KR20230080398A - 알츠하이머 질환 치료용 tau 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 tau 펩타이드를 포함하는 펩타이드, 펩타이드 조성물, 면역요법 조성물, 약학적 조성물 및 핵산을 제공한다. 또한, 본 발명은 알츠하이머 질환 또는 tau 축적을 포함하는 기타 질환이 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에서 tau 침착을 소거하거나, 응집을 저해 또는 감소시키는 방법, 뉴런에 의한 흡수를 차단하는 방법, tau를 소거하는 방법 및 tau 시드의 전파를 저해하는 방법을 비롯하여, 개체에서 알츠하이머 질환 또는 적어도 부분적으로 비정상적인 tau 병증 (예를 들어, 신경섬유 덩어리 응집)을 특징으로 하는 기타 질환을 치료 또는 예방을 달성하는 방법을 제공한다. 본 방법은 이러한 환자에 하나 이상의 tau 펩타이드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 8월 7일자 미국 가출원 번호 63/062,971에 대해 우선권의 혜택을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 원용에 의해 본원에 포함된다.
서열
목록에 대한 진술
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기술 분야
본 발명은 면역학 및 의학 기술 분야, 특히 알츠하이머 질환 및 기타 단백질 미스폴딩 질환의 치료에 관한 것이다.
알츠하이머 질환 (AD)은 노인성 치매를 유발하는 진행성 질환이다. 대체적으로, 이 질환은 2개의 범주로 나뉜다: 노년기 (65세 이상)에 발생하는 후기 발병과 노년기 훨씬 이전, 즉 35-60세에 발생하는 조기 발병. 이러한 질환의 유형 2종은 병인이 동일하지만, 어린 나이에 발병하는 경우에는 이상 현상이 더 심각하고 널리 퍼지는 경향을 나타낸다. 이 질환은 2종 이상의 뇌 병변 유형, 즉 신경섬유 덩어리와 노인반을 특징으로 한다. 신경섬유 덩어리는 쌍으로 서로 꼬인 2개의 필라멘트로 이루어진 타우 단백질이 미세소관과 얽혀 세포내 침착된 것이다. 노인반 (즉, 아밀로이드 플라크)은 중심에 세포외 아밀로이드 침착물이 존재하는 최대 150 ㎛ 직경의 무질서한 신경망 영역으로서, 이는 뇌 조직 단편에 대한 현미경 분석을 통해 관찰할 수 있다.
Tau 덩어리 (Tau tangles)는 80 nm의 규칙적인 주기의 나선형으로 쌍으로 감긴 10 nm 직경의 비정상적인 피브릴로 구성된다. 신경섬유 덩어리에서 tau는 분자 상의 특정 부위에 부착된 포스페이트 기로 비정상적으로 인산화된다 (과다 인산화). 신경섬유 덩어리의 심각한 침범은 알츠하이머 질환에서 내후각 피질의 층 II 뉴런, 해마의 CA1 및 구상회 영역 (subicular region), 편도선 및 신피질의 더 깊은 층 (층 III, V I 표재성 VI)에서 관찰된다. Tau 병인은 인지 저하와 관련있는 것으로 알려져 있다.
따라서, 알츠하이머 질환을 예방 또는 치료하기 위한 새로운 요법 및 시약, 특히 환자에 존재하는 tau에 대해 면역 반응을 유발할 수 있는 요법 및 시약이 요구되고 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 3-13개를 포함하는 펩타이드에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 펩타이드는 서열번호 2-19, 서열번호 25-320, 서열번호 411, 서열번호 454, 서열번호 456, 서열번호 458-742, 서열번호 747-749 또는 서열번호 755-776 중 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 tau의 미세소관 결합 영역 (MTBR)(서열번호 1의 잔기 244-372)으로부터 유래하며, 일 예로서, 서열번호 2-19, 서열번호 28-102, 서열번호 185-320 또는 서열번호 458-742 중 하나를 포함하고, 이들은 각각 선택적으로 C-말단 시스테인을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 예를 들어, 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 3-13개, 7-13개, 7-10개 또는 8개를 포함하고; C-말단 -GGC 또는 -GGGC 또는 N-말단 CGG- 또는 CGGG-를 추가로 포함하는, 펩타이드에 관한 것이다. 예를 들어, 펩타이드는 서열번호 777-785 또는 서열번호 786-908의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 펩타이드는 펩타이드의 C-말단 영역 또는 펩타이드의 N-말단 영역에서 담체에 대한 링커를 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어, AA, AAA, KK, KKK, SS, SSS AGAG, GG, GGG, GAGA 및 KGKG의 서열을 함유할 수 있다. 아울러, 담체에 대한 링커는, 존재할 경우, 말단 시스테인 (C)을 함유할 수 있다. C-말단 링커의 예로서, 폴리펩타이드는 NIKHVPG-XXC (서열번호 5)의 아미노산 서열을 함유할 수 있으며, 여기서 XX 및 C는 독립적으로 선택 사항으로서, 존재할 경우 XX는 예를 들어 AA, KK, SS, AGAG, GG, GAGA 또는 KGKG일 수 있다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 N-말단에서 차단된 아민 (blocked amine)을 추가로 포함한다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩타이드를 포함한 면역요법 조성물에 관한 것으로서, 폴리펩타이드는 담체와 연결될 수 있다. 담체는 혈청 알부민, 면역글로불린 분자, 티로글로불린, 오발부민, 파상풍 톡소이드 (TT), 디프테리아 톡소이드 (DT), 디프테리아 독소의 유전자 변형된 교차-반응성 물질, CRM197, 수막구균성 외막 단백질 복합체 (OMPC) 및 헤모필러스 인플루엔자 단백질 D (HiD), rEPA (슈도모나스 에어루지노사 외독소 A), KLH (키홀 림펫 헤모시아닌) 및 플라젤린을 포함할 수 있다.
또한, 아울러, 본 발명의 구현예는 본 발명의 펩타이드 및/또는 면역요법 조성물, 및 하나 이상의 보강제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보강제는 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트, 3 De-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (MPL) 및 이의 합성 유사체, QS-21, QS-18, QS-17, QS-7, TQL-1055, 완전 프로인트 보강제 (CFA), 불완전 프로인트 보강제 (IFA), 수중유 에멀젼 (예, 스쿠알렌 또는 땅콩 오일), CpG, 폴리글루탐산, 폴리라이신, AddaVax™, MF59® 및 이들의 조합일 수 있다. 아울러, 제형은 리포좀 제형, 희석제 또는 다중 항원 제시 시스템 (MAP) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. MAP는 Lys-기반의 수지상 스캐폴드 (Lys-based dendritic scaffold), 헬퍼 T-세포 에피토프, 면역 자극 친지성 모이어티, 세포 침투성 펩타이드, 라디칼 유도 중합, 항원-제시 플랫폼으로서 자가-조립 나노입자 및 금 나노입자 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
아울러, 면역요법 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 다중 항원 제시 시스템 (MAP)을 포함할 수 있다. MAP는 Lys-기반의 수지상 스캐폴드, 헬퍼 T-세포 에피토프, 면역 자극 친지성 모이어티, 세포 침투성 펩타이드, 라디칼 유도 중합, 항원-제시 플랫폼으로서 자가-조립 나노입자 및 금 나노입자 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예는 또한 본 발명의 폴리펩타이드 및 면역요법 조성물을 암호화하는 핵산에 관한 것이다. 핵산은 핵산 및 하나 이상의 보강제를 포함하는 핵산 면역요법 조성물에 포함될 수 있다.
또한, 아울러, 본 발명의 구현예는 개체에서 알츠하이머 질환을 치료하거나 또는 예방을 달성하는 방법, 및 개체에서 알츠하이머 질환이 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에서 tau 응집을 저해 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본 발명의 면역요법 조성물, 핵산 면역요법 조성물 또는 약학적 제형을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회 반복 투여를 포함할 수 있으며, 약 2개월 간격, 약 21일 내지 약 28일 간격, 약 분기별 간격, 약 2년 간격 또는 약 매년 간격으로 반복 투여를 포함할 수 있다.
또한, 아울러, 본 발명의 방법은 동물에서 면역 반응을 유도하는 것에 관한 것이다. 이러한 방법은 동물에, tau에 특이적으로 결합하는 항체를 비롯하여, 면역 반응을 구축하는데 유효한 용법으로, 본 발명의 폴리펩타이드, 면역요법 조성물, 약학적 제형 또는 핵산 면역요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 면역 반응은 tau의 미세소관 영역에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 면역요법 조성물을 함유한 면역화 키트에 관한 것이며, 보강제를 함유할 수도 있으며, 여기서 면역요법 조성물은 제1 용기에, 보강제는 제2 용기에 수용될 수 있다.
또한, 아울러, 본 발명은 본 발명의 핵산 면역요법 조성물을 함유한 키트에 관한 것이며, 보강제를 함유할 수도 있다. 핵산은 제1 용기에, 보강제는 제2 용기에 수용될 수 있다.
본원에 기술된 펩타이드에 대한 구현예들 각각에서, 펩타이드는 언급된 서열들을 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성될 수 있다.
도 1은 기니아피그 혈청에서 tau 단일 펩타이드 면역원 AGHVTQAR (서열번호 453), GYTMHQD (서열번호 454), QIVYKPV (서열번호 2) 및 EIVYKSPV (서열번호 141)에 대한 역가를 비교한 실험 결과를 나타낸 것이다. 모든 면역원은 말레이미드 활성화된 CRM197 담체에 커플링하기 위해 C-말단 링커 GG 및 시스테인을 추가로 포함한다. QS21은 AddaVax 스쿠알렌-기반의 수중유 나노에멀젼 형태의 보강제로서 이용하였다.
도 2는 뮤라인 혈청에서 tau 단일 펩타이드 면역원 CNIKHVPG (서열번호 24)에 대한 역가를 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다. 펩타이드는 N-말단 시스테인을 통해 말레이미드 활성화된 CRM197 담체과 커플링하였다.
도 3은 뮤라인 혈청에서 서열번호 777-785 및 서열번호 963-965로 표시되는 tau 단일 펩타이드 면역원에 대한 역가를 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 뮤라인 혈청에서 서열번호 963, 서열번호 964 및 서열번호 965로 표시되는 tau 단일 펩타이드 면역원에 대한 역가를 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5(A)-(H)는 MTBR1, MTBR2, MTBR3 및 MTBR4에 대한 본 발명의 면역원성 조성물로 백신 접종한 동물에서 다양한 뮤라인 혈청의 결합성을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커 (surrogate marker)로서, VKSKIGSTEGGC (서열번호 777)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다. 도 6-12에서, ● ("neg")은 음성 대조군이다. 도 6에서 샘플 표시, 예를 들어, "1.1", "1.2", "1.3" 및 "1.4"는 펩타이드 구조체 번호 ("1")이고, 마침표 다음 두번째 번호는 동물을 표시한다. 즉, 도 6은 서열번호 777에 해당하는 구조체 1을 이용한 마우스 4마리에 대한 실험 결과를 예시한 것이다.
도 7은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, KSKIGSTEGGC (서열번호 778)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, SKIGSTENGGC (서열번호 779)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, STENLKHQGGC (서열번호 783)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, TENLKHQPGGC (서열번호 784)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, ENLKHQPGGGC (서열번호 785)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 서열번호 778로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 15는 (서열번호 779)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 16은 (서열번호 784)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 17은 (서열번호 785)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 18은 (서열번호 918)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 2는 뮤라인 혈청에서 tau 단일 펩타이드 면역원 CNIKHVPG (서열번호 24)에 대한 역가를 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다. 펩타이드는 N-말단 시스테인을 통해 말레이미드 활성화된 CRM197 담체과 커플링하였다.
도 3은 뮤라인 혈청에서 서열번호 777-785 및 서열번호 963-965로 표시되는 tau 단일 펩타이드 면역원에 대한 역가를 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 뮤라인 혈청에서 서열번호 963, 서열번호 964 및 서열번호 965로 표시되는 tau 단일 펩타이드 면역원에 대한 역가를 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5(A)-(H)는 MTBR1, MTBR2, MTBR3 및 MTBR4에 대한 본 발명의 면역원성 조성물로 백신 접종한 동물에서 다양한 뮤라인 혈청의 결합성을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커 (surrogate marker)로서, VKSKIGSTEGGC (서열번호 777)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다. 도 6-12에서, ● ("neg")은 음성 대조군이다. 도 6에서 샘플 표시, 예를 들어, "1.1", "1.2", "1.3" 및 "1.4"는 펩타이드 구조체 번호 ("1")이고, 마침표 다음 두번째 번호는 동물을 표시한다. 즉, 도 6은 서열번호 777에 해당하는 구조체 1을 이용한 마우스 4마리에 대한 실험 결과를 예시한 것이다.
도 7은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, KSKIGSTEGGC (서열번호 778)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, SKIGSTENGGC (서열번호 779)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, STENLKHQGGC (서열번호 783)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, TENLKHQPGGC (서열번호 784)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, ENLKHQPGGGC (서열번호 785)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 혈청이 세포내 tau 흡수를 차단하는 능력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965)에 대한 항체를 가진 마우스 혈청이 헤파린에의 tau 결합을 차단하는 능력을 측정한 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 서열번호 778로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 15는 (서열번호 779)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 16은 (서열번호 784)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 17은 (서열번호 785)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
도 18은 (서열번호 918)로 백신 접종한 마우스의 혈청 1:500 희석을 이용하여 신선한 냉동 인간 AD 뇌 조직에서의 Tau 병태에 대한 염색 결과를 (우측 패널의 정상 조직과 비교해) 나타낸 것이다.
본 발명은 Tau 펩타이드 하나 이상을 포함하는 펩타이드 조성물 및 면역요법 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 침착 및 응집을 소거 및 형성을 방지하는 방법, tau 응집을 저해 또는 감소시키는 방법, tau의 뉴런에의 결합 및/또는 흡수를 차단하는 방법, 세포들 간의 tau 종의 전달을 저해하는 방법 및 알츠하이머 질환 또는 tau 축적을 가진 기타 질환이 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에서 뇌 영역에서 병태 확산을 저해하는 방법을 비롯하여, 개체에서 알츠하이머 질환 또는 비정상적인 tau 병증 (예, 신경섬유 덩어리 응집)을 적어도 부분적으로 특징으로 하는 기타 질환을 치료하거나 또는 예방을 달성하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 이러한 환자에 하나 이상의 Tau 펩타이드를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다.
여러가지 용어들이 아래에서 정의된다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명확하게 달리 지칭하지 않은 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "화합물" 또는 "하나 이상의 화합물"은 혼합물을 비롯한 복수의 화합물을 망라할 수 있다.
문맥상 달리 명확하지 않은 한, 용어 "약"은 언급된 수치에 대한 표준적인 측정 오차 범위 (예, SEM) 내 수치와 같은, 사소한 편차를 망라한다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 매개변수, 양, 시간적 기간과 같은 측정가능한 수치를 언급하는 경우, 명시된 값으로부터 +/-10% 이하, +/-5% 이하 또는 +/-1% 이하를 망라할 수 있다. 수치 값의 범위 언급은 그 범위를 규정하거나 또는 그 범위에 포함된 모든 정수, 그리고 그 범위 내 정수에 의해 정의되는 모든 하위 범위를 망라한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 통계적인 유의성은 p≤0.05를 의미한다.
하나 이상의 언급된 요소들을 "포함하는" 또는 "함유하는" 조성물 및 방법은 구체적으로 언급되지 않은 다른 요소들을 망라할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드 서열을 "포함하는" 또는 "함유하는" 조성물은 그 서열을 단독으로 가질 수 있거나 또는 다른 서열 또는 성분과 조합하여 가질 수 있다.
개체가 하나 이상의 공지된 위험-인자 (예를 들어, 나이, 유전학적, 생화학적, 가족 병력 및 상황적 노출)를 가지고 있어 위험 인자가 없는 개체와 비교해 질환 발병 위험이 통계학적으로 유의하게 더 높은 수준으로 위험 인자를 가진 상황에 놓이게 된다면, 그 개체는 질환 발병 위험이 증가된 것이다.
용어 "환자"는 무경험 개체에 대한 치료를 비롯해, 예방학적 또는 치료학적 치료를 받는 인간 및 기타 포유류 개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아피그, 토끼 등과 같은 기타 포유류를 비롯하여 치료가 요망되는 임의의 하나의 대상을 지칭한다. 또한, 어떠한 임의의 임상적인 질환 징후가 없는 임상 연구 시험에 참여하는 임의 개체 또는 역학 연구에 참여하는 개체 또는 대조군으로 사용되는 개체 역시 개체로서 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "질환"은 생리학적 기능을 손상시키는 임의의 비정상적인 병태를 지칭한다. 이 용어는 광의적으로 병인의 특성과 관계없이 생리학적 기능이 손상된 모든 장애, 병, 이상, 병증, 질병, 병태 또는 증후군을 망라하기 위해 사용된다.
용어 "증상"은 개체가 지각하는 보행 이상과 같이 질환에 대한 주관적인 증거를 지칭한다. "징후"는 의사에 의해 관찰되는 질환에 대한 객관적인 증거를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다" 및 "치료"는 질환과 관련한 한가지 이상의 증상 또는 작용의 완화 또는 개선, 질환의 한가지 이상의 증상 또는 작용의 방지, 저해, 발병 지연, 질환의 한가지 이상의 증상 또는 작용의 중증도 또는 빈도 감퇴, 및/또는 본원에 기술된 바와 같이 요망되는 결과의 증가 또는 경향을 지칭한다.
용어 "방지", "방지한다" 또는 "방지하는"은, 본원에 사용된 바와 같이, 개체가 펩타이드 또는 면역요법 조성물과 접촉하지 않은 경우와 비교해, 질환 개시 후 임상 증상의 개시를 지연하거나 및/또는 질환 증상을 완화함으로써, 이미 존재하는 tau 병증을 동반한 또는 비-동반한 (1차 및 2차 예방), 질환 개시 전 개체에 본 발명의 펩타이드(들) 또는 면역요법 조성물을 접촉시키는 (예, 투여하는) 것을 지칭하며, 질환 개시에 대한 완전한 억제를 의미하는 것은 아니다. 일부 경우에, 방지는 본 발명의 펩타이드 또는 면역요법 조성물의 투여 후 제한된 시간 동안 이루어질 수 있다. 다른 경우, 방지는 본 발명의 펩타이드 또는 면역요법 조성물의 투여를 포함하는 치료 용법의 기간 동안 이루어질 수 있다.
용어 "감소", "감소한다" 또는 "감소하는"은, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 개체에 존재하거나 또는 개체의 조직에 존재하는 tau의 양적 감소, 또는 개체에 존재하거나 또는 개체의 조직에 존재하는 tau의 양적 증가에 대한 억제를 지칭하며, 이는 개체 또는 개체의 조직에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양적 감소 또는 양적 증가의 억제 (예, 증가율의 감소)를 망라한다. 특정 구현예에서, 개체에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양적 감소 또는 양적 증가의 억제 (예, 증가율의 감소)는, 개체의 중추 신경계 (CNS)에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, 개체에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양적 감소 또는 양적 증가의 억제 (예, 증가율의 감소)는, 개체의 말초에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, 개체에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양적 감소 또는 양적 증가의 억제 (예, 증가율의 감소)는, 개체의 뇌에 존재하거나, 축적되거나, 응집되거나 또는 침착되는 tau의 양을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 감소되는 tau은 tau의 병리학적 형태 (예를 들어, tau의 신경섬유 덩어리, 이형성 신경돌기)이다. 또 다른 구현예에서, 신경퇴행성 질환 및/또는 타우병증에 대한 병리학적 지표가 감소한다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위, 또는 항체가 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 인접 아미노산으로부터 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치되는 비-인접 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 노출시 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매 처리시 해체된다. 에피토프는 전형적으로 아미노산 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12 또는 적어도 13개를 독특한 공간적인 입체구조로 포함한다. 에피토프의 공간적인 입체구조를 확인하는 방법으로는, 예를 들어, X선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명 등이 있다. 예를 들어, Epitope Mapping Protocols, in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E. Morris, Ed. (1996)를 참조한다.
"면역원성 물질" 또는 "면역원" 또는 "항원"은 선택적으로 보강제와 조합하여 동물에 투여하였을 때 자체 또는 이의 변형된/가공된 버전에 대해 면역학적 반응을 일으킬 수 있다. 용어 "면역원성 물질" 또는 "면역원" 또는 "항원"은 적량 ("면역원성 측면에서 유효한 양")으로, 즉 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 유발, 도출, 증대 또는 부스팅할 수 있으며 반응 발생에 의해 인지될 수 있는 (T 세포, 항원) 적량으로 투여하였을 때 "항원성"이거나 또는 "면역원성"인 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질을 포함하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 면역원은 아미노산 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개 또는 적어도 13개를 선형적인 또는 공간적인 입체구조로 포함하는, 펩타이드, 또는 2 이상의 동일한 또는 서로 다른 펩타이드들의 조합일 수 있다.
면역원은 단독으로 또는 조합하여 제공되거나, 또는 (동시에 또는 수회 간격으로 투여될 수 있는) 다른 물질과 연결 또는 접합되는 경우에, 효과적일 수 있다. 면역원성 물질 또는 면역원은 본원에 기술된 바와 같이 담체가 연결된 항원성 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
항원성 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 또는 RNA와 같은 핵산은, DNA 또는 RNA 투여 후 암호화된 펩타이드 또는 폴리펩타이드가 생체내에서 발현되므로, "DNA [또는 RNA] 면역원"으로 지칭된다. 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 백신 벡터로부터 재조합에 의해 발현될 수 있으며, 이는 프로모터에 작동가능하게 연결된 펩타이드 또는 폴리펩타이드 암호화 서열을 포함하는 네이키드 DNA 또는 RNA, 예를 들어, 본원에 기술된 발현 벡터 또는 카세트일 수 있다.
용어 "보강제"는, 항원과 병용 투여시, 항원에 대한 면역 반응을 높이지만, 단독으로 투여하는 경우에는 항원에 대해 면역 반응을 유발하지 않는, 화합물을 지칭한다. 보강제는 림프구 동원, B 및/또는 T 세포의 자극 및 대식세포의 자극 등의 여러 기전에 의해 면역 반응을 높일 수 있다. 보강제는 천연 화합물, 천연 화합물의 변형된 버전 또는 유도체, 또는 합성 화합물일 수 있다.
용어 "펩타이드" 및 "폴리펩타이드"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 연속적인 아미노산 2 이상으로 된 쇄를 지칭한다. 만일 구분한다면, 문맥에서 의미가 명확해진다. 예를 들어, 본원에 기술된 펩타이드 2 이상이 연결되어 이량체 또는 다량체 펩타이드를 형성하는 경우에는, "폴리" 펩타이드 또는 "하나보다 많은 수의" 펩타이드를 나타내기 위해 폴리펩타이드라는 용어를 사용할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제, 보강제 또는 보조제가 약학적 제형의 다른 성분과 혼용가능하고, 이의 수여체에게 실질적으로 유해하지 않은 것을 의미한다.
용어 "면역요법" 또는 "면역 반응"은 수여체에서 tau 펩타이드에 대해 유익한 체액성 (항체 매개) 및/또는 세포성 (항원-특이적인 T 세포 또는 이의 분비 산물에 의해 매개) 반응을 일으키는 것을 의미한다. 이러한 반응은 면역원 (예, tau 펩타이드(들))의 투여에 의해 유발되는 능동 반응일 수 있다. 세포성 면역 반응은 클래스 I 또는 클래스 II MHC 분자와 조합하여 폴리펩타이드 에피토프를 제시함으로써 유발되어, 항원-특이적인 CD4+ T 헬퍼 세포 및/또는 CD8+ 세포독성 T 세포를 활성화한다. 반응은 또한 단핵구, 대식세포, NK 세포, 호염구, 수지상 세포, 성상 세포, 미세아교세포 세포, 호산구 또는 기타 선천 면역의 구성성분의 활성화를 수반할 수 있다. 세포-매개 면역 반응의 존재는 증식 분석 (CD4+ T 세포) 또는 CTL (세포독성 T 림프구) 분석에 의해 결정될 수 있다. 면역원에 대한 보호성 또는 치료학적 효과에 대한 체액성 및 세포성 반응의 상대적인 기여는 면역화된 동계 동물에서 항체 및 T-세포를 각각 단리한 다음 제2 개체에서 보호성 또는 치료학적 효과를 측정함으로써, 구분할 수 있다.
Tau
Tau는 보통 신경 축삭 등에 존재하는 분자량 약 50,000의 단백질로서, 미세소관 안정성에 기여한다. tau 단백질 (또는 τ 단백질)은 유전자 MAPT (미세소관-부속 단백질 tau)로부터 대안적인 스플라이싱에 의해 만들어지는 고-용해성 단백질 이소형 6종으로 구성된 군이다. 이는 주로 축삭에서 미세소관의 안정성을 유지하는 역할을 하며, 중추 신경계 (CNS) 뉴런들에 풍부하게 존재한다. 이는 다른 부위에서는 드물고, CNS 성상 세포 및 희소돌기신경교에서 매우 낮은 수준으로 발현된다. 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 같은 신경계 병태 및 치매는 신경섬유 덩어리로 지칭되는 과인산화된 불용성 응집체를 형성하는가 tau 단백질과 관련 있다. 병원성 tau 종들은 직접적인 세포 결합 및/또는 세포내 축적 및/또는 미스폴딩 개시 (시딩)를 통해 유해한 효과를 유발하며, 세포에서 세포로의 전달을 통해 하나의 세포에서 다른 것으로 전파될 수 있다. 또한, 독성은 신경섬유 덩어리 (NFT)에 의해 발생할 수 있으며, 이는 세포 사멸 및 인지력 감쇠를 유발한다. 그외 타우병증으로는, 예를 들어, 진행성 핵상안근 마비, 피질기저 증후군, 일부 전두측두엽 치매 및 만성 외상성 뇌병증 등이 있다.
펩타이드
면역원
능동 면역화를 위해 사용되는 물질은 환자에서 면역 반응을 유발할 수 있으며, 면역요법으로 작용할 수 있다. 능동 면역화를 위해 사용되는 물질은, 예를 들어, 실험 동물에서 단일클론 항체 구축용으로 사용되는 동일 타입의 면역원일 수 있으며, tau 펩타이드의 영역으로부터 인접 아미노산을 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 그보다 많이 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 면역원은 긴 형태의 tau (서열번호 1)의 잔기 244-400 또는 전장 tau (서열번호 750)의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 3-13개 (예를 들어, 7-13, 5-10, 7-11, 8)를 포함하는 Tau 펩타이드를 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 단편은 비-인산화된다. 일부 구현예들에서, 단편은 세린 (S), 트레오닌 (T), 및/또는 티로신 (Y) 인산화 부위에서 인산화된다.
일부 구현예들에서, 면역원은 컨센서스 모티프 (Q/E)IVYK(S/P)(서열번호 748)로 표시되는 아미노산을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예들에서, 면역원은 X가 임의 아미노산인 컨센서스 모티프 KXXSXXNX(K/H)H (서열번호 747)로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역원은 컨센서스 모티프 SK(I/C)GS (서열번호 749)로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, tau 펩타이드는 서열번호 2-19, 서열번호 25-320, 서열번호 128, 서열번호 411, 서열번호 454, 서열번호 456, 서열번호 458-742, 서열번호 747-749 또는 서열번호 755-776 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예들에서, 면역원은 tau의 미세소관 결합 영역 (MTBR)(서열번호 1의 잔기 244-372)으로부터 유래한 Tau 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 2-19, 서열번호 28-102, 서열번호 185-320, 서열번호 458-742 또는 서열번호 747-749 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예들에서, 면역원은 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성될 수 있다:
QIVYKPV
(서열번호 2),
QIVYKP
(서열번호 3),
NIKHVP
(서열번호 4),
NIKHVPG
(서열번호 5),
HVPGGG
(서열번호 6),
HVPGG
(서열번호 7),
HKPGGG
(서열번호 8),
HKPGG
(서열번호 9),
KHVPGGG
(서열번호 10),
KHVPGG
(서열번호 11),
HQPGGG
(서열번호 12),
HQPGG
(서열번호 13),
VQIINK
(서열번호 14),
VQIINKK
(서열번호 15),
VQIINKKL
(서열번호 16),
QIINK
(서열번호 17),
QIINKK
(서열번호 18),
QIINKKL
(서열번호 19),
EIVYKSP
(서열번호 25),
IVYKSPV
(서열번호 26),
IVYK
(서열번호 27),
QIVYKS
(서열번호 325)
EIVYKS
(서열번호 128)
EIVYKP
(서열번호 411)
GYTMHQD
(서열번호 454),
QGGYTMHQD
(서열번호 456),
VKSKIGSTE
(서열번호 589),
KSKIGSTE
(서열번호 590),
SKIGSTEN
(서열번호 598),
KIGSTENL
(서열번호 605),
IGSTENLK
(서열번호 611),
GSTENLKH
(서열번호 616),
STENLKHQ
(서열번호 620),
TENLKHQP
(서열번호 476),
ENLKHQPG
(서열번호 470),
VKSKIGST
(서열번호 582),
PDLKNVKS
(서열번호 755),
DLKNVKSK
(서열번호 756),
LKNVKSKI
(서열번호 757),
KNVKSKIG
(서열번호 758),
NVKSKIGS
(서열번호 759),
NLKHQPGG
(서열번호 465),
LKHQPGGG
(서열번호 460),
LDLSNVQS
(서열번호 760),
DLSNVQSK
(서열번호 761),
LSNVQSKC
(서열번호 762),
SNVQSKCG
(서열번호 763),
NVQSKCGS
(서열번호 764),
VQSKCGSK
(서열번호 626),
QSKCGSKD
(서열번호 634),
SKCGSKDN
(서열번호 642),
KCGSKDNI
(서열번호 649),
CGSKDNIK
(서열번호 258),
GSKDNIKH
(서열번호 653),
SKDNIKHV
(서열번호 271),
KDNIKHVP
(서열번호 278),
DNIKHVPG
(서열번호 285),
NIKHVPGG
(서열번호 292),
IKHVPGGG
(서열번호 297),
VDLSKVTS
(서열번호 765),
DLSKVTSK
(서열번호 766),
LSKVTSKC
(서열번호 767),
SKVTSKCG
(서열번호 768),
KVTSKCGS
(서열번호 769),
VTSKCGSL
(서열번호 770),
TSKCGSLG
(서열번호 666),
SKCGSLGN
(서열번호 674),
KCGSLGNI
(서열번호 681),
CGSLGNIH
(서열번호 687),
GSLGNIHH
(서열번호 692),
SLGNIHHK
(서열번호 696),
LGNIHHKP
(서열번호 524),
GNIHHKPG
(서열번호 518),
NIHHKPGG
(서열번호 513),
IHHKPGGG
(서열번호 508),
LDFKDRVQ
(서열번호 771),
DFKDRVQS
(서열번호 772),
FKDRVQSK
(서열번호 773),
KDRVQSKI
(서열번호 774),
DRVQSKIG
(서열번호 775),
RVQSKIGS
(서열번호 776),
VQSKIGSL
(서열번호 702),
QSKIGSLD
(서열번호 709),
SKIGSLDN
(서열번호 717),
KIGSLDNI
(서열번호 724),
IGSLDNIT
(서열번호 729),
GSLDNITH
(서열번호 734),
SLDNITHV
(서열번호 738),
LDNITHVP
(서열번호 561),
DNITHVPG
(서열번호 555),
NITHVPGG
(서열번호 551), 및
ITHVPGGG
(서열번호 547).
일부 구현예들에서, 면역원은 서열번호 20-24, 서열번호 312-457 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성되는 Tau 펩타이드를 포함한다. 각각의 tau 서열은 선택적으로 C-말단 시스테인을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역원성 펩타이드는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
QIVYKSV
(서열번호 20),
EIVYKSV
(서열번호 21),
EIVYKPV
(서열번호 22),
CNIKHVP
(서열번호 23),
CNIKHVPG
(서열번호 24),
EAAGHVTQC
(서열번호 449),
EAAGHVTQAR
(서열번호 450),
AAGHVTQAC
(서열번호 451),
AGHVTQARC
(서열번호 452),
AGHVTQAR
(서열번호 453),
QGGYTMHC
(서열번호 455), 및
GGYTMHQC
(서열번호 457).
일부 구현예들에서, 면역원성 펩타이드는 긴 형태의 tau (서열번호 1)의 MTBR1 영역 (서열번호 751)으로부터 유래한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되며, 이들 각각은 C-말단 시스테인, -GGC, C-말단 -GGGC, N-말단 시스테인, CGG- 또는 N-말단 CGGG-을 가진다. 그 예로는 서열번호 777-785, 서열번호 786-793, 서열번호 843-850, 및 서열번호 851-859 등이 있다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 하기 서열을 포함한다:
VKSKIGSTEGGC
(서열번호 777),
KSKIGSTEGGC
(서열번호 778),
SKIGSTENGGC
(서열번호 779),
KIGSTENLGGC
(서열번호 780),
IGSTENLKGGC
(서열번호 781),
GSTENLKHGGC
(서열번호 782),
STENLKHQGGC
(서열번호 783),
TENLKHQPGGC
(서열번호 784), 및
ENLKHQPGGGC
(서열번호 785).
일부 구현예들에서, 면역원성 펩타이드는 긴 형태의 tau (서열번호 1)의 MTBR2 영역 (서열번호 752)으로부터 유래한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되고, 이들 각각은 C-말단 시스테인, -GGC, C-말단 -GGGC, N-말단 시스테인, CGG- 또는 N-말단 CGGG-를 가진다. 그 예로는 서열번호 794-809 및 서열번호 860-875 등이 있다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 하기 서열을 포함한다:
VQSKCGSKGGC
(서열번호 799),
QSKCGSKDGGC
(서열번호 800),
SKCGSKDNGGC
(서열번호 801),
KCGSKDNIGGC
(서열번호 802),
CGSKDNIKGGC
(서열번호 803),
GSKDNIKHGGC
(서열번호 804),
SKDNIKHVGGC
(서열번호 805),
KDNIKHVPGGC
(서열번호 806), 및
DNIKHVPGGGC
(서열번호 807).
일부 구현예들에서, 면역원성 펩타이드는 긴 형태의 tau (서열번호 1)의 MTBR3 영역 (서열번호 753)으로부터 유래한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되고, 이들 각각은 C-말단 시스테인, -GGC, C-말단 -GGGC, N-말단 시스테인, CGG- 또는 N-말단 CGGG-를 가진다. 그 예로는 서열번호 810-825 및 서열번호 876-891 등이 있다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 하기 서열을 포함한다:
VTSKCGSLGGC
(서열번호 815),
TSKCGSLGGGC
(서열번호 816),
SKCGSLGNGGC
(서열번호 817),
KCGSLGNIGGC
(서열번호 818),
CGSLGNIHGGC
(서열번호 819),
GSLGNIHHGGC
(서열번호 820),
SLGNIHHKGGC
(서열번호 821),
LGNIHHKPGGC
(서열번호 822), 및
GNIHHKPGGGC
(서열번호 823).
일부 구현예들에서, 면역원성 펩타이드는 긴 형태의 tau (서열번호 1)의 MTBR4 영역 (서열번호 754)으로부터 유래한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되고, 이들 각각은 C-말단 시스테인, -GGC, C-말단 -GGGC, N-말단 시스테인, CGG- 또는 N-말단 CGGG-를 가진다. 그 예로는 서열번호 826-842 및 서열번호 892-908 등이 있다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 하기 서열을 포함한다:
RVQSKIGSGGC
(서열번호 831),
VQSKIGSLGGC
(서열번호 832),
QSKIGSLDGGC
(서열번호 833),
SKIGSLDNGGC
(서열번호 834),
KIGSLDNIGGC
(서열번호 835),
IGSLDNITGGC
(서열번호 836),
GSLDNITHGGC
(서열번호 837),
SLDNITHVGGC
(서열번호 838),
LDNITHVPGGC
(서열번호 839), 및
DNITHVPGGGC
(서열번호 840).
일부 구현예들에서, 면역원성 펩타이드는, 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한, 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 5-13개를 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 일 구현예에서, 펩타이드는 SKIGSTENLKH (서열번호 909) 또는 이의 변이체를 포함하는 Tau MTBR1 서열 (서열번호 751)로부터 유래한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 10번 위치에 라이신에 대한 이소루신 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 6번 위치에서 티로신에 대한 라이신 또는 루신 치환을 포함하고, 일부 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 7번 위치에서 글루탐산에 대한 아스파르트산 또는 글리신 치환을 포함한다.
일부 구현예들에서, 펩타이드는 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
SKIGSTENLKH
(서열번호 909),
SKIGSTENIKH
(서열번호 910),
SKIGSKDNLKH
(서열번호 911),
SKIGSKENIKH
(서열번호 912),
SKIGSLENLKH
(서열번호 913),
SKIGSLENIKH
(서열번호 914),
SKIGSTDNLKH
(서열번호 915),
SKIGSTDNIKH
(서열번호 916),
SKIGSKDNLKH
(서열번호 917),
SKIGSKDNIKH
(서열번호 918),
SKIGSLDNLKH
(서열번호 919),
SKIGSLDNIKH
(서열번호 920),
SKIGSTGNLKH
(서열번호 921),
SKIGSTGNIKH
(서열번호 922),
SKIGSKGNLKH
(서열번호 923),
SKIGSKGNIKH
(서열번호 924),
SKIGSLGNLKH
(서열번호 925),
SKIGSLGNIKH
(서열번호 926),
일부 구현예들에서, 펩타이드는 SKIGSTDNIKH (서열번호 916), SKIGSKDNIKH (서열번호 918) 또는 SKIGSLDNIKH (서열번호 920)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성된다.
일부 구현예들에서, 펩타이드는 C-말단 시스테인 (-C), -GGC 또는 -GGGC 또는 N-말단 시스테인 (C-), CGG- 또는 CGGG-를 추가로 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성된다.
일부 구현예들에서, 펩타이드는 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
SKIGSTENLKHGGC
(서열번호 927),
SKIGSTENIKHGGC
(서열번호 928),
SKIGSKDNLKHGGC
(서열번호 929),
SKIGSKENIKHGGC
(서열번호 930),
SKIGSLENLKHGGC
(서열번호 931),
SKIGSLENIKHGGC
(서열번호 932),
SKIGSTDNLKHGGC
(서열번호 933),
SKIGSTDNIKHGGC
(서열번호 934),
SKIGSKDNLKHGGC
(서열번호 935),
SKIGSKDNIKHGGC
(서열번호 936),
SKIGSLDNLKHGGC
(서열번호 937),
SKIGSLDNIKHGGC
(서열번호 938),
SKIGSTGNLKHGGC
(서열번호 939),
SKIGSTGNIKHGGC
(서열번호 940),
SKIGSKGNLKHGGC
(서열번호 941),
SKIGSKGNIKHGGC
(서열번호 942),
SKIGSLGNLKHGGC
(서열번호 943),
SKIGSLGNIKHGGC
(서열번호 944),
SKIGSTENLKHGGGC
(서열번호 945),
SKIGSTENIKHGGGC
(서열번호 946),
SKIGSKDNLKHGGGC
(서열번호 947),
SKIGSKENIKHGGGC
(서열번호 948),
SKIGSLENLKHGGGC
(서열번호 949),
SKIGSLENIKHGGGC
(서열번호 950),
SKIGSTDNLKHGGGC
(서열번호 951),
SKIGSTDNIKHGGGC
(서열번호 952),
SKIGSKDNLKHGGGC
(서열번호 953),
SKIGSKDNIKHGGGC
(서열번호 954),
SKIGSLDNLKHGGGC
(서열번호 955),
SKIGSLDNIKHGGGC
(서열번호 956),
SKIGSTGNLKHGGGC
(서열번호 957),
SKIGSTGNIKHGGGC
(서열번호 958),
SKIGSKGNLKHGGGC
(서열번호 959),
SKIGSKGNIKHGGGC
(서열번호 960),
SKIGSLGNLKHGGGC
(서열번호 961),
SKIGSLGNIKHGGGC
(서열번호 962),
CGGSKIGSTDNIKH
(서열번호 963),
CGGSKIGSKDNIKH
(서열번호 964),
CGGSKIGSLDNIKH
(서열번호 965),
CGGGSKIGSTDNIKH
(서열번호 966),
CGGGSKIGSKDNIKH
(서열번호 967), 및
CGGGSKIGSLDNIKH
(서열번호 968).
일부 구현예들에서, 담체에 대한 링커 또는 펩타이드는, 존재할 경우, C-말단 시스테인 (C)을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 N-말단에서 차단된 아민을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 면역원은 폴리펩타이드 C-말단 영역에서 담체에 대한 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 면역원은 폴리펩타이드 N-말단 영역에서 담체에 대한 링커를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역원에서 C-말단 잔기가 IVYKPV, VYKPV, YKPV, KPV 또는 PV일 경우, 링커는 N-말단 글리신이 없는 아미노산 링커이다 (예를 들어, GG, GAGA (서열번호 744)).
일부 구현예들에서, 링커는 아미노산 약 1-10개, 아미노산 약 1-9개, 아미노산 약 1-8개, 아미노산 약 1-7개, 아미노산 약 1-6개, 아미노산 약 1-5개, 아미노산 약 1-4개, 아미노산 약 1-3개, 아미노산 약 2개 또는 아미노산 하나 (1)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 링커는 아미노산 1개, 아미노산 2개, 아미노산 3개, 아미노산 4개, 아미노산 5개, 아미노산 6개, 아미노산 7개, 아미노산 8개, 아미노산 9개 또는 아미노산 10개이다.
일부 구현예들에서, 링커의 아미노산 조성은 천연적인 멀티도메인 단백질에서 발견되는 링커의 조성을 모방할 수 있으며, 특정 아미노산은 전체 단백질에서의 풍부도와 비교해 천연 링커에서 과다 존재하거나, 과소 존재하거나 또는 동등하게 존재한다. 예를 들어, 트레오닌 (Thr), 세린 (Ser), 프롤린 (Pro), 글리신 (Gly), 아스파르트산 (Asp), 라이신 (Lys), 글루타민 (Gln), 아스파라긴 (Asn), 아르기닌 (Arg), 페닐알라닌 (Phe), 글루탐산 (Glu) 및 알라닌 (Ala)이 천연 링커에서 과다 존재한다. 대조적으로, 이소루신 (Ile), 티로신 (Tyr), 트립토판 (Trp), and 시스테인 (Cys)은 과소 존재한다. 일반적으로, 과다 존재하는 아미노산은 천연적으로 암호화된 아미노산의 약 50%를 구성하는 극성 비-하전된 또는 하전된 잔기이고, Pro, Thr 및 Gln이 천연 링커들에서 가장 바람직한 아미노산이다. 예를 들어, Chen, X. et al., "Fusion Protein Linkers: Property, Design and Functionality" Adv Drug Deliv Rev., 15; 65(10): 1357-1369 (2013)을 참조한다.
일부 구현예들에서, 링커의 아미노산 조성은 재조합 단백질에서 통상적으로 발견되는 링커의 조성을 모방할 수 있으며, 이는 일반적으로 유연한 또는 고정된 (rigid) 링커로서 분류될 수 있다. 예를 들어, 재조합 단백질에서 발견되는 유연한 링커는 일반적으로 소형 비-극성 (예, Gly) 또는 극성 (예, Ser 또는 Thr) 아미노산으로 구성되며, 이의 작은 크기는 유연성을 제공하여 연결성 기능성 도메인의 유동성을 허용한다. 예를 들어, Ser 또는 Thr의 포함은 수 분자와 수소 결합을 형성함으로써 수용액에서 링커의 안정성을 유지할 수 있으며, 따라서 링커와 면역원 간의 상호작용을 낮출 수 있다. 일부 구현예들에서, 링커는 Gly 및 Ser 잔기 가닥 ("GS" 링커)을 포함한다. 널리 사용되는 유연한 링커에 대한 예는 (Gly-Gly-Ser)n, (Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 969) 또는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 970)이 있으며, 여기서 n=1-3이다. 카피수 "n"을 조정하여, 예를 들어 면역원성 반응의 극대화를 위해 기능성 면역원 도메인들이 충분히 떨어지게 배치되도록 링커를 최적화할 수 있다. 재조합 융합 단백질에 대해 본원에서 이용할 수 있는 다수의 다른 유연한 링커들이 고안되어 있다. 일부 구현예들에서, 링커는 Gly 및 Ser과 같은 소형 또는 극성 아미노산이 풍부할 수 있지만, 유연성을 유지하기 위해 Thr 및 Ala와 같은 아미노산뿐 아니라 용해성을 개선하기 위해 Lys 및 Glu와 같은 극성 아미노산을 함유한다. 예를 들어, Chen, X. et al., Adv Drug Deliv Rev., 15; 65(10): 1357-1369 (2013)를 참조한다.
일부 구현예들에서, 담체에 대한 링커는 펩타이드 또는 폴리펩타이드 면역원의 N-말단 위치에 포함될 수 있다.
일부 구현예들에서, 링커는 n=1-3인, AA, AAA, KK, KKK, SS, SSS AGAG, GG, GGG, GAGA, KGKG, (GGS)n, (GGGS)n (서열번호 969) 및 (GGGGS)n (서열번호 970) 중 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 펩타이드는 N- 또는 C-말단 시스테인을 추가로 포함하며 (펩타이드가 서열 식별 번호에서 N- 또는 C-말단 시스테인의 존재 유무와 무관하게, 예를 들어, 서열번호 778 (KSKIGSTEGGC)은 추가로 C-말단 시스테인을 가져 KSKIGSTEGGC-C가 될 수 있음), C- 또는 N-말단 링커를 포함하는 일부 구현예는 링커의 C- 또는 N-말단 상에 C- 또는 N-말단 시스테인을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역원 펩타이드는 N-말단에서 차단된 아민을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 2 이상의 tau 펩타이드가 연결되어 tau 폴리펩타이드를 형성한다. 하나 이상의 tau 펩타이드는 인트라-펩타이드 링커 (intra-peptide linker)에 의해 연결될 수 있으며, 링커는 상기 및 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들어, 폴리펩타이드 링커는 제1 펩타이드의 C-말단과 제2 펩타이드의 N-말단 사이에 위치한다. tau 펩타이드는 인트라-펩타이드 링커를 이용해 또는 링커 없이, 임의 순서로 정렬될 수 있다. 예를 들어, 특이적인 tau 펩타이드 ("tau A")가 듀얼 tau 폴리펩타이드의 N-말단 영역에 위치하고, 동일하거나 또는 다른 tau 펩타이드 (이 경우, 서로 다른 tau, "tau B")가 듀얼 폴리펩타이드의 C-말단 영역에 위치할 수 있다. 또한, 이 경우에 tau 펩타이드는 반대 배향성으로 (tau B N-말단에서 tau A) 정렬될 수도 있다. 본원에서 제1 펩타이드 또는 제2 펩타이드에 대한 언급은 tau 면역원 2 이상을 포함하는 구현예에서 tau 펩타이드들의 순서를 나타내고자 하는 것은 아니다.
아울러, tau 펩타이드 또는 tau 폴리펩타이드의 C-말단 영역은 펩타이드 또는 폴리펩타이드에 담체를 접합하기 위한 링커를 함유할 수 있으며, 링커는 상기에서, 그리고 본원에 기술된 바와 같다. 일부 구현예들에서, 링커를 포함하는 tau 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 링커의 C-말단 상에 C-말단 시스테인을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역원 펩타이드는 N-말단에서 차단된 아민을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, tau 펩타이드 또는 폴리펩타이드 중 어느 하나는 링커 없이 C-말단 시스테인 또는 N-말단 시스테인을 가질 수 있다.
tau 펩타이드들이 연결되어 tau 폴리펩타이드를 형성하는 경우, 링커는 절단가능한 링커일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "절단가능한 링커"는, 이러한 절단가능한 링커가 없는 동일한 펩타이드와 비교해, tau 폴리펩타이드가 절단에 의해 (예를 들어, 엔도펩티다제, 프로테아제, 낮은 pH 또는 항원-제시 세포 안 또는 주변에서 발생할 수 있는 임의의 기타 수단에 의해) 각각 분리되는 것을 촉진하거나 또는 민감하게 만들어, 항원-제시 세포에 의해 처리되는, 항원 펩타이드 사이의 임의 링커를 지칭한다. 일부 구현예들에서, 절단가능한 링커는 프로테아제-민감성 다이펩타이드 또는 올리고펩타이드 절단가능한 링커이다. 특정 구현예에서, 절단가능한 링커는 트립신 계열의 프로테아제에 의한 절단에 민감하다. 일부 구현예에서, 면역원에서 C-말단 잔기가 IVYKPV (서열번호 61), VYKPV (서열번호 62), YKPV (서열번호 63), KPV 또는 PV인 경우, 절단가능한 링커는 N-말단 글리신이 없는 아미노산 링커 (예를 들어, GAGA)이다. 일부 구현예들에서, 절단가능한 링커는 아르기닌-아르기닌 (Arg-Arg), 아르기닌-아르기닌-발린-아르기닌 (Arg-Val-Arg-Arg; 서열번호 743), Gly-Ala-Gly-Ala (서열번호 744), Ala-Gly-Ala-Gly (서열번호 745), Lys-Gly-Lys-Gly (서열번호 746), 발린-시트룰린 (Val-Cit), 발린-아르기닌 (Val-Arg), 발린-라이신 (Val-Lys), 발린-알라닌 (Val-Ala) 및 페닐알라닌-라이신 (Phe-Lys) 등의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 절단가능한 링커는 아르기닌-아르기닌 (Arg-Arg)이다.
본 발명의 일부 구현예들에서, tau 폴리펩타이드는 QIVYKPV (서열번호 2), 또는 NIKHVP (서열번호 4), 또는 NIKHVPG (서열번호 5), 또는 EIVYKSV (서열번호 21)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 XX는 선택적으로 서열번호 2, 4, 5 또는 21의 C-말단 단편에 부착되고, 시스테인은 선택적으로 서열번호 2, 4, 5 또는 21의 C-말단 단편에 부착되거나, 또는 XX가 존재할 경우, XX의 C-말단 단편에 부착된다. XX는 AA, KK, SS, AGAG (서열번호 745) 및 KGKG (서열번호 746)일 수 있으며, 일부 구현예들에서 GG 또는 GAGA (서열번호 744)일 수 있다.
일부 구현예들에서, 듀얼 tau 폴리펩타이드는 다음과 같다:
[제1 펩
타이드
]-[링커 1]-[제2
펩타이드
]-[링커 2]-[
Cys
],
여기서, 제1 펩타이드는 Tau 펩타이드이고, 제2 펩타이드는 동일하거나 또는 다른 tau 펩타이드이며, 각각의 링커 1, 링커 2 및 [Cys]은 선택 사항으로 링커 1과 링커 2는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
tau 펩타이드에 대한 예로는 서열번호 2-742, 서열번호 747-749, 및 서열번호 755-968 중 어느 하나를 포함한다.
[링커 1]은 선택적이며, 존재할 경우, 상기에서 그리고 본원에 기술된 링커 또는 절단가능한 링커일 수 있다. [링커 2]는 선택적이며, 존재할 경우, 상기에 그리고 본원에 기술된 링커를 포함한다. Cys는 선택적이며, 이를 이용해 폴리펩타이드를 담체와 접합시킬 수 있다.
일부 구현예들에서, 듀얼 tau 폴리펩타이드는 다음과 같다:
[
Cys
]-[링커 1]-[제1 펩
타이드
]-[링커 2]-[제2
펩타이드
],
여기서, 제1 펩타이드는 Tau 펩타이드이고, 제2 펩타이드는 동일하거나 또는 다른 tau 펩타이드이며, 각각의 링커 1, 링커 2 및 [Cys]은 선택 사항으로 링커 1과 링커 2는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
[링커 1]은 선택적이며, 존재할 경우, 상기에 그리고 본원에 기술된 링커 또는 절단가능한 링커일 수 있다. [링커 2]는 선택적이며, 존재할 경우, 상기에 그리고 본원에 기술된 링커를 포함한다. Cys는 선택적이며, 이를 이용해 폴리펩타이드를 담체와 접합시킬 수 있다.
펩타이드
-
담체
면역원
Tau 펩타이드 (및 이의 폴리펩타이드)는 본 발명에 따른 면역원이다. 일부 구현예들에서, 본원에 기술된 펩타이드는 면역 반응의 유발을 보조하기 위해 적절한 담체와 연결될 수 있다. 이에, 본 발명의 하나 이상의 펩타이드가 담체와 연결될 수 있다. 예를 들어, tau 펩타이드는 전술한 및 본원에 기술된 바와 같이 링커를 사용해 또는 링커 없이 담체에, 선택적으로 링커의 C-말단 단편의 C-말단 시스테인에 또는 링커의 N-말단 단편의 N-말단 시스테인에서 연결될 수 있으며, 만일 링커가 없을 경우에는 펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에서 각각 연결될 수 있다. 예를 들어, 각각의 tau 펩타이드는 스페이서 아미노산 (예를 들어, Gly-Gly, Ala-Ala, Lys-Lys, Ser-Ser, Gly-Ala-Gly-Ala, Ala-Gly-Ala-Gly, or Lys-Gly-Lys-Gly)과 함께 또는 스페이서 없이, 선택적으로 C-말단 또는 N-말단 시스테인에서 담체와 연결되어, 펩타이드(들)와 담체 사이에 링커를 제공한다.
적합한 담체로는, 비-제한적으로 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린 분자, 티로글로불린, 오발부민, 파상풍 톡소이드, 또는 기타 병원성 박테리아 유래 톡소이드, 예를 들어, 디프테리아 (예를 들어, CRM197), E. coli, 콜레라 또는 H. pylori, 또는 약독화된 톡신 유도체 등이 있다. T 세포 에피토프 Z시 적합한 담체 분자이다. 일부 접합체는 본 발명의 펩타이드 면역원을 면역자극성 폴리머 분자 (예를 들어, 트리팔미토일-S-글리세린 시스테인 (Pam3Cys), 만난 (만노스 폴리머), 또는 글루칸 (β 1-2 폴리머)), 사이토카인 (예를 들어, IL-1, IL-1 α 및 β 펩타이드, IL-2, γ-INF, IL-10, GM-CSF), 및 케모카인 (예를 들어, MIP1-α 및 β, 및 RANTES)과 연결함으로써 형성될 수 있다. 추가적인 담체로는 바이러스-유사 입자를 포함한다. 일부 조성물의 경우, 면역원성 펩타이드는 또한 화학적 가교에 의해 담체와 연결될 수 있다. 면역원을 담체와 연결하는 기법은 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜티오)프로피오네이트 (SPDP), 및 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트 (SMCC)(펩타이드에 설프하이드릴 기가 없을 경우, 시스테인 잔기를 부가함으로써 제공될 수 있음)를 이용한 다이설파이드 연결 형성을 포함한다. 이러한 시약은 시약 자체와 한 단백질의 펩타이드 시스테인 간의 다이설파이드 연결, 라이신 상의 엡실론-아미노를 통한 아미드 연결, 또는 다른 아미노산의 기타 유리 아미노 기를 통한 아미드 연결을 형성한다. 일부 구현예들에서, 화학적 가교는 N-하이드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르와 브로모아세틸 반응성 기를 통한 아민-설프하이드릴 접합을 위한 짧은 (6.2Å) 교차-링커인, SBAP (숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트)의 이용을 포함할 수 있다. 이러한 다양한 다이설파이드/아미드-형성 물질들은 Jansen et al., "Immunotoxins: Hybrid Molecules Combining High Specificity and Potent Cytotoxicity" Immunological Reviews 62:185-216 (February 1982)에 기술되어 있다. 기타 2 관능성 커플링제는 다이설파이드 연결보다는 티오에테르를 형성한다. 이들 티오-에테르 형성 물질 다수가 상업적으로 이용가능하며, 6-말레이미도카프로익산, 2-브로모아세트산 및 2-요오도아세트산, 4-(N-말레이미도-메틸)사이클로헥산-1-카르복시산의 반응성 에스테르를 포함한다. 카르복시 기는 숙신이미드 또는 1-하이드록실-2-니트로-4-설폰산, 소듐 염과 조합하여 활성화될 수 있다. 바이러스-유사 입자 (VLP)는 또한 슈도비리온 또는 바이러스-유래 입자로 지칭되는 것으로서, 정의된 구형의 대칭적인 VLP로 생체내 자가-조립할 수 있는 바이러스 캡시드 및/또는 외막 단백질 다수 카피로 구성된 서브유닛 구조를 나타낸다 (Powilleit, et al., (2007) PLoS ONE 2(5):e415). 대안적으로, 펩타이드 면역원은 pan DR 에피토프 ("PADRE")와 같이 MHC 클래스 II 분자의 큰 부분에 결합할 수 있는 하나 이상의 인공적인 T 세포 에피토프에 연결될 수 있다. Pan DR-결합성 펩타이드 (PADRE)는 US 5,736,142, WO 95/07707 및 Alexander, et al, Immunity, 1:751-761 (1994)에 기술되어 있다.
활성 면역원은 면역원의 복수 카피가 단일 공유 분자로서 담체 상에 존재하는 다중체 형태로 제시될 수 있다. 일부 구현예들에서, 담체는 tau 펩타이드의 다양한 형태를 포함한다. 예를 들어, 면역원의 tau 펩타이드는 여러 tau 항원들을 여러가지 순서로 가진 폴리펩타이드를 포함할 수 있거나, 또는 인트라-펩타이드 링커 및/또는 담체에 대한 링커와 함께 또는 링커 없이 제시될 수 있다.
일부 조성물에서, 면역원성 펩타이드는 담체와의 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 일부 조성물의 경우, 면역원성 펩타이드는 담체의 아미노 말단, 카르복시 말단 또는 내부에서 연결될 수 있다. 일부 조성물의 경우, 담체는 CRM197이다. 일부 조성물의 경우, 담체는 디프테리아 톡소이드이다.
핵산
본 발명은 본원에 기술된 바와 같이 임의의 tau 펩타이드를 암호화하는 핵산을 추가로 제공한다. 본원에 기술된 바와 같은 핵산 면역요법 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 tau 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성된다. 예를 들어, tau 펩타이드는 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래하는 아미노산 3-13개 (예를 들어, 7-13, 5-10, 7-11, 8)로 이루어진 서열을 포함할 수 있다. 이에, 비-제한적인 예로서, 서열번호 2-742, 서열번호 747-749 또는 서열번호 755-968 중 어느 하나를 암호화하는 하나 이상의 핵산은 본 발명의 면역원 및 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 펩타이드 서열은 동일한 또는 분리된 핵산 서열에 의해 암호화될 수 있다. 일부 구현예들에서, 핵산 서열은 또한 본원에 기술된 바와 같이 담체에 대한 링커 및/또는 N- 또는 C-말단 시스테인을 암호화할 수 있다. 아울러, 단일한 핵산 서열이 2 이상의 tau 펩타이드를 암호화하는 경우, 서열은 또한 본원에 기술된 바와 같은 링커를 암호화할 수 있다. 본원에 기술된 핵산 조성물 (약학적 조성물)은 알츠하이머 질환을 치료하거나 또는 알츠하이머 질환에 대한 예방 및/또는 방지를 달성하는 방법에 이용할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 핵산 면역요법 조성물은 뇌 tau를 감소시키기 위한 조성물을 제공한다.
면역원을 암호화하며 백신으로 사용되는 DNA와 같은 핵산은, 암호화된 폴리펩타이드가 DNA 투여 후 생체내에서 발현되므로 "DNA 면역원" 또는 "DNA 백신"으로 지칭할 수 있다. DNA 백신은, 대상 단백질을 암호화하는 DNA를 벡터 (플라스미드 또는 바이러스)에 통합하고; 그 벡터를 개체에 투여하고; 개체의 면역 시스템을 자극하기 위해 벡터가 투여된 개체에서 대상 단백질을 발현시킴으로써, 이것이 암호화하는 대상 단백질에 대한 항체를 개체에서 유도하는 것으로 의도된다. DNA 백신은 투여 후 장기간 개체의 체내에 잔류하며, 암호화된 단백질을 계속 천천히 생산한다. 따라서, 과도한 면역 반응을 회피할 수 있다. DNA 백신은 또한 유전자 조작 기법을 이용해 변형할 수 있다. 선택적으로, 이러한 핵산은 신호 펩타이드를 추가로 암호화하고, 펩타이드에 연결된 신호 펩타이드와 함께 발현될 수 있다. 핵산의 코딩 서열은 프로모터, 인핸서, 리보솜 결합부, 전사 종결 신호 등과 같은 코딩 서열의 발현을 보장하도록 조절 서열과 작동가능하게 연결될 수 있다. tau를 암호화하는 핵산은 단리된 형태로 구축하거나 또는 하나 이상의 벡터에 클로닝할 수 있다. 핵산은, 예를 들어 중첩되는 올리고뉴클레오티드의 PCR 또는 고상 합성에 의해 합성할 수 있다. 핵산, 링커 및/또는 절단가능한 링커를 가진 및 가지지 않은, 그리고 단백질 기반의 담체를 함유한 또는 비-함유한, tau 펩타이드 및 tau 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은, 하나의 인접한 핵산으로서, 예를 들어 발현 벡터로 연결될 수 있다.
DNA는 RNA보다 더 안정적이지만 항-DNA 항체의 유도와 같이 일부 잠재적인 안전성 위험을 가지고 있으므로, 일부 구현예들에서, 핵산은 RNA이다. 면역원을 암호화하고 백신으로서 사용되는 RNA 핵산은 암호화된 폴리펩타이드가 RNA 투여 후 생체내에서 발현되므로, "RNA 면역원" 또는 "RNA 백신" 또는 "mRNA 백신"으로 언급할 수도 있다. 리보핵산 (RNA) 백신은 개체의 세포 기구가 하나 이상의 대상 폴리펩타이드(들)를 생산하도록 안전하게 지시할 수 있다. 일부 구현예들에서, RNA 백신은 비-복제성 mRNA (메신저-RNA) 또는 바이러스 유래의 자기-증폭성 RNA일 수 있다. mRNA-기반의 백신은 대상 항원을 암호화하고 5' 및 3' 비-번역 영역 (UTR)을 함유하는 반면, 자기-증폭성 RNA는 항원뿐 아니라 세포내 RNA 증폭 및 풍부한 단백질 발현을 구현하는 바이러스 복제 기구도 암호화한다. 시험관내 전사된 mRNA는 선형 DNA 주형으로부터 T7, T3 또는 Sp6 파지 RNA 중합효소에 의해 만들어질 수 있다. 생성된 산물은 본원에 기술된 대상 펩타이드를 암호화하는 오픈 리딩 프래임에 함유될 수 있으며, 그 측면에 5'- 및 3'-UTR 서열, 5' 캡 및 폴리(A) 꼬리가 존재한다. 일부 구현예들에서, RNA 백신은 트랜스-증폭되는 RNA를 포함할 수 있다 (예를 들어, Beissert et al., Molecular Therapy January 2020 28(1):119-128 참조). 특정 구현예에서, RNA 백신은 본원에 기술된 바와 같이 Tau 펩타이드를 암호화하며, Tau 펩타이드를, 특히 미성숙 항원 제시 세포와 같은 세포에 전달하였을 때 발현할 수 있다. 또한, RNA는 면역 자극 인자와 같은 다른 폴리펩타이드 서열을 암호화하는 서열을 함유할 수도 있다. 일부 구현예들에서, RNA 백신의 RNA는 변형된 RNA일 수 있다. RNA 맥락에서 용어 "변형된"은 RNA에 본래 존재하지 않는 RNA의 임의 변형을 함유할 수 있다. 예를 들어, 변형된 RNA는 5'-캡을 가진 RNA를 지칭할 수 있으며; 그러나, RNA는 추가의 변형을 포함할 수 있다. 5'-캡은 부착시 RNA를 안정화하는 능력을 가지도록 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 추가의 변형은 자연 생성 폴리(A) 꼬리의 연장 또는 절단, 또는 5'- 또는 3'-비번역 영역 (UTR)의 변이일 수 있다. 일부 구현예들에서, 예를 들어 RNA 또는 mRNA 백신은 개체에서 항원 특이적인 면역 반응을 구축하기에 유효한 양으로 제형화된다. 예를 들어, RNA 백신 제형은 tau 항원에 대해 개체의 체액성 및/또는 세포성 면역 시스템을 자극하기 위해 개체에 투여되며, 따라서 하나 이상의 보강제(들), 희석제, 담체, 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, tau 항원에 대한 보호성 및/또는 치료학적 면역 반응을 유발하기 위해 임의의 적절한 경로를 통해 개체에 적용된다.
분자 생물학의 일반적인 방법을 기술한 기본적인 문헌으로는 Sambrook, J et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Ausubel, F M et al. Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Wiley-Interscience, New York, (current edition); Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990); Glover, D M, ed, DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II, IRL Press, 1985; Albers, B. et al., Molecular Biology of the Cell, 2nd Ed., Garland Publishing, Inc., New York, N.Y. (1989); Watson, J D et al., Recombinant DNA, 2nd Ed., Scientific American Books, New York, 1992; and Old, R W et al., Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering, 2nd Ed., University of California Press, Berkeley, Calif. (1981) 등이 있으며, 이들 문헌은 원용에 의해 본원에 포함된다.
핵산의 조작 기법, 예를 들어 서열 돌연변이 유발, 서브-클로닝, 프로브 표지, 서열분석, 혼성화 등과 같은 기법들은 과학 문헌 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있다. 예를 들어, Sambrook, ed., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (2ND ED.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, (1989); CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Ausubel, ed. John Wiley & Sons, Inc., New York (1997); LABORATORY TECHNIQUES IN BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY: HYBRIDIZATION WITH NUCLEIC ACID PROBES, Part I. Tijssen, ed. Elsevier, N.Y. (1993)을 참조한다.
핵산, 벡터, 캡시드, 폴리펩타이드 등은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 여러가지 일반적인 수단들 중 임의 수단에 의해 분석 및 정량할 수 있다. 이러한 것으로는, 예를 들어, NMR, 분광광도측정, 방사선 촬영, 전기영동, 모세관 전기영동, 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 박막 크로마토그래피 (TLC), 및 과다-확산 크로마토그래피, 다양한 면역학적 방법, 예를 들어 유체 또는 겔 침강소 반응, 면역확산, 면역-전기영동, 방사성면역분석 (RIA), 효소-연결된 면역흡착 분석 (ELISAs), 면역형광 분석, 서든 분석, 노든 분석, 점-블롯 분석, 겔 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE), RT-PCR, 정량적인 PCR, 기타 핵산 또는 표적 또는 신호 증폭 방법, 방사선 표지, 섬광 계수 (scintillation counting) 및 친화성 크로마토그래피와 같은, 생화학적 분석 방법 등이 있다.
약학적
조성물
본원에 기술된 펩타이드 및 면역원 각각은 흔히 약제학적으로 허용가능한 보강제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여되는 약학적 조성물로 존재할 수 있다. 보강제는 펩타이드를 단독으로 이용한 경우와 비교해 유도되는 항체의 결합 친화성 및/또는 유도된 항체의 역가를 증가시킨다. 면역 반응을 발생시키기 위해 다양한 보강제를 본 발명의 면역원과 조합하여 이용할 수 있다. 일부 보강제는 반응의 정성적인 형태에 영향을 미치는 입체구조 변화를 면역원에서 유발하지 않으면서, 면역원에 대한 고유한 반응을 증가시킨다. 보강제는 천연 화합물, 천연 화합물의 변형된 버전 또는 유도체, 또는 합성 화합물일 수 있다.
일부 보강제는 알루미늄 하이드록사이드 및 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄 염, 3 De-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (MPLTM)(GB 2220211 (RIBI ImmunoChem Research Inc., Hamilton, Montana, now part of Corixa)이다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, MPL은 MPL의 자연 및 합성 버전을 지칭한다. 합성 버전에 대한 예로는 PHAD®, 3D-PHAD® 및 3D(6A)-PHAD® (Avanti Polar Lipids (Croda), Alabaster, Alabama) 등이 있다.
QS-21은 남아메리카에서 발견되는 퀼리아 사포나리아 몰리나 (Quillaja Saponaria Molina)의 수피로부터 단리된 트리테르펜 글리코시드 또는 사포닌이다 (Kensil et al., in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (eds. Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995) 참조). QS-21 제품으로는 Stimulon® (Antigenics Inc., New York, NY; now Agenus, Inc. Lexington, MA) 및 QS-21 백신 보강제 (Desert King, San Diego, CA) 등이 있다. QS-21은 US 5,057,540 및 US 8,034,348에서 기술, 특정화 및 평가된 바 있으며, 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 아울러, QS-21은 다양한 투여량으로 여러 임상 실험에서 평가되었다. NCT00960531 (clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00960531), Hull et al., Curr Alzheimer Res. 2017 Jul; 14(7): 696-708 (다양한 용량의 백신 ACC-001을 이용해 QS-21 50 mcg 평가); Gilman S, et al., "Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial", AN1792(QS-21)-201 Study Team. Neurology. 2005 May 10; 64(9):1553-62; Wald A, et al., "Safety and immunogenicity of long HSV-2 peptides complexed with rhHsc70 in HSV-2 seropositive persons" Vaccine 2011. November 3; 29(47):8520-8529; and Cunningham et al., "Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older." NEJM. 2016 Sep 15; 375(11):1019-32. Vaccine 2011. November 3;29(47):8520-8529를 참조한다. QS-21은 SHINGRIX 등의 FDA 허가된 백신들에 이용된다. SHINGRIX는 QS-21 50 mcg을 함유한다. 특정 구현예에서, QS-21의 함량은 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍이다.
TQL1055은 QS-21의 유사체이다 (Adjuvance Technologies, Lincoln, NE). 반-합성 TQL1055는 QS-21과 비교해 순도가 높고, 안정성이 증가되고, 국소 관용성이 낮고, 전신 관용성이 낮은 것으로 특정되어 있다. TQL1055는 US20180327436A1, WO2018191598A1, WO2018200656A1 및 WO2019079160A1에서 기술, 특정화 및 평가되었으며, 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. US20180327436A1은 TQ1055가 20 ㎍ QS-21보다 2.5배 이상 우수함을 교시하고 있지만, 50 ㎍ TQ1055 이상에서는 개선되지 않았다. 그러나, QS-21과는 다르게, TQL1055 용량 증가에 따른 RBC 용혈 또는 체중 감소를 증가시키지 않는다. WO2018200656A1은 최적량의 TQ1055를 이용해, 항원의 양을 낮출 수 있으며, 우수한 역가를 달성할 수 있음을, 교시하고 있다. 특정 구현예에서, TQL1055의 함량은 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍이다.
기타 보강제는, 선택적으로 모노포스포릴 지질 A (Stoute et al., N. Engl . J. Med. 336, 86-91 (1997)), 플루로닉 폴리머 및 미코박테리아 사균과 같은 면역 자극제와 조합한, 수중유 에멀젼 (예, 스쿠알렌 또는 땅콩 오일)를 포함한다. Ribi 보강제는 수중유 유제이다. Ribi는 Tween 80을 함유한 식염수로 유화된 대사가능한 오일 (스쿠알렌)을 포함한다. Ribi는 또한 면역자극제로서 작용하는 정제된 미코박테리아 생산물 및 박테리아 모노포스포릴 지질 A를 포함하고 있다. 기타 보강제로는 CpG 올리고뉴클레오티드 (WO 98/40100), 사이토카인 (예를 들어, IL-1, IL-1 α 및 β 펩타이드, IL-2, γ-INF, IL-10, GM-CSF), 케모카인 (예를 들어, MIP1-α 및 β, 및 RANTES), 사포닌, RNA, 및/또는 TLR4 작용제 (예를 들어, MPL 및 합성 MPL 분자와 같은 TLR4 작용제), 아미노알킬 글루코스아미니드 포스페이트 및 기타 TLR 작용제 등이 있을 수 있다. 보강제는 활성 물질과 함께 치료학적 조성물의 구성성분으로서 투여할 수 있거나, 또는 치료학적 물질을 투여하기 전, 이와 동시에 또는 투여한 후 분리하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예들에서, 보강제는 QS-21 (Stimulon™)이다. 일부 조성물의 경우, 보강제는 MPL이다. 특정 구현예에서, MPL의 양은 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍이다. 일부 조성물의 경우, 보강제는 TQL1055이다. 특정 구현예에서, TQL1055의 양은 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍이다. 일부 조성물의 경우, 보강제는 QS21이다. 특정 구현예에서, QS21의 양은 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍이다. 일부 조성물의 경우, 보강제는 MPL과 QS-21의 조합이다. 일부 조성물의 경우, 보강제는 MPL과 TQL1055의 조합이다. 일부 조성물의 경우, 보강제는 리포좀 제형일 수 있다.
아울러, 본 발명의 일부 구현예는 다중 항원 제시 시스템 (MAP)을 포함할 수 있다. 다중 항원-제시 펩타이드 백신 시스템은 통상적인 백신 (즉, 약독화된 생균, 사균 또는 비활성화된 병원체), 담체 단백질 및 세포독성 보강제와 관련한 유해 효과를 방지하도록 개발되어 있다. 다중 항원 제시 펩타이드 백신 시스템을 개발하기 위해 주요 접근 방식 2종이 적용된다: (1) 기능성 구성성분, 예를 들어, T-세포 에피토프, 세포-침투성 펩타이드 및 친지성 모이어티의 첨가; 및 (2) 크기-규정된 나노물질, 예를 들어 자기-조립 펩타이드, 비-펩타이드성 덴드리머, 및 금 나노입자를 항원-제시 플랫폼으로 이용한 합성 방식. 다중 항원성 펩타이드 (MAP) 시스템의 사용은 서브유닛 펩타이드 백신의 낮은 면역원성을 때때로 개선할 수 있다. MAP 시스템의 경우, 항원성 펩타이드 여러 카피가 비-면역원성 Lys-기반의 수지상 스캐폴드의 α 및 ε-아미노 기에 동시에 결합하여, 변성에 대한 안정성을 부여하는 것을 보조함으로써, 면역 세포에 의한 분자 인지 강화 및 소형 항원 펩타이드 단독과 비교해 더 강한 면역 반응의 유도를 제공한다. 일부 조성물의 경우, MAP는 Lys-기반의 수지상 스캐폴드, 헬퍼 T-세포 에피토프, 면역 자극 친지성 모이어티, 세포 침투성 펩타이드, 라디칼 유도 중합, 항원-제시 플랫폼으로서 자가-조립 나노입자 및 금 나노입자 중 하나 이상을 포함한다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 바람직하게는 무균성이고 실질적으로 등장성이며, GMP 환경에서 제조된다. 약학적 조성물은 단위 투약 형태 (즉, 단일 투여를 위한 투여량)로 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 이용해 제형화할 수 있다. 제형은 선택한 투여 경로에 따라 결정된다. 주사하는 경우, 본 발명의 펩타이드는 수성 용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거액 또는 생리 식염수 또는 (주사 부위에서 불편함을 완화하기 위한) 아세테이트 완충제 등의 생리학적으로 적절한 완충제 중에 제형화할 수 있다. 용액은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제형제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 펩타이드 조성물은 적절한 비히클, 예를 들어 무균 발열원 제거 수 (pyrogen-free water)를 이용해 사용하기 전 구성하기 위한 동결건조된 형태일 수 있다.
펩타이드 (및 선택적으로 펩타이드(들)에 융합된 담체)는 또한 펩타이드(들)를 암호화하는 핵산 형태로 투여되며, 개체 체내에서 인 시추로 발현될 수 있다. 면역원을 암호화하는 핵산 분절은 전형적으로 개체의 의도한 표적 세포에서 DNA 분절의 발현을 허용하는, 프로모터 및 인핸서 등의 조절 인자와 연결된다. 혈액 세포에서 발현하는 경우, 면역 반응을 유도하기에 바람직한 바와 같이, 예를 들어 경쇄 또는 중쇄 면역글로불린 유전자로부터 유래한 프로모터 및 인핸서 또는 CMV 주요 중간 초기 프로모터 및 인핸서가 발현을 인가하는데 적합한다. 연결되는 조절 인자 및 암호화 서열은 흔히 벡터에 클로닝된다.
DNA 및 RNA는 네이키드 형태 (즉, 콜로이드 또는 캡슐화 물질이 없는 형태)로 전달될 수 있다. 대안적으로, 레트로바이러스 시스템 (예를 들어, Boris-Lawrie and Temin, Cur. Opin . Genet. Develop. 3(1):102-109 (1993)); 아데노바이러스 벡터 (예를 들어, Bett et al, J. Virol. 67(10);5911-21 (1993)); 아데노-부속 바이러스 벡터 (예를 들어, Zhou et al., J. Exp. Med. 179(6):1867-75 (1994)), 폭스 과 유래 바이러스 벡터, 예를 들어 백시니아 바이러스 및 조류 폭스 바이러스, 신드비스 및 셈리키 포레스트 바이러스 (예를 들어, Dubensky et al., J. Virol. 70(1):508-519 (1996)), 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (US 5,643,576) 및 랍도바이러스, 예를 들어 수포성 구내염 바이러스 (WO 96/34625) 및 파필로마바이러스 (WO 94/12629; Ohe et al., Human Gene Therapy 6(3):325-333 (1995); 및 Xiao & Brandsma, Nucleic Acids. Res. 24(13):2620-2622 (1996))로부터 유래한 등의 알파 바이러스 속으로부터 유래한 바이러스 벡터를 비롯하여, 여러가지 바이러스 벡터 시스템을 이용할 수 있다.
면역원을 암호화하는 DNA 및 RNA, 또는 이를 함유한 벡터는 림포좀, 나노입자 또는 지단백질 복합체로 패킹될 수 있다. 적절한 다른 폴리머로는, 예를 들어, 프로타민 리포좀, 다당류 입자, 양이온성 나노에멀젼, 양이온성 폴리머, 양이온성 폴리머 리포좀, 양이온성 지질 나노입자, 양이온성 지질, 콜레스테롤 나노입자, 양이온성 지질-콜레스테롤, PEG 나노입자 또는 덴드리머 나노입자 등이 있다. 추가적인 적절한 지질 및 관련 유사체들은 US 5,208,036, US 5,264,618, US 5,279,833 및 US 5,283,185에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 각각 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 면역원을 암호화하는 벡터 및 DNA는 또한 미립자 담체에 흡착되거나 또는 결합될 수 있으며, 그 예로는 폴리메틸 메타크릴레이트 폴리머 및 폴리락티드 및 폴리(락티드-co-글리콜라이드)(예를 들어, McGee et al., J. Micro Encap. Mar-Apr 1997; 14(2):197-210) 등이 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체 조성물은 또한 물, 약제학적으로 허용가능한 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 소듐 폴리아크릴레이트, 소듐 알기네이트, 수용성 덱스트란, 카르복시메틸 전분 소듐, 펙틴, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 잔탄검, 아라비아 검, 카세인, 아가, 폴리에틸렌 글리콜, 다이글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 페트로라텀, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 인간 혈청 알부민, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 약제학적 첨가제로서 허용되는 계면활성제를 비롯하여, 첨가제를 함유할 수 있다.
치료가능한 대상
신경섬유 덩어리의 존재는 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 경도 인지 장애, 원발성 나이-관련 타우병증, 뇌염 후 파킨슨증, 외상 후 치매 또는 복서 치매, 피크병, C형 니만-피크 질환, 핵상안근 마비, 전두측두엽 치매, 전두측두엽 치매, 은친화성 과립 질환, 구상 신경교 타우병증, 신경절신경아교종 및 신경절세포종, 수막혈관주위세포종, 근위축성 측색 경화증/괌의 파킨슨증 치매 합병증 (parkinsonism dementia complex of Guam), 아급성 경화범뇌염, 피질기저 변성 (CBD), 루이소체 치매, 알츠하이머 질환의 루이소체 변형 (LBVAD), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 구상 신경교 타우병증 (GGT), 파킨슨 질환, 진행성 핵상안근 마비 (PSP), 드라이 나이-관련 황반 변성(AMD) (dry age-related macular degeneration), 및 봉입체 근염 등의 수종의 질환 및 타우병증들에서 발견되고 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 이들 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 이용할 수 있다. 신경 질환과 tau 간의 광범위한 연관성으로 인해, 본 발명의 조성물 및 방법은 신경 질환이 없는 개체에서의 평균 값과 비교해, (예를 들어, CSF에서) tau의 수치 상승이 확인된 임의 개체를 치료 또는 예방하는데 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 신경 질환과 관련한 tau 돌연변이가 존재하는 개체에서 신경 질환을 치료 또는 예방하는데 이용할 수 있다. 이러한 방법은 특히 알츠하이머 질환을 치료 또는 예방하는데 적합하다.
치료가능한 대상은 질환 위험은 있지만 증상이 없는 개체뿐 아니라 현재 증상이 있는 환자, 예를 들어 이전에 질환에 대해 치료받은 적 없는 치료 무경험 개체를 포함한다. 질환 위험이 있는 개체는 노인 집단에서 tau 병태를 가지며 알려진 질환의 유전학적 위험을 가진 무증상 개체를 포함한다. 이러한 개체는 이러한 질환을 겪은 친척이 있는 개체와 유전자 또는 생화학적 마커 분석에 의해 결정된 위험을 가진 개체를 포함한다. 유전자 위험 마커는 tau에 돌연변이뿐 아니라 신경 질환 관련 기타 유전자에서의 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 이형접합성 형태, 심지어 동형접합성 형태의 ApoE4 대립유전자가 알츠하이머 질환 (AD)의 위험과 연관되어 있다. 그외 알츠하이머 질환의 위험 마커는 APP 유전자에서의 돌연변이, 특히 각각 Hardy 및 Swedish 돌연변이로 언급되는 717번 위치 및 670 및 671번 위치에서의 돌연변이, presenilin 유전자 PS1 및 PS2에서의 돌연변이, AD의 가족력, 고콜레스테롤증 또는 죽상동맥경화증을 포함한다. 현재 알츠하이머 질환을 앓고 있는 개체는 PET 영상화에 의해 특징적인 치매로부터 인지할 수 있을 뿐만 아니라 전술한 위험 인자의 존재로부터 인지할 수 있다. 아울러, AD를 가진 개체를 식별하는데 여러가지 진단 검사들을 이용할 수 있다. 이러한 것으로는 CSF 또는 혈액 tau 또는 포스포-tau 수준의 측정을 포함한다. tau 및 포스포-tau 상승은 AD의 존재를 의미한다. 파킨슨 질환과 관련한 일부 돌연변이, 예를 들어, Ala30Pro 또는 Ala53Thr, 또는 루신-풍부 리피트 키나제 (LRRK2 또는 PARK8)와 같은 파킨슨 질환과 관련한 기타 유전자에서의 돌연변이가 일부 AD와 관련있는 것으로 보인다. 개체는 또한 DSM IV TR 기준에 따라 전술한 임의의 신경 질환으로 진단될 수도 있다.
무증상 개체의 경우, 치료는 임의 연령 (예, 10세, 20세, 30세 이상)에 개시할 수 있다. 그러나, 통상적으로, 개체가 20세, 30세, 40세, 50세, 60세, 70세, 80세 또는 90세가 될 때까지 치료 개시가 반드시 필요한 것은 아니다. 치료는 전형적으로 장기간 수회 투여를 수반한다. 치료는 항체 수준을 경시적으로 분석함으로써 모니터링할 수 있다. 만일 반응이 하락하면, 부스터 투여가 처방된다. 잠재적인 다운 증후군 환자의 경우, 치료는 치료학적 물질을 모체에 투여함으로써 출산 전에 또는 출생 직후에 개시할 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 알츠하이머 질환이 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에서 tau의 응집을 저해하거나 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기술된 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 치료학적 유효량은, 유효 기간 동안 제공하는 경우, 원하는 면역학적 또는 임상적인 효과를 달성하는, 투여량이다. 투여량 용법은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 수회 분할된 용량을 세트 간격으로 (예를 들어, 매주, 매달) 투여할 수 있거나, 또는 치료 상황의 긴급성에 의해 처방되는 바와 같이 용량을 비례적으로 줄일 수 있다.
예방학적 용도의 경우, 본원에 기술된 조성물은 질환의 한가지 이상의 징후 또는 증상의 위험을 낮추거나, 중증도를 약화하거나 또는 개시를 지연하는데 유효한 용법 (투여 용량, 투여 빈도 및 투여 경로)으로 질환 (예, 알츠하이머 질환) 감수성이거나 또는 달리 질환 위험이 있는 개체에 투여할 수 있다. 특히, 용법은 tau 또는 포스포-tau 및 뇌에서 이로부터 만들어진 쌍으로 형성된 필라멘트, 덩어리 및/또는 응집을 저해 또는 지연하거나, 및/또는 이의 독성 효과를 저해 또는 지연하거나, 및/또는 거동 장애의 발달을 저해 또는 지연하는데 효과적이다. 치료학적 용도의 경우, 본원에 기술된 조성물은 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환)이 의심되는 개체 또는 이 질환을 이미 앓고 있는 환자에게, 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하거나 또는 적어도 추가적인 악화를 저해하기에 유효한 용법 (투여 용량, 투여 빈도 및 투여 경로)으로 투여한다. 특히, 용법은 바람직하게는 독성 및/또는 거동 장애와 관련한, tau 또는 포스포르-tau, 및 이로부터 만들어진 쌍으로 형성된 필라멘트, 덩어리 및/또는 응집물의 수준 증가를 감소시키거나 또는 적어도 저해하는데 효과적이다.
용법은, 만일 치료받은 개체가 본 발명의 방법으로 치료받지 않은 비교 개체들로 구성된 대조군 집단에서의 평균적인 결과보다 더 유익한 결과를 달성하거나, 또는 더 유익한 결과가 제어된 임상 시험 (예를 들어, II 상, II/III 상 또는 III 상 시험)에서 대조군 개체와 비교해 치료받은 개체에서 p <0.05 또는 0.01 또는 심지어 0.001 수준에서 입증된다면, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 것으로 간주된다.
유효한 용량은, 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 ApoE 보유자인지 여부, 환자가 인간 또는 동물인지의 여부, 기타 투여되는 약물 및 치료가 예방학적 또는 치료학적인지의 여부 등의 여러가지 다수의 인자들에 따라, 달라진다.
일부 구현예들에서, 유효량은 총 용량 (total dose) 25 ㎍ 내지 1000 ㎍, 또는 50 ㎍ 내지 1000 ㎍이다. 일부 구현예들에서, 유효량은 총 용량 100 ㎍이다. 일부 구현예들에서, 유효량은 총 2회로 개체에 투여되는 용량 25 ㎍이다. 일부 구현예들에서, 유효량은 총 2회로 개체에 투여되는 용량 100 ㎍이다. 일부 구현예들에서, 유효량은 총 2회로 개체에 투여되는 용량 400 ㎍이다. 일부 구현예들에서, 유효량은 총 2회로 개체에 투여되는 용량 500 ㎍이다. 일부 구현예들에서, RNA (예를 들어, mRNA) 백신은 진피내 주사, 근육내 주사 또는 비강내 투여에 의해 개체에 투여된다.
일부 구현예들에서, 능동 면역요법에서 제제의 함량은 환자 당 1-1,000 마이크로그람 (㎍), 또는 0.1-500 ㎍, 또는 10-500 ㎍, 또는 50-250 ㎍으로 다양하며, 인간 투여시 1회 주사 당 1-100 또는 1-10 ㎍일 수 있다. 주사 시기는 매일 1회에서 매주 1회, 매달 1회, 매년 1회 또는 10년마다 1회로 현저하게 다양할 수 있다. 전형적인 용법은 면역화 후 6주 간격 또는 2달 간격 등의 시간 간격으로 부스터 주사하는 것으로 구성된다. 다른 용법은 면역화 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이후에 1회 이상의 부스터 주사를 실시하는 것으로 구성된다. 다른 용법은 생애 동안 2개월 마다 주사하는 것을 수반한다. 대안적으로, 부스터 주사는 면역 반응의 모니터링에 따라 지시되는 바와 같이 불규칙적으로 수행될 수 있다. 투여 빈도는 부작용이 임상적으로 허용가능한 범위인 한 1회 이상일 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같이 조성물 또는 방법은 펩타이드, 및 선택적으로 제2 펩타이드를 암호화하는 오픈 리딩 프래임을 가진 하나 이상의 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 백신을 개체에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 핵산 백신 투여량 10 ㎍/kg 내지 400 ㎍/kg이 개체에 투여된다. 일부 구현예들에서, RNA 폴리뉴클레오티드의 투여량은 투여 당 1-5 ㎍, 5-10 ㎍, 10-15 ㎍, 15-20 ㎍, 10-25 ㎍, 20-25 ㎍, 20-50 ㎍, 30-50 ㎍, 40-50 ㎍, 40-60 ㎍, 60-80 ㎍, 60-100 ㎍, 50-100 ㎍, 80-120 ㎍, 40-120 ㎍, 40-150 ㎍, 50-150 ㎍, 50-200 ㎍, 80-200 ㎍, 100-200 ㎍, 120-250 ㎍, 150-250 ㎍, 180-280 ㎍, 200-300 ㎍, 50-300 ㎍, 80-300 ㎍, 100-300 ㎍, 40-300 ㎍, 50-350 ㎍, 100-350 ㎍, 200-350 ㎍, 300-350 ㎍, 320-400 ㎍, 40-380 ㎍, 40-100 ㎍, 100-400 ㎍, 200-400 ㎍ 또는 300-400 ㎍이다. 일부 구현예들에서, 핵산은 진피내 주사 또는 근육내 주사에 의해 개체에 투여된다. 일부 구현예들에서, 핵산은 개체에 0일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 핵산의 2차 투여는 7일, 14일 또는 21일에 개체에 투여된다.
본원에 기술된 조성물은 바람직하게는 말초 경로 (즉, 투여되는 조성물이 견고한 면역 반응을 달성하거나 및/또는 뇌, 척수 또는 눈 내 의도한 부위에 도달하기 위해 혈액 뇌 장벽으로의 유도된 항체 집단의 통과를 달성하는 경로)를 통해 투여된다. 말초 질환의 경우, 유도된 항체는 혈관 구조를 벗어나 의도한 말초 장기로 도달한다. 투여 경로는 경구, 피하, 비강내, 진피내 또는 근육내를 포함한다. 능동 면역화를 위한 일부 경로는 피하 및 근육내이다. 근육내 투여 및 피하 투여는 한 부위 또는 여러 부위에서 행해질 수 있다. 근육내 주사는 가장 전형적으로는 팔 또는 다리 근육에서 수행된다. 일부 방법에서, 제제는 침착물이 축적된 특정 조직으로 직접 주사된다.
투여되는 투여 횟수는 더 강건한 면역 반응 (예를 들어, 더 높은 역가)을 달성하도록 조정할 수 있다. 급성 장애 또는 만성 장애의 갑작스러운 악화에 대해 1-10회 투여가 종종 충분하다. 때로는, 급성 장애 또는 만성 장애의 갑작스러운 악화에 대해 단일 볼루스 투여, 선택적으로 분할된 형태의 볼루스 투여가 충분하다. 치료는 급성 장애 또는 급성 악화 재발에 대해 반복될 수 있다.
면역원을 암호화하는 RNA 또는 DNA의 유효량은 수여체의 체중 kg 당 약 1 ng 내지 약 1 g일 수 있거나, 또는 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg일 수 있다. 체내 투여 (internal administration)에 적합한 투약 형태는 바람직하게는 (후자 용량 범위의 경우) 활성 성분을 단위 당 약 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍으로 포함한다. 활성 성분은 조성물의 총 중량에 대해 0.5-95 중량%로 다양할 수 있다. 대안적으로, 항원이 탑재된 수지상 세포의 유효량은 세포 약 104-108주이다. 면역요법 분야의 당업자는 과도한 실험 없이도 용량을 적정할 수 있을 것이다.
핵산 조성물은 편리한 수단으로, 예를 들어 편리하고 효과적인 경로에 의한 주사로 투여할 수 있다. 경로는 진피내 "유전자 총" 전달 또는 근육내 주사를 포함할 수 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 변형된 수지상 세포는 피하, 정맥내 또는 근육내 경로에 의해 투여된다. 다른 가능한 경로는 경구 투여, 척수강내, 흡입, 경피 적용 또는 직장 투여를 포함한다.
투여 경로에 따라, 조성물은 화합물을 불활화할 수 있는 효소, 산 및 기타 천연 환경의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 즉, 조성물은 이의 불활화를 방지하지 위한 물질로 코팅하는 것이 필수적일 수 있거나 또는 조성물을 이러한 물질과, 예를 들어, 뉴클레아제 또는 프로테아제 (예를 들어, 췌장 트립신 저해제, 다이이소프로필플루오로포스페이트 및 트라실롤)의 효소 저해제, 또는 리포좀 (수중유중수 에멀젼)및 통례적인 리포좀 (Strejan et al., J. Neuroimmunol 7(1):27-41, 1984)과 같은 적절한 담체 중에 공동-투여할 수 있다.
본원에 개시된 면역치료학적 조성물은 tau의 축적과 관련한 질환에 대한 기타 치료제, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 tau 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체와 같은 항-tau 항체, ABBV-8E12, 고수라네맙 (gosuranemab), 자고테네맙 (zagotenemab), RG-6100, BIIB076 또는 WO2014/165271, US10,501,531, WO2017/191559, WO2017/191560, WO2017/191561, US2019/0330314, US2019/0330316 및 WO2018/204546에 개시된 임의 항체와 병용하여 사용할 수 있다. 일부 병용 요법의 방법의 경우, 환자는 본원에 개시된 능동 면역요법에 앞서 수동 면역요법을 받는다. 다른 방법의 경우, 환자는 수동 면역요법과 능동 면역요법을 동일한 치료 기간 동안 시술받는다. 대안적으로, 환자는 능동 면역요법을 받은 후 수동 면역요법을 받을 수 있다. 병용은 소분자 요법과 비-면역원성 요법, 예를 들어 RAZADYNE® (갈란타민), EXELON® (리바스티그민) 및 ARICEPT® (도네페질) 및 뇌에서 신경 세포의 기능을 개선하는 기타 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본원에 기술된 치료 용법을 위한 의약제의 제조에도 이용할 수 있다.
치료 용법
본원에 기술된 치료 방법에 대해 요망되는 결과는 질환 및 환자 프로파일에 따라 다르며, 당해 기술 분야의 당업자가 결정가능하다. 요망되는 결과는 환자의 건강 상태 개선을 포함한다. 일반적으로 요망되는 결과는 병리학적 tau 덩어리 및/또는 응집 뿐만 아니라 기타 관련 병리학적 병태, 예를 들어 아밀로이드 피브릴의 감소 또는 소거, 아밀로이드 응집 및/또는 아밀로이드 피브릴의 침착의 감소, 및 병리학적 종, 예를 들어 tau-함유 덩어리 및/또는 tau-함유 응집에 대한 면역 반응 증가 등의 측정가능한 지표를 포함한다. 요망되는 결과는 또한 tau 질환-특이적인 증상의 개선을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, "개선한다", "증가시킨다" 또는 "감소시킨다"와 같은 상대적인 용어들은 본원에 기술된 치료 개시 전 동일 개체에서의 측정, 또는 대조군 개체 또는 군에서의 측정 등의, 대조군 대비 수치를 나타낸다. 대조군 개체는 치료 중인 개체와 동일한 질환 또는 타우병증을 앓고 있는 개체이며, 이는 (치료받은 개체와 대조군 개체에서 질환 병기를 비교 가능하도록 하기 위해) 치료 중인 개체와 나이가 거의 동일하지만, 개시된 면역원을 이용한 치료는 받지 않은 개체이다. 대안적으로, 대조군 개체는 건강한 개체이며, 치료 중인 개체와 거의 동일한 나이이다. 요법에 대한 반응 변화 또는 개선은 일반적으로 통계학적으로 유의하고, p 값 0.1 이하, 0.05 미만, 0.01 미만, 0.005 미만 또는 0.001 미만은 유의한 것으로 간주할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 조성물의 유효 용량 (effective dose)은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간 또는 동물인지의 여부, 존재할 경우 기타 투여되는 약물 및 치료가 예방학적 또는 치료학적인지의 여부 등의, 여러가지 다수 인자들에 따라, 다양하다. 치료 투여량 (treatment dosage)은 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정할 수 있다. 면역원의 함량 역시 보강제의 투여 여부에 따라 결정될 수 있으며, 보강제 비첨가시 더 고용량이 요구된다. 면역원의 투여 함량은 때로는 환자 당 1-500 ㎍으로 다양하며, 보다 일반적으로는 인간 투여하는 경우 주사 당 5-500 ㎍이다. 가끔, 투여 당 1-2 mg의 고용량이 사용된다. 전형적으로, 각 인간 투여량으로 약 10, 20, 50 또는 100 ㎍이 사용된다. 투여 시기는 매일 1회에서 매년 1회 또는 10년마다 1회로 현저하게 다양할 수 있다. 면역원의 투여가 제공되는 임의의 소정의 일자에, 투여량은 환자 당 1 ㎍보다 높으며, 일반적으로 만일 보강제 역시 투여되는 경우에는 환자 당 10 ㎍보다 높으며, 보강제 비-첨가의 경우에는 일반적으로 환자당 100 ㎍보다 높다. 전형적인 용법은 면역화 후 6주 간격의 부스터 투여(들)를 수반한다. 다른 용법은 면역화한 다음, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 12개월 후 부스터 투여(들)를 실시하는 것으로 구성된다. 다른 용법은 평생 2개월 마다 투여(들)하는 것이다. 대안적으로, 부스터 투여(들)는 면역 반응을 모니터링함으로써 지시되는 바와 같이 불규칙적일 수 있다.
Razadyne® (갈란타민), Exelon® (리바스티그민) 및 Aricept® (도네페질)과 같은 알츠하이머 질환에 대한 제2 치료제와 병용하여 투여하는 경우, 제2 치료제는 제품 라벨에 따라 또는 본 발명의 조성물을 이용한 치료에 비추어 필요한 바에 따라 투여할 수 있다.
키트
본 발명은 본원에 개시된 조성물 및 관련 물질, 예를 들어 사용 설명서 (예, 패키지 삽입물)을 포함하는 키트 (예, 용기)를 추가로 제공한다. 사용 설명서는, 예를 들어, 조성물 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 물질의 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다. 펩타이드 및/또는 핵산 조성물의 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예, 다중-용량 패키지) 또는 서브-단위 용량일 수 있다.
패키지 삽입물은 이러한 치료학적 제품의 사용과 관련한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 수록한 치료학적 제품의 시판 패키지에 통상적으로 포함된 지침을 지칭한다. 키트는 또한 정균 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충화된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용가능한 완충제를 함유한 제2 용기를 포함할 수 있다. 이는 또한 기타 완충제, 희석제, 여과제, 바늘 및 주사기 등의 상업적 및 사용자 관점에서 요망되는 기타 물질을 포함할 수 있다.
하기는 단순 예시적인 목적으로 제공되는 것일 뿐 전술한 다양한 방식으로 기술된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 인용된 모든 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
용도
본원에 기술된 펩타이드, 폴리펩타이드, 면역원 및 약학적 조성물은 각각, 본원에 기술된 하나 이상의 질환을 치료하는데 이용하기 위한 것일 수 있다. 아울러, 본원에 기술된 펩타이드, 폴리펩타이드, 면역원 및 약학적 조성물은 각각 본원에 기술된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 이용하기 위한 것일 수 있다. 본원에 기술된 펩타이드, 폴리펩타이드, 면역원 및 약학적 조성물 각각은 본원에 기술된 하나 이상의 질환을 치료하거나 또는 치료에 이용하기 위한 의약제의 제조 방법에 이용할 수 있다.
본원에 인용된 모든 미국 및 국제 특허 출원들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
실시예
실시예
1: 면역원
백신 핵산 구조체를 평가하기 위해 면역원을 선별하였다. 일부 면역원은 tau로부터 유래한 아미노산 3-10개를 포함하는 Tau 펩타이드를 포함한다. 기타 면역원은 조작된 tau 면역원을 포함한다.
조작된 Tau 면역원
(i) 인간 Tau 단백질의 미세소관 결합성 반복체 (MTBR) 내 영역에 결합하고, (ii) 원치않은 T 세포-매개 자가면역 반응을 구축할 가능성이 거의 없으며, (iii) 다른 인간 단백질과 교차 반응할 항체를 생성할 가능성이 거의 없는, 항체를 만들기 위해, 일부 면역원성 펩타이드를 설계 및 선별하였다.
먼저, Tau MTBR의 서열 분석 및 3D 모델링을 수행하여, MTBR에 결합하는 항체를 생성하는데 중요할 수 있는 아미노산 잔기를 식별하였다. 이러한 분석 결과를 이용해 보존된 잔기와 셔플링된 산재된 잔기를 가진 합성 Tau 면역원성 펩타이드를 설계하였다. 수득한 조작된 합성 펩타이드를 표 1에 열거한다.
표 1. 조작된 Tau 면역원성 펩타이드
| 조작된 tau 면역원성 펩타이드 서열 | 서열번호 |
| SKIGSTENLKH | 909 |
| SKIGSTENIKH | 910 |
| SKIGSKDNLKH | 911 |
| SKIGSKENIKH | 912 |
| SKIGSLENLKH | 913 |
| SKIGSLENIKH | 914 |
| SKIGSTDNLKH | 915 |
| SKIGSTDNIKH | 916 |
| SKIGSKDNLKH | 917 |
| SKIGSKDNIKH | 918 |
| SKIGSLDNLKH | 919 |
| SKIGSLDNIKH | 920 |
| SKIGSTGNLKH | 921 |
| SKIGSTGNIKH | 922 |
| SKIGSKGNLKH | 923 |
| SKIGSKGNIKH | 924 |
| SKIGSLGNLKH | 925 |
| SKIGSLGNIKH | 926 |
다음으로, 원치않는 T 세포-매개 자가면역 반응의 가능성을 평가하기 위해, 조작된 펩타이드를 인 실리코 분석하여, 국립 알레르기 연구소 및 감염성 질환/라 호야 면역 연구소의 IEDB (면역 에피토프 데이터베이스)를 이용하여 MHC II 결합성을 예측하였다. MHC 클래스 II 결합은 T 세포 에피토프를 함유한 서열에 대한 양호한 지표로 간주하였다. 대립유전자 패널을 MHC II 결합 예측에 이용하였다. 예측되는 50% 최고 저해 농도 (IC50)가 명시된 컷오프보다 높은 조작된 펩타이드는 MHC II 결합 확률이 낮을 것으로 간주하였으며, 이를 추가적인 분석을 위해 선택하였다.
마지막으로, MHC II 결합성이 낮게 예측된 조작된 펩타이드를 평가하여, 펩타이드에 의해 생성된 항-Tau MTBR 항체가 다른 인간 단백질과 원치않은 교차-반응성을 가질 수 있는지를 예측하였다. 조작된 펩타이드 서열은 비-중복 인간 프로테옴 데이터베이스에 대해 생물정보학적 분석을 수행하여 인간 단백질에 대한 상보성을 결정하였다. 분비형 또는 세포-표면 단백질에 대해 상보성이 낮은 조작된 펩타이드 서열은 항원으로서 이용할 상위 후보물질로서 선정하였다. 상위 후보 물질로서 선정된 조작된 Tau 면역원성 펩타이드를 표 2에 열거한다.
표 2. 상위 후보물질로서 조작된 Tau 면역원성 펩타이드
| 조작된 tau 면역원성 펩타이드 서열 | 서열번호 |
| SKIGSTDNIKH | 916 |
| SKIGSKDNIKH | 918 |
| SKIGSLDNIKH | 920 |
접합. 실시예에 언급된 펩타이드 (Biopeptide, San Diego, CA)는 다음과 같이 CRM (CRM-브로모아세테이트, Fina Biosolutions, Rockville, MD)과 커플링하였다:
실시예
2: 동물 면역화
접합. 실시예에 언급된 펩타이드 (Biopeptide, San Diego, CA)는 다음과 같이 CRM (CRM-브로모아세테이트, Fina Biosolutions, Rockville, MD)과 커플링하였다:
1M Tris HCL (pH 8.0), MilliQ DI 물, 50 mM 보레이트, 100 mM NaCl 및 5 mM EDTA pH 8.5를 멸균 여과한 다음 탈기 처리하였다. 각 펩타이드 1 mg을 탈기 처리한 물 0.2 mL에 용해한 다음 탈기 처리한 Tris HCL 0.1 mL을 첨가한 후 원액 CRM-브로모아세테이트 0.2 mL (총 1 mg) 및 보레이트 완충제 0.5 mL을 첨가하였다. 펩타이드 혼합물을 로테이터 (nutator)에서 24시간 동안 4℃에서 인큐베이션하여, 혼합하였다. 샘플을 PBS로 탈염 처리하고, 5 ㎕를 10% Tris 겔에서 전개하여 접합을 검증하였다.
일부 실험에서는, 0, 14, 42 및 70일에 스위스 웹스터 암컷 마우스에 검사물을 100 ㎕씩 2곳에 피하 주사하였다. 검사물은 면역원 25 ㎍을 QS21 보강제 25 ㎍과 포스페이트 완충화된 염수 (PBS) 200 ㎕ 중에 조합하여 준비하였다. 마우스의 꼬리를 절개하여 21일, 49일 및 77일에 적어도 채혈하여 혈액 50 ㎕를 수집한 다음 혈청으로 가공하였다. 검사한 펩타이드는 AGHVTQAR (서열번호 453), GYTMHQD (서열번호 454), QIVYKPV (서열번호 2) 및 EIVYKSPV (서열번호 141)를 포함한다. 면역원은 tau 펩타이드 한종, C-말단 링커 및 C-말단 시스테인 (즉, -Gly-Gly-Cys-)을 포함하며, 이는 말레이미드 연결을 통해 C-말단 시스테인에서 CRM-197과 커플링된다.
일부 실험에서는, 면역원 제제는 펩타이드 면역원 25 ㎍, QS21 25 ㎍및 0.02% Tween 80/PBS 150 ㎕로 구성하였다. 검사한 펩타이드는 VKSKIGSTEGGC (서열번호 777), KSKIGSTEGGC (서열번호 778), SKIGSTENGGC (서열번호 779), KIGSTENLGGC (서열번호 780), IGSTENLKGGC (서열번호 781), GSTENLKHGGC (서열번호 782), STENLKHQGGC (서열번호 783), TENLKHQPGGC (서열번호 784) 및 ENLKHQPGGGC (서열번호 785)를 포함한다. 스위스 웹스터 암컷 마우스에 200 ㎕를 피하 투여하였다 (마우스 4마리/군, 각 군에는 면역원 1종 투여). 이들 실험에서, 0, 4주 및 8주에 마우스에 주사하였으며, 5주에 역가 분석을 위해 채혈하였다. 동물을 희생시키고, 9주차에 마지막으로 채혈하였다.
기니아피그에 검사 면역원 50 ㎍, QS21 25 ㎍을 Addavax 200 ㎕ 중에 0일, 21일, 49일 및 77일에 근육내 주사하였다. 면역화 후 7일차에 채혈하였다. 검사한 펩타이드는 AGHVTQAR (서열번호 453), GYTMHQD (서열번호 454), QIVYKPV (서열번호 2) 및 EIVYKSPV (서열번호 141)를 포함한다. 면역원은 tau 펩타이드 1종, C-말단 링커 및 C-말단 시스테인 (즉, -Gly-Gly-Cys-)을 포함하며, 이는 말레이미드 연결을 이용해 CRM-197에 C-말단 시스테인을 통해 연결된다.
기니아피그 암컷은 실험 개시 시점에 체중 약 350-500 g이며, 적어도 5주령이었다. 축산 및 동물 관리에 대해 적절한 동물 사육 및 실험 공정은 미국 농무부 (USDA) 및 국제 실험 동물 관리에 대한 평가 및 인증 (AAALAC) 지침에 따라 허가된 시설에서 수행하였다.
면역원 농도는 0.5 mg/ml이었다. 검사 면역원을 각각 투여하기 전, 주사 부위를 가시화하기 위해 각 뒷다리 대략 3 cm2 면적을 면도하고, 에탄올로 닦았다. 각 동물에 검사 면역원 용량 200 ㎕ (0.25 ㎍/㎕)을 2곳에 각각 100 ㎕씩 투여하였다 (즉, 동물에 면역원 50 ㎍/PBS 100 ㎕ + QS-21 25 ㎍/Addavax 100 ㎕ 투여). 25G-27G 바늘을 뒷다리 근육에 대략 0.25 - 0.5 cm 깊이로 삽입하여, 부위 당 100 ㎕씩 주사하였다. 주사 부위는 뒷다리 4곳으로 번갈아 각각 투여하고, 적어도 2 cm 간격을 두었다.
실시예
3: 항체
역가
측정
전체 혈액 샘플은 기니아피그에서 1주, 4주, 8주 및 12주에 채혈 당 250-350 ㎕씩 경정맥을 통해 채혈해 응고 채혈관 (clot activator tube)에서 수집하였으며, 마우스의 경우에는 1주, 3주, 7주 및 11주에 꼬리를 절개하여 채혈 당 50 ㎕씩 수집하였다. 마지막 채혈 주에는 종료시 심장 천공을 통해 최대 부피의 전혈을 응고 채혈관으로 수집하였다. 모든 혈액 샘플은 실온에서 30분 이상 응고되고 두었으며, 주위 온도 (약 20-25℃)에서 3,000 RPM으로 10-15분간 원심분리한 다음, 혈청 상층액을 깨끗한 저온바이얼에 각각 넣었다. 혈청 상층액은 -80℃ (± 12℃)에서 보관하였다.
Tau 기니아피그에서의 역가
2 ㎍/ml 재조합 WT Tau 4R2N을 PBS 중에 100 ㎕/웰로 넣어 밤새 실온에서 인큐베이션하여 플레이트를 코팅하였다. 플레이트를 1% BSA/PBS로 1시간 동안 차단 처리하였다. 플레이트에서 흡인하고, A 열에 0.1% BSA/PBS Tween 200 ㎕를 첨가하였다. 첫번째 칸에는 음성 기니아피그 혈청을 1/100 희석 수준으로 첨가하고, 나머지 열에는 1/100 검사 혈청을 넣었다. 플레이트에서 열을 단계별 50%씩 연속 희석하여, 1/100에서 1/12800까지 희석하였다. 웰은 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음 헹구었다. 0.1% BSA/PBS Tween 중의 항-기니아피그 IgG HRP 1/5000 희석물을 준비한 다음 헹군 웰에 100 ㎕씩 첨가하였다. 이를 1시간 동안 인큐베이션한 다음 헹구었다. 10 mL 당 정제 1개씩 ThermoFisher OPD 정제를 이용해 OPD 기질을 준비하였다. ThermoFisher 기질 완충제를 1/10으로 첨가하고, 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하여 15분간 인큐베이션하였다. 2N H2SO4 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰으며, 플레이트를 Molecular Devices Spectromax에서 490 nm에서 판독하였다. 역가는 최대 OD의 50%를 제공하는 희석 인수로 정의하였으며, 희석 수치 사이인 경우에는 외삽하였다.
상기와 같이 면역화한 기니아피그에서 관찰된 항체 역가를 표 3에 나타낸다. 면역화는 Addavax 중의 QS21을 이용해 수행하였다. 기록한 역가는 4차 주사 후 채혈에 대한 것이다. 이들 결과는 도 1에 나타낸다.
표 3. tau 에피토프로 면역화한 기니아피그 (GP)에서의 항체 역가.
| 면역원의 Tau 에피토프 | 서열번호 | GP 1 역가 | GP 2 역가 | GP 2 역가 |
| AGHVTQAR | 453 | 1600 | 3200 | 1600 |
| GYTMHQD | 454 | 55000 | 73000 | 19000 |
| QIVYKPV | 02 | 4000 | 8500 | 2000 |
| EIVYSPV | 141 | 7000 | 2200 | 2600 |
Tau 마우스에서의 역가
마우스 혈청은 효소-연결된 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해 역가를 측정하였다. 플레이트를 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 재조합 tau (4R2N) 2 ㎍/mL로 밤새 코팅한 다음 1시간 동안 1% 소 혈청 알부민 (BSA)/PBS로 차단 처리하였다. 플레이트를 1시간 동안 1% BSA/PBS로 차단 처리하였다. 플레이트를 흡인하고, A 열에 0.1% BSA/PBS+0.1% Tween (PBS/BSA/T) 200 ㎕를 첨가하였다. 정상 마우스 혈청은 음성 대조군으로 사용하고, 이전의 마우스 실험에서 수득한 공지된 양성 항-혈청은 양성 대조군으로 검사 혈청과 동일한 희석 수준에서 사용하였다. 첫번째 칸에는 음성 마우스 혈청과 양성 마우스 혈청을 1/100으로 첨가하고, 나머지 열에는 1/100 검사 혈청을 넣었다. 플레이트에서 열을 단계별 50%씩 연속 희석하여, 1/100에서 1/12800까지 희석하였다. 필요에 따라, 고 역가로 인해, 1/3 희석을 적용하여 1/100에서 1/218000까지 희석하였다. 웰은 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음 TBS/Tween 20으로 헹구었다. 0.1% BSA/PBS Tween 중의 항-마우스 IgG HRP 1/5000 희석물을 준비한 다음 헹군 웰에 100 ㎕씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 인큐베이션한 다음 TBS/Tween 20으로 헹구었다. o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드 (OPD) 기질 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)을 제조사의 지침에 따라 사용해 항체 결합을 검출하였다. 10 mL 당 정제 1개씩 ThermoFisher OPD 정제를 이용해 OPD 기질을 준비하였다. ThermoFisher 기질 완충제를 1/10으로 첨가하고, 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하여 15분간 인큐베이션하였다. 2N H2SO4 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰으며, 플레이트를 Molecular Devices Spectromax에서 490 nm에서 판독하였다. 역가는 최대 OD의 50%를 제공하는 희석 인수로 정의하였으며, 일부 실험에서 희석 수치 사이인 경우에는 외삽하였다. 다른 실험에서는, 역가를 4X 백그라운드를 제공하는 희석 인수로 정의하였으며 (그래프 및 표에서 정의됨); 희석 수치 사이인 경우에는 외삽하였다.
역가 결과
전술한 바와 같이 면역화한 마우스에서 관찰된 항체 역가를 표 4에 나타낸다. 면역화는 QS21을 이용해 수행하였다. 기록한 역가는 3차 주사 후 채혈에 대한 것이다. 이들 결과는 도 2 (샘플 13), 도 (샘플 1-12) 및 도 4 (샘플 10-12)에 나타낸다.
표 4. tau 에피토프로 면역화된 마우스에서의 항체 역가.
| 면역원의 Tau 에피토프 | 마우스 1 | 마우스 2 | 마우스 3 | 마우스 4 | |
| 1. VKSKIGSTEGGC (서열번호 777) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 7000 | 55000 | 35000 | 20000 | |
| 채혈 2 | 475 | 20000 | 7000 | 1000 | |
| 2 KSKIGSTEGGC (서열번호 778) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 30000 | 20000 | 10000 | 15000 | |
| 채혈 2 | 15000 | 14000 | 7000 | 14500 | |
| 3 SKIGSTENGGC (서열번호 779) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 40000 | 35000 | 15000 | 35000 | |
| 채혈 2 | 25000 | 13000 | 4000 | 25000 | |
| 4. KIGSTENLGGC (서열번호 780) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 6000 | 3000 | 1000 | 사망 | |
| 채혈 2 | 3200 | 1600 | 3200 | 사망 | |
| 5. IGSTENLKGGC (서열번호 781) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 25 | 25 | 25 | 사망 | |
| 채혈 2 | 25 | 25 | 25 | 사망 | |
| 6. GSTENLKHGGC(서열번호 782) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 200 | 25 | 25 | 12000 | |
| 채혈 2 | 100 | 25 | 25 | 400 | |
| 7. STENLKHQGGC(서열번호 783) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 20000 | 18000 | 10000 | 사망 | |
| 채혈 2 | 25000 | 5000 | 7000 | 사망 | |
| 8. TENLKHQPGGC (서열번호 784) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 40000 | 40000 | 35000 | 30000 | |
| 채혈 2 | 22000 | 28000 | 20000 | 25000 | |
| 9. ENLKHQPGGGC (서열번호 785) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 45000 | 60000 | 20000 | 45000 | |
| 채혈 2 | 21000 | 30000 | 15000 | 25000 | |
| 10. CGGSKIGSTDNIKH (서열번호 963) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 1000 | 6400 | 10000 | 15000 | |
| 채혈 2 | 500 | 2000 | 3000 | 20000 | |
| 11. CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 10000 | 20000 | 10000 | 20000 | |
| 채혈 2 | 10000 | 7000 | 3000 | 20000 | |
| 12. CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965) | QS21 0.02% PS80 | ||||
| 채혈 1 | 7000 | 10000 | 10000 | 20000 | |
| 채혈 2 | 3500 | 2000 | 4500 | 15000 | |
| 13. CNIKHVPG (서열번호 24) | 1000 | 1300 | 300 | 4000 | |
도 3은 서열번호 777-785 및 서열번호 963-965의 결과를 보여준다. 중간 펩타이드 4-6 (도 3)는 tau에 대해 고 역가를 유발하지 않았으며, 따라서 실시예 4의 헤파린 차단 분석에는 사용하지 않았다.
실시예
4:
MTBR1
-
MTBR4에
대한 항체의 결합성
MTBR에 결합하는 일부 항체는 다양한 MTBR 영역들의 상동성으로 인해 MTBR 영역 2 이상에 결합하는 것으로 입증되었다. 항-혈청은 Anaspec (San Jose, CA)에서 구입한 MTBR 1-4의 펩타이드를 이용해 MTBR 영역 4개 모두에 대해 역가를 측정하였다.
MTBR 펩타이드 1: QTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGK (서열번호 751)
MTBR 펩타이드 2: VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS (서열번호 752)
MTBR 펩타이드 3: VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQ (서열번호 753)
MTBR 펩타이드 4: VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN (서열번호 754)
마우스 혈청으로부터 효소-연결된 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해 역가를 재차 측정하였다. 플레이트를 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 다양한 MTBR 펩타이드 2 ㎍/mL로 밤새 코팅한 다음 1시간 동안 1% 소 혈청 알부민 (BSA)/PBS로 차단 처리하였다. 정상 마우스 혈청은 음성 대조군으로 사용하였다. 혈액을 PBS/0.1% BSA/ 0.1% Tween 20 (PBS/BSA/T) 중에 1/100에서 시작해 1:2 희석으로 플레이트에서 연속 희석하였다. 플레이트를 TBS/Tween 20으로 헹구고, 염소 항-마우스 면역글로불린 G (IgG)(중쇄 + 경쇄) 호스래디시 퍼옥시다제 (HRP)(ThermoFisher)를 1/5000 희석물로 첨가하여 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBS/Tween 20으로 헹구고, 항체 결합을 o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드 (OPD) 기질 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)을 제조사의 지침을 이용해 검출하였다. 플레이트를 Molecular Devices Spectromax에서 490 nm에서 판독하였으며, 역가는 4X 백그라운드를 제공하는 희석 인수로 정의하였으며 (그래프 및 표에서 정의됨); 희석 수치 사이인 경우에는 외삽하였다.
펩타이드 결합성은 도 5(A)-5(H)에 나타낸다. 요컨대, VKSKIGSTEGGC (서열번호 777; 도 5(A)), KSKIGSTEGGC (서열번호 778; 도 5(B)), SKIGSTENGGC (서열번호 779; 도 5(C))는 MTBR 1 및 4에 강하게 결합하였다. STENLKHQGGC (서열번호 783; 도 5(D))는 MTBR 1에만 강하게 결합하였다. TENLKHQPGGC (서열번호 784; 도 5(E))는 MTBR 1 및 2에 강하게 결합한 반면 ENLKHQPGGGC (서열번호 785; 도 5(F))는 MTBR 4종 모두에 결합하였다.
실시예
5: tau의 헤파린
결합에 대한 차단
tau의 세포 흡수를 차단하는 혈청의 차단력에 대한 잠재적인 서로게이트 마커로서, 헤파린 플레이트에의 tau 결합의 차단을 측정하는 RLISA를 개발하였다. 재조합 tau를 사내에서 바이오틴화하였다. 헤파린 코팅된 플레이트 (Bioworld, Dublin, OH)를 2% BSA/PBS로 1시간 동안 차단 처리하였다. 별개의 깊은-웰 폴리프로필렌 96 웰 플레이트 (ThermoFisher)에서, 혈청을 2% BSA/PBS 중에 총 부피 60 ㎕로 1/50에서 1/6400까지 희석하였다. 이를 위해, 2% BSA/PBS 중의 200 ng/ml 바이오틴화된 tau 60 ㎕을 혈청 최종 농도 1/100-1/12800에 대해 tau 100 ng/ml로 첨가하였다. 혈청 및 tau의 혼합물을 2시간 동안 인큐베이션한 다음 100 ㎕/웰을 차단 처리된 헤파린 플레이트로 옮겨 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.1% Tween 20/TBS로 헹구고, 염소 항-마우스 면역글로불린 G (IgG)(중쇄 + 경쇄) 호스래디시 퍼옥시다제 (HRP)(ThermoFisher)를 1/5000 희석물로 첨가해 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBS/Tween 20에서 헹구고, ThermoFisher TMB 100 ㎕를 첨가하여 8분간 인큐베이션한 다음 H2SO4로 중단시켜 450 nm에서 판독하였다.
도 6-13은 헤파린에의 tau 결합의 차단을 보여준다. 도 6은 VKSKIGSTEGGC (서열번호 777)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 7은 KSKIGSTEGGC (서열번호 778)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 8은 SKIGSTENGGC (서열번호 779)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 9는 STENLKHQGGC (서열번호 783)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 10은 TENLKHQPGGC (서열번호 784)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 11은 ENLKHQPGGGC (서열번호 785)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 12는 CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964)에 대한 결과를 나타낸 것이고; 도 13은 CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965)에 대한 결과를 나타낸 것이다.
tau의 헤파린 결합에 대한 저해를 정량적으로 측정한 결과를 아래 표 5에 나타낸다.
표 5
| (1) VKSKIGSTEGGC (서열번호 777), 동물 1-4 | |||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 1.1 | 1.2 | 1.3 | 1.4 | ||
| 100 | 100.00 | 52.52 | 36.48 | 46.34 | 58.40 | ||
| 200 | 113.45 | 95.26 | 52.94 | 65.31 | 76.23 | ||
| 400 | 111.02 | 102.94 | 57.01 | 82.73 | 86.02 | ||
| 800 | 95.01 | 129.16 | 84.63 | 90.68 | 86.36 | ||
| 1600 | 91.98 | 121.81 | 108.05 | 115.51 | 114.49 | ||
| (2) KSKIGSTEGGC (서열번호 778), 동물 1-4 | |||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.4 | ||
| 100 | 100.00 | 37.28 | 34.00 | 77.89 | 18.32 | ||
| 200 | 113.45 | 56.86 | 45.67 | 76.90 | 34.63 | ||
| 400 | 111.02 | 76.47 | 59.74 | 81.08 | 43.94 | ||
| 800 | 95.01 | 94.25 | 82.62 | 94.75 | 64.34 | ||
| 1600 | 91.98 | 109.52 | 97.98 | 99.67 | 76.62 | ||
| (3) SKIGSTENGGC (서열번호 779), 동물 1-4 | |||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 3.1 | 3.2 | 3.3 | 3.4 | ||
| 100 | 100.000 | 52.99 | 42.46 | 72.94 | 77.24 | ||
| 200 | 115.000 | 70.24 | 52.95 | 72.71 | 90.63 | ||
| 400 | 91.000 | 67.02 | 61.32 | 116.24 | 106.92 | ||
| 800 | 114.000 | 70.32 | 69.47 | 87.73 | 101.75 | ||
| 1600 | 93.000 | 75.35 | 72.74 | 129.27 | 97.90 | ||
| (4) STENLKHQGGC (서열번호 783), 동물 1-3 | |||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 7.1 | 7.2 | 7.3 | |||
| 100 | 100.000 | 74.48 | 74.48 | 76.38 | |||
| 200 | 115.000 | 93.77 | 93.77 | 93.15 | |||
| 400 | 91.000 | 91.77 | 91.77 | 111.09 | |||
| 800 | 114.000 | 99.83 | 99.83 | 94.48 | |||
| 1600 | 93.000 | 140.00 | 140.00 | 140.00 | |||
| (8) TENLKHQPGGC (서열번호 784), 동물 1-4 및 (9) ENLKHQPGGGC (서열번호 785), 동물 1-2 |
|||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 8.1 | 8.2 | 8.3 | 8.4 | 9.1 | 9.2 |
| 100 | 100.000 | 44.74 | 47.87 | 55.01 | 38.00 | 42.14 | 12.67 |
| 200 | 115.000 | 60.90 | 68.96 | 67.15 | 54.05 | 52.02 | 22.85 |
| 400 | 91.000 | 93.69 | 101.92 | 91.70 | 62.21 | 37.51 | 28.48 |
| 800 | 114.000 | 81.74 | 75.99 | 72.19 | 60.93 | 59.88 | 29.26 |
| 1600 | 93.000 | 116.63 | 109.21 | 111.64 | 74.37 | 81.91 | 51.70 |
| (9) ENLKHQPGGGC (서열번호 785), 동물 3-4 및 (11) CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964), 동물 1-4 |
|||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 9.3 | 9.4 | 11.1 | 11.2 | 11.3 | 11.4 |
| 100 | 100.00 | 49.87 | 33.33 | 50.19 | 49.57 | 69.96 | 29.61 |
| 200 | 125.44 | 70.11 | 55.25 | 66.19 | 57.12 | 80.40 | 46.60 |
| 400 | 111.94 | 79.63 | 62.35 | 88.92 | 90.49 | 95.91 | 72.05 |
| 800 | 111.72 | 91.34 | 77.86 | 94.14 | 105.11 | 104.90 | 86.62 |
| 1600 | 110.91 | 100.14 | 95.96 | 102.60 | 114.72 | 109.67 | 100.38 |
| (12) CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965), 동물 1-4 | |||||||
| 희석 | neg /NMS 대조군 | 12.1 | 12.2 | 12.3 | 12.4 | ||
| 100 | 100.00 | 55.15 | 78.01 | 45.33 | 46.65 | ||
| 200 | 125.44 | 60.51 | 76.83 | 57.06 | 57.93 | ||
| 400 | 111.94 | 87.44 | 95.86 | 59.71 | 73.17 | ||
| 800 | 111.72 | 93.85 | 89.73 | 80.34 | 67.75 | ||
| 1600 | 110.91 | 100.58 | 99.20 | 82.68 | 83.47 | ||
실시예
6: 본원에 기술된 백신으로 면역화한 마우스 및 기니아피
그의
혈청을 이용한 알츠하이머 뇌 조직 염색.
신선한 냉동 인간 뇌 조직의 부검 블럭 (~0.5 g)을 최적 절단 온도 화합물 (OCT 화합물)에서 포매 처리하고, 크라이오스탯을 사용해 절단하여 10 ㎛ 단편을 수득하였다. 조직 단편을 글루코스옥시다제 및 β D-글루코스 용액에 소듐 아지드의 존재 하에 넣어, 내인성 퍼옥시다제에 대해 차단 처리하였다.
조직 단편이 준비되면, 지정된 마우스 면역 혈청을 5% 염소 혈청 + 0.25% triton에서 1:500으로 희석하여 1시간 동안 RT에서 사용해 염색하였다. 플라크에의 결합을 영상 촬영하기 위해, Jackson 사의 바이오틴-SP-접합된 염소 항-마우스 IgG (Lot # 115-065-166) 1:200 희석물을 조직 단편과 인큐베이션하였다. DAKO DAB 검출 키트를 제조사의 지침에 따라 사용하고, 염색은 자동 Leica Bond Stainer를 사용해 처리하였다. 그 결과, 본원에 기술된 백신으로 면역화한 동물의 혈청이 알츠하이머 환자의 인간 뇌 조직에서 tau에 특이적인 항체를 포함한 것으로, 확인되었다.
본원에 기술된 백신으로 면역화한 기니아피그에서, 조직 단편이 준비되면, 지정된 기니아피그 혈청으로 2가지 희석 비율 (1:300 및 1:1500)에서 토끼 항-기니아피그 이차 항체 및 DAKO DAB 검출 키트를 제조사의 지침에 따라 사용해 염색하였다. 염색은 자동 Leica Bond Stainer를 사용해 처리하였다. 결과는 본원에 기술된 백신으로 면역화된 기니아피그의 혈청이 알츠하이머 환자의 인간 뇌 조직에서 tau에 특이적인 항체를 포함하는지 여부를 나타낸다.
표 6은 알츠하이머 환자 뇌에서 병리학적 tau에 결합하는 마우스 혈청의 결합력을 요약 개시한다. 도 14-18은 결합에 대한 예이다. ND는 검출 안됨을 의미하고; +는 결합을 의미한다.
표 6. 알츠하이머 뇌에서 병리학적 Tau에 대한 마우스 혈청의 결합 순위.
| 구조체 | 마우스 1 | 마우스 2 | 마우스 3 | 마우스 4 |
| VKSKIGSTEGGC (서열번호 777) |
+ | +++ | +++ | +++ |
| KSKIGSTEGGC(서열번호 778) | ++ | +++ | ++ | + |
| SKIGSTENGGC(서열번호 779) | +++ | +++ | + | ++ |
| KIGSTENLGGC(서열번호 780) | + | ++ | + | ND |
| IGSTENLKGGC(서열번호 781) | 성상 세포 단독 | - | - | ND |
| GSTENLKHGGC(서열번호 782) | - | - | - | - |
| STENLKHQGGC(서열번호 783) | + | - | + | ND |
| TENLKHQPGGC(서열번호 784) | +++ | +++ | ++ | +++ |
| ENLKHQPGGGC(서열번호 785) | ++ 성상 세포 |
+++ | +++ | ++ |
| CGGSKIGSTDNIKH(서열번호 963) | -A | - | - | - |
| CGGSKIGSKDNIKH(서열번호 964) | + | -A | - | -A |
| CGGSKIGSLDNIKH(서열번호 965) | -A | -A | + | -A |
| - : 비-결합 + : 약함 ++ : 보통 +++ : 강력 A : 성상 세포 염색 |
||||
실시예
7: Tau 항원으로 백신 접종된 마우스는 Tau에 대해
역가를
나타낸다.
0, 14일 및 28일에, 스위스 웹스터 암컷 마우스에 Tau 펩타이드 면역원 (예를 들어, 본 발명의 서열번호) 25 ㎍ 및 QS21 (Desert King) 25 ㎍를 PBS 중에 총 200 ㎕/주사로 주사하였다. 각 마우스에는 200 ㎕를 피하 투여하였다. 21일 및 35일에 마우스에서 채혈하였다.
본 발명의 다양한 구체적인 구현예들이 본원에 기술되었지만, 본 발명이 이러한 구체적인 구현예들로 제한되지 않으며 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서 당해 기술 분야의 당업자에 의해 다양한 변화 또는 수정이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 아울러, 본원에 기술된 펩타이드에 대한 각각의 구현예에서, 펩타이드는 언급된 서열들을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다.
본원에 기술된 펩타이드에 대한 각각의 구현예에서, 펩타이드는 언급된 서열들을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 tau 펩타이드를 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되는 조성물의 일부일 수 있는 하기 서열들이 본원에 포함된다 (표 7 참조).
표 7. 서열
서열번호 1 - tau p10636-8
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD TPSLEDEAAG HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK IATPRGAAPP GQKGQANATR IPAKTPPAPK TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS RTPSLPTPPT REPKKVAVVR TPPKSPSSAK SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP GGGKVQIINK KLDLSNVQSK CGSKDNIKHV PGGGSVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV QSKIGSLDNI THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN VSSTGSIDMV DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
QIVYKPV
(서열번호 2)
QIVYKP
(서열번호 3)
NIKHVP
(서열번호 4)
NIKHVPG
(서열번호 5)
HVPGGG
(서열번호 6)
HVPGG
(서열번호 7)
HKPGGG
(서열번호 8)
HKPGG
(서열번호 9)
KHVPGGG
(서열번호 10)
KHVPGG
(서열번호 11)
HQPGGG
(서열번호 12)
HQPGG
(서열번호 13)
VQIINK
(서열번호 14)
VQIINKK
(서열번호 15)
VQIINKKL
(서열번호 16)
QIINK
(서열번호 17)
QIINKK
(서열번호 18)
QIINKKL
(서열번호 19)
QIVYKSV
(서열번호 20)
EIVYKSV
(서열번호 21)
EIVYKPV
(서열번호 22)
CNIKHVP
(서열번호 23)
CNIKHVPG
(서열번호 24)
EIVYKSP
(서열번호 25)
IVYKSPV
(서열번호 26)
IVYK
(서열번호 27)
VPGGGSVQIV
(서열번호 28)
PGGGSVQIV
(서열번호 29)
GGGSVQIV
(서열번호 30)
GGSVQIV
(서열번호 31)
GSVQIV
(서열번호 32)
SVQIV
(서열번호 33)
VQIV
(서열번호 34)
QIV
(서열번호 35)
PGGGSVQIVY
(서열번호 36)
GGGSVQIVY
(서열번호 37)
GGSVQIVY
(서열번호 38)
GSVQIVY
(서열번호 39)
SVQIVY
(서열번호 40)
VQIVY
(서열번호 41)
QIVY
(서열번호 42)
IVY
(서열번호 43)
GGGSVQIVYK
(서열번호 44)
GGSVQIVYK
(서열번호 45)
GSVQIVYK
(서열번호 46)
SVQIVYK
(서열번호 47)
VQIVYK
(서열번호 48)
QIVYK
(서열번호 49)
VYK
(서열번호 50)
GGSVQIVYKP
(서열번호 51)
GSVQIVYKP
(서열번호 52)
SVQIVYKP
(서열번호 53)
VQIVYKP
(서열번호 54)
IVYKP
(서열번호 55)
VYKP
(서열번호 56)
YKP
(서열번호 57)
GSVQIVYKPV
(서열번호 58)
SVQIVYKPV
(서열번호 59)
VQIVYKPV
(서열번호 60)
IVYKPV
(서열번호 61)
VYKPV
(서열번호 62)
YKPV
(서열번호 63)
KPV
(서열번호 64)
SVQIVYKPVD
(서열번호 65)
VQIVYKPVD
(서열번호 66)
QIVYKPVD
(서열번호 67)
IVYKPVD
(서열번호 68)
VYKPVD
(서열번호 69)
YKPVD
(서열번호 70)
KPVD
(서열번호 71)
PVD
(서열번호 72)
VQIVYKPVDL
(서열번호 73)
QIVYKPVDL
(서열번호 74)
IVYKPVDL
(서열번호 75)
VYKPVDL
(서열번호 76)
YKPVDL
(서열번호 77)
KPVDL
(서열번호 78)
PVDL
(서열번호 79)
VDL
(서열번호 80)
QIVYKPVDLS
(서열번호 81)
IVYKPVDLS
(서열번호 82)
VYKPVDLS
(서열번호 83)
YKPVDLS
(서열번호 84)
KPVDLS
(서열번호 85)
PVDLS
(서열번호 86)
VDLS
(서열번호 87)
IVYKPVDLSK
(서열번호 88)
VYKPVDLSK
(서열번호 89)
YKPVDLSK
(서열번호 90)
KPVDLSK
(서열번호 91)
PVDLSK
(서열번호 92)
VDLSK
(서열번호 93)
VYKPVDLSKV
(서열번호 94)
YKPVDLSKV
(서열번호 95)
KPVDLSKV
(서열번호 96)
PVDLSKV
(서열번호 97)
VDLSKV
(서열번호 98)
YKPVDLSKVT
(서열번호 99)
KPVDLSKVT
(서열번호 100)
PVDLSKVT
(서열번호 101)
VDLSKVT
(서열번호 102)
AKTDHGAEIV
(서열번호 103)
KTDHGAEIV
(서열번호 104)
TDHGAEIV
(서열번호 105)
DHGAEIV
(서열번호 106)
HGAEIV
(서열번호 107)
GAEIV
(서열번호 108)
AEIV
(서열번호 109)
EIV
(서열번호 110)
KTDHGAEIVY
(서열번호 111)
TDHGAEIVY
(서열번호 112)
DHGAEIVY
(서열번호 113)
HGAEIVY
(서열번호 114)
GAEIVY
(서열번호 115)
AEIVY
(서열번호 116)
EIVY
(서열번호 117)
TDHGAEIVYK
(서열번호 118)
DHGAEIVYK
(서열번호 119)
HGAEIVYK
(서열번호 120)
GAEIVYK
(서열번호 121)
AEIVYK
(서열번호 122)
EIVYK
(서열번호 123)
DHGAEIVYKS
(서열번호 124)
HGAEIVYKS
(서열번호 125)
GAEIVYKS
(서열번호 126)
AEIVYKS
(서열번호 127)
EIVYKS
(서열번호 128)
IVYKS
(서열번호 129)
VYKS
(서열번호 130)
YKS
(서열번호 131)
HGAEIVYKSP
(서열번호 132)
GAEIVYKSP
(서열번호 133)
AEIVYKSP
(서열번호 134)
IVYKSP
(서열번호 135)
VYKSP
(서열번호 136)
YKSP
(서열번호 137)
KSP
(서열번호 138)
GAEIVYKSPV
(서열번호 139)
AEIVYKSPV
(서열번호 140)
EIVYKSPV
(서열번호 141)
VYKSPV
(서열번호 142)
YKSPV
(서열번호 143)
KSPV
(서열번호 144)
SPV
(서열번호 145)
AEIVYKSPVV
(서열번호 146)
EIVYKSPVV
(서열번호 147)
IVYKSPVV
(서열번호 148)
VYKSPVV
(서열번호 149)
YKSPVV
(서열번호 150)
KSPVV
(서열번호 151)
SPVV
(서열번호 152)
PVV
(서열번호 153)
EIVYKSPVVS
(서열번호 154)
IVYKSPVVS
(서열번호 155)
VYKSPVVS
(서열번호 156)
YKSPVVS
(서열번호 157)
KSPVVS
(서열번호 158)
SPVVS
(서열번호 159)
VVS
(서열번호 160)
IVYKSPVVSG
(서열번호 161)
VYKSPVVSG
(서열번호 162)
YKSPVVSG
(서열번호 163)
KSPVVSG
(서열번호 164)
SPVVSG
(서열번호 165)
PVVSG
(서열번호 166)
VYKSPVVSGD
(서열번호 167)
YKSPVVSGD
(서열번호 168)
KSPVVSGD
(서열번호 169)
SPVVSGD
(서열번호 170)
PVVSGD
(서열번호 171)
VVSGD
(서열번호 172)
YKSPVVSGDT
(서열번호 173)
KSPVVSGDT
(서열번호 174)
SPVVSGDT
(서열번호 175)
PVVSGDT
(서열번호 176)
KSPVVSGDTS
(서열번호 177)
SPVVSGDTS
(서열번호 178)
PVVSGDTS
(서열번호 179)
VVSGDTS
(서열번호 180)
SPVVSGDTSP
(서열번호 181)
PVVSGDTSP
(서열번호 182)
VVSGDTSP
(서열번호 183)
PVVSGDTSPR
(서열번호 184)
HQPGGGKVQI
(서열번호 185)
QPGGGKVQI
(서열번호 186)
PGGGKVQI
(서열번호 187)
GGGKVQI
(서열번호 188)
GGKVQI
(서열번호 189)
GKVQI
(서열번호 190)
KVQI
(서열번호 191)
VQI
(서열번호 192)
QPGGGKVQII
(서열번호 193)
PGGGKVQII
(서열번호 194)
PGGGKVQII
(서열번호 195)
GGGKVQII
(서열번호 196)
GGKVQII
(서열번호 197)
GKVQII
(서열번호 198)
KVQII
(서열번호 199)
VQII
(서열번호 200)
QII
(서열번호 201)
PGGGKVQIIN
(서열번호 202)
GGGKVQIIN
(서열번호 203)
GGKVQIIN
(서열번호 204)
GKVQIIN
(서열번호 205)
KVQIIN
(서열번호 206)
VQIIN
(서열번호 207)
QIIN
(서열번호 208)
IIN
(서열번호 209)
GGGKVQIINK
(서열번호 210)
GGKVQIINK
(서열번호 211)
GKVQIINK
(서열번호 212)
KVQIINK
(서열번호 213)
IINK
(서열번호 214)
INK
(서열번호 215)
GGKVQIINKK
(서열번호 216)
GKVQIINKK
(서열번호 217)
KVQIINKK
(서열번호 218)
IINKK
(서열번호 219)
INKK
(서열번호 220)
NKK
(서열번호 221)
GKVQIINKKL
(서열번호 222)
KVQIINKKL
(서열번호 223)
IINKKL
(서열번호 224)
INKKL
(서열번호 225)
NKKL
(서열번호 226)
KKL
(서열번호 227)
KVQIINKKLD
(서열번호 228)
VQIINKKLD
(서열번호 229)
QIINKKLD
(서열번호 230)
IINKKLD
(서열번호 231)
INKKLD
(서열번호 232)
NKKLD
(서열번호 233)
KKLD
(서열번호 234)
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IINKKLDL
(서열번호 237)
INKKLDL
(서열번호 238)
NKKLDL
(서열번호 239)
KKLDL
(서열번호 240)
QIINKKLDLS
(서열번호 241)
IINKKLDLS
(서열번호 242)
INKKLDLS
(서열번호 243)
NKKLDLS
(서열번호 244)
KKLDLS
(서열번호 245)
IINKKLDLSN
(서열번호 246)
INKKLDLSN
(서열번호 247)
NKKLDLSN
(서열번호 248)
KKLDLSN
(서열번호 249)
INKKLDLSNV
(서열번호 250)
NKKLDLSNV
(서열번호 251)
KKLDLSNV
(서열번호 252)
NKKLDLSNVQ
(서열번호 253)
KKLDLSNVQ
(서열번호 254)
KKLDLSNVQS
(서열번호 255)
SKCGSKDNIK
(서열번호 256)
KCGSKDNIK
(서열번호 257)
CGSKDNIK
(서열번호 258)
SKDNIK
(서열번호 259)
KDNIK
(서열번호 260)
DNIK
(서열번호 261)
NIK
(서열번호 262)
KCGSKDNIKH
(서열번호 263)
CGSKDNIKH
(서열번호 264)
SKDNIKH
(서열번호 265)
KDNIKH
(서열번호 266)
DNIKH
(서열번호 267)
NIKH
(서열번호 268)
IKH
(서열번호 269)
CGSKDNIKHV
(서열번호 270)
SKDNIKHV
(서열번호 271)
KDNIKHV
(서열번호 272)
DNIKHV
(서열번호 273)
NIKHV
(서열번호 274)
IKHV
(서열번호 275)
KHV
(서열번호 276)
SKDNIKHVP
(서열번호 277)
KDNIKHVP
(서열번호 278)
DNIKHVP
(서열번호 279)
IKHVP
(서열번호 280)
KHVP
(서열번호 281)
HVP
(서열번호 282)
SKDNIKHVPG
(서열번호 283)
KDNIKHVPG
(서열번호 284)
DNIKHVPG
(서열번호 285)
IKHVPG
(서열번호 286)
KHVPG
(서열번호 287)
HVPG
(서열번호 288)
VPG
(서열번호 289)
KDNIKHVPGG
(서열번호 290)
DNIKHVPGG
(서열번호 291)
NIKHVPGG
(서열번호 292)
IKHVPGG
(서열번호 293)
PGG
(서열번호 294)
DNIKHVPGGG
(서열번호 295)
NIKHVPGGG
(서열번호 296)
IKHVPGGG
(서열번호 297)
VPGGG
(서열번호 298)
PGGG
(서열번호 299)
NIKHVPGGGS
(서열번호 300)
IKHVPGGGS
(서열번호 301)
KHVPGGGS
(서열번호 302)
HVPGGGS
(서열번호 303)
VPGGGS
(서열번호 304)
PGGGS
(서열번호 305)
GGGS
(서열번호 306)
IKHVPGGGSV
(서열번호 307)
KHVPGGGSV
(서열번호 308)
HVPGGGSV
(서열번호 309)
VPGGGSV
(서열번호 310)
PGGGSV
(서열번호 311)
GGGSV
(서열번호 312)
KHVPGGGSVQ
(서열번호 313)
HVPGGGSVQ
(서열번호 314)
VPGGGSVQ
(서열번호 315)
PGGGSVQ
(서열번호 316)
GGGSVQ
(서열번호 317)
HVPGGGSVQI
(서열번호 318)
VPGGGSVQI
(서열번호 319)
PGGGSVQI
(서열번호 320)
GGSVQIVYKS
(서열번호 321)
GSVQIVYKS
(서열번호 322)
SVQIVYKS
(서열번호 323)
VQIVYKS
(서열번호 324)
QIVYKS
(서열번호 325)
GSVQIVYKSV
(서열번호 326)
SVQIVYKSV
(서열번호 327)
VQIVYKSV
(서열번호 328)
IVYKSV
(서열번호 329)
VYKSV
(서열번호 330)
YKSV
(서열번호 331)
KSV
(서열번호 332)
SVQIVYKSVD
(서열번호 333)
VQIVYKSVD
(서열번호 334)
QIVYKSVD
(서열번호 335)
IVYKSVD
(서열번호 336)
VYKSVD
(서열번호 337)
YKSVD
(서열번호 338)
KSVD
(서열번호 339)
SVD
(서열번호 340)
VQIVYKSVDL
(서열번호 341)
QIVYKSVDL
(서열번호 342)
IVYKSVDL
(서열번호 343)
VYKSVDL
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YKSVDL
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(서열번호 586)
GST
(서열번호 587)
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(서열번호 588)
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(서열번호 589)
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KIGSTE
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(서열번호 593)
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(서열번호 594)
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(서열번호 599)
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(서열번호 600)
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(서열번호 601)
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(서열번호 605)
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(서열번호 607)
STENL
(서열번호 608)
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(서열번호 609)
KIGSTENLK
(서열번호 610)
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(서열번호 611)
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(서열번호 612)
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(서열번호 613)
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(서열번호 614)
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(서열번호 619)
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(서열번호 620)
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(서열번호 621)
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(서열번호 622)
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(서열번호 623)
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(서열번호 630)
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SKCGSKDN
(서열번호 642)
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(서열번호 643)
CGSKDN
(서열번호 644)
GSKDN
(서열번호 645)
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(서열번호 647)
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SKDNI
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(서열번호 653)
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SKCGSL
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CGSL
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GSL
(서열번호 663)
KVTSKCGSLG
(서열번호 664)
VTSKCGSLG
(서열번호 665)
TSKCGSLG
(서열번호 666)
SKCGSLG
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SLG
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(서열번호 672)
TSKCGSLGN
(서열번호 673)
SKCGSLGN
(서열번호 674)
KCGSLGN
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CGSLGN
(서열번호 676)
GSLGN
(서열번호 677)
SLGN
(서열번호 678)
TSKCGSLGNI
(서열번호 679)
SKCGSLGNI
(서열번호 680)
KCGSLGNI
(서열번호 681)
CGSLGNI
(서열번호 682)
GSLGNI
(서열번호 683)
SLGNI
(서열번호 684)
SKCGSLGNIH
(서열번호 685)
KCGSLGNIH
(서열번호 686)
CGSLGNIH
(서열번호 687)
GSLGNIH
(서열번호 688)
SLGNIH
(서열번호 689)
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(서열번호 690)
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(서열번호 691)
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(서열번호 694)
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(서열번호 695)
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(서열번호 696)
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(서열번호 697)
SLGNIHHKP
(서열번호 698)
SLGNIHHKPG
(서열번호 699)
DRVQSKIGSL
(서열번호 700)
RVQSKIGSL
(서열번호 701)
VQSKIGSL
(서열번호 702)
QSKIGSL
(서열번호 703)
SKIGSL
(서열번호 704)
KIGSL
(서열번호 705)
IGSL
(서열번호 706)
RVQSKIGSLD
(서열번호 707)
VQSKIGSLD
(서열번호 708)
QSKIGSLD
(서열번호 709)
SKIGSLD
(서열번호 710)
KIGSLD
(서열번호 711)
IGSLD
(서열번호 712)
GSLD
(서열번호 713)
SLD
(서열번호 714)
VQSKIGSLDN
(서열번호 715)
QSKIGSLDN
(서열번호 716)
SKIGSLDN
(서열번호 717)
KIGSLDN
(서열번호 718)
IGSLDN
(서열번호 719)
GSLDN
(서열번호 720)
SLDN
(서열번호 721)
QSKIGSLDNI
(서열번호 722)
SKIGSLDNI
(서열번호 723)
KIGSLDNI
(서열번호 724)
IGSLDNI
(서열번호 725)
GSLDNI
(서열번호 726)
SKIGSLDNIT
(서열번호 727)
KIGSLDNIT
(서열번호 728)
IGSLDNIT
(서열번호 729)
GSLDNIT
(서열번호 730)
SLDNIT
(서열번호 731)
KIGSLDNITH
(서열번호 732)
IGSLDNITH
(서열번호 733)
GSLDNITH
(서열번호 734)
SLDNITH
(서열번호 735)
IGSLDNITHV
(서열번호 736)
GSLDNITHV
(서열번호 737)
SLDNITHV
(서열번호 738)
GSLDNITHVP
(서열번호 739)
SLDNITHVP
(서열번호 740)
SLDNITHVPG
(서열번호 741)
Lys Xaa1 Xaa2 Ser Xaa3 Xaa4 Asn Xaa5 Xaa6 His (서열번호 742), 식에서, Xaa1 = I 또는 C; Xaa2 = G; Xaa3 = T, K 또는 L; Xaa4 = E, D 또는 G; Xaa5 = L 또는 I; Xaa6 = K, H 또는 T.
Arg-Val-Arg-Arg
(서열번호 743),
Gly-Ala-Gly-Ala
(서열번호 744),
Ala-Gly-Ala-Gly
(서열번호 745),
Lys-Gly-Lys-Gly
(서열번호 746),
Lys Xaa7 Xaa7 Ser Xaa7 Xaa7 Asn Xaa7 Xaa8 His (서열번호 747), 식에서, Xaa7 = 임의 아미노산; Xaa8 = K 또는 543H.
Xaa9 Ile Val Tyr Lys Xaa10 (서열번호 748), 식에서, Xaa9 = Gln 또는 Glu; Xaa10 = Ser 또는 Pro.
Ser Lys Xaa11 Gly Ser (서열번호 749), 식에서, Xaa11 = I 또는 C.
서열번호 750
- Tau P10636-1,
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT
PTEDGSEEPG SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA AQPHTEIPEG
TTAEEAGIGD TPSLEDEAAG HVTQEPESGK VVQEGFLREP GPPGLSHQLM
SGMPGAPLLP EGPREATRQP SGTGPEDTEG GRHAPELLKH QLLGDLHQEG
PPLKGAGGKE RPGSKEEVDE DRDVDESSPQ DSPPSKASPA QDGRPPQTAA
REATSIPGFP AEGAIPLPVD FLSKVSTEIP ASEPDGPSVG RAKGQDAPLE
FTFHVEITPN VQKEQAHSEE HLGRAAFPGA PGEGPEARGP SLGEDTKEAD
LPEPSEKQPA AAPRGKPVSR VPQLKARMVS KSKDGTGSDD KKAKTSTRSS
AKTLKNRPCL SPKHPTPGSS DPLIQPSSPA VCPEPPSSPK YVSSVTSRTG
SSGAKEMKLK GADGKTKIAT PRGAAPPGQK GQANATRIPA KTPPAPKTPP
SSGEPPKSGD RSGYSSPGSP GTPGSRSRTP SLPTPPTREP KKVAVVRTPP
KSPSSAKSRL QTAPVPMPDL KNVKSKIGST ENLKHQPGGG KVQIINKKLD
LSNVQSKCGS KDNIKHVPGG GSVQIVYKPV DLSKVTSKCG SLGNIHHKPG
GGQVEVKSEK LDFKDRVQSK IGSLDNITHV PGGGNKKIET HKLTFRENAK
AKTDHGAEIV YKSPVVSGDT SPRHLSNVSS TGSIDMVDSP QLATLADEVS
ASLAKQGL
MTBR 펩타이드 1 (서열번호 751): QTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGK
MTBR 펩타이드 2, (서열번호 752): VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS
MTBR 펩타이드 3, (서열번호 753): VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQ
MTBR 펩타이드 4, (서열번호 754): VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN
PDLKNVKS
(서열번호 755)
DLKNVKSK
(서열번호 756)
LKNVKSKI
(서열번호 757)
KNVKSKIG
(서열번호 758)
NVKSKIGS
(서열번호 759)
LDLSNVQS
(서열번호 760)
DLSNVQSK
(서열번호 761)
LSNVQSKC
(서열번호 762)
SNVQSKCG
(서열번호 763)
NVQSKCGS
(서열번호 764)
VDLSKVTS
(서열번호 765)
DLSKVTSK
(서열번호 766)
LSKVTSKC
(서열번호 767)
SKVTSKCG
(서열번호 768)
KVTSKCGS
(서열번호 769)
VTSKCGSL
(서열번호 770)
LDFKDRVQ
(서열번호 771)
DFKDRVQS
(서열번호 772)
FKDRVQSK
(서열번호 773)
KDRVQSKI
(서열번호 774)
DRVQSKIG
(서열번호 775)
RVQSKIGS
(서열번호 776)
VKSKIGSTEGGC
(서열번호 777)
KSKIGSTEGGC
서열번호 778)
SKIGSTENGGC
(서열번호 779)
KIGSTENLGGC
(서열번호 780)
IGSTENLKGGC
(서열번호 781)
GSTENLKHGGC
(서열번호 782)
STENLKHQGGC
(서열번호 783)
TENLKHQPGGC
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(서열번호 968)
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(서열번호 969)
GGGGS
(서열번호 970).
SEQUENCE LISTING
<110> PROTHENA BIOSCIENCES INC.
PROTHENA BIOSCIENCES LIMITED
BARBOUR, ROBIN
KINNEY, GENE
ZAGO, WAGNER
<120> TAU VACCINE FOR THE TREAMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
<130> 20-1088-WO
<150> 63062971
<151> 2020-08-07
<160> 970
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 1
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260 265 270
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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<400> 46
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 47
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 48
Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 49
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 49
Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 50
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 50
Val Tyr Lys
1
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 51
Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5 10
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 52
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 53
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 54
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 55
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 55
Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 56
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 56
Val Tyr Lys Pro
1
<210> 57
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 57
Tyr Lys Pro
1
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 58
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 59
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 60
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 61
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 61
Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 62
Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 63
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 63
Tyr Lys Pro Val
1
<210> 64
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 64
Lys Pro Val
1
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 65
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5 10
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 66
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 67
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 67
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 68
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 69
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 69
Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 70
Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 71
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 71
Lys Pro Val Asp
1
<210> 72
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 72
Pro Val Asp
1
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 73
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5 10
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 74
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 75
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 76
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 76
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 77
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 77
Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 78
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 78
Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 79
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 79
Pro Val Asp Leu
1
<210> 80
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 80
Val Asp Leu
1
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 81
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 82
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 83
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 83
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 84
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 85
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 85
Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 86
Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 87
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 87
Val Asp Leu Ser
1
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 88
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5 10
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 89
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 90
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 91
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 92
Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 93
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 93
Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 94
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5 10
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 95
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 96
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 97
Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 98
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 98
Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 99
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5 10
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 100
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 101
Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 102
Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 103
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 103
Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5 10
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 104
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 105
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 106
Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 107
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 107
His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 108
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 108
Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 109
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 109
Ala Glu Ile Val
1
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 110
Glu Ile Val
1
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 111
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5 10
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 112
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 113
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 114
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 114
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 115
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 115
Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 116
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 116
Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 117
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 117
Glu Ile Val Tyr
1
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 118
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5 10
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 119
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 120
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 121
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 122
Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 123
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 123
Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 124
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 125
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 126
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 127
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 128
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 128
Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 129
Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 130
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 130
Val Tyr Lys Ser
1
<210> 131
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 131
Tyr Lys Ser
1
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 132
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5 10
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 133
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 134
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 135
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 135
Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 136
Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 137
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 137
Tyr Lys Ser Pro
1
<210> 138
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 138
Lys Ser Pro
1
<210> 139
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 139
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5 10
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 140
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 141
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 142
Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 143
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 143
Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 144
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 144
Lys Ser Pro Val
1
<210> 145
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 145
Ser Pro Val
1
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 146
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5 10
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 147
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 148
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 149
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 150
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 150
Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 151
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 151
Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 152
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 152
Ser Pro Val Val
1
<210> 153
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 153
Pro Val Val
1
<210> 154
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 154
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5 10
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 155
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 156
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 157
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 157
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 158
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 158
Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 159
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 159
Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 160
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 160
Val Val Ser
1
<210> 161
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 161
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5 10
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 162
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 163
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 163
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 164
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 164
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 165
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 165
Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 166
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 166
Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 167
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 167
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5 10
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 168
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 169
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 169
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 170
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 171
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 171
Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 172
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 172
Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 173
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 173
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5 10
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 174
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 175
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 176
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 176
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 177
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 177
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5 10
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 178
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 179
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5
<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 180
Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5
<210> 181
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 181
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro
1 5 10
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 182
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro
1 5
<210> 183
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 183
Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro
1 5
<210> 184
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 184
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 185
His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 186
Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
1 5
<210> 187
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 187
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
1 5
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 188
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
1 5
<210> 189
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 189
Gly Gly Lys Val Gln Ile
1 5
<210> 190
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 190
Gly Lys Val Gln Ile
1 5
<210> 191
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 191
Lys Val Gln Ile
1
<210> 192
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 192
Val Gln Ile
1
<210> 193
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 193
Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
1 5 10
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 194
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
1 5
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 195
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
1 5
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 196
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
1 5
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 197
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
1 5
<210> 198
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 198
Gly Lys Val Gln Ile Ile
1 5
<210> 199
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 199
Lys Val Gln Ile Ile
1 5
<210> 200
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 200
Val Gln Ile Ile
1
<210> 201
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 201
Gln Ile Ile
1
<210> 202
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 202
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5 10
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 203
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5
<210> 204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 204
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 205
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5
<210> 206
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 206
Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5
<210> 207
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 207
Val Gln Ile Ile Asn
1 5
<210> 208
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 208
Gln Ile Ile Asn
1
<210> 209
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 209
Ile Ile Asn
1
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 210
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5 10
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 211
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 212
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
<210> 213
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 213
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
<210> 214
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 214
Ile Ile Asn Lys
1
<210> 215
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 215
Ile Asn Lys
1
<210> 216
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 216
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5 10
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 217
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
<210> 218
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 218
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
<210> 219
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 219
Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
<210> 220
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 220
Ile Asn Lys Lys
1
<210> 221
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 221
Asn Lys Lys
1
<210> 222
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 222
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5 10
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 223
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
<210> 224
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 224
Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 225
Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
<210> 226
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 226
Asn Lys Lys Leu
1
<210> 227
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 227
Lys Lys Leu
1
<210> 228
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 228
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5 10
<210> 229
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 229
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 230
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 231
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 232
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 232
Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 233
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 233
Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 234
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 234
Lys Lys Leu Asp
1
<210> 235
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 235
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 236
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 236
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 237
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 237
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 238
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 238
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 239
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 239
Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 240
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 240
Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 241
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 241
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 242
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 243
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 243
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 244
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 244
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 245
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 245
Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 246
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 246
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5 10
<210> 247
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 247
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 248
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 248
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 249
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 249
Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 250
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5 10
<210> 251
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 251
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5
<210> 252
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 252
Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5
<210> 253
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 253
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
1 5 10
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<223> Synthetic peptide
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Val Pro Gly Gly Gly Ser Val
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<223> Synthetic peptide
<400> 322
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Ser
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<223> Synthetic peptide
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Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Ser
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<223> Synthetic peptide
<400> 324
Val Gln Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
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Gln Ile Val Tyr Lys Ser
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<400> 339
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 340
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 341
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 342
Gln Ile Val Tyr Lys Ser Val Asp Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 343
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 344
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 345
Tyr Lys Ser Val Asp Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 346
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<223> Synthetic peptide
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<400> 348
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1 5 10
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Val Tyr Lys Ser Val Asp Leu Ser
1 5
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<400> 351
Tyr Lys Ser Val Asp Leu Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 352
Lys Ser Val Asp Leu Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Val Asp Leu Ser
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 354
Ile Val Tyr Lys Ser Val Asp Leu Ser Lys
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<223> Synthetic peptide
<400> 357
Lys Ser Val Asp Leu Ser Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 358
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Val Tyr Lys Ser Val Asp Leu Ser Lys Val
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<223> Synthetic peptide
<400> 360
Tyr Lys Ser Val Asp Leu Ser Lys Val
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<223> Synthetic peptide
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<400> 362
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<223> Synthetic peptide
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<223> Synthetic peptide
<400> 381
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<400> 382
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<220>
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<223> Synthetic peptide
<400> 393
Tyr Lys Ser Val Val Ser Gly Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 394
Lys Ser Val Val Ser Gly Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 397
Tyr Lys Ser Val Val Ser Gly Asp Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 398
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 399
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 400
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 401
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1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 402
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 403
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 404
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 405
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 406
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 407
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 408
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 409
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 410
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1 5
<210> 411
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 411
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1 5
<210> 412
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 412
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 413
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 414
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 415
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val Val
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 416
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 417
Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val Val
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 418
Ile Val Tyr Lys Pro Val Val
1 5
<210> 419
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 419
Val Tyr Lys Pro Val Val
1 5
<210> 420
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 420
Tyr Lys Pro Val Val
1 5
<210> 421
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 421
Lys Pro Val Val
1
<210> 422
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 422
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1 5 10
<210> 423
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 423
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 424
Ile Val Tyr Lys Pro Val Val Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 425
Val Tyr Lys Pro Val Val Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 426
Tyr Lys Pro Val Val Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 427
Lys Pro Val Val Ser
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 428
Pro Val Val Ser
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 429
Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 430
Ile Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 431
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 431
Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 432
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 433
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 433
Lys Pro Val Val Ser Gly
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 434
Val Val Ser Gly
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 435
Ile Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5 10
<210> 436
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 436
Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 437
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 438
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 438
Lys Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 439
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 439
Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5 10
<210> 440
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 440
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 441
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 441
Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 442
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 442
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5 10
<210> 443
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 443
Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro
1 5 10
<210> 444
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 444
Cys Asn Ile Lys
1
<210> 445
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 445
Cys Asn Ile Lys His
1 5
<210> 446
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 446
Cys Asn Ile Lys His Val
1 5
<210> 447
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 447
Cys Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 448
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 448
Cys Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 449
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 449
Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Cys
1 5
<210> 450
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 450
Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg
1 5 10
<210> 451
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 451
Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Cys
1 5
<210> 452
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 452
Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Cys
1 5
<210> 453
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 453
Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg
1 5
<210> 454
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 454
Gly Tyr Thr Met His Gln Asp
1 5
<210> 455
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 455
Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Cys
1 5
<210> 456
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 456
Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp
1 5
<210> 457
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 457
Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Cys
1 5
<210> 458
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<212> PRT
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<223> Synthetic peptide
<400> 564
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<223> Synthetic peptide
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<223> Synthetic peptide
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Lys Cys Gly Ser Lys
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<223> Synthetic peptide
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<223> Synthetic peptide
<400> 634
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<400> 650
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1
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Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 667
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
1 5
<210> 668
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 668
Lys Cys Gly Ser Leu Gly
1 5
<210> 669
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 669
Cys Gly Ser Leu Gly
1 5
<210> 670
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 670
Gly Ser Leu Gly
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 671
Ser Leu Gly
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 672
Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5 10
<210> 673
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 673
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
<210> 674
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 674
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
<210> 675
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 675
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 676
Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 677
Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 678
Ser Leu Gly Asn
1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 679
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5 10
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 680
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 681
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
<210> 682
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 682
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 683
Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 684
Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 685
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 686
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 687
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 688
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 689
Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 690
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5 10
<210> 691
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 691
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5
<210> 692
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 692
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5
<210> 693
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 693
Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5
<210> 694
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 694
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
1 5 10
<210> 695
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 695
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
1 5
<210> 696
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 696
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 697
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
1 5 10
<210> 698
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 698
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 699
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 700
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 700
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5 10
<210> 701
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 701
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 702
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 702
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 703
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 703
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 704
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 704
Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 705
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 705
Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 706
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 706
Ile Gly Ser Leu
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 707
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 708
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 709
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 709
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 710
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 710
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 711
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 711
Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 712
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 712
Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 713
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 713
Gly Ser Leu Asp
1
<210> 714
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 714
Ser Leu Asp
1
<210> 715
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 715
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5 10
<210> 716
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 716
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 717
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 717
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 718
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 718
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 719
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 719
Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 720
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 720
Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 721
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 721
Ser Leu Asp Asn
1
<210> 722
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 722
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 723
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 723
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 724
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 724
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 725
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 725
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 726
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 726
Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 727
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 727
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5 10
<210> 728
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 728
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 729
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 729
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 730
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 730
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 731
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 731
Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 732
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 732
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5 10
<210> 733
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 733
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 734
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 734
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 735
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 735
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 736
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 736
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5 10
<210> 737
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 737
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5
<210> 738
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 738
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5
<210> 739
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 739
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5 10
<210> 740
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 740
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5
<210> 741
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 741
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly
1 5 10
<210> 742
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be I or C
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be T or K or L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be E or D or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be L or I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be K or H or T
<400> 742
Lys Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Xaa His
1 5 10
<210> 743
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 743
Arg Val Arg Arg
1
<210> 744
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 744
Gly Ala Gly Ala
1
<210> 745
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 745
Ala Gly Ala Gly
1
<210> 746
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 746
Lys Gly Lys Gly
1
<210> 747
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be K or H
<400> 747
Lys Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Xaa His
1 5 10
<210> 748
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa cna be Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa cna be Ser or Pro
<400> 748
Xaa Ile Val Tyr Lys Xaa
1 5
<210> 749
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be I or C
<400> 749
Ser Lys Xaa Gly Ser
1 5
<210> 750
<211> 758
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 750
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Glu Pro Glu Ser
115 120 125
Gly Lys Val Val Gln Glu Gly Phe Leu Arg Glu Pro Gly Pro Pro Gly
130 135 140
Leu Ser His Gln Leu Met Ser Gly Met Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro
145 150 155 160
Glu Gly Pro Arg Glu Ala Thr Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Pro Glu
165 170 175
Asp Thr Glu Gly Gly Arg His Ala Pro Glu Leu Leu Lys His Gln Leu
180 185 190
Leu Gly Asp Leu His Gln Glu Gly Pro Pro Leu Lys Gly Ala Gly Gly
195 200 205
Lys Glu Arg Pro Gly Ser Lys Glu Glu Val Asp Glu Asp Arg Asp Val
210 215 220
Asp Glu Ser Ser Pro Gln Asp Ser Pro Pro Ser Lys Ala Ser Pro Ala
225 230 235 240
Gln Asp Gly Arg Pro Pro Gln Thr Ala Ala Arg Glu Ala Thr Ser Ile
245 250 255
Pro Gly Phe Pro Ala Glu Gly Ala Ile Pro Leu Pro Val Asp Phe Leu
260 265 270
Ser Lys Val Ser Thr Glu Ile Pro Ala Ser Glu Pro Asp Gly Pro Ser
275 280 285
Val Gly Arg Ala Lys Gly Gln Asp Ala Pro Leu Glu Phe Thr Phe His
290 295 300
Val Glu Ile Thr Pro Asn Val Gln Lys Glu Gln Ala His Ser Glu Glu
305 310 315 320
His Leu Gly Arg Ala Ala Phe Pro Gly Ala Pro Gly Glu Gly Pro Glu
325 330 335
Ala Arg Gly Pro Ser Leu Gly Glu Asp Thr Lys Glu Ala Asp Leu Pro
340 345 350
Glu Pro Ser Glu Lys Gln Pro Ala Ala Ala Pro Arg Gly Lys Pro Val
355 360 365
Ser Arg Val Pro Gln Leu Lys Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp
370 375 380
Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Thr Ser Thr Arg Ser Ser
385 390 395 400
Ala Lys Thr Leu Lys Asn Arg Pro Cys Leu Ser Pro Lys His Pro Thr
405 410 415
Pro Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ile Gln Pro Ser Ser Pro Ala Val Cys
420 425 430
Pro Glu Pro Pro Ser Ser Pro Lys Tyr Val Ser Ser Val Thr Ser Arg
435 440 445
Thr Gly Ser Ser Gly Ala Lys Glu Met Lys Leu Lys Gly Ala Asp Gly
450 455 460
Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys
465 470 475 480
Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro
485 490 495
Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser
500 505 510
Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg
515 520 525
Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala
530 535 540
Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu
545 550 555 560
Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys
565 570 575
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val
580 585 590
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys
595 600 605
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
610 615 620
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly
625 630 635 640
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val
645 650 655
Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly
660 665 670
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile
675 680 685
Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp
690 695 700
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
705 710 715 720
Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met
725 730 735
Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser
740 745 750
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1 5 10 15
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<211> 14
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 929
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Leu Lys His Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 930
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 930
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Glu Asn Ile Lys His Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 931
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 931
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Glu Asn Leu Lys His Gly Gly Cys
1 5 10
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<211> 14
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<400> 932
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Glu Asn Ile Lys His Gly Gly Cys
1 5 10
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<400> 933
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Leu Lys His Gly Gly Cys
1 5 10
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1 5 10
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Ser Lys Ile Gly Ser Leu Gly Asn Ile Lys His Gly Gly Cys
1 5 10
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 945
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1 5 10 15
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<211> 15
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<220>
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<400> 946
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1 5 10 15
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<211> 15
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 947
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1 5 10 15
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 948
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Glu Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 949
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Glu Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 950
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 950
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Glu Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 951
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 951
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 952
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 952
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 953
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 953
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 954
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 954
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 955
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 955
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 956
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 956
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 957
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 957
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Gly Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 958
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 958
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Gly Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 959
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 959
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Gly Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 960
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 960
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Gly Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 961
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 961
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Gly Asn Leu Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 962
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 962
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Gly Asn Ile Lys His Gly Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 963
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 963
Cys Gly Gly Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 964
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 964
Cys Gly Gly Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 965
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 965
Cys Gly Gly Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 966
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 966
Cys Gly Gly Gly Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Ile Lys His
1 5 10 15
<210> 967
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 967
Cys Gly Gly Gly Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
1 5 10 15
<210> 968
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 968
Cys Gly Gly Gly Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Lys His
1 5 10 15
<210> 969
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 969
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 970
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 970
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
Claims (111)
- 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 3-13개를 포함하는 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 tau의 미세소관 결합 영역 (MTBR)(서열번호 1의 잔기 244-372)으로부터 유래한, 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 2-19, 서열번호 25-320, 서열번호 411, 서열번호 454, 서열번호 456, 서열번호 458-742, 서열번호 747-749 또는 서열번호 755-776 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제3항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 2-19, 서열번호 28-102, 서열번호 185-320, 서열번호 458-742 또는 서열번호 747-749 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 C-말단 시스테인 (-C) 또는 N-말단 시스테인 (C-)을 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 C-말단 -GGC 또는 -GGGC를 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 N-말단 CGG 또는 CGGG-를 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 7-13개를 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 1의 잔기 244-400로부터 유래한 아미노산 8개를 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 8개를 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 777-908 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 서열번호 20-24 및 서열번호 312-457 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 각각 C-말단 시스테인을 선택적으로 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
QIVYKPV (서열번호 2),
QIVYKP (서열번호 3),
NIKHVP (서열번호 4),
NIKHVPG (서열번호 5),
HVPGGG (서열번호 6),
HVPGG (서열번호 7),
HKPGGG (서열번호 8),
HKPGG (서열번호 9),
KHVPGGG (서열번호 10),
KHVPGG (서열번호 11),
HQPGGG (서열번호 12),
HQPGG (서열번호 13),
VQIINK (서열번호 14),
VQIINKK (서열번호 15),
VQIINKKL (서열번호 16),
QIINK (서열번호 17),
QIINKK (서열번호 18),
QIINKKL (서열번호 19),
EIVYKSP (서열번호 25),
IVYKSPV (서열번호 26),
IVYK (서열번호 27),
QIVYKS (서열번호 325),
EIVYKS (서열번호 131),
EIVYKP (서열번호 411),
GYTMHQD (서열번호 454),
QGGYTMHQD (서열번호 456),
VKSKIGSTE (서열번호 589),
KSKIGSTE (서열번호 590),
SKIGSTEN (서열번호 598),
KIGSTENL (서열번호 605),
IGSTENLK (서열번호 611),
GSTENLKH (서열번호 616),
STENLKHQ (서열번호 620),
TENLKHQP (서열번호 476),
ENLKHQPG (서열번호 470),
VKSKIGST (서열번호 582),
PDLKNVKS (서열번호 755),
DLKNVKSK (서열번호 756),
LKNVKSKI (서열번호 757),
KNVKSKIG (서열번호 758),
NVKSKIGS (서열번호 759),
NLKHQPGG (서열번호 465),
LKHQPGGG (서열번호 460),
LDLSNVQS (서열번호 760),
DLSNVQSK (서열번호 761),
LSNVQSKC (서열번호 762),
SNVQSKCG (서열번호 763),
NVQSKCGS (서열번호 764),
VQSKCGSK (서열번호 626),
QSKCGSKD (서열번호 634),
SKCGSKDN (서열번호 642),
KCGSKDNI (서열번호 649),
CGSKDNIK (서열번호 258),
GSKDNIKH (서열번호 653),
SKDNIKHV (서열번호 271),
KDNIKHVP (서열번호 278),
DNIKHVPG (서열번호 285),
NIKHVPGG (서열번호 292),
IKHVPGGG (서열번호 297),
VDLSKVTS (서열번호 765),
DLSKVTSK (서열번호 766),
LSKVTSKC (서열번호 767),
SKVTSKCG (서열번호 768),
KVTSKCGS (서열번호 769),
VTSKCGSL (서열번호 770),
TSKCGSLG (서열번호 666),
SKCGSLGN (서열번호 674),
KCGSLGNI (서열번호 681),
CGSLGNIH (서열번호 687),
GSLGNIHH (서열번호 692),
SLGNIHHK (서열번호 696),
LGNIHHKP (서열번호 524),
GNIHHKPG (서열번호 518),
NIHHKPGG (서열번호 513),
IHHKPGGG (서열번호 508),
LDFKDRVQ (서열번호 771),
DFKDRVQS (서열번호 772),
FKDRVQSK (서열번호 773),
KDRVQSKI (서열번호 774),
DRVQSKIG (서열번호 775),
RVQSKIGS (서열번호 776),
VQSKIGSL (서열번호 702),
QSKIGSLD (서열번호 709),
SKIGSLDN (서열번호 717),
KIGSLDNI (서열번호 724),
IGSLDNIT (서열번호 729),
GSLDNITH (서열번호 734),
SLDNITHV (서열번호 738),
LDNITHVP (서열번호 561),
DNITHVPG (서열번호 555),
NITHVPGG (서열번호 551), 및
ITHVPGGG (서열번호 547). - 제12항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
QIVYKSV (서열번호 20),
EIVYKSV (서열번호 21),
EIVYKPV (서열번호 22),
CNIKHVP (서열번호 23),
CNIKHVPG (서열번호 24),
EAAGHVTQC (서열번호 449),
EAAGHVTQAR (서열번호 450),
AAGHVTQAC (서열번호 451),
AGHVTQARC (서열번호 452),
AGHVTQAR (서열번호 453),
QGGYTMHC (서열번호 455), 및
GGYTMHQC (서열번호 457). - 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 펩타이드가 C-말단 시스테인 (-C), -GGC 또는 -GGGC 또는 N-말단 시스테인 (C-), CGG- 또는 CGGG-를 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제13항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VKSKIGSTE (서열번호 589),
KSKIGSTE (서열번호 590),
SKIGSTEN (서열번호 598),
KIGSTENL (서열번호 605),
IGSTENLK (서열번호 611),
GSTENLKH (서열번호 616),
STENLKHQ (서열번호 620),
TENLKHQP (서열번호 476), 및
ENLKHQPG (서열번호 470). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VKSKIGSTEGGC (서열번호 777),
KSKIGSTEGGC (서열번호 778),
SKIGSTENGGC (서열번호 779),
KIGSTENLGGC (서열번호 780),
IGSTENLKGGC (서열번호 781),
GSTENLKHGGC (서열번호 782),
STENLKHQGGC (서열번호 783),
TENLKHQPGGC (서열번호 784),
ENLKHQPGGGC (서열번호 785),
VKSKIGSTGGC (서열번호 786),
PDLKNVKSGGC (서열번호 787),
DLKNVKSKGGC (서열번호 788),
LKNVKSKIGGC (서열번호 789),
KNVKSKIGGGC (서열번호 790),
NVKSKIGSGGC (서열번호 791),
NLKHQPGGGGC (서열번호 792), 및
LKHQPGGGGGC (서열번호 793). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
LDLSNVQSGGC (서열번호 794),
DLSNVQSKGGC (서열번호 795),
LSNVQSKCGGC (서열번호 796),
SNVQSKCGGGC (서열번호 797),
NVQSKCGSGGC (서열번호 798),
VQSKCGSKGGC (서열번호 799),
QSKCGSKDGGC (서열번호 800),
SKCGSKDNGGC (서열번호 801),
KCGSKDNIGGC (서열번호 802),
CGSKDNIKGGC (서열번호 803),
GSKDNIKHGGC (서열번호 804),
SKDNIKHVGGC (서열번호 805),
KDNIKHVPGGC (서열번호 806),
DNIKHVPGGGC (서열번호 807),
NIKHVPGGGGC (서열번호 808), 및
IKHVPGGGGGC (서열번호 809). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VDLSKVTSGGC (서열번호 810),
DLSKVTSKGGC (서열번호 811),
LSKVTSKCGGC (서열번호 812),
SKVTSKCGGGC (서열번호 813),
KVTSKCGSGGC (서열번호 814),
VTSKCGSLGGC (서열번호 815),
TSKCGSLGGGC (서열번호 816),
SKCGSLGNGGC (서열번호 817),
KCGSLGNIGGC (서열번호 818),
CGSLGNIHGGC (서열번호 819),
GSLGNIHHGGC (서열번호 820),
SLGNIHHKGGC (서열번호 821),
LGNIHHKPGGC (서열번호 822),
GNIHHKPGGGC (서열번호 823),
NIHHKPGGGGC (서열번호 824), 및
IHHKPGGGGGC (서열번호 825). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
LDFKDRVQGGC (서열번호 826),
DFKDRVQSGGC (서열번호 827),
FKDRVQSKGGC (서열번호 828),
KDRVQSKIGGC (서열번호 829),
DRVQSKIGGGC (서열번호 830),
RVQSKIGSGGC (서열번호 831),
VQSKIGSLGGC (서열번호 832),
QSKIGSLDGGC (서열번호 833),
SKIGSLDNGGC (서열번호 834),
KIGSLDNIGGC (서열번호 835),
IGSLDNITGGC (서열번호 836),
GSLDNITHGGC (서열번호 837),
SLDNITHVGGC (서열번호 838),
LDNITHVPGGC (서열번호 839),
DNITHVPGGGC (서열번호 840),
NITHVPGGGGC (서열번호 841), 및
ITHVPGGGGGC (서열번호 842). - 제17항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VKSKIGSTEGGC (서열번호 777),
KSKIGSTEGGC (서열번호 778),
SKIGSTENGGC (서열번호 779),
KIGSTENLGGC (서열번호 780),
IGSTENLKGGC (서열번호 781),
GSTENLKHGGC (서열번호 782),
STENLKHQGGC (서열번호 783),
TENLKHQPGGC (서열번호 784), 및
ENLKHQPGGGC (서열번호 785). - 제18항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VQSKCGSKGGC (서열번호 799),
QSKCGSKDGGC (서열번호 800),
SKCGSKDNGGC (서열번호 801),
KCGSKDNIGGC (서열번호 802),
CGSKDNIKGGC (서열번호 803),
GSKDNIKHGGC (서열번호 804),
SKDNIKHVGGC (서열번호 805),
KDNIKHVPGGC (서열번호 806), 및
DNIKHVPGGGC (서열번호 807). - 제19항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VTSKCGSLGGC (서열번호 815),
TSKCGSLGGGC (서열번호 816),
SKCGSLGNGGC (서열번호 817),
KCGSLGNIGGC (서열번호 818),
CGSLGNIHGGC (서열번호 819),
GSLGNIHHGGC (서열번호 820),
SLGNIHHKGGC (서열번호 821),
LGNIHHKPGGC (서열번호 822), 및
GNIHHKPGGGC (서열번호 823). - 제20항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
RVQSKIGSGGC (서열번호 831),
VQSKIGSLGGC (서열번호 832),
QSKIGSLDGGC (서열번호 833),
SKIGSLDNGGC (서열번호 834),
KIGSLDNIGGC (서열번호 835),
IGSLDNITGGC (서열번호 836),
GSLDNITHGGC (서열번호 837),
SLDNITHVGGC (서열번호 838),
LDNITHVPGGC (서열번호 839), 및
DNITHVPGGGC (서열번호 840). - 제21항에 있어서, KSKIGSTEGGC (서열번호 778)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제21항에 있어서, SKIGSTENGGC (서열번호 779)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제21항에 있어서, TENLKHQPGGC (서열번호 784)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제21항에 있어서, ENLKHQPGGGC (서열번호 785)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VKSKIGSTEGGGC (서열번호 851),
PDLKNVKSGGGC (서열번호 852),
DLKNVKSKGGGC (서열번호 853),
LKNVKSKIGGGC (서열번호 854),
KNVKSKIGGGGC (서열번호 855),
NVKSKIGSGGGC (서열번호 856),
VKSKIGSTEGGGC (서열번호 843),
KSKIGSTEGGGC (서열번호 844),
SKIGSTENGGGC (서열번호 845),
KIGSTENLGGGC (서열번호 846),
IGSTENLKGGGC (서열번호 847),
GSTENLKHGGGC (서열번호 848),
STENLKHQGGGC (서열번호 849),
TENLKHQPGGGC (서열번호 850),
ENLKHQPGGGGC (서열번호 857),
NLKHQPGGGGGC (서열번호 858), 및
LKHQPGGGGGGC (서열번호 859). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
LDLSNVQSGGGC (서열번호 860),
DLSNVQSKGGGC (서열번호 861),
LSNVQSKCGGGC (서열번호 862),
SNVQSKCGGGGC (서열번호 863),
NVQSKCGSGGGC (서열번호 864),
VQSKCGSKGGGC (서열번호 865),
QSKCGSKDGGGC (서열번호 866),
SKCGSKDNGGGC (서열번호 867),
KCGSKDNIGGGC (서열번호 868),
CGSKDNIKGGGC (서열번호 869),
GSKDNIKHGGGC (서열번호 870),
SKDNIKHVGGGC (서열번호 871),
KDNIKHVPGGGC (서열번호 872),
DNIKHVPGGGGC (서열번호 873),
NIKHVPGGGGGC (서열번호 874), 및
IKHVPGGGGGGC (서열번호 875). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VDLSKVTSGGGC (서열번호 876),
DLSKVTSKGGGC (서열번호 877),
LSKVTSKCGGGC (서열번호 878),
SKVTSKCGGGGC (서열번호 879),
KVTSKCGSGGGC (서열번호 880),
VTSKCGSLGGGC (서열번호 881),
TSKCGSLGGGGC (서열번호 882),
SKCGSLGNGGGC (서열번호 883),
KCGSLGNIGGGC (서열번호 884),
CGSLGNIHGGGC (서열번호 885),
GSLGNIHHGGGC (서열번호 886),
SLGNIHHKGGGC (서열번호 887),
LGNIHHKPGGGC (서열번호 888),
GNIHHKPGGGGC (서열번호 889),
NIHHKPGGGGGC (서열번호 890), 및
IHHKPGGGGGGC (서열번호 891). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
LDFKDRVQGGGC (서열번호 892),
DFKDRVQSGGGC (서열번호 893),
FKDRVQSKGGGC (서열번호 894),
KDRVQSKIGGGC (서열번호 895),
DRVQSKIGGGGC (서열번호 896),
RVQSKIGSGGGC (서열번호 897),
VQSKIGSLGGGC (서열번호 898),
QSKIGSLDGGGC (서열번호 899),
SKIGSLDNGGGC (서열번호 900),
KIGSLDNIGGGC (서열번호 901),
IGSLDNITGGGC (서열번호 902),
GSLDNITHGGGC (서열번호 903),
SLDNITHVGGGC (서열번호 904),
LDNITHVPGGGC (서열번호 905),
DNITHVPGGGGC (서열번호 906),
NITHVPGGGGGC (서열번호 907), 및
ITHVPGGGGGGC (서열번호 908). - 제11항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
CGGGSKIGSTDNIKH (서열번호 966),
CGGGSKIGSKDNIKH (서열번호 967),
CGGGSKIGSLDNIKH (서열번호 968),
CGGSKIGSTDNIKH (서열번호 963),
CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964), 및
CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965). - 제29항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VKSKIGSTEGGGC (서열번호 843),
KSKIGSTEGGGC (서열번호 844),
SKIGSTENGGGC (서열번호 845),
KIGSTENLGGGC (서열번호 846),
IGSTENLKGGGC (서열번호 847),
GSTENLKHGGGC (서열번호 848),
STENLKHQGGGC (서열번호 849),
TENLKHQPGGGC (서열번호 850), 및
ENLKHQPGGGGC (서열번호 857). - 제30항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VQSKCGSKGGGC (서열번호 865),
QSKCGSKDGGGC (서열번호 866),
SKCGSKDNGGGC (서열번호 867),
KCGSKDNIGGGC (서열번호 868),
CGSKDNIKGGGC (서열번호 869),
GSKDNIKHGGGC (서열번호 870),
SKDNIKHVGGGC (서열번호 871),
KDNIKHVPGGGC (서열번호 872), 및
DNIKHVPGGGGC (서열번호 873). - 제31항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
VTSKCGSLGGGC (서열번호 881),
TSKCGSLGGGGC (서열번호 882),
SKCGSLGNGGGC (서열번호 883),
KCGSLGNIGGGC (서열번호 884),
CGSLGNIHGGGC (서열번호 885),
GSLGNIHHGGGC (서열번호 886),
SLGNIHHKGGGC (서열번호 887),
LGNIHHKPGGGC (서열번호 888), 및
GNIHHKPGGGGC (서열번호 889). - 제32항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
RVQSKIGSGGGC (서열번호 897),
VQSKIGSLGGGC (서열번호 898),
QSKIGSLDGGGC (서열번호 899),
SKIGSLDNGGGC (서열번호 890),
KIGSLDNIGGGC (서열번호 891),
IGSLDNITGGGC (서열번호 892),
GSLDNITHGGGC (서열번호 893),
SLDNITHVGGGC (서열번호 894),
LDNITHVPGGGC (서열번호 895), 및
DNITHVPGGGGC (서열번호 896). - 제33항에 있어서, CGGGSKIGSKDNIKH (서열번호 967)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제33항에 있어서, CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, VKSKIGSTEGGGC (서열번호 843)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, KSKIGSTEGGGC (서열번호 844)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, SKIGSTENGGGC (서열번호 845)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, KIGSTENLGGGC (서열번호 846)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, IGSTENLKGGGC (서열번호 847)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, GSTENLKHGGGC (서열번호 848)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, STENLKHQGGGC (서열번호 849)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, TENLKHQPGGGC (서열번호 850)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제34항에 있어서, ENLKHQPGGGGC (서열번호 857)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제13항에 있어서, QIINK (서열번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제13항에 있어서, QIVYKPV (서열번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제13항에 있어서, NIKHVP (서열번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제13항에 있어서, NIKHVPG (서열번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제14항에 있어서, EIVYKSV (서열번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, VKSKIGSTE (서열번호 589)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, KSKIGSTE (서열번호 590)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, SKIGSTEN (서열번호 598)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, KIGSTENL (서열번호 605)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, IGSTENLK (서열번호 611)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, GSTENLKH (서열번호 616)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, STENLKHQ (서열번호 620)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제16항에 있어서, TENLKHQP (서열번호 476)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
제16항에 있어서, ENLKHQPG (서열번호 470)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드. - 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 아미노산 서열번호 1의 잔기 244-400 또는 서열번호 750의 잔기 1-150으로부터 유래한 아미노산 5-13개를 포함하는, 펩타이드.
- 제62항에 있어서, SKIGSTENLKH (서열번호 909)의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제63항에 있어서, 하나 이상의 아미노산 치환 중 하나가 10번 위치에서 라이신에 대한 이소루신 치환을 포함하는, 펩타이드.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 하나 이상의 아미노산 치환 중 하나가 6번 위치에서 티로신에 대한 라이신 또는 루신 치환을 포함하는, 펩타이드.
- 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 아미노산 치환 중 하나가 7번 위치에서 글루탐산에 대한 아스파르트산 또는 글리신 치환을 포함하는, 펩타이드.
- 제62항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
SKIGSTENLKH (서열번호 909),
SKIGSTENIKH (서열번호 910),
SKIGSKDNLKH (서열번호 911),
SKIGSKENIKH (서열번호 912),
SKIGSLENLKH (서열번호 913),
SKIGSLENIKH (서열번호 914),
SKIGSTDNLKH (서열번호 915),
SKIGSTDNIKH (서열번호 916),
SKIGSKDNLKH (서열번호 917),
SKIGSKDNIKH (서열번호 918),
SKIGSLDNLKH (서열번호 919),
SKIGSLDNIKH (서열번호 920),
SKIGSTGNLKH (서열번호 921),
SKIGSTGNIKH (서열번호 922),
SKIGSKGNLKH (서열번호 923),
SKIGSKGNIKH (서열번호 924),
SKIGSLGNLKH (서열번호 925), 및
SKIGSLGNIKH (서열번호 926). - 제67항에 있어서, 상기 펩타이드가 SKIGSTDNIKH (서열번호 916), SKIGSKDNIKH (서열번호 918) 또는 SKIGSLDNIKH (서열번호 920)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 C-말단 시스테인 (-C), -GGC 또는 -GGGC 또는 N-말단 시스테인 (C-), CGG- 또는 CGGG-를 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제69항에 있어서, 상기 펩타이드가 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
SKIGSTENLKHGGC (서열번호 927),
SKIGSTENIKHGGC (서열번호 928),
SKIGSKDNLKHGGC (서열번호 929),
SKIGSKENIKHGGC (서열번호 930),
SKIGSLENLKHGGC (서열번호 931),
SKIGSLENIKHGGC (서열번호 932),
SKIGSTDNLKHGGC (서열번호 933),
SKIGSTDNIKHGGC (서열번호 934),
SKIGSKDNLKHGGC (서열번호 935),
SKIGSKDNIKHGGC (서열번호 936),
SKIGSLDNLKHGGC (서열번호 937),
SKIGSLDNIKHGGC (서열번호 938),
SKIGSTGNLKHGGC (서열번호 939),
SKIGSTGNIKHGGC (서열번호 940),
SKIGSKGNLKHGGC (서열번호 941),
SKIGSKGNIKHGGC (서열번호 942),
SKIGSLGNLKHGGC (서열번호 943),
SKIGSLGNIKHGGC (서열번호 944),
SKIGSTENLKHGGGC (서열번호 945),
SKIGSTENIKHGGGC (서열번호 946),
SKIGSKDNLKHGGGC (서열번호 947),
SKIGSKENIKHGGGC (서열번호 948),
SKIGSLENLKHGGGC (서열번호 949),
SKIGSLENIKHGGGC (서열번호 950),
SKIGSTDNLKHGGGC (서열번호 951),
SKIGSTDNIKHGGGC (서열번호 952),
SKIGSKDNLKHGGGC (서열번호 953),
SKIGSKDNIKHGGGC (서열번호 954),
SKIGSLDNLKHGGGC (서열번호 955),
SKIGSLDNIKHGGGC (서열번호 956),
SKIGSTGNLKHGGGC (서열번호 957),
SKIGSTGNIKHGGGC (서열번호 958),
SKIGSKGNLKHGGGC (서열번호 959),
SKIGSKGNIKHGGGC (서열번호 960),
SKIGSLGNLKHGGGC (서열번호 961),
SKIGSLGNIKHGGGC (서열번호 962),
CGGSKIGSTDNIKH (서열번호 963),
CGGSKIGSKDNIKH (서열번호 964),
CGGSKIGSLDNIKH (서열번호 965),
CGGGSKIGSTDNIKH (서열번호 966),
CGGGSKIGSKDNIKH (서열번호 967), 및
CGGGSKIGSLDNIKH (서열번호 968). - 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드의 C-말단 영역 또는 펩타이드의 N-말단 영역에 담체에 대한 링커를 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제71항에 있어서, 상기 링커가 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드.
- 제72항에 있어서, 상기 링커 아미노산 서열이 아미노산 약 1-10개, 아미노산 약 1-9개, 아미노산 약 1-8개, 아미노산 약 1-7개, 아미노산 약 1-6개, 아미노산 약 1-5개, 아미노산 약 1-4개, 아미노산 약 1-3개, 아미노산 약 2개 또는 아미노산 하나 (1)를 포함하는, 펩타이드.
- 제72항에 있어서, 상기 링커가 AA, AAA, KK, KKK, SS, SSS AGAG, GG, GGG, GAGA, KGKG, (GGS)n, (GGGS)n 및 (GGGGS)n으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, n=1-3인, 펩타이드.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 또는 존재할 경우 담체에 대한 링커가 C-말단 시스테인 (C)을 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 N-말단에서 차단된 아민 (blocked amine)을 추가로 포함하는, 펩타이드.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드 하나 이상을 포함하는 면역요법 조성물.
- 제77항에 있어서, 상기 하나 이상의 펩타이드가 펩타이드의 C-말단 부분에 담체에 대한 링커를 추가로 포함하는, 면역요법 조성물.
- 제78항에 있어서, 상기 담체에 대한 링커가 AA, AAA, KK, KKK, SS, SSS AGAG, GG, GGG, GAGA, KGKG, (GGS)n, (GGGS)n 및 (GGGGS)n으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, n=1-3인, 면역요법 조성물.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 담체가 혈청 알부민, 면역글로불린 분자, 티로글로불린, 오발부민, 파상풍 톡소이드 (TT), 디프테리아 톡소이드 (DT), 디프테리아 독소의 유전자 변형된 교차-반응성 물질, CRM197, 수막구균성 외막 단백질 복합체 (OMPC) 및 헤모필러스 인플루엔자 단백질 D (HiD), rEPA (슈도모나스 에어루지노사 외독소 A), KLH (키홀 림펫 헤모시아닌) 및 플라젤린을 포함하는, 면역요법 조성물.
- 제80항에 있어서, 상기 담체가 CRM197인, 면역요법 조성물.
- 제81항에 있어서, 상기 담체가 디프테리아 톡소이드인, 면역요법 조성물.
- 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 추가로 포함하는, 면역요법 조성물.
- 제77항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 항원 제시 시스템 (MAP)을 추가로 포함하는, 면역요법 조성물.
- 제84항에 있어서, 상기 MAP가 Lys-기반의 수지상 스캐폴드, 헬퍼 T-세포 에피토프, 면역 자극 친지성 모이어티, 세포 침투성 펩타이드, 라디칼 유도 중합, 항원-제시 플랫폼으로서 자가-조립 나노입자 및 금 나노입자 중 하나 이상을 포함하는, 면역요법 조성물.
- (a) 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드 하나 이상 또는 (b) 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 면역요법 조성물; 및 하나 이상의 보강제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제86항에 있어서, 상기 보강제가 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트, 3 De-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (MPL), QS-21, TQL-1055, QS-18, QS-17, QS-7, 완전 프로인트 보강제 (CFA), 불완전 프로인트 보강제 (IFA), 수중유 에멀젼 (예, 스쿠알렌 또는 땅콩 오일), CpG, 폴리글루탐산, 폴리라이신, AddaVax™, MF59® 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제87항에 있어서, 상기 보강제가 QS-21 또는 TQL-1055인, 약학적 조성물.
- 제87항에 있어서, 상기 보강제가 MPL인, 약학적 조성물.
- 제87항에 있어서, 상기 보강제가 MPL과 QS-21의 조합물 또는 MPL과 TQL-1055의 조합물인, 약학적 조성물.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보강제가 리포좀 제형을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 항원 제시 시스템 (MAP)을 포함하는, 약학적 제형.
- 제93항에 있어서, 상기 MAP가 Lys-기반의 수지상 스캐폴드, 헬퍼 T-세포 에피토프, 면역 자극 친지성 모이어티, 세포 침투성 펩타이드, 라디칼 유도 중합, 항원-제시 플랫폼으로서 자가-조립 나노입자 및 금 나노입자 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 제형.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드 또는 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 면역요법 조성물을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산.
- 제95항에 따른 핵산; 및 하나 이상의 보강제를 포함하는, 핵산 면역요법 조성물.
- 개체에 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 면역요법 조성물 또는 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알츠하이머 질환을 치료하거나 또는 예방을 달성하는 방법.
- 개체에 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 면역요법 조성물 또는 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환이 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에서 tau 응집을 저해하거나 또는 감소시키는 방법.
- 개체에 제95항 또는 제96항에 따른 핵산 면역요법 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알츠하이머 질환을 치료하거나 또는 예방을 달성하는 방법.
- 개체에 제95항 또는 제96항에 따른 핵산 면역요법 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환이 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에서 tau 응집을 저해 또는 감소시키는 방법.
- 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회 반복 투여를 추가로 포함하는, 방법.
- 제101항에 있어서, 약 21-28일 간격의 반복 투여를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드, 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 면역요법 조성물, 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형 또는 제95항 또는 제96항에 따른 핵산 면역요법 조성물을, tau에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 면역 반응을 구축하기 위한 유효한 용법으로 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 면역 반응이 tau에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는, 방법.
- 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 면역 반응의 유도가 tau의 미세소관 영역에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는, 방법.
- 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 면역요법 조성물을 포함하는 면역화 키트.
- 제106항에 있어서, 보강제를 추가로 포함하는 키트.
- 제107항에 있어서, 상기 면역요법 조성물이 제1 용기에 수용되고, 보강제가 제2 용기에 수용된, 키트.
- 제96항에 따른 핵산 면역요법 조성물을 포함하는 키트.
- 제109항에 있어서, 보강제를 추가로 포함하는, 키트.
- 제110항에 있어서, 상기 핵산이 제1 용기에 수용되고, 보강제가 제2 용기에 수용된, 키트.
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