KR20230088737A - 알츠하이머병 치료의 효과 예측을 위한 시스템, 소프트웨어 및 소프트웨어 사용 방법 - Google Patents

알츠하이머병 치료의 효과 예측을 위한 시스템, 소프트웨어 및 소프트웨어 사용 방법 Download PDF

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성준경
윌리엄 더블유 실리
이화진
제시 아론 브라운
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고려대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 건강한 대상체들 또는 알츠하이며병의 위험이 있거나 이를 앓는 대상체들의 특정 질병 조절 약물에 대한 반응성을 예측하는 소프트웨어를 포함하는 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 실시예는 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 및 타우 단백질의 침착에 대해 뇌의 이미지를 분석하는 단계와, 단백질 침착 수준을 약물 반응성과 연관시키는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

Description

알츠하이머병 치료의 효과 예측을 위한 시스템, 소프트웨어 및 소프트웨어 사용 방법
본 출원은 2020년 9월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 63/085,749에 대한 우선권을 주장하며, 전체 내용이 참조로 포함된다.
본 발명은 건강한 대상체들 또는 알츠하이머병의 위험이 있거나 이를 앓는 대상체들의 특정 질병 조절 약물에 대한 반응성을 예측하는 컴퓨터 프로그램 제품 또는 소프트웨어를 포함하는 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 실시예는 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 및 타우 단백질의 침착에 대해 뇌의 이미지를 분석하는 단계와, 단백질 침착 수준을 약물 반응성과 연관시키는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
알츠하이머병(“AD”)는 인간 중추신경계의 진행성 질환(progressive disease)이다. AD는 기억력, 언어, 계산 및 시각-공간 기술의 점진적인 상실뿐만 아니라 국소 신경퇴행의 패턴을 반영하는 정신 및 기타 인지 증상으로 나타난다.
실질 Aβ 단백질 침착 및 과인산화된 타우 신경섬유다발(neurofibrillary tangle) 형성은 알츠하이머병의 정의되는 신경병리학적 특징이다.1,2,4 Aβ는 타우 확산을 유발하는 것으로 제안되었지만,1,2 초기 AD 동안 Aβ와 타우의 공간적 부조화로 인해 이 가설에 의문이 제기되었다.2 Aβ 단백질 침착은 다중연합 대뇌피질(heteromodal association neocortices)에서 시작되지만,5 가장 초기의 전뇌(forebrain) 타우 신경섬유다발은 외측 내후각피질(the lateral entorhinal) 내에서 나타난다.6 AD의 발병 기전에서 핵심 분자임에도 불구하고, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착이 AD를 촉진하기 위해 어떻게 상호작용하는지는 여전히 불분명하다.1,2
최근 개발된 뇌 영상 도구는 연구자들이 뇌 구조 커넥톰(connectome)3을 추정하고 살아있는 인간의 국소 Aβ 및 타우 참작을 정량화할 수 있게 하여, 네트워크 기반 Aβ-타우 상호작용을 연구하는 것을 가능하게 했다. 본 발명에서는, AD에서 타우 확산의 개시 및 전파에 관여하는 2개의 Aβ-타우 상호작용이 확인되었다. 첫째, 타우 신경섬유다발 형성의 초기 부위인 외측 내후각피질은 증상 전 및 초기 전구기 AD 동안 Aβ가 축적되는 먼 신피질 영역과 가장 강하게 연결된 뇌 영역임을 보여준다. 둘째, 아래관자이랑(the inferior temporal gyrus)은 가장 큰 국부적 아밀로이드-타우 상호작용과 후기 전구기 AD 동안 기하급수적 타우 전파를 용이하게 하는 데 가장 적합한 구조적 연결을 특징으로 하는 영역이라는 것이 확인되었다.
따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 알츠하이머병(AD) 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 식별하는 방법에 관한 것이다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 알츠하이머병(AD) 치료에 반응하는 대상체를 식별하는 방법에 관한 것이다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 대상체 또는 대상체들의 집단이 Aβ 조절제에 반응하거나 반응하지 않을 가능성을 예측하는 방법에 관한 것이다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 알츠하이머병에 걸린 대상체 또는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상 결과를 예측하는 방법에 관한 것이다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
또한, 본 발명은 대상체 또는 대상체들의 집단에서 AD 치료법을 선택하거나 최적화하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 있어서 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응한다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들 중 어느 하나는 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들 중 어느 하나는, (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고 (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고, 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조 데이터세트에 대해 계산된다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들 중 어느 하나의 상기 분석하는 단계 (b)는, (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고, 단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초한다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들 중 어느 하나의 상기 분석하는 단계 (c)는 (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고, 단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초한다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들 중 어느 하나에 있어서, 상기 뇌를 이미징하는 단계는 PET((positron emission tomography) 스캔을 통해 수행된다. 일부 실시예들에서 상기 Aβ 단백질 침착 및/또는 타우 단백질 침착을 분석하는 단계는 하나 또는 복수의 PET 스캔 이미지들의 분석을 통해 수행된다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 뇌의 적어도 하나의 제1 관심 영역에서의 타우 단백질 침착의 상호작용을 상기 제1 관심 영역 밖의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들에서의 Aβ 단백질 침착과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 제2 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 적어도 하나의 제2 관심 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법들의 상기 제1 정규화 점수는 다음 식으로 계산된다:
(∑j δij·Aβ SUVRj) x (Tau W-scorei)
여기서, ∑j δij는 상기 제1 관심 영역인 영역 i와 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨) 사이의 구조적 또는 기능적 연결성이며; SUVRj는 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨)에서의 Aβ 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 섭취 계수 비율(SUVR)이고,
Tau W-scorei는 상기 뇌의 상기 제1 관심 영역에서 상기 타우 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 값이고, 상기 제1 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단을 기반으로 계산되며,
상기 제2 정규화 점수는 다음 공식에 의해 계산된다:
(Aβ SUVRk) x (Tau W-scorek)
여기서, SUVRk는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 영역 k로 표시됨)에서 Aβ 단백질 침착에 대응하는 제2 SUVR이고,
Tau W-scorek는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 k로 표시됨)에서의 타우 단백질 침착에 대응하는 제2 표준화 값이고, 상기 제2 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단에 기초하여 계산된다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 사용되는 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이고 다음 식에 의해 결정된다:
a1 x b1
여기서, a1은 이상치가 발생하지 않을 때까지 ERC 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단(예: Aβ-음성 인지 정상(cognitively normal, CN) 그룹)으로부터 반복적으로 제거하고 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된, ERC 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고, 3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고, 이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ERC 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며,
b1은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 사용되는 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 10이다. 일부 실시예들에서, 상기 제2 임계값은 다음 공식에 의해 결정된다:
a2 x b2
여기서, a2는 이상치가 발생하지 않을 때까지 ITG 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단(예: Aβ-음성 인지 정상(cognitively normal, CN) 그룹)으로부터 반복적으로 제거하고 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된, ITG 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고, 3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고, 이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ITG 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며,
b2은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 있어서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들은 하나 또는 복수의 대상체들의 뇌의 하나 또는 복수의 영역들의 구조적 및/또는 기능적 연결들의 지도와 하나 또는 복수의 대상체들의 상기 뇌에서 타우 단백질 침착을 보여주는 영역들의 지도 사이의 적합도(goodness of fit, GOF)를 계산하여 결정된다.
일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 있어서, 상기 Aβ 단백질 침착 및/또는 상기 타우 단백질 침착을 비교하는 단계는 좌측 및/또는 우측 아래관자이랑(inferior temporal gyri, ITG) 내의 Aβ 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화하고, 왼쪽 및/또는 오른쪽 ITG 내 타우 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 있어서, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 내후각피질(entorhinal cortex, ERC) 영역들의 타우-양성 신경 조직이 상기 뇌의 하나 또는 복수의 비-ERC 영역들의 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용하는 가능성을 계산하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 방법 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 좌측 및/또는 우측 아래관자이랑(inferior temporal gyri, ITG) 내에 국소적으로 Aβ-양성 신경 조직과 타우-양성 신경 조직이 상호작용할 가능성을 계산하는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다.
일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체 또는 대상체들의 집단이 Aβ 조절제에 반응하거나 반응하지 않을 가능성이 예측된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체 또는 대상체들의 집단이 Aβ 조절제에 반응하거나 반응하지 않을 가능성이 예측된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 낮은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, Aβ 백신을 투여하는 것과 같이 Aβ 예방 제제로부터 혜택을 받는 대상체 또는 대상체들의 집단의 가능성이 예측된다.
일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 건강한 대상체 및/또는 특정 질병(예: 신경퇴행성 질병)으로 진단된 대상체 또는 건강한 대상체들의 집단 또는 신경퇴행성 질병(예: 알츠하이머병)에 걸리거나 발병할 위험이 있는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상결과가 예측된다. 이러한 실시예에서, 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD 발병의 초기 단계에 있을 가능성이 있는 임상 결과가 예측될 수 있다. 일부 실시예들에서, (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 건강한 대상체 및/또는 특정 질병(예: 신경퇴행성 질병)으로 진단된 대상체 또는 건강한 대상체들의 집단 또는 신경퇴행성 질병(예: 알츠하이머병)에 걸리거나 발병할 위험이 있는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상결과가 예측된다. 이러한 실시예에서, 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD의 더 심각한 단계에 있을 가능성이 있는 임상 결과. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 낮은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 건강한 대상체 및/또는 특정 질병(예: 신경퇴행성 질병)으로 진단된 대상체 또는 건강한 대상체들의 집단 또는 신경퇴행성 질병(예: 알츠하이머병)에 걸리거나 발병할 위험이 있는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상결과가 예측된다. 이러한 실시예에서, 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD 발병 위험이 낮을 가능성이 있는 임상 결과.
일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체 또는 대상체들의 집단에 Aβ 조절제를 투여하는 것을 포함하는 AD 치료법이 선택되거나 최적화된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, AD 치료법은 대상체 또는 대상체들의 집단에서 타우 조절제를 투여하는 단계가 선택되거나 최적화되지 않는다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체 또는 대상체들의 집단에서 Aβ 조절제 및 타우 조절제를 투여하는 것을 포함하는 AD 치료법이 선택되거나 최적화된다. 예를 들면, 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우 Aβ 백신 및/또는 타우 백신을 투여하는 것을 포함하는 AD 예방 치료법을 선택하거나 최적화한다.
또한, 본 발명은 다음을 위한 명령을 포함하는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체에 인코딩된 컴퓨터 프로그램 제품에 관한 것이다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
일부 실시예들에서, 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품에 의해 계산된 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응한다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품은 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품은 (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고 (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고, 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산된다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품의 상기 분석하는 단계 (b)는 다음을 포함한다: (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계, 단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고, 단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초한다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품의 상기 분석하는 단계 (c)는 다음을 포함한다: (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계, 단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고, 단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초한다.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 시스템에 관한 것이다: (i) 상기 개시된 컴퓨터 프로그램 제품 중 어느 하나, 그리고 (ii) 프로그램을 실행할 수 있는 프로세서; 및/또는 프로세서와 관련된 메모리.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 대상체 또는 대상체들의 집단에서 단백질 상호작용 네트워크를 식별하기 위한 시스템에 관한 것이다: 프로그램들을 실행하도록 작동 가능한 프로세서; 프로세서와 관련된 메모리; 상기 프로세서 및 상기 메모리와 관련된 데이터베이스; 메모리에 저장되고 프로세서에 의해 실행 가능한 프로그램을 포함하고, 상기 프로그램은 다음을 위해 작동 가능한: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
일부 실시예들에서, 본 출원에 개시된 방법들은 각각 상기 뇌의 제1 영역 및 제2 영역에서의 Aβ 침착에 기초하여 제1 및 제2 표준화 점수를 계산하는 단를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제1 정규화 점수는 상기 개시된 알고리즘과 관련된 세가지 연속적인 단계에서 원격 Aβ-타우 상호작용들의 계산에 의해 계산될 수 있다. 일부 실시예들에서, 각 관심 영역의 가중 연결 강도를 계산하여 원격 Aβ-타우 상호작용을 계산하는 것이며, 이는 다음 중에서 선택된 커넥톰에서 파생된다: 건강한 구조적 커넥톰, 건강한 기능적 커넥톰, AD 환자 구조적 커넥톰, 또는 AD 환자 기능적 커넥톰(각각의 경우, 뇌의 다른 모든 영역과 비교됨). 일부 실시예들에서, 관심 영역은 상기 환자 또는 환자들에서 베타-아밀로이드 및/또는 타우가 측정되는 뇌의 관심영역이다. 일부 실시예들에서, 관심 영역은 표 9 또는 상기 도면에 상기 개시된 영역 중 어느 하나로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 원격 Aβ-타우 상호작용의 계산은 연결 강도를 계산한 다음, 하나 또는 복수개의 관심 영역들의 상기 연결 강도에 하나 또는 복수개의 영역들 내의 Aβ-침착의 크기를 곱한 후, 하나 또는 복수개의 곱들 중 어느 하나를 더하는 것을 포함한다. 이러한 실시예에서, 상기 언급한 곱들의 합은 Aβ 영향 메트릭이다. 일부 실시예들에서, 상기 원격 Aβ 영향 메트릭은 관심 영역 내의 타우 침착의 크기로 곱해졌다. 일부 실시예들에서, 상기 원격 Aβ-타우 상호작용의 계산은 상기 연결 강도, 상기 Aβ 영향 메트릭을 계산한 다음, 최종 상호작용 수준에 도달하기 위한 상기 뇌의 국부 영역에서의 타우-침착에 상기 Aβ 영향 메트릭을 곱하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, W에 의해 측정되고 상기 명세서에 기재된 바와 같이 계산되는 경우 상기 상호작용의 변화는 약 0.1 내지 10.1의 범위일 수 있다.
본 발명은 다음을 포함하는 대상체 또는 대상체들의 집단에서 단백질 상호작용 네트워크를 식별하기 위한 시스템에 관한 것이다:
프로그램들을 실행하도록 작동 가능한 프로세서;
프로세서와 관련된 메모리;
상기 프로세서 및 상기 메모리와 관련된 데이터베이스;
메모리에 저장되고 프로세서에 의해 실행 가능한 프로그램을 포함하고,
상기 프로그램은 다음을 위해 작동 가능한:
(a) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
(b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
(c) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
일부 실시예들에서, 대상체의 단백질 상호작용을 식별하기 위한 상기 시스템은 상기 메모리에 저장되고 상기 프로세서에 의해 실행 가능한 프로그램을 포함하고, 상기 프로그램은 다음을 위해 작동 가능한: 상기 뇌의 영역들에서 베타-아밀로이드 및/또는 타우 침착에 대한 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계. 일부 실시예들에서, 대상체의 단백질 상호작용을 식별하기 위한 상기 시스템은 상기 메모리에 저장되고 상기 프로세서에 의해 실행 가능한 프로그램을 포함하고, 상기 프로그램은 다음을 위해 작동 가능한:
(e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
(f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조 데이터세트에 대해 계산된다.
일부 실시예들에서, 상기 분류하는 단계는 상기 대상체에 대한 상기 점수들을 계산하고 이를 상기 제1 및 제2 임계값과 비교하여, 상기 대상체의 점수가 W 값을 초과하거나 미달하는 경우 상기 대상체가 치료에 반응하거나 반응하지 않는 것으로 분류하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 W값은 도 5의 설명에 따라 계산된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 각각 상기 뇌의 제1 및 제2 영역에서 Aβ 침착에 기초하여 제1 및 제2 정규화 점수를 계산하는 단계를 포함하는 본 출원에 개시된 방법에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 제1 정규화 점수는 제1 정규화 점수는 상기 개시된 알고리즘과 관련된 세가지 연속적인 단계에서 원격 Aβ-타우 상호작용들의 계산에 의해 계산될 수 있다. 일부 실시예들에서, 각 관심 영역의 가중 연결 강도를 계산하여 원격 Aβ-타우 상호작용을 계산하는 것이며, 이는 다음 중에서 선택된 커넥톰에서 파생된다: 건강한 구조적 커넥톰, 건강한 기능적 커넥톰, AD 환자 구조적 커넥톰, 또는 AD 환자 기능적 커넥톰(각각의 경우, 뇌의 다른 모든 영역과 비교됨). 일부 실시예들에서, 관심 영역은 상기 환자 또는 환자들에서 베타-아밀로이드 및/또는 타우가 측정되는 뇌의 관심영역이다. 일부 실시예들에서, 관심 영역은 표 9 또는 상기 도면에 상기 개시된 영역 중 어느 하나로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 원격 Aβ-타우 상호작용의 계산은 연결 강도를 계산한 다음, 하나 또는 복수개의 관심 영역들의 상기 연결 강도에 하나 또는 복수개의 영역들 내의 Aβ-침착의 크기를 곱한 후, 하나 또는 복수개의 곱들 중 어느 하나를 더하는 것을 포함한다. 이러한 실시예에서, 상기 언급한 곱들의 합은 Aβ 영향 메트릭이다. 일부 실시예들에서, 상기 원격 Aβ 영향 메트릭은 관심 영역 내의 타우 침착의 크기로 곱해졌다. 일부 실시예들에서, 상기 원격 Aβ-타우 상호작용의 계산은 상기 연결 강도, 상기 Aβ 영향 메트릭을 계산한 다음, 최종 상호작용 수준에 도달하기 위한 상기 뇌의 국부 영역에서의 타우-침착에 상기 Aβ 영향 메트릭을 곱하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 임계값들은 W에 의해 측정되고, 도 5 및 도 6의 설명에 따라 상기 명세서에 기재된 바와 같이 계산된다.
일부 실시예들에서, 상기 메모리에 저장되고 본 발명의 상기 시스템의 프로세서에 의해 실행 가능한 프로그램은 다음을 위해 추가로 작동 가능한: (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고 (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고, 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조 데이터세트에 대해 계산된다. 일부 실시예들에서, 상기 개시된 시스템의 상기 프로그램에 의해 작동되는 상기 분석하는 단계 (b)는 다음을 포함한다: (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고, 단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초한다.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 AD로 진단되거나 의심되거나 AD가 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계, (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계; 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산된다; 그리고 (g) Aβ 환원제를 포함하는 AD 치료로 대상체를 치료하는 단계.
본 발명은 알츠하이머병 치료의 효능을 예측하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 본 발명은 알츠하이머병(AD) 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 AD 치료에 대한 대상체의 반응성을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD 치료에 반응하거나 반응하지 않을 가능성을 예측하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 조절제의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 백신의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 조절제의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 백신의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 조절제와 함께 Aβ 조절제를 투여하는 것에 의한 병용 치료이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 및/또는 타우 침착의 효과를 수정할 수 있는 치료이다. 일부 실시예에서, 본 발명은 AD의 위험이 있거나 AD를 앓는 대상체 또는 건강한 대상체 또는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상결과를 예측하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체의 집단에서 AD 치료를 선택하거나 최적화하는 방법을 제공한다.
도면 1a 내지 1c는 유사-종방향(pseudo-longitudinal) 타우 영역 확산 순서를 나타낸다. 도 1a. AD의 동적 바이오마커 모델1,2은 타우 응집이 초기 MCI에서 비선형 가속을 겪는다고 제안한다. 도 1b. ADNI 코호트(현재 연구)의 타우-PET 데이터는 초기 MCI가 있는 Aβ+ 대상체들에서 시작하여 후기 MCI에서 가속화되는 뇌 전체 타우 침착의 급격한 증가를 보여줌으로써 이 개념을 뒷받침한다. Aβ+CN 인셋의 색상 막대는 타우-PET W-score이다. 도 1c. 증상 전 및 전구기 AD 코호트에 걸쳐, 우리는 순서를 추론하기 위해 그룹 수준의 빈도 분포를 사용하여 데이터 중심의 유사-종방향 방식으로 영역적 타우-PET 양성의 순서를 추정한다. 대상체들은 타우-PET 양성 관심 영역들(ROIs)의 수를 기준으로 정렬되었으며, 사전 가속, 가속, 및 사후 가속 기간을 나타내는 대상체의 타우-PET 양성 영역들이 표시된다. 가속기간은 빈도 그래프의 기울기가 2보다 커지는 시작점과 기울기가 2차 변곡을 보여 2차 도함수가 0이 되는 끝점으로 정의되었다. 확대된 인셋(패널 b 및 c)의 숫자 레이블들은 타우-PET 양성의 빈도 분포로부터 순위를 보여준다. 이 접근법은 횡단면 신경병리학적 데이터3에 따라 내후각피질(인셋들에서 1로 표시된 영역)을 가장 빈번한 타우-양성 영역으로 식별한다. 여기에서 CN은 인지적으로 정상(cognitively normal), MCI는 가벼운 인지 장애(mild cognitive impairment)를 의미한다.
도 2a 내지 2c는 네트워크 흐름 기반 타우 확산 모델이 아래관자이랑들에서 타우 전파 허브들을 식별하는 것을 나타낸다. 도 2a. 단순화된 네트워크 그래프는 타우 확산의 상기 네트워크 흐름 기반 전파 모델을 보여준다. 원은 뇌 영역(노드들)을 나타내고, 선은 노드 쌍(에지들) 사이의 구조적 연결을 나타낸다. 상기 네트워크 흐름 기반 모델은 여러 개별 경로를 고려하는 최대 노드간 흐름의 정의를 채택한다. 노드 i에서 노드 j로의 타우 확산은 각 가능한 경로에 대한 최대 흐름의 합으로 계산되는 총 흐름 값에 비례한다. 도 2b. 모든 뇌 영역(노란색 음영의 예시들)에서 검색한 결과, 타우 가속 단계를 나타내는 영역을 사용하여 정의된 건강한 대조군들에서 파생된 네트워크 흐름 기반 연결 지도들의 적합도(goodness-of-fit, GOF)를 기반으로 7쌍의 이진 내부/외부 마스크에 대한 전파 허브들이 식별되었다(도 1c 및 실시예 6 참조, 예시 시드 ROI들의 GOF 점수가 표시됨). 도 2c. 두 영역은 모든 내부/외부 마스크 임계값에 걸쳐 상당한 GOF 점수를 갖는 전파 허브로 식별되었으며, 둘 다 아래관자이랑(ITG)의 하위 영역이었다. 여기에서, FA는 분획 이방성(fractional anisotropy), ROI는 관심 영역(region-of-interest)를 의미한다.
도 3a 내지 3b는 아래관자이랑 연결이 타우 가속 단계 지형을 반영함을 나타낸다. 도 3a. 타우 확산의 네트워크 흐름 기반 모델을 사용하여, 전파 허브들로 식별된 두 개의 아래관자이랑 영역의 연결 패턴들을 조사했다. 이러한 허브들의 연결 지도들(우측 ITG 4는 노란색으로 강조 표시됨)은 초기 및 후기 MCI(산점도)를 나타내는 그룹 평균 타우 W-score 지도들과 높은 공간적 상관관계를 보여준다. 도 3b. 전체 네트워크 흐름 기반 지도들과 타우 W-score 지도들 사이의 공간적 상관관계에 대한 귀무 가설 분포. 상관 계수들은 z-score로 변환되었으며, 두 개의 ITG 전파 허브에 대해 해당하는 단측 검정 p 값들을 얻었다. 빨간색 영역들은 평균보다 2s.d. 이상 큰 상관 계수들을 보여준다. 여기에서, ITG는 아래관자이랑(inferior temporal gyrus)을 의미한다.
도 4a 내지 4b는 네트워크 기반의 Aβ-타우 상호작용 모델을 나타낸다. 도 4a. Aβ-타우 상호작용들은 원격 및 국소의 두 가지 상호작용 유형을 사용하여 모델링되었다. 원격 상호작용은 주어진 영역이 연결된 영역들 내에서 Aβ 침착의 영향을 측정하고 해당 연결들의 강도에 의해 가중되는 반면, 국소 상호작용은 동일한 영역 내에서 Aβ 및 타우 침착의 존재를 필요로 한다. 원격 Aβ-타우 상호작용들의 경우, 외측 내후각피질(EC) 영역들이 각 반구의 빈도 분포 내에서 1위를 차지했다. 대조적으로, 식별된 좌측 및 우측 ITG 전파 허브들은 각각 좌측 및 우측 반구 내의 국소 Aβ-타우 상호작용 빈도에 대해 1위 및 2위를 차지했다. 또한, 연속적인 원격 Aβ-타우 및 국소 Aβ-타우 상호작용 값의 T-통계 분포들은 다른 뇌 영역들과 비교하여 각각 외측 EC 및 ITG 내에서 더 큰 상호작용을 보여준다. 도 4b. PrPc는 올리고머 Aβ에 대한 수용체로 작용하고 Fyn 키나아제 활성을 자극하여 타우 미스폴딩(misfolding)을 촉진하도록 제안되었다. PRNP 및 FYN RNA 발현 수준은 Allen Human Brain Atlas의 마이크로어레이 데이터를 기반으로 피질 표면에 매핑되었다. 원격 Aβ-PRNP->tau-FYN 및 국소 Aβ-tau-PRNP-FYN의 T-통계 분포는 각각 다른 뇌 영역들과 비교하여 외측 EC 및 ITG 내에서 더 큰 상호작용을 보인다.
도 5a 내지 5b는 Aβ-저하 치료를 위한 네트워크 기반 분자 치료 범위을 나타낸다. 도 5a. 충분한 EC 원격 Aβ-타우 상호작용(임계값 1, 상단 패널의 x축)에 의해 부여된 위험과 ITG 전파 허브들 내에서 타우가 Aβ와 상호작용할 때 타우 확산의 가능한 Aβ-비의존성을 기반으로 하는 Aβ-저하 치료를 위한 AD 진행 모델과 제안된 치료 범위의 도식 표현. 도 5b. 각 대상체의 데이터는 좌측과 우측을 연결하는 선으로 각 반구에 대해 표시된다. EC 원격 Aβ-타우 상호작용을 나타내는 메트릭과 ITG 국소 Aβ-타우 상호작용 사이의 비선형 관계는 이러한 현상이 시간적 진행을 나타낸다는 개념을 뒷받침한다. 발견 및 검증 데이터세트에는 각 임상 단계에서 치료 범위 내에 속하는 비슷한 비율의 대상체들이 포함된다. 이 모델에 따르면, Aβ-저하 치료에 대한 적합성은 증상 전 AD(Aβ+ CN) 및 전구기 AD(Aβ+ MCI)에서 여전히 미미하지만 가장 널리 퍼져 있으며, AD(Aβ+ AD)로 인해 치매에 걸린 소수의 대상체들에게만 해당된다. (b)의 그룹 색상 코딩은 모델 도식 (a)에서 우세한 색상을 반영하도록 선택되었다.
도 6a 내지 6d는 두 개의 Aβ-타우 상호작용이 AD 분자-해부학적 진행의 근본적인 원호를 정의함을 보여주는 결과를 나타낸다. 도 6a. AD 진행 모델의 도식 표현. 도 6b. 각 대상체의 데이터는 사용가능한 경우 기준선과 후속 스캔들(화살표 머리가 나중 시점을 가리킴)을 연결하는 화살표와 함께 표시된다. EX 원격 Aβ-타우 상호작용과 ITG Aβ-타우 상호작용을 나타내는 메트릭 간의 비선형 관계는 데이터의 전반적인 경향에 의해 뒷받침되고, 이러한 현상이 시간적 진행을 나타낸다는 개념을 뒷받침한다. 도 6c. 대상체들은 4개 그룹으로 계층화되었고, 타우 빈도 분포 접근법에서 파생된 유사-종방향 대상체 순서에 중첩되었다. 도 6b 및 도 6c의 그룹 컬러 코딩은 기준선에서 4개의 타우 그룹 할당을 나타낸다. 도 6d. 기준선 타우 그룹 할당에 의해 계층화된 연간 종방향 타우 W-score 변화 지도들은 전파 타우 그룹에서 타우 확산의 극적인 증가를 보여준다.
도 7. 타우 W-score 임계값의 범위에 대해 표시된 유사-종방향 타우 국소 확산 순서를 나타낸다. 상기 국소 확산 순서는 0.1 간격으로 2.1과 3.0(포함) 사이의 각 W-score 임계값을 사용하여 얻었다. 관심 영역들(ROIs)은 우리가 선택한 임계값 2.5에서 확산 순서에 따라 정렬되었으며, 이 임계값과 다른 임계값 사이의 순서 차이가 계산되었다. 각 지도의 중앙에 있는 그레이스케일 색상 막대는 타우 W-score 임계값 2.5에서 유사-순서를 나타내며, 더 깊은 색상은 이전 영역을 나타낸다. 상기 그레이스케일 색상 막대는 대체 임계값에서 순서 변화의 절대값(있는 경우)을 나타낸다.
도 8. 한국 검증 데이터세트에서 타우 국소 확산 순서 및 가속 단계 지형의 복제를 나타낸다. ADNI 데이터(위)는 한국 검증 데이터세트(아래)에서 동일한 절차를 사용하여 얻은 결과와 비교하기 위해 도 1c로부터 다시 제시된다. 타우 국소 확산 순서는 높은 일치도(Spearman r = 0.70)를 보였고, 세 개의 추론된 단계를 나타내는 영역의 데이터세트 사이에 강력한 전체 지형적 일치가 있었다.
도 9. 한국 검증 데이터세트를 사용하여 식별된 타우 전파 허브들을 나타낸다. ADNI 파생 전파 허브들(우측 ITG4 및 좌측 ITG7)을 포함하여, 다섯 개의 영역이 전파 허브로 식별되었으며, ITG 또는 인접한 측두 영역들 내에서 모두 양측으로 식별되었다.
도 10a 내지 10c는 식별된 전파 허브의 추가 결과, 방법론적 검증, 및 복제를 나타낸다. 도 10a. 좌측 반구에서, ITG 전파 허브는 초기 및 후기 MCI에서 좌측 반구 타우-PET W-score 지도들과 강한 상관관계가 있는 네트워크 흐름 기반 연결 패턴을 보여, 우측 반구에 대한 결과를 미러링한다(도 3a). 도 10b. 단순화된 네트워크 그래프는 타우 전파에 대한 다른 두 가지 잠재적 기여자를 나타낸다. 원들은 노드들(뇌의 영역들)을 나타내고, 선들은 에지들(노드 쌍 간의 구조적 연결)을 나타낸다. 물리적 근접성(유클리드 거리)과 최단 네트워크 경로 길이에 기반한 전파는 복합 유클리드 거리와 최단 경로 길이의 역수로 예측되는 확산과 함께 각각 하나의 경로만 고려한다. ITG 전파 허브들의 전체 네트워크 흐름 기반 연결 지도는 다른 전파 모델들에 비해 환자에서 파생된 타우 W-score 지도들과 더 높은 공간적 상관관계를 보여준다. 도 10c. 타우 전파 모델의 주요 결과는 한국 검증 데이터세트로 재현되었다. 전체 네트워크 흐름 기반 맵들과 타우 W-score 지도들 사이의 공간적 상관관계의 귀무 가설 분포는 도 3b의 형식을 반영한다.
도 11. 타우 W-score 임계값 범위에 대해 표시된 원격 및 국소 상호작용 유사-순서를 나타낸다. 각 반구에 대한 유사-순서는 표준 국소 Aβ SUVR 임계값과 0.1 간격으로 2.1과 3.0(포함) 사이의 각 타우 W-score 임계값을 사용하여 얻었다. 상위 30개의 관심영역(ROI)은 선택된 타우 W-score 2.5 임계값에서 유사-순서로 정렬되었으며, 순서의 차이들은 이 임계값과 다른 임계값들 사이에서 계산되었다. 각 지도의 중앙에 있는 빨간색-노란색 막대는 타우 W-score 임계값 2.5의 유사-순서를 나타내며 더 깊은 색조는 이전 영역을 나타낸다. 그레이스케일 색상 막대는 대체 임계값에서 순서 변경의 절대값(있는 경우)을 나타낸다. 여기에서 EC는 내후각피질(entorhinal cortex), PhG는 해마옆이랑(parahippocampal gyrus), MTG는 중간관자이랑(middle temporal gyrus), ITG는 아래관자이랑(inferior temporal gyrus), FuG는 방추이랑(fusiform gyrus), STG는 위관자이랑(superior temporal gyrus), Psts는 후위관자고랑(posterior superior temporal sulcus), IPL은 아래마루소엽(inferior parietal lobule), LOcC는 외측후두피질(lateral occipital cortex), Hipp는 해마(hippocampus), Pcun은 쐐기앞소엽(precuneus), CG는 대상이랑(cingulate gyrus), MFG는 중간이마이랑(middle frontal gyrus), OrG은 눈확이랑(orbital gyrus), PCL은 중심옆소엽(paracentral lobule), Amyg은 편도체(amygdala)를 의미한다.
도 12a 내지 12c는 단백질-단백질 상호작용 모델 결과의 확장 및 복제를 나타낸다. 도 12a. ADNI 발견 데이터세트를 사용한 우측 반구의 네트워크 기반 Aβ-타우 상호작용 모델 평가. 도 12b. Allen Human Brain Atlas를 통해 이용할 수 있는 두 가지 경우에서 우측 반구의 PRNP 및 FYN 표현 지도. 도 12c. 네트워크 기반 Aβ-타우 상호작용 모델은 한국 검증 데이터세트로 광범위하게 재현되었다. 패널 a 내지 c는 도 4의 형식을 반영하였다.
도 13. 대상체 계층화 할당을 나타낸다. 각 바이오마커가 고정된 임상 라벨 내에서, 결합된 ADNI/한국 단면 데이터의 대상체들은 Aβ-타우 상호작용 모델에서 파생된 방법을 기반으로 4개 그룹으로 계층화되었다.
도 14. 타우 가속 단계를 나타내는 7개의 내부-외부 마스크 쌍의 지도를 나타낸다. 이러한 마스크 쌍들은 각 시드 관심 영역에서 파생된 네트워크 흐름 기반 연결 지도들에 대한 GOF 점수들을 파생하는 데 사용되었다.
도 15a 내지 15c는 네트워크 기반 Aβ-타우 상호작용 모델에 대한 종방향 지지를 보여주는 결과를 나타낸다. 도 15a. Aβ+MCI 대상체들에서, 타우-PET는 ITG 전파 허브들의 네트워크 흐름 기반 연결 지도들과 강력하게 관계 있는 국소 패턴으로 종방향 타우 축적을 보여주었다. 각 뇌 영역의 연결 지도 및 Aβ+ MCI 타우 축적 지도 간의 관계를 설명하는 상관계수들을 z-score로 변환하여 귀무 가설 분포를 형성하는 데 사용했다; 두 ITG 허브에 대해 단측검정 p 값이 계산되었다. 히스토그램의 빨간색 막대는 평균보다 2s.d. 이상 큰 상관 계수들을 보여준다. 도 15b. Aβ-타우 상호작용 모델은 전체 종방향 데이터세트를 사용하여 EC와 함께 종방향으로 평가되었다. EC의 경우, 대상체들은 기준선에서 국소 Aβ 및 타우에 대한 각 지역의 상태에 따라 4개의 하위그룹으로 분류되었다. 기준선에서 EC에 타우가 있는 대상체에서 국소 EC Aβ는 타우 확산에 영향을 미치지 않았다. 그러나, EC Aβ가 부족한 대상체들에서, 원격 연결 기반 Aβ-타우 상호작용이 있는 대상체들은 그렇지 않은 대상체들보다 극적으로 더 높은 타우 확산을 보였다(도 15b 인셋). 도 15c. Aβ-타우 상호작용 모델은 전체 종방향 데이터세트를 사용하여 종방향으로 평가되었다. EC와 대조적으로, ITG 영역의 경우, 국소 Aβ-타우 상호작용으로의 전환은 다운스트림 영역들에서 훨씬 더 큰 종방향 타우 축적과 관련이 있었다(도 15c 인셋).
도 16. 한국 검증 데이터세트에서 타우 지역 확산 순서 및 가속 단계 지형의 복제를 나타낸다. ADNI 데이터(좌)는 한국 검증 데이터세트(우)에서 동일한 절차를 사용하여 얻은 결과와 비교하기 위해 제시된다. 타우 국소 확산 순서는 높은 일치도(Spearman r = 0.70)를 보였고, 세 개의 추론된 단계를 나타내는 영역의 데이터세트 사이에 강력한 전체 지형적 일치가 있었다.
본 시스템과 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 프로세스, 구성, 또는 방법론에 제한되지 않으며 이는 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 설명에 사용되는 용어는 특정 버전 또는 실시예만를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 해당 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 실시예들의 실행 또는 테스트에는 본 명세서에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 재료가 사용될 수 있지만, 일부 실시예들의 방법, 장치, 및 재료는 지금 설명한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 본 명세서에서 어떤 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
정의(Definitions)
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 해당 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다.
용어의 의미와 범위는 명확해야 하지만, 잠재적인 모호성이 있는 경우 본 명세서에 제공된 정의가 사전 또는 외부 정의보다 우선한다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 부정관사 “a” 및 “an”은 명백히 달리 나타내지 않는 한 “적어도 하나”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 “및/또는”이라는 어구는 그렇게 결합된 구성, 즉 어떤 경우에는 결합적으로 존재하고 다른 경우에는 분리적으로 존재하는 구성 중 “하나 또는 둘 다“를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다른 구성들은 “및/또는” 절에 의해 구체적으로 식별된 구성 이외의 다른 구성이 선택적으로 존재할 수 있으며, 반대되는 것이 명확하게 표시되지 않는 한 구체적으로 식별된 구성과 관련이 있는지 여부에 관계없이 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로써, “포함하는”과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 때, “A 및/또는 B”에 대한 언급은 일 실시예에서 B가 없는 A를 지칭할 수 있고(선택적으로 B 이외의 구성 포함); 또 다른 실시예에서, A가 없는 B(선택적으로 A 이외의 구성 포함); 또 다른 실시예에서, A 및 B 모두(선택적으로 다른 구성 포함); 등
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 “또는”은 상기 정의된 “및/또는”과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 구분할 때 “또는” 또는 “및/또는”은 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 하나 이상의 구성, 다수의 구성, 또는 구성의 목록를 포함하는 것도 포함되는 것으로 해석되며, 추가적으로 목록에 없는 항목도 포함될 수 있다. “오직 하나” 또는 “정확히 하나” 또는 청구항에 사용될 때 “구성되는”과 같이 명백히 반대되는 용어는 다수 또는 목록의 구성 중 정확히 하나의 구성을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 “또는” 이라는 용어는 배타적 용어인 “둘 중 하나”, “중 하나”, “정확히 하나”와 같은 배타적 용어가 선행되는 경우에만 배타적 대안(즉, 둘 중 하나지만 둘 다는 아님)을 나타내는 것으로 해석된다. “”필수적으로 이루어지는”은 청구항에서 사용될 때, 특허법 분야에서 사용되는 일반적인 의미를 갖는다.
본 명세서에서 “약”이라는 용어는 해당 기술 분야의 일반적인 허용 범위 내를 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어, “약”은 평균에서 약 2 표준 편차로 이해될 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 양 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때, “약”은 명시된 값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.9%, ±0.8%, ±0.7%, ±0.6%, ±0.5%, ±0.4%, ±0.3%, ±0.2% 또는 ±0.1%의 편차를 포함하는 것을 의미하는데, 이러한 편차는 개시된 방법을 수행하는 데 적합하기 때문이다. 일련의 숫자나 범위 앞에 “약”이 있는 경우, “약”은 일련의 숫자나 범위에 있는 각 숫자를 수정할 수 있는 것으로 이해된다.
다수의 숫자 또는 일련의 숫자(예: “적어도 두개”) 앞의 “적어도”라는 용어는 “적어도”라는 용어에 인접한 숫자 및 논리적으로 포함될 수 있는 모든 후속 숫자 또는 정수를 포함하는 것으로 문맥상 명확히 이해된다. “적어도”가 일련의 숫자나 범위 앞에 있는 경우, “적어도”는 일련의 숫자나 범위에 있는 각 숫자를 수정할 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 제공된 범위는 모든 개별 정수 값 및 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 “알츠하이머 환자”, “AD 환자”, “AD로 진단된 개인”, 및 “AD가 의심되는 개인”이라는 용어는 모두 AD로 진단되었고, AD의 개연성이 있는 진단을 받은 개인, 또는 PET 스캔 양성이지만 AD의 주요 증상이 없고 AD의 임상적 진단이 없는 개인을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 “아밀로이드-베타”, “β-아밀로이드”, “아밀로이드-β”, “Aβ”등의 용어는 달리 명시되지 않는 한 β-아밀로이드 단백질 또는 펩타이드, β-아밀로이드 전구체의 펩티드, 중간체, 및 이들의 치환 및 단편을 지칭한다. 특히, “Αβ”는 유전자 생성물의 단백질 분해 처리에 의해 얻어지는 임의의 펩타이드, 특히, including Αβ1-39, Αβ1-40, Αβ1-41, Αβ1-42 and Αβ1-43을 포함하는 아밀로이드 병리와 관련된 펩타이드를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “아밀로이드-베타”, “β-아밀로이드”, “아밀로이드-β”, “Αβ”는 동의어이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 “아밀로이드”는 가용성(예: 단량체 또는 올리고머) 또는 불용성(예: 섬유질 구조 또는 아밀로이드 플라크)일 수 있는 아밀로이드 형성 단백질, 펩타이드, 및 그 단편을 지칭한다. 전장 β-아밀로이드 전구체 단백질 A4는 다음과 같은 아미노산 서열을 갖는다(UniProt Database accession No. P05067):
MLPGLALLLLAAWTARALEVPTDGNAGLLAEPQIAMFCGRLNMHMNVQNGKWDSDPSGTKTCIDTKEGILQYCQEVYPELQITNVVEANQPVTIQNWCKRGRKQCKTHPHFVIPYRCLVGEFVSDALLVPDKCKFLHQERMDVCETHLHWHTVAKETCSEKSTNLHDYGMLLPCGIDKFRGVEFVCCPLAEESDNVDSADAEEDDSDVWWGGADTDYADGSEDKVVEVAEEEEVAEVEEEEADDDEDDEDGDEVEEEAEEPYEEATERTTSIATTTTTTTESVEEVVREVCSEQAETGPCRAMISRWYFDVTEGKCAPFFYGGCGGNRNNFDTEEYCMAVCGSAMSQSLLKTTQEPLARDPVKLPTTAASTPDAVDKYLETPGDENEHAHFQKAKERLEAKHRERMSQVMREWEEAERQAKNLPKADKKAVIQHFQEKVESLEQEAANERQQLVETHMARVEAMLNDRRRLALENYITALQAVPPRPRHVFNMLKKYVRAEQKDRQHTLKHFEHVRMVDPKKAAQIRSQVMTHLRVIYERMNQSLSLLYNVPAVAEEIQDEVDELLQKEQNYSDDVLANMISEPRISYGNDALMPSLTETKTTVELLPVNGEFSLDDLQPWHSFGADSVPANTENEVEPVDARPAADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKKQYTSIHHGVVEVDAAVTPEERHLSKMQQNGYENPTYKFFEQMQN (SEQ ID NO: 1).
본 명세서에서 사용되는 용어 “Aβ 조절제”는 Aβ 분비, 응집 또는 침착의 양을 조절하거나 방지할 수 있는 임의의 화합물 또는 제제를 지칭한다. 일부 실시예에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 감소시킨다. 일부 실시예에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 10% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 30% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 50% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 70% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 90% 이상 감소시킬 것이다. Aβ 조절제의 예는 아두카누맙(aducanumab), AL-002, AL-003, 아밀로모타이드(amilomotide), 우미베세스타트(umibecestat), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 크레네주맙(Crenezumab), 도나네맙(donanemab), 엘렌베세스타트(elenbecestat), 엘렌베세스타트(elenbecestat), 레카네맙(lecanemab), 간테네루맙(gantenerumab), 라나베세스타트(lanabecestat), 레카네맙(lecanemab), 레비티라세탐 ER(levetiracetam ER), LDDN-9918, NPT-088, PU-AD, 세모리네맙(semorinemab), 솔라네주맙(solanezumab), 타렌플루르빌(tarenflurbil), 틸라보네맙(tilavonemab), 트라프솔 사이클로(trappsol cyclo), 발라시클로비르 히드로클로라이드(valacyclovir hydrochloride), 자고테네맙(zagotenemab), 베루베세스타트(Verubecestat), 및 세마가세스타트(semagacestat)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 “Aβ 백신”이라는 용어는 AD 예방 및/또는 치료를 위한 능동적이고 후천적인 항- Aβ 면역을 제공하는 생물학적 제제를 의미한다. Aβ 백신은 본 명세서의 다른 곳에 제공되는 Aβ 전구체 단백질과 같은 Aβ 단백질의 하나 또는 복수의 펩티드 또는 단편을 임의의 길이로 포함할 수 있고, 또는 이러한 펩티드를 암호화하는 하나 또는 복수의 핵산(DNA 및/또는 RNA)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “타우” 또는 “타우 단백질”은 유전자 MAPT(미세소관 관련 단백질 타우)로부터 대체 스플라이싱에 의해 생성된 고가용성 단백질 동형 그룹을 지칭한다. 타우는 인산화된 형태로 존재할 수 있다(see, e.g., Goedert, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:4051-4055(1988); Goedert, EMBO J. 8:393-399(1989); Lee, Neuron 2:1615-1624(1989); Goedert, Neuron 3:519-526(1989); Andreadis, Biochemistry 31:10626-10633(1992)). 특히, 타우는 중추신경계에서 미세소관을 안정화시키는 역할을 하는 것으로 보고되었다. 문맥에서 달리 명백하지 않는 한, 타우에 대한 언급은 번역 후 변형(예: 인산화, 당화, 또는 아세틸화)이 존재하는지 여부에 관계없이 모든 동형을 포함하는 타우의 천연인간 형태를 의미한다. 전장 타우 단백질은 다음과 같은 아미노산 서열을 갖는다(UniProt Database accession No. P10636):
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQEPESGKVVQEGFLREPGPPGLSHQLMSGMPGAPLLPEGPREATRQPSGTGPEDTEGGRHAPELLKHQLLGDLHQEGPPLKGAGGKERPGSKEEVDEDRDVDESSPQDSPPSKASPAQDGRPPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPVDFLSKVSTEIPASEPDGPSVGRAKGQDAPLEFTFHVEITPNVQKEQAHSEEHLGRAAFPGAPGEGPEARGPSLGEDTKEADLPEPSEKQPAAAPRGKPVSRVPQLKARMVSKSKDGTGSDDKKAKTSTRSSAKTLKNRPCLSPKHPTPGSSDPLIQPSSPAVCPEPPSSPKYVSSVTSRTGSSGAKEMKLKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL (SEQ ID NO: 2).
본 명세서에서 사용되는 용어 “타우 조절제”는 타우 분비, 응집 또는 침착의 양을 조절하거나 방지할 수 있는 임의의 화합물 또는 제제를 지칭한다. 일부 실시예에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생성을 감소시킨다. 일부 실시예에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 10% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 30% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 50% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 70% 이상 감소시킬 것이다. 일부 실시예에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 90% 이상 감소시킬 것이다. 타우 조절제의 예는 메만틴(Memantine), 아세렌산나트륨(sodium selenite)과 같은 PP2A 활성화제, 타이드글루시브(Tideglusib), 염화리튬(lithium chloride)과 같은 GSK3β 억제제, 살살레이트(salsalate)와 같은 아세틸화 억제제, MK-8719와 같은 OGA 억제제, LMTX 및 커큐민(curcumin)과 같은 응집 억제제, 에피틸론 D, NAP 및 TPI 287과 같은 미세소관 안정화제, BPN14770과 같은 PDE4 억제제, 및 ABBV-8E12와 같은 항-타우항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “타우 백신”은 알츠하이머병 예방 및/또는 치료를 위해 능동적이고 후천적인 항-타우 면역을 제공하는 생물학적 제제를 의미한다. 타우 백신은 본 명세서의 다른 곳에 제공되는 타우 단백질과 같은 타우 단백질의 하나 또는 복수의 펩티드 또는 단편을 임의의 길이로 포함할 수 있고, 또는 이러한 펩티드를 암호화하는 하나 또는 복수의 핵산(DNA 및/또는 RNA)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, “동물”이라는 용어는 야생동물, 설치류(쥐, 페럿 및 가축)와 같은 인간 및 비인간 척추동물과 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 양 및 염소와 같은 농장 동물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시예에서, 상기 동물은 포유류이다. 일부 실시예에서, 상기 동물은 인간이다. 일부 실시예에서, 상기 동물은 인간이 아닌 포유류이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “포함하는”(및 “포함하다” 및 “포함되는”과 같은 포함하는의 모든 형태), “가지는”(및 “갖다” 및 “가지다”와 같은 가지는의 모든 형태), “구비하는”(및 “구비하다”와 같은 구비하는의 모든 모든 형태), “이루어지는”(및 “이루어지다”와 같은 이루어지는의 모든 형태)는 포괄적이거나 개방적이며 추가의 인용되지 않은 구성 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “진단” 또는 “예후”는 공통의 뉴클레오티드 서열, 증상, 징후, 가족력, 또는 환자의 건강 상태 고려와 관련된 기타 데이터를 공유하는 다수의 개인과의 비교에 기초하여 주어진 질병, 장애 또는 상태를 위한 특정 치료에 대한 가장 가능성 있는 결과, 기간, 및/또는 반응을 예상하기 위한 정보(예를 들어, 생물학적 샘플에 대한 유전 정보 또는 다른 분자 테스트 데이터, 징후 및 증상, 신체 검사 소견, 인지 수행 결과 등)의 사용을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “적합성” 또는 “GOF”는 샘플 데이터가 특정 모집단(즉, 정규 분포를 따르거나 Weibull 분포를 따르는 모집단)의 분포에 적합한지 여부를 테스트하는 데 사용되는 테스트를 나타낸다. 일부 실시예에서, 본 발명의 GOF 점수는 실시예 6에 기술된 바와 같이 계산될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 “그것을 필요로 하는(in need thereof)”라는 어구는 동물 또는 포유류가 특정 방법 또는 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었거나 의심되는 것을 말한다. 일부 실시예에서, 식별은 진단 또는 관찰의 임의의 수단에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유류가 필요할 수 있다. 일부 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 AD의 예방을 추구하는 인간이다. 일부 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 AD로 진단된 인간이다. 일부 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 AD에 대한 치료를 찾는 인간이다. 일부 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 AD 치료를 받고 있는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “상호작용”은 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착 사이의 상호작용을 의미한다. 일부 실시예에서, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착 사이의 상호작용은 뇌 안의 하나 또는 복수의 영역 내에서의 상대적인 양이다. 일부 실시예에서, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착 사이의 상호작용은 뇌의 동일한 영역(들) 내에서의 상대적인 양이다. 일부 실시예에서, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착 사이의 상호작용은 뇌의 상이한 영역(들) 내에서의 상대적인 양이다.
본 명세서에서 사용되는 “원격 Aβ 영향 메트릭”은 환자의 뇌 영역 내 베타-아밀로이드 발현 또는 침착의 영향에 할당된 값을 정량화하는 데 사용되는 값이며, 일부 실시예에서는 인간 환자가 다른 동일한 환자의 뇌 안 다른 영역 또는 영역들에 대한 영향을 정량화하는데 사용된다. 원격 Aβ 영향 메트릭은 관련된 뇌 영역 사이의 추정된 신경 연결을 기반으로 다른 뇌 영역의 한 영역 세트에서 아밀로이드 침착의 영향에 가중치를 부여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 환자의 AD 요법을 선택하거나 환자의 임상 결과를 예측하는 방법은 무엇보다도 환자의 예후 및 AD 치료/요법에 대한 잠재적 반응과 관련된 값에 도달하기 위해 원격 Aβ 영향 메트릭에 뇌의 특정 국소 부위의 타우 침착의 크기를 곱하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하기 위해 사용되는 신경 연결 변수들은 건강한 대상체 집단의 구조적 커넥톰으로부터 데이터세트를 검토하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하기 위해 사용되는 신경 연결 변수들은 건강한 대상체 집단의 기능적 커넥톰으로부터 데이터세트를 검토하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하기 위해 사용되는 신경 연결 변수들은 알츠하이머병을 앓는 대상체 집단의 구조적 커넥톰으로부터 데이터세트를 검토하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하기 위해 사용되는 신경 연결 변수들은 건강한 대상체 집단의 기능적 커넥톰으로부터 데이터세트를 검토하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하기 위해 사용되는 신경 연결 변수들은 문제의 개별 대상체의 구조적 커넥톰으로부터 데이터세트를 검토하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하기 위해 사용되는 신경 연결 변수들은 문제의 개별 대상의 기능적 커넥톰으로부터 데이터세트를 검토하는 것을 포함한다. 상기 값은 무엇보다도 환자의 예후 및 AD의 치료/요법에 대한 잠재적 반응과 상관관계가 있는 값에 도달하기 위해 뇌의 특정 국소 부분 또는 부분들에서 타우 침착의 크기에 의해 곱해질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “구조적 커넥톰”은 확산 텐서 자기공명영상과 같은 뇌 이미징 방법에 의해 파생된, 이러한 연결의 추정된 강도가 있거나 없는 뇌 영역 사이의 추정된 신경 연결 세트이며, 뇌 영역들 사이의 물리적(예: 축삭) 연결을 결정하기 위해 고안되었다. 구조적 커넥톰을 계산하는 방법에 대한 비제한적 예는 본 명세서의 127 페이지에 나와있다
본 명세서에서 사용되는 용어 “기능적 커넥톰”은 “뇌가 쉬는 상태(resting-state)” 또는 “뇌가 작업에 집중하지 않는 상태(task-free)” 기능적 자기공명영상과 같은 뇌 이미징 방법에 의해 파생된, 이러한 연결의 추정된 강도가 있거나 없는 뇌 영역 사이의 추정된 신경 연결 세트이며, 뇌 영역들 사이의 기능적 연결(상관 활동 신호들에 기초함)을 결정하기 위해 고안되었다. 기능적 커넥톰을 계산하는 방법의 비제한적인 예는 인용번호 29에서 찾을 수 있으며, 이는 전체 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “포유류”는 설치류(즉, 쥐, 래트, 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지 또는 인간과 같은 포유류에 속하는 임의의 동물을 의미한다. 일부 실시예에서, 포유류는 인간이다. 일부 실시예에서, 포유류는 인간이 아닌 모든 포유류를 의미한다. 본 발명은 샘플이 포유류 또는 비인간 포유류로부터 채취되는 물질의 임의이 방법 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 샘플이 인간 또는 인간이 아닌 영장류로부터 채취되는 물질의 임의의 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “예측”은 개인이 AD 치료로부터 이익을 얻거나 및/또는 AD 치료에 반응할 가능성이 크게 향상된 것을 발견하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 조절제의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 백신의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 조절제의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 백신의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 조절제와 함께 Aβ 조절제를 투여하는 것에 의한 병용 치료이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 및/또는 타우 침착의 효과를 수정할 수 있는 치료이다.
“점수”는 대상체의 뇌에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 및 타우 단백질의 침착의 존재, 부재 또는 침착량에 기초한 값을 정규화 후에 할당되거나 생성될 수 있는 수치이다. 일부 실시예에서, 상기 점수는 대조 데이터 값에 대해 정규화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “계층화하다”는 신경계 질환의 특징에 기초하여 개인을 상이한 부류 또는 계층으로 분류하는 것을 의미한다. 예를 들어, 알츠하이머병에 걸린 개인들의 집단을 계층화하는 것은 질병의 심각도(예: 경도, 중등도, 고도 등)를 기준으로 개인을 할당하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “대상체”, “개인” 또는 “환자”는 상호교환적으로 사용되며, 쥐, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말과 같은 포유류 또는 인간과 같은 영장류를 포함하는 임의의 동물을 의미한다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 알츠하이머병에 대한 치료를 찾는 인간이다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 알츠하이머병으로 진단된 인간이다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 알츠하이머병에 걸린 것으로 의심되는 인간이다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 건강한 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “임계값”은 정규화된 점수가 분류될 수 있도록 정의된 값을 의미한다. 사전 설정된 임계값과 비교하여 정규화된 점수에 대응하는 질적 및/또는 정량적 데이터에 해당하는 대상체를 사전 설정된 임계값보다 높은지 낮은지 여부에 따라 분류할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “치료하다”, “치료된”, 또는 “치료하는”은 바람직하지 않은 생리적 상태, 장애 또는 질병을 예방하거나 늦추는 것, 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것을 목적으로 하는 치료적 치치 및/또는 예방적 조치를 의미할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 실시예들의 목적상, 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음을 포함하나 이제 제한되지 않는다. 증상 완화; 상태, 장애 또는 질병 정도의 감소; 상태, 장애 또는 질병의 안정화된 상태; 상태, 장애 또는 질병의 개시 지연 또는 둔화; 상태, 장애 또는 질병의 개선 또는 감지 가능하거나 감지할 수 없는 완화; 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 개선; 또는 상태, 장애, 또는 질병의 향상 또는 개선. 또한, 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 유도하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 치료는 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것도 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “치료제”는 환자의 원치 않는 상태 또는 질병을 치료, 퇴치, 개선, 예방 또는 증진하기 위해 사용되는 제제를 의미한다.
조성물의 “치료적으로 유효한 양” 또는 “유효량”은 원하는 효과를 달성하기 위해, 즉 바이러스 감염의 하나 이상의 증상을 치료, 퇴치, 개선, 예방 또는 증진하기 하기 위해 계산된 미리 결정된 양이다. 개시된 방법에 의해 고려되는 활동은 적절한 의학적 치료 및/또는 예방 치료를 모두 포함한다. 물론, 치료 및/또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 회합물의 특정 투여량은 예를 들어, 투여된 화합물, 투여 경로 및 치료 중인 상태를 포함하는 경우를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 투여된 유효량은 치료의 조건, 투여할 화합물의 선택, 및 투여 선택 경로를 포함하는 관련 상황들에 비추어 의사가 결정하는 것으로 이해될 것이고, 따라서 상기 용량 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 실시예의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 일반적으로 생리적으로 허용 가능한 부형제 조성물로 투여될 때 조직 내에서 효과적인 전신 농도 또는 국소 농도를 달성하기에 충분한 양이다.
방법(Methods)
본 발명은 알츠하이머병 치료의 효능을 예측하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 본 발명은 알츠하이머병(AD) 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 AD 치료에 대한 대상체의 반응성을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD 치료에 반응하거나 반응하지 않을 가능성을 예측하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 조절제의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 백신의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 조절제의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 백신의 투여이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 타우 조절제와 함께 Aβ 조절제를 투여하는 것에 의한 병용 치료이다. 일부 실시예에서, 상기 AD 치료는 Aβ 및/또는 타우 침착의 효과를 수정할 수 있는 치료이다. 일부 실시예에서, 본 발명은 AD의 위험이 있거나 AD를 앓는 대상체 또는 건강한 대상체 또는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상결과를 예측하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체의 집단에서 AD 치료를 선택하거나 최적화하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하나 또는 복수의 AD 치료로부터 이익을 얻거나 이익을 얻지 못할 확률 또는 가능성을 갖는 것으로 대상체를 분류하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 PET 스캔과 같은 상기 대상체의 뇌에서 단백질 침착을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 상체의 뇌에서 Aβ 단백질 증착 및 타우 단백질 증착을 분석하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 뇌의 하나 또는 그 이상의 영역들에서 Aβ 단백질 증착 및 타우 단백질 증착을 비교하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 뇌에서 Aβ 및/또는 타우 단백질 침착의 중증도 또는 확산성에 기초하여 AD 치료로부터 이익을 받거나 받지 않을 확률 또는 가능성을 갖는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체의 AD 치료법을 수정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음을 포함한다: (i) 상기 대상체의 상기 뇌를 이미징하는 단계; (ii) 상기 대상체의 뇌 이미지들에 대한 알고리즘 분석을 수행하는 단계; 그리고 (iii) 상기 대상체의 치료 요법을 변경하는 단계;를 포함하고, 상기 변경하는 단계는 상기 대상체가 하나 이상의 AD 치료로부터 이익을 얻거나 이에 반응할 확률 또는 가능성을 분류함으로써 결정된다. 일부 실시예에서, 상기 대상체가 하나 이상의 AD 치료들로부터 이익을 얻거나 반응할 확률 또는 가능성은 상기 뇌에서 Aβ 및/또는 타우 단백질 침착의 중증도 또는 확산성에 기초한다.
또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 AD를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: (i) 상기 대상체의 상기 뇌를 이미징하는 단계; (ii) 상기 대상체의 뇌 이미지들에 대한 알고리즘 분석을 수행하는 단계; 그리고 (iii) 상기 대상체에게 하나 또는 복수의 AD 치료를 시행하는 단계. 일부 실시예에서, 상기 대상체에게 시행되는 하나 또는 복수의 AD 치료는 뇌에서 Aβ 및/또는 타우 단백질 침착의 중증도 또는 확산성에 기초하여 결정된다.
개시된 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계. 일부 실시예에서, 상기 방법은 (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고 (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고, 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조 데이터세트에 대해 계산된다.
대상체의 뇌 이미징에 적합한 모든 방법을 사용할 수 있다. 실시예들은 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI), 단일광자단층촬영(single-photon emission-computed tomography, SPECT), 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 스캔과 같은 뇌 스캔 기술 및 뇌 구조 또는 활동을 측정하고 기록하는 기타 사용 가능한 방법들을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 대상체의 구조적 MRI 스캔들의 수집을 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 대상체의 PET 스캔들의 수집을 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 대상체의 구조적 MRI 및 PET 스캔들의 수집을 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 두 개의 대상체 그룹으로부터 하나 또는 복수의 대상체들의 구조적 MRI 또는 PET 스캔들의 수집을 포함한다(예를 들어, AD로 진단되거나 의심되는 개인을 포함하는 그룹 및 AD가 없는 개인을 포함하는 참조 그룹). 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 두 개의 대상체 그룹으로부터 하나 또는 복수의 대상체들의 구조적 MRI 및 PET 스캔들의 수집을 포함한다(예를 들어, AD로 진단되거나 의심되는 개인을 포함하는 그룹 및 AD가 없는 개인을 포함하는 참조 그룹).
예를 들면, 구조적 MRI들은 MP-RAGE(3D magnetization-prepared rapid gradient echo) 또는 IR-SPGR(inversion recovery-fast spoiled gradient recalled) 시퀀스가 있는 3T MRI 스캐너들을 사용하여 얻을 수 있다. MRI 스캐너 공급업체들에 따라, 스캔 프로토콜이 다를 수 있다.
예를 들면, PET 스캔들은 기존의 PET 이미저 및 보조 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 스캔은 일반적으로 Aβ 및/또는 타우 단백질 침착물과 관련된 것으로 알려진 하나 이상의 영역들 및 일반적으로 대조군 역할을 하기 위해 침착물이 거의 없는 하나 이상의 영역들을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 PET 스캔은 방사성 추적자를 사용하여 수행될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 PET 신호는 AD에서 변화된 양으로 발견되는 분자에 결합하는 것과 같은 특정 방사성추적자로부터 나올 수 있다. 적합한 PET 리간드들은 방사성 표지된 화합물들 또는 항체들이 포함된다. 예를 들면, 사용되는 방사성동위원소는 C11, N13, O15, F18, 또는 I123일 수 있다. 상기 PET 리간드 투여와 상기 스캔 수행 사이의 간격은 상기 PET 리간드와 특히 그것의 뇌 안으로 흡수 및 제거 속도, 방사성 표지의 반감기에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 PET 신호는 상기 대상체의 상기 뇌에서 Aβ 단백질 침착을 측정하는 데 유용한 특정 방사성 추적자로부터의 것이다. 상기 뇌에서 Aβ 단백질 침착을 검출하기 위한 임의의 적합한 방사성 추적자를 사용할 수 있으며, 여기에는 11C-PiB(Pittsburgh compound B), 18F-FDG(fluorodeoxyglucose), AV45 or 18F-FBP(18F-florbetapir), 18F-FBB(18F-florbetaben), 및 18F-FMT(18F-Flutemetamol)가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 상기 PET 신호는 상기 대상체의 상기 뇌에서 타우 단백질 침착을 측정하는 데 유용한 특정 방사성 추적자로부터의 것이다. 상기 뇌에서 타우 단백질 침착을 검출하기 위한 임의의 적합한 방사성 추적자를 사용할 수 있으며, 여기에는 AV1451(18F-flortaucipir), THK5317, 18F-MK6240 및 PBB3가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
PET 스캔에서 검출된 상기 신호는 다차원 이미지로 표현될 수 있다. 상기 다차원 이미지는 상기 뇌를 통과하는 단면을 나타내는 2차원, 3차원 뇌를 나타내는 3차원, 또는 시간의 경과에 따른 3차원 뇌의 변화를 나타내는 4차원일 수 있다. 일부 실시예에서, 컬러 스케일은 상이한 양의 라벨과 추론적으로 검출된 Aβ 및 타우 침착물을 지칭하는 다른 색상들과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 스캔 결과들은 검출된 라벨의 양과 결과적으로 Aβ 및 타우 침착물의 양과 관련된 숫자들과 함께 수치적으로 표시될 수 있다. Aβ 및 타우에 대한 침착물과 관련된 것으로 알려진 상기 뇌 영역에 존재하는 라벨은 침착물과 관련되지 않은 것으로 알려진 영역에 존재하는 라벨과 비교되어 이전 영역 내의 침착물의 범위를 나태내는 비율을 제공할 수 있다. 동일한 방사성 표지된 리간드의 경우, 이러한 비율은 다른 환자들 사이의 Aβ 및 타우 단백질 침착물 및 그 변화에 대한 비교가능한 척도를 제공한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 대상체의 뇌를 이미지화하기 위해 PET 스캔을 사용한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 대상체의 뇌를 이미지화하기 위해 MRI 스캔을 사용한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌에서 Aβ 단백질 증착을 결정하기 위해 하나 또는 복수의 PET 스캔 이미지들을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌에서 타우 단백질 증착을 결정하기 위해 하나 또는 복수의 PET 스캔 이미지들을 분석한다.
일부 실시예에서, 정상 수준의 Aβ 침착물들은 AD로 진단되지 않았고 이러한 질병이 발병할 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 일반 집단에 속한 개인들의 대표 샘플의 뇌에서 검출된 Aβ 침착물의 양에 의해 결정될 수 있다(예: 50세 미만의 무병자의 대표적인 샘플). 또는, Aβ 침착물이 발생하는 것으로 알려진 뇌 영역의 PET 신호가 그러한 침착물이 정상적으로 발생하지 않는 것으로 알려진 뇌 영역의 신호와 다르지 않으면(측정 정확도 내에서) 개별 환자에서 정상 수준을 인식할 수 있다. 개인의 상승된 수준은 정상 수준(예: 표준 편차의 외부 평균 및 분산)과 비교하거나 단순히 Aβ 침착과 관련된 것으로 알려지지 않은 영역과 비교하여 Aβ 침착과 관련된 뇌 영역에서 실험적 오류를 넘어서는 상승된 신호로부터 인식될 수 있다. 개인과 집단에서 Aβ 침착물의 수준을 비교하기 위해, Aβ 침착물은 바람직하게는 AD와 관련된 Aβ 침착물이 형성되는 것으로 알려진 적어도 하나의 영역을 포함하여 뇌의 동일한 영역(들)에서 결정되어야 한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 한 영역 내에서의 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정함으로써 대상체의 뇌에서 Aβ 단백질 증착을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 복수의 영역 내에서의 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정함으로써 대상체의 뇌에서 Aβ 단백질 침착을 분석한다.
일부 실시예에서, 정상 수준의 타우 침착물들은 타우로 진단되지 않았고 이러한 질병이 발병할 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 일반 집단에 속한 개인들의 대표 샘플의 뇌에서 검출된 타우 침착물의 양에 의해 결정될 수 있다(예: 50세 미만의 무병자의 대표적인 샘플). 또는, 타우 침착물이 발생하는 것으로 알려진 뇌 영역의 PET 신호가 그러한 침착물이 정상적으로 발생하지 않는 것으로 알려진 뇌 영역의 신호와 다르지 않으면(측정 정확도 내에서) 개별 환자에서 정상 수준을 인식할 수 있다. 개인의 상승된 수준은 정상 수준(예: 표준 편차의 외부 평균 및 분산)과 비교하거나 단순히 타우 침착과 관련된 것으로 알려지지 않은 영역과 비교하여 타우 침착과 관련된 뇌 영역에서 실험적 오류를 넘어서는 상승된 신호로부터 인식될 수 있다. 개인과 집단에서 타우 침착물의 수준을 비교하기 위해, 타우 침착물은 바람직하게는 AD와 관련된 타우 침착물이 형성되는 것으로 알려진 적어도 하나의 영역을 포함하여 뇌의 동일한 영역(들)에서 결정되어야 한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 한 영역 내에서의 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정함으로써 대상체의 뇌에서 타우 단백질 증착을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 복수의 영역 내에서의 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정함으로써 대상체의 뇌에서 타우 단백질 침착을 분석한다.
개인의 뇌 안의 다양한 영역에서 결정된 Aβ 침착물들의 수준 및 타우 침착물들의 수준에 기초하여, 뇌의 하나 또는 복수의 영역에서 Aβ 단백질 침착물과 타우 단백질 침착물의 상호작용 또는 상대적 수준에 해당하는 정규화 점수를 계산할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 한 단일 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 두 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 3개의 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 4개의 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 5개의 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 5개 이상의 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 10개 미만의 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다. 일부 실시예에서, 상기 정규화된 점수는 뇌의 10개 이상의 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 해당한다.
일부 실시예에서, 본 발명들은 뇌 안의 적어도 하나의 관심 영역에서의 타우 단백질 침착을 적어도 하나의 관심 영역 밖의 뇌의 하나 또는 복수의 영역에서의 Aβ 단백질 침착과 비교하여 정규화 점수를 계산한다. 일부 실시예에서, 본 발명들은 뇌의 적어도 하나의 관심 영역에서의 Aβ 단백질 침착 및 타우 단백질 침착을 비교하여 정규화된 점수를 계산한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 상기 뇌의 적어도 하나의 제1 관심 영역에서의 타우 단백질 침착의 상호작용을 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 하나 또는 복수의 영역들에서의 Aβ 단백질 침착과 비교하여 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 뇌의 적어도 하나의 제2 관심 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교하여 제2 정규화 점수를 계산한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 아래의 식에 의해 상기 제1 정규화 점수를 계산할 수 있다.
(∑ j δ ij ·Aβ SUVR j ) x (Tau W-score i )
여기서, ∑j δij는 상기 제1 관심 영역인 영역 i와 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨) 사이의 구조적 또는 기능적 연결성이며; SUVRj는 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨)에서의 Aβ 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 섭취 계수 비율(SUVR)이고,
Tau W-scorei는 상기 뇌의 상기 제1 관심 영역에서 상기 타우 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 값이고, 상기 제1 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단을 기반으로 계산되며,
상기 제2 정규화 점수는 다음 공식에 의해 계산된다:
(Aβ SUVR k ) x (Tau W-score k )
여기서, SUVR k 는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 영역 k로 표시됨)에서 Aβ 단백질 침착에 대응하는 제2 SUVR이고,
Tau W-score k 는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 k로 표시됨)에서의 타우 단백질 침착에 대응하는 제2 표준화 값이고, 상기 제2 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단에 기초하여 계산된다.
일부 실시예는, 개시된 방법들은 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하는 단계를 더 포함한다. 임계값 계산은 상기 대조 데이터세트에서 파생된 영향 메트릭이다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 계산된 상기 제1 임계값은 다음 공식에 의해 결정된다:
a1 x b1
여기서, a1은 이상치가 발생하지 않을 때까지 ERC 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단(예: Aβ-음성 인지 정상(CN) 그룹)으로부터 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된 ERC 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고, 3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고, 이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ERC 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며, b1은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 2 내지 약 9이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 3 내지 약 8이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 4 내지 약 7이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 5 내지 약 6이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 2이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 3이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 4이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 5이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 6이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 7이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 8이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 9이다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 10이다.
일부 실시예는, 개시된 방법들은 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 계산된 상기 제2 임계값은 다음 공식에 의해 결정된다:
a2 x b2
여기서, a2는 이상치가 발생하지 않을 때까지 ITG 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단으로부터 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된 ITG 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고, 3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고, 이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ITG 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 지영역 임계 값으로 식별되며, b2는 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 2 내지 약 9이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 3 내지 약 8이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 4 내지 약 7이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 5 내지 약 6이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 2이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 3이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 4이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 5이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 6이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 7이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 8이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 9이다. 일부 실시예에서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 10이다.
상기 제1 임계값 및 상기 제2 임계값을 계산하기 위한 개시된 방법들에서 사용되는 제1 데이터세트 및 제2 데이터세트는 동일한 데이터세트 또는 상이한 데이터세트일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값을 계산하기 위해 사용되는 상기 제1 데이터세트는 상기 제2 임계값을 계산하기 위해 사용되는 상기 제2 데이터세트와 동일하다. 일부 실시예에서, 상기 제1 임계값을 계산하기 위해 사용되는 상기 제1 데이터세트는 상기 제2 임계값을 계산하기 위해 사용되는 상기 제2 데이터세트와 상이하다.
일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들은 하나 또는 복수의 대상체들의 뇌의 하나 또는 복수의 영역들의 구조적 및/또는 기능적 연결들의 지도와 하나 또는 복수의 대상체들의 상기 뇌에서 타우 단백질 침착을 보여주는 영역들의 지도 사이의 적합도(GOF)를 계산하여 결정된다. 일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 영역은 좌측 아래관자이랑(ITG)이다. 일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 영역은 우측 ITG이다. 일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 영역들은 좌측 및 우측 ITG이다. 일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 영역들은 상기 뇌의 내후각피질(ERC) 영역들이다. 일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 영역들은 상기 뇌의 비-ERC 영역들이다. 일부 실시예에서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 영역들은 ERC 영역들 및 비-ERC 영역들을 포함한다.
일부 실시예에서, 개시된 방법들은 좌측 ITG 내의 Aβ 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화함으로써 Aβ 단백질 침착을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 우측 ITG 내의 Aβ 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화함으로써 Aβ 단백질 침착을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 좌측 및 우측 ITG 내의 Aβ 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화함으로써 Aβ 단백질 침착을 분석한다.
일부 실시예에서, 개시된 방법들은 좌측 ITG 내의 타우 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화함으로써 타우 단백질 침착을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 우측 ITG 내의 타우 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화함으로써 타우 단백질 침착을 분석한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 좌측 및 우측 ITG 내의 타우 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화함으로써 타우 단백질 침착을 분석한다.
일부 실시예에서, 개시된 방법들은 좌측 ITG 내의 그들의 상대적인 양을 비교함으로써 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 우측 ITG 내의 상대적인 양을 비교함으로써 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 좌측 및 우측 ITG 내의 상대적인 양을 비교함으로써 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교한다.
일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 하나 또는 복수의 비-ERC 영역에서 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용하는 뇌의 하나 또는 복수의 ERC 영역에서 타우-양성 신경 조직의 가능성을 계산함으로써 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 하나 또는 복수의 비-ERC 영역에서 타우-양성 신경 조직이 뇌의 하나 또는 복수의 ERC 영역에서 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용할 가능성을 계산함으로써 제1 정규화 점수를 계산한다.
일부 실시예에서, 개시된 방법들은 뇌의 좌측 ITG 내에서 타우-양성 신경 조직이 국소적으로 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용할 가능성을 계산함으로써 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 타우-양성 신경 조직이 뇌의 우측 ITG 내에서 국소적으로 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용할 가능성을 계산하여 제2 정규화 점수를 계산한다. 일부 실시예에서, 개시된 방법들은 타우-양성 신경 조직이 뇌의 좌측 및 우측 ITG 내에서 국소적으로 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용할 가능성을 계산하여 제2 정규화 점수를 계산한다.
상기 계산된 제1 및 제2 정규화 점수에 기초하여, 개시된 방법들은 대상체에 대한 주어진 AD 치료의 적합성을 평가하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 도 5를 참조하면, 계산된 제1 정규화 점수가 제1 임계값 미만이고 계산된 제2 정규화 점수도 제2 임계값 미만일 때, 대상체는 즉시 AD가 발생할 위험이 낮아 Aβ 백신 및/또는 타우 백신의 투여와 같은 AD 예방 치료의 혜택을 받을 수 있다. 상기 계산된 제1 정규화 점수가 상기 제1 임계값을 초과하지만 상기 계산된 제2 정규화 점수가 상기 제2 임계값보다 작게 유지되는 경우, 대상체는 AD의 초기 단계에 있을 가능성이 높기 때문에 항 Aβ항체와 같은 Aβ 조절제로 구성된 AD 치료로부터 혜택을 받을 수 있다. 상기 계산된 제1 정규화 점수가 상기 제1 임계값을 초과하고 상기 계산된 제2 정규화 점수도 상기 제2 임계값을 초과하는 경우, 대상체는 AD의 후기 단계에 있을 가능성이 높으며 Aβ 조절제와 타우 조절제를 모두 포함하는 보다 공격적인 AD 치료로부터 혜택을 받을 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서는, 상기 계산된 제1 정규화 점수가 상기 제1 임계값을 초과해야 상기 계산된 제2 정규화 점수가 상기 제2 임계값을 초과한다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 상기 계산된 제1 정규화 점수가 상기 제1 임계값 미만일 때, 타우 단백질 침착을 가진 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 낮은 수준의 상호작용을 포함하는 상기 제1 정규화 점수로 설명된다. 한편, 상기 계산된 제1 정규화 점수가 상기 제1 임계값을 초과하는 경우, 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용을 포함하는 상기 제1 정규화 점수로 설명된다. 상기 계산된 제2 정규화 점수가 상기 제2 임계값 미만인 경우, ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 제2 정규화 점수로 기술된다. 한편, 상기 계산된 제2 정규화 점수가 상기 제2 임계값을 초과하는 경우, ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 제2 정규화 점수로 기술된다.
일부 실시예에서, 상기 제1 정규화 및 제2 정규화 점수가 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용을 포함하는 경우, Aβ 조절제와 같은 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 대상체가 AD 처리에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예에서, 상기 제1 정규화 및 제2 정규화 점수가 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 증착 사이의 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, Aβ 조절제와 같은 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 대상체가 AD 처리에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예에서, 상기 제1 정규화 및 제2 정규화 점수가 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용을 포함하고 점수가 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 증착 사이의 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하면, 대상체는 개시된 방법들 중 임의의 방법들에 의해, Aβ 조절제와 같은 AD 처리에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다.
일부 실시예들에서, 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 높은 수준의 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 Aβ 조절 제제 및 타우 조절제의 병용 치료와 같은, AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예들에서, 정규화된 제1 및 제2 점수들이 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 Aβ 조절제 및 타우 조절제의 병용 치료와 같은, AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예들에서, 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 Aβ 조절제 및 타우 조절제의 병용 치료와 같은, AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다.
일부 실시예들에서, 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 Aβ 백신 또는 타우 백신과 같은, AD 예방 치료의 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예들에서, 정규화된 제1 및 제2 점수들이 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 Aβ 백신 또는 타우 백신과 같은, AD 예방 치료의 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시예들에서, 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 개시된 방법들 중 어느 하나에 의해 Aβ 백신 또는 타우 백신과 같은, AD 예방 치료의 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 식별된다.
일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 건강한 대상체 및/또는 특정 질병(예: 신경퇴행성 질병)로 진단된 대상체 또는 건강한 대상체들 또는 신경퇴행성 질병(예: AD)에 걸리거나 신경퇴행성 질병의 발병 위험이 있는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상 결과가 예측된다. 이러한 실시예들에서, 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD 발병의 초기 단계에 있을 가능성이 있다는 임상 결과가 예측될 수 있고 따라서 항-Aβ 항체와 같은 Aβ 조절제를 포함하는 AD 치료는 더욱 이로운 치료 선택이 될 수 있다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우 건강한 대상체 및/또는 특정 장애(예: 신경퇴행성 질병)로 진단된 대상체 또는 건강한 대상체들 또는 신경퇴행성 질병(예: AD)에 걸리거나 신경퇴행성 질병의 발병 위험이 있는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상 결과가 예측된다. 이러한 실시예들에서, 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD 발병의 낮은 위험에 있을 가능성이 있다는 임상 결과가 예측될 수 있고 따라서 Aβ 백신과 같은 AD 예방 요법이 더욱 이로울 수 있다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우 건강한 대상체 및/또는 특정 장애(예: 신경퇴행성 질병)로 진단된 대상체 또는 건강한 대상체들 또는 신경퇴행성 질병(예: AD)에 걸리거나 신경퇴행성 질병의 발병 위험이 있는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상 결과가 예측된다. 이러한 실시예들에서, 대상체 또는 대상체들의 집단이 AD의 더 심각한 단계에 있을 가능성이 있다는 임상 결과 및 따라서 Aβ 조절제 및 타우 조절제의 병용과 같은 Aβ 및 타우를 모두 타겟팅하는 병용 치료가 더 나은 치료 선택이 될 수 있다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제를 투여하는 것과 같은, 대상체 또는 대상체들의 집단에서의 AD 치료법은 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우 선택되거나 최적화된다.
일부 실시예들에서, Aβ 백신 및/또는 타우 백신을 투여하는 것과 같은, 대상체 또는 대상체들의 집단에서의 AD 치료법은 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우 선택되거나 최적화된다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제를 투여하는 것과 같은, 대상체 또는 대상체들의 집단에서의 AD 치료법은 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우 선택되거나 최적화된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 AD로 진단되거나 의심되거나 AD가 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다: (a) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같은 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같은 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같은 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 알고리즘을 이용하여 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계; (e) 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계; 상기 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산된다; 그리고 (g) AD 치료 또는 AD 치료법으로 대상체를 치료하는 단계. 일부 실시예들에서, AD 치료는 Aβ 조절제의 투여이다. 일부 실시예들에서, 개시된 방법에서 사용되는 Aβ 조절제는 Aβ 분비를 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 침착을 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 생산을 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 10% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 20% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 30% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 40% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 50% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 60% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 70% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 80% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 Aβ 분비, 침착 또는 생산을 90% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, Aβ 조절제는 아두카누맙(aducanumab), AL-002, AL-003, 아밀로모티드(amilomotide), 우미베세스타트(umibecestat), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 크레네주맙(crenezumab), 도나네맙(donanemab), 엘렌베세스타트(elenbecestat), 엘렌베세스타트(elenbecestat), 레카네맙(lecanemab), 간테네루맙(gantenerumab), 라나베세스타트(lanabecestat), 레카네맙(lecanemab), 레베티라세탐 ER(levetiracetam ER), LDDN-9918, NPT-088, PU-AD, 세모리네맙(semorinemab), 솔라네주맙(solanezumab), 타렌플루르빌(tarenflurbil), 틸라보네맙(tilavonemab), 트랍솔 시클로(trappsol cyclo), 발라시클로비르 염산염(valacyclovir hydrochloride), 자고테네맙(zagotenemab), 베루베™V스타트(verubecestat) 및 세마가세스타트(semagacestat)에서 선택되는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, AD 치료는 Aβ 백신의 투여이다. Aβ 타겟팅 치료법의 목록은 하기 표 0에 제공된다.
Aβ 타겟팅 치료법 목록
약물명 일반명 브랜드명 회사명 투여 경로 화학명 화학식
RV-01 Intellect Neurosciences Inc
RV-03 Intellect Neurosciences Inc
AD-01 GlaxoSmithKline Plc 피하 투여
AD-02 AFFiRiS AG 피하 투여
AD-03 GlaxoSmithKline Plc 피하 투여
ANVS-401 Posiphen Annovis Bio Inc 경구 투여 [(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] N-phenylcarbamate C20H23N3O2
XEL-001HG Xel Pharmaceuticals Inc 국소 투여 5,9-Methanocycloocta(b)pyridin-2(1H)-one, 5-amino-11-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-, (5R,9R,11E)- C15H18N2O
XEL-001HP Xel Pharmaceuticals Inc 경피 투여 5,9-Methanocycloocta(b)pyridin-2(1H)-one, 5-amino-11-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-, (5R,9R,11E)- C15H18N2O
RG-6102 gantenerumab F. Hoffmann-La Roche Ltd 정맥 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human 1-40-beta-amyloid/human 1-42-beta-amyloid) (human monoclonal gamma1-chain), disulfide with human monoclonal kappa-chain, dimer C6496H10072N1740O2024S42
gantenerumab gantenerumab F. Hoffmann-La Roche LtdChugai Pharmaceutical Co Ltd 피하 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human 1-40-beta-amyloid/human 1-42-beta-amyloid) (human
monoclonal gamma1-chain), disulfide with human monoclonal kappa-chain, dimer		 C6496H10072N1740O2024S42
crenezumab crenezumab

Genentech USA Inc


 정맥 투여; 피하 투여 Immunoglobulin G4, anti-(human 1-40-beta-amyloid/human 1-42-beta-amyloid) (human-mouse monoclonal MABT5102A heavy chain), disulfide with human-mouse monoclonal MABT5102A light chain, dimer C6348H9796N1688O2010S44
GAL-101

Galimedix Therapeutics Ltd


 안과적 투여 N-(D-tryptophyl)-2-aminoisobutyric acid C15H19N3O3
ponezumab ponezumab Pfizer Inc

 정맥 투여 Immunoglobulin G2, anti-(human beta-amyloid) (human-Mus musculus monoclonalPF-04360365 clone 9TL heavy chain), disulfide with human-mouse monoclonal PF-04360365 clone 9TL light chain, dimer C6552H10158N1730O2090S52
amilomotide amilomotide [INN] Novartis AG

 근육 투여; 피하 투여
lecanemab lecanemab

Eisai Co Ltd


 정맥 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human ß-amyloid protofibril) (human-Mus musculus monoclonal BAN2401 heavy chain), disulfide with human-Mus musculus monoclonal BAN2401 light chain, dimer C6544H10088N1744O2032S46
AAB-003 Johnson & Johnson 정맥 투여 Bapineuzumab (236-alanine,237-alanine,239-alanine) (humanized clone 3d6 gamma1-chain)
aducanumab aducanumab Biogen Inc

 정맥 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human beta-amyloid) (human monoclonal BIIB037 heavy chain), disulfide with human monoclonal BIIB037 kappa-chain, dimer C6472H10028N1740O2014S46
UB-311 United Neuroscience Ltd 근육 투여
ARN-2966 Aria Neurosciences Inc 2-(pyridin-2-ylmethylamino)phenol C12H12N2O
cromolyn sodium cromolyn sodium AZTherapies Inc

 흡입 투여; 경구 투여 disodium;5-[3-(2-carboxylato-4-oxochromen-5-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylate C23H14Na2O11
donanemab donanemab Eli Lilly and Co 정맥 투여; 피하 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human pyroglutamyl Abeta (3-x) peptide)(human clone LY3002813 gamma1-chain), disulfide with human clone LY3002813 kappa-chain, dimer C6452H10038N1708O2013S42
Bisnorcymserine Annovis Bio Inc 경구 투여 [(3aR,8bS)-8b-methyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] N-(4-propan-2-ylphenyl)carbamate;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid C25H31N3O8
miridesap miridesap

GlaxoSmithKline Plc


 정맥 투여; 피하 투여 (2R)-1-[6-[(2R)-2-carboxypyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid C16-H24-N2-O6
tramiprosate tramiprosate CerebrilAlzhemed BELLUS Health Inc


c		 경구 투여 3-aminopropane-1-sulfonic acid C3H9NO3S
AN-1792 Johnson & Johnson 근육 투여 3-[2-[2-[2-[2-(9H-fluoren-9-yloxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoic acid C25H31NO8
SP-233 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. (비활성) (20S,22R,25R)-Spirosta-5-ene-3beta-ol)hexanoate C33-H52-O4
T-817MA

FUJIFILM Toyama Chemical Co Ltd


 경구 투여 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(Z)-but-2-enedioic acid C20H25NO6S
BGC20-1178 Senexis Limited (비활성) 7,8-dihydro-5-methyl-8-(1-phenylethyl)-6H-pyrrolo [3,2-e] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine C16H17N5
bapineuzumab bapineuzumab Johnson & Johnson 정맥 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human beta-amyloid)(human-mouse monoclonal heavy chain), disulfide with human-mouse monoclonal light chain, dimer C6466H10018N1734O2026S44
leuprolide acetate leuprolide acetate Curaxis Pharmaceutical Corp (비활성) acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide C61H88N16O14
SHP-622 Intellect Neurosciences Inc

 경구 투여 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid C11H11NO2
ELND-005

OPKO Health Inc


 경구 투여 Cyclohexane-1,2,3,4,5,6-hexol C6H12O6
solanezumab solanezumab

Eli Lilly and Co


 정맥 투여 Immunoglobulin G1, anti-(human beta-amyloid) (human-mouse monoclonal LY2062430 heavy chain), disulfide with human-mouse monoclonal LY2062430 light chain,dimer C6408H9944N1716O1998S42
latrepirdine dihydrochloride latrepirdine dihydrochloride Dimebon

 Pfizer Inc


 경구 투여 2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole;dihydrochloride C21H27Cl2N3
cromolyn sodium + ibuprofen cromolyn sodium + ibuprofen AZTherapies Inc

 흡입 투여; 경구 투여 Cromolyn sodium: disodium;5-[3-(2-carboxylato-4-oxochromen-5-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylate
Ibuprofen: 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid		 Cromolyn sodium: C23H14Na2O11


Ibuprofen: C13H18O2
(curcumin + paclitaxel) paclitaxel Augustus BioTarget Inc curcumin:(1E, 6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione; paclitaxel: (2a,5b,7b,10b,13a)-4,10-bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate curcumin:C21H20O6; paclitaxel:C47H51NO14
donanemab + LY-3202626 donanemab + LY-3202626 Eli Lilly and Co 정맥 투여; 경구 투여 donanemab: Immunoglobulin G1, anti-(human pyroglutamyl Abeta (3-x) peptide)(human clone LY3002813 gamma1-chain), disulfide with human clone LY3002813 kappa-chain, dimer donanemab: C6452H10038N1708O2013S42
LY-2811376 + donanemab LY-2811376 + donanemab Eli Lilly and Co LY-2811376: (4S)-4-(2,4-difluoro-5-pyrimidin-5-ylphenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-1,3-thiazin-2-aminedonanemab: Immunoglobulin G1, anti-(human pyroglutamyl Abeta (3-x) peptide)(human clone LY3002813 gamma1-chain), disulfide with human clone LY3002813 kappa-chain, dimer LY-2811376: C15H14F2N4S


donanemab: C6452H10038N1708O2013S42
알츠하이머병에 대한 ADDL을 타겟팅하기 위한 백신 Acumen Pharmaceuticals Inc
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 타겟팅하기 위한 백신 University of California San Diego
2AP-04 2A Pharma AB
AV-1959D Capo Therapeutics Inc
AV-1959R Capo Therapeutics Inc
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 타겟팅하기 위한 백신 Ben-Gurion University of the Negev
YM-3711 Vitruvian Biomedical Inc
ABvac-40 Araclon Biotech SL 피하 투여
ABvac-42 Araclon Biotech SL
ACI-24 AC Immune SA

 피하 투여
AV-1960CP Capo Therapeutics Inc
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드를 타겟팅하기 위한 백신 Tria Bioscience Corp
YM-7555 Vitruvian Biomedical Inc
sodium oligomannate Oligomannate Shanghai Green Valley Pharmaceutical Co Ltd

 경구 투여
ALZ-801

Alzheon Inc


 경구 투여
AZP-2006

AlzProtect SAS


 경구 투여 N-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1- yl)propyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine disulphate salt
Neurostem MediPost Co Ltd 뇌내 투여
KHK-6640 Kyowa Kirin Co Ltd 정맥 투여
LY-3372993 Eli Lilly and Co 정맥 투여
MEDI-1814 AstraZeneca Plc 정맥 투여; 피하 투여
NPT-088 Proclara Biosciences Inc 정맥 투여
NPT-189 Proclara Biosciences Inc 정맥 투여
PRI-002 Priavoid GmbH 경구 투여
RIV-1061 Revivo Therapeutics Inc
ANVS-405

Annovis Bio Inc 정맥 투여
DDNA-0101 Dadang & BIO Co Ltd
15-M Alzhyme Pty Ltd
AA-7 Cesa Alliance SA
ACU-193 Acumen Pharmaceuticals Inc
AD-05 AFFiRiS AG

 피하 투여
AGT-160 ArmaGen Inc
ALZ-101 Alzinova AB
ALZ-1903 Alzheon Inc 경구 투여
ALZ-201 Alzinova AB
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 세포 치료법 ICB International Inc
BAN-2502 Eisai Co Ltd
BEY-2153 BeyondBio Inc 경구 투여
CB-401 Cantabio Pharmaceuticals Inc 경구 투여
CBB-68 Crossbeta Biosciences BV 경구 투여
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 세포 치료법 Ben-Gurion University of the Negev
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드를 타겟팅하기 위한 세포 면역 치료법 MegaNano BioTech Inc
CLR-01

University of California Los Angeles
CP-2 AfaSci Inc

 (1R,5aS,7S)-7-[(2R)-1-(6-aminopurin-3-yl)propan-2-yl]-3-methyl-1,5a,6,7,8,9-hexahydropyrano[4,3-b]chromen-1-ol C21H25N5O3
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 단백질 및 타우를 억제하기 위한 약물들 Ovensa Inc
EG-30 Tel Aviv University 안과적 투여
GAL-201

Galimedix Therapeutics Ltd 경구 투여
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 유전자 치료법 DegenRx BV
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 전구체 단백질을 억제하기 위한 유전자 치료법 University of Nebraska Medical Center
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드를 억제하기 위한 유전치 치료법 Ewha Womans University
KAL-ABP Kalgene Pharmaceuticals Inc
알츠하이머병, 가족성 덴마크 치매 및 세균 감염에 대한 APP 및 csgG를 억제하기 위한 단일클론항체 Lankenau Institute for Medical Research
알츠하이머병에 대한 AP를 억제하기 위한 단일클론항체 Prothena Corp Plc
신경퇴행성 질환에 대한 타우, 아밀로이드 베타 및 알파-시누클레인을 억제하기 위한 단일클론항체 NYU Langone Health System
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 단일클론항체 University of Gottingen
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 단일클론항체 LifeArc
NAT Tel Aviv University
NovAD NovAD NovMetaPharma Co Ltd
NPT-4003 Neuropore Therapies Inc 경구 투여
NPT-4401 Neuropore Therapies Inc 경구 투여
OL-1 Saint Louis University
P-8 Cenna Biosciences Inc 비강 투여; 피하 투여
PBDC-06 Vivoryon Therapeutics AG
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 펩타이드 University of California San Diego
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드를 억제하기 위한 펩타이드들 Stony Brook University
PMN-310 ProMIS Neurosciences Inc
RIOR-2TAT Lancaster University
RU-505 Rockefeller University N-benzyl-2-tert-butyl-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxamide C28H32FN5O
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 소분자 Tel Aviv University N-(3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl)-L-Tryptophan
알츠하이머병에 대한 ABPP를 억제하기 위한 소분자 Tel Aviv University 1,4-naphthoquinon-2-yl-L-tryptophan
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 전구체 단백질을 억제하기 위한 소분자 Cenna Biosciences Inc
알츠하이머병 및 타우병증들에 대한 아밀로이드 베타 및 타우 단백질을 억제하기 위한 소분자들 Treventis Corp
외상성 뇌 손상 및 알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 소분자들 Madera BioSciences Inc

 경구 투여
SPG-101 Spinogenix Inc
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 합성 펩타이드 Leibniz-Institut fur Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut eV
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 합성 펩타이드 NYU Langone Health System
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 단백질을 억제하기 위한 합성 펩타이드들 University of Washington
THPI-244 Smart Biomolecules Inc
TP-70 AfaSci Inc
알츠하이머병에 대한 베타-APP42를 타겟팅하기 위한 백신 University of Texas Southwestern Medical Center 비경구 투여
AD-1502 BioArctic AB
AD-1503 BioArctic AB
AD-1801 BioArctic AB
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 항체들 Denali Therapeutics Inc 정맥 투여
C-1 Rensselaer Polytechnic Institute
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 A4 단백질을 억제하기 위한 약물 Amyloid Solution Inc
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 및 타우 단백질을 억제하기 위한 유전자 치료법 Lacerta Therapeutics Inc
Nanocurcumin The Chinese University of Hong Kong
알츠하이머병에 대한 아세틸콜린에스터라아제, 아밀로이드 베타 및 MAO-B를 억제하기 위한 소분자 Sun Yat-sen University
알츠하이머병에 대한 AchE, BuChE 및 아밀로이드 베타 A4 단백질을 억제하기 위한 소분자 Medical University of Lodz 6-chloro-N-[2-(2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-ylamino)-hexyl]]-nicotinamide hydrochloride
알츠하이머병에 대한 APP를 억제하기 위한 소분자 Antoxerene Inc
알츠하이머병에 대한 아세틸콜린에스터라아제 및 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 소분자들 FUDAN University
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 소분자들 Wren Therapeutics Ltd
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 소분자들 Virginia Commonwealth University
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 단백질을 억제하기 위한 소분자들 Salk Institute for Biological Studies
알츠하이머병에 대한 APP를 억제하기 위한 소분자들 AC Immune SA
SPG-30X Spinogenix Inc
알츠하이머병에 대한 APP를 억제하기 위한 합성 펩타이드 Ulsan National Institute of Science and Technology
알츠하이머병 및 제2형 당뇨병에 대한 ABPP 및 IAPP를 억제하기 위한 합성 펩타이드들 Technical University of Munich
CNS 및 대사 장애들에 대한 베타 아밀로이드를 억제하기 위한 합성 펩타이드들 University of California Los Angeles
TE-5315 Immunwork Inc
4-E10 Alterity Therapeutics Ltd
5-E3 Aptevo Therapeutics Inc
A-887755 AbbVie Inc
AAB-002 Johnson & Johnson 정맥 투여
ABP-102 Abiogen Pharma SpA
ACC-002 Johnson & Johnson 근육 투여
ACI-636 AC Immune SA
ACI-812 AC Immune SA
ACU-193 Back-up Acumen Pharmaceuticals Inc
ACU-5A5 Acumen Pharmaceuticals Inc
ACUCD-00161 Merz Pharma GmbH & Co KgaA
ALZT-Patch AZTherapies Inc 경피 투여
ALZT-QoL AZTherapies Inc
ALZTOP-2 AZTherapies Inc
AmyTrap-2 Recombinant Technologies LLC
AmyTrap-3 Recombinant Technologies LLC
AmyTrap-4 Recombinant Technologies LLC
ANA-1 Alzhyme Pty Ltd
ANA-5 Alzhyme Pty Ltd
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 전구체 단백질 및 타우 단백질을 억제하기 위한 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오티드들 University of Iowa
ARN-2955 Aria Neurosciences Inc
ASN-12 NeuroTransit, Inc. (비활성)
BAN-2203 BioArctic AB
BGC20-0406 Senexis Limited (비활성) N,N'-bis(3-hydroxyphenyl)pyridazine-3,6-diamine C16H14N4O
BT-2211 Bioasis Technologies Inc
DBT-1339 Medifron DBT Co Ltd
DLX-212 Kuur Therapeutics Ltd
DP-74 Pepticlere ProteoTech, Inc. (비활성) 비강 투여
DWP-09031 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd 경구 투여
EDNOL-1 Edunn Bio기술, Inc. (비활성) 정맥 투여; 비강 투여; 피하 투여
GSK-933776 GlaxoSmithKline Plc

 근육 투여; 정맥 투여; 피하 투여
Haw AD-14 Currax Holdings USA LLC 경구 투여
INN-01 Intellect Neurosciences Inc
IPS-04 계열 InnoPharmaScreen Inc
JPT-1 Kordate Solutions Inc
KU-046 Kareus Therapeutics SA (비활성) 경구 투여
memoquin University of Bologna
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 단일클론항체들 Immunome Inc 비경구 투여
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드 (A 베타 P 또는 A베타 또는 베타 아밀로이드)를 억제하기 위한 단일클론항체들 Biogen Inc
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드 단백질 42를 억제하기 위한 단일클론항체들 Mayo Clinic
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드-40을 억제하기 위한 단일클론항체들 Abzyme Therapeutics LLC
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 단일클론항체 Autonomous University of Barcelona
MRZ-8456 Merz Pharma GmbH & Co KgaA
MRZ-8676

Merz Pharma GmbH & Co KgaA


 경구 투여 6,6-dimethyl-2-(2-phenylethynyl)-7,8-dihydroquinolin-5-one C19H17NO
MRZ-9583 Merz Pharma GmbH & Co KgaA
NeuAZ-1 Neurim Pharmaceuticals Ltd
NHT-0012 Neuro-Hitech, Inc. (비활성)
NP-61 Noscira, S.A. (비활성) 경구 투여
NPT-001 Proclara Biosciences Inc
NPT-002 Proclara Biosciences Inc
NPT-007 Proclara Biosciences Inc
NPT-014 Proclara Biosciences Inc
NPT-289 Proclara Biosciences Inc
NS-640 Axoltis Pharma SAS
NT4X-167 University of Gottingen
PAM-3573 Merz Pharma GmbH & Co KgaA
PBT-4 계열 Alterity Therapeutics Ltd
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 펩타이드 Merck KGaA
PMN-300 ProMIS Neurosciences Inc
PMN-320 ProMIS Neurosciences Inc
PMN-330 ProMIS Neurosciences Inc
PMN-340 ProMIS Neurosciences Inc
PMN-350 ProMIS Neurosciences Inc
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타를 억제하기 위한 다당류 ProteoTech, Inc. (비활성)
PPI-1019 GlaxoSmithKline Plc 정맥 투여
PTI-80 Exebryl-1 ProteoTech, Inc. (비활성) 경구 투여
PTI-80 Backup ProteoTech, Inc. (비활성)
PX-106 H. Lundbeck AS
QRX-203 ProQR Therapeutics NV
SDGII-T200801 Bioalvo SA (비활성)
SEN-1176 Senexis Limited (비활성) 경구 투여
SEN-1276 Senexis Limited (비활성) 경구 투여
SEN-1500 Senexis Limited (비활성) 경구 투여
SEN-1576 Senexis Limited (비활성) 경구 투여
SKPCB-70M SK Chemicals Co Ltd 경구 투여
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 소분자 Autonomous University of Barcelona N-(4-chloro-2-nitrophenyl)-N'-phenylurea
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 소분자 Autonomous University of Barcelona 2,5-dichloro-N-(4-piperidinophenyl)-3-thiophenesulfonamide
알츠하이머병에 대한 A-베타 42를 억제하기 위한 소분자들 University of Texas Southwestern Medical Center
알츠하이머병 및 파킨슨병에 대한 A베타 및 NACP를 억제하기 위한 소분자들 Neuropore Therapies Inc
알츠하이머병에 대한 A베타를 억제하기 위한 소분자들 Alterity Therapeutics Ltd
알츠하이머병에 대한 ADDL 수용체를 억제하기 위한 소분자들 Merz Pharma GmbH & Co KgaA
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 소분자들 Max Delbruck Center for Molecular Medicine
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 펩타이드를 억제하기 위한 소분자들 Ludwig-Maximilians-University Munich
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 단백질을 억제하기 위한 소분자들 University of Barcelona
알츠하이머병에 대한 베타-APP40 및 베타-APP42를 억제하기 위한 소분자들 Medisyn Technologies Inc (비활성)
알츠하이머병에 대한 APP를 억제하기 위한 소분자들 ModGene Pharma LLC
알츠하이머병에 대한 아밀로이드 베타 단백질을 억제하기 위한 합성 펩타이드들 Louisiana State University
TRV-101 Treventis Corp 경구 투여
TRV-1140 Treventis Corp
TRV-1387 Treventis Corp 경구 투여
TRV-217 Treventis Corp
V-950 Merck & Co Inc 근육 투여
알츠하이머병에 대한 베타 아밀로이드를 타겟팅하기 위한 백신 ID Pharma Co Ltd
VK-12 Alterity Therapeutics Ltd
ALS-499 Advanced Life Sciences Holdings, Inc. (비활성)
ALZ-102 Alzinova AB
BI-1034020 Ablynx NV 정맥 투여; 피하 투여
알츠하이머병에 대한 약물 BioChromix Pharma AB
LuAF-20513 H. Lundbeck ASOtsuka Holdings Co Ltd 비경구 투여
알츠하이머병에 대한 A베타를 억제하기 위한 단일클론항체 Eli Lilly and Co
SAR-228810 Sanofi 정맥 투여; 피하 투여
일부 실시예들에서, AD 치료는 타우 조절제의 투여를 포함한다. 일부 실시예들에서, 개시된 방법에 사용되는 타우 조절제는 타우 분비를 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 침착을 감소시키는 화합물 또는 제제다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 생성을 감소시키는 화합물 또는 제제다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 10% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 20% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 30% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 40% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 50% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 60% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 70% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 80% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 타우 분비, 침착 또는 생산을 90% 이상 감소시키는 화합물 또는 제제이다. 일부 실시예들에서, 타우 조절제는 메만틴(memantine) 및 아셀렌산소듐(sodium selenite)과 같은 PP2A 활성화제들, 타이드글루시브(tideglusib) 및 염화리튬(lithium chloride)과 같은 GSK3β 억제제들, 살살레이트(salsalate)와 같은 아세틸화 억제제들, MK-8719와 같은 OGA 억제제들, LMTX 및 커큐민(curcumin)과 같은 응집 억제제들, 에피틸론(epithilone) D, NAP 및 TPI와 같은 미세소관 안정제들, 및 BPN14770과 같은 PDE4 억제제들로부터 선택되는 화합물 또는 제제다. 일부 실시예들에서, AD 치료는 타우 백신의 투여이다. 타우 표적 요법의 목록은 아래 표 00에 제공된다.
타우 표적 요법 목록.
알츠하이머병에 대한 타우 억제 항체 ICB International Inc 정맥 주사
알츠하이머병에 대한 MAPT를 억제하는 소분자들 ADRx Inc
NPT-002 Proclara Biosciences Inc
SEL-141 Ryvu Therapeutics SA
SRN-003556 KeyNeurotek Pharmaceuticals AG (Inactive) 경구 투여
SDGI-T200801 Bioalvo SA (Inactive)
SDGII-T200801 Bioalvo SA (Inactive)
알츠하이머병에 대한 타우 억제를 위한 단클론 항체 약물 접합체 Innosense LLC 비강 투여
알츠하이머병에 대한 타우 억제를 위한 단클론 항체들 ProMIS Neurosciences Inc
알츠하이머병에 대한 타우를 억제하는 소분자들 Centre National de la Recherche Scientifique
알츠하이머병에 대한 타우를 억제하는 소분자들 University of Dundee
AA-7 Cesa Alliance SA
ReS-3T reMYND NV
TRV-217 Treventis Corp
BEY-2153 BeyondBio Inc 경구 투여
알츠하이머병에 대한 BACE1 및 MAPT를 억제하는 이중특이성 단클론 항체들 Denali Therapeutics Inc
알츠하이머병에 대한 P-Tau를 억제하는 항체들 ICB International Inc
NHT-0012 Neuro-Hitech, Inc. (Inactive)
NPT-001 Proclara Biosciences Inc
알츠하이머병 및 타우병증들에 대한 타우를 억제하는 소분자들 Aprinoia Therapeutics Inc
ST-501 Biogen Inc
NNI-3 Neuronautics, Inc. (Inactive)
NNI-5 Neuronautics, Inc. (Inactive)
중추신경계용 단클론항체 Beth Israel Deaconess Medical Center
NPT-189 Proclara Biosciences Inc 정맥 주사
TRV-1140 Treventis Corp
알츠하이머병 및 타우병증들에 대한 MAPT를 억제하는 유전자 요법 Neurimmune Holding AG
VYTAU-01 Voyager Therapeutics Inc
JNJ-3657

Johnson & Johnson 정맥 주사
신경퇴행성 질환들에 대한 타우, 아밀로이드 베타 및 알파-시누클레인을 억제하는 단클론 항체들 NYU Langone Health System
알츠하이머병에 대한 타우를 억제하는 소분자 TauRx Therapeutics Ltd
BLV-0703 Bioalvo SA (Inactive)
IPN-002 Bristol-Myers Squibb Co 비경구 투여
ReS-8T reMYND NV
신경퇴행성 질환들에 대한 타우 단백질을 억제하는 단클론 항체들

Bristol-Myers Squibb Co
일부 실시예들에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 Aβ 단백질 및 타우 단백질 침착을 분석하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 Aβ 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 및 (d) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 알고리즘들을 사용하여 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계; (e) 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산됨. 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과들에 따라, 대상체에서 신경퇴행성 질병 (예: AD)의 중증도를 예측할 수 있다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 PET 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 MRI 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 건강한 대상체이다. 일부 실시예들에서, 대상체는 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발병할 위험이 있다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 진단된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발병할 위험이 낮은 것으로 예측된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 초기 단계의 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발생한 것으로 예측된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 더 중증의 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발생한 것으로 예측된다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 대상체의 뇌 이미지를 분석하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 Aβ 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 및 (d) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 알고리즘들을 사용하여 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계; (e) 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산된다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 PET 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 MRI 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 건강한 대상체이다. 일부 실시예들에서, 대상체는 신경퇴행성 질병 (예: AD)가 발병할 위험이 있다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 진단된다.
시스템(Systems)
전술한 방법들은 다양한 방식들로 구현될 수 있다. 예를 들어, 실시예들은 컴퓨터 프로그램 제품(즉, 소프트웨어), 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들의 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 소프트웨어로 구현될 때, 소프트웨어 코드는 단일 컴퓨터에서 제공되거나 여러 컴퓨터들에 분산되어 있는지 여부에 관계없이, 임의의 적합한 프로세서 또는 프로세서들의 집합에서 실행될 수 있다.
또한, 컴퓨터는 랙-장착된 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터 또는 태블릿 컴퓨터와 같은 다양한 형태로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 컴퓨터는, PDA (Personal Digital Assistant), 스마트폰 또는 임의의 다른 적합한 휴대용 또는 고정식 전자 디바이스를 포함하여, 일반적으로 컴퓨터로 간주되지 않지만 적절한 프로세싱 기능을 갖춘 디바이스에 내장될 수 있다.
또한, 컴퓨터는 하나 이상의 입출력 디바이스들을 가질 수 있다. 이러한 디바이스들은, 무엇보다도, 사용자 인터페이스를 표시하는 데 사용될 수 있다. 사용자 인터페이스를 제공하는 데 사용될 수 있는 출력 디바이스들의 예에는 출력을 시각적으로 표시하기 위한 프린터들 또는 디스플레이 스크린들과 출력을 청각적으로 표시하기 위한 스피커들 또는 기타 사운드 생성 디바이스들이 포함된다. 사용자 인터페이스에 사용될 수 있는 입력 디바이스들의 예에는 키보드들과, 마우스들, 터치 패드들, 및 디지털 태블릿들과 같은, 포인팅 디바이스들이 포함된다. 다른 예로서, 컴퓨터는 음성 인식 또는 다른 청각적 형식으로 입력 정보를 수신할 수 있다.
이러한 컴퓨터들은 근거리 네트워크 또는, 기업 네트워크, 지능 네트워크 (Intelligent Network, IN) 또는 인터넷과 같은 광역 네트워크를 포함하는 임의의 적합한 형태로 하나 이상의 네트워크에 의해 상호 접속될 수 있다. 이러한 네트워크들은 임의의 적합한 기술에 기초할 수 있고 임의의 적합한 프로토콜에 따라 작동할 수 있으며 무선 네트워크들, 유선 네트워크들 또는 광섬유 네트워크들을 포함할 수 있다.
여기에 기술된 기능의 적어도 일부를 구현하기 위해 사용되는 컴퓨터는, 하나 이상의 프로세싱 유닛들 (이하 "프로세서들"이라고도 함), 하나 이상의 통신 인터페이스들, 하나 이상의 디스플레이 유닛들, 및 하나 이상의 사용자 입력 디바이스들에 연결된, 메모리를 포함할 수 있다. 메모리는 임의의 컴퓨터-판독가능 매체를 포함할 수 있으며, 여기에 기술된 다양한 기능들을 구현하기 위한 컴퓨터 명령들 (이하 "프로세서-실행가능 명령들"이라고도 함)을 저장할 수 있다. 프로세싱 유닛(들)은 명령들을 실행하는 데 사용될 수 있다. 통신 인터페이스(들)는 유선 또는 무선 네트워크, 버스, 또는 다른 통신 수단들에 연결될 수 있으므로 컴퓨터가 다른 디바이스들로 통신들을 전송 및/또는 수신할 수 있다. 디스플레이 유닛(들)은, 예를 들어, 사용자가 명령들의 실행과 관련하여 다양한 정보를 볼 수 있도록 제공될 수 있다. 사용자 입력 디바이스(들)는 명령들을 실행하는 동안, 예를 들어, 사용자가 수동으로 조정, 선택, 데이터 또는 다양한 기타 정보를 입력, 및/또는 다양한 방식으로 프로세서와 상호작용할 수 있도록 제공될 수 있다.
본 명세서에 기술된 다양한 방법들 또는 프로세스들은 다양한 운영 시스템들 또는 플랫폼들 중 임의의 하나를 사용하는 하나 이상의 프로세서들에서 실행가능한 소프트웨어로 코딩될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 것을 수행하기 위한 실행가능 명령들을 포함하는 컴퓨터 판독가능 저장 매체로서, 이러한 소프트웨어는 다수의 적절한 프로그래밍 언어들 및/또는 프로그래밍 또는 스크립팅 도구들 중 임의의 것을 사용하여 작성될 수 있으며, 실행가능한 기계 언어 코드, 또는 프레임워크 또는 가상 머신에서 실행되는 중간 코드로 컴파일될 수도 있다.
이와 관련하여, 다양한 발명 개념들은, 하나 이상의 컴퓨터들 또는 다른 프로세서들에서 실행될 때 본 명세서에 개시된 발명의 다양한 실시예들을 구현하는 방법을 수행하는 하나 이상의 프로그램들로 인코딩된, 컴퓨터 판독가능 저장 매체 (또는 다중 컴퓨터 판독가능 저장 매체) (예: 컴퓨터 메모리, 하나 이상의 플로피 디스크들, 콤팩트 디스크들, 광 디스크들, 자기 테이프들, 플래시 메모리들, 필드 프로그래밍가능 게이트 어레이들 (Field Programmable Gate Arrays) 또는 다른 반도체 디바이스들의 회로 구성들, 또는 기타 비-일시적 매체 또는 유체물의 컴퓨터 저장 매체)로 구현될 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체 또는 매체들은, 그 위에 저장된 프로그램 또는 프로그램들이 하나 이상의 상이한 컴퓨터들 또는 다른 프로세서들에 로딩되어 전술한 바와 같이 본 발명의 다양한 측면들을 구현하도록, 전송 가능할 수 있다. 일부 실시예들에서, 시스템은 각각의 개시된 방법 명령의 단계들 중 하나 또는 모두를 실행하는 클라우드-기반 소프트웨어를 포함한다.
용어 "프로그램" 또는 "소프트웨어"는 전술한 바와 같이 다양한 실시예들의 측면들을 구현하기 위해 컴퓨터 또는 다른 프로세서를 프로그래밍하는 데 사용될 수 있는 임의의 유형의 컴퓨터 코드 또는 컴퓨터-실행가능 명령들의 세트를 지칭하는 일반적인 의미로 본 명세서에서 사용된다. 추가로, 일 측면에 따르면, 실행될 때 본 발명의 방법들을 수행하는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램들이 단일 컴퓨터 또는 프로세서에 상주할 필요가 없으나, 본 발명의 다양한 측면들을 구현하기 위해 다수의 상이한 컴퓨터들 또는 프로세서들 사이에 모듈 방식으로 분산될 수 있음을 이해해야 한다.
컴퓨터-실행가능 명령들은, 하나 이상의 컴퓨터들 또는 기타 디바이스들에 의해 실행되는 프로그램 모듈들과 같은, 다양한 형태들일 수 있다. 일반적으로, 프로그램 모듈은, 특정 작업들을 수행하거나 특정 추상 데이터 유형들을 구현하는, 루틴들, 프로그램들, 개체들, 구성 요소들, 데이터 구조들 등을 포함한다. 전형적으로, 프로그램 모듈들의 기능은 다양한 실시예들에서 원하는 대로 결합되거나 분배될 수 있다.
또한, 데이터 구조들은 임의의 적합한 형태로 컴퓨터-판독가능 매체에 저장될 수 있다. 예시의 단순화를 위해, 데이터 구조들은, 데이터 구조의 위치를 통해 관련된, 필드들을 갖는 것으로 표시될 수 있다. 이러한 관계들은 마찬가지로, 필드들 사이의 관계를 전달하는 컴퓨터-판독가능 매체의 위치들로 필드에 대한 스토리지를 할당함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 데이터 요소들 사이의 관계를 설정하는 포인터들, 태그들 또는 다른 메커니즘들을 사용하는 것을 포함하여, 데이터 구조의 필드들에 있는 정보 사이의 관계를 설정하기 위해, 임의의 적합한 메커니즘이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 방법들이 있는 다양한 실시예들에 관한 것이다. 방법의 일부로 수행되는 작업들은 적합한 방식으로 오더될 수 있다. 따라서, 실시예들은 예시된 것과 다른 순서로 동작들이 수행되는 실시예가 구성될 수 있으며, 이는 예시적인 실시예들에서 순차적인 동작들로 도시되더라도 일부 동작들을 동시에 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 AD에 영향을 미치는 제제에 대한 대상체의 반응성을 결정하는 컴퓨터로-구현되는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 다음을 포함하는 알츠하이머병(AD) 치료에 반응하는 대상체를 확인하는 단계: (a) 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드 단백질의 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질의 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드 및 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드 및 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 뇌를 분석 및/또는 이미징하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 대상체의 뇌에서 타우 단백질 및 아밀로이드 단백질 침착의 양을 정량화하기 위해 뇌의 이미지를 분석하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 방법들은 대상체의 뇌의 ITG 영역에서 타우 및 아밀로이드 침착의 양을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 타우 및 아밀로이드 단백질들의 단백질 침착을 검출하는 컴퓨터로-구현되는 방법을 수행하는 프로세서를 포함하는 시스템에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 시스템은 인터넷에 액세스하는 사용자 디바이스에 대한 명령들을 포함하는 프로그램 제품을 포함하며, 방법은 다음을 포함한다: 대상체의 뇌 이미지에서 아밀로이드 및/또는 타우 단백질 침착을 검출하는 단계. 일부 실시예들에서, 방법들 및 소프트웨어 제품들은 웹페이지 접속; 및 웹페이지에 표시된 대상체의 뇌 이미지에서 아밀로이드 및/또는 타우 단백질 침착을 검출 및/또는 분석하는 방법들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 인터넷에 액세스하는 사용자 디바이스에 표시된 대상체의 뇌 이미지에서 아밀로이드 및/또는 타우 단백질 침착의 컴퓨터로 구현되는 방법을 수행하는 프로세서를 포함하는 시스템에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 웹페이지에 접속하는 사용자를 감지하는 단계; 웹페이지 상의 뇌 이미지의 타우 단백질 침착량 및 아밀로이드 단백질 침착량을 검출 및/또는 정량화하는 단계, 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드와 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하는 단계, 및 대상체 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드와 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 영역은 ITG이다. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 및 제2 영역은 ITG이다. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 영역은 ITG이고 뇌의 제2 영역은 ITG 이외의 뇌 영역이다. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 영역은 ITG이고 뇌의 제2 영역은 신피질이다.
본 발명의 컴퓨터로-구현되는 실시예들은 하기 단계들을 포함하는 AD 질환 조절제들에 반응할 가능성이 있는 대상체를 결정하는 방법들에 관한 것이다: (e) 제1 정규화 점수를 샘플의 제1 대조군 데이터세트에 관한 제1 임계값과 비교하고 제2 정규화 점수를 샘플의 대조군 데이터세트에 관한 제2 임계값과 비교하는 단계; 및 (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계; 상기 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 적어도 하나의 프로세서, 프로세서에서 실행가능한 프로그램 코드를 저장하기 위한, 메모리와 같은, 프로그램 저장소, 및 데이터 통신 및/또는 주변 디바이스들 및/또는 인터페이스들과 같은, 하나 이상의 입력/출력 디바이스들 및/또는 인터페이스들을 포함하는 시스템에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 사용자 디바이스 및 컴퓨터 시스템 또는 시스템들은, LAN (Local Area Network)과 같은, 데이터 통신 네트워크, 인터넷 등에 의해 통신가능하게 연결되며, 이는 다수의 다른 클라이언트 및/또는 서버 컴퓨터 시스템들에도 연결될 수 있다. 사용자 디바이스 및 클라이언트 및/또는 서버 컴퓨터 시스템들은 적절한 운영 시스템 소프트웨어를 더 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 기술된 디바이스의 구성요소들 및/또는 유닛들은, 하나 이상의 통신 채널들 또는 매체들 또는 링크들, 예를 들어, 공유 액세스 매체, 글로벌 커뮤니케이션 네트워크, 인터넷, 월드 와이드 웹 (World Wide Web), 유선 네트워크, 무선 네트워크, 하나 이상의 유선 네트워크들 및/또는 하나 이상의 무선 네트워크들의 조합, 하나 이상의 통신 네트워크들, 비-동기식 또는 비동기식 무선 네트워크, 동기식 무선 네트워크, 관리형 무선 네트워크, 관리되지-않는 무선 네트워크, 버스트 가능한 무선 네트워크, 버스트 불가능한 무선 네트워크, 예정된 무선 네트워크, 예정되지 않은 무선 네트워크 등을 통해 상호작용할 수 있다.
예를 들어, 다음과 같은 용어들 즉, "프로세싱", "연산중", "계산중", "결정중" 등의 용어는 컴퓨터, 컴퓨팅 플랫폼, 컴퓨팅 시스템 또는 기타 전자 컴퓨팅 장치의 작동 및/또는 프로세스를 의미할 수 있고, 이것은 컴퓨터의 레지스터 및/또는 메모리 내에서 물리적(예: 전자) 양으로 표현된 데이터를 컴퓨터 레지스터 및/또는 메모리 또는 명령을 저장할 수 있는 기타 다른 정보 저장 매체 내에서 유사하게 물리적 양으로 표현된 다른 데이터로 변환 및/또는 조작 작업 및/또는 프로세스를 수행한다.
일부 실시예들은 전적으로 하드웨어 실시예, 전적으로 소프트웨어 실시예 또는 하드웨어 및 소프트웨어 요소를 모두 포함하는 실시예의 형태를 취할 수 있다. 일부 실시예들은 펌웨어, 상주 소프트웨어, 마이크로코드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 소프트웨어로 구현될 수 있다.
또한, 일부 실시예들은 컴퓨터 또는 임의의 명령 실행 시스템에 의해 또는 그와 관련하여 사용하기 위한 프로그램 코드를 제공하는 컴퓨터-사용 가능 또는 컴퓨터-판독 가능 매체로부터 액세스 가능한 컴퓨터 프로그램 제품의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터-사용 가능 또는 컴퓨터-판독 가능 매체는 명령 실행 시스템, 기구(apparatus) 또는 장치(device)에 의해 또는 이와 관련하여 사용하기 위한 프로그램을 포함, 저장, 통신, 전파 또는 전송할 수 있는 임의의 장치이거나 이를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 매체는 전자, 자기, 광학, 전자기, IR(InfraRed) 또는 반도체 시스템(또는 장치나 디바이스) 또는 전파 매체일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독 가능한 매체의 일부 예시들에는 반도체 또는 솔리드 스테이트 메모리, 자기 테이프, 이동식 컴퓨터 디스켓, RAM(Random Access Memory), ROM(Read-Only Memory), 강성 자기 디스크, 광학 디스크 등을 포함할 수 있다. 광 디스크들의 일부 예시들은 CD-ROM(Compact Disk-Read-Only Memory), CD-R/W(Compact Disk-Read/Write), DVD 등을 포함한다.
일부 실시예들은, 프로그램 코드를 저장 및/또는 실행하기에 적합한 데이터 처리 시스템은 예를 들어 시스템 버스를 통해 메모리 요소에 직접 또는 간접적으로 연결된 적어도 하나의 프로세서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 메모리 요소들은 프로그램 코드의 실제 실행 중에 사용되는 로컬 메모리, 대량 저장소 및 코드가 실행 중 대량 저장소에서 코드를 검색해야 하는 횟수를 줄이기 위해 적어도 일부 프로그램 코드의 임시 스토리지를 제공할 수 있는 캐시 메모리를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 입력/출력 또는 I/O 장치들(키보드, 디스플레이, 포인팅 장치 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 직접 또는 중재 I/O 컨트롤러를 통해 시스템에 연결될 수 있다. 일부 실시예들에서, 네트워크 어댑터들은 데이터 처리 시스템이, 예를 들어, 사설 또는 공중 네트워크를 통해 다른 데이터 처리 시스템, 원격 프린터 또는 저장 장치에 연결될 수 있도록 시스템에 연결될 수 있다. 일부 실시예들에서, 모뎀들, 케이블 모뎀들 및 이더넷 카드들은 네트워크 어댑터들 유형의 예시이다. 다른 적합한 구성요소들도 사용할 수 있다.
일부 실시예들은 특정 애플리케이션들에 적합하거나 특정 설계 요구 사항들에 따라 소프트웨어, 하드웨어 또는 소프트웨어 및/또는 하드웨어의 임의의 조합에 의해 구현될 수 있다. 일부 실시예들은 유닛들 및/또는 서브 유닛들을 포함할 수 있으며, 이들은 서로 분리되거나 전체적으로 또는 부분적으로 함께 결합될 수 있고 특정, 다목적 또는 일반 프로세서 또는 컨트롤러를 사용하여 구현될 수 있다. 일부 실시예들은 데이터의 임시 또는 장기 저장을 위해 또는 특정 구현의 동작을 용이하게 하기 위해 버퍼, 레지스터, 스택, 저장 유닛 및/또는 메모리 유닛을 포함할 수 있다.
일부 실시예들은, 예를 들어, 기계에 의해 실행되는 경우 기계로 하여금 본 명세서에 기술된 방법 단계 및/또는 동작을 수행하게 하는 명령들 또는 명령 세트를 저장할 수 있는 기계 판독 가능 매체 또는 물품을 사용하여 구현될 수 있다. 이러한 기계는 임의의 적절한 처리 플랫폼, 컴퓨팅 플랫폼, 컴퓨팅 장치, 처리 장치, 전자 장치, 전자 시스템, 컴퓨팅 시스템, 처리 시스템, 컴퓨터, 프로세서 등을 포함할 수 있고, 하드웨어 및/또는 소프트웨어의 적절한 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 예를 들어, 기계 판독 가능 매체 또는 물품은 임의의 적합한 유형의 메모리 유닛, 메모리 장치, 메모리 물품, 기억 매체, 저장 장치, 저장 물품, 저장 매체 및/또는 저장 장치; 예를 들어, 메모리, 이동식 또는 비이동식 매체, 지울 수 있거나 지울 수 없는 매체, 쓰기 가능하거나 다시 쓸 수 있는 매체, 디지털 또는 아날로그 미디어, 하드 디스크 드라이브, 플로피 디스크, CD-ROM(Compact Disk Read Only Memory), CD-R(Compact Disk Recordable), CD-RW(Compact Disk Re-Writeable), 광 디스크, 자기 매체, 다양한 유형의 DVD(Digital Versatile Disk), 테이프 및 카세트 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 명령들은 소스 코드, 컴파일된 코드, 해석된 코드, 실행 가능한 코드, 정적 코드, 동적 코드 등과 같은 임의의 적절한 유형의 코드를 포함할 수 있고, 적절한 상위 수준, 하위 수준, 객체 지향, 시각적, 컴파일 및/또는 해석된 프로그래밍 언어를 사용하여 구현될 수 있다. 예를 들어, C, C++, Java™, BASIC, Pascal, Fortran, Cobol, 어셈블리 언어, 기계 코드 등.
이 명세서에서 설명하는 많은 기능 단위들은 특히 구현 독립성을 강조하기 위해 회로들로 레이블이 지정되었다. 예를 들어, 회로는 맞춤형 VLSI(very-large-scale integration) 회로 또는 게이트 어레이들이나 논리 칩, 트랜지스터들 또는 기타 개별 부품들과 같은 기성품 반도체들을 포함하는 하드웨어 회로로 구현될 수 있다. 회로는 또한 필드 프로그램 가능한 게이트 어레이들, 프로그램 가능 어레이 논리, 프로그램 가능 논리 장치들 등과 같은 프로그램 가능 하드웨어 장치들에서 구현될 수 있다.
일부 실시예들은, 회로들은 다양한 유형의 프로세서들에 의한 실행을 위해 기계 판독 가능 매체로 구현될 수도 있다. 예를 들어, 실행 가능한 코드의 식별된 회로는, 객체, 절차 또는 기능으로 구성될 수 있는 컴퓨터 명령들의 하나 이상의 물리적 또는 논리적 블록을 포함할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 식별된 회로의 실행 파일들은 물리적으로 함께 위치할 필요가 없으나, 논리적으로 함께 결합될 때, 회로를 구성하고 회로에 대해 명시된 목적을 달성하는 서로 다른 위치안에서 저장된 이질적인 명령을 포함할 수 있다. 실제로, 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드의 회로는 단일 명령 또는 다수의 명령들일 수 있으며, 여러 다른 프로그램들 사이에서 여러 메모리 장치들에 걸쳐 여러 다른 코드 세그먼트들에 분산될 수도 있다. 유사하게, 작동 데이터는 여기 회로들 내에서 식별되고 설명될 수 있으며, 임의의 적절한 형식으로 구현되고 임의의 적절한 유형의 데이터 구조 내에서 구성될 수 있다. 작동 데이터는 단일 데이터세트로 수집되거나 다른 저장 장치들을 포함하여 다른 위치들에 분산될 수 있으며 적어도 부분적으로는 시스템 또는 네트워크의 전자 신호들로만 존재할 수 있다.
컴퓨터 판독 가능 매체(본 명세서에서 기계-판독 가능 매체 또는 기계-판독 가능 콘텐츠라고도 함)는 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드를 저장하는 유형의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체일 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장매체는, 전자, 자기, 광학, 전자기, 적외선, 홀로그램, 미세 기계 또는 반도체 시스템, 기구(apparatus) 또는 장치(device), 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 위에서 언급했듯이, 컴퓨터가 읽을 수 있는 저장 매체의 예들은 휴대용 컴퓨터 디스켓, 하드 디스크, RAM(Random Access Memory), ROM(Read-Only Memory), 지울 수 있는 프로그래밍 가능한 읽기 전용 메모리(EPROM 또는 플래시 메모리), 휴대용 컴팩트 디스크 읽기 전용 메모리(CD-ROM), 디지털 다목적 디스크(DVD), 광 저장 장치, 자기 저장 장치, 홀로그램 저장 매체, 마이크로 기계식 저장 장치, 또는 이들의 적절한 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이 명세서의 맥락에서, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 명령 실행 시스템, 기구(apparatus) 및/또는 장치(device)와 관련하여 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드를 포함하고/포함하거나 저장할 수 있는 모든 유형의 매체일 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 또한, 컴퓨터 판독 가능 신호 매체일 수도 있다.
예를 들어, 컴퓨터 판독 가능 신호 매체는 기저대역에서 또는 반송파의 일부로서 내부에 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드가 구현된 전파 데이터 신호를 포함할 수 있다. 이러한 전파 신호는 전기, 전자기, 자기, 광학 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 컴퓨터 판독 가능 신호 매체는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체가 아니고, 명령어 실행 시스템, 기구 또는 장치에 의해 또는 이와 관련하여 사용하기 위해 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드를 통신, 전파 또는 전송할 수 있는 임의의 컴퓨터 판독 가능 매체일 수 있다. 또한 위에서 언급한 바와 같이, 컴퓨터 판독 가능 신호 매체로 구현된 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드는 무선, 유선, 광섬유 케이블, 무선 주파수(RF) 등 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 매체를 사용하여 전송될 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨터 판독 가능 매체는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체와 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 신호 매체의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드는 프로세서에 의한 실행을 위해 광섬유 케이블을 통해 전자기 신호로 전파되고 프로세서에 의한 실행을 위해 RAM 저장 장치에 저장될 수 있습니다.
본 발명의 측면들에 대한 동작을 수행하기 위한 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드는 Java, Smalltalk, C++ 등과 같은 객체 지향 프로그래밍 언어들과 "C" 프로그래밍 언어 또는 이와 유사한 프로그래밍 언어들과 같은 기존의 절차적 프로그래밍 언어들을 포함하는 하나 이상의 프로그래밍 언어들의 임의의 조합으로 작성될 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드는 전적으로 사용자의 컴퓨터에서, 부분적으로는 사용자의 컴퓨터에서 실행될 수 있고, 컴퓨터에서 읽을 수 있는 독립형 패키지로서는 부분적으로는 사용자의 컴퓨터에, 부분적으로는 원격 컴퓨터에, 또는 전체적으로는 원격 컴퓨터나 서버에서 실행될 수 있다. 후자의 시나리오에서 원격 컴퓨터는 Local Area Network(LAN) 또는 Wide Area Network(WAN), 또는 외부 컴퓨터(예를 들어, 인터넷 서비스 공급자를 사용하여 인터넷을 통해)를 포함한 모든 유형의 네트워크를 통해 사용자의 컴퓨터에 연결될 수 있다.
프로그램 코드는 또한 컴퓨터, 다른 프로그램 가능한 데이터 처리 기구(apparatus), 또는 다른 장치들(devices)이 특정한 방식들로 기능하도록 지시할 수 있는 컴퓨터 판독 가능한 매체에 저장되어, 컴퓨터 판독 가능한 매체에 저장된 명령은 도식적인 순서도들 및/또는 도식적인 블록도 또는 블록에 명시된 기능/행위를 구현하는 명령들을 포함하는 제조품을 생성할 수 있다.
하나 이상의 실시예들을 참조하여 본 명세서에 기술된 기능들, 동작들, 컴포넌트들 및/또는 특징들은 결합될 수 있으며, 또는 하나 이상의 다른 실시예를 참조하여 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 기능들, 동작들, 컴포넌트들 및/또는 특징들은 조합하여 이용될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
본 발명은 예시적인 실시예를 참조하여 설명되었지만, 이에 제한되지 않는다. 통상의 기술자는 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 수많은 변경 및 수정이 이루어질 수 있고 그러한 변경 및 수정이 본 발명의 진정한 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 속하는 모든 등가 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
참조된 모든 저널 기사들, 특허들 및 기타 간행물들은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
실시예들(Examples)
실시예 1. 재료 및 방법(Materials and Methods)
실시예 2 내지 5는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 재료들 및 방법들로 수행되었다.
참가자들(Participants)
우리는 이 연구를 위해 겹치지 않는 두 데이터세트들, 즉 발견 데이터세트와 검증 데이터세트의 참가자들을 포함했다. 발견 데이터세트는 AD 유형 치매, 경도 인지 장애(MCI) 및 인지적으로 정상적인 연령 일치 대조군을 포함하는 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(ADNI, http://adni.loni.usc.edu/)의 참가자로 구성되었다. 모든 참가자들은 구조적 자기 공명 영상(MRI) 스캔과 Aβ에 대한 18F-플로르베타피르(AV45) 및 타우에 대한 18F-플로르타우시피르(AV1451) 스캔을 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 받았다. 187명의 인지 정상(CN) 피험자, 초기 MCI(초기 MCI) 환자 64명, 후기 MCI(후기 MCI) 환자 30명, AD 치매 환자 11명이 발견 데이터세트에 사용되었다. 자세한 진단 기준은 이전에 보고되었다(http://adni.loni.usc.edu/methods/)4. 이용 가능한 292명의 피험자 중 4명의 CN 피험자들, 1명의 조기 MCI 환자 및 2명의 AD형 치매 환자들은 MRI와 PET 스캔 간의 공동 등록 품질이 좋지 않다는 이유로 제외되었다. Freesurfer 기반 이미지 분석 중 전처리 불량으로 인해 초기 MCI 환자 1명과 CN 피험자 1명이 제외되었다. 우리는 또한 건강한 구조적 커넥톰을 구성하기 위해 ADNI의 95개 CN 피험자들을 포함했다. 이 참가자들은 이전 CN 피험자들과 동일한 진단 기준을 만족했지만 구조적 MRI 스캔과 확산 tractography에 적합한 확산 강조 MRI(DWI) 스캔을 받았기 때문에 선택되었다. 이 95명의 피험자들 중 49명은 PET 분석에 사용되는 발견 데이터세트에도 포함되었다.
검증 데이터세트에는 2015년 1월부터 2016년 7월까지 대한민국 강남 세브란스 병원에서 임상 진단을 받은 참가자들이 포함되었다. 유효성 검증 데이터세트의 모든 참가자들은 Aβ에 대한 18F-플로베타벤 PET 및 타우에 대한 18F-플로르타우시피르 PET뿐만 아니라 구조적 MRI를 받았다. 참가자들은 신경 심리학 검사에서 정상 수행을 보이고 뇌 MRI에서 이상이 없는 CN 피험자 96명과 국립노화-알츠하이머 협회 진단 기준을 충족하는 건망증 MCI(aMCI) 환자 84명과 “중간 또는 높은 가능성5 이 있는 AD로 인한 MCI” 및 “AD 병태생리학적 과정”6의 증거가 있는 개연성 치매” 각각을 포함한 AD형 치매 환자 71명이 포함됐다. 세 가지 임상 그룹 모두에 대한 자세한 진단 기준이 설명되었다7.
종방향 분석(longitudinal analyses)을 위해 2021년 1월에 ADNI 저장소의 추가 이미지 데이터를 다운로드했다. 모든 참가자들은 단면 분석에 사용된 것과 동일한 기준을 충족하는 기준선 스캔을 받았고 후속 구조 MRI 및 Flortaucipir PET 스캔들을 받았다. 제한된 샘플로 인해 모든 MCI 피험자들이 포함되었고 초기 및 후기 MCI 피험자들도 함께 고려되었다. 이미지 공동 등록 오류로 인해 4명을 제외하고 새로 추가된 19명의 피험자들 중 72명의 CN 피험자들, 55명의 MCI 환자들(아밀로이드 PET 양성: 32명), 8명의 AD 치매 환자들이 ADNI 검색 데이터세트에 사용 가능했다. 한국 검증 데이터세트에서 CN 피험자들 74명, 기억상실성 MCI 환자들 59명(아밀로이드-PET 양성: 36명), 치매 환자들 36명(아밀로이드-PET 양성: 28명)을 포함한 169명의 참가자들이 추적 검사를 받았다. 모든 ROI에 걸쳐 타우-PET W-점수의 연간 평균 변화를 계산한 후, 3사분위 위의 사분위수 범위의 3배 이상의 값으로 정의되는 극단적 이상값을 가진 4명의 피험자들은 종방향 분석에서 제외되었다.
연구 모집단의 인구통계학적 특성과 임상적 특성, ADNI 발견 데이터세트, 한국 검증 데이터세트, 종방향 데이터세트(Longitudinal dataset)는 하기 표 1과 같다.
표 1. 전체 연구 모집단의 인구통계학적 및 임상적 특성("CN": 인지적으로 정상; "초기 MCI": 초기 경미한 인지 장애; "후기 MCI": 후기 경미한 인지 장애; "MMSE": 미니 정신 상태 검사; "CDR SOB”: 임상 치매 등급 상자 합계). 데이터는 연속 변수의 경우 평균 ± 표준 편차로, 명목형 변수(nominal variables)의 경우 숫자(%)로 표시된다. 연속 변수에 대한 독립 Kruskal-Wallis 검정 및 명목 변수에 대한 카이 제곱 검정. *아밀로이드-PET-양성 피험자들만이 후속 분석에 포함되었다는 점에 유의하시오.
ADNI 발견 데이터세트
일부 실시예들에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 Aβ 단백질 및 타우 단백질 침착을 분석하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 Aβ 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 및 (d) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 알고리즘들을 사용하여 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계; (e) 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산됨. 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과들에 따라, 대상체에서 신경퇴행성 질병 (예: AD)의 중증도를 예측할 수 있다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 PET 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 MRI 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 건강한 대상체이다. 일부 실시예들에서, 대상체는 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발병할 위험이 있다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 진단된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 낮은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발병할 위험이 낮은 것으로 예측된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 초기 단계의 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발생한 것으로 예측된다. 일부 실시예들에서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 높은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 더 중증의 신경퇴행성 질병(예: AD)가 발생한 것으로 예측된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 대상체의 뇌 이미지를 분석하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 Aβ 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 및 (d) 본 명세서의 다른 곳에 개시된 알고리즘들을 사용하여 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계; (e) 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산된다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 PET 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체의 뇌 이미지들은 MRI 스캔으로 촬영된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 건강한 대상체이다. 일부 실시예들에서, 대상체는 신경퇴행성 질병 (예: AD)가 발병할 위험이 있다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시예들에서, 대상체는 AD를 갖는 것으로 진단된다.
시스템(Systems)
전술한 방법들은 다양한 방식들로 구현될 수 있다. 예를 들어, 실시예들은 컴퓨터 프로그램 제품(즉, 소프트웨어), 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들의 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 소프트웨어로 구현될 때, 소프트웨어 코드는 단일 컴퓨터에서 제공되거나 여러 컴퓨터들에 분산되어 있는지 여부에 관계없이, 임의의 적합한 프로세서 또는 프로세서들의 집합에서 실행될 수 있다.
또한, 컴퓨터는 랙-장착된 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터 또는 태블릿 컴퓨터와 같은 다양한 형태로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 컴퓨터는, PDA (Personal Digital Assistant), 스마트폰 또는 임의의 다른 적합한 휴대용 또는 고정식 전자 디바이스를 포함하여, 일반적으로 컴퓨터로 간주되지 않지만 적절한 프로세싱 기능을 갖춘 디바이스에 내장될 수 있다.
또한, 컴퓨터는 하나 이상의 입출력 디바이스들을 가질 수 있다. 이러한 디바이스들은, 무엇보다도, 사용자 인터페이스를 표시하는 데 사용될 수 있다. 사용자 인터페이스를 제공하는 데 사용될 수 있는 출력 디바이스들의 예에는 출력을 시각적으로 표시하기 위한 프린터들 또는 디스플레이 스크린들과 출력을 청각적으로 표시하기 위한 스피커들 또는 기타 사운드 생성 디바이스들이 포함된다. 사용자 인터페이스에 사용될 수 있는 입력 디바이스들의 예에는 키보드들과, 마우스들, 터치 패드들, 및 디지털 태블릿들과 같은, 포인팅 디바이스들이 포함된다. 다른 예로서, 컴퓨터는 음성 인식 또는 다른 청각적 형식으로 입력 정보를 수신할 수 있다.
이러한 컴퓨터들은 근거리 네트워크 또는, 기업 네트워크, 지능 네트워크 (Intelligent Network, IN) 또는 인터넷과 같은 광역 네트워크를 포함하는 임의의 적합한 형태로 하나 이상의 네트워크에 의해 상호 접속될 수 있다. 이러한 네트워크들은 임의의 적합한 기술에 기초할 수 있고 임의의 적합한 프로토콜에 따라 작동할 수 있으며 무선 네트워크들, 유선 네트워크들 또는 광섬유 네트워크들을 포함할 수 있다.
여기에 기술된 기능의 적어도 일부를 구현하기 위해 사용되는 컴퓨터는, 하나 이상의 프로세싱 유닛들 (이하 "프로세서들"이라고도 함), 하나 이상의 통신 인터페이스들, 하나 이상의 디스플레이 유닛들, 및 하나 이상의 사용자 입력 디바이스들에 연결된, 메모리를 포함할 수 있다. 메모리는 임의의 컴퓨터-판독가능 매체를 포함할 수 있으며, 여기에 기술된 다양한 기능들을 구현하기 위한 컴퓨터 명령들 (이하 "프로세서-실행가능 명령들"이라고도 함)을 저장할 수 있다. 프로세싱 유닛(들)은 명령들을 실행하는 데 사용될 수 있다. 통신 인터페이스(들)는 유선 또는 무선 네트워크, 버스, 또는 다른 통신 수단들에 연결될 수 있으므로 컴퓨터가 다른 디바이스들로 통신들을 전송 및/또는 수신할 수 있다. 디스플레이 유닛(들)은, 예를 들어, 사용자가 명령들의 실행과 관련하여 다양한 정보를 볼 수 있도록 제공될 수 있다. 사용자 입력 디바이스(들)는 명령들을 실행하는 동안, 예를 들어, 사용자가 수동으로 조정, 선택, 데이터 또는 다양한 기타 정보를 입력, 및/또는 다양한 방식으로 프로세서와 상호작용할 수 있도록 제공될 수 있다.
본 명세서에 기술된 다양한 방법들 또는 프로세스들은 다양한 운영 시스템들 또는 플랫폼들 중 임의의 하나를 사용하는 하나 이상의 프로세서들에서 실행가능한 소프트웨어로 코딩될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 것을 수행하기 위한 실행가능 명령들을 포함하는 컴퓨터 판독가능 저장 매체로서, 이러한 소프트웨어는 다수의 적절한 프로그래밍 언어들 및/또는 프로그래밍 또는 스크립팅 도구들 중 임의의 것을 사용하여 작성될 수 있으며, 실행가능한 기계 언어 코드, 또는 프레임워크 또는 가상 머신에서 실행되는 중간 코드로 컴파일될 수도 있다.
이와 관련하여, 다양한 발명 개념들은, 하나 이상의 컴퓨터들 또는 다른 프로세서들에서 실행될 때 본 명세서에 개시된 발명의 다양한 실시예들을 구현하는 방법을 수행하는 하나 이상의 프로그램들로 인코딩된, 컴퓨터 판독가능 저장 매체 (또는 다중 컴퓨터 판독가능 저장 매체) (예: 컴퓨터 메모리, 하나 이상의 플로피 디스크들, 콤팩트 디스크들, 광 디스크들, 자기 테이프들, 플래시 메모리들, 필드 프로그래밍가능 게이트 어레이들 (Field Programmable Gate Arrays) 또는 다른 반도체 디바이스들의 회로 구성들, 또는 기타 비-일시적 매체 또는 유체물의 컴퓨터 저장 매체)로 구현될 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체 또는 매체들은, 그 위에 저장된 프로그램 또는 프로그램들이 하나 이상의 상이한 컴퓨터들 또는 다른 프로세서들에 로딩되어 전술한 바와 같이 본 발명의 다양한 측면들을 구현하도록, 전송 가능할 수 있다. 일부 실시예들에서, 시스템은 각각의 개시된 방법 명령의 단계들 중 하나 또는 모두를 실행하는 클라우드-기반 소프트웨어를 포함한다.
용어 "프로그램" 또는 "소프트웨어"는 전술한 바와 같이 다양한 실시예들의 측면들을 구현하기 위해 컴퓨터 또는 다른 프로세서를 프로그래밍하는 데 사용될 수 있는 임의의 유형의 컴퓨터 코드 또는 컴퓨터-실행가능 명령들의 세트를 지칭하는 일반적인 의미로 본 명세서에서 사용된다. 추가로, 일 측면에 따르면, 실행될 때 본 발명의 방법들을 수행하는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램들이 단일 컴퓨터 또는 프로세서에 상주할 필요가 없으나, 본 발명의 다양한 측면들을 구현하기 위해 다수의 상이한 컴퓨터들 또는 프로세서들 사이에 모듈 방식으로 분산될 수 있음을 이해해야 한다.
컴퓨터-실행가능 명령들은, 하나 이상의 컴퓨터들 또는 기타 디바이스들에 의해 실행되는 프로그램 모듈들과 같은, 다양한 형태들일 수 있다. 일반적으로, 프로그램 모듈은, 특정 작업들을 수행하거나 특정 추상 데이터 유형들을 구현하는, 루틴들, 프로그램들, 개체들, 구성 요소들, 데이터 구조들 등을 포함한다. 전형적으로, 프로그램 모듈들의 기능은 다양한 실시예들에서 원하는 대로 결합되거나 분배될 수 있다.
또한, 데이터 구조들은 임의의 적합한 형태로 컴퓨터-판독가능 매체에 저장될 수 있다. 예시의 단순화를 위해, 데이터 구조들은, 데이터 구조의 위치를 통해 관련된, 필드들을 갖는 것으로 표시될 수 있다. 이러한 관계들은 마찬가지로, 필드들 사이의 관계를 전달하는 컴퓨터-판독가능 매체의 위치들로 필드에 대한 스토리지를 할당함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 데이터 요소들 사이의 관계를 설정하는 포인터들, 태그들 또는 다른 메커니즘들을 사용하는 것을 포함하여, 데이터 구조의 필드들에 있는 정보 사이의 관계를 설정하기 위해, 임의의 적합한 메커니즘이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 방법들이 있는 다양한 실시예들에 관한 것이다. 방법의 일부로 수행되는 작업들은 적합한 방식으로 오더될 수 있다. 따라서, 실시예들은 예시된 것과 다른 순서로 동작들이 수행되는 실시예가 구성될 수 있으며, 이는 예시적인 실시예들에서 순차적인 동작들로 도시되더라도 일부 동작들을 동시에 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 AD에 영향을 미치는 제제에 대한 대상체의 반응성을 결정하는 컴퓨터로-구현되는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 다음을 포함하는 알츠하이머병(AD) 치료에 반응하는 대상체를 확인하는 단계: (a) 대상체의 뇌를 이미징하는 단계; (b) 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드 단백질의 단백질 침착을 분석하는 단계; (c) 대상체의 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질의 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고 (d) 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드 및 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 대상체의 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드 및 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 뇌를 분석 및/또는 이미징하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 대상체의 뇌에서 타우 단백질 및 아밀로이드 단백질 침착의 양을 정량화하기 위해 뇌의 이미지를 분석하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 방법들은 대상체의 뇌의 ITG 영역에서 타우 및 아밀로이드 침착의 양을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 타우 및 아밀로이드 단백질들의 단백질 침착을 검출하는 컴퓨터로-구현되는 방법을 수행하는 프로세서를 포함하는 시스템에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 시스템은 인터넷에 액세스하는 사용자 디바이스에 대한 명령들을 포함하는 프로그램 제품을 포함하며, 방법은 다음을 포함한다: 대상체의 뇌 이미지에서 아밀로이드 및/또는 타우 단백질 침착을 검출하는 단계. 일부 실시예들에서, 방법들 및 소프트웨어 제품들은 웹페이지 접속; 및 웹페이지에 표시된 대상체의 뇌 이미지에서 아밀로이드 및/또는 타우 단백질 침착을 검출 및/또는 분석하는 방법들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 인터넷에 액세스하는 사용자 디바이스에 표시된 대상체의 뇌 이미지에서 아밀로이드 및/또는 타우 단백질 침착의 컴퓨터로 구현되는 방법을 수행하는 프로세서를 포함하는 시스템에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 웹페이지에 접속하는 사용자를 감지하는 단계; 웹페이지 상의 뇌 이미지의 타우 단백질 침착량 및 아밀로이드 단백질 침착량을 검출 및/또는 정량화하는 단계, 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드와 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하는 단계, 및 대상체 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드와 타우 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 영역은 ITG이다. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 및 제2 영역은 ITG이다. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 영역은 ITG이고 뇌의 제2 영역은 ITG 이외의 뇌 영역이다. 일부 실시예들에서, 뇌의 제1 영역은 ITG이고 뇌의 제2 영역은 신피질이다.
본 발명의 컴퓨터로-구현되는 실시예들은 하기 단계들을 포함하는 AD 질환 조절제들에 반응할 가능성이 있는 대상체를 결정하는 방법들에 관한 것이다: (e) 제1 정규화 점수를 샘플의 제1 대조군 데이터세트에 관한 제1 임계값과 비교하고 제2 정규화 점수를 샘플의 대조군 데이터세트에 관한 제2 임계값과 비교하는 단계; 및 (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계; 상기 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 적어도 하나의 프로세서, 프로세서에서 실행가능한 프로그램 코드를 저장하기 위한, 메모리와 같은, 프로그램 저장소, 및 데이터 통신 및/또는 주변 디바이스들 및/또는 인터페이스들과 같은, 하나 이상의 입력/출력 디바이스들 및/또는 인터페이스들을 포함하는 시스템에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 사용자 디바이스 및 컴퓨터 시스템 또는 시스템들은, LAN (Local Area Network)과 같은, 데이터 통신 네트워크, 인터넷 등에 의해 통신가능하게 연결되며, 이는 다수의 다른 클라이언트 및/또는 서버 컴퓨터 시스템들에도 연결될 수 있다. 사용자 디바이스 및 클라이언트 및/또는 서버 컴퓨터 시스템들은 적절한 운영 시스템 소프트웨어를 더 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 기술된 디바이스의 구성요소들 및/또는 유닛들은, 하나 이상의 통신 채널들 또는 매체들 또는 링크들, 예를 들어, 공유 액세스 매체, 글로벌 커뮤니케이션 네트워크, 인터넷, 월드 와이드 웹 (World Wide Web), 유선 네트워크, 무선 네트워크, 하나 이상의 유선 네트워크들 및/또는 하나 이상의 무선 네트워크들의 조합, 하나 이상의 통신 네트워크들, 비-동기식 또는 비동기식 무선 네트워크, 동기식 무선 네트워크, 관리형 무선 네트워크, 관리되지-않는 무선 네트워크, 버스트 가능한 무선 네트워크, 버스트 불가능한 무선 네트워크, 예정된 무선 네트워크, 예정되지 않은 무선 네트워크 등을 통해 상호작용할 수 있다.
예를 들어, 다음과 같은 용어들 즉, "프로세싱", "연산중", "계산중", "결정중" 등의 용어는 컴퓨터, 컴퓨팅 플랫폼, 컴퓨팅 시스템 또는 기타 전자 컴퓨팅 장치의 작동 및/또는 프로세스를 의미할 수 있고, 이것은 컴퓨터의 레지스터 및/또는 메모리 내에서 물리적(예: 전자) 양으로 표현된 데이터를 컴퓨터 레지스터 및/또는 메모리 또는 명령을 저장할 수 있는 기타 다른 정보 저장 매체 내에서 유사하게 물리적 양으로 표현된 다른 데이터로 변환 및/또는 조작 작업 및/또는 프로세스를 수행한다.
일부 실시예들은 전적으로 하드웨어 실시예, 전적으로 소프트웨어 실시예 또는 하드웨어 및 소프트웨어 요소를 모두 포함하는 실시예의 형태를 취할 수 있다. 일부 실시예들은 펌웨어, 상주 소프트웨어, 마이크로코드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 소프트웨어로 구현될 수 있다.
또한, 일부 실시예들은 컴퓨터 또는 임의의 명령 실행 시스템에 의해 또는 그와 관련하여 사용하기 위한 프로그램 코드를 제공하는 컴퓨터-사용 가능 또는 컴퓨터-판독 가능 매체로부터 액세스 가능한 컴퓨터 프로그램 제품의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터-사용 가능 또는 컴퓨터-판독 가능 매체는 명령 실행 시스템, 기구(apparatus) 또는 장치(device)에 의해 또는 이와 관련하여 사용하기 위한 프로그램을 포함, 저장, 통신, 전파 또는 전송할 수 있는 임의의 장치이거나 이를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 매체는 전자, 자기, 광학, 전자기, IR(InfraRed) 또는 반도체 시스템(또는 장치나 디바이스) 또는 전파 매체일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독 가능한 매체의 일부 예시들에는 반도체 또는 솔리드 스테이트 메모리, 자기 테이프, 이동식 컴퓨터 디스켓, RAM(Random Access Memory), ROM(Read-Only Memory), 강성 자기 디스크, 광학 디스크 등을 포함할 수 있다. 광 디스크들의 일부 예시들은 CD-ROM(Compact Disk-Read-Only Memory), CD-R/W(Compact Disk-Read/Write), DVD 등을 포함한다.
일부 실시예들은, 프로그램 코드를 저장 및/또는 실행하기에 적합한 데이터 처리 시스템은 예를 들어 시스템 버스를 통해 메모리 요소에 직접 또는 간접적으로 연결된 적어도 하나의 프로세서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 메모리 요소들은 프로그램 코드의 실제 실행 중에 사용되는 로컬 메모리, 대량 저장소 및 코드가 실행 중 대량 저장소에서 코드를 검색해야 하는 횟수를 줄이기 위해 적어도 일부 프로그램 코드의 임시 스토리지를 제공할 수 있는 캐시 메모리를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 입력/출력 또는 I/O 장치들(키보드, 디스플레이, 포인팅 장치 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 직접 또는 중재 I/O 컨트롤러를 통해 시스템에 연결될 수 있다. 일부 실시예들에서, 네트워크 어댑터들은 데이터 처리 시스템이, 예를 들어, 사설 또는 공중 네트워크를 통해 다른 데이터 처리 시스템, 원격 프린터 또는 저장 장치에 연결될 수 있도록 시스템에 연결될 수 있다. 일부 실시예들에서, 모뎀들, 케이블 모뎀들 및 이더넷 카드들은 네트워크 어댑터들 유형의 예시이다. 다른 적합한 구성요소들도 사용할 수 있다.
일부 실시예들은 특정 애플리케이션들에 적합하거나 특정 설계 요구 사항들에 따라 소프트웨어, 하드웨어 또는 소프트웨어 및/또는 하드웨어의 임의의 조합에 의해 구현될 수 있다. 일부 실시예들은 유닛들 및/또는 서브 유닛들을 포함할 수 있으며, 이들은 서로 분리되거나 전체적으로 또는 부분적으로 함께 결합될 수 있고 특정, 다목적 또는 일반 프로세서 또는 컨트롤러를 사용하여 구현될 수 있다. 일부 실시예들은 데이터의 임시 또는 장기 저장을 위해 또는 특정 구현의 동작을 용이하게 하기 위해 버퍼, 레지스터, 스택, 저장 유닛 및/또는 메모리 유닛을 포함할 수 있다.
일부 실시예들은, 예를 들어, 기계에 의해 실행되는 경우 기계로 하여금 본 명세서에 기술된 방법 단계 및/또는 동작을 수행하게 하는 명령들 또는 명령 세트를 저장할 수 있는 기계 판독 가능 매체 또는 물품을 사용하여 구현될 수 있다. 이러한 기계는 임의의 적절한 처리 플랫폼, 컴퓨팅 플랫폼, 컴퓨팅 장치, 처리 장치, 전자 장치, 전자 시스템, 컴퓨팅 시스템, 처리 시스템, 컴퓨터, 프로세서 등을 포함할 수 있고, 하드웨어 및/또는 소프트웨어의 적절한 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 예를 들어, 기계 판독 가능 매체 또는 물품은 임의의 적합한 유형의 메모리 유닛, 메모리 장치, 메모리 물품, 기억 매체, 저장 장치, 저장 물품, 저장 매체 및/또는 저장 장치; 예를 들어, 메모리, 이동식 또는 비이동식 매체, 지울 수 있거나 지울 수 없는 매체, 쓰기 가능하거나 다시 쓸 수 있는 매체, 디지털 또는 아날로그 미디어, 하드 디스크 드라이브, 플로피 디스크, CD-ROM(Compact Disk Read Only Memory), CD-R(Compact Disk Recordable), CD-RW(Compact Disk Re-Writeable), 광 디스크, 자기 매체, 다양한 유형의 DVD(Digital Versatile Disk), 테이프 및 카세트 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 명령들은 소스 코드, 컴파일된 코드, 해석된 코드, 실행 가능한 코드, 정적 코드, 동적 코드 등과 같은 임의의 적절한 유형의 코드를 포함할 수 있고, 적절한 상위 수준, 하위 수준, 객체 지향, 시각적, 컴파일 및/또는 해석된 프로그래밍 언어를 사용하여 구현될 수 있다. 예를 들어, C, C++, Java™, BASIC, Pascal, Fortran, Cobol, 어셈블리 언어, 기계 코드 등.
이 명세서에서 설명하는 많은 기능 단위들은 특히 구현 독립성을 강조하기 위해 회로들로 레이블이 지정되었다. 예를 들어, 회로는 맞춤형 VLSI(very-large-scale integration) 회로 또는 게이트 어레이들이나 논리 칩, 트랜지스터들 또는 기타 개별 부품들과 같은 기성품 반도체들을 포함하는 하드웨어 회로로 구현될 수 있다. 회로는 또한 필드 프로그램 가능한 게이트 어레이들, 프로그램 가능 어레이 논리, 프로그램 가능 논리 장치들 등과 같은 프로그램 가능 하드웨어 장치들에서 구현될 수 있다.
일부 실시예들은, 회로들은 다양한 유형의 프로세서들에 의한 실행을 위해 기계 판독 가능 매체로 구현될 수도 있다. 예를 들어, 실행 가능한 코드의 식별된 회로는, 객체, 절차 또는 기능으로 구성될 수 있는 컴퓨터 명령들의 하나 이상의 물리적 또는 논리적 블록을 포함할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 식별된 회로의 실행 파일들은 물리적으로 함께 위치할 필요가 없으나, 논리적으로 함께 결합될 때, 회로를 구성하고 회로에 대해 명시된 목적을 달성하는 서로 다른 위치안에서 저장된 이질적인 명령을 포함할 수 있다. 실제로, 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드의 회로는 단일 명령 또는 다수의 명령들일 수 있으며, 여러 다른 프로그램들 사이에서 여러 메모리 장치들에 걸쳐 여러 다른 코드 세그먼트들에 분산될 수도 있다. 유사하게, 작동 데이터는 여기 회로들 내에서 식별되고 설명될 수 있으며, 임의의 적절한 형식으로 구현되고 임의의 적절한 유형의 데이터 구조 내에서 구성될 수 있다. 작동 데이터는 단일 데이터세트로 수집되거나 다른 저장 장치들을 포함하여 다른 위치들에 분산될 수 있으며 적어도 부분적으로는 시스템 또는 네트워크의 전자 신호들로만 존재할 수 있다.
컴퓨터 판독 가능 매체(본 명세서에서 기계-판독 가능 매체 또는 기계-판독 가능 콘텐츠라고도 함)는 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드를 저장하는 유형의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체일 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장매체는, 전자, 자기, 광학, 전자기, 적외선, 홀로그램, 미세 기계 또는 반도체 시스템, 기구(apparatus) 또는 장치(device), 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 위에서 언급했듯이, 컴퓨터가 읽을 수 있는 저장 매체의 예들은 휴대용 컴퓨터 디스켓, 하드 디스크, RAM(Random Access Memory), ROM(Read-Only Memory), 지울 수 있는 프로그래밍 가능한 읽기 전용 메모리(EPROM 또는 플래시 메모리), 휴대용 컴팩트 디스크 읽기 전용 메모리(CD-ROM), 디지털 다목적 디스크(DVD), 광 저장 장치, 자기 저장 장치, 홀로그램 저장 매체, 마이크로 기계식 저장 장치, 또는 이들의 적절한 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이 명세서의 맥락에서, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 명령 실행 시스템, 기구(apparatus) 및/또는 장치(device)와 관련하여 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드를 포함하고/포함하거나 저장할 수 있는 모든 유형의 매체일 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 또한, 컴퓨터 판독 가능 신호 매체일 수도 있다.
예를 들어, 컴퓨터 판독 가능 신호 매체는 기저대역에서 또는 반송파의 일부로서 내부에 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드가 구현된 전파 데이터 신호를 포함할 수 있다. 이러한 전파 신호는 전기, 전자기, 자기, 광학 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 컴퓨터 판독 가능 신호 매체는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체가 아니고, 명령어 실행 시스템, 기구 또는 장치에 의해 또는 이와 관련하여 사용하기 위해 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드를 통신, 전파 또는 전송할 수 있는 임의의 컴퓨터 판독 가능 매체일 수 있다. 또한 위에서 언급한 바와 같이, 컴퓨터 판독 가능 신호 매체로 구현된 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드는 무선, 유선, 광섬유 케이블, 무선 주파수(RF) 등 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 매체를 사용하여 전송될 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨터 판독 가능 매체는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체와 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 신호 매체의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드는 프로세서에 의한 실행을 위해 광섬유 케이블을 통해 전자기 신호로 전파되고 프로세서에 의한 실행을 위해 RAM 저장 장치에 저장될 수 있습니다.
본 발명의 측면들에 대한 동작을 수행하기 위한 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드는 Java, Smalltalk, C++ 등과 같은 객체 지향 프로그래밍 언어들과 "C" 프로그래밍 언어 또는 이와 유사한 프로그래밍 언어들과 같은 기존의 절차적 프로그래밍 언어들을 포함하는 하나 이상의 프로그래밍 언어들의 임의의 조합으로 작성될 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 프로그램 코드는 전적으로 사용자의 컴퓨터에서, 부분적으로는 사용자의 컴퓨터에서 실행될 수 있고, 컴퓨터에서 읽을 수 있는 독립형 패키지로서는 부분적으로는 사용자의 컴퓨터에, 부분적으로는 원격 컴퓨터에, 또는 전체적으로는 원격 컴퓨터나 서버에서 실행될 수 있다. 후자의 시나리오에서 원격 컴퓨터는 Local Area Network(LAN) 또는 Wide Area Network(WAN), 또는 외부 컴퓨터(예를 들어, 인터넷 서비스 공급자를 사용하여 인터넷을 통해)를 포함한 모든 유형의 네트워크를 통해 사용자의 컴퓨터에 연결될 수 있다.
프로그램 코드는 또한 컴퓨터, 다른 프로그램 가능한 데이터 처리 기구(apparatus), 또는 다른 장치들(devices)이 특정한 방식들로 기능하도록 지시할 수 있는 컴퓨터 판독 가능한 매체에 저장되어, 컴퓨터 판독 가능한 매체에 저장된 명령은 도식적인 순서도들 및/또는 도식적인 블록도 또는 블록에 명시된 기능/행위를 구현하는 명령들을 포함하는 제조품을 생성할 수 있다.
하나 이상의 실시예들을 참조하여 본 명세서에 기술된 기능들, 동작들, 컴포넌트들 및/또는 특징들은 결합될 수 있으며, 또는 하나 이상의 다른 실시예를 참조하여 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 기능들, 동작들, 컴포넌트들 및/또는 특징들은 조합하여 이용될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
본 발명은 예시적인 실시예를 참조하여 설명되었지만, 이에 제한되지 않는다. 통상의 기술자는 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 수많은 변경 및 수정이 이루어질 수 있고 그러한 변경 및 수정이 본 발명의 진정한 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 속하는 모든 등가 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
참조된 모든 저널 기사들, 특허들 및 기타 간행물들은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
실시예들(Examples)
실시예 1. 재료 및 방법(Materials and Methods)
실시예 2 내지 5는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 재료들 및 방법들로 수행되었다.
참가자들(Participants)
우리는 이 연구를 위해 겹치지 않는 두 데이터세트들, 즉 발견 데이터세트와 검증 데이터세트의 참가자들을 포함했다. 발견 데이터세트는 AD 유형 치매, 경도 인지 장애(MCI) 및 인지적으로 정상적인 연령 일치 대조군을 포함하는 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(ADNI, http://adni.loni.usc.edu/)의 참가자로 구성되었다. 모든 참가자들은 구조적 자기 공명 영상(MRI) 스캔과 Aβ에 대한 18F-플로르베타피르(AV45) 및 타우에 대한 18F-플로르타우시피르(AV1451) 스캔을 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 받았다. 187명의 인지 정상(CN) 피험자, 초기 MCI(초기 MCI) 환자 64명, 후기 MCI(후기 MCI) 환자 30명, AD 치매 환자 11명이 발견 데이터세트에 사용되었다. 자세한 진단 기준은 이전에 보고되었다(http://adni.loni.usc.edu/methods/)4. 이용 가능한 292명의 피험자 중 4명의 CN 피험자들, 1명의 조기 MCI 환자 및 2명의 AD형 치매 환자들은 MRI와 PET 스캔 간의 공동 등록 품질이 좋지 않다는 이유로 제외되었다. Freesurfer 기반 이미지 분석 중 전처리 불량으로 인해 초기 MCI 환자 1명과 CN 피험자 1명이 제외되었다. 우리는 또한 건강한 구조적 커넥톰을 구성하기 위해 ADNI의 95개 CN 피험자들을 포함했다. 이 참가자들은 이전 CN 피험자들과 동일한 진단 기준을 만족했지만 구조적 MRI 스캔과 확산 tractography에 적합한 확산 강조 MRI(DWI) 스캔을 받았기 때문에 선택되었다. 이 95명의 피험자들 중 49명은 PET 분석에 사용되는 발견 데이터세트에도 포함되었다.
검증 데이터세트에는 2015년 1월부터 2016년 7월까지 대한민국 강남 세브란스 병원에서 임상 진단을 받은 참가자들이 포함되었다. 유효성 검증 데이터세트의 모든 참가자들은 Aβ에 대한 18F-플로베타벤 PET 및 타우에 대한 18F-플로르타우시피르 PET뿐만 아니라 구조적 MRI를 받았다. 참가자들은 신경 심리학 검사에서 정상 수행을 보이고 뇌 MRI에서 이상이 없는 CN 피험자 96명과 국립노화-알츠하이머 협회 진단 기준을 충족하는 건망증 MCI(aMCI) 환자 84명과 “중간 또는 높은 가능성5 이 있는 AD로 인한 MCI” 및 “AD 병태생리학적 과정”6의 증거가 있는 개연성 치매” 각각을 포함한 AD형 치매 환자 71명이 포함됐다. 세 가지 임상 그룹 모두에 대한 자세한 진단 기준이 설명되었다7.
종방향 분석(longitudinal analyses)을 위해 2021년 1월에 ADNI 저장소의 추가 이미지 데이터를 다운로드했다. 모든 참가자들은 단면 분석에 사용된 것과 동일한 기준을 충족하는 기준선 스캔을 받았고 후속 구조 MRI 및 Flortaucipir PET 스캔들을 받았다. 제한된 샘플로 인해 모든 MCI 피험자들이 포함되었고 초기 및 후기 MCI 피험자들도 함께 고려되었다. 이미지 공동 등록 오류로 인해 4명을 제외하고 새로 추가된 19명의 피험자들 중 72명의 CN 피험자들, 55명의 MCI 환자들(아밀로이드 PET 양성: 32명), 8명의 AD 치매 환자들이 ADNI 검색 데이터세트에 사용 가능했다. 한국 검증 데이터세트에서 CN 피험자들 74명, 기억상실성 MCI 환자들 59명(아밀로이드-PET 양성: 36명), 치매 환자들 36명(아밀로이드-PET 양성: 28명)을 포함한 169명의 참가자들이 추적 검사를 받았다. 모든 ROI에 걸쳐 타우-PET W-점수의 연간 평균 변화를 계산한 후, 3사분위 위의 사분위수 범위의 3배 이상의 값으로 정의되는 극단적 이상값을 가진 4명의 피험자들은 종방향 분석에서 제외되었다.
연구 모집단의 인구통계학적 특성과 임상적 특성, ADNI 발견 데이터세트, 한국 검증 데이터세트, 종방향 데이터세트(Longitudinal dataset)는 하기 표 1과 같다.
전체 연구 모집단의 인구통계학적 및 임상적 특성("CN": 인지적으로 정상; "초기 MCI": 초기 경미한 인지 장애; "후기 MCI": 후기 경미한 인지 장애; "MMSE": 미니 정신 상태 검사; "CDR SOB”: 임상 치매 등급 상자 합계). 데이터는 연속 변수의 경우 평균 ± 표준 편차로, 명목형 변수(nominal variables)의 경우 숫자(%)로 표시된다. 연속 변수에 대한 독립 Kruskal-Wallis 검정 및 명목 변수에 대한 카이 제곱 검정. *아밀로이드-PET-양성 피험자들만이 후속 분석에 포함되었다는 점에 유의하시오.
ADNI 발견 데이터세트
변수 CN (n=182) Early MCI (n=62) Late MCI (n=30) AD (n=9) 그룹 비교 p-값 (statistics)
나이(년) 75.29±7.77 75.79±6.82 74.77±7.56 69.56±10.0 0.309
성별(여성, n [%]) 105 (57.7) 24 (38.7) 13 (43.3) 3 (33.3) 0.032 (8.835)
교육(년) 16.63±2.52 16.40±2.74 16.67±2.68 15.44±2.24 0.496
MMSE 28.96±1.32 27.43±3.13 25.63±5.56 21.44±1.67 <0.001
CDR SOB 0.16±0.52 1.98±2.47 2.97±3.56 3.83±1.62 <0.001
아밀로이드 양성(%)* 67 (36.8) 28 (45.2) 17 (56.7) 9 (100.0) <0.001 (17.194)
한국인 검증 데이터세트
변수 CN (n=96) aMCI (n=84) AD (n=71) 그룹 비교 p-값 (statistics)
나이(년) 66.31±9.49 71.32±9.12 74.37±9.35 <0.001
성별(여성, n [%]) 60 (66.7) 51 (60.7) 54 (76.1) 0.093 (4.744)
교육(년) 11.94±4.54 11.46±4.26 9.77±5.72 0.047
MMSE 28.19±1.78 25.63±2.80 19.08±5.33 <0.001
CDR SOB 0.00±0.00 1.61±1.01 5.01±2.54 <0.001
아밀로이드 양성(%)* 9 (9.4) 45 (53.6) 56 (78.9) <0.001 (84.947)
종방향 데이터세트(Longitudinal dataset)
변수 CN (n=146) MCI (n=114) AD (n=44) 그룹 비교p-값 (statistics)
N(ADNI/한국인) 72/74 55/59 8/36 <0.001 (14.363)
추적조사(Follow-up) (년) 1.84±0.53 1.69±0.49 1.86±0.41 0.016
나이(년) 71.25±9.70 72.82±7.49 73.50±9.34 0.143
성별(여성, n [%]) 88 (60.3) 59 (51.8) 30 (68.2) 0.135 (4.008)
교육(년) 14.22±4.16 13.73±4.46 10.27±5.74 <0.001
MMSE 28.59±1.60 26.46±3.27 20.52±4.15 <0.001
CDR SOB 0.12±0.46 1.38±1.31 4.39±1.64 <0.001
아밀로이드 양성(%)* 40 (27.4) 68 (59.6) 36 (81.8) <0.001 (51.199)
이미지 수집(Image Acquisition)
발견(ADNI) 데이터세트의 경우 구조적 MRI 및 PET 스캔이 ADNI 저장소에서 2019년 4월에 다운로드 되었다. 구조적 MRI들은 3D 자화 준비 급속 구배 에코(MP-RAGE) 또는 반전 복구-빠른 구배 회수(IR-SPGR) 시퀀스들이 있는 3T MRI 스캐너를 사용하여 ADNI-2 및 ADNI-3 단계에서 획득했다. T1 강조 이미징을 위한 MRI 스캐너의 자세한 프로토콜들은 온라인(http://adni.loni.usc.edu/methods/documents/mri-protocols/)에서 찾을 수 있다. Florbetapir PET 스캔들은 10 mCi 트레이서 주입 후 50-70분에 20분(4 × 5분 프레임) 동안 획득했고 Flortaucipir PET 스캔들은 10 mCi 트레이서 주입 후 75-105분에 30분(6 × 5분 프레임) 동안 획득했다. 우리는 MRI와 Flortaucipir PET 획득 사이의 간격이 가장 짧은 MRI 스캔들만 사용했으며 모두 서로 6개월(37 ± 40일) 이내였다. Florbetapir 이미지들은 Flortaucipir 1년(23 ± 38일) 이내에 획득한 경우 이전 접근법8,9에 따라 사용되었다(하기 표 2 참조). DWI는 해당 T1 강조 MRI와 동일한 획득 날짜를 가졌다. ADNI-3 단계(http://adni.loni.usc.edu/methods/)에서 2 × 2 × 2 mm3 복셀들로 DWI에 대해 여러 b=0 s/mm2 이미지와 48 b=1000 s/mm2 이미지를 획득했다. 검증(한국인) 데이터세트에서 T1 강조 MRI도 3D SPGR 시퀀스가 있는 3T MR 스캐너를 사용하여 얻었다. Florbetaben 및 Flortaucipir PET 스캔 각각은 추적자들 주입 후 각각 90분 및 80분에 별도의 날짜에 20분 동안 획득되었다. 자세한 획득 매개 변수가 기술되었다7.
각 양식들 쌍 사이의 스캔 시간 간격
MRI - Flortaucipir PET MRI - Florbetapir PET Flortaucipir - Florbetapir PET
39±42일 (최대 176 일) 32±45일 (최대 356 일) 22±38일 (최대365 일)
PET 정량화(PET Quantification)
Aβ- 및 타우-PET 이미지는 다음과 같이 전처리 되었다. 원시 PET 이미지는 먼저 DICOM 형식으로 변환하여 모션 효과를 줄이기 위해 프레임들 간에 공동 등록되었으며 평균 5분 프레임으로 처리되었다. 그런 다음 생성된 이미지들을 1.5mm 큐빅 복셀 및 정규화된 강도가 있는 표준 160 × 160 × 96 복셀 이미지 그리드로 방향을 변경했다. 마지막으로 스캐너별 필터 기능을 사용하여 스무딩을 수행하여 반값 최대 10에서 8mm 전체 너비의 균일한 등방성 해상도를 만들었다(http://adni.loni.usc.edu/). PET 이미지들은 FMRIB 소프트웨어 라이브러리(FSL) 선형 등록 도구(FLIRT)를 사용하여 해당 T1 이미지에 공동 등록되었습니다. 각 반구에 대해 Brainnetome atlas11에 의해 정의된 105개의 대뇌 피질(cerebral cortical) 및 18개의 피질 하부 뇌 영역들(subcortical brain regions)로 구성된 아틀라스 소포(atlas parcellation)를 사용했으며, 이는 각 참가자의 구조적 MRI 스캔으로 역표준화되었다. 표준 섭취 값 비율(SUVR) 이미지들은 전체 소뇌 (cerebellum)를 참조 영역으로 사용하여 얻었다. 이전에 식별된 ROI(region-of-interest)에 할당된 복셀 값을 평균하여 지역 SUVR 값을 얻었다. Florbetapir 이미지의 전체 보존 비율은 전두엽(frontal), 전/후부 대상 (anterior/posterior cingulate), 측면 정수리(lateral parietal) 및 측면 측두엽 영역들(lateral temporal regions)10을 포함하는 Aβ 관련 영역을 기반으로 계산되었다. 전체(the global) Florbetapir 보존 비율이 1.11을 초과할 때 피험자들은 아밀로이드 양성으로 분류되었으며, 이는 이전 접근법(http://adni.loni.usc.edu/)과 일치한다.
또한 각 ROI에 대한 가우시안(gaussian) 혼합 모델링을 사용하여 오프 타겟 Flortaucipir 바인딩13-15을 해결했다. 이전 접근법들16에 따라, 우리는 병리학적 신호의 분포가 왜곡된 반면 비표적 및 비특이 신호들의 분포는 227명의 대상 모집단에 정상적으로 분포된 상태로 유지될 것이라고 가정했다. 각 ROI의 모든 Flortaucipir SUVR 값은 1성분 및 2성분 가우시안(gaussian) 혼합 모델을 통해 피팅되었으며, 그 결과는 Bayesian 정보 기준(BIC)을 사용하여 5번 비교되었다.
2성분 모델보다 1성분 모델에서 일관되게 낮은 BIC는 해당 영역의 SUVR 값이 대략적으로 정규 분포되어 있음을 나타내며 병리학적 타우 증착의 증거가 없음을 의미한다. 단일 구성 요소 모델에 더 잘 맞는 영역들은 타우병증에 아직 관여하지 않았거나 관여하지 않은 것으로 간주되어 연구에 포함되지 않았다(33개의 뇌 영역들은 ADNI 데이터세트에서 비표적 영역으로 간주되었고 한국 검증 데이터세트에서는 46개로 간주되었다. (하기 표 3 참조)).
비표적 영역들 목록("Sup": 상위, "Mid": 중간, "Lat": 측면).
A. Gaussian mixture 모델링 B. 해마(Hippocampus) 와 피질하부(subcortical) 지역/면적들
ADNI 발견 데이터세트 한국인 검증 데이터set ADNI & 한국인 데이터세트
왼쪽 오른쪽 왼쪽 오른쪽 왼쪽& 오른쪽
Precentral 3 Precentral 4 Orbital 2 Sup.frontal 7 편도체(Amygdala) 1
Precentral 4 기저핵 1 Orbital 6 Mid.frontal 7 편도체(Amygdala) 2
Paracentral 2 기저핵 2 Paracentral 2 Orbital 1 해마1
Postcentral 4 기저핵 4 Postcentral 2 Orbital 2 해마2
Lat.occipital 3 기저핵 5 Cingulate 7 Orbital 4 기저핵 1
해마 2 기저핵 6 편도체(Amygdala) 1 Precentral 4 기저핵 2
기저핵 1 시상 1 편도체(Amygdala) 2 Paracentral 1 기저핵 3
기저핵 2 시상 2 해마 1 Paracentral 2 기저핵 4
기저핵 4 시상 3 기저핵1 Cingulate 2 기저핵 5
기저핵 5 시상 4 기저핵 3 Cingulate 3 기저핵 6
기저핵 6 시상 5 기저핵 5 Cingulate 7 시상 1
시상 1 시상 6 기저핵 6 편도체(Amygdala) 1 시상 2
시상 2 시상 7 시상 1 편도체(Amygdala) 2 시상 3
시상 3 시상 8 시상 2 해마 1 시상 4
시상 4 시상 3 해마 2 시상 5
시상 5 시상 4 기저핵1 시상 6
시상 6 시상 5 기저핵3 시상 7
시상 7 시상 6 기저핵5 시상 8
시상 8 시상 7 기저핵7
시상 8 시상 1
시상 2
시상 3
시상 4
시상 5
시상 6
시상 7
그런 다음 아밀로이드-PET-음성 CN 그룹20과 비교하여 개별 병리학적 타우 부하를 나타내기 위해 각 Flortaucipir PET 이미지에 대한 W-점수 맵17-19를 구성했다. W-score는 연령, 성별 및 교육 기간을 포함한 공변량(covariates)에 대해 조정된 표준화된 값들이다. 각 ROI에 대해 대조군의 공변량(covariates)과 지역 SUVR 값 사이에 선형 회귀를 수행했다. W-점수는 각 피험자의 실제 및 예상 병리학적 부담(즉, 잔여) 간의 차이를 대조군의 잔여의 표준 편차로 나눈 값으로 계산되었다. Flortaucipir PET 스캔에 대해 생성된 개별 W-점수 지도에서 값이 클수록 Flortaucipir 섭취가 더 많음을 나타내며 타우 병리학적 부담이 더 크다는 것을 암시한다.
구조적 네트워크 구축(Structural Network Construction)
구조적 네트워크들은 와전류 보정 확산 가중 MR 이미지들(FSL, //www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/)을 기반으로 확산 텐서 이미징(DTI) 기술을 사용하여 구성되었다. 각 구조적 네트워크는 노드들(뇌 영역)과 에지들(노드 쌍 간의 연결)로 구성된다. 각 반구에 대해 노드들은 Brainnetome atlas11에 의해 정의된 105개의 대뇌 피질 및 18개의 피질 하부 뇌 영역으로 구성되었다. Brainnetome atlas의 T1 강조 MR 이미지 볼륨들은 각 구조적 네트워크의 노드를 지정하기 위해 FreeSurfer를 사용하여 해당 와전류 보정 확산 가중 MR 이미지 볼륨들로 리샘플링되었다. 개인 및 그룹 수준 모두에서 구조적 연결 매트릭스를 도출했다. Diffusion 툴킷21을 통해 2차 Runge-Kutta 알고리즘을 사용하여 전체 뇌 결정론적 트랙토그래피로 획득한 노드 쌍 사이에 적어도 하나 이상의 유선이 있는 경우 개별 수준 네트워크 에지(edge)가 존재하는 것으로 간주되었다. 섬유 추적은 분수 이방성(FA) > 0.3인 각 시드 복셀의 8개의 무작위 지점들에서 시작되었고 FA < 0.2 또는 > 45도의 관로 회전각을 가진 복셀에서 종료되었다. 각 에지(edge)의 강도는 UCLA Multimodal Connectivity Package(https://github.com/jbrown81/umcp)22를 사용하여 모든 연결 유선에서 평균화된 FA 값들을 기반으로 결정되었다. FA 값들은 연결24,25의 기능적 효능과 관련된 백질 영역(white matter tracts)23의 미세 구조 조직 수준을 나타내는 것으로 간주되었다. 그룹 수준 네트워크는 모든 건강한(Aβ-CN) 피험자들의 1/3 이상에 존재하는 개별 네트워크 에지들(edges)를 평균화하여 계산되었다. 그룹 수준 네트워크에서 에지들(edges)의 4.68%가 연결되었고 평균 FA 값들의 범위는 0.2215[0.1766, 0.2842](중앙값 [Q1, Q3])이였다.
유사-종방향 순서의 결정(Determination of Pseudo-Longitudinal Order)
타우 응집의 비선형 가속도를 연구하려면 종방향 추론을 위해 단면 데이터를 사용해야 했다. 이를 위해 우리는 먼저 증상 전 및 전구 AD(Aβ-양성 CN 및 MCI, 초기 또는 후기) 대상의 타우-PET 데이터에 빈도 기반 방법을 적용하여 유사-종방향 순서를 구성했다. 관심영역들은 국소 W-score가 모든 주제에서 주어진 임계값을 초과하는 빈도로 국소 타우 확산 순서를 정의하도록 지시되었다. 우리는 이전 연구26에 따라 2.5 W-score 임계값을 사용했지만 견고성을 평가하기 위해 다른 임계값도 고려했다(도 7 참조). 대상체들은 초임계값 타우 W-score를 갖는 관심영역들의 수를 기준으로 분류되었다. 타우 가속이 발생하는 기간을 결정하기 위해 유사-종방향 순서를 기반으로 빈도 그래프의 평활선을 사용했다. 가속도는 그래프의 기울기가 2보다 커지는 지점에서 시작하여 2차 도함수가 0이 되는 2차 변곡점에서 끝나는 것으로 간주하였다.
네트워크 흐름 기반 연결 도출 (Network Flow-Based Connectivity Derivation)
본 발명자들은 각 노드(node) 쌍 사이에서 타우의 전파 범위를 모델링하기 위해, 전뇌의 구조적 네트워크를 사용하여, 최대 노드 간 흐름을 기반으로 하는 흐름 기반 네트워크를 구성했다. 이진 규범(binary normative)의 뇌 네트워크27,28를 사용하여, 그래프 이론적 최대 흐름 계산 방법(a graph-theoretical maximum-flow calculation method)에 의해, 두 노드들 간에 가능한 모든 비중첩구별 경로를 추출했다. 각 개별 경로는 경로 내 모든 엣지(edges)들의 평균 FA 값을 mm 단위의 평균 노드 간 유선 길이로 나눈 값에 따라(값의 양만큼) 총 노드 간 흐름에 기여했다. 그런 다음, 부분적인 기여는 모든 개별 경로를 통해 결합되었으며, 이는 흐름 기반 연결 매트릭스에서 소스 노드들과 싱크 노드들 사이의 엣지 가중치(weight)가 되었다. 흐름 기반 네트워크는 두 노드들 사이에 여러 개의 개별 경로들을 채택함으로써, 소스 노드에서 싱크 노드로 전달되는 타우의 물리적인 양을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 흐름 네트워크는 건강한 구조적 연결을 사용하여, 개인 및 그룹 수준 모두에서 구성되었다.
전파 허브 식별(Propagation Hub Identification)
상기 흐름 기반 네트워크는 다음으로, 전파 허브를 식별하는데 사용되었으며, 타우 확산의 가속 단계를 구동한다고 가정했다. 이에, 우리는 246개 뇌의 관심 영역별로 하나씩 시드된 네트워크 흐름 기반 연결 지도 라이브러리를 검색했으며, 타우 가속 단계를 나타내는 영역에 대한 각 시드 지도의 적합도(GOF)를 추정했다. 구체적으로, 바이너리 내부 및 외부 마스크 영역은 임계값 범위에 걸쳐서 타우 가속 위상 영역(acceleration phase regions) 내에서 정의되었다(도 7 참조). 동일한 수의 뇌 영역을 가진 내부 및 외부 마스크를 생성하여 초기 및 후기 타우 확산을 포착하고, 내부 마스크를 점진적으로 확장하여 7개의 서로 다른 내부-외부 마스크 쌍들을 생성하여 타우 전파를 모방하고 임의의 임계값의 잠재적인 영향을 방지했다. 그런 다음, 각 내부-외부 마스크 쌍에 속하는 영역에 대한 건강한 대상체들로부터 도출된 평균 흐름 기반 연결 사이의 차이로 각 시드에 대해 GOF 점수를 계산하고, GOF 점수를 사용하여 순열 기반 단일 샘플 t-테스트(a permutation-based one-sample t-test)를 수행했다(실시예 6 참조.) 유의 수준은 Bonferroni-corrected for multiple tests에 따라, p < 0.05를 사용하여 결정되었다. 모든 7개의 내부-외부 마스크 쌍들에서 각 시드 영역에 대해 GOF 점수와 t-점수를 계산하였으며, 전파 허브는 모든 7개의 마스크 쌍들에 대해 유의미한 GOF 점수를 나타내는 영역으로 식별되었다.
건강한 네트워크 흐름 기반 연결과 타우 침착 지형의 상관 관계 분석(Correlation Analysis Relating Healthy Network Flow-Based Connectivity to Tau Deposition Topography)
건강한 네트워크 흐름 기반 연결과 전구기 알츠하이머병의 타우 침착 지형 패턴 간의 관계를 평가하기 위해, 식별된 ITG 전파 허브에서 파생된 그룹 수준 흐름 네트워크와 초기 및 후기 경도인지장애가 있는 ADNI 대상체의 그룹 수준 타우-PET W-지도 간의 상관 관계 분석을 수행했다. 상관 관계는 동측 전파 허브를 사용하여 각 반구에서 평가했다. 우리 그룹29,30의 이전 연구와 관련하여 연구 결과를 배치하기 위해, 우리는 네트워크 흐름 기반 상관 관계를 최단 경로 길이와 전파 허브로부터의 유클리드 거리를 사용하여 도출된 상관 관계와 비교했다. 최단 경로 길이의 매트릭스는 그룹 수준 FA 가중 구조 연결을 사용하여 계산했으며, 각 노드 쌍 사이의 유클리드 거리는 모든 건강한 대상체들을 통해 평균화했다. 상관 관계 분석을 위해, 통계적 유의도는 p<0.05로 설정했고, 타우-PET 지형 및 두 개의 ITG 전파 허브와 관련된 세 가지 다른 측정에서 Benjamini-Hochberg false discovery rate (FDR) 방법31을 사용하여 다중 비교를 수정했다. 또한, 우리는 지형적 타우 침착 패턴과의 상관 관계 측면에서, ITG 전파 허브가 다른 영역들과 어떻게 비교되는지를 시각화 하고, 위에서 정의한 가속 > 가속 전 단계 패턴을 나타내는 다른 지역들과 비교하여 상관 계수의 통계적 의미를 평가하기 위해, 모든 뇌 영역을 시드로 사용하여 z-변환 상관 계수의 분포를 계산했다.
네트워크 기반 Aβ-타우 상호작용 분석(Analysis of Network-Based Aβ-Tau Interactions)
본 발명자들은 원격 및 국소 상호작용을 기반으로 Aβ와 타우 간의 관계를 평가했다. 각 관심영역의 원격 상호작용을 계산하기 위해, 원격 상호작용이 연결의 강도와 이러한 효과가 이동해야 하는 거리32,33를 반영한다는 개념을 근거로, 구조적 연결을 기반으로 한 각 연결된 영역의 Aβ-PET SUVR 값들에 연결 관의 FA 값을 곱하고 유선 길이에 역으로 가중치를 부여했다. 연결된 모든 영역들에 대한 연결 가중 Aβ-PET SUVR 값들을 합산한 다음, 이 원격 Aβ 영향 값에 관심영역의 타우 W-score를 곱했다. 이러한 방식으로, 한 영역의 원격 Aβ-타우 상호작용은 Aβ-PET 양성 뇌 영역들(Aβ-PET-positive brain areas)에 대한 연결의 강도와 수 및 국소 타우 침착에 의해 결정되었다. 마찬가지로, 영역의 Aβ-PET SUVR와 영역의 국소 타우 W-score를 곱하여, 국소 Aβ-타우 상호작용을 얻었다. Aβ 침착의 크기에 대해서는, 좁은 동적 범위 때문에 영역의 Aβ-PET SUVR 값이 사용되었다. 이러한 맥락에서, W-socre 정규화는 Aβ 침착34의 작은 변화를 왜곡하거나 과장할 수 있다.
알츠하이머병(AD) 진행에서 원격 및 국소 상호작용이 가장 초기에 발생하는 위치를 추정하기 위해, 우리는 유사-종방향 타우 확산 순서를 구성하는 데 사용되는 것과 동일한 빈도 기반 방법을 적용했다. 원격 또는 국소 Aβ 영향 메트릭이 양수이고, 타우 W-score가 주어진 임계값을 초과하는 주파수들을 사용하여 뇌 영역을 정렬했다. 원격 Aβ영향 및 국소 Aβ양성은 모두, 이상치가 발생하지 않을 때까지 각 영역의 데이터 내 이상치를 Aβ-음성 CN 그룹에서 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값을 버퍼로서 작은 숫자로 곱하는, 이전에 보고된 방법35을 사용하여, 계산된 영역의 임계값들을 사용하여 결정했다. 3사분위수에서 1.5 × 사분위수 범위보다 높은 값을 이상치로 간주하고, 이상치들을 제거한 후 남은 데이터의 95번째 백분위수 값으로 임계값을 식별했다. 또한, 각 영역의 상호작용 점수를 다른 모든 영역들의 상호작용 점수의 중앙값과 비교했다. 이 비교를 위해, 두 상호작용 점수의 연속 값을 사용했다. FDR 방법31을 사용하여 각 반구 내의 모든 영역들에서 다중 비교를 수정했다. 상호작용 유사 순서의 견고성을 검증하기 위해, 우리는 또한 타우 임계값의 범위도 고려했다(도 11 참조).
아밀로이트베타(Aβ), 타우, 프리온 단백질(PrP)36,37 및 Fyn37,38 사이의 제안된 상호작용을 고려하여, 프리온(PrP)을 암호화하는 유전자인 PRNP와 Fyn을 암호화하는 유전자인 FYN의 영역적 발현 패턴을 조사했다. 이를 위해, 우리는 이전 방법40에 따라 Allen Human Brain Atlas(AHBA)39 내의 마이크로어레이 유전자 발현 데이터세트를 사용했다. 첫번째 단계로, 우리는 Re-annotator toolkit41을 사용하여 조직 샘플에서 cRNA의 해당 유전자에 대한 혼성화를 측정하는 마이크로어레이 칩의 탐침을 지도화했다. 그런 다음, 강도 기반 필터링42,43을 사용하여 6명의 기증자 전체 샘플들 중 최소 50% 내에서 백그라운드를 초과하는 탐침들만 선별했다. 6명의 기증자들 중에서, 2명은 양쪽 반구에서 샘플들을 채취했고, 4명은 왼쪽 반구에서만 샘플들을 채취했다. 그런 다음 RNA-시퀀스 데이터와 약하게 관련이 있는 탐침들은 동일한 유전자를 측정하는 탐침들에서 제외했다. 각 조직 샘플은 각 기증자의 T1-가중 MR 영상과 Brainnetome Atlas11가 정의된 MNI 공간의 ICBM152 T1 템플릿 사이의 등록을 기반으로 가장 가까운 Brainnetome 관심영역에 할당되었다. 마지막으로, 유전자 간에 샘플 내 정규화한 후, 스케일링된 강력한 시그모이드 정규화44(scaled robust sigmoid normalization)를 사용하여 각 기증자에 대해 발현 값들을 개별적으로 표준화했으며, 각 관심영역에 대해 하나 이상의 발현 값이 존재하는 경우 평균화했다. 우리는 AHBA에서 6명의 기증자 모두에 대해 PRNP 및 FYN의 평균 발현 수준을 사용했다. 다단계 상호작용 점수를 조사하기 위해, 각 뇌 영역에 대해 연결된 영역 내의 관절 Aβ-PRNP 발현 수준을 계산하고, 해당 연결의 강도로 가중치를 부여하고, Aβ-PRNP 영향 메트릭에 ROI의 국소 타우 W-score와 FYN 발현 수준을 곱했다. (Aβ-PRNP→tau-FYN으로 표시). 또한, 우리는 국소 Aβ-타우 상호작용 점수에 각 영역에 대한 PRNP 및 FYN 발현 수준을 곱한, 국소 4-분자 상호작용 점수를 계산했다. 그런 다음, 측면 EC 및 ITG 전파 허브들을 (원격)Aβ-PRNP→타우-FYN 및 (국소)Aβ-PRNP-타우-FYN 점수들의 측면에서, 다른 모든 뇌 영역들의 중간 점수와 비교했다(실시예 6 참조).
타우 가속의 종방향 분석(Longitudinal analyses of tau acceleration)
종방향 분석들의 통계적 힘(근거)을 강화하기 위해, ADNI의 영역적 타우 W-score와 한국 데이터세트를 함께 사용했다. 첫째로, ITG의 연결이 종방향 타우 축적의 예측 인자로 두드러지는지 여부를 결정하기 위해, 우리는 건강한 대조군들에서 도출된 영역 흐름 기반 네트워크와, MCI를 가진 Aβ+ 대상체들(n = 68)에서 도출된 타우-PET W-지도의 그룹 수준에서 연간 변화 사이의 상관 관계 분석을 수행했다. 두 데이터세트에서 동시에 발생하는 비표적 영역들은 상관 분석에서 제거되었지만, 단면 분석에 따른 네트워크 흐름 기반 지도 작성에서는 유지되었다. 모든 시드 영역들의 상관 계수를 z-점수로 변환하고, ITG 전파 허브들의 값들을 분포에 표시했다(도 15A 참조).
다음으로, 두 개의 주요 Aβ-타우 상호작용들과 종방향 타우 축적 사이의 관계를 평가하기 위해, 대상체들을 다음과 같이, 각 ROI에 대한 국소 Aβ및 타우 상태에 따라 개별적으로 분류했다(좌우 EC 및 ITG 모두 포함). (1)Aβ 와 tau는 모두 음수(-/-), (2)Aβ는 양수이고 타우는 음수(+/-), (3)Aβ는 음수이고 tau는 양수(-/+), (4) 둘 다 양수(+/+). 필연적으로 각 관심 영역에 대해, 그룹 1 내지 4는 서로 다른 대상체 구성들을 가지고 있었다. 각 대상체에 대해, 우리는 데이터세트-특이적 영역 타우 확산 순서 내에서 관심 영역 직후 30개의 영역들 중, 타우 W-score에 걸친 연간 변화율을 평균하여 관심 영역 "다운스트림" 영역들의 타우 축적률을 결정했다. 우리는 먼저, 국소 타우-양성 하에서, Aβ가 양성인 것과 Aβ가 음성인 EC의 효과를 비교하기 위해 평균 연간 변화율을 사용하여 two-sample t-tests를 수행했다. EC의 경우, 음성 국소 Aβ와 양성 타우를 가진 대상체들은, EC 원격 Aβ-타우 상호작용 상태에 따라, 원격 Aβ-음성/국소 타우-양성 및 원격 Aβ-양성/국소 타우-양성, 두 하위 그룹으로 추가로 구분되었다. 두 하위 그룹들의 다운스트림 타우 축적률을 비교하여, 이러한 하위 그룹에서 타우 축적률의 비모수 분포(nonparametric distribution)로 인해, 적절히 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여, EC 내 타우에 대한 원격 Aβ의 영향을 조사했다. 다음으로 우리는 ITG 내에서 Aβ와 타우 사이의 국소 상호작용의 영향을 평가했다. (도 15C). ITG 내에서 양성 Aβ를 가진 반면, 국소 타우가 부족한 대상체들은 후속 조치로 ITG에서 타우-양성이 나타났는지 여부에 기초하여 두 개의 하위 그룹으로 더 구분되었다. 이 하위 그룹화에 대한 이론적 근거는 (이미 Aβ양성) ITG에 타우가 도착하여 더 큰 다운스트림 타우 확산을 촉진했는지 여부를 결정할 수 있게 해준다는 것이다. 그런 다음, Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 이러한 하위 그룹을 비교했다. 이 분석에서 평가된 다운스트림 영역의 수는, 처음에 30개로 설정되었지만, 20에서 50까지의 이 매개변수 범위에 대한 영향들도 다루었다(아래 표 4 참조).
다운스트림 지역들의 대체 수들을 이용한 Aβ-타우 상호작용 모델에 기반한 다운스트림 타우 확산 예측 시험 결과("EC": 내후각피질; "ITG": 아래관자이랑; "L": 왼쪽; "R": 오른쪽).
다운스트림 영역들의 수 EC-기반 예상값들
(국소 Aβ+/tau+ vs.
국소 Aβ-/tau+)		 EC-기반 예상값들
(원격 Aβ+/국소 Aβ-/tau+ vs.
원격 Aβ-/국소 Aβ-/tau+)		 ITG-기반 예상값들
(국소 Aβ+/tau→tau+ vs.
국소 Aβ+/tau→tau-)
20 t: 0.27, p: 0.786 (L)/
t: -0.90, p: 0.369 (R)		 Z: 1.67, p: 0.047 (L)/
Z: 2.67, p: 0.004 (R)		 Z: 4.28, p: <0.001 (L)/
Z: 4.16, p: <0.001 (R)
30(main results) t: 0.32, p: 0.749 (L)/
t: -0.98, p: 0.330 (R)		 Z: 1.73, p: 0.041 (L)/
Z: 2.73, p: 0.003 (R)		 Z: 4.23, p: <0.001 (L)/
Z: 4.04, p: <0.001 (R)
40 t: 0.38, p: 0.708 (L)/
t: -0.90, p: 0.369 (R)		 Z: 1.73, p: 0.041 (L)/
Z: 2.78, p: 0.003 (R)		 Z: 4.17, p: <0.001 (L)/
Z: 3.75, p: <0.001 (R)
50 t: 0.53, p: 0.597 (L)/
t: -0.80, p: 0.429 (R)		 Z: 1.73, p: 0.041 (L)/
Z: 2.84, p: 0.002 (R)		 Z: 3.92, p: <0.001 (L)/
Z: 3.38, p: <0.001 (R)
네트워크 기반 치료 범위 구축(Network-based therapeutic window construction)
알츠하이머병(AD) 치료에 대한 대상체 계층화 측면에서 우리 모델의 의미를 평가하기 위해, 우리는 도 5a 내지 5b에 표시된 정량적 임계값들을 도출했으며, 이는 (1)측면 EC 내의 원격 Aβ-타우 상호작용 및 (2)ITG 내의 국소 Aβ-타우 상호작용에 해당한다. 첫번째 임계값은, EC 원격 Aβ 영향 메트릭 영역의 임계값에, 타우 W-score 임계값(본 연구에서는 2.5)을 곱하여 계산했다. 유사하게, 두번째 임계값의 경우, ITG 국소 아밀로이드 SUVR에 대한 영역 임계값에 타우 W-score 임계값을 곱하여 계산했다. Aβ-저하 요법의 목적을 위해, 첫번째 임계값을 낮추고 두번째 임계값을 높임으로써 두 임계값에 20% 마진(margin)을 추가하여, 국소 경계 영역 내에 대상체들을 포함시키려고 했다. 이 접근법을 사용하여, 각 대상체를 세 가지 치료 그룹: 저위험군(치료군 1), Aβ저하 요법에 적합군(치료군 2), 저효과(low benefit)군(치료군 3) 중 하나로 분류했다. 우리는 EC 원격 Aβ-타우 상호작용이 충분하지만 ITG Aβ-타우 국소 상호작용이 불충분한 대상체들이 Aβ-저하 요법(치료군 2)에 가장 적합하다고 가정했다. 각 메트릭의 값들은 각 반구에서 개별적으로 계산되었다. 대상체들은 양쪽 반구 모두 임계값이 임계값 1 보다 미만인 경우 저위험군(치료군 1)으로 분류한 반면, 양쪽 반구 모두 임계값이 임계값 2 보다 초과인 경우 저효과군(치료군 3)으로 분류했다. 만약 한 쪽 반구는 치료군 1로, 다른 쪽 반구는 치료군 3으로 분류된 경우, 대상체는 재검사 시 치료군 2로 이동할 수 있다는 개념에 따라, 저위험군으로 분류했다.
상기 언급된 모델링 및 알고리즘을 사용하여 환자들은, 아밀로이드 조절 치료, 타우 조절 치료, 두 치료 모두에 대한 반응자들 또는 비반응자들로 분류될 수 있다. 그러나 치료에 대한 반응성에 기초한 환자 특성화 마지막 단계의 대안으로, 결과 데이터는 타우의 존재, 잠재량, 확산 또는 전파 여부에 따라, 뇌에서 타우 발현 수준이 변화함에 따라 환자를 특성화하는 데에도 사용되었다. 특성화의 이 마지막 단계에는, 영상 결과에 따라 환자들을 분류하고 아래에 설명된 방법과 같이 최종 Wtau 계산이 포함된다. 이 특정한 방법은 무엇보다도, 질병의 중증도에 따라 환자의 임상 결과를 결정하는 데 유용하다. 일부 실시예에서, 타우의 확산 또는 전파 아래에서 식별된, 가속화된 타우 침착의 분류는 질병의 중증도 증가 및 알츠하이머병(AD)의 임상적 진행 증가를 결정하는 데 사용될 수 있다. 방법은 다음과 같다:
네트워크 기반 Aβ-타우 상호작용 모델을 기반으로 한 대상체 계층화
우리의 연구 결과는 (1) 측면 EC 내 원격 Aβ-타우 상호작용 및 (2) ITG 내 국소 Aβ-타우 상호작용을 기반으로, 알츠하이머병(AD)의 자연사 동안 두 가지 중요한 전이들을 제안했다. 이러한 전이들과 관련하여 대상체의 상태를 조사하기 위해, 각 메트릭에 대한 정량적 임계값들을 계산했다. 첫번째 임계값은 EC 원격 Aβ영향 메트릭의 영역 임계값에 타우 W-score 임계값(본 연구에서는 2.5)값을 곱하여 계산했다. 유사하게, 두번째 임계값의 경우, ITG 국소 아밀로이드 SUVR에 대한 영역 임계값에 타우 W-score 임계값을 곱하여 계산했다. 이 접근 방식을 사용하여, 각 대상체를 4개 그룹 중 하나로 분류했다. (1)EC에서 타우 병리학의 영향을 가장 적게 받는 그룹 (“타우-음성” 그룹), (2)EC 타우의 존재에도 불구하고, 하위 임계값 EC 원격 Aβ-타우 상호작용 그룹(“잠재 타우” 그룹), (3) 초임계값 EC 원격 Aβ-타우 상호작용이지만, 하위 임계값 ITG Aβ-타우 국소 상호작용 그룹(“확산 타우” 그룹), (4) 초임계값 ITG Aβ-타우 국소 상호작용 그룹(“전파 타우” 그룹). 각 메트릭의 값들은 각 반구에서 개별적으로 계산되었다. 대상체들은 양쪽 반구 모두 임계값이 임계값 1보다 미만인 경우 잠재 타우 그룹으로 분류한 반면, 양쪽 반구 모두 임계값이 임계값 2보다 초과인 경우 전파 타우 그룹으로 분류했다. 만약 하나의 반구는 잠재 타우로 분류되고, 다른 반구는 전파 타우로 분류된 경우, 그 대상체는 재검사 시 정의된 대로 확산 타우 그룹으로 이동할 수 있다는 개념에 따라, 잠재 타우 그룹으로 분류했다.
실시예 2. 초기 MCI에서 발생하는 네트워크 기반 타우 확산의 비선형 가속
최근의 생체 내 증거는 타우 병리생리학이 알츠하이머병(AD)의 자연사 동안 비선형 가속을 나타낸다는 견해를 뒷받침한다(그림 1A)2,45. 이 현상을 포착하기 위해, 우리는 단면 18F-플로르베타피르-PET(이하 "아밀로이드-PET") 및 18F-플로르타우시피르-PET(이하 "타우-PET”) 이미징을 받은, ADNI에 다기관(multicenter) 관찰 연구에 등록한 개인들을 연구했다(표 1 참조). 먼저, 우리는 증산 전(Aβ+, 인지 정상, CN, n = 67) 및 전구기 알츠하이머(Aβ+, 초기(n = 28) 및 후기(n = 17) 경도 인지 장애, MCI , 실시예 1 참조) 에서 타우-PET 양성 영역들을 지도화했다. 증상 전 알츠하이머병에서 타우-PET 양성은 경미하였으나, 내후각피질(EC; [A28/34, A35/36r])이 높은 평균 타우-PET 신호를 갖는 영역으로 두드러졌다(도 1B). 이 타우-PET 지도화 접근법은 후기 전구기 알츠하이머병에서 예상되는 뇌 전체 타우 침착의 급격한 증가를 보여주었다. 둘째로, 우리는 이 그룹 내에서 각 대상체에 대한 타우-양성 뇌 영역의 수를 계산했다(실시예 1 참조). 영역적 타우 부하에 대한 결과 빈도 분포를 기반으로 우리는, 가장 적은 타우-PET 양성 영역을 가진 대상체들을 가장 덜 심각한 대상체로 하는, 유사-종방향 질병 중증도 순서를 구성했다. 이 접근법은 EC(A28/34l, A35/36r)를, 빈도 분포를 기반으로 타우-양성이 되는 가장 빠른 영역으로 식별했다. 전반적으로, 이러한 접근법은 신경병리학 연구들3에서 추론된, 타우 신경원섬유 엉킴 형성의 표준 단계를 광범위하게 재현하기 위해 수렴되었다(아래 표 5 참조). 가장 중요한 것은, 이 데이터세트를 통해 타우-PET 양성의 공간 범위에서 지수 확산의 추론된 "가속 단계"를 식별할 수 있었고, 결과적으로 타우 가속 단계 전, 도중 및 후에 타우-PET 양성을 나타내는 영역들을 식별할 수 있었다. (도 1c). 타우의 영역 확산 순서는 일반적으로 타우 W-score 임계값들의 범위에 걸쳐 확고했으며(도 7), 주요 발견은 도 7에 도시되어 있다. 도 1은 알츠하이머병 임상 스펙트럼(이하, "한국 검증 데이터세트", 실시예 1, 도 7 및 도 8 참조)에 걸쳐 고령 대상체들의 독립적인 샘플에서 복제되었다. 중요한 것은, 한국 검증 데이터세트가 더 진행된 임상적 알츠하이머 환자를 더 많은 비율로 포함했다는 것이다(표 1 참조). 이는 확인된 가속 단계가, 단순히 AD 초기 단계로 치우친 ADNI 샘플 분석으로부터 나온 것이 아님을 시사한다.
유사-종방향 타우 확산 순서("ROI": 관심 영역, "L": 왼쪽, "R": 오른쪽, "SFG": 위이마이랑(superior frontal gyrus), "MFG": 중간이마이랑(middle frontal gyrus), "IFG": 아래이마이랑(inferior frontal gyrus); "OrG": 안와이랑(orbital gyrus); "PrG": 중심앞이랑(precentral gyrus); "PCL": 부중심소엽(paracentral lobule); "STG": 위관자이랑(superior temporal gyrus); "MTG": 중간관자이랑(middle temporal gyrus); "ITG": 아래관자이랑(inferior temporal gyrus); FuG": 방추이랑(fusiform gyrus); "PhG": 해마주위이랑(parahippocampal gyrus); "Psts": 후위관자고랑(posterior superior temporal sulcus); "SPL": 위마루소엽(superior parietal lobule); "IPL": 아래마루소엽(inferior parietal lobule); "Pcun": 전두엽(precuneus); "PoG": 중심뒤이랑(postcentral gyrus) ; "INS": 뇌섬엽이랑(insular gyrus); "CG": 대상이랑(cingulate gyrus); "MVOcC": 중복후두피질(medioventral occipital cortex); "LOcC": 외측후두피질(lateral occipital cortex); "Amyg": 편도체(amygdala); "Hipp": 해마(hippocampus); "BG": 기저핵(basal ganglia)). ROI는 반구, 구획이 파생된 초기 시드 마스크 영역(본문에 적용된 명명 규칙) 및 Brainnetome atlas의 구획 이름(괄호 안에)과 함께 표시했다. 데이터는 W-score > 2.5(%)를 나타내는 대상체들의 백분율로 표시되며, 중간 W- score는 괄호 안에 표시된다. 사전 가속 기간을 나타내는 영역들은 #1에서 #23까지이다. 가속 기간을 나타내는 영역들은 #24에서 #146이며; 증폭후 기간을 나타내는 영역들은 #147 내지 #213이다. 굵은 글꼴로 표시된 지역(#7 및 #22)은 두 개의 주요 전파 허브들이다.
# ROI % (W) # ROI % (W)
1 L PhG 4 [A28/34] 13.7 (0.3) 108 L MFG 3 [A46] 5.7 (0.2)
2 L PhG 5 [TI] 13.7 (0.1) 109 R SFG 1 [A8m] 5.7 (0.2)
3 L Amyg 1 [mAmyg] 13.2 (0.3) 110 L SPL 2 [A7c] 5.7 (0.1)
4 R PhG 1 [A35/36r] 12.3 (0.3) 111 R OrG 2 [A12/47o] 5.7 (0.1)
5 L PhG 1 [A35/36r] 12.3 (0.2) 112 R SFG 2 [A8dl] 5.7 (0.1)
6 R PhG 5 [TI] 12.3 (0.1) 113 R SPL 1 [A7r] 5.7 (0.1)
7 R *ITG 4 [A20il]* 11.0 (0.2) 114 R MTG 3 [A37dl] 5.7 (0.1)
8 R PhG 3 [TL] 11.0 (0.2) 115 L LOcC 4 [iOccG] 5.7 (0.1)
9 R FuG 1 [A20rv] 10.6 (0.3) 116 R LOcC 4 [iOccG] 5.7 (0.0)
10 R PhG 4 [A28/34] 10.6 (0.2) 117 R INS 2 [vIa] 5.3 (0.2)
11 R PhG 2 [A35/36c] 10.1 (0.4) 118 R PrG 2 [A6cdl] 5.3 (0.2)
12 R ITG 7 [A20cv] 10.1 (0.2) 119 L OrG 5 [A13] 5.3 (0.2)
13 R Amyg 1 [mAmyg] 10.1 (0.2) 120 R MFG 2 [IFJ] 5.3 (0.2)
14 L Hipp 1 [rHipp] 9.7 (0.3) 121 L SFG 1 [A8m] 5.3 (0.2)
15 R LOcC 6 [lsOccG] 9.7 (0.2) 122 L INS 2 [vIa] 5.3 (0.2)
16 R FuG 2 [A37mv] 9.7 (0.1) 123 R PrG 6 [A6cvl] 5.3 (0.2)
17 R STG 1 [A38m] 9.7 (0.1) 124 R MFG 3 [A46] 5.3 (0.2)
18 L CG 1 [A23d] 9.3 (0.3) 125 L SFG 7 [A10m] 5.3 (0.2)
19 R CG 1 [A23d] 9.3 (0.3) 126 R SFG 7 [A10m] 5.3 (0.2)
20 L PhG 3 [TL] 9.3 (0.2) 127 L CG 6 [A23c] 5.3 (0.2)
21 L ITG 6 [A20cl] 9.3 (0.2) 128 R IFG 4 [A45r] 5.3 (0.1)
22 L *ITG 7 [A20cv]* 9.3 (0.2) 129 R MFG 1 [A9/46d] 5.3 (0.1)
23 R ITG 1 [A20iv] 9.3 (0.2) 130 R IPL 6 [A40rv] 5.3 (0.1)
24 R ITG 2 [A37elv] 9.3 (0.2) 131 R CG 5 [A24cd] 5.3 (0.1)
25 R FuG 3 [A37lv] 9.3 (0.1) 132 L IFG 2 [IFS] 5.3 (0.1)
26 R IPL 3 [A40rd] 8.8 (0.2) 133 R INS 3 [dIa] 5.3 (0.1)
27 L FuG 1 [A20rv] 8.8 (0.2) 134 R MVOcC 3 [cCunG] 5.3 (0.1)
28 R ITG 6 [A20cl] 8.8 (0.2) 135 L SPL 1 [A7r] 5.3 (0.1)
29 R ITG 3 [A20r] 8.8 (0.2) 136 L MVOcC 2 [rCunG] 5.3 (0.1)
30 L MTG 4 [aSTS] 8.8 (0.2) 137 R PoG 3 [A2] 5.3 (0.1)
31 L PhG 2 [A35/36c] 8.8 (0.2) 138 R PCL 2 [A4ll] 5.3 (0.0)
32 R MTG 2 [A21r] 8.8 (0.2) 139 R SFG 5 [A6m] 5.3 (0.0)
33 R MTG 4 [aSTS] 8.8 (0.2) 140 L PCL 1 [A1/2/3ll] 5.3 (0.0)
34 R Psts 1 [rpSTS] 8.8 (0.2) 141 L STG 5 [A38l] 4.8 (0.2)
35 L LOcC 6 [lsOccG] 8.8 (0.2) 142 L INS 4 [vId/vIg] 4.8 (0.2)
36 R PhG 6 [TH] 8.8 (0.2) 143 L MFG 5 [A8vl] 4.8 (0.2)
37 R STG 5 [A38l] 8.8 (0.2) 144 R STG 3 [TE1.0/TE1.2] 4.8 (0.2)
38 L IPL 5 [A39rv] 8.8 (0.1) 145 L CG 7 [A32sg] 4.8 (0.2)
39 R Pcun 4 [A31] 8.4 (0.2) 146 L STG 2 [A41/42] 4.8 (0.2)
40 R Hipp 1 [rHipp] 8.4 (0.2) 147 R OrG 3 [A11l] 4.8 (0.1)
41 L IPL 2 [A39rd] 8.4 (0.2) 148 L SFG 6 [A9m] 4.8 (0.1)
42 R CG 6 [A23c] 8.4 (0.2) 149 R MFG 5 [A8vl] 4.8 (0.1)
43 L Psts 1 [rpSTS] 8.4 (0.2) 150 L MVOcC 1 [cLinG] 4.8 (0.1)
44 L ITG 2 [A37elv] 8.4 (0.1) 151 L CG 3 [A32p] 4.8 (0.1)
45 L Psts 2 [cpSTS] 8.4 (0.1) 152 L PoG 3 [A2] 4.8 (0.1)
46 L FuG 3 [A37lv] 8.4 (0.1) 153 L MFG 1 [A9/46d] 4.8 (0.1)
47 R ITG 5 [A37vl] 8.4 (0.1) 154 R STG 2 [A41/42] 4.8 (0.0)
48 L ITG 4 [A20il] 7.9 (0.3) 155 R SPL 4 [A7pc] 4.8 (0.0)
49 L FuG 2 [A37mv] 7.9 (0.2) 156 L IFG 3 [A45c] 4.4 (0.2)
50 L ITG 1 [A20iv] 7.9 (0.1) 157 L IPL 6 [A40rv] 4.4 (0.2)
51 R IPL 2 [A39rd] 7.9 (0.1) 158 L SFG 4 [A6dl] 4.4 (0.2)
52 R STG 6 [A22r] 7.5 (0.3) 159 R MVOcC 5 [vmPOS] 4.4 (0.2)
53 L MTG 2 [A21r] 7.5 (0.3) 160 R IFG 1 [A44d] 4.4 (0.2)
54 L SPL 3 [A5l] 7.5 (0.3) 161 R OrG 1 [A14m] 4.4 (0.1)
55 L STG 6 [A22r] 7.5 (0.3) 162 R SFG 3 [A9l] 4.4 (0.1)
56 L MTG 1 [A21c] 7.5 (0.2) 163 R LOcC 5 [msOccG] 4.4 (0.1)
57 L Pcun 4 [A31] 7.5 (0.2) 164 L OrG 2 [A12/47o] 4.4 (0.1)
58 R Amyg 2 [lAmyg] 7.5 (0.2) 165 L SFG 5 [A6m] 4.4 (0.1)
59 R Pcun 1 [A7m] 7.5 (0.2) 166 R INS 6 [dId] 4.4 (0.1)
60 R Pcun 2 [A5m] 7.5 (0.2) 167 R CG 7 [A32sg] 4.4 (0.1)
61 R OrG 6 [A12/47l] 7.5 (0.2) 168 L MFG 7 [A10l] 4.4 (0.0)
62 L Pcun 2 [A5m] 7.5 (0.1) 169 R STG 4 [A22c] 4.4 (0.0)
63 R LOcC 1 [mOccG] 7.5 (0.1) 170 R IFG 6 [A44v] 4.0 (0.3)
64 L STG 4 [A22c] 7.5 (0.1) 171 R SFG 4 [A6dl] 4.0 (0.2)
65 L ITG 3 [A20r] 7.5 (0.1) 172 L SFG 2 [A8dl] 4.0 (0.2)
66 R IPL 5 [A39rv] 7.5 (0.1) 173 L OrG 1 [A14m] 4.0 (0.2)
67 L Amyg 2 [lAmyg] 7.0 (0.2) 174 R CG 3 [A32p] 4.0 (0.2)
68 R MTG 1 [A21c] 7.0 (0.2) 175 L OrG 4 [A11m] 4.0 (0.1)
69 R LOcC 2 [V5/MT+] 7.0 (0.2) 176 R SFG 6 [A9m] 4.0 (0.1)
70 L STG 1 [A38m] 7.0 (0.2) 177 L LOcC 5 [msOccG] 4.0 (0.1)
71 R MVOcC 4 [rLinG] 7.0 (0.1) 178 R BG 3 [NAC] 4.0 (0.1)
72 L MFG 4 [A9/46v] 7.0 (0.1) 179 R IFG 3 [A45c] 4.0 (0.1)
73 R SPL 5 [A7ip] 7.0 (0.1) 180 R PrG 5 [A4tl] 4.0 (0.1)
74 L PhG 6 [TH] 7.0 (0.1) 181 L CG 2 [A24rv] 4.0 (0.1)
75 L IPL 1 [A39c] 7.0 (0.0) 182 L MVOcC 5 [vmPOS] 4.0 (0.1)
76 R CG 4 [A23v] 6.6 (0.2) 183 L INS 3 [dIa] 4.0 (0.1)
77 R IPL 4 [A40c] 6.6 (0.2) 184 R MVOcC 1 [cLinG] 4.0 (0.1)
78 L MTG 3 [A37dl] 6.6 (0.2) 185 R PoG 2 [A1/2/3tonIa] 4.0 (0.0)
79 L Pcun 3 [dmPOS] 6.6 (0.2) 186 R PoG 4 [A1/2/3tru] 4.0 (0.0)
80 R Psts 2 [cpSTS] 6.6 (0.2) 187 R INS 1 [G] 4.0 (0.0)
81 L IPL 4 [A40c] 6.6 (0.1) 188 L SPL 4 [A7pc] 4.0 (0.0)
82 L CG 5 [A24cd] 6.6 (0.1) 189 L IFG 1 [A44d] 3.5 (0.2)
83 R MFG 4 [A9/46v] 6.6 (0.1) 190 L INS 6 [dId] 3.5 (0.2)
84 L IPL 3 [A40rd] 6.6 (0.1) 191 L IFG 5 [A44op] 3.5 (0.2)
85 R SPL 3 [A5l] 6.6 (0.1) 192 L OrG 6 [A12/47l] 3.5 (0.1)
86 L SPL 5 [A7ip] 6.6 (0) 193 L STG 3 [TE1.0/TE1.2] 3.5 (0.1)
87 R IPL 1 [A39c] 6.6 (0.0) 194 L PoG 2 [A1/2/3tonIa] 3.5 (0.1)
88 L Pcun 1 [A7m] 6.2 (0.2) 195 R IFG 5 [A44op] 3.5 (0.1)
89 R Pcun 3 [dmPOS] 6.2 (0.2) 196 L PrG 1 [A4hf] 3.5 (0.1)
90 L CG 4 [A23v] 6.2 (0.2) 197 R PrG 1 [A4hf] 3.5 (0.1)
91 R PCL 1 [A1/2/3ll] 6.2 (0.2) 198 R INS 5 [dIg] 3.5 (0.1)
92 R MFG 6 [A6vl] 6.2 (0.2) 199 R INS 4 [vId/vIg] 3.5 (0.1)
93 R OrG 4 [A11m] 6.2 (0.2) 200 R CG 2 [A24rv] 3.5 (0.0)
94 R Hipp 2 [cHipp] 6.2 (0.2) 201 R PoG 1 [A1/2/3ulhf] 3.5 (0.0)
95 L OrG 3 [A11l] 6.2 (0.1) 202 L PrG 6 [A6cvl] 3.1 (0.2)
96 L LOcC 2 [V5/MT+] 6.2 (0.1) 203 R MVOcC 2 [rCunG] 3.1 (0.1)
97 R IFG 2 [IFS] 6.2 (0.1) 204 L INS 1 [G] 3.1 (0.1)
98 R MFG 7 [A10l] 6.2 (0.1) 205 L PrG 2 [A6cdl] 3.1 (0.1)
99 L MFG 6 [A6vl] 6.2 (0.1) 206 L INS 5 [dIg] 3.1 (0.1)
100 L ITG 5 [A37vl] 6.2 (0.1) 207 L SFG 3 [A9l] 3.1 (0.1)
101 L IFG 4 [A45r] 6.2 (0.1) 208 R PrG 3 [A4ul] 3.1 (0.0)
102 L MVOcC 4 [rLinG] 6.2 (0.1) 209 L PoG 1 [A1/2/3ulhf] 3.1 (0.0)
103 L LOcC 1 [mOccG] 6.2 (0.0) 210 L IFG 6 [A44v] 2.6 (0.2)
104 L BG 3 [NAC] 5.7 (0.2) 211 L MVOcC 3 [cCunG] 2.6 (0.0)
105 L MFG 2 [IFJ] 5.7 (0.2) 212 R LOcC 3 [OPC] 2.6 (0.0)
106 R SPL 2 [A7c] 5.7 (0.2) 213 L PrG 5 [A4tl] 2.2 (0.1)
107 R OrG 5 [A13] 5.7 (0.2)
인간의 사후46,47, 생체 내 뇌 영상29,30,48 및 모델 기반49,50 연구는 타우가 알츠하이머병 및 기타 타우 기반 장애의 대규모 네트워크 내에서 초신경적으로(transneuronally) 퍼진다는 것을 제안하기 위해 수렴되었다. 우리와 다른 사람들은 위축30,48,51(atrophy)의 공간 패턴화 확산을 예측하기 위해 규범적인 기능 및 구조적 커넥톰을 사용했으며, 초기 타우-PET 연구는 AD16,52,53에서 연결 관련 타우의 패턴화을 제안한다. 여기에서, 우리는 확산 텐서 이미징을 사용하여 뇌 영역의 각 쌍 사이의 그룹 수준 구조 연결을 설명하는 매트릭스인 표준 "커넥톰"을 구성하고, 이 커넥톰을 사용하여 영역 간 거시적 연결들을 따라 타우 전파를 시뮬레이션하기 위한 네트워크 흐름 기반 모델을 만들었다(도 2A). 이 모델을 통해 우리는 광범위한 타우 응집을 촉진할 가능성이 있는 뇌 영역(이하 "전파 허브")을 식별하고, Aβ 침착이 초기 및 가속된 타우 확산과 어떻게 관련되는지 명확히 할 수 있었다.
실시예 3. ITG 영역에서 네트워크 기반 타우 확산 가속화
그래프 이론의 원리를 적용하여, 우리는 최대 노달(nodal) 간 흐름을 기반으로 연결-매개 타우 확산을 모델링하였고, 그것은 두 노드 사이의 여러 고유 경로를 고려한다(도 2a). 그런 다음 우리는 타우 전파 허브들을 식별하기 위해, 뇌-전체의 영역 풀을 검색하였다. 구체적으로, 우리는 네트워크 흐름 기반 연결 맵 라이브러리를 검색하였고, 각각은 표준 구조 커넥톰을 사용하여 연구를 위해 조립된, 후보 뇌 영역 또는 "시드"를 기반으로 한다(도 2b). 우리는 타우 가속 단계를 나타내는 영역에 대한 각 시드의 지도의 적합도(GOF)를 추정하였다. 우리는 다양한 공간 범위에 걸쳐 7쌍의 두 부분(binary)의 내부 및 외부 마스크들을 생성하여 타우 가속 단계의 지형을 포착하였다. 타우 전파를 모방하고(도 13) 임의의 마스크 정의의 잠재적인 영향을 피하기 위해 마스크들은 점진적으로 확장되었다. 마지막으로, 우리는 엄격한 기준 세트를 사용하여, 7개의 내부/외부 마스크 쌍들 모두에서 중요한 GOF 점수(순열-기반 1-샘플 t-테스트, Bonferroni 보정 p < 0.05)를 가진 노드로, 전파 허브들을 확인하였다(실시예 1 참조). 상기 뇌-전체 검색 전략을 사용하여, 좌쪽 및 우측 아래관자이랑(inferior temporal gyri, ITG)이 독립적으로, 전파 허브들로 나타났으며(도 2c), 이 결과는 가속 단계를 나타내는 데 사용되는 내부/외부 마스크 쌍의 총 수를 변경한 후에도 안정적이었다(아래 표 6 참조). 우리의 접근법을 기반하여 예상한 대로, 이러한 ITG 전파 허브들에 의해 시딩된(seeded) 네트워크 흐름 기반 연결 맵은 초기 및 후기 MCI에서 타우 침착의 지형과 강한 상관관계가 있었으며(도 3a, 도 10a), 이러한 상관관계는 다른 뇌 영역에서 보이는 것보다 더 강하였다(귀무 가설 분포에 기초함, 도 3b). 이전 연구에서 평가한 다른 네트워크 기반 전파 모델과 비교하여29,30, 네트워크 흐름 기반 모델은 초기 및 후기 MCI 모두에서 ITG 전파 허브 연결 패턴과 관찰된 타우 침착 지형 사이에 가장 높은 상관관계를 생성하였고(도 10b 참조), 전파 허브 식별을 위한 네트워크 흐름 기반 모델의 사용을 정당화한다. 동일한 전파 허브 식별 절차를 한국 검증 데이터세트에 적용하여, 우리는 두 개의 ADNI 유래 ITG 영역을 다시 확인하였고, 이들 영역의 연결성은 한국인 MCI 대상체들의 타우 침착 패턴과 강한 상관관계가 있었다(도 10c). 우리는 또한 10개의 추가적인 추정 전파 허브를 확인하였으며, 거의 모두 ITG 또는 양측으로 인접한 기저 측두엽 영역 내에 있다(도 9 참조). 타우-PET 영상분석법은 계속해서 발전하고 있기 때문에, 우리는 또한 현장에서 아직 해결되지 않은 몇 가지 방법론적 단계를 변경한 후 이러한 주요 결과를 재현하였다(아래 표 7 및 표 8 참조).
가속 단계 영역을 나타내기 위해 대체 번호의 내부/외부 마스크 쌍을 사용하여 확인된 전파 허브.
마스크 쌍의 수 증가 크기 확인된 전파 허브
7 (주요 결과) 10 ITG7 (L), ITG4 (R)
5 15 ITG7 (L), ITG7 (R), ITG1 (L), ITG4 (R)
4 20 ITG7 (R), ITG4 (R), ITG7 (L), ITG1 (R), ITG2 (R)
3 30 ITG7 (L), ITG7 (R), ITG1 (L), ITG4 (R), ITG1 (R), ITG2 (R)
대체 타우-PET 참조 영역을 사용한 후 결과 비교("ROI": 관심 영역; "L": 왼쪽; "R": 오른쪽; "ITG": 하측두이랑; "FuG": 방추형이랑; "MTG": 중간측두이랑; "EC": 내후각피질 ; "eMCI": 초기 경도 인지 장애; "lMCI": 후기 경도 인지 장애; "CN": 인지적으로 정상; "AD": 알츠하이머병; "-": Aβ-음성; "+": Aβ-양성). 거짓 발견율 방법을 사용하여 다중 비교를 위해 p-값들이 수정되었다54.
주요 결과 재현된 결과
참조 지역 전체 소뇌 아래 회색 소뇌
비대상 지역 Gaussian 혼합 모델링의 33 ROIs Gaussian 혼합 모델링의 29 ROIs
(동등한 주요 결과들에 관련된 모든 것)
커넥톰 동일한
초기 마스크 크기 30 (# of mask pairs: 7) 40 (# of mask pairs: 7)
확인된 전파 허브 ITG7 (L), ITG4 (R) ITG7 (L), ITG1 (L), ITG4 (L), FuG3 (L), ITG2 (L), ITG6 (L), MTG3 (L), ITG7 (R), ITG5(L), ITG1 (R), ITG4 (R), ITG3 (L) (평균 t-통계량으로 정렬)
ITG 전파 허브 흐름 기반 연결성과 타우 W-map 간의 상관관계 [eMCI] 0.61 (L), 0.58 (R)
[lMCI] 0.56 (L), 0.60 (R)
[eMCI+lMCI] 0.61 (L), 0.61 (R)		 [eMCI] 0.58 (L), 0.53 (R)
[lMCI] 0.55 (L), 0.59 (R)
[eMCI+lMCI] 0.59 (L), 0.58 (R)
원격 상호작용[EC] [Aβ-tau]
t: 3.63, p: 0.001 (L) / t: 2.61, p: 0.017 (R)
[Aβ-PRNP
Figure pct00001
tau-FYN]
t: 5.23, p: <0.001 (L) / t: 4.72, p: <0.001 (R)		 [Aβ-tau]
t: 4.22, p: <0.001 (L) / t: 3.21, p: 0.003 (R)
[Aβ-PRNP
Figure pct00002
tau-FYN]
t: 5.22, p: <0.001 (L) / t: 4.83, p: <0.001 (R)
국소 상호작용[ITG 전파 허브] [Aβ-tau]
t: 3.77, p: <0.001 (L) / t: 4.28, p: <0.001 (R)
[Aβ-PRNP-tau-FYN]
t: 4.03, p: <0.001 (L) / t: 4.42, p: <0.001 (R)		 [Aβ-tau]
t: 3.77, p: <0.001 (L) / t: 4.29, p: <0.001 (R)
[Aβ-PRNP-tau-FYN]
t: 4.03, p: <0.001 (L) / t: 4.30, p: <0.001 (R)
치료 그룹
Figure pct00003
Figure pct00004
비대상 타우-PET 결합에 대한 대체 접근법을 사용한 재현된 결과 요약("ROI": 관심 영역; "L": 왼쪽; "R": 오른쪽; "ITG": 아래고리이랑(inferior frontal gyrus); "Psts": 후위관자이랑(posterior superior temporal sulcus); "MTG": 중간관자이랑(middle temporal gyrus); "IPL": 아래마루소엽(inferior parietal lobule), "FuG": 방추이랑(fusiform gyrus), "MVOcC": 중복후두피질(medioventral occipital cortex), "EC": 내후각피질, "eMCI": 초기 경도 인지 장애, "lMCI": 후기 경도 인지 장애, "aMCI": 치매 경도 인지 장애). 거짓 발견율 방법을 사용하여 다중 비교를 위해 P-값들이 수정되었다54.
주요 결과 재현된 결과
참조 지역 동일한
비대상 지역 Gaussian 혼합 모델링의 33 ROIs
(표 3A)		 해마 및 피질하 영역
(표 3B)
커넥톰 동일한
초기 마스크 크기 30 (# of mask pairs: 7) 40 (# of mask pairs: 7)
확인된 전파 허브 ITG7 (L), ITG4 (R) ITG7 (L), Psts2 (L), MTG3 (L), ITG4 (L), ITG1 (L), ITG6 (L), ITG4 (R), IPL4 (L), ITG7 (R), Psts1 (L)
(평균 t-통계량으로 정렬)
ITG 전파 허브 흐름 기반 연결성과 타우 W-지도 간의 상관관계 [eMCI] 0.61 (L), 0.58 (R)
[lMCI] 0.56 (L), 0.60 (R)
[eMCI+lMCI] 0.61 (L), 0.61 (R)		 [eMCI] 0.60 (L), 0.61 (R)
[lMCI] 0.56 (L), 0.62 (R)
[eMCI+lMCI] 0.60 (L), 0.63 (R)
원격 상호작용[EC] [Aβ-tau]
t: 3.63, p: 0.001 (L) / t: 2.61, p: 0.017 (R)
[Aβ-PRNP
Figure pct00005
tau-FYN]
t: 5.23, p: <0.001 (L) / t: 4.72, p: <0.001 (R)		 [Aβ-tau]
t: 3.75, p: 0.001 (L) / t: 2.50, p: 0.020 (R)
[Aβ-PRNP
Figure pct00006
tau-FYN]
t: 5.25, p: <0.001 (L) / t: 4.71, p: <0.001 (R)
국소 상호작용[ITG 전파 허브] [Aβ-PRNP-tau-FYN]
t: 3.77, p: <0.001 (L) / t: 4.28, p: <0.001 (R)
[4-way]
t: 4.03, p: <0.001 (L) / t: 4.42, p: <0.001 (R)		 [Aβ-PRNP-tau-FYN]
t: 3.79, p: <0.001 (L) / t: 4.29, p: <0.001 (R)
[4-way]
t: 4.09, p: <0.001 (L) / t: 4.43, p: <0.001 (R)
치료 그룹 할당 동일한
실시예4. 원격 및 국소 아밀로이드-β-타우 상호작용으로 타우 확산에 있어서 구동 시작 및 가속화
AD는 Aβ-유발 타우병증으로 개념화되어 왔으며55, 그러나 지금까지 인간의 초기 Aβ 및 타우 침착 사이의 지형적 불일치와 이 개념을 조화시키기가 어려웠다. 양측 ITG 지역을 타우 전파 허브들로 확인한 후, 우리는 대뇌 Aβ-침착이 타우 확산을 유도 및 가속화할 수 있는지 여부와 방법을 결정하기 위해 노력하였다. 이를 위해, 우리는 두 가지 유형의 Aβ-타우 상호작용을 추정하기 위해 네트워크 기반 단백질-단백질 상호작용 모델을 개발하였다: 원격 및 국소(도 4a). 원격 상호작용은 각 타우-양성 영역과 Aβ-양성 영역들의 연결성에서 발생하는 것으로 생각되었다. 더 구체적으로, 우리는 타우-양성 영역들이 타우-양성 뉴런들을 포함한다고 상상하였고, 그것들의 축삭들은 이동하여 Aβ-양성 영역들에 있는 뉴런과 시냅스들을 형성한다. 특정 Aβ 종들은, 차례로, 해당 시냅스에 독성을 나타내거나 또는 그렇지 않으면 원격으로 연결된, 타우-양성 뉴런들에서 도착하거나 출발하는 축삭들에 영향을 주어서, 타우-양성 영역과의 장거리 상호작용을 유발할 수 있다. 반면에, 국소 상호작용은 주어진 뇌 영역 내에서 실질 Aβ 와 신경염 타우의 직접적인 결합으로 생각되었다56.
원격 Aβ-타우 상호작용들의 계산에는 세 단계가 필요하였다. 먼저, 우리는 건강한 구조의 커넥톰에서 파생된, 각 관심 영역의 가중 연결 강도를, 다른 모든 영역들로 계산하였다. 둘째, 우리는 각 연결 강도에 연결된 영역 내의 Aβ-침착의 크기를 곱하고 이러한 제품들을 합산하여 연결-가중된 원격 Aβ 영향 메트릭을 계산하였다. 마지막으로, 원격 Aβ 영향 메트릭에 관심 영역 내의 타우 침착의 크기를 곱하였다(도 4a). 그들의 원격 Aβ-타우 상호작용들에 따라 영역의 순위를 매기기 위해서, 우리는 다시 빈도 분포 방법을 적용하였고, 원격 Aβ-타우 상호작용들이 가장 이른 영역들이 가장 많은 환자들에서 임계값상 점수를 보일 것이라고 가정한다. 이 접근법을 사용하여, 우리는 외측 내후각피질(EC; [A35/36r])이 213개의 뇌 영역들 중에서 1위를 차지한 것을 발견하였다(도 4a). 절대적인 수준을 기준으로, 측면 EC는 다른 모든 뇌 영역들의 중앙값보다 훨씬 더 큰 원격 Aβ-타우 상호작용을 보여주었다(t: 3.63/2.61, FDR-보정 p-값: 0.001/0.017, 왼쪽/오른쪽 EC). 이 발견은 다양한 타우 W-score 임계값들(도 11) 및 대체 타우-PET 분석 방법들(표 7 및 표 8)의 범위에 걸쳐 안정적이었고 한국 검증 데이터세트에서 광범위하게 복제되었고, 여기에서 외측 EC는 모든 뇌 영역의 원격 Aβ-타우 상호작용 순위 중앙값이 가장 높았다 (EC 좌측: 3rd, EC 우측: 1st, 중앙값 2nd; 도 11 및 도 12).
국소 Aβ-타우 상호작용들을 계산하기 위해서, 우리는 각 지역의 국소 Aβ 침착(아밀로이드-PET SUVR 값)에 타우-PET W-score를 곱하였다. 국소 Aβ-타우 상호작용들을 계산하는 절차와 그것들의 전파 허브들을 확인하는 절차는 완전히 독립적이지만, 좌측 및 우측 ITG 전파 허브들은 국소 Aβ-타우 상호작용에 대해, 뇌-전체에서, 가장 높은 등급의 영역들로 나타났다(도 4a). 좌측 및 우측 ITG에 대한 국소 Aβ-타우 상호작용 점수는 다른 모든 영역들의 중앙값보다 훨씬 더 컸다(t: 3.77/4.28, FDR-보정된 p-값: <0.0001/<0.001, 좌측/우측 ITG). 이 발견은 다양한 타우 W-점수 임계값들(도 11) 및 대체 타우-PET 분석 방법들(표 7 및 표 8)에 걸쳐 안정적이었다. 이 결과는 또한 한국 검증 데이터세트에서도 광범위하게 재현되었으며(도 11 및 도 12), 여기에서 각 반구에 대한 ITG 허브들은 해당 반구 내에서 국소 Aβ-타우 상호작용에 대해 상위 4위(ITG7, 우측: 4th, ITG4, 좌측: 3rd)에 순위를 매겼으며, 소수의 상위 순위 영역은 인접한 기본 측두 영역이다.
국소 Aβ-타우 상호작용들을 배양하거나 이러한 상호작용들의 독성을 증가시키기 위해 여러 분자 및 경로가 제안되어왔다. 마우스 모델들과 인간 사후 뇌 조직으로부터 최근 증거는 이 과정에서 세포 프리온 단백질(PrPc, PRNP에 의해 암호화됨)과 Src 티로신 키나아제 Fyn(FYN에 의해 암호화됨)을 암시한다37,38. 더 구체적으로, 일부는 올리고머 Aβ가 막-고정 당단백질인, PrPc에 결합한다고 제안하였고, 그것은 Fyn을 활성화하는 신호 캐스케이드를 개시한다. Fyn은, 차례로, 타우 오접힘 및 응집을 증가시키는 타우 번역 후 변형을 촉진한다. 우리는 따라서 PRNP와 FYN이 강화된 Aβ-타우 상호작용들을 보여주는 뇌 영역들 내에서 발현되는지 여부, 및 그 정도를 질문하였다. 이 질문을 해결하기 위해, 우리는 Allen Human Brain Atlas 마이크로어레이 데이터세트를 사용하였고, 여기에서 PRNP 및 FYN에 대한 mRNA 발현 수준을 도출하고, 이 데이터를 이 연구 전반에 걸쳐 사용된 신경해부학적 아틀라스에 공동 등록하고, 및 피질 표면에서 PRNP 및 FYN 발현 수준을 매핑하였다(도 4b). 흥미롭게도, ITG가 두 유전자의 높은 발현을 나타내었지만, 가장 초기의 타우 침착 및 원격 Aβ-타우 상호작용들이 일어나는, 외측 EC는, 뇌 전체에서 두 번째로 높은 평균 FYN 발현 수준을 가짐에도 불구하고 낮은 PRNP 발현을 보였다(도 4b 참조). 이러한 공간적 부조화는 그들이 (상호) Aβ-양성 신피질 영역들로 다시 투사함으로써, Aβ가 원위 EC 축삭에서 발현되는 PrPc와 상호작용하여 EC 타우에 원격 효과들을 발휘할 가능성을 높이고, 여기에서 국소 PRNP 발현은 중간에서 높다. 이 개념에 대한 지지를 얻기 위해서, 우리는 측면 EC가 초기 타우 침착 및 높은 기준선 FYN 발현뿐만 아니라 Aβ 및 PrPc가 상호작용할 수 있는 영역들에 대한 강한 연결성을 가짐으로써 구별되는지 여부를 질문하였다. 우리는 각 관심 영역에 대해, 해당 영역의 연결된 영역들 내에서 공동 Aβ-PRNP 발현 수준을 계산하고, 이러한 연결 강도에 의해 가중되고, Aβ-PRNP 영향 메트릭에 관심 영역의 국소 타우 W-score 및 FYN 발현 수준(Aβ-PRNP→타우-FYN으로 표시됨)을 곱하였다. 외측 EC 영역들은 다른 모든 뇌 영역들의 중간 점수보다 Aβ-PRNP→tau-FYN 상호작용 점수가 더 크게 나타났다. (t: 5.23/4.72, FDR-보정된 p-값: <0.0001/<0.0001, 좌측/우측 EC; 도 4b). 다음으로, 확인된 ITG 전파 허브들로 전환하여, 우리는 이러한 허브들이 병리학적인 Aβ 및 타우가 PRNP 및 FYN과 국소적으로 상호작용하는 영역들로 두드러지는지 여부를 물었다. 우리는 따라서 국소 Aβ-타우 상호작용 점수에 각 영역에 대한 PRNP 및 FYN 발현 수준을 곱한 4-분자 상호작용 점수를 계산하였다. ITG 전파 허브들은 다른 모든 뇌 영역들의 중간 4-분자 상호작용 점수보다 더 큰 상호작용 점수를 보였다(t: 4.03/4.42, FDR 보정된 p-값: <0.0001/<0.001, 왼쪽/오른쪽 ITG). 이러한 결과들은 ITG가, 타우 가속 단계동안 타우를 퍼뜨릴 준비가 된 연결된 프로파일을 갖는 것 외에도, 타우 오접힘을 촉진하고 타우 시드 및 퍼짐 행동을 더욱 향상시킬 수 있는 국소 Aβ-타우-PrP-Fyn 상호작용들을 위한 비옥한 분자 환경의 본거지임을 시사한다. 이러한 발견들은 한국 검증 데이터세트(도 12c) 및 대체 타우-PET 분석 방법들(표 7 및 표 8)에 걸쳐 강력하게 복제되었다.
실시예 5. 종방향 타우 응집 궤적은 Aβ-타우 상호작용 모델을 지원한다
앞선 분석들에서, 우리는 단면의 데이터를 사용하여 AD의 자연사에 대한 종단적 추론을 하였다. 이 전략은 우리가 충분한 샘플 크기를 기반으로 타우 지역 확산 순서를 도출할 수 있도록 하였다; 그럼에도 불구하고, 유사-종방향(pseudo-longitudinal) 접근법은 우리 모델에 의해 만들어진 대상체 내 시간 예측을 직접 테스트할 수 없다. 이 제한 사항을 해결하기 위해서, 우리는 적어도 한번의 후속 구조적 MRI 및 타우-PET 스캔을 수행한 ADNI(n = 135) 및 한국인(n = 169) 코호트에서 모든 대상체들을 모았다(표 1). 두 종방향 샘플들이 상대적으로 작았기 때문에, 우리는 W-score 접근법을 사용하여 두 데이터세트를 개별적으로 정규화한 후 단일 ADNI/한국인 종방향 MCI 코호트로 그들을 결합하였다(실시예 1 참조). 이 결합된 코호트를 사용하여, 우리는 먼저 타우-PET W-score의 연간 변화로 정의되는, 영역의 타우 축적률을 결정하였다. 예상한 바와 같이, Aβ+ MCI(n = 68)를 갖는 대상체들에서 타우 축적은 기저 측두 영역에서 가장 두드러지며, 정도는 덜하지만, 전두두정엽 이형 결합 피질에서 두드러진다(도 15a). 다음으로, 우리는 각 뇌 영역에서 파생된, 표준 네트워크 흐름 기반 지도의 라이브러리로 돌아왔고, 각 영역의 연결 패턴과 Aβ+ MCI에서 보이는 종방향 타우 축적 사이의 공간적 상관관계를 결정하였다. 놀랍게도, 단면 결과를 반영하면, ITG 영역들은 연결성이 종방향 타우 축적 패턴과 가장 일치하는 영역들로 다시 두드러졌다(도 15a).
다음으로, 우리 모델의 Aβ-타우 상호작용 구성 요소들로부터 발생하는 종방향 예측들을 테스트하기 위해, 우리는 뇌-전체의 각 영역 내에서 Aβ- 및 타우-PET 양성에 대한 정량적 임계값을 설정하였다(실시예 1 참조). 우리는 그런 다음 이러한 임계값을 사용하여 그들의 임상 라벨과 상관없이, 대상체들을 그룹화하였고, 단면 원격 및 국소 Aβ-타우 상호작용 분석을 통해 이전에 확인된 양측 EC 및 ITG 관심 영역에서 기준선 Aβ 및 타우 상태를 기반으로 한다. 우리는 확립된 타우 확산 순서에 기초하여, 관심 영역의 후속의 30개 영역들 내에서 연간 타우 축적률을 평균화하여 후속 영역으로 확산되는 타우를 정량화하였다(도 1c 및 표 5). EC의 경우, 우리는 EC가 Aβ의 국소적 공존에 의한 영향이 거의 없는, 기준선에서 타우-양성일 때 후속 타우 확산이 가장 클 것이라고 예측하였다. 그러나, 비판적으로, 우리 모델은 EC가 원격 Aβ-타우 상호작용을 받는 한 EC 후속 영역들이 더 큰 타우 축적을 보일 것이라고 예측한다. 이러한 각 EC 기반 예측들은 우리의 종방향 데이터에 의해 뒷받침되었다(도 15b; t: 0.32/-0.98, p-값: 0.749/0.330, 좌측/우측 EC, 국소 Aβ의 영향에 대해; Mann-Whitney U 테스트 Z: 1.73/2.73, 단측 p-값: 0.041 /0.003, 좌측/우측 EC; 원격 Aβ의 영향에 대해, 도 15b 삽입). ITG 전파 허브들과 관련하여, 우리 모델은 Aβ와 타우가 ITG 내에서 국소 상호작용할 때 가속화된 타우 확산을 예측한다. 여기에서, 우리는 ITG에 Aβ만 있는 것에서 Aβ와 타우를 모두 갖는 것으로 전환한 대상체들에게서 ITG의 후속 영역들이 더 많은 타우를 축적한다는 것을 발견하였다(도 15c 삽입; Mann-Whitney U 테스트 Z: 4.23/4.04, p-값: <0.001/<0.001, 좌측/우측 ITG, 출현하는 Aβ-타우 동시 양성의 영향에 대해). ITG에서 나타나는 Aβ-타우 동시 양성은 변함없이 후속 조치에서 타우-양성이 된 Aβ 양성 ITG의 결과였다. 여기에 보고된 종단적 EC 및 ITG 결과들은 다양한 후속 영역 번호들에서 안정적이었다(표 4).
실시예 6. AD의 자연사에서 두 가지 중추적인 Aβ-타우 상호작용들
위에 요약된 발견은 AD의 분자-해부학적 발병기전에서 두 가지 중추적인 순간을 제안한다. 첫 번째는 신피질 Aβ가 내후각피질에 연결된 여러 신피질 영역들 내에서 나타날 때 발생한다. 신피질 Aβ와 내후각피질 타우 사이의 이 원격 연결 매개 상호작용은, 타우가 더 오접힘되고 내후각 영역 및 해마, 편도체, 및 기저 측두 피질의 연결된, 인접한 영역으로 퍼지도록 유도할 수 있다. 두 번째 중추적인 순간은 타우 신경원섬유 변화가 ITG에 도달할 때 발생하고, 그곳에서 타우는 이미-존재하는 Aβ와 국소적으로 상호작용하여 다른 Aβ-양성 및 ITG- 연결된 신피질 영역들로의 광범위한 타우 전파를 촉진하여 그것의 퇴화는 궁극적으로 치매를 유발한다53. 이러한 중추적인 순간들이 순차적으로 발생한다면, 우리가 가정한 대로, 그런 다음 이 두 현상을 포착하는 메트릭은 ITG 내에서 국소 Aβ-타우 상호작용의 상승으로 이어지기 전에, EC 원격 Aβ-타우 상호작용이 먼저 상승하는 비선형 관계를 따라야 한다. 우리의 발견 및 검증 코호트 전반에 걸쳐 이러한 메트릭을 구분 하는것은 이 예측이 강력하게 뒷받침되었고, 개인에 걸친 질병 중증도의 근본적인 원호를 보여준다(도 6a 내지 b). 평균(좌측/우측) 값을 기반으로 하는 2차 회귀 모델은 두 데이터세트 모두 잘 맞는다(ADNI: R2 = 0.71, 한국인: R2 = 0.70)57, 선형함수보다 유의하게 우수함 (ADNI: R2 = 0.70 / F(2차 및 선형 적합도 사이의 차이 테스트) = 7.54, p = 0.007, 한국인: R2 = 0.57 / F = 80.20, p = 3e-16).
두 가지 중추적인 Aβ-타우 상호작용들을 기반으로, 대상체를 네 그룹 중 하나로 계층화할 수 있다: (1) EC에서 "타우-음성", (2) 타우 확산을 촉진하기 위한 불충분한 EC 원격 Aβ-타우 상호작용("잠재적 타우"), (3) 충분한 EC 원격 Aβ-타우 상호작용이지만 최소한의 ITG 국소 Aβ-타우 상호작용("확산하는 타우"), 및 (4) 충분한 ITG 국소 Aβ-타우 상호작용("전파하는 타우")(도 13 및 아래 표 9). 도 6c는 타우 빈도 분포 접근법으로부터 유래된 유사-종방향 대상체 순서 상에 중첩된 대상체 계층화 배치를 보여준다. 이 계층화 방법을 사용하면, "확산하는 타우" 그룹에 할당된 대상체들은 타우 가속 단계의 시작 직전 또는 직후에 떨어지며, 반면 "전파하는 타우"로 지정된 대상체들은 거의 모두 가속 단계 내에서 발견된다. 예상한대로, “확산하는” 내의 종방향 대상체 및, 특히, "전파하는" 타우 그룹들은 극적으로 더 큰 전뇌적 연간 타우 축적을 보여주었다(도 6d). 아밀로이드 저하제인, 아두카누맙(aducanumab)의 사용에 대한 전문가의 권장 사항은 양성 AD 바이오마커의 중요성 및 MCI 또는 경도 치매의 임상 라벨을 강조한다. 따라서, 여기에 제시된 모델 기반 대상체 계층화 방법은 AD 임상 시험에서 통상적으로 사용되는 바이오마커-고정 임상 그룹에 일관되지 않게 중첩된다는 점에 유의하는 것이 중요하다(도 13 및 표 9). 예를 들어, 우리가 가정한 "확산하는 타우" 그룹의 대상체는, 전체 Aβ+ MCI 그룹의 14.4%만 해당되는, 아밀로이드 저하 요법으로 가장 많은 혜택을 볼 것이다.
사용 사례의 예: 대상체 계층화. 데이터는 숫자(%)로 표시된다. 단면 데이터의 타우 상태 기반
그룹 Aβ- CN (n=202) Aβ+ CN (n=76) Aβ+ MCI (n=90) Aβ+ AD (n=65)
타우-음성 32 (15.8) 6 (7.9) 4 (4.4) 0 (0.0)
잠재적 타우 166 (82.2) 57 (75.0) 31 (34.4) 8 (12.3)
확산하는 타우 3 (1.5) 8 (10.5) 13 (14.4) 6 (9.2)
전파하는 타우 1 (0.5) 5 (6.6) 42 (46.7) 51 (78.5)
이러한 발견들은 연결성-기반 분자-해부학적 틀 내에서 초기 Aβ 및 타우 상호작용들을 배치함으로써 AD의 발병기전 및 진행에 대한 오랜 질문을 해결한다. 이 틀은 AD의 자연사가 일단 Aβ가 EC와 연결된 신피질 영역들 내에 나타나면 시작되고, 타우가 EC에서 연결된 근심 측두엽 및 변연계 영역으로 퍼지면서 계속되고, Aβ 및 tau가 ITG 전파 허브들 내에서 상호작용할 때 종료되는 결정적 기간을 가로지른다는 것을 시사하고, 그것의 연결들 및 분자 구성은 광범위한 신피질 타우 전파를 촉진한다. 이 결정적 기간은 Aβ 저하 요법을 위한 치료 범위에 해당할 수 있으며, Aβ 저하 임상 시험의 반복적인 실패를 설명하는 데 도움이 되며, 환자 맞춤형 AD 요법을 위한 방법을 제안한다.
실시예 7. 네트워크 기반 치료 범위
위에 요약된 발견은 AD의 분자-해부학적 발병기전에서 두 가지 중추적인 순간을 제안한다. 첫 번째는 신피질 Aβ가 내후각피질에 연결된 여러 신피질 영역들 내에서 나타날 때 발생한다. 신피질 Aβ와 내후각피질 타우 사이의 이 원격 연결 매개 상호작용은, 타우가 더 오접힘되고 내후각 영역 및 해마, 편도체, 및 기저 측두 피질의 연결된, 인접한 영역으로 퍼지도록 유도할 수 있다. 두 번째 중추적인 순간은 타우 신경원섬유 변화가 ITG에 도달할 때 발생하고, 그곳에서 타우는 이미-존재하는 Aβ와 국소적으로 상호작용하여 다른 Aβ-양성 및 ITG- 연결된 신피질 영역들로의 광범위한 타우 전파를 촉진하여 그것의 퇴화는 궁극적으로 치매를 유발한다53. 이러한 중추적인 순간들이 순차적으로 발생한다면, 우리가 가정한 대로, 그런 다음 이 두 현상을 포착하는 메트릭은 ITG 내에서 국소 Aβ-타우 상호작용의 상승으로 이어지기 전에, EC 원격 Aβ-타우 상호작용이 먼저 상승하는 비선형 관계를 따라야 한다. 우리의 발견 및 검증 코호트 전반에 걸쳐 이러한 메트릭을 구분 하는것은 이 예측이 강력하게 뒷받침되었고, 개인에 걸친 질병 중증도의 근본적인 원호를 보여준다(도 5a 내지 b). 평균(좌측/우측) 값을 기반으로 하는 2차 회귀 모델은 두 데이터세트 모두 잘 맞는다(ADNI: R2 = 0.71, 한국인: R2 = 0.70),57 선형함수보다 유의하게 우수함 (ADNI: R2 = 0.70 / F(2차 및 선형 적합도 사이의 차이 테스트) = 7.54, p = 0.007, 한국인: R2 = 0.57 / F = 80.20, p = 3e-16).
항 Aβ 항체들과 같은, Aβ 저하 전략들은, 광범위하게 추구되고 있지만 아직까지 AD에 대한 치료 전략으로는 성공하지 못하였다. 더욱이, 활성 Aβ 면역으로 치료받은 환자들은 광범위한 Aβ 플라크 제거에도 불구하고 지속적인 타우 확산의 증거를 보여주었다58. 위에서 요약된 틀이 정확하고, 타우가 ITG 전파 허브들에 도달하자마자 타우 확산이 Aβ-독립적이 된다면, 그런 다음 Aβ 저하 요법들은 타우가 이러한 ITG 허브들에 도달하는 시점 또는 그 이전에 관리가 필요할 수 있다. 이 개념을 환자 계층화 방법으로 조작하기 위해, 우리는 EC 원격 및 ITG 국소 Aβ-타우 상호작용들에 대한 정량적 임계값들을 설정하였고(도 5a, 실시예 1 참조) 이러한 임계값들을 사용하여 Aβ-저하 요법에 대한 각 환자의 적합성을 추정하였다. 이론적 근거는 Aβ-저하가 (1) 타우 확산을 유도하기에 충분한 EC 원격 Aβ-타우 상호작용을 가지고 있지만 (2) 광범위한 신피질의 타우 전파를 촉매하기에 충분한 ITG 국소 Aβ-타우 상호작용을 발달시키지 못한 환자들에게 가장 유익한 것으로 판명될 수 있다는 것이었다. 이러한 임계값들을 체계적으로 정의한 후, 우리는 각각에 균일한 마진(margin)을 추가하여, 낮은 임계값을 낮추고 높은 임계값을 높여 경계선 각각을 포함하는 오류를 범하였다(도 5a, 실시예 1 참조). 두 코호트에서 전체 AD 임상 스펙트럼에 걸쳐 이 접근법을 평가하고, 우리는 경도인지장애 환자의 약 1/4(ADNI: 24.4%, 한국인: 26.7%)과 소수의 AD 치매 환자(ADNI: 0.0%, 한국인: 12.5%)만이 이 모델에 의해 제안된 Aβ-저하 치료 범위 내에 있음을 발견하였다(도 5b, 아래 표 10 참조). 이러한 결과들은 대체 타우-PET 분석 방법들을 사용하여 발생되었을 때 안정적이었다(표 6). 치료 범위(그룹 2, 도 5) 내에 있는 대상체들은 유사-종방향 대상체 순서에서 확인된 타우 가속 단계의 시작 직전 또는 때때로 직후에 종종 위치되었다(도 16 참조). 우리의 모델은 이러한 대상체들이 덜 심각한 타우-PET 악화를 보일 것이라고 명백하게 예측하고, 따라서 성공적인 Aβ-저하의 맥락에서 시간이 지남에 따라 임상적 악화가 적다. 이 예측은 이제 아밀로이드- 및 타우-PET 데이터를 사용할 수 있는 이전, 진행 중 및 향후 Aβ 저하 임상 시험들로부터 데이터를 사용하여 테스트할 수 있다. 다른 AD 치료 전략들은 AD 진행의 호를 따라 다른 점들에 잘 맞을 수 있다. 예를 들어, 항-Aβ 백신과 같은, Aβ 예방 접근법들은 EC에서 원격 Aβ-타우 상호작용들을 아직 발달시키지 않은 개인에게 가장 적합할 수 있고(그룹 1, 도 5), 반면 Aβ-타우 병용 요법은 일단 국소 ITG Aβ-타우 상호작용이 발생하고 타우가 ITG를 넘어 전파되기 시작하면 필요로 될 수 있다(그룹 3, 도 5).
사용 사례의 예: 아밀로이드-저하 임상 시험을 위한 대상체 계층화.
ADNI 발견 데이터세트
그룹 Aβ- CN (n=115) Aβ+ CN (n=67) Aβ+ early MCI (n=28) Aβ+ late MCI
(n=17)		 Aβ+ AD (n=9)
1 111 (96.5) 59 (88.1) 13 (46.4) 6 (35.3) 2 (22.2)
2 4 (3.5) 8 (11.9) 7 (25.0) 4 (23.5) 0 (0.0)
3 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (28.6) 7 (41.2) 7 (77.8)
한국인 검증 데이터세트
그룹 Aβ- CN (n=87) Aβ+ CN (n=9) Aβ+ 건망증 MCI (n=28) Aβ+ AD (n=56)
1 84 (96.6) 4 (44.4) 9 (20.0) 5 (8.9)
2 3 (3.4) 3 (33.3) 12 (26.7) 7 (12.5)
3 0 (0.0) 2 (22.2) 24 (53.3) 44 (78.6)
실시예 6. 보충 방법들
적합도 점수 계산
전파 허브들을 확인하기 위하여, 우리는 타우 가속 단계를 나타내는 영역들을 통해 타우의 진행에 대한 각 영역의 네트워크 흐름 기반 연결 맵의 적합도(GOF)를 추정하였다. 우리는 타우가 각각 더 일찍 및 더 늦게 확산될 수 있는 영역들을, 각각 나타내기 위해, 두 개의 내부 및 외부인 두 부분(binary)의 마스크를 정의하였다. 전파 허브들이 가속 단계 타우 확산의 지형을 템플릿화 한다고 가정하면, 내부 및 외부 마스크 영역들은 타우 가속 단계 영역들로 제한되었으며, 거짓-종단적 영역의 타우 확산 순서를 사용하여 배열되었다(실시예 1 참조). 먼저, 우리는 처음 30개의 뇌 영역들을 내부 마스크에 할당하고 다음 30개 영역들을 외부 마스크에 할당하였다. 건강한 구조적 커넥텀을 사용한 각 시드 영역으로부터 파생된 네트워크 흐름-기반 연결 지도로, GOF 점수는 내부 마스크 영역에 대한 평균 연결성에서 외부 마스크 영역에 대한 평균 연결성을 뺌으로써 계산되었다. 각 시드 영역에 대해, GOF 점수는 순열-기반 단일-표본 t-검정을 사용하여 GOF 점수가 중요한 영역들을 확인하기 위해 평가되었다. 우리는 또한 타우 전파를 모방하고 임의의 마스크 정의의 잠재적인 영향을 피하기 위해 다른 내부-외부 마스크 쌍을 적용하였다. 우리는 내부 마스크의 크기를 점차적으로 10개 영역으로 늘리는 7개의 다른 마스크 세트들을 생산하였다(또는 더 적은 가속 단계 영역들을 나타내는, 검증 데이터세트에 대한 5개 영역들)(도 14 참조). 예를 들어, 두 번째 마스크 세트는 처음 40개 영역을 내부 마스크 그리고 다음 30개 영역을 외부 마스크로 사용하였다.
영역 상호작용 점수의 통계 분석
우리는 각 영역에 대한 상호작용 점수의 통계적 유의성을 평가하였다. 네 가지 상호작용 유형들이 조사되었다: Aβ와 타우 사이(2-방향; 원격 또는 국소 Aβ 영향) 그리고 Aβ, PRNP, FYN 및 타우 사이(4-방향; 원격 또는 국소 Aβ-PRNP 영향). 효과의 과장 없이 Aβ-PET SUVR의 영역의 변화를 다루기 위해, 우리는 먼저 이전 반복적 이상치 제거 방법으로부터 파생된 각각의 임계값들을 사용하여 Aβ 또는 Aβ-PRNP 영향의 상대 값을 계산하였다35. 95번째 백분위수 영향 값은 Aβ-음성 CN 대상체들에서 이상치를 반복적으로 제거한 후 임계(cutoff)함으로써 정의되었다. 그것은 상호작용 유사-순서에 대한 원격/국소 Aβ-타우 임계값을 결정하는 데 사용된 동일한 기준이었다. 상대적 Aβ 관련 영향 값에 각 관심영역의 국소 타우 W-score 또는 국소 타우 W-score × FYN 발현 수준을 곱하여 영역 상호작용 점수를 얻었다. 각 영역 상호작용 점수는 모든 대상체들에 대한 순열-기반 단일-표본 t-검정을 사용하여 각 반구 내의 모든 영역들의 중간 점수와 비교되었다. 다중 비교 보정은 각 반구의 영역들에 걸쳐 거짓 발견율 방법54을 사용하여 을 수행되었고, 그리고 유의성 수준은 p < 0.05로 설정되었다. 우리의 가설과 주요 결과들에 따르면(도 4a 참조), 우리는 원격 Aβ-타우 상호작용들이 내후각피질에서 가장 빠르게 발생하고 거기에서 확산되는 타우에 중요한 역할을 하는 반면, 국소 상호작용들은 아래관자이랑 내에서 초기에 그리고 결정적으로 발생한다고 가정하였다. 따라서, 우리는 원격 2-방향 또는 4-방향 상호작용 점수에 대한 t-통계 분포에서 내후각피질의 위치 및 국소 상호작용 점수에 대한 t-통계 분포에서 아래관자이랑을 조사하였다(도 4 및 도 10 참조).
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Claims (66)

  1. 다음을 포함하는 알츠하이머병(AD) 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 식별하는 방법:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 아밀로이드-베타 단백질 침착 및 타우 단백질 침착의 상호작용에 대응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조 데이터세트에 대해 계산되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (c)는
    (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌를 이미징하는 단계는 PET(positron emission tomography) 스캔을 통해 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Aβ 단백질 침착 및/또는 타우 단백질 침착을 분석하는 단계는 하나 또는 복수의 PET 스캔 이미지들의 분석을 통해 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계는
    상기 뇌의 적어도 하나의 제1 관심 영역에서의 타우 단백질 침착의 상호작용을 상기 제1 관심 영역 밖의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들에서의 Aβ 단백질 침착과 비교하는 단계를 포함하고,
    상기 제2 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 적어도 하나의 제2 관심 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교하는 단계를 포함하는 것인 방법
  10. 제9항에 있어서, 상기 제1 정규화 점수는 다음 식으로 계산되고:
    (∑j δij·Aβ SUVRj) x (Tau W-scorei)
    여기서, ∑j δij는 상기 제1 관심 영역인 영역 i와 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨) 사이의 구조적 또는 기능적 연결성이며; SUVRj는 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨)에서의 Aβ 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 섭취 계수 비율(SUVR)이고,
    Tau W-scorei는 상기 뇌의 상기 제1 관심 영역에서 상기 타우 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 값이고, 상기 제1 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단을 기반으로 계산되며,
    상기 제2 정규화 점수는 다음 공식에 의해 계산되는 것인 방법:
    (Aβ SUVRk) x (Tau W-scorek)
    여기서, SUVRk는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 영역 k로 표시됨)에서 Aβ 단백질 침착에 대응하는 제2 SUVR이고,
    Tau W-scorek는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 k로 표시됨)에서의 타우 단백질 침착에 대응하는 제2 표준화 값이고, 상기 제2 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단에 기초하여 계산된다.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이고 다음 식에 의해 결정되는 것인 방법:
    a1 x b1
    여기서, a1은 이상치가 발생하지 않을 때까지 ERC 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단으로부터 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된 ERC 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고,
    3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고,
    이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ERC 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며,
    b1은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이고 다음 공식에 의해 결정되는 것인 방법:
    a2 x b2
    여기서, a2는 이상치가 발생하지 않을 때까지 ITG 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단으로부터 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된 ITG 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고,
    3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고,
    이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ITG 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며,
    b2은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들은 하나 또는 복수의 대상체들의 뇌의 하나 또는 복수의 영역들의 구조적 및/또는 기능적 연결들의 지도와 하나 또는 복수의 대상체들의 상기 뇌에서 타우 단백질 침착을 보여주는 영역들의 지도 사이의 적합도(GOF)를 계산하여 결정되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Aβ 단백질 침착 및/또는 상기 타우 단백질 침착을 비교하는 단계는 좌측 및/또는 우측 아래관자이랑(ITG) 내의 Aβ 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화하고, 왼쪽 및/또는 오른쪽 ITG 내 타우 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계는
    상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 내후각피질(ERC) 영역들의 타우-양성 신경 조직이 상기 뇌의 하나 또는 복수의 비-ERC 영역들의 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용하는 가능성을 계산하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 좌측 및/또는 우측 아래관자이랑(ITG) 내에 국소적으로 Aβ-양성 신경 조직과 타우-양성 신경 조직이 상호작용할 가능성을 계산하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이에 높은 수준의 상호작용과 상기 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이에 낮은 수준의 국소 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료로서 Aβ 조절 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별되는 것인 방법.
  18. 다음을 포함하는 알츠하이머병(AD) 치료에 반응하는 대상체를 식별하는 방법:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응하는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조군에 대해 계산되는 것인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (c)는
    (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초하는 것인 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌를 이미징하는 단계는 PET(positron emission tomography) 스캔을 통해 수행되는 것인 방법.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Aβ 단백질 침착 및/또는 타우 단백질 침착을 분석하는 단계는 하나 또는 복수의 PET(positron emission tomography) 스캔 이미지들의 분석을 통해 수행되는 것인 방법.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 뇌의 적어도 하나의 제1 관심 영역에서의 타우 단백질 침착의 상호작용을 상기 제1 관심 영역 밖의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들에서의 Aβ 단백질 침착과 비교하는 단계를 포함하고,
    상기 제2 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 적어도 하나의 제2 관심 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착을 비교하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제1 정규화 점수는 다음 식으로 계산되고:
    (∑j δij·Aβ SUVRj) x (Tau W-scorei)
    여기서, ∑j δij는 상기 제1 관심 영역인 영역 i와 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨) 사이의 구조적 또는 기능적 연결성이며; SUVRj는 상기 제1 관심 영역 밖의 뇌의 상기 하나 또는 복수의 영역들(여기서는 영역(들) j로 표시됨)에서의 Aβ 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 섭취 계수 비율(SUVR)이고,
    Tau W-scorei는 상기 뇌의 상기 제1 관심 영역에서 상기 타우 단백질 침착에 상응하는 제1 표준화 값이고, 상기 제1 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단을 기반으로 계산되며,
    상기 제2 정규화 점수는 다음 공식에 의해 계산되는 것인 방법:
    (Aβ SUVRk) x (Tau W-scorek)
    여기서, SUVRk 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 영역 k로 표시됨)에서 Aβ 단백질 침착에 대응하는 제2 SUVR이고,
    Tau W-scorek는 상기 뇌의 상기 제2 관심 영역(여기서는 k로 표시됨)에서의 타우 단백질 침착에 대응하는 제2 표준화 값이고, 상기 제2 표준화 값은 대상체들의 대조군 집단에 기초하여 계산된다.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이고 다음 식에 의해 결정되는 것인 방법:
    a1 x b1
    여기서, a1은 이상치가 발생하지 않을 때까지 ERC 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단으로부터 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된 ERC 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고,
    3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고,
    이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ERC 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며,
    b1은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 임계값은 각각의 대뇌 반구에서 약 1 내지 약 10이고 다음 공식에 의해 결정되는 것인 방법:
    a2 x b2
    여기서, a2은 이상치가 발생하지 않을 때까지 ITG 영역의 데이터 내의 이상치들을 대조군 집단으로부터 반복적으로 제거하고, 남은 값의 최대값에 작은 수를 버퍼로 곱하여 계산된 ITG 영역에서의 원격 Aβ 영향 메트릭의 영역 임계 값이고
    3사분위수에서 사분위수 범위의 1.5배 이상 큰 값은 이상치로 간주되고,
    이상치들을 제거한 후 나머지 데이터의 약 95번째 백분위수 값은 상기 ITG 영역에서 원격 Aβ 영향 메트릭의 상기 영역 임계 값으로 식별되며,
    b2은 약 2.5의 tau W-score 임계값이다.
  30. 제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 분석 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들은 하나 또는 복수의 대상체들의 뇌의 하나 또는 복수의 영역들의 구조적 및/또는 기능적 연결들의 지도와 하나 또는 복수의 대상체들의 상기 뇌에서 타우 단백질 침착을 보여주는 영역들의 지도 사이의 적합도(GOF)를 계산하여 결정되는 것인 방법.
  31. 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Aβ 단백질 침착 및/또는 상기 타우 단백질 침착을 비교하는 단계는 좌측 및/또는 우측 아래관자이랑(ITG) 내의 Aβ 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화하고, 왼쪽 및/또는 오른쪽 ITG 내 타우 단백질 침착의 상대적인 양을 정량화하는 것을 포함하는 방법.
  32. 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 상기 제1 정규화 점수를 계산하는 단계는
    상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 내후각피질(ERC) 영역들의 타우-양성 신경 조직이 상기 뇌의 하나 또는 복수의 비-ERC 영역들의 Aβ-양성 신경 조직과 상호작용하는 가능성을 계산하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 정규화 점수를 계산하는 단계는 상기 대상체의 상기 뇌의 좌측 및/또는 우측 아래관자이랑(ITG) 내에 국소적으로 Aβ-양성 신경 조직과 타우-양성 신경 조직이 상호작용할 가능성을 계산하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 상기 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 낮은 수준의 로컬 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별되는 것인 방법
    .
  35. 다음을 포함하는 대상체 또는 대상체들의 집단이 Aβ 조절제에 반응하거나 반응하지 않을 가능성을 예측하는 방법:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  36. 제35항에 있어서, 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응하는 것인 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조에 대해 계산되는 것인 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (c)는
    (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초하는 것인 방법.
  41. 다음을 포함하는 알츠하이머병에 걸린 대상체 또는 대상체들의 집단의 병리학적 예후 및/또는 임상 결과를 예측하는 방법:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  42. 제41항에 있어서, 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응하는 것인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조군에 대해 계산되는 것인 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 방법.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (c)는
    (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초하는 것인 방법.
  47. 대상체 또는 대상체들의 집단에서 질병 또는 장애의 AD 치료법을 선택하거나 최적화하는 방법, 상기 방법은 포함하는:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  48. 제47항에 있어서, 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응하는 것인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함하는 방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조군에 대해 계산되는 것인 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (c)는
    (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초하는 것인 방법.
  53. 다음을 위한 명령을 포함하는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체에 인코딩된 컴퓨터 프로그램 제품:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제1 정규화 및 상기 제2 정규화 점수들은 상기 대상체의 상기 뇌의 복수의 영역들에 대응하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 제1 대조 데이터세트에 대한 제1 임계값을 계산하고, 제2 대조 데이터세트에 대한 제2 임계값을 계산하는 단계를 더 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품.
  56. 제53항 또는 제54항에 있어서,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조군에 대해 계산되는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (c)는
    (ii) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 타우 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (ii)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (ii)에 기초하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
  59. 다음을 포함하는 시스템:
    (i) 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항의 컴퓨터 프로그램 제품, 그리고
    (ii) 프로그램을 실행할 수 있는 프로세서; 및/또는 프로세서와 관련된 메모리.
  60. 다음을 포함하는 대상체 또는 대상체들의 집단에서 단백질 상호작용 네트워크를 식별하기 위한 시스템:
    프로그램들을 실행하도록 작동 가능한 프로세서;
    프로세서와 관련된 메모리;
    상기 프로세서 및 상기 메모리와 관련된 데이터베이스;
    상기 메모리에 저장되고 상기 프로세서에 의해 실행 가능한 프로그램을 포함하고,
    상기 프로그램은 다음을 위해 작동 가능한:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 메모리에 저장되고 상기 프로세서에 의해 실행가능한 상기 프로그램은:
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계; 그리고
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계를 더 포함하고,
    각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고,
    상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조군에 대해 계산되는 것인 시스템.
  62. 제61항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석하는 단계 (b)는
    (i) 상기 대상체의 상기 뇌의 하나 또는 복수의 영역들 내에서 Aβ 단백질 침착의 부재, 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하고,
    단계 (i)는 단계 (e) 이전에 수행되고,
    단계 (d)의 상기 정규화 점수는 단계 (i)에 기초하는 것인 시스템.
  63. 다음을 포함하는 AD로 진단되거나 의심되거나 AD가 있는 대상체를 치료하는 방법:
    (a) 상기 대상체의 뇌를 이미징하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질 침착을 분석하는 단계;
    (c) 상기 대상체의 상기 뇌 내의 적어도 하나의 영역에서 타우 단백질 침착을 분석하는 단계; 그리고
    (d) 상기 뇌의 제1 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제1 정규화 점수를 계산하고, 상기 대상체의 상기 뇌의 제2 영역에서 Aβ 단백질 침착과 타우 단백질 침착의 상호작용에 상응하는 제2 정규화 점수를 계산하는 단계,
    (e) 상기 제1 정규화 점수를 제1 임계값과 비교하고, 제2 정규화 점수를 제2 임계값과 비교하는 단계;
    (f) 제1 및/또는 제2 임계값에 대한 단계 (e)의 비교 결과에 기초하여 AD 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 분류하는 단계; 각 단계 (e) 및 (f)는 단계 (d) 이후에 수행되고, 상기 제1 임계값은 제1 대조 데이터세트에 대해 계산되고, 상기 제2 임계값은 제2 대조군에 대해 계산된다; 그리고
    (g) Aβ 환원제를 포함하는 AD 치료로 대상체를 치료하는 단계.
  64. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 높은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 높은 수준의 로컬 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료로서 Aβ 조절 치료 및 타우 조절 치료를 포함하는 병용 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별되는 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 정규화된 제1 및 제2 점수들이 타우 단백질 침착이 있는 ERC 신경 조직과 Aβ 단백질 침착이 있는 비-ERC 신경 조직 사이의 낮은 수준의 상호작용 및 ITG 내에서 타우 단백질 침착과 Aβ 단백질 침착 사이의 낮은 수준의 로컬 상호작용을 포함하는 경우, 대상체는 상기 AD 치료로서 AD 예방 요법에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별되는 것인 방법.
  66. 제65항 있어서, 상기 AD 예방 요법은 Aβ 백신 및/또는 타우 백신의 투여를 포함하는 방법.
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