KR20230083893A - 번역 효율이 향상된 5'-utr, 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신 또는 치료제 조성물 - Google Patents
번역 효율이 향상된 5'-utr, 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신 또는 치료제 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230083893A KR20230083893A KR1020210172306A KR20210172306A KR20230083893A KR 20230083893 A KR20230083893 A KR 20230083893A KR 1020210172306 A KR1020210172306 A KR 1020210172306A KR 20210172306 A KR20210172306 A KR 20210172306A KR 20230083893 A KR20230083893 A KR 20230083893A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- utr
- nucleic acid
- acid molecule
- synthetic nucleic
- rna
- Prior art date
Links
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims abstract description 66
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims abstract description 66
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000013519 translation Methods 0.000 title abstract description 24
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 67
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 41
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 39
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 38
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 34
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 32
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 32
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 21
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 20
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 20
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 20
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 16
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 13
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 9
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 6
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 claims description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 5
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 102100025620 Cytochrome b-245 light chain Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030801 Elongation factor 1-alpha 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000856723 Homo sapiens Cytochrome b-245 light chain Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 4
- 108010052418 (N-(2-((4-((2-((4-(9-acridinylamino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-4-oxobutyl)amino)-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-oxoethyl)-6-(((-2-aminoethyl)amino)methyl)-2-pyridinecarboxamidato) iron(1+) Proteins 0.000 claims description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034937 Poly(A) RNA polymerase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 3
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 claims description 3
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102100040079 A-kinase anchor protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022907 Acrosin-binding protein Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000709750 Barley yellow dwarf virus-PAV Species 0.000 claims description 2
- 102100025905 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710120810 Elongation factor 1-alpha 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 2
- 108091005902 Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 claims description 2
- 101000890604 Homo sapiens A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000756551 Homo sapiens Acrosin-binding protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001076862 Homo sapiens C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000920078 Homo sapiens Elongation factor 1-alpha 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 108010018650 MEF2 Transcription Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021148 Myocyte-specific enhancer factor 2A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 claims 1
- 102000058063 Glucose Transporter Type 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 claims 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 abstract description 3
- -1 i.e. Proteins 0.000 description 35
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 9
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 7
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 7
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 7
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 6
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 5-hydroxyuridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(O)=C1 QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 102000028499 poly(A) binding Human genes 0.000 description 4
- 108091023021 poly(A) binding Proteins 0.000 description 4
- 229940096913 pseudoisocytidine Drugs 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 2-amino-5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 3
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 3
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 3
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 3
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011239 genetic vaccination Methods 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 1-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(=N)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710180456 CD-NTase-associated protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001009007 Homo sapiens Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001131990 Homo sapiens Peroxidasin homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 2
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 2
- 241000482741 Human coronavirus NL63 Species 0.000 description 2
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N NSC 29409 Natural products C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102100034601 Peroxidasin homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 2
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 2
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 2
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102100034593 Tripartite motif-containing protein 26 Human genes 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 2
- DBFUQOZREOHGAV-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-bromo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 DBFUQOZREOHGAV-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- VEWJOCYCKIZKKV-GBNDHIKLSA-N [[(2r,3s,4r,5s)-5-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O VEWJOCYCKIZKKV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005240 diheteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YZSZLBRBVWAXFW-LNYQSQCFSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-hydroxy-6-methoxy-3H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1(O)NC(N)=NC2=C1N=CN2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YZSZLBRBVWAXFW-LNYQSQCFSA-N 0.000 description 1
- IRBSRWVXPGHGGK-LNYQSQCFSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-hydroxy-6-methyl-3H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1(O)NC(N)=NC2=C1N=CN2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IRBSRWVXPGHGGK-LNYQSQCFSA-N 0.000 description 1
- KYJLJOJCMUFWDY-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-8-azidopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KYJLJOJCMUFWDY-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- AYGMJXUCSYBOMJ-SDBHATRESA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(3-methylbutylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCCC(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AYGMJXUCSYBOMJ-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- WMLBMYGMIFJTCS-HUROMRQRSA-N (2r,3s,5r)-2-[(9-phenylxanthen-9-yl)oxymethyl]-5-purin-9-yloxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)N1C2=NC=NC=C2N=C1)OC1(C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 WMLBMYGMIFJTCS-HUROMRQRSA-N 0.000 description 1
- MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-methylsulfanylpurin-6-yl]carbamoyl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NC(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 1,5-anhydrohexitol Chemical class OCC1OCC(O)C(O)C1O MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 1-Methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 1-Methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)N=C1 KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=O GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpseudouridine Natural products O=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039583 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Human genes 0.000 description 1
- JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 2-Thio-1-methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 2-Thio-1-methylpseudouridine Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 2-Thiodihydropseudouridine Chemical compound C1C(C(=O)NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 2-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 0.000 description 1
- IBKZHHCJWDWGAJ-FJGDRVTGSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpurine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IBKZHHCJWDWGAJ-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-methyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(C)C(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 0.000 description 1
- PBFLIOAJBULBHI-JJNLEZRASA-N 2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]carbamoyl]acetamide Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)NC(=O)CN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PBFLIOAJBULBHI-JJNLEZRASA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical group NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxy-4-thio-uridine Chemical compound COC1=NC(=S)C=CN1[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- STISOQJGVFEOFJ-MEVVYUPBSA-N 2-methoxy-cytidine Chemical compound COC(N([C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](CO)[C@H]1O)C=C1)N=C1N STISOQJGVFEOFJ-MEVVYUPBSA-N 0.000 description 1
- WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxyuridine Chemical compound COC1=NC(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWSGVMSLPHELX-UHFFFAOYSA-N 2-methylthio-N6-(cis-hydroxyisopentenyl) adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)CO)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O QEWSGVMSLPHELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 2-thio-5-aza-uridine Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=S)NC(=O)N=C1 JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 2-thio-dihydrouridine Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)N1CCC(=O)NC1=S VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 3-Methylcytidine Natural products O=C1N(C)C(=N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 3-Methyluridine Natural products O=C1N(C)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 3-methylcytidine Chemical compound O=C1N(C)C(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 4-Methoxy-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound C[N+](CC1[C@H]([C@H]2O)O[C@@H](CO)[C@@H]2O)=C(N)N=C1OC ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 0.000 description 1
- FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxy-2-thiopseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxypseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=O)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methyl-pseudouridine Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=S)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound S=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- LZINOQJQXIEBNN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl dihydrogen phosphate Chemical compound OCCCCOP(O)(O)=O LZINOQJQXIEBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-pseudoisocytidine Chemical compound COC1NC(N)=NC=C1C(C1O)OC(CO)C1O LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 4-thio-1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=S FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 4-thio-pseudoisocytidine Chemical compound NC(N1)=NC=C(C(C2O)OC(CO)C2O)C1=S SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 5-(carboxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(O)=O)=C1 FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethylcytidine Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C#CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=S)NC1=O DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=S BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 5-amino-2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical group O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- OOMLBPVHGFQCCL-RRKCRQDMSA-N 5-iododeoxycytidine triphosphate Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 OOMLBPVHGFQCCL-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- OZTOEARQSSIFOG-MWKIOEHESA-N 6-Thio-7-deaza-8-azaguanosine Chemical compound Nc1nc(=S)c2cnn([C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]3O)c2[nH]1 OZTOEARQSSIFOG-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- XYVLZAYJHCECPN-UHFFFAOYSA-L 6-aminohexyl phosphate Chemical compound NCCCCCCOP([O-])([O-])=O XYVLZAYJHCECPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- CBNRZZNSRJQZNT-IOSLPCCCSA-O 6-thio-7-deaza-guanosine Chemical compound CC1=C[NH+]([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C(NC(N)=N2)=C1C2=S CBNRZZNSRJQZNT-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- RFHIWBUKNJIBSE-KQYNXXCUSA-O 6-thio-7-methyl-guanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFHIWBUKNJIBSE-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 7-Deaza-8-azaguanosine Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(N=C2)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)=O MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=CC2=N1 ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2-aminopurine Chemical compound N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NN=CC2=N1 ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2C=NNC2=N1 SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 7-methylinosine Chemical compound C1=2NC=NC(=O)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- ABXGJJVKZAAEDH-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(dimethylamino)-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ABXGJJVKZAAEDH-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ADPMAYFIIFNDMT-KQYNXXCUSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ADPMAYFIIFNDMT-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 1
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000000058 Anaplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100036526 Anoctamin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 1
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010077333 CAP1-6D Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150116874 CML28 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039532 Calcium-activated chloride channel regulator 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 102100040606 Dermatan-sulfate epimerase Human genes 0.000 description 1
- 101710127030 Dermatan-sulfate epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N Dihydropseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C(=O)NC(=O)NC1 YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- 101100219190 Drosophila melanogaster byn gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100037238 E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035078 ETS-related transcription factor Elf-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101100129584 Escherichia coli (strain K12) trg gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091918 Eukaryotic translation initiation factor 4E Proteins 0.000 description 1
- 102100027304 Eukaryotic translation initiation factor 4E Human genes 0.000 description 1
- 101710126428 Eukaryotic translation initiation factor 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710126416 Eukaryotic translation initiation factor 4E-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710126432 Eukaryotic translation initiation factor 4E1 Proteins 0.000 description 1
- 101710133325 Eukaryotic translation initiation factor NCBP Proteins 0.000 description 1
- 101710190212 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E Proteins 0.000 description 1
- 101710124729 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100038975 Exosome complex component RRP46 Human genes 0.000 description 1
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040003 G antigen 2D Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710144640 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 108010035452 HLA-A1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 description 1
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028092 Homeobox protein Nkx-3.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000608799 Homo sapiens 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Proteins 0.000 description 1
- 101000897856 Homo sapiens Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000928370 Homo sapiens Anoctamin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 1
- 101000888580 Homo sapiens Calcium-activated chloride channel regulator 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000807547 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Proteins 0.000 description 1
- 101000877377 Homo sapiens ETS-related transcription factor Elf-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100389965 Homo sapiens EXOSC5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578249 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-3.1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000971605 Homo sapiens Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000578943 Homo sapiens MAGE-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001036689 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B5 Proteins 0.000 description 1
- 101001036675 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B6 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001057154 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 description 1
- 101001057132 Homo sapiens Melanoma-associated antigen F1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000588345 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001109282 Homo sapiens NudC domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 description 1
- 101001114052 Homo sapiens P antigen family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000741896 Homo sapiens POTE ankyrin domain family member D Proteins 0.000 description 1
- 101000619805 Homo sapiens Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- 101001095095 Homo sapiens Proline-rich acidic protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 1
- 101000711466 Homo sapiens SAM pointed domain-containing Ets transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000836079 Homo sapiens Serpin B8 Proteins 0.000 description 1
- 101000836075 Homo sapiens Serpin B9 Proteins 0.000 description 1
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000643620 Homo sapiens Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000798702 Homo sapiens Transmembrane protease serine 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009617 Inorganic Pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010009595 Inorganic Pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100038356 Kallikrein-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710176220 Kallikrein-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021533 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100028333 MAGE-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005727 Mammaglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010031030 Mammaglobin A Proteins 0.000 description 1
- HACHPVCYFLSKSB-UMJDSZQGSA-N ManNAz-DBCO-Pam3CSK4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(N[C@H](CSCC(COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)OC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)C(N[C@H](CO)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(NCCC(N(C1)C2=CC=CC=C2C2N(C(N[C@H]([C@H](C3)O)[C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O[C@@]3(C(O)=O)O)=O)N=NC2C2=C1C=CC=C2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O HACHPVCYFLSKSB-UMJDSZQGSA-N 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102100039475 Melanoma-associated antigen B5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039483 Melanoma-associated antigen B6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027251 Melanoma-associated antigen D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027257 Melanoma-associated antigen D4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027258 Melanoma-associated antigen F1 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N N(2),N(2)-dimethylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N N(2)-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-UHFFFAOYSA-N N-Dimethyladenosine Natural products C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O WVGPGNPCZPYCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N N-[(9-beta-D-ribofuranosylpurin-6-yl)carbamoyl]threonine Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N 0.000 description 1
- LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N N4-Methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- 102100022913 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100406343 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) mrp-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036961 Nuclear mitotic apparatus protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031719 Nuclear transcription factor Y subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100022475 NudC domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 102100023240 P antigen family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038762 POTE ankyrin domain family member D Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 101710124046 Palmitoyl-acyl carrier protein thioesterase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102100022078 Peroxiredoxin-5, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029500 Prostasin Human genes 0.000 description 1
- 102100033514 Prostate and testis expressed protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004433 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010017121 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020471 RNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 101100443768 Rattus norvegicus Dock9 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 1
- 102100034018 SAM pointed domain-containing Ets transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108050003189 SH2B adapter protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010041216 Sirtuin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037253 Solute carrier family 45 member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108010032166 TARP Proteins 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102100032471 Transmembrane protease serine 4 Human genes 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155955 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N XTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKRVHYQIIURNV-RLKNHCSUSA-N [[(2R,3R,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound Cc1cn([C@@H]2O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C2F)c(=O)[nH]c1=O RUKRVHYQIIURNV-RLKNHCSUSA-N 0.000 description 1
- GKVHYBAWZAYQDO-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 GKVHYBAWZAYQDO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- KHYOUGAATNYCAZ-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(4-oxo-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 KHYOUGAATNYCAZ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- ABOQIBZHFFLOGM-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(5-iodo-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 ABOQIBZHFFLOGM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QTWNSBVFPSAMPO-IOSLPCCCSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(6-imino-1-methylpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(=N)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QTWNSBVFPSAMPO-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- LCQWKKZWHQFOAH-IOSLPCCCSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O LCQWKKZWHQFOAH-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- WNVZQYHBHSLUHJ-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-amino-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 WNVZQYHBHSLUHJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- CABDYDUZLRXGTB-UUOKFMHZSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CABDYDUZLRXGTB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- YWHNPOKVSACYOQ-KQYNXXCUSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-1-methyl-6-oxopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O YWHNPOKVSACYOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NCKFQXVRKKNRBB-SHUUEZRQSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 NCKFQXVRKKNRBB-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- WJUFDWJKJXOYSB-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 WJUFDWJKJXOYSB-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- ZPZGYYNOHSQDQC-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZPZGYYNOHSQDQC-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- YIJVOACVHQZMKI-JXOAFFINSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YIJVOACVHQZMKI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- GVVRDIINMFAFEO-KCGFPETGSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O GVVRDIINMFAFEO-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- UOVXAGVICVPZQP-SHUUEZRQSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(5-amino-3-oxo-1,2,4-triazin-2-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 UOVXAGVICVPZQP-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- PQISXOFEOCLOCT-UUOKFMHZSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-8-azidopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PQISXOFEOCLOCT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- WDPOFPOWJQWIPX-UUOKFMHZSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(7-aminotriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O WDPOFPOWJQWIPX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- GIYJFUYCSKNMOE-IVZWLZJFSA-N [[(2r,3s,5r)-5-(2,4-dioxo-5-prop-1-ynylpyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GIYJFUYCSKNMOE-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- QCUUXXCLJLZGLD-IVZWLZJFSA-N [[(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-5-prop-1-ynylpyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 QCUUXXCLJLZGLD-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- UYPHYZSNRPGPAN-RRKCRQDMSA-N [[(2r,3s,5r)-5-(4-amino-5-bromo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 UYPHYZSNRPGPAN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- BLQCQNFLEGAHPA-RRKCRQDMSA-N [[(2r,3s,5r)-5-(5-bromo-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 BLQCQNFLEGAHPA-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ODAFAEFSKRENSW-IOSLPCCCSA-N [hydroxy-[[(2r,3r,4r,5r)-3-hydroxy-4-methoxy-5-(6-oxo-3h-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 ODAFAEFSKRENSW-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ZWDWDTXYXXJLJB-RRKCRQDMSA-N [hydroxy-[[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-iodo-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 ZWDWDTXYXXJLJB-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 108010034034 alpha-1,6-mannosylglycoprotein beta 1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002515 guano Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PHNWGDTYCJFUGZ-UHFFFAOYSA-L hexyl phosphate Chemical compound CCCCCCOP([O-])([O-])=O PHNWGDTYCJFUGZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010003425 hyaluronan-mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000012976 mRNA stabilization Effects 0.000 description 1
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical group CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SDWXTQCFTPNNKU-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-n',n'-bis[2-(pyridin-2-ylmethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CNCCN(CCNCC=1N=CC=CC=1)CCNCC1=CC=CC=N1 SDWXTQCFTPNNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 108010036112 nuclear matrix protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005642 phosphothioate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031970 prostasin Proteins 0.000 description 1
- 108010079891 prostein Proteins 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl] 5-pyridin-1-ium-1-ylpentanethioate;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SC(=O)CCCC[N+]1=CC=CC=C1 XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N selenophosphoric acid Chemical class OP(O)([SeH])=O JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000005451 thionucleotide Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/67—General methods for enhancing the expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/50—Vector systems having a special element relevant for transcription regulating RNA stability, not being an intron, e.g. poly A signal
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 번역 효율이 향상된 5'-UTR을 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신/치료제 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 특정 모티프를 포함하여 제조되어 번역 효율이 향상된 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드와 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 상기 합성 핵산 분자를 포함하는 백신/치료제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드는 번역 효율이 향상되어 목적 단백질의 발현을 효과적으로 유도할 수 있으므로 다양한 RNA 기반 용도, 예를 들어, 백신, in vivo / ex vivo 유전자 치료제 등에 활용할 수 있어 유용하다.
Description
본 발명은 번역 효율이 향상된 5'-UTR을 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신/치료제 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 특정 모티프를 포함하여 제조되어 번역 효율이 향상된 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드와 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 상기 합성 핵산 분자를 포함하는 백신/치료제 조성물에 관한 것이다.
mRNA 내의 비번역 영역(UTR)은 mRNA 안정성 및 mRNA 번역 양자 모두의 조절에 있어서 중추적 역할을 담당하는 것으로 보고된 바 있다. UTR은 번역 개시, 신장, 및 종결과 더불어, RNA 결합 단백질과 그들의 상호작용을 통한 mRNA 안정화 및 세포내 분포에 영향을 주는 것으로 나타난다(Jackson RJ, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. Vol. 11(2), pp. 113-127, 2010). UTR 내의 특이적 모티브에 따라, 그것은 mRNA 턴오버(mRNA turnover)를 향상시키거나 감소시킬 수 있다(Barrett LW, et al., Cell Mol Life Sci. Vol. 69(21), pp. 3613-34, 2012). 또한, mRNA 반감기 및 상응하는 UTR 서열에 대한 데이터가 공개된 바 있다('t Hoen PA, et al., Nucleic Acids Res. Vol. 39(2), pp. 556-566, 2012).
UTR은 mRNA의 시작 코돈의 업스트림 및 종결 코돈의 다운스트림에 있는 mRNA 분자의 섹션, 즉, 번역되지 않는 서열이다. 이들 영역은 코딩 영역과 함께 전사되며, 따라서 그들은 성숙한 mRNA에 존재하므로 엑손이다. mRNA의 시작 코돈의 업스트림에 있는 UTR은 5' UTR이라고 불리며, 일단 전사되면, 특히 프로모터의 (잔여 3') 일부에 상응하는 서열과 더불어 소위 코작(Kozak) 서열 보유한다.
코작 공통 서열, 코작 공통, 또는 코작 서열은 진핵생물 mRNA에서 나타나는 것으로 알려져 있고 공통(gcc)gccRccAUGG를 가진 서열이다. 코작 공통 서열은 번역 과정의 개시에서 주요 역할을 담당한다. 그 서열은 그것의 중요성을 이끌어낸 사람인 마릴린 코작의 이름을 따서 명명되었다. mRNA 분자 내의 이 서열은 번역 시작 부위에서 리보솜에 의해 인식되며, 이로부터 그 mRNA 분자에 의해 단백질이 코딩된다. 리보솜은 번역을 개시하기 위해 이 서열 또는 그의 가능한 변이체를 필요로 한다.
그 서열은 표기 (gcc)gccRccAUGG에 의해 식별되며, 이는 하기와 같이 매우 다양한 공급원(총 약 699개)으로부터의 코작에 의해 분석된 데이터를 요약한다: 소문자는 염기가 그럼에도 변동될 수 있는 위치의 가장 통상적인 염기를 표기하고; 대문자는 고도로 보존된 염기를 표시하며, 즉, "AUGG" 서열은 불변하거나, 변화한다고 해도 드물게 변화하며, "R"은 퓨린(아데닌 또는 구아닌)이 항상 이 위치에서 관찰됨을 표시하고(코작은 아데닌이 더 빈번한 것으로 주장함); 괄호 안의 서열((gcc))은 유의성이 불명확한 것이다.
mRNA의 안정성을 증가시키고, 세포 또는 유기체에 투여된 mRNA에 의해 촉발된 면역원성 반응을 감소시키며, 발현 효율(즉, 전사 및/또는 번역 효율)을 증가시키는 수단 및 방법이 많이 공개되었으나(US 10080809, US 2018-0353618, US 2019-0144883), 특히 발현 효율(즉, 전사 및/또는 번역 효율)을 증가시키는 추가의 수단 또는 대안적 수단에 관해 개선의 필요성이 여전히 존재하며, 이는 발현 효율이, 예를 들어 mRNA 약물의 투여 및 투여 간격을 결정하고, 궁극적으로 최종 산물, 즉, 암호화되는 펩타이드 또는 단백질의 생체이용율을 결정하므로 발현 효율은 예상되는 의학적 응용을 위한 필수 파라미터이기 때문이다. 동시에, mRNA 약물의 제조 비용을 추가로 감소시키고, 생성되는 mRNA 분자의 수율을 증가시키며, 실제 이식유전자를 위한, 즉, 목적하는 폴리펩타이드를 코딩하는 코딩 영역을 위한, 생성되는 mRNA 분자 내의 이용가능한 공간을 증가시킬 필요성이 계속 존재하는 실정이다.
한편, 유전자 백신은 타겟 유전자를 코딩하는 DNA 및 RNA를 직접 동물에 주입하면, 타겟 유전자가 살아있는 동물에서 발현하고, 이 발현에 의해 면역이 가능하다는 것이 보고되면서부터 개발되기 시작하였다(Wolff JA et al. Science, 247:1465-8, 1990).
유전자 백신 접종은 박테리아 표면의 특징적인 구성요소, 바이러스 입자, 종양 항원 등과 같은 선택된 항원에 대해 원하는 면역 반응을 일으킬 수 있게 한다. 대체로, 백신 접종은 현대 의학의 중추적인 성과 중 하나이다. 그러나 효과적인 백신은 현재 한정된 수의 질환에만 이용될 수 있다. 따라서, 백신 접종에 의해 예방할 수 없는 감염증은 여전히 매년 수백만 명의 사람들에게 영향을 미친다.
유전자 치료 또는 유전적 백신 접종에서 DNA와 RNA가 유전자 투여를 위한 핵산 분자로서 사용될 수 있으며, DNA가 RNA에 비해 상대적으로 안정하고 다루기 쉬운 것으로 알려져 있다. 그러나, DNA의 경우, 환자의 유전체 내로 투여된 DNA-절편이 원하지 않은 위치에 삽입되어, 유전자가 손상되는 경우, 잠재적인 위험이 발생할 수 있다. 추가적으로, 원하지 않는 항-DNA 항체가 나타낼 수 있으며, 또 다른 문제점은, DNA 투여 및 이의 이후의 전사/번역에 의해 발현되는 펩타이드 또는 단백질의 발현 수준이 한정적이라는 점이다. DNA 전사를 조절하는 특정 전사 인자의 존재 여부가 투여된 DNA의 발현 수준에 주요한 영향을 미치며, 특정 전사 인자가 없는 경우에는 DNA 전사에 의해 충분한 양의 RNA가 생성되지 않아, 결과적으로, 번역되어 생성되는 펩타이드 또는 단백질의 수준도 한정된다.
반면, RNA를 유전자 투여를 위한 도구로 사용할 경우, RNA는 전사가 필요하지 않아 DNA처럼 핵으로 들어가야 할 필요없이 세포질 내에서 바로 단백질을 합성할 수 있어, 세포 염색체 내로 끼어들어가 원치 않는 유전자 손상을 일으킬 염려가 없다. 또한, DNA에 비해 반감기가 짧아 장기 유전자 변형을 유도하지 않는다(Sayour EJ, et al., J Immunother Cancer Vol. 3, 13, 2015). 일반적인 RNA 백신은 세포 안에 전달하게 되면 단기간 만 활성화 되어 타겟 단백질을 발현하게 되고, 수일 안에 효소학적 반응으로 인해 파괴되고, 발현한 타켓 항원(단백질)에 대한 특이적인 면역 반응은 남아있게 된다.
또한, 유전자 투여를 위한 도구로 RNA를 사용의 경우, 핵막을 통과할 필요가 없이 세포막만을 통과하면 작용하기 때문에, DNA 보다 적은 양을 사용하여도, DNA 와 같은 양의 타겟 단백질을 발현할 수 있다. 또한, RNA는 자체가 면역 보강원성을 가지고 있어, DNA에 비해 소량만 투여하여도 동일한 면역효과를 볼 수 있다. 유전자 백신 접종을 위해 DNA 대신 RNA를 이용함으로써, 원치 않는 게놈 통합 및 항-DNA 항체의 생성 위험은 최소화되거나 방지된다. 그러나 RNA는 편재하는 RNase 에 의해 용이하게 분해될 수 있는 상당히 불안정한 분자 종으로 여겨진다.
지난 수년간 많은 발전이 이루어졌음에도 적응 면역 반응을 유발할 수 있는 mRNA 백신 접종을 위한 효율적인 방법으로, 이때, 항원의 조기 분해 또는 세포에서의 mRNA의 비효율적인 방출로 인한 mRNA의 비효율적인 번역은 당해 분야에 여전히 남아 있다. 나아가, 잠재적인 안전성 우려를 감소시키기 위하여, 그리고 백신을 제3 세계에서 감당할 수 있게 하기 위하여, mRNA 백신의 용량을 감소시킬 필요가 절실하다.
생물학적 시스템에서 원하는 반응을 초래하기 위한 핵산 전달과 관련하여서는 문제가 많다. 백신과 같은 핵산기반의 치료제는 엄청난 가능성이 있으나, 이 가능성을 실현하기 위해서는 세포 또는 유기체 내에서 적절한 부위로 핵산을 더욱 효과적으로 전달할 필요성이 여전하다.
그러나 치료 및 예방 목적에서의 핵산의 사용은 현재 두 가지 문제와 직면하고 있다. 첫째, 유리 RNA는 혈장에서 뉴클레아제 소화에 취약하다. 둘째, 유리 RNA는 관련된 번역 기구가 상재하는 세포 내 구획에 접근하는 능력이 제한적이다. 중성 지질, 콜레스테롤, PEG, 페길화 지질 및 올리고뉴클레오타이드와 같은 다른 지질 구성요소와 양이온성 지질로부터 형성된 지질 나노입자가 혈장에서 RNA의 분해를 차단하고 핵산의 세포 흡수를 촉진하기 위해서 시도되고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하고, 번역 효율이 향상된 5-UTR을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 30bp 길이의 인공 핵산 분자 조합에서 2차 구조가 발생하지 않고, Uridine이 적으며, 안정성을 낮추는 서열을 포함하지 않는 인공 핵산 분자를 선별할 경우, 번역 효율이 향상된 5'-UTR을 수득할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 번역 효율이 향상된 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 번역 효율이 향상된 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 합성 핵산 분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 합성 핵산 분자를 포함하는 백신 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 핵산 서열로 표시되는 염기서열로 구성되는, 단리된 5' -UTR(untranslated region) 폴리뉴클레오타이드를 제공한다:
화학식 (I):
AG[N22]GCCACC.
본 발명은 또한 화학식 (II)에 따른 핵산 서열로 표시되는 염기서열로 구성되는, 단리된 5' -UTR(untranslated region) 폴리뉴클레오타이드를 제공한다:
화학식 (II):
AGGA[N19]RGCCACC
여기서, R은 A 또는 G를 의미함.
본 발명은 또한, 5' 에서 3' 순서대로
a) 5'-CAP 구조; b) 상기 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드; c)
하나 이상의 코딩 영역; d) 3'-비번역된 영역(3'-UTR); 및 e)
10 내지 1000개의 폴리 (A) 테일 또는 폴리 (A) 테일 유사 서열; 을 포함하는 합성 핵산 분자를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 합성 핵산 분자를 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드는 번역 효율이 향상되어 목적 단백질의 발현을 효과적으로 유도할 수 있으므로 다양한 RNA 기반 용도, 예를 들어, 백신, in vivo / ex vivo 유전자 치료제 등에 활용할 수 있어 유용하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 5'-UTR 후보군을 선별하는 과정을 도식화한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 in vitro transcription 성능 확인을 위해 제조한 벡터의 벡터맵이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 구조를 도식화한 것이다.
도 4의 (A) 및 (B) 는 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 발현 효율을 HEK293T 세포주에서 확인한 결과이며, (C) 및 (D)는 HeLa 세포주에서 확인한 결과이다.
도 5의 (A) 및 (B) 는 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 발현 효율을 Huh7 세포주에서 확인한 결과이며, (C) 및 (D)는 SNU423 세포주에서 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 in vitro transcription 성능 확인을 위해 제조한 벡터의 벡터맵이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 구조를 도식화한 것이다.
도 4의 (A) 및 (B) 는 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 발현 효율을 HEK293T 세포주에서 확인한 결과이며, (C) 및 (D)는 HeLa 세포주에서 확인한 결과이다.
도 5의 (A) 및 (B) 는 본 발명의 일 실시예에서 선별한 5'-UTR을 포함하는 mRNA의 발현 효율을 Huh7 세포주에서 확인한 결과이며, (C) 및 (D)는 SNU423 세포주에서 확인한 결과이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는, 번역 효율이 향상된 5'-UTR을 자연상에 존재하는 유전자에서 추출하는 것이 아닌 전체 조합에서 일정한 논리로 선별하여 결정할 경우, 자연상에 존재하는 5'-UTR 보다 그 성능이 뛰어나다는 것을 확인하고자 하였다.
즉, 본 발명의 일 실시예에서는, 30개의 폴리뉴클레오타이드 조합에서 도 1에 기재된 바와 같이 2차 구조를 가질 수 있는 조합을 제거하는 단계; capping효율을 향상시키기 위한 서열을 선별하는 단계; UUU 및 UUUU motif를 제거하는 단계; 15% 이상의 uridine을 제거하는 단계; 및 안정성이 떨어지는 서열을 제거하는 단계를 수행하여 선별한 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드의 번역 효율이 향상된다는 것을 확인하였다(도 1).
따라서, 본 발명은 일관점에서,
화학식 (I)에 따른 핵산 서열로 표시되는 염기서열로 구성되는, 단리된 5' -UTR(untranslated region) 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다:
화학식 (I):
AG[N22]GCCACC.
본 발명은 다른 관점에서,
화학식 (II)에 따른 핵산 서열로 표시되는 염기서열로 구성되는, 단리된 5' -UTR(untranslated region) 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다:
화학식 (II):
AGGA[N19]RGCCACC
여기서, R은 A 또는 G를 의미함.
본 발명에 있어서, 상기 5'-UTR은 서열번호 1 내지 33으로 표시되는 염기서열 중 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있다.
서열번호 | Sequence(5'to 3') |
1 | AGGAGAAGAGAGAAAAGUAAAAUAGCCACC |
2 | AGGAGUAAAAGUAAAAUAGUAAAAGCCACC |
3 | AGGAGAAAAGAAAGAGUAAAAUAGGCCACC |
4 | AGGAUUAAAAAUAGAAAGAAUAAGGCCACC |
5 | AGGACAACAAACAAAAACAAACUAGCCACC |
6 | AGGACAGAGCACUAGAACAAAACAGCCACC |
7 | AGGACCACUCUCAACCAAAACCUAGCCACC |
8 | AGGAGACACUAACACCCCGACCGAGCCACC |
9 | AGGACCGGAACACAAAAACUAGCAGCCACC |
10 | AGGAACUACACUAGCCACUAAACAGCCACC |
11 | AGGACAACUAGACAGAGACACCGAGCCACC |
12 | AGGACACAACACCCAGACCACCGAGCCACC |
13 | AGGACACAACUACCGAACUACUCAGCCACC |
14 | AGGAGAACUAGUACCCACCCGACAGCCACC |
15 | AGGAGAGAAAAAAACAACUACACAGCCACC |
16 | AGGAGAAACAACUAGGACCACAGAGCCACC |
17 | AGGACCUAAAACACCUCGACAGCAGCCACC |
18 | AGGAAAAAACUCACCUCUCAGACAGCCACC |
19 | AGGAGAGAAACUACACAGACUAGAGCCACC |
20 | AGGAACAACAGACUCACUCACUCAGCCACC |
21 | AGGAAAACUAAACAGAACCUAACAGCCACC |
22 | AGGAACAGAGAACACUAGAGAGCAGCCACC |
23 | AGGACCACACAGACCCACCUACUAGCCACC |
24 | AGGAAACCGACUAAAAACCCUCUAGCCACC |
25 | AGGAACAACACCAGCAGAACUCGAGCCACC |
26 | AGGAACAACAGUCGUAACCCUCUAGCCACC |
27 | AGGACCCUAACCAAACCCACUCUAGCCACC |
28 | AGGACACAACUCUACCCGACUACAGCCACC |
29 | AGGAACACAGUCAGCACCAACACAGCCACC |
30 | AGGACACUCAGACAACCCACACUAGCCACC |
31 | AGGACCUCAAAAAAAAACUCUCUAGCCACC |
32 | AGGACAACAGCUCACACCCCCCUAGCCACC |
33 | AGGACCCAGAACCCACCUAACAGAGCCACC |
본 발명에서 용어 "UTR"은 본 명세서에 기술된 핵산 분자의 코딩 영역의 업스트림(5') 및/또는 다운스트림(3')에 위치하여, 이에 따라 전형적으로 상기 코딩 영역의 측면에 있는 "비번역된 영역"을 의미한다. 따라서, "UTR"이라는 용어는 일반적으로 3' 비번역된 영역("3'-UTR") 및 5'-비번역된 영역("5'-UTR")을 포함한다. UTR은 전형적으로 단백질로 번역되지 않은 핵산 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 통상적으로 UTR은 "조절 요소"를 포함한다.
"조절 요소"라는 용어는 유전자 조절 활성, 작동 가능하게 (시스 또는 트랜스로) 연결된 전사 가능한 핵산 서열의 발현, 특히 전사 또는 번역에 영향을 미치는 능력을 갖는 핵산 서열을 지칭한다. 상기 용어는 프로모터, 인핸서, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 인트론, 리더, 전사 종결 신호, 예컨대 폴리아데닐화 신호 및 폴리-U 서열 및 다른 발현 조절 요소를 포함한다. 조절 요소는 구성적으로 또는 시간- 및/또는 세포 특이적 방식으로 작용할 수 있다. 선택적으로, 조절 요소는 발현, 특히 유전자의 전사를 조절(유도, 향상, 감소, 폐기 또는 방지)할 수 있는 조절 단백질의 상호 작용(예를 들어, 동원 및 결합)을 통해 기능을 발휘할 수 있다.
UTR은 바람직하게는 코딩 영역에 바람직하게는 "작동 가능하게 연결되어", 즉 기능적 관계로 배치되어, 상기 코딩 서열의 발현을 제어(즉, 중재 또는 조절, 바람직하게는 향상)시키는 방식으로 한다.
본 발명에서 용어 "5'-UTR"은 핵산 분자의 일부를 지칭하며, 이는 오픈 리딩 프레임의 5' (즉 "업스트림")에 위치하며 이는 단백질로 번역되지 않는다. 본 발명의 맥락에서, 5'-UTR은 전사 시작 부위에 시작하고 오픈 리딩 프레임의 시작 코돈에서 하나의 뉴클레오타이드 이전에 종결한다.
5'-UTR은 소위 "조절 요소"로 불리는 유전자 발현을 조절하는 요소를 포함할 수 있다. 이러한 조절 요소는 예를 들어 리보좀 결합 부위일 수 있다. 상기 5'-UTR은 전사 후 변형, 예를 들어 5'-CAP의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 따라서, 5'-UTR은 바람직하게 5'-CAP 및 시작 코돈 사이에 위치한 핵산, 특히 성숙 mRNA의 서열, 및 보다 구체적으로 5'-CAP에 3' 위치한 뉴클레오타이드, 바람직하게 5'-CAP에 3' 바로 뒤에 위치한 뉴클레오타이드에서 단백질 코딩 서열의 시작 코돈(전사 시작 부위)에 5'에 위치한 뉴클레오타이드, 바람직하게 단백질 코딩 서열의 시작 코돈(전사 시작 부위)에 5' 바로 앞에 위치한 뉴클레오타이드까지 연장된 서열에 상응할 수 있다.
성숙한 mRNA의 5'-CAP 바로 3'에 위치한 뉴클레오타이드는 통상적으로 전사 개시 부위에 해당한다. 5' UTR의 길이는 일반적으로 500, 400, 300, 250개 미만 또는 200개 미만의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 실시예에서, 이의 길이는 10, 20, 30 또는 40개 이상, 바람직하게는 10 또는 50개 이하의 뉴클레오타이드 범위일 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 5' 에서 3' 순서대로
a) 5'-CAP 구조;
b) 상기 단리된 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드;
c) 하나 이상의 코딩 영역;
d) 3'-비번역된 영역(3'-UTR); 및
e) 10 내지 1000개의 폴리 (A) 테일 또는 폴리 (A) 테일 유사 서열;
을 포함하는 합성 핵산 분자에 관한 것이다.
천연 mRNA의 5'-CAP은 핵 유출에 수반되어, mRNA 안정성을 증가시키며, mRNA 캡 결합 단백질(CBP)에 결합되는데, 이는 성숙 환식 mRNA 종을 형성하기 위해 폴리(A) 결합 단백질 과 CBP의 회합을 통해 세포 및 번역 단계에서 mRNA 안정성을 초래한다. 캡은 mRNA 스플라이싱 동안 5' 근위의 인트론 제거를 추가로 보조한다.
본 발명에서 5'-CAP은 전형적으로 변형된 뉴클레오타이드(CAP 유사체), 특히 mRNA 분자의 5' 말단에 첨가된 구아닌 뉴클레오타이드다. 바람직하게, 5'-CAP은 5'-5'-트리포스페이트 연결을 이용하여 첨가된다(m7GpppN으로도 명명됨). 5'-CAP 구조의 추가적인 예는 글리세릴, 역전된 데옥시 비염기(abasic) 잔기(모이어티), 4',5' 메틸렌뉴클레오타이드, 1-(베타-D-에리트로퓨라노실) 뉴클레오타이드, 4'-티오 뉴클레오타이드, 카르보시클릭 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 뉴클레오타이드, L-뉴클레오타이드, 알파-뉴클레오타이드, 변형된 염기 뉴클레오타이드, 트레오-펜토퓨라노실 뉴클레오타이드, 비고리(acyclic) 3',4'-세코(seco) 뉴클레오타이드, 비고리 3,4-디하이드록시부틸 뉴클레오타이드, 비고리 3,5 디하이드록시펜틸 뉴클레오타이드, 3'-3'-역전된 뉴클레오타이드 모이어티, 3'-3'-역전된 비염기 모이어티, 3'-2'-역전된 뉴클레오타이드 모이어티, 3'-2'-역전된 비염기 모이어티, 1,4-부탄디올 포스페이트, 3'-포스포라미데이트, 헥실포스페이트, 아미노헥실 포스페이트, 3'-포스페이트, 3'포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 또는 브릿징(bridging) 또는 비-브릿징 메틸포스포네이트 모이어티를 포함한다.
이들 변형된 5'-CAP 구조는 본 발명의 합성 핵산 분자의 mRNA 서열을 변형시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 추가적인 변형된 5'-CAP 구조는 CAP1(m7GpppN의 인접 뉴클레오타이드의 리보스의 추가적 메틸화), CAP2(m7GpppN의 하류의 두 번째 뉴클레오타이드의 리보스의 추가적 메틸화), CAP3(m7GpppN의 하류의 세 번째 뉴클레오타이드의 리보스의 추가적 메틸화), CAP4(m7GpppN의 하류의 네 번째 뉴클레오타이드의 리보스의 추가적 메틸화), ARCA(안티-역전(reverse) CAP 유사체), 변형된 ARCA(예를 들어 포스포티오에이트 변형된 ARCA), 이노신, N1-메틸-구아노신, 2'-플루오로-구아노신, 7-데아자-구아노신, 8-옥소-구아노신, 2-아미노-구아노신, LNA-구아노신 및 2-아지도-구아노신이다.
본 발명에서, 5'-CAP 구조는 화학적 RNA 합성 또는 cCAP 유사체를 이용한 RNA 시험관 내 전사(공동 전사 캐핑)에서 형성될 수도 있고, 또는 CAP 구조는 캐핑 효소(예컨대, 상업적으로 이용 가능한 캐핑 키트)를 이용하여 시험관 내에서 형성될 수 있다.
본 발명에서 CAP 유사체는 RNA 분자의 5' 말단에 도입될 때 번역 또는 국소화를 촉진시키며, 및/또는 RNA 분자의 분해를 방지하는 CAP 기능을 갖는 비-중합성 디-뉴클레오타이드를 지칭한다. 비-중합성은 CAP 유사체가 5' 트리포스페이트를 갖지 않기 때문에 5' 말단에서만 결합되므로 주형-의존성 RNA 중합효소에 의해 3' 방향으로 연장될 수 없음을 의미한다.
CAP 유사체는 m7GpppA, m7GpppAmpG, 비메틸화된 CAP 유사체; 디메틸화된 CAP 유사체, 트리메틸화된 CAP 유사체(예를 들어, m2,2,7GpppA), 디메틸화된 대칭적 CAP 유사체(예를 들어, m7Gpppm7A), 또는 안티 역전 CAP 유사체(예를 들어, ARCA; m7,2'OmeGpppA, m7,2'dGpppA, m7,3'OmeGpppA, m7,3'dGpppA 및 이들의 테트라포스페이트 유도체)로 구성된 군으로부터 선택된 화학 구조를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 CAP 유사체는 이전에 기술된 바 있다(US7,074,596, WO2008/016473, WO2008/157688, WO2009/149253,WO2011/015347, 및 WO2013/059475).
본 발명에 있어서, 상기 5'-CAP 구조는 m7GpppAmpG, m7,3'OmeApppG 및 m7GpppA로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 코딩영역은 항원성 단백질, 알레르기성 단백질, 치료용 단백질 및 상기 단백질의 단편, 변이체 또는 유도체로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 암호화하는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 항원성 단백질은 종양 항원, 병원성 항원, 자가항원, 동종항원 및 알레르기성 항원으로부터 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이상인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "종양 항원"은 (바람직하게 악성) 종양 또는 암 질병으로부터 유래되거나 또는 관련된 항원성 (폴리-)펩타이드 또는 단백질을 의미한다. 본원에 사용된 "암" 및 "종양"이라는 용어는 주변 조직을 침범하고 먼 신체 부위로 전이하는 경향이 있는 세포의 제어되지 않고 일반적으로 빠른 증식을 특징으로 하는 신생물(neoplasm)을 지칭하는 것으로 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 양성 및 악성 신생물을 포함한다. 암의 악성 종양은 통상적으로 퇴화(anaplasia), 침습성 및 전이를 특징으로 하며; 양성 악성 종양은 통상적으로 이러한 특성을 갖지 않는다. "암" 및 "종양"이라는 용어는 특히 종양 성장을 특징으로 하는 신생물뿐만 아니라 혈액 및 림프계의 암을 지칭한다. "종양 항원"은 통상적으로 종양/암 세포, 바람직하게는 포유 동물 종양/암 세포로부터 유래되고, 포유 동물, 바람직하게는 포유동물, 바람직하게 인간으로부터 유래된 종양 세포, 종양, 예를 들어 전신 또는 고형 종양의 내부 또는 표면에 위치할 수 있다. "종양 항원"은 일반적으로 종양-특이적 항원 (TSA) 및 종양-관련-항원 (TAA)을 포함한다. TSA는 통상적으로 종양 특이적 돌연변이에 기인하고, 종양 세포에 의해 특이적으로 발현된다. 보다 흔한 TAA는 일반적으로 종양 및 "정상" (건강하고, 비-종양) 세포에 의해 제시된다.
본 발명에서, 종양 항원은 종양과 관련된 단백질 또는 핵산 서열일 수 있으며, 각각의 핵산 서열은 다른 펩타이드 또는 단백질을 코딩하며; 및 상기 적어도 하나의 핵산 서열은 5T4, 707-AP, 9D7, AFP, AlbZIP HPG1, 알파-5-베타-1-인테그린, 알파-5-베타-6-인테그린, 알파-액티닌-4/m, 알파-메틸아실-코엔자임 A 라세메이즈, A T-4, ARTC1/m, B7H4, BAGE-1, BCL-2, bcr/abl, 베타-카테닌/m, BING-4, BRCA1/m, BRCA2/m, CA 1 5-3/CA 27-29, CA 19-9, CA72-4, CA125, 칼레티쿨린(calreticulin), CAMEL, CASP-8/m, 카뎁신 B(cathepsin B), 카뎁신 L, CD19, CD20, CD22, CD25, CDE30, CD33, CD4, CD52, CD55, CD56, CD80, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CEA, CLCA2, CML28, CML66, COA-1/m, 코액토신-유사 단백질, 콜라주(collage) XXIII, COX-2, CT-9/BRD6, Cten, 사이클린 B1, 사이클린 D1, cyp-B, CYPB1, DAM-10, DAM-6, DEK-CAN, EFTUD2/m, EGFR, ELF2/m, EMMPRIN, EpCam, EphA2, EphA3, ErbB3, ETV6-AML1, EZH2, FGF-5, FN, Frau-1, G250, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, GPNMB/m, HAGE, HAST-2, 헵신(hepsin), Her2/neu, HERVK-MEL, HLA-A*0201 - R1 7I, HLA-A1 1/m, HLA-A2/m, HNE, 호메오박스(homeobox) NKX3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES- 85, HPV-E6, HPV-E7, HSP70-2M, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1 R, IL-13Ra2, IL-2R, IL-5, 미숙 라미닌 수용체, 칼리크레인-2, 칼리크레인-4, i67, KIAA0205, KIAA0205/m, KK-LC- 1, K-Ras/m, LAGE-A1, LDLR-FUT, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-B1, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-B10, MAGE-B1 6, MAGE-B1 7, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE- D1, MAGED2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H I, MAGEL2, 맘마글로빈(mammaglobin) A, MART-1/멜란-A, MART-2, MART-2/m, 기질 단백질 22, MC1 R, M-CSF, ME 1/m, 메소텔린(mesothelin), MG50/PXDN, MMP1 1, MN/CA IX-항원, MRP-3, MUC-1, MUC-2, MUM-1/m, MUM-2/m, MUM-3/m, 미오신 클래스 l/m, NA88-A, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제- V, 네오-PAP, 네오-PAP/m, NFYC/m, NGEP, NMP22, NPM/ALK, N-Ras/m, NSE, NY-ESO-1, NY-ESOB, OA1, OFA-iLRP, OGT, OGT/m, OS-9, OS- 9/m, 오스테오칼신(osteocalcin), 오스테오폰틴(osteopontin), pi 5, p190 마이너 bcr-abl, p53, p53/m, PAGE-4, PAI-1, PAI-2, PAP, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1 -Kinase, Pin-1, Pml/PARalpha, POTE, PRAME, PRDX5/m, 프로스테인(prostein), 프로테이나제-3, PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, PTPRK/m, RAGE-1, RBAF600/m, RHAMM/CD1 68, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, SIRT2/m, Sp1 7, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP-1, 서바이빈, 서바이빈-2B, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TA-90, TAG-72, TARP, TEL-AML1, TGF베타, TGF베타RII, TGM-4, TPI/m, TRAG- 3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP/INT2, TRP-p8, 티로시나제, UPA, VEGFR1, VEGFR-2/FLK-1, WT1 및 림프성 혈구의 면역글로불린 유전자형 또는 림프구 혈구의 T 세포 수용체 유전자형, 또는 상기 종양 항원의 상동체, 단편, 변이체 또는 유도체를 암호화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 종양 항원은 NYESO-1, HER-2/neu, MAGE-1, Tyrosinase, MUC1, CEA, Mam-A, hTERT, Syalyl-Tn, WT1, alpha-fetopotein, CA-125, gp-100, p53, Ras, Src, EGFRvIII, PSMA, GD2, Bcr-abl, Survivin, PSA, EphA2, PAP, AFP, EpCAM, ALK, Mesothelin, PSCA, MART-1, Melan-A, SCP-1, SPAG9, AKAP4 및 OY-TES-1으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 병원성 항원은 박테리아, 바이러스, 진균 및 원생생물 항원으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 상기 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), 코로나 바이러스, 단순 포진 바이러스 (HSV), 인유두종 바이러스 (HPV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 플라스모디움, 황색포도상구균, 뎅기 바이러스, 트라코마 클라미디아, 시토메갈로바이러스(CMV), 간염 B 바이러스 (HBV), 결핵균, 광견병 바이러스, 및 황열병 바이러스, 또는 이들 단백질의 임의의 동형체, 상동체, 단편, 변이체 또는 유도체로부터 유래될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 바이러스 항원은 코로나 바이러스인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63, 뉴헤븐 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 HKU1, 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 또는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2 (SARS-Cov-2)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 3'-UTR은 β-글로빈 3'UTR; CYBA 3'UTR; 알부민 3'UTR; 성장 호르몬(GH) 3'UTR; VEEV 3'UTR; B형 간염 바이러스(HBV) 3'UTR; α-글로빈 3'UTR; DEN 3'UTR; PAV 보리 황화 위축 바이러스(BYDV-PAV) 3'UTR; 연장 인자 1 α1(EEF1A1) 3'UTR; 망간 과산화물 디스무타제(MnSOD) 3'UTR; 미토콘드리아 H(+)-ATP 신타제의 β서브유닛(β3'UTR; GLUT1 3'UTR; MEF2A 3'UTR; β이의 기능성 단편 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “3'-UTR”은 전형적으로 mRNA의 단백질 암호화 영역(즉 오픈 리딩 프레임, 코딩 영역) 및 폴리(A) 서열 사이에 위치한 mRNA의 일부를 의미한다. mRNA의 3'-UTR은 아미노산 서열로 번역되지 않는다. 3'-UTR 서열은 일반적으로 유전자 발현 과정 중에 각각의 mRNA로 전사되는 유전자에 의해 암호화된다. 이 게놈 서열은 선택적 인트론을 포함하는 미성숙 mRNA로 먼저 전사된다. 미성숙 mRNA는 이후 성숙 과정에서 성숙 mRNA로 추가적으로 가공된다. 이러한 성숙 과정은 5'-캐핑, 선택적 인트론을 절제하는 미성숙 mRNA의 스플라이싱 및 미성숙 mRNA의 3' 말단의 폴리아데닐화와 같은 3' 말단의 변형 및 선택적 엔도- 또는 엑소뉴클레아제 절단 등의 단계를 포함한다.
본 발명에서, 3'-UTR은 단백질 암호화 영역의 정지 코돈에 대해 3'에, 바람직하게 단백질 암호화 영역의 정지 코돈에 대해 바로 옆 3'에 위치하고, 폴리(A) 서열의 5' 쪽, 바람직하게 폴리(A) 서열에 대해 5' 바로 옆 뉴클레오타이드까지 이르는 성숙 mRNA의 서열에 상응한다. 용어 "상응하는"은 3'-UTR 서열이 3'-UTR 서열을 정의하기 위해 사용된 mRNA 서열에서와 같은, RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 상응하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 상기 합성 핵산 분자는 폴리 (A) 테일 또는 폴리 (A) 테일 유사 서열을 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 폴리-A 테일 상의 말단 기는 안정화를 위해 혼입될 수 있다. 다른 실시형태에서, 폴리-A 테일은 데스-3' 하이드록실 테일을 포함한다.
RNA 가공 동안, 아데닌 뉴클레오타이드의 긴 사슬(폴리-A 테일)은 안정성을 증가시키기 위해 폴리뉴클레오타이드, 예컨대 mRNA 분자에 첨가될 수 있다. 전사 직후에, 전사체의 3' 말단부는 3' 하이드록실을 유리시키도록 절단될 수 있다. 이어서, 폴리-A 중합효소는 RNA에 아데닌 뉴클레오타이드 사슬을 첨가한다. 폴리아데닐화로 불리는 공정은, 예를 들어, 대략 80 내지 대략 250개의 잔기 길이(대략 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250개의 잔기 길이를 포함)일 수 있는 폴리-A 테일을 첨가한다. 폴리A 테일은 또한 작제물이 핵으로부터 유출된 후에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면, 폴리 A 테일 상의 말단기는 안정화를 위해 혼입될 수 있다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 데스-3' 하이드록실 테일을 포함할 수 있다. 그들은 또한 주니 리(Junjie Li) 등(Current Biology, Vol. 15, 1501-1507, August 23, 2005, 이의 내용은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 편입됨)에 의해 교시된 바와 같은 구조적 모이어티 또는 2'-O메틸 변형을 포함할 수 있다.
독특한 폴리-A 테일 길이는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 대해 소정의 이점을 제공한다. 일반적으로, 폴리-A 테일의 길이는, 존재한다면, 길이가 30개 초과의 뉴클레오타이드이다. 다른 실시형태에서, 폴리-A 테일은 길이가 35개 초과의 뉴클레오타이드(예를 들어, 적어도 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,500 및 3,000개 초과의 뉴클레오타이드)이다.
일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 영역은 약 30 내지 약 3,000개의 뉴클레오타이드(예를 들어, 30 내지 50, 30 내지 100, 30 내지 250, 30 내지 500, 30 내지 750, 30 내지 1,000, 30 내지 1,500, 30 내지 2,000, 30 내지 2,500, 50 내지 100, 50 내지 250, 50 내지 500, 50 내지 750, 50 내지 1,000, 50 내지 1,500, 50 내지 2,000, 50 내지 2,500, 50 내지 3,000, 100 내지 500, 100 내지 750, 100 내지 1,000, 100 내지 1,500, 100 내지 2,000, 100 내지 2,500, 100 내지 3,000, 500 내지 750, 500 내지 1,000, 500 내지 1,500, 500 내지 2,000, 500 내지 2,500, 500 내지 3,000, 1,000 내지 1,500, 1,000 내지 2,000, 1,000 내지 2,500, 1,000 내지 3,000, 1,500 내지 2,000, 1,500 내지 2,500, 1,500 내지 3,000, 2,000 내지 3,000, 2,000 내지 2,500, 및 2,500 내지 3,000)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 폴리-A 테일은 전체 폴리뉴클레오타이드의 길이 또는 폴리뉴클레오타이드의 특정 영역의 길이에 대해 설계된다. 이 설계는 암호화 영역의 길이, 특정 특징 또는 영역의 길이에 기반하거나 또는 폴리뉴클레오타이드로부터 발현된 궁극의 산물의 길이에 기반할 수 있다.
이와 관련하여, 폴리-A 테일은 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 특징보다 길이가 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 더 클 수 있다. 폴리-A 테일은 또한 그것이 속하는 폴리뉴클레오타이드의 분획으로서 설계될 수 있다. 이와 관련하여, 폴리-A 테일은 작제물의 총 길이, 작제물 영역 또는 작제물의 총 길이 - 폴리-A 테일의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 이상일 수 있다. 추가로, 폴리-A 결합 단백질에 대한 폴리뉴클레오타이드의 조작된 결합 부위 및 접합은 발현을 향상시킬 수 있다.
추가적으로, 다중 별개의 폴리뉴클레오타이드는 폴리-A 테일의 3'-말단에서 변형된 뉴클레오타이드를 이용하여 3'-단부를 통해 PABP(폴리-A 결합 단백질)를 통해 함께 연결될 수 있다. 형질감염 실험은 적절한 세포주에서 수행될 수 있고, 단백질 생산은 형질감염 후 12시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 7일에 ELISA에 의해 검정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 폴리A-G 쿼텟 영역을 포함하도록 설계된다. G-쿼텟(Gquartet)은 DNA와 RNA 둘 다에서 G-풍부 서열에 의해 형성될 수 있는 4개의 구아닌 뉴클레오타이드의 환식 수소결합된 검정이다. 이 실험에서, G-쿼텟은 폴리-A 테일의 단부에 혼입된다. 얻어진 폴리뉴클레오타이드는 안정성, 단백질 생산 및 다양한 시점에 반감기를 포함하는 다른 매개변수에 대해 검정된다. 폴리A-G 쿼텟은 120개의 뉴클레오타이드 단독의 폴리-A 테일을 이용하여 알 수 있는 적어도 75%와 동등한 mRNA로부터 단백질 생산을 초래한다는 것을 발견하였다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리 (A) 테일 유사 서열은 폴리 (A) 테일의 기능을 수행할 수 있는 핵산 서열이면 제한없이 이용가능하며, 바람직하게는 우라실(U), 시토신(C) 및 구아닌(G)으로 구성되는 군에서 선택되는 아데닌 이외의 하나 이상의 뉴클레오티드가 복수개의 아데닌 사이 또는 폴리 (A) 테일 말단에 삽입되어 있는 것을 특징으로 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 합성 핵산 분자는 RNA인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 RNA는 mRNA, 바이러스 RNA, 자기-복제 RNA 및 레플리콘(replicon) RNA로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 합성 핵산 분자는 하나 이상의 백본 변형, 당 변형 또는 염기 변형된 핵산을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
당 변형:
본 설명에 기술된 바와 같은 mRNA 서열을 포함하는 변형된 mRNA 화합물 내로 혼입될 수 있는 변형된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 당 모이어티에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 2' 하이드록실 기(OH)는 다수의 상이한 "옥시" 또는 "데옥시" 치환기로 변형되거나 교체될 수 있다. "옥시"-2' 하이드록실 기 변형의 예로는 알콕시 또는 알릴옥시(-OR, 예를 들어, R = H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당); 폴리에틸렌글리콜(PEG), -O(CH2CH2O)nCH2CH2OR; 동일한 리보스 당의 4' 탄소에, 예를 들어 메틸렌 가교에 의해, 2'하이드록실이 연결된 "잠긴(locked)" 핵산(LNA); 및 아미노 기(-O-아미노, 이때, 아미노 기, 예를 들어 NRR은 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 또는 디헤테로아릴 아미노, 에틸렌디아민, 폴리아미노일 수 있음) 또는 아미노알콕시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"데옥시" 변형은 수소, 아미노(예를 들어 NH2; 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴 아미노, 디헤테로아릴 아미노, 또는 아미노산)를 포함하거나; 아미노 기가 링커를 통해 당에 부착될 수 있으며, 이때, 링커는 원자 C, N, 및 O 중 하나 이상을 포함한다.
당 기는 또한, 리보스 내 상응하는 탄소에 비해 반대의 입체 화학적 배치를 갖는 하나 이상의 탄소를 함유할 수 있다. 따라서, 변형된 mRNA는 예를 들어 당과 같은 아라비노스를 함유하는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
백본 변형:
포스페이트 백본은 본 설명에 기술된 바와 같은 mRNA 서열을 포함하는 변형된 mRNA 화합물 내로 혼입될 수 있는, 변형된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드에서 추가적으로 변형될 수 있다. 백본의 포스페이트 기는 산소 원자 중 하나 이상을 다른 치환기로 교체함으로써 변형될 수 있다. 또한, 변형된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 비변형된 포스페이트 모이어티의 본 설명에 기술된 변형된 포스페이트로의 완전한 교체를 포함할 수 있다. 변형된 포스페이트 기의 예로는 포스포로티오에이트, 포스포로셀레네이트, 보라노 포스페이트, 보라노 포스페이트에스테르, 하이드로겐 포스포네이트, 포스포로아미데이트, 알킬 또는 아릴 포스포네이트 및 포스포트리에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 포스포로디티오에이트는 황에 의해 교체된 양쪽 비-연결 산소를 갖는다.
포스페이트 링커는 또한, 연결 산소의 질소(가교된 포스포로아미데이트), 황(가교된 포스포로티오에이트) 및 탄소(가교된 메틸렌-포스포네이트)로의 치환에 의해 변형될 수 있다.
염기 변형:
본 설명에 기술된 바와 같은 mRNA 서열을 포함하는 변형된 mRNA 화합물 내로 혼입될 수 있는 변형된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 핵염기 모이어티에서 추가적으로 변형될 수 있다. mRNA에서 발견된 핵염기의 예로는 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 설명에 기술된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 메이저 그루브(major groove) 페이스에서 화학적으로 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 메이저 그루브 화학적 변형은 아미노 기, 티올 기, 알킬 기, 또는 할로 기를 포함할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 뉴클레오타이드 유사체/변형은 바람직하게는 2-아미노-6-클로로퓨린리보사이드-5'-트리포스페이트, 2-아미노퓨린-리보사이드-5'-트리포스페이트; 2-아미노아데노신-5'-트리포스페이트, 2'-아미노-2'-데옥시시티딘-트리포스페이트, 2-티오시티딘-5'-트리포스페이트, 2-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 2'-플루오로티미딘-5'-트리포스페이트, 2'-O-메틸-이노신-5'-트리포스페이트, 4-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴시티딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴우리딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모우리딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모-2'-데옥시시티딘-5'-트리 포스페이트, 5-브로모-2'-데옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 5-요오도시티딘-5'-트리포스페이트, 5-요오도-2'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 5-요오도우리딘-5'-트리포스페이트, 5-요오도-2'-데옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸우리딘-5'-트리포스페이트, 5-프로피닐-2'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 5-프로피닐-2'-데옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 6-아자시티딘-5'-트리포스페이트, 6-아자우리딘-5'-트리포스페이트, 6-클로로퓨린리보사이드-5'-트리포스페이트, 7-데아자아데노신-5'-트리포스페이트, 7-데아자구아노신-5'-트리포스페이트, 8-아자아데노신-5'-트리포스페이트, 8-아지도아데노신-5'-트리포스페이트, 벤지미다졸-리보사이드-5'-트리포스페이트, N1-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, N1-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, N6-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, O6-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, 슈도우리딘-5'-트리포스페이트, 또는 퓨로마이신-5'-트리포스페이트, 잔토신-5'-트리포스페이트로부터 선택되는 염기 변형으로부터 선택된다.
특히 바람직한 것은 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 7-데아자구아노신-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트, 및 슈도우리딘-5'-트리포스페이트로 구성된 염기 변형된 뉴클레오타이드의 군으로부터 선택된 염기변형에 대한 뉴클레오타이드다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 피리딘-4-온 [0356] 리보뉴클레오사이드, 5-아자-우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 3-메틸우리딘, 5-카르복시메틸-우리딘, 1-카르복시메틸-슈도우리딘, 5-프로피닐-우리딘, 1-프로피닐-슈도우리딘, 5-타우리노메틸우리딘, 1-타우리노메틸-슈도우리딘, 5-타우리노메틸-2-티오-우리딘, 1-타우리노메틸-4-티오-우리딘, 5-메틸-우리딘, 1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 디하이드로우리딘, 디하이드로슈도우리딘, 2-티오-디하이드로우리딘, 2-티오-디하이드로슈도우리딘, 2-메톡시우리딘, 2-메톡시-4-티오-우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 및 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 5-아자-시티딘, 슈도이소시티딘, 3-메틸-시티딘, N4-아세틸시티딘, 5-포밀시티딘, N4-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 1-메틸-슈도이소시티딘, 피롤로-시티딘, 피롤로-슈도이소시티딘, 2-티오-시티딘, 2-티오-5-메틸-시티딘, 4-티오-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-1-데아자-슈도이소시티딘, 1-메틸-1-데아자-슈도이소시티딘, 제부라린(zebularine), 5-아자-제부라린, 5-메틸-제부라린, 5-아자-2-티오-제부라린, 2-티오-제부라린, 2-메톡시-시티딘, 2-메톡시-5-메틸-시티딘, 4-메톡시-슈도이소시티딘 및 4-메톡시-l-메틸-슈도이소시티딘을 포함한다.
다른 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 2-아미노퓨린, 2, 6-디아미노퓨린, 7-데아자-아데닌, 7-데아자-8-아자-아데닌, 7-데아자-2-아미노퓨린, 7-데아자-8-아자-2-아미노퓨린, 7-데아자-2,6-디아미노퓨린, 7-데아자-8-아자-2,6-디아미노퓨린, 1-메틸아데노신, N6-메틸아데노신, N6-이소펜틸아데노신, N6-(시스-하이드록시이소펜틸)아데노신, 2-메틸티오-N6-(시스-하이드록시이소펜테닐) 아데노신, N6-글리시닐카르바모일아데노신, N6-트레오닐카르바모일아데노신, 2-메틸티오-N6-트레오닐 카르바모일아데노신, N6,N6-디메틸아데노신, 7-메틸아데닌, 2-메틸티오-아데닌, 및 2-메톡시-아데닌을 포함한다.
다른 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 이노신, 1-메틸-이노신, 위오신, 위부토신, 7-데아자-구아노신, 7-데아자-8-아자-구아노신, 6-티오-구아노신, 6-티오-7-데아자-구아노신, 6-티오-7-데아자-8-아자-구아노신, 7-메틸-구아노신, 6-티오-7-메틸-구아노신, 7-메틸이노신, 6-메톡시-구아노신, 1-메틸구아노신, N2-메틸구아노신, N2,N2-디메틸구아노신, 8-옥소-구아노신, 7-메틸-8-옥소-구아노신, 1-메틸-6-티오-구아노신, N2-메틸-6-티오-구아노신, 및 N2,N2-디메틸-6-티오-구아노신을 포함한다.
일부 구현예에서, 뉴클레오타이드는 메이저 그루브 페이스에서 변형될 수 있으며 우라실의 C-5에서 수소의 메틸기 또는 할로 기로의 교체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 5'-O-(1-티오포스페이트)-아데노신, 5'-O-(1-티오포스페이트)-시티딘, 5'-O-(1-티오포스페이트)-구아노신, 5'-O-(1-티오포스페이트)-우리딘 또는 5'-O-(1-티오포스페이트)-슈도우리딘이다.
추가적인 특정 구현예에서, 변형된 mRNA는 6-아자-시티딘, 2-티오-시티딘, α-티오-시티딘, 슈도-이소-시티딘, 5-아미노알릴-우리딘, 5-요오도-우리딘, N1-메틸-슈도우리딘, 5,6-디하이드로우리딘, α-티오-우리딘, 4-티오-우리딘, 6-아자-우리딘, 5-하이드록시-우리딘, 데옥시-티미딘, 5-메틸-우리딘, 피롤로-시티딘, 이노신, α-티오-구아노신, 6-메틸-구아노신, 5-메틸-시티딘, 8-옥소-구아노신, 7-데아자-구아노신, N1-메틸-아데노신, 2-아미노-6-클로로-퓨린, N6-메틸-2-아미노-퓨린, 슈도-이소-시티딘, 6-클로로-퓨린, N6-메틸-아데노신, α-티오 티오-아데노신, 8-아지도-아데노신, 7-데아자-아데노신으로부터 선택된 뉴클레오사이드 변형을 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 합성 핵산 분자를 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 "백신"은 전형적으로 적어도 하나의 항원, 바람직하게는 항원성 펩타이드 또는 단백질을 제공하는 예방 또는 치료 물질인 것으로 이해된다. "적어도 항원에 제공"은, 예를 들어 백신이 항원을 포함하거나 백신이 예를 들어 항원을 부호화하는 분자를 포함한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 백신은 예를 들어 종양 항원, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 원생동물 항원, 자가항원, 알레르겐, 또는 동종이형 항원으로부터 유래될 수 있으며, 바람직하게 면역계로 발현 및 제시될 때 각각의 항원에 대한 면역 반응을 유도하는, 본원에 정의된 적어도 하나의 항원성 (폴리-)펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 합성 핵산 (RNA) 분자를 포함하는 것이 특히 예상된다. 그러나, 관심 비-항원성 (폴리-)펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 합성 핵산 (RNA) 분자는 또한 본 발명의 백신에 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 합성 핵산 분자는 하나 이상의 지질과 복합체화되어 지질 나노입자 또는 리포좀을 형성하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 상기 합성 핵산 (RNA) 분자는 복합체화된, 즉 하나 이상의 (폴리-)양이온성 화합물, 바람직하게 (폴리-)양이온성 폴리머, (폴리-)양이온성 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 프로타민, (폴리-)양이온성 폴리사카라이드 및/또는 (폴리-)양이온성 지질과 복합체화된 또는 결합된(associated) 형태로 제공될 수 있다. 이러한 맥락에서, "복합체화된" 또는 "관련된"이라는 용어는 이와 관련하여, "복합체화된" 또는 "결합된(associated)"이라는 용어는 적어도 하나의 합성 핵산 (RNA) 분자가 상기 하나 이상의 화합물과 공유 결합 없이 보다 큰 복합체 또는 어셈블리로 본질적으로 안정한 조합을 의미한다.
지질
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 합성 핵산 (RNA) 분자는 지질(특히 양이온성 및/또는 중성 지질)과 복합체화 또는 결합됨으로써 하나 이상의 지질 나노입자 또는 리포좀을 형성한다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 발명의 합성 핵산 (RNA) 분자는 지질-기반 제형의 형태, 특히 상기 합성 핵산 (RNA) 분자를 포함하는 리포좀, 및/또는 지질 나노입자의 형태로 제공될 수 있다.
지질 나노입자
일부 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 합성 핵산 (RNA) 분자는 하나 이상의 지질 나노 입자를 형성하기 위해 지질 (특히 양이온성 및/또는 중성 지질)과 복합체화 또는 결합된다.
바람직하게는, 지질 나노 입자 (LNP)는 다음을 포함할 수 있다: (a) 본 발명의 적어도 하나의 합성 핵산 분자(RNA), (b) 양이온성 지질, (c) 응집 감소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 지질 또는 PEG-변형 지질), (d) 선택적으로 비-양이온성 지질 (예를 들어 중성 지질) 및 (e) 선택적으로, 스테롤.
일부 실시예에서, LNP는 본 발명의 적어도 하나의 합성 핵산 분자 (RNA)에 추가로, (i) 적어도 하나의 양이온성 지질; (ii) 중성 지질; (iii) 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤; 및 PEG-지질, 약 20-60% 양이온성 지질: 5-25% 중성 지질: 25-55% 스테롤; 0.5-15% PEG-지질의 몰비로 PEG-지질을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명의 합성 핵산 분자 (RNA)는 아미노알코올 리피도이드(aminoalcohol lipidoid)로 제형화될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 아미노알코올 리피도이드는 미국특허 제8,450,298호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
리포좀
일부 실시예에서, 본 발명의 합성 핵산 (RNA) 분자는 리포좀으로 제형화된다. 양이온성 지질-기반 리포좀은 정전기적 상호작용을 통해 음으로 하전된 핵산(예를 들어, RNA)과 복합체를 형성할 수 있어 생체 적합성, 낮은 독성 및 인비보(in vivo) 임상 적용에 필요한 대규모 생산 가능성을 제공하는 복합체를 생성한다. 리포좀은 흡수를 위해 원형질막과 융합될 수 있다; 일단 세포 내부에서, 리포좀은 식균작용 경로를 통해 처리되고 핵산은 이후 엔도솜/담체로부터 세포질로 방출된다. 리포좀은 기본적으로 생물학적 막의 유사체이고 천연 및 합성 인지질 모두로부터 제조될 수 있다는 점에서 리포좀은 우수한 생체 적합성으로 인해 약물 전달 비히클로 오랫동안 인식되어 왔다.
리포좀은 전형적으로 수성 코어를 둘러싸는 양이온성, 음이온성 또는 중성 (인)지질 및 콜레스테롤로 구성될 수있는 지질 이중층으로 구성된다. 지질 이중층 및 수성 공간은 모두 소수성 또는 친수성 화합물을 각각 포함할 수 있다. 리포좀은 하나 또는 그 이상의 지질막을 가질 수 있다. 리포좀은 유니라멜라로 지칭되는 단일층이거나 멀티라멜라로 지칭되는 다중층일 수 있다.
인비보(in vivo)에서 리포좀 특성 및 행동은 친수성 중합체 코팅, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 리포좀 표면에 첨가하여 입체 안정성을 제공함으로써 변형될 수 있다. 또한, 리포좀은 리간드 (예를 들어, 항체, 펩타이드 및 탄수화물)를 그 표면 또는 부착된 PEG 사슬의 말단에 부착함으로써 특정 표적화에 사용될 수 있다.
리포좀은 전형적으로 구형 소포로 존재하며 크기는 20 nm 내지 수 미크론 범위일 수 있다. 리포좀은 직경이 수백 나노미터일 수 있고 좁은 수성 구획에 의해 분리된 일련의 동심원의 이중층을 포함할 수 있는 다중라멜라 소포(multilamellar vesicle, MLV), 50 nm보다 작은 직경인 작은 단세포 소포(small unicellular vesicle, SUV), 및 50 내지 500 nm 사이의 직경일 수 있는 큰 유니라멜라 소포(large unilamellar vesicle, LUV)와 같이 상이한 크기일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 리포좀 설계는 건강하지 않은 조직에 대한 리포좀의 부착을 개선하거나 엔도사이토시스와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 이벤트를 활성화시키기 위해 옵소닌 또는 리간드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 리포좀은 약제학적 제형의 전달을 향상시키기 위해 낮은 또는 높은 pH를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 백신 조성물은 하나 이상의 어쥬번트 또는 활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
가장 넓은 의미의 "어쥬번트" 또는 "어쥬번트 성분"은 전형적으로 다른 활성제, 예를 들어 치료제 또는 백신의 효과를 변형, 예를 들어 향상시킬 수 있는 약리학적 및/또는 면역학적 제제이다. 이와 관련하여, "어쥬번트"는 본 발명의 백신 조성물의 투여 및 전달을 지원하기에 적합한 임의의 화합물로 이해될 수 있다. 구체적으로, 어쥬번트는 바람직하게는 첨가되는 백신의 면역 자극 특성을 향상시킬 수 있다. 또한, 이러한 어쥬번트는 이에 결합되지 않고 선천성 면역계, 즉 비특이적 면역 반응의 면역 반응을 개시 또는 증가시킬 수 있다.
"어쥬번트"는 전형적으로 적응 면역 반응을 유발하지 않는다. 지금까지, "어쥬번트"는 항원으로써 자격이 없다. 즉 투여될 때, 본 발명의 백신은 전형적으로 상기 백신에 함유된 합성 핵산 (RNA) 분자의 적어도 하나의 코딩 서열에 의해 부호화되는, 항원성 펩타이드 또는 단백질로 인해 적응 면역 반응을 개시한다.
적합한 어쥬번트는 당업자에게 공지되어 있고 본 경우에 적합한, 즉 포유 동물에서 면역 반응의 유도를 돕는 임의의 어쥬번트로부터 선택될 수 있으며, TDM, MDP, 무라밀 디펩타이드, 플루로닉, 백반 용액, 알루미늄 하이드록사이드, ADJUMERTM(폴리포스파젠); 알루미늄 포스페이트 겔; 조류로부터의 글루칸; 알가뮬린; 알루미늄 하이드록사이드 겔 (백반); 높은 단백질-흡착성 알루미늄 하이드록사이드 겔; 낮은 점성의 알루미늄 하이드록사이드겔; AF 또는 SPT(스쿠알란(5%)의 에멀젼, Tween 80(0.2%), 플루로닉 L121 (1.25%), 포스페이트- 완충 식염수, pH 7.4); 또는 AVRIDINETM(프로판디아민)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 5'-UTR 선별
30bp 크기의 가능한 모든 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드 조합을 구성한 다음, 2차 구조와 같은 특정 구조를 이루지 않는 Mean free energy 가 0 인 값의 서열을 선별하고, capping과 전사량 향상을 위해 AGG 서열로 시작하는 서열을 선별하고, 일부서열은 AUG 유사 서열을 추가로 제거하였으며, Uridine rich element 에 의한 TLR7/8 의 immune sensing은 단백질 번역 효율을 감소시키므로 UUU, UUUU motif가 포함된 서열을 제거한 뒤, 단백질 번역효율을 증대를 위해, 전체 서열에서 15%의 Uridine을 제거하는 Uridine depletion을 수행하였고, mRNA의 안정성을 향상 시키기 위하여, CGC 서열이 있는 5'-UTR은 제거하는 과정을 수행하여 총 33개의 5'-UTR 서열을 선별하였다(도 1).
실시예 2. 5'-UTR 함유 mRNA 합성 핵산 제조
2-1. Linearization for template DNA preparation
Plasmid 에서 폴리 A site 뒤 부분을 자르는 restriction enzyme을 이용하여 linearization 한다. AMICON을 이용하여 linearized DNA를 isolation한다.
이후 1% Agarose gel 상에서, Plasmid DNA가 cutting되었는지 확인한다.
2-2. In vitro transcription
In vitro transcription 은 mRNA 를 합성하는 과정이다.
준비된 Template DNA 와 함께 T7 RNA polymerase, buffer, NTP (natural, chemically modified 포함) 및 기타 IVT의 필요한 요소를 표 2와 같이 37 ℃에서 4시간 (hr) 반응시킨다(HiScribe™T7 Quick High Yield RNA Synthesis Kit, NEB E2050S, US).
Components | Volume |
NTP mix (Final 10 mM) | 2 μL |
RNase Inhibitor | 0.5 μL |
Pyrophosphatase, inorganic (Yeast) | 0.4 μL |
100 mM Clean Cap AG | 2 μL |
Template DNA | 1 μg |
10X T7 Polymerase reaction Buffer | 2 μL |
T7 RNA polymerase mix | 2 μL |
Nuclease water | Up to 20 μL |
Total | 20 μL |
반응이 완료되면, DNA 1ug 당 1U의 Dnase I 을 처리하여 37 ℃15~30 분 (min) 간 반응하여 Template DNA 를 제거한다. 이후 반응이 완료된 IVT product 는 Invitrogen's MEGAclear™Kit (Austin, Tex.) 으로 제조사가 제시한 방법으로 정제한다. 이후 정제된 mRNA 를 Nanodrop 혹은 UV/Vis 흡광으로 정량하며, Agarose gel 에서 band pattern을 확인한다.
2-3. DsRNA purification
IVT 반응 시 생성된 double stranded RNA (dsRNA)를 Cellulose를 이용하여 제거한다.
Cellulose prewash:
50 ml tube에 1 ml buffer A당 0.2 g의 cellulose를 풀어 준 후 bench top scale의 cellulose column을 준비한다. 버퍼 A와 B의 조성은 하기 표 3과 같다
IVT mRNA loading:
500 ul buffer A에 녹아있는 IVT mRNA를 위의 준비된 column에 넣어 준다.
Cellulose와 dsRNA가 결합하도록 rotator를 이용하여 상온에서 30 분간 반응 시킨다.
14,000 g에서 1 분간 원심 분리하고, flow through를 회수하여 새로운 column으로 옮겨 준다.
다시 상온에서 30 분간 반응시킨 후 같은 조건으로 원심 분리하고 flow through를 회수한다.
mRNA precipitation:
회수액을 isoporopanol precipitation 방법으로 pellet을 회수하여 nuclease free water로 용해시킨다.
실시예 3. 제조한 mRNA의 순도 확인
3-1. IP-RP UPLC
mRNA의 순도를 확인하기 위하여 C18, C8 등의 역상 크로마토그래피 column 을 사용하여 분석 한다.
분석 시 TEAA 를 포함하는 alkyl ammonium acetate계열의 ion-pairing 첨가제 (ex. TBAA, TPAA, DMBAA, HAA 등) 가 들어간 water-based 버퍼와 ACN-based 버퍼를 크로마토그래피의 이동상으로 사용한다. Acetonitrile, methanol 등의 유기용매를 사용하며 column 세척 및 보관 시 사용한다. Weak wash buffer는 Water 함량이 높은 버퍼를 사용하며, strong wash buffer 와 seal wash buffer 는 10-50% 함량의 유기용매를 포함하는 buffer 를 사용한다.
Pump A에 TEAA in water-based buffer 를 연결하고 pump B에 TEAA in ACN-based 버퍼를 연결한 뒤 initial prime process를 수행한다. Column을 기기에 연결하고 초기 gradient 조건으로 5 CV 이상 column에 흘려 equilibrium을 유지시켜준다. Equilibrate 동안 △값이 안정화 되는 것을 확인한다.
mRNA 을 injection 하여 초기보다 유기용매 비율을 올리는 gradient 를 반영하여 분석한다.
분석이 끝난 후 column 세척 및 보관을 위하여 acetonitrile 및 methanol 등의 유기용매를 이용하며 10 CV 이상 흘려준다.
3-2. Dot blot
Dot blot 은 impurity 인 이중가닥 RNA (Double strand RNA; dsRNA)를 정성적으로 확인하기 위한 목적으로 수행한다.
Probe 로서 J2 antibody 는 이러한 dsRNA에 binding 하여 존재유무를 확인하는 목적으로 사용된다.
Positive chared nylon membrane (Merck/11417240001) 에 분석하려는 IVT mRNA를 100-200 ng/μL 농도의 2 μL 부피로 membrane에 drop하고 상온에서 1 시간 이상 완전히 건조 시킨다.
UV cross linker를 이용하여 1250 uJ/CM2, 1 cycle 조건으로 샘플을 membrane에 crosslinking 시킨 후 4 % skim milk (in 1X TBST) blocking 용액으로 상온 shaker에서 1 시간 반응 시킨다.
J2 1차 항체를 1:5000으로 blocking 용액에 희석하여 shaker에서4℃에서 overnight 반응시킨다.
이후 1X TBST 용액으로 10 분 동안 3회 상온 shaker에서 washing하고, Horseradish peroxidase (HRP) 가 결합된 Goat Anti-Mouse (IgG) 2차 항체를 1:5000으로 blocking 용액에 희석하여 상온 shaker에서 1시간 반응 시킨다.
이후 1X TBST 용액으로 10 분 동안 3회 상온 shaker에서 washing하였다.
ECL reagent 1, 2 용액을 1:1 (v/v)으로 섞어 membrane을 적시고 10초 감광 후 Chemi Doc 기기를 이용하여 밴드를 시각화 하였다.
실시예 4. 제조한 mRNA의 번역 효율 확인
제조된 mRNA 의 번역효율 평가를 luciferase activity으로 확인한다.
Human Embryonic Kidney HEK293T (human kidney embryonic cell line, ATCC CRL-3216) 와 Hela (human cervix epitherlial cell, CCL2) 세포는 DMEM/Dulbecco's Modified Eagles Medium 내에 10% Fetal Bovine Serum (FBS) 과 1% penicillin/streptomycin 의 media로 배양하며, Huh7 (human liver cancer cell line, Korea cell line bank, 60104) 과 SNU423 (human liver cancer cell line, Korea cell line bank, 00423) 세포는 RPMI-1640 (Gibco) 내에 10% Fetal Bovine Serum (FBS) 과 1% penicillin/streptomycin 의 media로 배양한다.
mRNA 250ng를 lipofectamine 3000 (Invitrogen, Carlsbad, Calif) 으로 12-well plate 에 transfection 한다.
대조군으로는
1. Human alpha globin A(WO2020/198337 유래 서열 변형):
agtcttctggtccccacagactcagagagaacccacc (서열번호 34)
2. cytochrome b-245 alpha chain CYBA(WO2020/198337):
agtgcgcgcctagcagtgtcccagccgggttcgtgtcgcc (서열번호 35)
3. Ref UTR no. 1(US2020/0208145):
aggaaataagagagaaaagaagagtaagaagaaatataagagccacc (서열번호 36)
4. Ref UTR no. 2(US2020/0208145):
GGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGACCCCGGCGCCGCCACC (서열번호 37)
등을 사용하였다.
Transfection 되어 있는 96 well plate에 20 μL의 Bright-glo luciferase assay reagent를 넣어주고 room temperature에서 10분 동안 장치 후 1분 동안 96 well plate를 shaking 해준다.
GloMax Navigator luminometer를 integration time을 0.3s로 세팅한 후 준비된 plate의 luciferase activity를 측정한다.
측정한 plate에 Dual-glo kit의 stop glo luciferase assay reagent를 20 μL 분주 후, room temperature에서 10분 동안 장치 후 1분 동안 plate를 shaking해준다.
GloMax Navigator luminometer를 이용하여 luciferase activity를 측정한다.
그 결과, 도 4 및 도 5에 기재된 바와 같이 모든 세포주에서 대조군 대비 본 발명의 UTR을 포함한 mRNA의 번역 효율이 월등히 뛰어난 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Green Cross Corporation
Korea University Research and Business Foundation
Mogam Institute for Biomedical Research
<120> 5'-UTR with improved translation efficiency, a synthetic nucleic
acid molecule comprising the same, and a vaccine or therapeutic
composition comprising the same
<130> P21-B116
<160> 37
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_1
<400> 1
aggagaagag agaaaaguaa aauagccacc 30
<210> 2
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_2
<400> 2
aggaguaaaa guaaaauagu aaaagccacc 30
<210> 3
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_3
<400> 3
aggagaaaag aaagaguaaa auaggccacc 30
<210> 4
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_4
<400> 4
aggauuaaaa auagaaagaa uaaggccacc 30
<210> 5
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_5
<400> 5
aggacaacaa acaaaaacaa acuagccacc 30
<210> 6
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_6
<400> 6
aggacagagc acuagaacaa aacagccacc 30
<210> 7
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_7
<400> 7
aggaccacuc ucaaccaaaa ccuagccacc 30
<210> 8
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_8
<400> 8
aggagacacu aacaccccga ccgagccacc 30
<210> 9
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_9
<400> 9
aggaccggaa cacaaaaacu agcagccacc 30
<210> 10
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_10
<400> 10
aggaacuaca cuagccacua aacagccacc 30
<210> 11
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_11
<400> 11
aggacaacua gacagagaca ccgagccacc 30
<210> 12
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_12
<400> 12
aggacacaac acccagacca ccgagccacc 30
<210> 13
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_13
<400> 13
aggacacaac uaccgaacua cucagccacc 30
<210> 14
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_14
<400> 14
aggagaacua guacccaccc gacagccacc 30
<210> 15
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_15
<400> 15
aggagagaaa aaaacaacua cacagccacc 30
<210> 16
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_16
<400> 16
aggagaaaca acuaggacca cagagccacc 30
<210> 17
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_17
<400> 17
aggaccuaaa acaccucgac agcagccacc 30
<210> 18
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_18
<400> 18
aggaaaaaac ucaccucuca gacagccacc 30
<210> 19
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_19
<400> 19
aggagagaaa cuacacagac uagagccacc 30
<210> 20
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_20
<400> 20
aggaacaaca gacucacuca cucagccacc 30
<210> 21
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_21
<400> 21
aggaaaacua aacagaaccu aacagccacc 30
<210> 22
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_22
<400> 22
aggaacagag aacacuagag agcagccacc 30
<210> 23
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_23
<400> 23
aggaccacac agacccaccu acuagccacc 30
<210> 24
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_24
<400> 24
aggaaaccga cuaaaaaccc ucuagccacc 30
<210> 25
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_25
<400> 25
aggaacaaca ccagcagaac ucgagccacc 30
<210> 26
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_26
<400> 26
aggaacaaca gucguaaccc ucuagccacc 30
<210> 27
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_27
<400> 27
aggacccuaa ccaaacccac ucuagccacc 30
<210> 28
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_28
<400> 28
aggacacaac ucuacccgac uacagccacc 30
<210> 29
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_29
<400> 29
aggaacacag ucagcaccaa cacagccacc 30
<210> 30
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_30
<400> 30
aggacacuca gacaacccac acuagccacc 30
<210> 31
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_31
<400> 31
aggaccucaa aaaaaaacuc ucuagccacc 30
<210> 32
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_32
<400> 32
aggacaacag cucacacccc ccuagccacc 30
<210> 33
<211> 30
<212> RNA
<213> UTR_33
<400> 33
aggacccaga acccaccuaa cagagccacc 30
<210> 34
<211> 37
<212> DNA
<213> Human alpha globin A
<400> 34
agtcttctgg tccccacaga ctcagagaga acccacc 37
<210> 35
<211> 40
<212> DNA
<213> CYBA
<400> 35
agtgcgcgcc tagcagtgtc ccagccgggt tcgtgtcgcc 40
<210> 36
<211> 47
<212> DNA
<213> Ref UTR no. 1
<400> 36
aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccacc 47
<210> 37
<211> 57
<212> DNA
<213> Ref UTR no. 2
<400> 37
gggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag accccggcgc cgccacc 57
Claims (18)
- 화학식 (I)에 따른 핵산 서열로 표시되는 염기서열로 구성되는, 단리된 5' -UTR(untranslated region) 폴리뉴클레오타이드:
화학식 (I):
AG[N22]GCCACC.
- 화학식 (II)에 따른 핵산 서열로 표시되는 염기서열로 구성되는, 단리된 5' -UTR(untranslated region) 폴리뉴클레오타이드:
화학식 (II):
AGGA[N19]RGCCACC
여기서, R은 A 또는 G를 의미함.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 5'-UTR은 서열번호 1 내지 33으로 표시되는 염기서열 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 단리된 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드.
- 5' 에서 3' 순서대로
a) 5'-CAP 구조;
b) 제1항 또는 제2항의 5'-UTR 폴리뉴클레오타이드;
c) 하나 이상의 코딩 영역;
d) 3'-비번역된 영역(3'-UTR); 및
e) 10 내지 1000개의 폴리 (A) 테일 또는 폴리 (A) 테일 유사 서열;
을 포함하는 합성 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 5'-CAP 구조는 m7GpppAmpG, m7GpppApG, 및 m7,3'OmeApppG로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 코딩영역은 항원성 단백질, 알레르기성 단백질, 치료용 단백질 및 상기 단백질의 단편, 변이체 또는 유도체로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 암호화하는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제6항에 있어서, 상기 항원성 단백질은 종양 항원, 병원성 항원, 자가항원, 동종항원 및 알레르기성 항원으로부터 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이상인 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제7항에 있어서, 상기 종양 항원은 NYESO-1, HER-2/neu, MAGE-1, Tyrosinase, MUC1, CEA, Mam-A, hTERT, Syalyl-Tn, WT1, alpha-fetopotein, CA-125, gp-100, p53, Ras, Src, EGFRvIII, PSMA, GD2, Bcr-abl, Survivin, PSA, EphA2, PAP, AFP, EpCAM, ALK, Mesothelin, PSCA, MART-1, Melan-A, SCP-1, SPAG9, AKAP4 및 OY-TES-1으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제7항에 있어서, 상기 병원성 항원은 박테리아, 바이러스, 진균 및 원생생물 항원으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제9항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스인 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 폴리 (A) 테일 유사 서열은 우라실(U), 시토신(C) 및 구아닌(G)으로 구성되는 군에서 선택되는 아데닌 이외의 하나 이상의 뉴클레오티드가 복수개의 아데닌 사이 또는 폴리 (A) 테일 말단에 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 합성 핵산 분자는 RNA인 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제12항에 있어서, 상기 RNA는 mRNA, 바이러스 RNA, 자기-복제 RNA 및 레플리콘(replicon) RNA로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 합성 핵산 분자는 하나 이상의 백본 변형, 당 변형 또는 염기 변형된 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 3'-UTR은 β-글로빈 3'UTR; CYBA 3'UTR; 알부민 3'UTR; 성장 호르몬(GH) 3'UTR; VEEV 3'UTR; B형 간염 바이러스(HBV) 3'UTR; α-글로빈 3'UTR; DEN 3'UTR; PAV 보리 황화 위축 바이러스(BYDV-PAV) 3'UTR; 연장 인자 1 α1(EEF1A1) 3'UTR; 망간 과산화물 디스무타제(MnSOD) 3'UTR; 미토콘드리아 H(+)-ATP 신타제의 β서브유닛(β3'UTR; GLUT1 3'UTR; MEF2A 3'UTR; 및 β-F1-ATPase 3'UTR로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 핵산 분자.
- 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항의 합성 핵산 분자를 포함하는 백신 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 합성 핵산 분자는 하나 이상의 지질과 복합체화되어 지질 나노입자 또는 리포좀을 형성하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 백신 조성물은 하나 이상의 어쥬번트 또는 활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210172306A KR20230083893A (ko) | 2021-12-03 | 2021-12-03 | 번역 효율이 향상된 5'-utr, 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신 또는 치료제 조성물 |
PCT/KR2022/019491 WO2023101508A1 (en) | 2021-12-03 | 2022-12-02 | 5'-utr with improved translation efficiency, a synthetic nucleic acid molecule including the same, and a vaccine or therapeutic composition including the same |
ARP220103312A AR127850A1 (es) | 2021-12-03 | 2022-12-02 | 5-utr con mayor eficiencia de traducción, molécula de ácido nucleico sintética que la incluye y vacuna o composición terapéutica que la comprende |
AU2022401495A AU2022401495A1 (en) | 2021-12-03 | 2022-12-02 | 5'-utr with improved translation efficiency, a synthetic nucleic acid molecule including the same, and a vaccine or therapeutic composition including the same |
TW111146294A TW202323527A (zh) | 2021-12-03 | 2022-12-02 | 具有改善的轉譯效率的5'-非轉譯區、包含其的合成核酸分子及包含其的疫苗或治療組合物 |
CA3239776A CA3239776A1 (en) | 2021-12-03 | 2022-12-02 | 5'-utr with improved translation efficiency, a synthetic nucleic acid molecule including the same, and a vaccine or therapeutic composition including the same |
CN202280079917.8A CN118339293A (zh) | 2021-12-03 | 2022-12-02 | 具有改善的转译效率的5'-utr、包含其的合成核酸分子及包含其的疫苗或治疗组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210172306A KR20230083893A (ko) | 2021-12-03 | 2021-12-03 | 번역 효율이 향상된 5'-utr, 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신 또는 치료제 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230083893A true KR20230083893A (ko) | 2023-06-12 |
Family
ID=86612771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210172306A KR20230083893A (ko) | 2021-12-03 | 2021-12-03 | 번역 효율이 향상된 5'-utr, 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신 또는 치료제 조성물 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20230083893A (ko) |
CN (1) | CN118339293A (ko) |
AR (1) | AR127850A1 (ko) |
AU (1) | AU2022401495A1 (ko) |
CA (1) | CA3239776A1 (ko) |
TW (1) | TW202323527A (ko) |
WO (1) | WO2023101508A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7423139B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-09-09 | Insight Biopharmaceuticals Ltd. | High level expression of recombinant human erythropoietin having a modified 5′-UTR |
MX358706B (es) * | 2012-03-27 | 2018-08-31 | Curevac Ag | Moleculas de acido nucleico artificiales que comprenden un top 5´utr. |
EP3240558A1 (en) * | 2014-12-30 | 2017-11-08 | CureVac AG | Artificial nucleic acid molecules |
AU2016287436B2 (en) * | 2015-06-30 | 2022-02-17 | Ethris Gmbh | UTRs increasing the translation efficiency of RNA molecules |
-
2021
- 2021-12-03 KR KR1020210172306A patent/KR20230083893A/ko unknown
-
2022
- 2022-12-02 CN CN202280079917.8A patent/CN118339293A/zh active Pending
- 2022-12-02 AR ARP220103312A patent/AR127850A1/es unknown
- 2022-12-02 CA CA3239776A patent/CA3239776A1/en active Pending
- 2022-12-02 WO PCT/KR2022/019491 patent/WO2023101508A1/en active Application Filing
- 2022-12-02 AU AU2022401495A patent/AU2022401495A1/en active Pending
- 2022-12-02 TW TW111146294A patent/TW202323527A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR127850A1 (es) | 2024-03-06 |
AU2022401495A1 (en) | 2024-06-20 |
CN118339293A (zh) | 2024-07-12 |
TW202323527A (zh) | 2023-06-16 |
CA3239776A1 (en) | 2023-06-08 |
WO2023101508A1 (en) | 2023-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3917503B1 (en) | Methods of preparing lipid nanoparticles | |
Liang et al. | Development and delivery systems of mRNA vaccines | |
JP7332478B2 (ja) | 脂質ナノ粒子製剤 | |
US20210378980A1 (en) | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof | |
JP2021502079A (ja) | RNA配列の適合(Adaptation) | |
AU2018326799A1 (en) | Methods of making lipid nanoparticles | |
ES2973521T3 (es) | Lípidos ionizables para la administración de ácidos nucleicos | |
CN105517566A (zh) | 用于治疗前列腺癌的组合物和疫苗 | |
JP2020514370A (ja) | 組合せ抗癌療法のためのrnaワクチン及び免疫チェックポイント阻害剤 | |
CN105530952A (zh) | 用于治疗肺癌的组合物和疫苗 | |
CN115279743A (zh) | 用于核酸递送的可离子化脂质 | |
WO2022152109A2 (en) | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions | |
JP2016515538A (ja) | 特異的な多価ウイルス様粒子ワクチンおよびその使用 | |
WO2022152141A2 (en) | Polymer conjugated lipid compounds and lipid nanoparticle compositions | |
CN112107680B (zh) | 一种mRNA-脂质体复合物及其应用 | |
AU2022207550A9 (en) | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions | |
KR20230083893A (ko) | 번역 효율이 향상된 5'-utr, 이를 포함하는 합성 핵산 분자 및 이를 포함하는 백신 또는 치료제 조성물 | |
WO2024037578A1 (en) | Composition of lipid nanoparticles | |
WO2024037577A1 (en) | Composition of lipid nanoparticles | |
AU2023274159A1 (en) | COMPOSITION FOR IN-VIVO DELIVERING mRNA CONTAINING MODIFIED NUCLEOTIDE | |
TW202345870A (zh) | 具有延長半衰期之信使核糖核酸 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant |