방법.
- 제27항에 있어서, N의 상이한 날은 연속적인 날인 것인 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 대상체는 체중이 있으며, 방법은: 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 대상체는 적어도 35일의 치료 과정 동안 IGF-2 또는 그것의 변이체로 치료되며 14시간 금식 후 측정된 대상체의 혈류 중의 글루코스 농도는 35일 치료 과정 후 및 14시간 금식 후 측정된 200 mg/dl을 초과하지 않는 것인 방법.
- 대상체에서 제1형 당뇨병을 발병을 예방하는 방법으로서, 대상체는 체중이 있고, 방법은: 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 대상체는 IGF-2 또는 그것의 변이체로 치료되며 대상체의 혈중 글루코스 농도는 대상체가 제5 일일 용량 및 적어도 180분 후에 측정된 대상체 체중 kg당 2 그램의 글루코스 용량을 받은 후 적어도 180분 내에 300 mg/dl 미만인 것인 방법.
- 당뇨병이 있는 대상체의 혈류 중의 인슐린 수준을 증가시키는 방법으로서, 대상체는 체중이 있고, 방법은: 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는, 방법.
- 제35항에 있어서, 대상체의 혈류 중의 인슐린 농도는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하기 전에 측정된 대상체의 혈류 중의 초기 인슐린 농도와 비교하여 적어도 50% 증가되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 당뇨병이 있는 대상체에서 기능적 베타 세포의 수를 증가시키는 방법으로서, 대상체는 체중이 있으며, 방법은: 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 대상체에서 기능적 베타 세포의 수는 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하기 전에 측정된 대상체의 기능적 베타 세포의 초기 수와 비교하여 대상체에게 IGF-2 또는 그것의 변이체를 투여하고 적어도 70일 후에 적어도 4배 증가되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 244 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 976 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 대상체에서 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법으로서, 대상체는 체중이 있으며, 방법은: 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 일일 용량의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 각각의 날에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 일일 용량은 체중 kg당 적어도 65 μg의 IGF-2 또는 그것의 변이체를 포함하는 방법.
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