KR20230078710A - 영양 용액 중의 비타민 a의 안정화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 가요성 컨테이너 내에 지질 에멀젼을 포함하는, 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품으로서, 지질 에멀젼이 (a) 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A, (b) 임의로 추가로 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, 및 (c) 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)를 포함하고, (d) 지질 에멀젼의 pH가 5 내지 9인 의약 제품에 관한 것이다.

Description

영양 용액 중의 비타민 A의 안정화
본 발명은 임상 영양학, 상응하는 의약 제품 및 영양 용액의 분야에 관한 것이다.
본 발명은 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품으로서, 가요성 컨테이너 내에 지질 에멀젼을 포함하고, 지질 에멀젼이 (a) 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트 형태, (b) 임의로 추가로 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, 및 (c) 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)를 포함하고, (d) 지질 에멀젼의 pH가 5 내지 9인 의약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 의약 제품의 용액은 레티닐 팔미테이트 형태의 비타민 A를 포함하고, 여기서 비타민 A는 바람직하게는 지질 에멀젼 중에 제공되고, 여기서 지질 성분은 낮은 과산화물가의 오일이다. 지질 에멀젼은 즉시 사용 가능할 수 있고, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 갖는 대용량 다중 챔버 컨테이너의 1개의 챔버 내에 함유될 수 있다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 의약 제품의 제조 방법에 관한 것이다.
비경구 영양은 정맥 접근에 의해 환자에 영양소를 공급하는 것을 목표로 한다. 영양소는 다량 영양소(지질, 아미노산 또는 단백질 및 덱스트로스 또는 탄수화물), 미량 영양소(비타민 및 미량 원소) 및 전해질로 구성된다.
비경구 영양, 예를 들면, 하나 이상의 용액의 형태인 것은 투여 전에 함께 혼합될 수 있는, 전해질과 함께 또는 전해질 없이 글루코스, 아미노산 또는 지질을 함유하는 단일 가요성 백의 형태, 또는 즉시 사용 가능한 형태의 분리된 다량 영양소 및 전해질을 제공하는 다중 챔버 가요성 백 중 하나인 가요성 백의 형태로 제공될 수 있다. 백은 전형적으로 합성 또는 플라스틱 물질, 예를 들면, 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 에틸렌 비닐 알코올(EVOH), 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 및 모든 가능한 공중합체와 같은 물질, 투여될 성분을 함유하는데 적합한 본질적으로 임의의 합성 물질로 만들어진다.
최신 기술에서, 미량 영양소는 전형적으로 투여 직전에 영양 백에 첨가된다. 이러한 목적을 위하여, 비타민은 영양/수액 백으로 재구성되고/거나 혼합되는 동결건조 또는 용액 형태로 유리 바이알에 제공될 수 있다. 미량 원소는 또한 투여 전에 수액 백으로 혼합될 예정인 유리 바이알 또는 폴리프로필렌 앰플로 제공된다.
사용 전, 환자에게 제제를 투여하기 시작하는 것과 관련하여, 미량 영양소는 때때로 컨테이너 또는 백(격막)의 주입 포트를 통해 혼합물 또는 다량 영양소에 첨가되거나, Y 커넥터를 통해 수액 라인으로 첨가된다. 이 과정은 시간이 걸리고, 오류 또는 오염의 위험성을 증가시키는 몇몇 관리 단계가 필요하다.
재구성된 미량 영양소 및 특히 동결건조된 제제로부터 재구성된 비타민을 다량 영양소 또는 혼합물에 투여 직전에 첨가하는 주된 이유는 몇몇 비타민이 즉시 사용 가능한 액체 제품으로 제공될 시 유의미한 안정성 문제를 갖기 때문이다. 비타민 A 및 비타민 C는 두 중요한 예시이다(Ferguson et al. A Review of Stability Issues Associated with Vitamins in Parenteral Nutrition; Clinical Nutrition ESPEN 2014, vol.9 issue 2). 그러나, 비타민 A는 전체 PN(TPN)에서 필요한 필수 비타민으로 간주되기 때문에, 이는 즉시 사용 가능한 올인원(all-in-one) 제제의 성분이어야 한다.
비타민 A는 동물성 제품에서 미리 형성된 비타민 A(레티놀) 및 과일 및 채소에서 프로비타민 A 카로티노이드로 발견된 지용성 화합물을 지칭하는 일반 용어이다. 신체에서 비타민 A의 3종의 활성 형태는 레티놀, 레티날, 및 레티노산이다. 비타민 A 화합물은 레티닐 에스테르(예를 들면, 레티닐 팔미테이트)의 형태로 간에 대부분 저장된 필수 지용성 분자이다. 적절한 경우, 레티닐 에스테르는 가수분해되어 올-트랜스-레티놀(all-trans-retinol)을 생성하고, 이는 혈류에서 방출되기 전에 레티놀 결합 단백질(RBP)에 결합한다. 올-트랜스-레티놀/RBP 복합체는 단백질, 트랜스티레틴에 결합하여 순환되고, 이는 올-트랜스-레티놀을 말초 조직으로 전달한다.
비타민 A는 일반적으로 안정화되기 어렵다. 우선 하나는, 비타민 A, 또는 레티놀은 비타민 C 및 비타민 B12 외에 PN 혼합물에서 발견된 가장 빛에 민감한 미량 영양소이다. 예를 들면, 보호되지 않은 백 또는 투여 세트에서 빛에 노출되는 경우, 이는 대대적인 광분해를 겪는다.
PN을 위한 액체 제제 중에서 비타민 A 화합물을 안정화시키는 공지된 접근법은 비타민 A를 지질상 중에 다른 지용성 비타민과 함께 배치하거나, 대안적으로, PN 제품에 후속 첨가를 위하여 다른 비타민과 함께 동결건조된 혼합물을 함유한 지방 중에 비타민 A를 안정화시키는 것을 포함한다. 비타민 A가 감광성인 것으로 공지되어 있기 때문에, 광 차단이 또한 최신 기술에서 사용되었다(예를 들면, 갈색 유리 또는 가요성 백을 둘러싼 알루미늄 커버와 같은 적절한 컨테이너의 형태로). 예를 들면, 비타리피드(Vitalipid)®(Fresenius Kabi) 제품은 1 mL당 대두유 100 mg, 계란 레시틴 12 mg 및 글리세롤 22 mg을 함유하는 10 mL 앰플로 제공되는 지질 에멀젼 중에 비타민 D2, K1 및 E와 함께 비타민 A를 포함한다. 지질 에멀젼은 환자에게 투여 전에 주사용 비경구 영양 제제에 첨가된다.
추가로, 레티놀의 수착은 백 및 투여 세트 튜빙에서 일어날 수 있고, 이는 환자에게 투여될 비타민 A의 양을 추가로 감소시킨다. 이 문제는 아세테이트 에스테르보다는 덜 반응성인 팔미테이트 에스테르의 사용을 통해 훨씬 감소하였다. PVC, 가소제, 접착제 또는 라텍스를 함유하지 않고 폴리올레핀을 함유한 튜빙의 도입은 비타민 A의 흡수를 추가로 감소시켰다.
또한, 이들 척도는, 면밀히 검사하는 경우, 액체를 잠재적인 감염원에 노출시키지 않는 것이 필요한 방식으로 TPN 제품이 액체 제제로 모든 영양소를 제공하도록 하는데 충분할 정도로 우수하지 않다.
비타민 분해의 또 다른 근원은 지질 에멀젼에 의해 생성된 과산화물이다. 다중불포화 지방산(PUFA)을 함유하는 지질 에멀젼은 과산화의 증가된 위험을 갖는다. 비타민 E는 유리 라디칼을 위한 주요 스캐빈저로서 작용하고, 지질 퍼옥실 라디칼이 지방산 측쇄와 반응하는 것을 방지한다. 그럼에도 불구하고, 과산화는 여전히 어느 정도 발생하고, 지질 에멀젼의 조성과 비타민의 분해 사이의 관계를 이해하는데 추가의 조사가 필요하다.
해리, 산화 및 이성질체화를 방지하기 위하여 지질 제제를 함유하는 챔버에 비타민 A와 같은 지용성 비타민를 포함하는 제품의 설명이 있었다. 그러나, 이러한 접근법은 비타민 A에 일부 작은 보호를 제공할 수 있지만, 냉장고 또는 그렇지 않으면 이러한 제품을 위한 특별한 처리를 필요로 하지 않으면서 12 내지 24개월의 저장 기간을 가진 PN 제품으로 사용하기 위하여 이를 효율적으로 안정화시키는데 충분하지 않다(Ferguson et al. A Review of Stability Issues Associated with Vitamins in Parenteral Nutrition; Clinical Nutrition ESPEN 2014, vol.9 issue 2).
결과적으로, 일부 전문가는 TPN의 내용물 중에 비타민 A의 필요한 양을 확실히 제공하는 가장 우수한 방식은 투여 시점에 다른 필요한 영양소와 함께 조합되어야 하는 독립형 제제의 제공이라고 믿는다.
따라서, 저장이 실온에서 의도되는 경우, 많은 국가에서 필요할 것인 25℃ 또는 30℃까지의 온도에서 연장된 저장, 예를 들면, 6, 12 또는 심지어 24개월 동안 충분히 안정한 즉시 사용 가능한 액체인 미리 저장된 비타민 A를 제공하는, 현재 시점에서 이용 가능한 의약 제품 및 특히 TPN 제품은 없다. 특히, 다양하고 상이한 화합물을 가요성 백, 대부분 다중 챔버 백에 함유하는 표준 비경구 영양 제품 중에 비타민 A를 안정화시키는 것은 지금까지 가능하지 않았고, 게다가 이는 일반적으로, 예를 들면, 미국 및 유럽 약전 요건에 따라 최종 가열 살균을 겪어야 할 것이다.
구체적으로, 본 발명의 근간을 이루는 기술적 문제는 바람직하게는 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는데 사용될 수 있는 비경구 영양을 위한 최종 가열 살균된 미리 제조되고 미리 포장된 제품으로서, 비타민 A 또는 비타민 A 제제를 포함하는 가요성 컨테이너 내에 제공된 비경구 투여용 즉시 사용 가능한 제제를 포함하는 제품을 제공하는 것이다. 특히, 최종 가열 살균된 다중 챔버 백이 또한 비타민 A를 안정하게 포함하면서, 지방, 탄수화물 및 아미노산, 펩타이드 및 단백질로부터 선택된 다량 영샹소, 및 비타민 및 미량 원소를 포함하는 미량 영양소를 포함하는 다중 챔버 백을 제공하는 것은 어렵다.
상기 이유로, 지금까지 연장된 기간 동안 안정성을 보장하는 방식으로 이것이 필요한 환자에게 비타민 A를 포함하는 비경구 투여를 위한 용액을 포함하는 이용 가능한 비경구 투여용 즉시 사용 가능한 의약 제품, 구체적으로 모든 다량 영양소 및 잠재적으로 또한 비타민 및 미량 원소를 하나의 다중 챔버 백으로 제공하는 제품은 존재하지 않는다. 이중 챔버 백에 탄수화물 및 아미노산 용액을 제공하고 또한 비타민 A를 포함하는 제품, 예를 들면, 엘네오파(Elneopa) 또는 네오파렌(Neoparen)(둘 다 오츠카 파마슈티칼 팩토리 인크(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 제품) 또는 오네팔(Onepal)(AY Pharmaceuticals Co., Ltd.)이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 제품은 지질 에멀젼을 제공하지 않는다. 지질 에멀젼 제제를 일반적으로 3-챔버 컨테이너에 포함하는 즉시 사용 가능한 제품은 제조가 더 복잡하고, 일반적으로 비타민 A의 안정성에 대한 가열의 부정적인 영향을 피하는 방식인 여과에 의한 살균이 수행될 수 없다.
추가로, 이러한 제품은 또한 지질 에멀젼 제제를 포함하는 이들 제품보다 더 낮은 총(재구성된) 부피를 갖는 경향이 있다. 따라서, 심지어 최종 가열 살균의 경우에도, 필요한 열 노출은 잠재적으로 이러한 제품에 비타민 A를 첨가할 수 있게 하는 상기 지질 에멀젼 제제를 포함하는 제품보다 이러한 제품에 있어서 더 낮다. 그렇지 않으면, 이전에 기재된 바와 같이, 비타민 A는 투여 직전에 즉시 사용 가능한 비경구 영양 제제에 수동적으로 첨가되어야 하거나, 개별적으로 투여되어야 하고, 두 과정은 모두 투약 오류의 위험성과 관련이 있으며, 살균된 기성품에 오염을 유발하는 상당한 위험성을 포함한다. 오염은 잠재적인 감염원을 포함할 수 있고, 이는 병원에 있는 환자, 특히 영양 용액을, 예를 들면, 비경구 투여를 통해 제공받고 있는 환자에 대한 심각한 위험 인자를 나타낸다.
선행 기술을 고려하여, 추가의 혼합 단계를 피하는 것을 포함하는, 간단하고, 합리적인 저장 기간을 가지며, 사용하기 용이한, 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품을 개발할 유의미한 필요가 남아 있다. 용액 중의 비타민 A의 불안정성 때문에 이러한 제품은 쉽게 이용 가능하지 않다.
선행 기술을 고려하여 본 발명의 근간을 이루는 기술적 문제는 비타민 A를 포함하는 가요성 컨테이너 내에 제공된 비경구 투여용 즉시 사용 가능한 제제를 포함하는, 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품, 바람직하게는 최종 가열 살균된 미리 제조된 의약 제품을 제공하는 것이다.
이 문제는 독립 청구항의 특징에 의해 해결된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 종속 청구항에 의해 제공된다.
따라서 본 발명은 가요성 컨테이너 내에 지질 에멀젼을 포함하는, 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품으로서, 지질 에멀젼이
a. 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A,
b. 임의로 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, 및
c. 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)를 포함하고,
d. 지질 에멀젼의 pH가 5 내지 9인 의약 제품에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 아미노산 제제, 지질 에멀젼 제제 또는 탄수화물 제제, 및 비타민 A를 포함하는 적어도 제2 제제를 포함하는 적어도 하나의 챔버를 포함하는, 비경구 영양을 위한 최종 가열 살균된 다중 챔버 컨테이너에 관한 것이고, 여기서 비타민 A 제제는
(a) 지질 에멀젼 중에 제공되고;
(b) 임의로 비타민 D, E 및/또는 K와 함께 제공되고;
(c) 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)를 포함하고;
(d) 5 내지 9의 pH로 제공된다.
하나의 실시양태에 따라, 이러한 최종 가열 살균된 다중 챔버 컨테이너는 적어도 100 mL, 적어도 250 mL, 적어도 500 mL, 적어도 800 mL, 적어도 1000 mL, 적어도 1200 mL, 적어도 1500 mL, 적어도 1800 mL, 적어도 2000 mL, 적어도 2200 mL, 적어도 2400 mL, 적어도 2600 mL, 적어도 2800 mL 또는 적어도 3000 mL의 재구성된 부피를 갖는다. 또한 비타민 A를 안정하게 포함하는 비경구 영양을 위한 최종 가열 살균된 다중 챔버 컨테이너를 제공하는 것이 가능하다는 것은 놀라운 발견이다. 본 발명의 실시양태에 따라 다중 챔버 컨테이너는 바람직하게는 2개 이상의 챔버를 갖는 가요성 컨테이너로 구성된다. 중요하게는, 본 발명의 다중 챔버 컨테이너는 적어도 8분의 F0 값을 가진 최종 가열 살균 공정을 겪고, 이는 비경구 투여를 위하여 용액을 안전하게 만드는 살균의 정도를 보장한다. 따라서, 본 발명은 최종 가열 살균되고 적어도 하나의 포함된 제제를 위한 임의의 무균 충전 단계가 필요하지 않은, 비경구 영양을 위한 기재된 다중 챔버 컨테이너와 같은 대용량 제품을 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "의약 제품"은 본 출원에 추가로 상세하게 기재되는 바와 같은 비타민 A 제제가 다중 챔버 컨테이너의 적어도 하나의 챔버 내에 존재하는, 본원에 기재된 바와 같은 최종 가열 살균된 다중 챔버 컨테이너를 포함한다. 본 발명의 맥락에서 용어 "대용량(large-volume)" (다중 챔버) 컨테이너 및 "고용량(high(er) volume)" (다중 챔버) 컨테이너의 사용은 바람직하게는 적어도 500 mL, 적어도 800 mL, 적어도 1000 mL, 적어도 1200 mL, 적어도 1500 mL, 적어도 1800 mL, 적어도 2000 mL, 적어도 2200 mL, 적어도 2400 mL, 적어도 2600 mL, 적어도 2800 mL 또는 적어도 3000 mL의 총 재구성된 부피의 제품 또는 (다중 챔버) 컨테이너를 지칭한다.
표현 "최종 살균된" 또는 "최종 가열 살균된"은 이러한 제품이 유럽 및 미국의 지침에 따라 제조된 1백만개 단위 중 1개 이하의 비살균 단위의 확률(PNSU: probability of non-sterile unit) 또는 살균 보장 수준(SAL: sterility assurance level)을 가져야 한다는 것을 의미한다. SAL은 유럽 약전에 의해 이의 수치가 PNSU와 동일한 방식으로 정의되었다. 따라서, 10-6의 SAL 또는 PNSU는 제품의 임의의 단일 단위에서 살균 공정 종료까지 살아있는 유기체의 확률이 백만분의 일 미만인 것을 나타낸다. 최종 살균 제품이 10-6 SAL/PNSU을 준수한다는 증거는 몇몇 상이한 살균 사이클 개발 접근법에 의해 달성될 수 있다. 이 방법의 적절한 응용은 특정한 제품과 함께 사용하기 위하여 선택된 살균 방법에 관한 광범위한 과학 지식이 필요하다. 추가의 배경 정보는, 예를 들면, 문헌[von Woedtke and Kramer, GMS KHI(2008), 3(3), 1-10(ISSN 1863-5245)]에 제공된다. 표현 "살균"은 바이러스를 포함하여 모든 생존 가능한 미생물의 부재를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "재구성된 부피"는 다중 챔버 컨테이너 내에 함유된 모든 용액의 총 부피를 지칭한다. 표현은 챔버 사이의 밀봉이 파괴되고 각각의 챔버 내에 함유된 용액이 조합된 후의 용액의 총 부피를 지칭하는 것으로 제한되는 것을 의도하지 않는다. 또한 재구성 전의 분리된 챔버의 용액의 합산된 부피를 지칭한다.
본 발명은 비타민 A 안정성에 영향을 미치는 공지된 파라미터를 변경할 뿐만 아니라 비타민 A 안정성에 영향을 미치는 것으로 공지되지 않은 추가의 인자를 변경하여, 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼 중의 비타민 A 안정성을 보장하는 완전히 예상하지 못한 의약 제품을 야기한다. 중요하게는, 또한 다른 지용성 비타민을 포함하는 지질 에멀젼의 지질상 중에 비타민 A를 포함하는 것 이외에, 지질 에멀젼 중의 비타민 A의 장기간 안정화를 위한 가장 우수한 조건을 확인하기 위하여 에멀젼의 산소 농도 및 pH의 변경을 시험하였다.
본 발명의 의약 제품의 맥락에서, 주장된 지질 에멀젼의 특정한 특징은 다른 비타민, 예를 들면, 가요성 컨테이너 내의 에멀젼의 지질상 중에 비타민 A와 함께 제공되는 지용성 비타민, 및 에멀젼의 수성상 중에 제공될 수 있는 수용성 비타민과 공동으로 비타민 A의 제공을 가능하게 한다. 놀랍게도, 의약 제품의 에멀젼 중의 비타민 A는 심지어 대용량 제품으로, 예를 들면, 3개 이상의 챔버로 구성된 즉시 사용 가능한 비경구 영양 제품으로 최종 가열 살균을 견뎌 내고, 이는 이들의 고용량이 최종 가열 살균될 때 상대적으로 높은 열 노출을 필요로 하기 때문이다. 이는 특히 약 100 mL 내지 2500 mL, 또는 약 800 mL 내지 2200 mL의 총(재구성된) 부피를 갖는 모든 다량 영양소 제제, 즉, 지질 에멀젼, 탄수화물 및 아미노산 제제를 제공하는 PN 제품의 경우이다. 예를 들면, 오직 1 또는 2개의 챔버, 일반적으로 이중 챔버 백 내에 아미노산 제제 및 탄수화물 제제로 구성되고/거나 이들 제제가 낮은 총(재구성된) 부피, 특히 500, 400, 300, 200 미만, 특히 100 mL 미만의 부피를 갖는 PN 제품은 이들의 낮은 부피로 인하여 최종 가열 살균 동안 더 적은 열 노출을 필요로 한다. 따라서, 이러한 제품은 심지어 가열 살균될 때 비타민 A를 함유할 수 있다. 또한, 제품이 지질 제제를 포함하지 않는 경우, 제품은 중요 가열 살균을 회피하기 위하여 여과에 의해 살균될 수 있다.
최신 기술의 의약 제품, 특히 지질 에멀젼을 포함하는 MCB로 구성되고/거나 상기 정의된 바와 같은 높은 총(재구성된) 부피를 가진 이들 PN 제품에서, 비타민 A는 필요한 열 노출로 인하여 최종 가열 살균 동안 분해되기 쉽다. 비타민 A의 안정한 혼입을 가능하게 하는 100 mL 초과, 특히 500 mL 초과, 800 mL 초과, 1000 mL 초과, 1200 mL 초과, 특히 1500 mL 초과의 부피를 갖는 최종 가열 살균된 즉시 사용 가능한 PN 제품을 포함하지만 이에 한정되지 않는 의약 제품의 제공은 본 발명의 중요한 기여이다. 구체적으로, 본 발명은 예를 들면, 모든 다량 영양소를 포함하는 PN을 위한 다중 챔버 백 내에 지질 에멀젼 제제를 또한 포함하는 이러한 대용량 의약 제품을 제공한다.
최신 기술에서, 비타민 A의 제공은 또한 미셀 용액의 맥락에서(예를 들면, 제CN109010292B호 참조) 또는 혼합된 미셀에 비타민 A를 첨가함으로써 보고되었다. 그러나, 본 발명을 개발하는 과정에서 이러한 액체 미셀 접근법은 본 발명의 제품에 필요한 만큼의 지속된 비타민 A 안정화에 적합하지 않았다는 것이 확인되었다. 대조적으로, 비타민 A의 안정한 제공은 비타민 A을 안정하게 만드는 것으로 연구에서 확인된 특정한 지질 에멀젼 및 특정한 조건이 필요한 것으로 나타났다.
구체적으로, 비타민 A를 본 발명의 의약 제품의 제조 공정에서, 특히 의약 제품의 지질 에멀젼 중에서 1.5 ppm 초과의 산소 농도에 노출시키는 것은 비타민 A의 장기간 안정성에 해롭다는 것이 확인되었고, 따라서 본 발명의 맥락에서 1.5 ppm 초과의 DO 농도에 대한 지질 에멀젼 및 이의 성분의 노출은 회피되어야 한다. 바람직하게는, DO 농도는 1.0 ppm 미만, 0.8 ppm 미만, 심지어 더 바람직하게는 0.6 ppm 미만이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, DO 농도는 0.5 ppm 미만이다.
본 발명의 맥락에서, 지질 에멀젼 중의 DO의 농도는 1.5 ppm 이하이다. 바람직하게는, 지질 에멀젼 중의 DO의 농도는 1.0 ppm 이하이고, 실시양태에서 0.5 ppm 이하이다. 지질 에멀젼의 제조 공정, 바람직하게는 또한 의약 제품의 전체 제조 공정에서 DO는 1 ppm, 바람직하게는 0.5 ppm 이하인 것으로 보장되는 것이 특히 바람직하다.
실시양태에서, 지질 에멀젼 중의 DO는 0 내지 1.5 ppm 범위 내의 임의의 값, 예를 들면, 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.12, 0.14, 0.16, 0.18, 0.2, 0.22, 0.24, 0.26, 0.28, 0.3, 0.32, 0.34, 0.36, 0.38, 0.4, 0.42, 0.44, 0.46, 0.48, 0.6, 0.62, 0.64, 0.66, 0.68, 0.7, 0.72, 0.74, 0.76, 0.78, 0.5, 0.52, 0.54, 0.56, 0.58, 0.8, 0.82, 0.84, 0.86, 0.88, 0.9, 0.92, 0.94, 0.96, 0.98, 0.99, 1.00, 1.10, 1.20, 1.30, 1.40, 또는 1.49 ppm일 수 있다.
본 발명에 따른 DO의 함량이 비타민 A 및 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼에 포함될 수 있는 추가의 비타민을 안정화시키는데 적합하다는 것은 큰 이점이고, 이는 이러한 DO 농도가 복잡한 기술적 장치 또는 용액의 조작 없이 용이하게 확립될 수 있기 때문이다.
용액 중의 용존 산소(DO)와 헤드스페이드(headspace)에 존재하는 산소 사이의 평형이 존재한다. 저장 기간 전체에 걸쳐 낮은 DO를 유지하기 위하여, 비타민 A를 포함하는 챔버의 헤드스페이스의 산소 함량은 최소화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시양태에 따라, 비타민 A를 포함하는 챔버의 헤드스페이스는 가능한 한 많이, 예를 들면, 5 mL 미만, 2 mL 미만, 1 mL 미만, 0.5 mL 미만 또는 0.2 mL 미만으로 감소될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 잔여 공기 중의 산소 함량은 불활성 기체, 예를 들면, 질소, 아르곤, CO2 또는 이의 혼합물로 헤드스페이스를 충전함으로써 감소된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤드스페이스의 부피는 상기 언급된 바와 같이 감소된 다음, 상기 불활성 기체 또는 기체 혼합물로 충전된다.
추가로, 5-9의 pH가 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼 중의 비타민 A의 안정성을 지지하는데 특히 적합할 것이라는 것은 예상하지 못한 발견이었고, 지금까지 pH는 비타민 A 안정성에 영향을 미칠 수 있는 주요 파라미터로서 시험되지 않았다. 특히 5.2-6.2 범위의 pH, 특히 5.7 내지 6.1 범위의 pH가 비타민 A의 장기간 안정성을 지지하는데 적합하다는 사실은 특히 놀라웠다.
실시양태에서, pH는 주장된 범위 내의 임의의 값일 수 있다. 실시양태에서, 지질 에멀젼의 pH는 약 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9 또는 9.0일 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 비타민 A는 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티날, 레티놀 및/또는 레티노산, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트의 형태로 제공된다.
실시양태에서, 의약 제품의 비타민 A는 주로 레티닐 팔미테이트로서 존재한다. 실시양태에서, 레티닐 팔미테이트는 이의 제조 방법 동안 본 발명의 지질 에멀젼에 첨가되는 비타민 A의 유일한 형태이다. 실시양태에서, 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼의 비타민 A는 레티닐 팔미테이트로 구성된다.
레티닐 팔미테이트는 비타민 A의 특정한 다른 형태와 비교하여 특히 안정하고 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼 중의 비타민 A의 더 긴 안정성을 보장하는 것으로 확인되었다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 지질 성분으로서, 바람직하게는 낮은 과산화물 수준을 가진 대두유, 올리브유, 중쇄 트리글리세라이드, 어유 추출물, 크릴새우 오일, 해조유, 홍화유, 해바라기유, 옥수수유, 코코넛유, 야자핵유, 유채씨유, 진균 오일 및 경화유 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 낮은 과산화물 수준 오일을 포함한다.
당업자는 본 발명의 지질 에멀젼의 맥락에서 특정한 지질 성분의 선택이 비타민 A 및 지질 에멀젼에 포함된 다른 비타민의 안정성을 향상시키는데 중요한 인자일 것이라고 추정할 수 없다. 그러나, 본 발명의 제품을 개발하는 과정에서 소량의 1차 및 2차 산화 생성물을 가진 오일 또는 지질이 유리하고, 본 발명에 따른 제품에서 비타민의 안정성에 기여할 수 있다는 것이 확인되었다. 예를 들면, 대두유가 사용되는 경우, 낮은 과산화물 수준을 포함하는 것이 보장되어야 한다.
따라서, 실시양태에서 의약 제품의 지질 에멀젼은 지질 성분으로서 5 밀리당량(mEq) 이하의 O2/kg, 바람직하게는 3 mEq 이하의 O2/kg, 더 바람직하게는 1.5 이하의 mEq O2/kg의 과산화물가를 가진 오일을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 2-40%, 바람직하게는 5-30%, 더 바람직하게는 5-25%의 지질 농도를 갖는다.
실시양태에서, 본 발명의 지질 농도는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40% 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 바람직하게는 EDTA, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 및 부틸하이드록시톨루엔(BHT)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제를 포함할 수 있다.
항산화제의 사용은 대두유와 같이 산화되기 쉬운 지질 성분 및 오일이 사용되는 경우에 유리하고 바람직하다. 이러한 항산화제는 자동산화의 개시 및 전파 단계에서 형성된 유리 라디칼에 이들의 수소를 제공함으로서 오일 및 지질/지방의 자동산화를 방지하거나 늦춘다. 올리브 나무, 녹차, 참깨, 약용 식물 등의 부분으로부터 추출될 수 있는 천연 항산화제를 포함하여 다양한 종류의 항산화제가 존재한다.
본 발명의 실시양태에서, 의약 제품은 2000 - 4000 국제 단위(IU) 비타민 A를 포함한다. 이 실시양태는 성인 환자에게 비타민 A를 제공하는데 바람직하다.
실시양태에서, 의약 제품은 바람직하게는 우리에게 있어서 신생아(신생아들) 및 조산아(조산아들)를 위하여 500 - 1500 국제 단위(IU) 비타민 A를 포함한다. 바람직하게는, 신생아를 위한 본 발명의 의약 제품은 500 - 1000 IU 비타민 A를 포함한다. 추가로, 조산아를 위한 본 발명의 의약 제품은 바람직하게는 700 - 1500 IU 비타민 A를 포함한다.
따라서, 의도된 응용에 따라 본 발명의 의약 제품은 약 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 1250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950 또는 4000 IU를 포함하는 500 - 4000 IU 범위의 비타민 A의 임의의 값을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 비타민 A 및 임의로 비타민 D, E 및/또는 K를 포함하는 지질 에멀젼의 부피는 1 내지 1000 ml 범위이다. 이 범위 내의 본 발명의 지질 에멀젼의 임의의 부피, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980, 1000 ml가 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 A 및 임의로 또한 비타민 D, E 및/또는 K를 함유하고, 본 발명의 주요 지질 공급원으로서 역할을 하는 지질 제제에 포함된다. 이러한 실시양태에서, 비타민 A 및 추가의 비타민을 포함하는 지질 에멀젼의 부피는 바람직하게는 약 50-1000 mL, 바람직하게는 101 mL-500 mL 범위이다.
추가의 실시양태에서, 비타민 A 및 임의로 또한 비타민 D, E, 및/또는 K를 포함하는 지질 에멀젼은 본 발명의 의약 제품의 주요 지질 공급원과 상이한 에멀젼이다. 실시양태에서, 의약 제품은 2개의 지질 에멀젼를 포함할 수 있고, 예를 들면, 즉시 사용 가능한 TPN 제품의 맥락에서, 바람직하게는 본 발명의 제품의 가요성 컨테이너의 분리된 챔버에서, 제1 지질 에멀젼은 본 발명의 의약 제품의 더 작은 부피/챔버 내에 제공된 비타민 A 및 추가의 비타민을 포함하는 에멀젼이고, 제2 에멀젼은 주요 지질 공급원으로서 역할을 하고 본 발명의 의약 제품의 더 큰 부피/챔버 내에 제공될 수 있다. 이러한 실시양태에서 비타민 A 에멀젼은 바람직하게는 약 1 내지 150, 더 바람직하게는 약 1 내지 100 ml 범위의 부피를 갖고, 제2 지질 에멀젼/챔버는 바람직하게는 약 40-1000 ml, 더 바람직하게는 50-500 ml의 부피를 갖는다. 예를 들면, 본원에서 주장된 바와 같은 비타민 A를 포함하는 제1 지질 에멀젼을 포함하는 챔버는 10-50 ml, 예를 들면, 15 ml, 20 ml 또는 25 ml의 부피를 가질 수 있고, 제2 지질 에멀젼은 100 내지 500 ml의 범위, 바람직하게는 약 200 ml의 부피를 가질 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 실시양태에서 비타민 A를 포함하는 본 발명의 지질 에멀젼의 지질 농도는 2-40% 범위이다. 바람직하게는, 추가의 증가된 안정성을 위하여, 이는 5 내지 20% 범위, 바람직하게는 5 내지 14% 범위이어야 한다. 따라서, 지질 에멀젼의 가능한 부피를 고려하여, 지질 용액의 지질 함량(그램)은 당업자에 의해 계산될 수 있다. 추가로, 상응하는 비타민 농도가 계산될 수 있다. 이는 표 1 및 2에 기재된 예시적인 실시양태에서 예시화된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
따라서, 본 발명의 실시양태에서, 비타민 A는 지질 그램당 20 내지 80.000 IU 비타민 A(IU/그램) 범위의 농도로 의약 제품의 에멀젼 중에 존재할 수 있다.
실시양태에서, 지질 에멀젼 중의 비타민 A 농도는 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 11000, 12000, 13000, 14000, 15000, 16000, 17000, 180000, 19000, 20000, 21000, 22000, 23000, 24000, 25000, 26000, 27000, 280000, 29000, 30000, 31000, 32000, 33000, 34000, 35000, 36000, 37000, 380000, 39000, 40000, 41000, 42000, 43000, 44000, 45000, 46000, 47000, 480000, 49000, 50000, 51000, 52000, 53000, 54000, 55000, 56000, 57000, 580000, 59000, 60000, 61000, 62000, 63000, 64000, 65000, 66000, 67000, 680000, 69000, 70000, 71000, 72000, 73000, 74000, 75000, 76000, 77000, 780000, 79000, 80000 IU/그램 지질 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 의약 제품의 실시양태에서, 지질 에멀젼은:
a. 100 mL 이하의 부피를 갖고, 비타민 A는 에멀젼 중에 지질의 1000 내지 4000 IU/그램의 농도, 바람직하게는 1200 내지 3000 IU/그램의 농도, 또는 더 바람직하게는 약 2200 IU/그램의 농도로 존재하거나;
b. 100 mL 초과의 부피를 갖고, 비타민 A는 에멀젼 중에 20 내지 300 IU/그램의 농도, 더 바람직하게는 약 40 내지 180 IU/그램의 농도, 특히 바람직하게는 약 80 내지 120 IU/그램의 농도로 존재한다.
본 발명의 의약 제품의 추가의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 B 비타민로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B9를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B3을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B5를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B12를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B12 및 비타민 B5를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3 및 B5를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B8 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B8 및 B12를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B9를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B3 및 B5를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B3 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B3 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B3을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B5 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B5 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B5를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B8 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2, B8 및 B12를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B2 및 B9를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3, B5 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3, B5 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3 및 B5를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3, B8 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B3 및 B9를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5, B8 및 B9를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5 및 B8을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B5 및 B9를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 의약 제품은 지질 에멀젼의 지질상 중에 비타민 A, D, E 및 K를 포함한다. 추가로, 의약 제품은 지질 에멀젼 중에 또는 가요성 컨테이너의 상이한 챔버 내에 제공된 상이한 액체 중에 추가의 비타민을 포함할 수 있다. 예를 들면, 비타민 B2, B3, B5, B8 및/또는 B9는 지질 에멀젼의 수성상 중에 또는 제품의 상이한 용액 중에 포함될 수 있다. 의약 제품에 포함될 수 있는 각각의 비타민의 바람직한 양의 예는 표 3에 열거된다.
Figure pct00003
실시양태에서, 의약 제품은 광 차단 외부 포장을 포함한다. 이는 비타민 A가 감광성이고 광 차단은 의약 제품에서 이의 안정성을 향상시키기 때문에 매우 유리하다.
의약 제품의 실시양태에서, 가요성 컨테이너는 바람직하게는 50 cc/m2/일 미만의 산소 투과성을 가진 산소 차단 필름을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 가요성 컨테이너는 폴리올레핀을 함유하는 내부 라이닝을 포함하고, 여기서 내부 라이닝은 폴리염화비닐(PVC), 가소제, 접착제 또는 라텍스를 함유하지 않는다. 실시양태에서, 가요성 컨테이너는 바람직하게는 50 cc/m2/일 미만의 산소 투과성을 가진 산소 차단 필름, 및 폴리올레핀을 함유하는 내부 라이닝을 포함하고, 여기서 내부 라이닝은 폴리염화비닐(PVC), 가소제, 접착제 또는 라텍스를 함유하지 않는다.
본 발명의 실시양태에서, 비타민 A는 1 내지 50℃의 온도에서 저장되는 경우, 적어도 3개월 동안 지질 에멀젼 중에서 안정하다.
본 발명의 실시양태에서, 비타민 A는 30℃ 이하, 예를 들면, 25℃의 온도에서 적어도 6개월, 바람직하게는 12개월, 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 지질 에멀젼 중에서 안정하다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비타민 A 함유 용액은 25℃의 온도에서 24개월 동안 안정하다. 실시양태에서, 본 발명에 따른 비타민 A 함유 용액은 30℃의 온도에서 24개월 동안 안정하다.
본 발명의 의약 제품의 특징의 조합, 특히 5-9 범위의 pH 및 1.5 ppm 이하의 DO 농도의 조합이 의약 제품의 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A, D, E 및 K의 연장된 안정성을 보장할 수 있다는 것은 특히 고용량 및/또는 지질 에멀젼 제제를 포함하는 MCB를 가진 최종 가열 살균된 제품이 관련된 경우에 놀라웠다. 본 특징의 조합은 처음으로 비타민 A를 이러한 의약 제품, 구체적으로 상기 정의된 바와 같은 고용량의 것들, 특히 이들의 크기 및 높은 총(재구성된) 부피로 인하여 최종 가열 살균 동안 더 높은 열 노출을 필요로 하는, 비경구 영양을 위하여 지질 에멀젼을 포함하는 모든 다량 영양소를 제공하는 MCB에 안정하게 도입하는 것을 가능하게 한다.
실시양태에서, 본 발명의 맥락에서 제제화된 바와 같은 지질 에멀젼은 비타민 A를, 임의로 D, E 및 K와 함께, 잠재적으로 또한, 바람직하게는 40℃ 이하에서 저장되는 경우, 적어도 3개월 동안 지질 에멀젼 위의 수성상에 용해되는 상기 열거된 B 비타민 중 하나 이상과 조합으로 안정화시킨다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 비타민 A는, 임의로 비타민 D, E 및 K와 조합으로, 지질 에멀젼 중에서 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 더 바람직하게는 적어도 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 24개월 동안 안정하다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 비타민 A는, 임의로 비타민 D, E 및 K와 조합으로, 지질 에멀젼 중에서 25℃ 이하, 또는 30℃ 이하의 온도에서 적어도 6개월, 바람직하게는 12개월, 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 안정하다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 비타민 A는, 임의로 비타민 D, E 및 K와 조합으로, 지질 에멀젼 중에서 약 1℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 더 바람직하게는 적어도 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 24개월 동안 안정하다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 비타민 A는, 임의로 비타민 D, E 및 K와 조합으로, 지질 에멀젼 중에서, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 15-30℃, 더 바람직하게는 18-25℃로 다양한 실온의 온도를 포함하는 정규적인 저장 온도, 또는 1 내지 10℃, 바람직하게는 2 내지 8℃, 또는 3 내지 7℃와 같은 냉장된 조건에서 저장에서 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 더 바람직하게는 적어도 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 24개월 동안 안정하다.
본 발명의 실시양태에서, 비타민 A를 포함하는 지질 에멀젼은 살균된 지질 에멀젼이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼은 살균된 것일 수 있다.
비타민 A와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 초기에 제품에 제공된 비타민 A의 양의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 본 발명의 최종 가열 살균된 제품의 최종 가열 살균 및 1℃ 내지 40℃의 온도에서 적어도 6개월 및/또는 1℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 24개월 동안 저장 후 여전히 이용 가능하다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 제조된 시기에 제품에 제공된 비타민 A의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%는 본 발명의 최종 가열 살균된 제품의 최종 가열 살균 및 1℃ 내지 40℃의 온도에서 적어도 6개월 및/또는 1℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 24개월 동안 저장 후 여전히 이용 가능하다. 일반적으로, "제품에 제공된" 비타민 A의 양은 제품 설명에 기재된 양에 상응한다고 추정될 것이다.
본 발명의 지질 에멀젼은 제조 및 가요성 백 내에 포장 후 살균될 수 있다는 점에서 중요한 이점을 갖고, 구체적으로 상기 가요성 백은, 예를 들면, 비타민 A의 유의미한 손실 없이, 존재하는 경우, 비타민 D, E 및 K, 및 잠재적으로 그 안에 제공된 추가의 비타민의 손실 없이, 기밀 및 액밀 밀봉될 수 있는 다중 챔버 컨테이너, 바람직하게는 산소 불투과성 물질, 예를 들면, 산소 차단 필름으로 제조된 비경구 영양에 사용되는 것이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 지질 에멀젼은 제조 및 가요성 컨테이너에 지질 에멀젼의 충전 후, 최종 가열 살균을 겪는다. 살균은 지질 에멀젼을 본 발명의 의약 제품의 가요성 백에 충전하기 전 또는 후에 수행될 수 있고, 여기서 최종 살균, 구체적으로 충전되고 밀봉된 가요성 컨테이너의 가열 살균은 본 발명의 맥락에서 명확하게 바람직하다.
본 발명에 따른 제품의 살균은 바람직하게는 최종 가열 살균 공정에 의해 수행되지만, 감마선 조사 또는 임의의 다른 살균 기술의 사용이 또한 가능할 수 있다. 바람직하게는, 의약 제품, 구체적으로 본 발명에 따른 제제를 포함하는 임의의 다중 챔버 백를 포함하는 의약 제품은 최종 가열 살균된다.
실시양태에서, 본 발명에 따른 비타민 A 제제는 비경구 영양을 위한 최종 가열 살균된 다중 챔버 컨테이너의 부분을 형성하고, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 적어도 5개의 챔버를 포함하고, 이들 중 하나는 본 발명에 따른 비타민 A 제제를 수용한다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 탄수화물 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 다량 영양소를 포함하지 않고, 바람직하게는 지질 에멀젼은 지질 및 비타민 이외에 임의의 영양소를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 지질 에멀젼의 수성상은 영양소로 간주되지 않을 수 있는 물을 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 탄수화물을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 이는 단백질을 포함하지 않는다. 추가의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 단백질 또는 아미노산을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 전해질을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 용액은 미량 원소를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 에멀젼은 오직 지질 및 비타민을 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A, D, E 및 K를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A 및 D를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A 및 E를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A 및 K를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A, E 및 D를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A, K 및 D를 함유한다. 실시양태에서, 지질 에멀젼은 오직 비타민으로서 비타민 A, E 및 K를 함유한다.
본 발명의 실시양태에서, 에멀젼 및 의약 제품은 비경구 투여를 위하여 구성된다. 추가의 실시양태에서, 에멀젼 및 의약 제품은 경구 투여를 위하여 구성된다. 실시양태에서, 에멀젼 및 의약 제품은 경장 투여를 위하여 구성된다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 가진 다중 챔버 컨테이너 중 하나의 챔버에 함유된다.
추가의 실시양태에서, 컨테이너는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버를 포함하고, 임의로 제1, 제2 및/또는 제3 챔버 내에 전해질 및/또는 비타민 및/또는 미량 원소를 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 지질 에멀젼은 제4 챔버 내에 존재한다.
특정한 실시양태에서, 지질 에멀젼은 의약 제품의 다량 영양소 성분으로서 역할을 하는 지질 제제를 포함하는 챔버 내에 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 다량 영양소 성분으로서 역할을 하는 지질 제제는, 예를 들면, TPN의 맥락에서 지질이 필요한 소비자/환자의 요구를 다루는 것을 의도하는 지질 포함 액체를 지칭한다. 비타민 A, D, E 및 K를 포함하는 본 발명의 지질 에멀젼은 이러한 지질 제제에 포함될 수 있고, 이는 일반적으로 의약 제품의 큰 챔버에 제공되고, 바람직하게는 응용에 따라 50 - 1000 ml 범위의 부피를 갖는다. 대안적인 실시양태에서, 비타민 A, D, E 및 K를 포함하는 본 발명의 지질 에멀젼은 의약 제품의 다량 영양소 성분으로서 역할을 하는 지질 제제를 함유하는 챔버와 분리된 챔버 내에 제공된다. 다시 말해서, 지질 에멀젼은 지질 제제의 부분일 수 있거나, 지질 제제의 챔버와 상이한 챔버에 존재하는 분리된 용액일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 컨테이너는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버를 포함하고, 임의로 제1, 제2, 제3 챔버 및/또는 제4 챔버 내에 전해질 및/또는 비타민 및/또는 미량 원소를 포함한다.
실시양태에서, 컨테이너는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버, 미량 원소(바람직하게는 수성 용액 중에)를 함유하는 제4 챔버를 포함하고, 임의로 제1, 제2, 제3 챔버 및/또는 제4 챔버 내에 전해질 및/또는 비타민을 포함한다.
실시양태에서, 컨테이너는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버, 미량 원소를 함유하는 제4 챔버를 포함하고, 임의로 적어도 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 챔버 내에 전해질 및/또는 비타민을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 챔버는 지질 에멀젼을 포함한다. 바람직하게는, 컨테이너는 적어도 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 챔버 내에 전해질 및/또는 비타민 및/또는 미량 원소를 포함한다. 특정한 이러한 실시양태에서, 적어도 하나의 챔버는 지질 에멀젼을 포함하고, 여기서 지질 에멀젼은 바람직하게는 제3 챔버의 지질 제제에 포함되거나 제5 챔버에 존재한다.
실시양태에서, 컨테이너는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버를 포함하고, 제4 및/또는 제5 챔버 내에 전해질, 미량 원소 및/또는 비타민을 포함하고, 추가의 챔버 내에 지질 에멀젼을 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 수성상 중에 추가의 수용성 비타민, 특히 본원에 개시된 B 비타민 중 하나 이상, 예를 들면, 바람직하게는 비타민 B2, B5 및/또는 B12를 포함한다.
실시양태에서, 지질 에멀젼은 비타민 B1 및 비타민 C를 함유하지 않는다.
실시양태에서, 컨테이너는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버, 미량 원소를 함유하는 제4 챔버, 및 지질 에멀젼을 함유하는 제5 챔버를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개 챔버를 가진 다중 챔버 컨테이너 중 하나의 챔버에 함유된다. 본 발명의 실시양태에서, 컨테이너는 산소 불투과성, 가요성 물질로 만들어진다. 이러한 컨테이너는, 예를 들면, 산소 차단 필름, 바람직하게는 50 cc/m2/일 미만의 산소 투과성을 가진 산소 차단 필름을 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 본 발명의 의약 제품의 제조 방법으로서, 지질 에멀젼이 지질상 및 수성상을 포함하고,
a. 교반하에 지질상 및 수성상을 60℃ 내지 90℃의 온도로 개별적으로 가열하는 단계;
b. 비타민 A, 및 임의로 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K를 지질상에 가하는 단계;
c. 교반하에 지질상을 수성상으로 이동시켜 예비 에멀젼(pre-emulsion)을 제조하는 단계;
d. 예비 에멀젼을 40℃ 내지 60℃의 온도에서 압력하에 균질화하는 단계;
e. 임의로 물을 가하여 필요한 부피 및 농도를 조절하는 단계;
f. 지질 에멀젼을 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)의 농도 및 5-9의 pH 값으로 조절하는 단계, 및
g. 용액을, 바람직하게는 최종 가열 살균, 더 바람직하게는 습열에 의한 최종 가열 살균으로 살균하는 단계
를 포함하는 단계에 의해 제조되는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 단계 a에서, 지질상 및 수성상은 교반하에 70℃ - 80℃의 온도까지 가열된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는데 사용하기 위한 비경구 투여를 위하여 살균된 지질 에멀젼으로서, (a) 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트의 형태, (b) 지질 에멀젼의 지질상 중의 임의로 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, (c) 1.5 ppm 이하의 DO를 포함하고, (d) pH가 5-9인 지질 에멀젼에 관한 것이다.
지질 에멀젼의 살균은 본 발명의 가요성 컨테이너 내에 용액을 충전하기 전 또는 후에 수행될 수 있다.
추가로, 본 발명은 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 방법으로서, (a) 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트의 형태, (b) 지질 에멀젼의 지질상 중의 임의로 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, (c) 1.5 ppm 이하의 DO를 포함하고, (d) pH가 5-9인 포함하는 지질 에멀젼을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 방법의 실시양태에서, 방법은 비타민 A의 혈장 수준을 유지하고 완전 비경구 영양을 수용하는 환자에서 내생 저장의 고갈을 예방하기 위한 용액을 투여하는 단계를 포함한다.
환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 방법의 맥락에서, 환자는 성인 환자이다. 실시양태에서, 환자는 소아과 환자, 예를 들면, 신생아, 조산아, 유아, 아동 또는 청소년이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "성인"은 연령이 20세 이상인 사람을 지칭한다. 용어 "소아과"는 연령이 1개월 이하인 조산아(premature/pre-term), 만기, 및 과숙 신생아를 포함하는 신생아; 연령이 1개월 내지 1세인 유아; 연령이 1세 내지 12세 이하인 아동, 및 연령이 13세 내지 19세 이하인 청소년을 지칭한다.
본 발명의 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품의 맥락에서 개시된 모든 특징은 또한 이러한 의약 제품의 제조 방법에 관한 것이고, 반대로 또한 의약 제품의 제조 방법의 맥락에서 본원에서 개시된다. 본 발명의 살균 또는 살균된 지질 에멀젼 및 본 발명에 따른 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 방법에 대하여도 마찬가지이다.
본 발명은 하기 도면에 의해 추가로 설명된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않고, 본원에 기재된 발명의 더 우수한 예시화를 위하여 제공되는 본 발명의 측면의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
도면의 설명:
도 1: 본 발명에 포함되는 용어 비타민 A에 포함되는 화합물의 예.
도 2: 그래프는 비타민 A의 안정성(백색 영역)의 도메인을 보여준다. 안정성은 80% 내지 120%의 회수로 정의된다. 빗금친 영역은 비타민 A가 시간이 지남에 따라 더 이상 산소에 종속되지 않고 안정하지 않은 것을 보여준다. 따라서, 약 0.300 ppm의 산소 수준에서 비타민 A는 6개월 후 더 이상 안정한 것으로 간주되지 않고, 즉, 회수는 80% 미만으로 떨어진다.
특허 및 비특허 문헌의 모든 기재된 문서는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 바람직하게는 가요성 컨테이너 내에 지질 에멀젼을 포함하는, 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 최종 가열 살균된 의약 제품으로서, 지질 에멀젼이 (a) 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트의 형태, (b) 임의로 지질 에멀젼의 지질상 중의 추가의 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, 및 (c) 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)를 포함하고, (d) 지질 에멀젼의 pH가 5 내지 9인 의약 제품에 관한 것이다.
본원에서 개시된 바와 같이, 용어 의약 제품은 의학적 목적, 바람직하게는 임상 영양에 사용되는 것이 의도되는 임의의 제품에 관한 것이다. 본 발명의 의약 제품은 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 의학적 목적을 위하여 의도되고 설계된다.
용어 비타민 A는 레티놀, 레티날, 및 레티노산을 포함하는 지용성 불포화 영양적 유기 화합물의 군에 관한 것이고, 이는 신체에서 활성인 화합물이다. 추가로, 용어는 비타민 A의 저장 형태를 포함하는 몇몇 프로비타민 A 카로티노이드(대부분 특히 베타-카로틴)를 포함한다.
비타민 A는 여러가지 기능을 갖는다: 이는 성장과 발달, 면역계의 유지 및 우수한 시력에 중요하다. 비타민 A는 레티날의 형태로 눈의 망막에 필요하고, 이는 단백질 옵신과 조합하여 로돕신을 형성하고, 이는 저조도(암소시) 및 색각 둘 다에 필요한 광흡수 문자이다. 비타민 A는 또한 레티노산(레티놀의 비가역적으로 산화된 형태)으로서 매우 상이한 역할로 기능하고, 이는 상피 및 다른 세포를 위한 중요한 호르몬 유사 성장 인자이다.
동물성 식품에서, 비타민 A는 대부분 에스테르 형태, 주로 레티닐 팔미테이트로 존재하고, 이는 소장에서 레티놀(화학적으로 알코올)로 전환된다. 레티놀 형태는 비타민 A의 저장 형태로 기능하고, 이의 시각적으로 활성인 알데히드 형태인 레티날로 전환되거나 이로부터 전환될 수 있다.
비타민 A의 모든 형태는 레티닐기로 불리는 이소프레노이드 사슬이 부착된 베타-이오논 고리를 갖는다. 두 구조적 특징은 모두 비타민 활성에 필수적이다. 당근의 오렌지색 색소(베타-카로틴)는 2개의 연결된 레티닐기로 표시될 수 있고, 이는 신체에서 비타민 A 수준에 기여하는데 사용된다. 알파-카로틴 및 감마-카로틴은 또한 단일 레티닐기를 갖고, 이는 이들에게 일부 비타민 활성을 제공한다. 다른 카로틴은 비타민 활성을 갖지 않는다. 카로티노이드 베타-크립토크산틴은 이오논기를 보유하고, 인간에서 비타민 활성을 갖는다.
비타민 A는 식품에서 두 가지 주요 형태인 레티놀 및 카로틴으로 발견될 수 있다. 동물성 식품 재료를 섭취했을 때 흡수되는 비타민 A의 형태인 레티놀은 황색 지용성 성분이다. 순수한 알코올 형태는 안정하지 않기 때문에, 비타민은 조직에서 레티닐 에스테르의 형태로 발견된다. 이는 또한 레티닐 아세테이트 또는 팔미테이트와 같은 에스테르로서 상업적으로 제조되고 투여된다. 카로틴인 알파-카로틴, 베타-카로틴, 감마-카로틴; 및 다른 카로티노이드는 아니지만 크산토필 베타-크립토크산틴(이들 모두는 베타-이오논 고리를 함유함)은 초식 및 잡식 동물에서 프로비타민 A로서 기능하고, 이는 장 점막에서 베타-카로틴을 절단하고 이를 레티놀로 전환시키는 효소 베타-카로틴 15,15'-디옥시제나제를 보유한다.
본 발명의 맥락에서, 비타민 A의 예는 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티날, 레티놀, 레티노산, 및/또는 도 1에 나타낸 예를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 레티닐 팔미테이트의 사용은 특히 바람직하고, 이는 비타민 A의 이러한 형태가 본 발명의 의약 제품의 맥락에서 매우 우수한 안정성과 관련이 있다는 것이 확인되었기 때문이다.
또한 비타민 A 팔미테이트 또는 레티놀 팔미테이트로 지칭되는 레티닐 팔미테이트는 화학식 C36H60O2를 갖는 레티놀과 팔미트산의 에스테르이다.
비타민 A 결핍은 그의 신체에 비타민 A를 충분히 갖지 않는 환자의 병태를 지칭한다. 이는 몇몇 건강 문제를 유발할 수 있다. 본 발명의 환자군은 비타민 A 결핍이 발달할 위험이 있거나 비타민 A 결핍이 이미 발달한 모든 환자들 또는 환자군을 포함한다. 특히, 본 발명의 의약 제품은 환자에서 이미 발생한 비타민 A 결핍을 보정 또는 치료하는 것을 의도한다. 추가로, 본 발명은 예를 들면, 심각하게 손상된 장 기능, 완전 또는 부분 비경구 영양, 위장 우회술, 또는 고령으로 인하여, 비타민 A 결핍이 발달할 위험이 있거나 의심되는 환자에서 비타민 A 결핍의 발생을 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 예방은 절대 예방, 즉, 질환 발달을 모두 중단시키는 것, 및/또는 원하지 않는 의학적 병태가 발달할 환자의 위험 또는 가능성을 낮추거나 질환의 발달, 제1 발생 및/또는 진행을 늦추거나 지연시키는 예방책 둘 다를 포함하는 것을 간주된다.
비타민 A 결핍은 전세계적으로 약 5세 이하의 연령의 아동 중 대략 3분의 1에서 발병하는 것으로 추정된다. 이는 연간 5세 이하의 아동 670,000명의 생명을 빼앗는 것으로 추정된다. 개발도상국에서는 매년 250,000 내지 500,000명의 아동이 비타민 A 결핍 때문에 실명하고, 아프리카 및 동남아시아에서 가장 유병률이 높다. 비타민 A 결핍은 유니세프(UNICEF)에 따르면 "예방할 수 있는 아동기 실명의 주요 원인"이다. 이는 또한 설사와 같은 흔한 아동기 병태로부터 사망 위험을 증가시킨다. 유니세프는 국제 연합의 밀레니엄 개발 목표 중 네번째로, 비타민 A 결핍의 해결을 아동 사망률을 감소시키기 위한 중요인자로 보았다. 따라서, 아동, 신생아, 조산아 및 청소년의 치료에서 본 발명의 의약 제품의 응용은 본 발명의 중요한 측면이다.
비타민 A 결핍은 1차 또는 2차 결핍으로 발생할 수 있다. 1차 비타민 A 결핍은 과일 및 채소로부터의 프로비타민 A 카로티노이드 동물성 및 유제품으로부터의 미리 형성된 비타민 A의 충분한 섭취를 소비하지 않은 아동 및 성인 중에서 발생한다. 모유로부터 조기 이유는 또한 비타민 A 결핍의 위험을 증가시킬 수 있다.
2차 비타민 A 결핍은 만성 지질 흡수장애, 손상된 담즙 생성 및 방출, 및 담배 연기와 같은 산화제에 대한 만성 노출, 및 만성 알코올중독과 관련이 있다. 비타민 A는 지용성 비타민이고, 소장 내로의 분산을 위한 미셀 가용화에 의존하고, 이는 저지방 식단으로부터 비타민 A의 불량한 사용을 야기한다. 아연 결핍은 또한 비타민 A의 흡수, 수송, 및 대사를 손상시킬 수 있고, 이는 이것이 비타민 A 수송 단백질의 합성에 필수적이고 레티놀의 레티날로의 전환에서 보조인자로서 작용하기 때문이다. 영양실조 인구에서, 비타민 A 및 아연의 흔한 낮은 섭취는 비타민 A 결핍의 심각성을 증가시키고, 결핍의 생리학적 징후 및 증상을 야기한다. 부르키나 파소(Burkina Faso)에서의 연구는 어린 아동에서 조합된 비타민 A와 아연 보충제의 사용에 의한 말라리아 이환율의 큰 감소를 보여주었다. 본 발명은 1차 및 2차 결핍을 포함하는 모든 종류의 비타민 A 결핍에 관한 것이다.
시각 발색단으로서 레티날의 고유한 기능으로 인하여, 비타민 A 결핍의 가장 초기 및 특정한 징후 중 하나는 특히 감소된 빛에서의 손상된 시력, 즉, 야맹증이다. 지속적인 결핍은 눈에서 일어나는 가장 파괴적인 일련의 변화를 일으킨다. 일부 다른 시각 변화는 안구건조증으로 지칭된다.
비타민 A의 과량이 아닌 충분한 공급은 정상적인 태아 발달 및 수유를 위한 임신 및 수유 여성에게 특히 중요하다. 결핍은 출생 후 보충제에 의해 보상될 수 없다. 고용량 비타민 보충제에서 가장 흔한 과량의 비타민 A는 선천적 장애를 유발할 수 있고, 따라서 권고된 일일 값을 초과해서는 안된다.
본 발명의 의약 제품은 비타민 A 결핍이 있거나 발달하거나 발달할 위험이 있는 환자의 치료에서 사용될 수 있다. 치료는 이러한 환자군에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 것을 목표로 할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 의약 제품은 바람직하게는 산소 불투과성 물질로 만들어진 가요성 컨테이너 또는 가요성 백을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 산소 불투과성 물질의 예는 바람직하게는 50 cc/m2/일 미만의 산소 투과성을 가진 산소 차단 필름이다.
용어 "용존 산소량"(DO)은 액체, 예를 들면, 물, 지질 에멀젼 또는 다른 액체 또는 용액 중에 존재하는 유리, 비화합물 산소의 수준을 지칭한다. 산소 포화도(기호 SO2)는 매질 중에 용해될 수 있는 최대 농도의 비율로서 주어진 매질 중에 용해되거나 담긴 산소의 농도의 상대적 척도이다. 이는 액체 매질, 일반적으로 물 중에서 용존 산소 프로브, 예를 들면, 산소 센서 또는 옵토드(optode)로 측정될 수 있다.
용존 산소량은 일반적으로 리터당 밀리그램(mg/L) 또는 공기 포화의 퍼센트로서 보고된다. 그러나, 연구는 또한 DO를 백만분율(ppm) 또는 마이크로몰(μmol)로 보고한다. 1 mg/L는 1 ppm과 동일하다. mg/L와 % 공기 포화의 관계는 온도, 압력 및 물의 염도에 따라 달라진다. 산소 1 마이크로몰은 0.022391 밀리그램과 동일하다. 따라서 100 μmol/L O2는 2.2 mg/L O2와 동일하다. 공기 포화로부터 용존 산소 농도를 계산하기 위하여, 샘플의 온도 및 염도를 아는 것이 필요하다. 기압은 산소의 부분압이 퍼센트 공기 포화에 기여하기 때문에 이미 설명되었다. 그 다음, 염도 및 온도를 헨리의 법칙에 사용하여 어떤 DO 농도가 100% 공기 포화가 되는지 계산할 수 있다. 그러나, 산소 용해도 도표를 사용하는 것이 더 쉽다. 이러한 차트는 온도 및 염도에 따른 100% 공기 포화에서 용존 산소 농도를 보여준다. 그 다음, 이 값을 측정된 퍼센트 공기 포화와 곱하여 용존 산소 농도를 계산할 수 있다[Fondriest Environmental, Inc. "Dissolved Oxygen." Fundamentals of Environmental Measurements. 19 Nov. 2013.].
액체의 산소화는, 예를 들면, 산소를 함유하는 기체에 대한 액체의 노출을 통해 발생한다. 예를 들면, 약 21% O2를 포함하는 대기에 대한 액체 샘플의 노출은 기체 산소의 액체로의 확산을 통한 산소화를 야기한다. 이 과정은, 예를 들면, 교반, 산소 함유 기체에 의한 액체 플러싱 또는 당업자에게 공지된 유사한 기술에 의해 가속화될 수 있다.
용존 산소 농도를 측정하는 당업계에서 이용 가능한 몇몇 방법이 있다. 현대 기술은 전기화학 또는 광학 센서를 포함하고, 여기서 용존 산소 센서는 스팟 샘플링을 위한 계량기 및 실험실 어플리케이션 또는 배치된 측정 및 과정 제어를 위한 데이터 기록기, 프로세스 모니터 또는 전송기에 부착된다. 예는 기체 및 용해된 O2를 위한 프레센스 프리시젼 센싱 게엠베하(PreSens Precision Sensing GmbH, 독일 소재)로부터의 섬유 광학 산소 계량기 마이크록스(Microx) TX3이다. 비색 방법은 샘플에서 용존 산소 농도의 기초적인 근사치를 제공한다. 고범위 및 저범위 용존 산소 농도를 위하여 설계된 두 가지 방법이 있다. 이들 방법은 기초 계획에 있어서 빠르고 비싸지 않지만, 범위가 제한되고 물 중에 존재할 수 있는 다른 산화환원제로 인하여 오류가 생긴다. 전통적인 방법은 빈클러 적정(Winkler titration)이다.
탈산소화 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 질소와 같은 적합한 기체에 의한 기체 플러싱, 또는 진공 탈기기를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 의약 제품의 지질 에멀젼은 살균된 에멀젼이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "살균된"은 살균 공정을 겪은 용액 또는 에멀젼에 관한 것이다. 살균은 모든 형태의 생명(특히 진균, 박테리아, 바이러스, 포자, 단세포 진핵생물 유기체, 예를 들면, 말라리아 원충 등) 및 특정한 표면, 물체 또는 유체, 예를 들면, 식품 또는 생물학적 배양 배지에 존재하는 프리온과 같은 다른 생물학적 제제를 없애거나 제거하거나 사멸시키거나 불활성화시키는 임의의 공정을 지칭한다. 살균은 열, 화학물질, 방사선, 고압, 및 여과를 포함하는 다양한 수단을 통해 달성될 수 있다. 살균은 소독, 위생처리, 및 저온살균과 구별되는데, 이들 방법은 존재하는 모든 형태의 생명 및 생물학적 제제를 제거하기 보다는 감소시킨다는 점에서 그렇다. 살균 후, 물체는 살균 또는 무균으로 지칭된다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따라, 살균은 열에 의해 수행된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, 살균은 증기를 발생시킬 물의 존재하에 압력하에 가열을 포함하고; 이 방법은 다양한 약전 및 규제 기관에 의해 권고된다. 일반적으로, 상기 증기 살균은 오토클레이브에서 수행되고, 약물 제품, 의료 장치, 플라스틱 백 및 다른 일회용 기구, 유리 컨테이너, 수술 드레싱 등에 사용될 수 있다.
다른 방법은 습열에 의한 살균을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "습열"은 포화된 증기, 증기 공기 및 온수 캐스케이드 또는 살수 살균의 사용을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따라, 습열에 의한 살균은 살균될 용액의 총 열 노출을 감소시킬 수 있기 때문에 바람직하다.
살균은 또한 건식 가열을 통해 달성될 수 있다. 이 방법에는 훨씬 더 높은 온도(180-200℃)가 필요하다. 건식 가열은 유리제품, 금속 및 다른 표면을 살균하는데 흔히 사용된다.
본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼 및/또는 본 발명의 의약 제품의 살균은 130분 이하, 바람직하게는 120, 110, 100, 90 또는 80분 이하의 C0 값으로 살균 공정에서 수행된다. 실시양태에서, C0 값은 70, 60, 50 또는 40분 이하이다. 실시양태에서, 살균 공정의 F0 값은 적어도 6, 바람직하게는 적어도 8분이다. 실시양태에서, 살균 공정의 C0 값은 8 내지 100, 바람직하게는 8 내지 80분 범위이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, C0 값은 비타민 A 제제가 살균 공정 동안 100℃ 이상의 온도에 있는 동안의 시간(분)으로서 이해될 수 있다. 일반적으로, C0는 샘플의 총 열 소비량을 정량하는데 사용되는 물리적 파라미터이다.
특정한 표준 살균 프로토콜에서, 살균은 121℃에서 수행되고, 이는 살균을 위한 표준 온도로 간주될 수 있다. 물질이 121℃가 아닌 온도에서 살균되는 경우, 미생물 사멸의 동일한 결과를 야기하는 살균 시간은 변화한다. 몇몇 물질은 열에 민감하고, 121℃에서 살균될 수 없다. 소위 F0 값은 특정한 온도에서 살균을 위한 물질의 노출 시간을 결정하는데 사용된다. F0 값은 121℃에서 1분 동안 살균과 동일한 열 치사율을 제공하는 명시된 온도에서의 시간(분)이다. 다시 말해서, F0는 10℃의 z 값을 사용하여 계산된 제품의 컨테이너 또는 단위에 전달되는 온도 121.1℃(250℉)에서의 증기 살균의 동등한 분의 수로서 정의된다.
Z 값은 미생물 열 사멸 시간 계산에서 사용되는 용어이다. 이는 온도가 D 값에서 10배(즉, 1 log10) 감소를 달성하기 위하여 증가되어야 하는 정도의 수이다. 유기체의 D 값은 주어진 매질에서 주어진 온도에서 유기체 수의 10배 감소에 필요한 시간이다. 이는, 예를 들면, 식품 조리 및 보존에서 상이한 조건하에 열 불활성화의 유효성을 시험할 때 유용하다. z 값은 다양한 온도에서 D 값의 변화의 척도이고, 아레니우스 식의 단순화된 형태이고, z = 2.303 RT Tref/E와 동등하다.
특정한 매질 중의 유기체의 z 값은 10배만큼 변화하는 D 값에 필요한 온도 변화이거나, 달리 말하면, 열 파괴 곡선이 1 log 사이클을 이동하는데 필요한 온도이다. 이는 D 값이 수득된 온도에 대한 D 값의 로그의 플롯으로부터 야기된 기울기의 역수이다. D 값은 유기체의 90%를 사멸시키는 특정한 온도에서 필요한 시간을 제공하고, z 값은 상이한 온도에 대한 유기체의 내성에 관한 것이다. D 값 및 z 값이 공지된 경우, z 값은 두 가지 열 공정의 등가성의 계산을 가능하게 한다.
F0 값은 식 F0 = Δt x 10^(T-121/Z)에 의해 계산될 수 있고, 여기서 T = 살균을 위한 온도이고, Δt = 1분이고, Z = 10℃이다. 예를 들면, 살균이 115℃에서 수행되는 경우, F0 값은 F0 = 1 x 10^(115-121/10) = 1 x 10^(-6/10) = 1 x 10^(-0.6) = 3.98분으로 계산될 수 있다. 이는 121℃에서 1분의 열 치사율이 115℃에서 3.98분의 치사율과 동일하다는 것을 의미한다.
방사선에 대한 노출은 업계 전반에서 사용되는 또 다른 살균 방법이다. 감마 방사선이 가장 흔하지만, 다른 선택지는 적외선 및 자외선 방사선 및 고속 전자를 포함한다. 방사선은 전형적으로 일회용 성분/시스템의 살균에 사용되지만, 이는 또한 포장된 약물 제품을 위하여 사용될 수 있다.
기체에 의한 처리는 또한 선택 가능한 살균이다. 이러한 기체는 에틸렌 산화물, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 프로필렌 산화물, 과산화수소 및 이산화염소를 포함한다. 이 방법은 무균실 복장을 살균하는데 더 흔히 사용된다. 여과를 통한 살균은 다른 공정이 특정한 제품 또는 성분에 적합하지 않은 경우에 유일한 선택지이다. 여과에서, 최종 약물 제품 용액은 무균 제조 조건하에 제조되고 크기 배제, 포획, 정전기 인력 및 다른 양식을 통해 박테리아를 제거하는 적절한 기공 크기/표면 화학으로 설계된 필터를 통과한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 영양소는 유기체, 예를 들면, 인간이 생존, 성장 및 번식하는데 사용되는 성분이다. 영양소는 대사 목적으로 세포에 혼입될 수 있거나 비세포 구조, 예를 들면, 털, 비늘, 깃털, 또는 외골격을 생성하기 위하여 세포에 의해 분비될 수 있다. 예를 들면, 탄수화물, 지질, 단백질/아미노산, 및 발효 생성물(에탄올 또는 식초)과 같은 일부 영양소는 에너지를 방출하는 과정에서 더 작은 분자로 대사적으로 전환되어 물과 이산화탄소의 최종 생성물을 야기할 수 있다. 모든 유기체는 물이 필요하다. 동물 및 인간의 필수 영양소는 에너지 공급원, 조합되어 단백질을 생성하는 몇몇 아미노산, 지방산의 하위세트, 비타민 및 특정한 무기질/미량 원소이다.
동물에게 필요한 영양소를 설명하기 위하여 주로 사용되는 분류는 영양소를 다량 영양소와 미량 영양소로 나눈다. 상대적으로 다량으로 소비되는 다량 영양소(탄수화물, 지질/지방, 단백질/아미노산, 물)는 주로 에너지를 생성하거나, 혼입되어 조직을 성장시키고 복구하는데 사용된다. 미량 영양소는 더 적은 양으로 사용되고; 이들은 혈관 기능 또는 신경 전도와 같은 세포 과정에서 미묘한 생화학적 및 생리학적 역할을 한다. 필수 영양소의 불충분한 양, 또는 흡수를 방해하는 질환은 성장, 생존 및 번식을 손상시키는 결핍 상태를 야기한다.
다량 영양소는 탄수화물, 단백질, 지질, 및 물을 포함한다. 다량 영양소는 인간이 가장 많은 양으로 소비하고 인간에게 대량의 에너지를 제공하는 화학적 화합물의 부류로서 정의된다. 물은 정상 식단의 부분으로서 섭취된 총 질량의 큰 비율을 구성하지만, 임의의 영양 값을 제공하지는 않는다. 탄수화물은 글루코스, 수크로스, 리보스, 아밀로스(전분의 주요 성분), 아밀로펙틴, 말토스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스를 포함한다. 단백질은 표준 아미노산 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산(아스파르테이트), 아스파라긴, 시스테인, 글루탐산(글루타메이트), 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신(분지쇄 아미노산), 류신(분지쇄 아미노산), 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린(분지쇄 아미노산)을 포함하는 아미노산으로 구성된다. 지질(또는 지방)은 포화 지방, 예를 들면, 부티르산(C4), 카프로산(C6), 카프릴산(C8), 카프르산(C10), 라우르산(C12), 미리스트산(C14), 펜타데칸산(C15), 팔미트산(C16), 마르가르산(C17), 스테아르산(C18), 아라키드산(C20), 베헨산(C22), 리그노세르산(C24), 세로트산(C26); 단불포화 지방, 예를 들면, 미리스톨, 펜타데카노익, 팔미토일, 헵타데케노익, 올레산, 에이코센, 에루스산, 네르본산; 다중불포화 지방, 예를 들면, 리놀레산(LA) - 필수 지방산, α-리놀렌산(ALA) - 필수 지방산, 스테아리돈산(SDA), 아라키돈산(ETA), 팀노돈산(EPA), 글루파노돈산(DPA), 세르본산(DHA); 필수 지방산, 예를 들면, α-리놀렌산 ALA(18:3) 오메가-3 지방산 및 리놀레산 LA(18:2) 오메가-6 지방산, 다른 중요 오메가산의 출발점인 것(예를 들면, DHA, EPA)을 포함한다.
미량 영양소는 건강을 유지하는 광범위한 생리학적 기능을 조정하기 위하여 삶 전반에서 소량으로 인간에게 필요한 필수 요소, 특히 비타민 및 식이 무기질/미량 원소이다. 미량 원소/미량 무기질/식이 무기질은 붕소, 코발트(비타민 B12의 성분으로서), 플루오라이드, 크롬, 구리, 요오드, 철, 망간, 몰리브덴, 셀레늄 및 아연을 포함한다.
본 발명의 의약 제품의 맥락에서, 미량 원소는 클로라이드 또는 나트륨 염, 예를 들면, 염화아연, 염화철, 염화구리, 나트륨 셀레나이트, 나트륨 셀레네이트, 염화망간, 플루오르화나트륨, 요오드화칼륨, 염화크롬, 나트륨 몰리브데이트로서 제공될 수 있다.
비타민은, 예를 들면, 비타민 B 복합체, 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니아신), 비타민 B5(판토텐산), 비타민 B6군(피리독신, 피리독살-5-포스페이트, 피리독사민), 비타민 B7(비오틴), 비타민 B9(폴레이트), 비타민 B12(코발라민), 콜린, 비타민 A(예를 들면, 레티놀(또한 프로비타민 A 카로티노이드 참조)), 비타민 C(아스코르브산), 비타민 D(비타민 D2(에르고칼시페롤), 비타민 D3(콜레칼시페롤)), 비타민 E(토코페롤 및 토코트리에놀), 비타민 K(비타민 K1(필로퀴논), 비타민 K2(메나퀴논))을 포함한다.
본 발명의 의약 제품은 이의 지질상 중에 지용성 비타민 A 및 임의로 또한 비타민 D, E 및 K를 포함하는 지질 에멀젼을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 비타민 D는 칼슘, 마그네슘, 및 인산염의 장 흡수의 증가 및 다른 여러가지 생물학적 효과에 책임이 있는 지용성 세코스테로이드의 군에 관한 것이다. 인간에서, 이 군에서 가장 중요한 화합물은 비타민 D3(또한 콜레칼시페롤로 공지됨) 및 비타민 D2(에르고칼시페롤)이다.
비타민 D의 주요 천연 공급원은 일광 노출(구체적으로 UVB 방사선)에 의존하는 화학적 반응을 통해 피부 표피의 저층에서 콜레칼시페롤의 합성이다. 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤은 식단 및 보충제로부터 섭취될 수 있다. 오직 소수의 식품, 예를 들면, 지방이 많은 생선의 살이 비타민 D의 유의미한 양을 천연적으로 함유한다.
본 발명의 실시양태에서, 비타민 D는 비타민 D3을 포함하거나 이로 구성된다. 본 발명의 실시양태에서, 비타민 D는 비타민 D5, D4, D3, D2 및/또는 D1을 포함한다.
비타민 D1은 에르고칼시페롤과 루미스테롤의 분자 화합물의 1:1 혼합물이다. 비타민 D2는 에르고스테롤로 만들어진 에르고칼시페롤이다. 비타민 D3은 콜레칼시페롤이고, 이는 피부에서 7-데하이드로콜레스테롤로 만들어진다. 비타민 D4는 22-디하이드로에르고칼시페롤이다. 비타민 D5는 시토칼시페롤이고, 이는 7-데하이드로시토스테롤로 만들어진다.
실시양태에서, 본 발명의 의약 제품은 환자에서 비타민 D 결핍을 예방 또는 보정하는데 사용될 수 있다. 전세계적으로 10억명으로 추정되는 사람들이 비타민 D 부족 또는 결핍이다. 불충분한 일광 노출과 함께 비타민 D가 부족한 식단은 비타민 D 결핍을 유발한다. 아동에서 심각한 비타민 D 결핍은 뼈의 연화 및 약화인 구루병을 유발하고, 이는 선진국에서는 희귀병이다. 비타민 D 결핍은 전세계적으로 노인에서 발견되고 아동 및 성인에서 공통으로 나타난다. 결핍은 손상된 골 무기화 및 골 손상을 야기하고, 이는 아동의 구루병 및 성인의 골연화증을 포함하는 골 연화 질환을 야기한다. 낮은 혈액 칼시페디올은 일광을 피하는 것으로부터 야기될 수 있다. 비타민 D 결핍은 식이 칼슘의 장 흡수를 15%까지 떨어뜨릴 수 있다. 결핍이 아닌 경우, 개인은 일반적으로 60-80%를 흡수한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 비타민 E는 4종의 토코페롤 및 4종의 토코트리에놀을 포함하는 8종의 지용성 화합물의 군이다. 토코페롤 및 토코트리에놀은 둘 다 크로마놀 고리에 대한 메틸기의 갯수 및 위치에 따라 정의되는 α(알파), β(베타), γ(감마) 및 δ(델타) 형태로 발생한다. 모든 8종의 이들 비타머는 수소 원자를 공여하여 유리 라디칼을 환원시킬 수 있는 하이드록실기, 및 생물학적 막에 침투를 가능하게 하는 소수성 측쇄를 가진 크로만 이중 고리를 특징으로 한다. 비타민 E의 많은 다양한 형태 중에서, 감마-토코페롤(γ-토코페롤)은 북아메리카 식단에서 발견되는 가장 흔한 형태이지만, 알파-토코페롤(α-토코페롤)이 가장 생물학적으로 활성이다. 비타민 E의 모든 형태는 본 발명의 의약 제품에 포함될 수 있다.
희귀하고 일반적으로 비타민 E가 낮은 식단보다는 식이 지방의 소화와 관련된 근원적인 문제로 인한 비타민 E 결핍은 신경 문제를 유발할 수 있다. 비타민 E는 반응성 산소 종으로부터 세포막을 보호하는 지용성 항산화제이다.
실시양태에서, 본 발명의 의약 제품은 환자에서 비타민 E 결핍을 예방 또는 보정하는데 사용될 수 있다. 전세계적으로, 정부 기관은 1일당 7 내지 15 mg 범위의 성인 소비량을 권고하였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 비타민 K는 식품 및 식이 보충제에서 확인된 구조적으로 유사한, 지용성 비타민의 군에 관한 것이다. 인간 신체는 혈액 응고에 필요한 특정 단백질의 완전한 합성을 위하여 또는 뼈 및 다른 조직에서 칼슘의 결합을 제어하기 위하여 비타민 K가 필요하다. 완전 합성은 비타민 K를 보조인자로서 사용하는 효소 감마-글루타민 카복실라제에 의한 이러한 소위 "gla-단백질"의 최종 변형을 포함한다. 이 변형은 이들이 칼슘 이온의 결합(킬레이트)을 가능하게 하고, 그렇지 않으면 이들은 그럴 수 없다.
비타민 K가 없으면, 혈액 응고는 심각하게 손상되고, 제어되지 않는 출혈이 발생한다. 예비 임상 연구는 비타민 K의 결핍이 뼈를 약화시켜 잠재적으로 골다공증을 야기할 수 있고, 동맥 및 다른 연조직의 석회화를 촉진할 수 있다고 나타낸다. 본 발명의 의약 제품은 환자에서 비타민 K 결핍 치료에 적합할 수 있고 이를 위하여 사용될 수 있다.
화학적으로, 비타민 K 패밀리는 2-메틸-1,4-나프토퀴논(3-) 유도체를 포함한다. 비타민 K는 2개의 천연 비타머인 비타민 K1 및 비타민 K2를 포함한다. 비타민 K2는 결국 원자의 이소프레노이드기로 만들어진 상이한 길이의 탄소 측쇄를 가진 다수의 관련된 화학 하위유형으로 구성된다. 실시양태에서, 비타민 K의 모든 이러한 형태는 의약 제품, 바람직하게는 본 발명의 지질 에멀젼의 지질상에 포함될 수 있다.
또한 필로퀴논 또는 피토메나디온으로 공지된 비타민 K1은 식물에 의해 만들어지고, 광합성에 직접적으로 관여되기 때문에 녹색 잎 채소에서 가장 많은 양으로 발견된다. 이는 비타민 K의 식물 형태로 생각될 수 있다. 이는 동물에서 비타민으로서 활성이고, 혈액 응고 단백질의 생성에서 이의 활성을 포함하여 비타민 K의 전형적인 기능을 수행한다. 동물은 또한 이를 동족체 MK-4(메나퀴논으로 공지됨)의 형태인 비타민 K2로 전환시킬 수 있다.
장내 균총에서 박테리아는 또한 K1을 MK-4인 비타민 K2로 전환시킬 수 있다. 추가로, 박테리아는 전형적으로 비타민 K2의 이소프레노이드 측쇄를 길게 만들어 광범위한 비타민 K2 형태(비타머), 가장 특히 비타민 K2의 MK-7 내지 MK-11 동족체를 생성한다. MK-4가 아닌 K2의 모든 형태는 오직 박테리아에 의해서만 생성될 수 있고, 이는 혐기성 호흡 동안 이들을 사용한다. MK-7 및 다른 비타민 K2의 박테리아 유도된 형태는 동물에서 비타민 K 활성을 나타내지만, MK-4에 비해 MK-7의 추가적인 유용성은 만약 있다하더라도 분명하지 않고 조사해야 할 문제이다.
비타민 K의 합성 형태 때문에, 비타민 K3(메나디온)은 글루타티온의 기능을 방해함으로서 독성일 수 있고, 이는 더 이상 비타민 K 결핍을 치료하는데 사용되지 않는다. 따라서, 본 발명의 의약 제품의 실시양태는 비타민 K3을 포함하지 않는다.
전해질, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 칼슘, 마그네슘, 인산염 및 중탄산염은 또한 영양소로 분류될 수 있다.
비타민 A 및 임의로 또한 비타민 D, E 및 K를 포함하는 지질 에멀젼 이외에, 본 발명의 의약 제품은 영양소, 예를 들면, 다량 영양소 및 미량 영양소를 포함하는 추가의 용액/액체를 포함할 수 있다. 의약 제품의 액체는 환자에게 투여하기 전에 재구성될 수 있다. 잠재적으로 하나 이상의 용액의 재구성 후, 제품의 하나 이상의 용액의 투여는 다양한 투여 경로를 통해, 예를 들면, 비경구적으로, 경구적으로 또는 경장으로 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "재구성된 용액"은 사용 전 다중 챔버 컨테이너의 챔버의 내용물을 혼합하여 생성되는 비경구 투여를 위한 용액을 지칭한다.
비경구 투여는 본 발명의 맥락에서 바람직하다. 비경구 영양(PN: parenteral nutrition)은 섭취 및 소화의 일반적인 과정을 우회하여 전문가 영양 제품을 사람에게 정맥내로 공급하는 것이다. 이는 다른 경로에 의해 유의미한 영양이 수득되지 않는 경우, 완전 비경구 영양(TPN: total parenteral nutrition) 또는 완전 영양소 혼합물(TNA: total nutrient admixture)로 지칭되고, 영양이 또한 부분적으로 경장으로 수득되는 경우, 부분 비경구 영양(PPN: partial parenteral nutrition)으로 지칭된다. 이는 중심 정맥 영양(CVN: central venous nutrition)으로서 중심 정맥을 통하기 보다는 팔에서 정맥 접근을 통해 투여되는 경우, 말초 비경구 영양(PPN: peripheral parenteral nutrition)으로 지칭될 수 있다. 식품 경장 투여는 인간의 위장관을 통한 것이고, 비경구 투여와 대조적이다.
본 발명의 의약 제품의 맥락에서, 지질 에멀젼은 가요성 컨테이너 내에 제공된다. 본 발명의 실시양태에서, 지질 에멀젼은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 가진 다중 챔버 컨테이너의 하나의 챔버 내에 함유된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가요성 컨테이너"는 가요성 물질로 만들어진 컨테이너 또는 백, 예를 들면, 플라스틱 필름으로 만들어진 백을 지칭한다. 용어는 중합체성 강성 또는 반강성 컨테이너를 포함하지 않는다.
본 발명의 가요성 컨테이너 또는 백은, 제한 없이, 폴리염화비닐(PVC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 에틸렌 비닐 알코올(EVOH), 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 및 모든 가능한 공중합체, 본질적으로 투여되는 성분을 함유하는데 적합한 임의의 합성 물질을 포함하는 물질로 만들어질 수 있다.
산소 불투과성 가요성 컨테이너는 컨테이너의 외부로의 산소 이동을 차단하는 기체 차단 필름으로 만들어진다. PE 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름과 같은 투명 필름에 산소 차단을 제공하기 위하여 여러가지 기술이 개발되었다. 주요 기술은 하기와 같다: (1) 고 차단 물질, 일반적으로 무기 산화물 층(예를 들면, SiOx 또는 Al2O3)에 의한 코팅; (2) 다층 필름으로서, 내층이 차단 물질, 예를 들면, EVOH, 폴리아미드, 알루미늄, 할로겐화 폴리비닐리덴, 예를 들면, PVDC, 비정질 나일론 또는 결정질 나일론 또는 둘의 조합, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 층(EVOH)의 공중합체, 폴리올레핀, 상기 층 중 둘 이상의 조합을 포함하는 차단 물질로 구성되고, 외층이 구조적 중합체(예를 들면, PE, PP 또는 PET)로 구성되는 다층 필름.
따라서 개시내용은 또한 가요성 컨테이너, 바람직하게는 상기 언급된 임의의 가요성 필름으로부터 제조될 수 있는 비경구 또는 영양 제제를 위한 다중 챔버 컨테이너를 제공한다. 예를 들면, 컨테이너는 하나 또는 다중 구획 또는 챔버를 가진 백의 형태일 수 있다. 컨테이너, 예를 들면, 백은 적어도 2개의 챔버를 포함할 수 있지만, 또한 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 챔버, 하나의 바람직한 실시양태에서, 2개 또는 3개의 챔버를 가질 수 있다.
연질 백을 포함하는 적합한 컨테이너는 전형적으로 살균, 무발열원, 일회용 및/또는 즉시 사용 가능한 것이다. 다중 챔버 컨테이너는 성인, 아동 또는 신생아를 위한 비경구 영양 제품을 담는데 특히 유용하고, 컨테이너의 제1 챔버 내에 본원에 개시된 바와 같은 탄수화물 제제, 제2 챔버 내에 본원에 개시된 바와 같은 아미노산 제제, 및 제3 챔버 내에 본원에 개시된 바와 같은 지질 제제를 제공할 수 있다.
다중 챔버 컨테이너는 미국 특허 문헌 제2007/0092579호에 개시된 바와 같은 수직형 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들면, 다중 챔버 컨테이너는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 인접한 챔버 또는 구획을 포함하는 백으로서 구성될 수 있다. 원하는 경우, 파열성 장애물 또는 개봉 가능한 시일(예를 들면, 박리 시일 또는 파열성 시일)은 다중 챔버 컨테이너의 챔버를 분리하는데 사용된다. 다중 챔버 컨테이너는 또한 지질 에멀젼, 탄수화물 제제 및 아미노산 제제를 수용하기 위한 3개의 챔버를 포함할 수 있고, 특정한 실시양태에서, 예를 들면, 비타민 제제 및/또는 미량 원소 제제를 함유하는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 더 작은 챔버를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 다중 챔버 컨테이너는 본 발명에 따른 지질 에멀젼을 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 탄수화물 제제를 함유하는 제3 챔버, 비타민 제제를 함유하는 제4 챔버 및 미량 원소 제제를 함유하는 제5 챔버를 갖는다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같은 다중 챔버 컨테이너 또는 다중 챔버 백(MCB)은 각각의 챔버에 함유된 제제를 혼합한 후 이의 재구성된 내용물의 비경구 투여를 위하여 설계될 수 있다. 이러한 MCB는 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 챔버를 가질 수 있다. 상기 MCB의 챔버는 동일한 크기를 가질 수 있거나, 다양한 조성물 및 부피를 수용하는 상이한 크기를 가질 수 있다. 챔버는, 예를 들면, 1 내지 5 ml, 5 내지 10 ml, 10 내지 50 ml, 50 내지 100 ml, 100 내지 250 ml, 250 ml 내지 500 ml, 500 내지 1000 ml, 1000 내지 1500 ml의 부피를 함유하도록 설계될 수 있다. MCB는 서로 인접하게 위치한 챔버를 갖도록 설계될 수 있다. 챔버는 다양한 형상을 가질 수 있다. 챔버는 서로 수평으로 및/또는 수직으로 배향될 수 있다. 특정한 작은 챔버는 다른 더 큰 챔버 내에 위치하도록 설계될 수 있고, 여기서, 예를 들면, 다른 더 큰 챔버 내에 위치한 작은 챔버는 더 큰 챔버를 둘러싼 용접선 사이에 상기 작은 챔버의 적어도 하나의 에지를 용접함으로써 상기 더 큰 챔버 내에 수용되고 고정될 수 있다.
상기 다중 챔버 컨테이너의 개봉 가능한 시일은 제제를 분리해서 저장하고 투여 직전 혼합/개구성하는 것을 허용하고, 이로써 연장된 기간 동안 혼합물로서 저장되어서는 안되는 제제의 단일 컨테이너에서의 저장을 가능하게 한다. 시일의 개봉은 챔버 사이의 소통 및 각각의 챔버의 내용물의 혼합을 가능하게 한다. 다중 챔버 컨테이너의 외부 시일은 챔버 사이의 더 약한 박리 시일 또는 파열성 시일을 개봉하도록 공급된 유체 압력하에 개봉되지 않는 강한 시일이다. 일부 실시양태에서, 다중 챔버 컨테이너의 개봉 가능한 시일은 다중 챔버 컨테이너의 오직 선택된 챔버만의 혼합 또는 재구성, 예를 들면, 원하는 경우, 지질 에멀젼과 비타민 챔버 및 아미노산 챔버의 혼합을 허용하도록 설계될 수 있다.
다중 챔버 컨테이너는 구성 유체가 원하는 순서로 혼합되도록 박리 시일을 개봉하는 원하는 순서를 설명하는 설명서와 함께 제공될 수 있다. 2개 이상의 박리 시일의 개봉 강도는 원하는 순서로 시일을 개봉하는 것을 촉진하기 위하여 다양할 수 있다. 예를 들면, 처음으로 개봉되는 박리 시일의 개봉 강도는 두번째로 개봉되는 박리 시일을 개봉하는데 필요한 개봉 강도의 1/3 내지 1/2일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 제제는 하나 이상의 아미노산 및 하나 이상의 전해질의 살균, 수성 용액을 포함한다. 전형적으로, 아미노산 제제는 아미노산 제제 100 mL당 아미노산 약 2 g 내지 약 20 그램, 예를 들면, 아미노산 제제 100 mL당 약 3 그램 내지 약 15 그램 및/또는 약 5 그램 내지 약 15 그램을 포함한다. 아미노산 제제 내에 포함되는 전형적인 아미노산은, 예를 들면, 이소류신, 발린, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 아르기닌, 히스티딘, 알라닌, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 오르니틴, 및 타우린이다. 추가로, 티로신의 함량은 예를 들면, 글리실-티로신 디펩타이드 또는 아세틸-티로신(Ac-Tyr)의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 그러나, 전형적으로 글리실-티로신 디펩타이드는 Ac-Tyr와 비교하여 개선된 약동학을 갖고, 이는 신장에 의해 더 빠르게 제거되어 혈액 중의 티로신의 감소된 방출을 야기한다.
아미노산 제제는 전해질을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 전해질은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및/또는 인산염 이온을 포함한다. 예를 들면, 아미노산 제제는 아미노산 제제 100 mL당 나트륨 약 0.1 mmol 내지 약 10 mmol(예를 들면, 나트륨 약 3.75 mmol 내지 약 10 mmol), 칼륨 약 0.1 mmol 내지 약 10 mmol(예를 들면, 칼륨 약 3.75 mmol 내지 약 6.90 mmol), 마그네슘 약 0.05 mmol 내지 약 1.0 mmol(예를 들면, 마그네슘 약 0.05 mmol 내지 약 0.11 mmol 및/또는 약 0.38 mmol 내지 약 0.65 mmol), 칼슘 약 0.1 mmol 내지 약 10 mmol(예를 들면, 칼슘 약 1.13 mmol 내지 약 5.10 mmol), 인산염 약 0.1 mmol 내지 약 10 mmol(예를 들면, 인산염 약 0.94 mmol 내지 약 5.10 mmol) 및 클로라이드 10 mmol 이하(예를 들면, 클로라이드 5.6 mmol 이하)를 포함할 수 있다. 칼슘 및 인이 동일한 가열 살균된 용액 중에 함께 존재하는 경우, 불용성 인산칼슘 침전물이 발생할 수 있다. 따라서, 아미노산 제제는 임의의 칼슘을 함유하지 않을 수 있다. 대안적으로, 인의 유기 염, 예를 들면, 글리세로인산나트륨 5·H2O 또는 글리세로인산칼슘을 사용하여, 용해도 문제 없이 과량의 나트륨 또는 클로라이드를 제공하지 않으면서 칼슘 및 인산염 양을 증가시킬 수 있다. 아미노산 제제에서, 나트륨은 염화나트륨의 형태로 제공될 수 있고, 칼슘은 염화칼슘 2·H2O 또는 글루콘산칼슘의 형태로 제공될 수 있고, 마그네슘은 아세트산마그네슘 4·H2O 또는 염화마그네슘의 형태로 제공될 수 있고, 칼륨은 아세트산칼륨의 형태로 제공될 수 있다.
탄수화물 제제는 칼로리의 공급을 전형적으로 글루코스의 형태로 제공한다. 특히, 탄수화물 제제는 비경구 영양을 제공받는 환자에서 관찰된 고혈당증과 같은 부작용을 피하는데 충분한 탄수화물의 양을 제공한다. 전형적으로, 탄수화물 제제는 탄수화물 제제 100 mL당 글루코스 약 20 내지 60 그램, 예를 들면, 탄수화물 제제 100 mL당 글루코스 25 내지 55 그램을 포함한다. 본 발명에 따른 비경구 영양을 위한 다중 챔버 컨테이너에서 사용되는 바와 같은 탄수화물 제제는 또한 칼슘 약 0.1 mmol 내지 약 10 mmol(예를 들면, 칼슘 약 1.13 mmol 내지 약 5.10 mmol)의 농도로 칼슘을 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 제품의 다량 영양소 성분으로서 지질의 공급원으로서 역할을 하는 지질 제제는 유성상, 수성상, 및 두 상이 혼화되게 만드는 유화제의 에멀젼이다. 추가로, 의약 제품은 비타민 A, D, E 및 K를 포함하는 본원에서 주장되는 바와 같은 지질 에멀젼을 포함한다. 비타민 A, D, E 및 K를 포함하는 지질 에멀젼은 주요 지질 공급원으로서 역할을 하는 지질 제제에 포함될 수 있거나, 의약 제품의 상이한 챔버 내의 상이한 액체일 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 비경구 영양을 위하여 주사 가능한 에멀젼으로 사용될 지질 에멀젼의 경우, 에멀젼은 수중유(o/w) 에멀젼이어야 한다. 이는 에멀젼이 혈액과 혼화성이어야 하기 때문에, 오일이 내부(또는 분산된) 상에 있어야 하고 물이 외부(또는 연속) 상이라는 것을 의미한다. 따라서 본원에 개시된 바와 같은 지질 에멀젼은 또한 임의의 현탁된 고체를 실질적으로 함유하지 않아야 한다. 물론, 지질 에멀젼은 항산화제, pH 조절제, 등장제, 비타민, 미량 원소 및 이의 다양한 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가의 성분을 함유할 수 있다. 지질 에멀젼, 이의 조성 및 용도에 관한 개요는, 예를 들면, 문헌[Driscoll, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2017, 41, 125-134]에 제공된다. 집중 치료 환자의 비경구 영양에서 지질 에멀젼의 사용에 관한 추가의 정보는, 예를 들면, 문헌[Calder et al, Intensive Care Medicine, 2010, 36(5), 735-749]에 제공된다.
지질 에멀젼의 유성상은 다중불포화 지방산, 예를 들면, 장쇄 다중불포화 지방산을 포함할 수 있고, 이는 유리산, 유리산의 이온화 또는 염 형태 및/또는 에스테르 형태로 존재할 수 있다. 다중불포화 지방산/장쇄 다중불포화 지방산의 적합한 에스테르는 알킬 에스테르(예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 또는 이의 조합) 및 트리글리세라이드 에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 장쇄 다중불포화 지방산은 구조 R(C=O)OR'을 갖고, 여기서 R은 적어도 17개의 탄소 원자, 적어도 19개의 탄소 원자, 적어도 21개의 탄소 원자, 또는 적어도 23개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기이고, R'은 부재하거나, H, 반대 이온, 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 프로필), 또는 글리세릴기이다(예를 들면, R(C=O)OR'은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 또는 트리글리세라이드이다). 본원에 개시된 지질 제제에서 사용하기 위한 다중불포화 지방산은 리놀레산(LA), 아라키돈산(ARA), α-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 스테아리돈산(SDA), γ-리놀렌산(GLA), 디호모-γ-리놀렌산(DPA), 및 도코사펜타엔산(DPA), 특히, DHA, ARA, 및 EPA를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 이들 각각은 유리산 형태, 이온화 또는 염 형태, 알킬 에스테르 형태, 및/또는 트리글리세라이드 형태로 존재할 수 있다. 일부 경우, 다중불포화 지방산 및/또는 장쇄 지방산은 트리글리세라이드 형태로 존재한다.
전형적으로, 지질 제제는 지질 에멀젼의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 유성상을 포함한다. 예를 들면, 지질 에멀젼의 유성상은 지질 제제의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 12 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 12 중량% 내지 약 17 중량%, 약 18 중량% 내지 22 중량% 및/또는 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 유성상은 전형적으로 바람직하게는 오메가-3 지방산을 오일 공급원에 따라 다양한 양으로 함유한다. 인간 대사에 관여된 오메가-3 지방산의 세 가지 유형은 둘 다 해양 생선유에서 일반적으로 발견되는 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA), 및 식물성 오일에서 흔히 발견되는 α-리놀렌산(ALA)이다.
유성상 및 이의 성분은 단일 공급원 또는 상이한 공급원으로부터 유래될 수 있다(예를 들면, 문헌[Fell et al, Advances in Nutrition, 2015, 6(5), 600-610] 참조). 식물성 오일 중에서, 현재 사용되는 공급원은 대두유 및 올리브유 뿐만 아니라 코코넛 또는 또는 야자핵유(중쇄 트리글리세라이드(MCT))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또 다른 공급원은 미세조류, 예를 들면, 크립테코디니움 코니(Crypthecodinium cohnii) 및 스키조키트리움 종(Schizochytrium sp.)을 포함하는 조류이고, 이는 일부 경우, 장쇄 다중불포화 지방산 도코사헥사엔산(DHA)의 단일 공급으로서 역할을 한다. 비경구 지질 에멀젼에 사용되는 해양 오일은 청어, 전어 및 정어리를 포함하지만 이에 한정되지 않는 냉수에서 주로 발견되는 기름기가 많은 생선으로부터 가공된다. 그러나, 다른 해양 유기체, 예를 들면, 크릴새우, 예를 들면, 남극 크릴새우(유파우시아 수페르바 다나(Euphausia superba Dana))가 오일 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 크릴새우 오일은 35% w/w 이하의 지방산의 양으로 EPA 및 DHA를 둘 다 제공한다. 지질 에멀젼의 성분으로서 크릴새우 오일은 DHA 및 EPA의 존재로 인하여 항염증성 성질을 갖는 것으로 간주되고, 내독소에 결합한다고 가정된다(Bonaterra et al: Krill oil-in-water emulsions protects against lipopoly-saccharides-induced proinflammatory activation of macrophages in vitro. Marine Drugs (2017), 15:74).
본원에서 언급된 지질 에멀젼은 추가의 성분, 예를 들면, 계면활성제(또한 유화제로 지칭됨), 공동 계면활성제, 등장제, pH 조절제, 및 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 계면활성제는 첨가되어 유성상과 수성상 사이에 계면 장력을 감소시킴으로써 에멀젼을 안정화시킨다. 계면활성제는 전형적으로 소수성 부분 및 친수성 부분을 포함하고, 제제 중에 포함된 계면활성제/유화제의 양은 에멀젼의 원하는 안정화 수준을 달성하는데 필요한 양에 따라 결정된다. 전형적으로, 지질 제제 중의 계면활성제의 양은 지질 제제의 총 중량을 기준으로, 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%, 예를 들면, 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 2.3 중량%, 약 0.02 중량% 내지 약 2.2 중량%, 약 0.02 중량% 내지 약 2.1 중량%, 약 0.02 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 1.8 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1.6 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.8 중량% 내지 약 1.4 중량%, 약 0.9 중량% 내지 약 1.3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및/또는 약 1.2 중량%이다. 적합한 계면활성제 및 공동 계면활성제는 비경구 사용에 대하여 승인된 계면활성제를 포함하고, 인지질(예를 들면, 계란 포스파타이드 및 콩 레시틴), 올레에이트 염, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 크릴새우 오일은 또한 지질 에멀젼 중의 유화제로서 사용될 수 있고, 여기서 지질 에멀젼은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 약 0.5 2.2 중량%의 크릴새우 오일을 포함하고, 여기서 에멀젼은 난황 레시틴을 함유하지 않는다(제US 2018/0000732 A1호). 또 다른 예시적인 계면활성제는 천연 및 합성 레시틴 둘 다를 포함하는 레시틴, 예를 들면, 계란, 옥수수 또는 콩 또는 이의 혼합물로부터 유래된 레시틴이다. 일부 경우, 레시틴은 지질 제제의 총 중량을 기준으로 약 1.2%의 양으로 포함된다.
실시양태에서, 본 발명의 의약 제품의 지질 에멀젼, 특히 비타민 A, D, E 및 K를 포함하는 지질 에멀젼은 지질 성분으로서, 바람직하게는 낮은 과산화물을 가진 대두유, 올리브유, 중쇄 트리글리세라이드, 어유, 어유 추출물, 크릴새우 오일, 해조유, 홍화유, 해바라기유, 옥수수유, 코코넛유, 야자핵유, 유채씨유, 진균 오일 및 경화유 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 낮은 과산화물 수준 오일을 포함한다.
실시양태에서, 낮은 과산화물 수준을 가진 지질 또는 오일은 5 밀리당량(mEq) O2/kg 이하, 바람직하게는 3 mEq O2/kg 이하, 더 바람직하게는 1.5 mEq O2/kg 이하의 과산화물가를 갖는다. 상기 열거된 오일은 이 요건에 따르는 것으로 기재되었다. 추가로, 당업자는 낮은 과산화물 오일 또는 지질, 예를 들면, 과산화물가에 의해 측정된 바, 5 밀리당량(mEq) O2/kg 이하의 과산화물가를 가진 오일을 식별할 수 있다.
과산화물가는 오일이 1차 산화를 겪은 정도의 척도를 제공한다. 2차 산화의 정도는 p-아니시딘 시험으로부터 결정될 수 있다. 지방 및 오일에서 확인된 이중 결합은 자동산화에서 역할을 한다. 높은 불포화도를 가진 오일은 자동산화에 가장 취약하다. 자동산화(산화형 산패)에 대한 가장 우수한 시험은 과산화물가의 측정이다. 과산화물은 자동산화 반응의 중간체이다. 자동산화는 지방 및 오일의 저하를 야기하는 산소를 포함한 유리 라디칼 반응이다. 과산화물가는 지방 또는 오일 1 킬로그램당 과산화물 산소의 양으로서 정의된다. 전통적으로 이는 밀리당량의 단위로서 표현되었고, SI 단위는 킬로그램당 밀리몰이다(N.B. 1 밀리당량 = 0.5 밀리몰; 1 mEq의 O2 = 1 mmol/2=0.5 mmol의 O2이기 때문이고, 여기서 2는 원자가이다).
과산화물가는 과산화물(지방 또는 오일에서 형성됨)과 요오다이드 이온의 반응에 의해 형성되는 요오드의 양을 측정함으로써 결정된다.
2I- + H2O + HOOH → HOH + 2OH- + I2
이 반응에서 생성된 염기는 존재하는 과량의 아세트산이 가져간다. 유리된 요오드는 티오황산나트륨으로 적정된다.
2S2O3 2- + I2 → S4O6 2- + 2I-
산성 조건(과량의 아세트산)은 하이포요오다이트(하이포클로라이트와 유사)의 형성을 방지하고, 이는 반응을 방해할 것이다. 이 반응에서 사용되는 지시약은 전분 용액이고, 여기서 아밀로스는 요오드와 청색 내지 흑색 용액을 형성하고, 요오드가 적정되는 경우 무색이다. 관찰되어야 하는 주의사항은 전분 지시약 용액을 오직 종점에 가까이 첨가해야 하는 것이고(종점은 황색 요오드 색상의 희미해짐이 발생할 때 가깝다), 이는 높은 요오드 농도에서 전분은 생성물로 분해되는데 이의 지시약 성질은 전적으로 가역적이지 않기 때문이다. 신선한 오일의 과산화물가는 10 밀리당량 O2/kg 미만이고; 과산화물가가 30 내지 40 밀리당량 O2/kg인 경우, 산패한 맛이 두드러진다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 낮은 과산화물 오일은 5 밀리당량 O2/kg 이하, 바람직하게는 3 mEq O2/kg 이하, 더 바람직하게는 1.5 mEq O2/kg 이하의 오일이다.
일부 경우, 지질 에멀젼 제제는 공동 계면활성제를 포함한다. 전형적으로, 지질 제제 중의 공동 계면활성제의 양은 계면활성제의 양 미만이고, 전형적으로 제제 중의 공동 계면활성제의 양은 지질 제제의 총 중량을 기준으로, 약 0.001 중량% 내지 약 0.6 중량%, 예를 들면, 약 0.001 중량% 내지 약 0.55 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.525 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.005 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.4 중량%, 약 0.02 중량% 내지 약 0.3 중량%, 약 0.03 중량% 내지 약 0.2 중량%, 약 0.04 중량% 내지 약 0.1 중량%, 및/또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.08 중량%이다. 예시적인 공동 계면활성제는 올레에이트, 예를 들면, 나트륨 올레에이트이다. 일부 경우, 지질 제제는 레시틴 및 올레에이트를 계면활성제 및 공동 계면활성제로서, 예를 들면, 1.2% 레시틴 및 0.03% 올레에이트의 양으로 포함한다. 일부 경우, 나트륨 올레에이트는 지질 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%의 양으로 포함된다.
등장제는 지질 에멀젼의 오스몰 농도를 원하는 수준, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 수준으로 조절하기 위하여 지질 에멀젼에 첨가될 수 있다. 적합한 등장제는 글리세롤을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 지질 에멀젼 제제는 약 180 내지 약 300 밀리오스몰/리터, 예를 들면, 약 190 내지 약 280 밀리오스몰/리터, 및/또는 약 200 내지 약 250 밀리오스몰/리터의 오스몰 농도를 갖는다. 일부 경우, 지질 에멀젼은 등장제를 지질 제제의 총 중량을 기준으로, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들면, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 및/또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 경우, 지질 에멀젼 제제는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 글리세롤을 포함한다.
pH 조절제는 pH를 원하는 수준, 예를 들면, 비경구 사용을 위하여 생리학적으로 허용되는 pH로 조절하기 위하여 지질 에멀젼에 첨가될 수 있다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨 및 염산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 본 발명의 지질 에멀젼, 특히 비타민 A, D, E 및 K를 포함하는 지질 에멀젼은 약 5 내지 약 9, 예를 들면, 약 5.1 내지 약 8.9, 약 5.2 내지 약 8.8, 약 5.3 내지 약 8.7, 약 5.4 내지 약 5.6, 약 5.5 내지 약 5.5, 약 5.6 내지 약 8.4, 약 5.7 내지 약 8.3, 약 5.8 내지 약 8.2, 약 5.9 내지 약 8.1, 약 6 내지 약 8, 약 6.1 내지 약 7.9, 약 6.2 내지 약 7.8, 약 6.3 내지 약 7.7, 약 6.4 내지 약 7.6, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 6.6 내지 약 7.4, 약 6.7 내지 약 7.3, 약 6.8 내지 약 7.2, 약 6.9 내지 약 7.1, 및/또는 약 7의 pH를 갖는다.
비타민 A 및 임의로 비타민 D, E 및 K를 포함하는 지질 제제 및/또는 지질 에멀젼은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는 약제학적으로 허용되는 항산화제일 수 있고, EDTA, 토코페롤(예를 들면, 감마 토코페롤, 델타 토코페롤, 알파 토코페롤), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루올(BHT) 또는 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 지질 에멀젼은 항산화제를 약 0 내지 약 200 mg/L의 양으로, 예를 들면, 약 10 내지 약 200 mg/L, 약 40 내지 약 150 mg/L, 약 50 내지 약 120 mg/L, 약 75 내지 약 100 mg/L의 항산화제(들), 예를 들면, 비타민 E를 포함할 수 있다.
모든 정맥내 지질 에멀젼의 수성(또는 물)상은 이를 주사에 적합하게 만드는 약전 요건에 따라야 하고, 즉, 물은 반드시 주사용 살균수이어야 한다.
지질 에멀젼은 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌[Hippalgaonkar et al, AAPS PharmSciTech 2010, 11(4), 1526-1540] 또는 제WO 2019/197198 A1호 참조). 일반적으로, 수용성 및 지용성 성분은 각각 수성상 및 유성상 중에 용해된다.
본원에서 달리 정의되지 않는 경우, 본 발명의 맥락에서 사용된 모든 용어는 당업자의 이해에 따라 해석된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않지만, 본원에 기재된 본 발명의 더 우수한 예시화를 제공하는 본 발명의 바람직한 실시양태 및/또는 특정한 측면을 나타낸다.
실시예 1: 비타민 A 농도의 결정 방법
지용성 비타민의 결정은 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 의해 달성될 수 있고, 이는 분석물을 액체 이동상과 액체 정지상(역상 모드)으로 분할함으로써 용액의 성분을 분리한다. 용리 시간 사이의 수득된 차이는 상이한 분석물을 독립적으로 검출하는 것을 가능하게 한다. 또한 UV, 형광(FLD), 전기화학(ED), 또는 증발 광 산란(ELSD) 검출 방법으로 HPLC를 사용함으로써 비타민 A를 결정하는 것이 가능할 수 있다. 일반적으로, 샘플의 광 노출을 감소시키고 각각의 광 차단 장치를 사용하는 것은 주의해야 한다. 예를 들면, 비타민 A 농도는 문헌[Lee et al., Simultaneous Determination of Vitamin A and E in Infant Formula by HPLC with Photodiode Array Detection, Korean J Food Sci Ani Resour 31(2) 191-199]에 기재된 바와 같이 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정될 수 있다. 비타민 A의 정량 결정을 위한 표준 방법은 수성 에탄올성 수산화칼륨으로 시험 물질을 비누화, 및 n-헥산에 의한 추출에 의한 비타민 A의 유리를 포함한다. 추출물의 농축 후, 잔여물을 메탄올에 용해시키고, UV 또는 형광 검출기를 사용하여 RP-C18 컬럼 상의 HPLC 분리 후 비타민 A 함량을 결정한다.
실시예 2: 용존 산소(DO)의 농도의 결정 방법
다양한 방법이 주어진 용액의 DO 함량을 결정하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따라 DO 농도를 결정하는데 전기화학 또는 광학 센서가 사용된다. 바람직한 방법은 섬유 광학 산소 계량기, 예를 들면, 유리 섬유(예를 들면, 140 ㎛)를 기반으로 한 섬유 광학 미량 산소 마이크로센서가 있는 단일 채널, 온도 보상형 산소 계량기인 MICROX TX3의 사용을 포함한다. 광학 산소 마이크로센서(또한 옵토드로 지칭됨)는 산소를 소모하지 않고, 이들의 신호는 샘플의 유속에 좌우되지 않고, 마이크로센서 팁의 직경은, 예를 들면, < 50 ㎛이고, 이들은 액체 및 기체 상 둘 다에서 산소를 측정하고, 산소 함량의 온라인(on-line) 온도 보상을 갖는다. 측정 동안 데이터 시각화를 위하여, 산소 계량기는 엘시디 앤드 데이터 로거 유닛(LCD & Data-Logger Unit)에 연결된다.
산소 측정 및 조절은 공정의 혼합 및 충전 단계 동안 질소 및 산소 함유 기체에 대한 노출 사이의 평형을 기반으로 한다. 이러한 공정 전체에서 용액 DO의 철저하고 규칙적인 모니터링은 최종 컨테이너 내의 산소 수준을 제어하는 것을 가능하게 한다. 이외에, 백의 헤드스페이스는 DO의 최종 표적 수준에 도달하기 위하여 질소 또는 산호의 특정한 부피로 충전될 수 있다.
실시예 3: 상이한 조건하에 혼합된 미셀 및 지질 에멀젼 제제로부터의 비타민 A의 회수
혼합된 미셀을 포함하는 지질 에멀젼 및 용액과 같은 최종 가열 살균된 조성물 중의 비타민 A의 안정성을 실험실 실험으로 시험하였다. 표 4에 요약된 바와 같이 다중 연구를 수행하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
실험은 비타민 A, D, E 및 K의 조합을 포함하는 비타민 제제로 수행되었다. 결과는 지질 에멀젼, 예를 들면, 대두유 또는 올리브유 또는 이들 오일의 혼합물을 가진 10% 지질 에멀젼에서 비타민 A에 대한 회수율이 특히 바람직하다는 것을 나타냈고, 또한 연구 C1을 참조한다. 그러나, 5% 에멀젼(예를 들면, 연구 C3) 뿐만 아니라 20% 에멀젼(연구 C2)이 또한 우수한 결과를 나타냈고, 특히 후자의 경우 제제가 비-산소 차단 백에 저장되었다는 것을 고려할 때 그렇다. 따라서, 오일의 5% 내지 20% w/v 범위에서 5% 내지 20% 유성상 범위의 지질 에멀젼이 비타민 A를 안정하게 수용하기 위하여 제제에 권고될 수 있다. 추가로, 산소 차단 백 및 잠재적으로 또한 산소 흡수제를 사용하는 것은 안정성 및 따라서 저장 후 비타민 A의 회수를 추가로 개선시킨다(연구 C1).
대조적으로, 혼합된 미셀 제제는, 심지어 산소 차단 백의 존재(연구 B2, B3) 및 다양한 항산화제, 예를 들면, 소르비톨, 시트르산 또는 아스코르빌 팔미테이트의 존재하에, 비타민 A의 합리적인 안정성을 제공하지 못했고, 여기서 혼합된 미셀 제제는 최종 가열 살균되지 않았다(연구 A2 및 A3). 산소 차단 백의 사용이 비타민 A의 안정성을 증가시켰지만(연구 B1), 산소 차단 백 내의 지질 에멀젼이 함께 있는 것에서 수득된 수준으로 만들지는 못했다.
산소 차단 백의 사용은 명확하게 비타민 A의 안정성을 추가로 개선시켰다. 따라서, 이는 산소 수준이 비타민 A의 안정성에서 중요한 역할을 한다는 것을 확인시켜줄 수 있었다. 실시예 4에서 이를 추가로 조사하였다.
실시예 4 : 비타민 A의 안정성에 대한 산소의 영향
비타민 A의 안정성을 5 밀리당량(mEq) O2/kg 미만의 과산화물 수준을 가진 10% 대두 지질 에멀젼 중에서 시험하였다. 지질 에멀젼은 1 dd/25 mL 농도의 비타민 A 뿐만 아니라 1 dd/ 25 mL 농도의 비타민 E를 함유하였고, pH는 HCl로 5.9로 조절되었다.
도 2는 용존 산소의 존재에 따른 비타민 A 회수의 의존성을 도시한다. 광 노출과 독립적으로, 비타민 A는 40℃에서 6개월 초과 동안 0.3ppm 초과의 산소의 존재하에 안정하지 않다는 것이 확인되었다. 구체적으로, 도 2에 나타낸 바와 같이, 40℃에서 6개월 후, 적어도 80%의 회수를 위하여, 약 0.3 ppm 미만의 DO 수준이 필요한 것으로 확인되었다. 대조적으로, 비타민 E에서는 이러한 의존성이 확인되지 않았고, 이는 비타민 A가 구체적으로 대용량 컨테이너, 예를 들면, 또한 최종 가열 살균되어야 하는 다중 챔버 컨테이너 내에 비경구 영양 제제로 제제화되는 조건을 조심스럽게 조절할 필요를 강조한다.
실시예 5: 비타민 A의 안정성에 대한 열 노출의 영향
1 dd/25 ml의 농도로 비타민 A를 함유하는 대두유를 기반으로 한 10% 지질 에멀젼을 약 7.5-8.0의 본래의 pH에서 25 mL의 부피를 가진 가요성 컨테이너 내에 제공하였다. 컨테이너는 비-산소 차단 물질로 구성되었다. 컨테이너를 광 보호 물질로 오버파우치(overpouch)하고, 산소 흡수제를 첨가하였고, 이는 제제 내에 잔여 산소가 남지 않았다는 것을 의미한다. 그 다음, 제제를 상이한 살균 조건에 제출하였다. 살균 및 40℃에서 6개월 동안 저장 후, 비타민 A의 회수를 평가하였다. 결과는 표 5에 요약된다. C0 값은 API 비타민 A의 총 열 노출의 척도이다. 결과는 비타민 A가 제출된 총 열 노출에 취약하다는 것을 증명하고, 이는 특히 비타민 A 제제가, 최종 가열 살균되는 경우, 예를 들면, 또한 광 노출 및 산소 수준이 훨씬 더 용이하게 제어될 수 있는 100 mL 미만의 소형 컨테이너, 예를 들면, 25 mL 또는 50 mL 컨테이너와 비교하여 필요한 F0에 도착하기 위하여 유의미하게 더 높은 열 노출이 필요한, 대용량의 다중 챔버 컨테이너, 예를 들면, 2-, 3-, 4- 또는 5-챔버 컨테이너의 부분을 형성하는 경우, 본 발명에 따른 제품을 제조하기 위한 중요한 요소이다.
Figure pct00006
실시예 6: 비타민 A의 안정성에 대한 pH의 영향
표 6에 나타낸 바와 같이 비타민 A 함유 제제의 2개의 배치를 비타민 A의 안정성에 대한 pH의 영향에 관하여 시험하였다. 두 배치를 모두 올리브유로 5% 지질 에멀젼으로 제제화하고, 25 mL 부피의 산소 차단 물질 가요성 컨테이너(광 보호 물질 및 산소 흡수제로 오버파우치함)에 저장하였다.
Figure pct00007
놀랍게도, 비타민 A에 대한 회수율은 약 7.5 내지 8.0에서 본래의 것 미만인 pH로 조절하는 경우에 개선된다. 따라서, pH는 다른 파라미터와 함께 본 발명에 따른 제품에서, 구체적으로 또한 비타민 A 제제가 고용량의 최종 가열 살균된 다중 챔버 컨테이너의 부분을 형성하는 경우, 비타민 A의 안정성에 기여한다.

Claims (22)

  1. 가요성 컨테이너 내에 지질 에멀젼을 포함하는, 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하는 의약 제품으로서, 지질 에멀젼이
    a. 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 A,
    b. 임의로 추가로 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K, 및
    c. 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)를 포함하고,
    d. 지질 에멀젼의 pH가 5 내지 9인 의약 제품.
  2. 제1항에 있어서, 비타민 A가 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티날, 레티놀 및/또는 레티노산, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트의 형태로 존재하는 것인 의약 제품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지질 에멀젼이 지질 성분으로서, 바람직하게는 낮은 과산화물을 가진 대두유, 올리브유, 중쇄 트리글리세라이드, 어유, 어유 추출물, 크릴새우 오일, 해조유, 홍화유, 해바라기유, 옥수수유, 코코넛유, 야자핵유, 유채씨유, 진균 오일 및 경화유 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 낮은 과산화물 수준 오일을 포함하는 것인 의약 제품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 지질 성분으로서 5 밀리당량(mEq) O2/kg 이하, 바람직하게는 3 mEq O2/kg 이하, 더 바람직하게는 1.5 mEq O2/kg 이하의 과산화물가를 가진 오일을 포함하는 것인 의약 제품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 2-40%, 바람직하게는 5-30%, 더 바람직하게는 5-20%의 지질 농도를 갖는 것인 의약 제품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 산화제, 바람직하게는 EDTA, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 및 부틸하이드록시톨루올(BHT)로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제를 포함하는 것인 의약 제품.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 제품이 2000 - 4000 국제 단위(IU) 비타민 A를 포함하는 것인 의약 제품.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 A가 에멀젼 중에 지질 그램당 적어도 20 IU 비타민 A(IU/그램)의 농도, 바람직하게는 20 내지 80.000 IU/그램의 농도로 존재하는 것인 의약 제품.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 비타민 B2, B3, B5, B8, B9 및 B12로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민을 추가로 포함하고, 바람직하게는 지질 에멀젼이 비타민 B2, B5 및 B12를 추가로 포함하는 것인 의약 제품.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 제품이 광 차단 외부 포장을 포함하는 것인 의약 제품.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 가요성 백이 폴리올레핀을 함유하는 내부 라이닝을 포함하고, 내부 라이닝이 폴리염화비닐(PVC), 가소제, 접착제 또는 라텍스를 함유하지 않는 것인 의약 제품.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 A가 1 내지 50℃의 온도에서 저장되는 경우, 적어도 3개월 동안 지질 에멀젼 중에서 안정한 것인 의약 제품.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 A가 1℃ 내지 32℃, 바람직하게는 1℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 6개월, 바람직하게는 12개월, 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 지질 에멀젼 중에서 안정한 것인 의약 제품.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 살균된 지질 에멀젼인 의약 제품.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 탄수화물 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 다량 영양소를 포함하지 않고, 바람직하게는 용액이 지질 및 비타민 이외에 임의의 영양소를 포함하지 않는 것인 의약 제품.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 에멀젼 및 의약 제품이 비경구 투여를 위하여 구성되는 것인 의약 제품.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 가진 다중 챔버 컨테이너의 1개의 챔버 내에 함유되는 것인 의약 제품.
  18. 제17항에 있어서, 컨테이너가 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 지질 제제를 함유하는 제3 챔버를 포함하고, 임의로 제1, 제2 및/또는 제3 챔버에 전해질 및/또는 비타민 및/또는 미량 원소를 포함하는 것인 의약 제품.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 지질 에멀젼이 제4 챔버 내에 존재하는 것인 의약 제품.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 에멀젼이 지질 제제를 포함하는 챔버 내에 존재하는 것인 의약 제품.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 환자에서 비타민 A 결핍을 예방 또는 보정하기 위한 의약 제품을 제조하는 방법으로서, 지질 에멀젼이 지질상 및 수성상을 포함하고,
    a. 교반하에 지질상 및 수성상을 60℃ 내지 90℃의 온도로 개별적으로 가열하는 단계;
    b. 비타민 A, 및 임의로 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K를 지질상에 가하는 단계;
    c. 교반하에 지질상을 수성상으로 이동시켜 예비 에멀젼을 제조하는 단계;
    d. 예비 에멀젼을 40℃ 내지 60℃의 온도에서 압력하에 균질화하는 단계;
    e. 임의로 물을 가하여 필요한 부피 및 농도를 조절하는 단계;
    f. 지질 에멀젼을 1.5 ppm 이하의 용존 산소(DO)의 농도 및 5-9의 pH 값으로 조절하는 단계, 및
    g. 용액을, 바람직하게는 최종 가열 살균, 더 바람직하게는 습열에 의한 최종 가열 살균으로 살균하는 단계
    를 포함하는 단계에 의해 제조되는 것인 방법.
  22. 비타민 A 결핍의 예방 또는 보정에서 사용하기 위한 비경구 투여를 위한 살균된 지질 에멀젼으로서,
    a. 지질 에멀젼의 지질상 중의, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트의 형태의, 비타민 A,
    b. 임의로 지질 에멀젼의 지질상 중의 비타민 D, 비타민 E 및/또는 비타민 K,
    c. 1.5 ppm 이하의 DO를 포함하고, pH가 5-9인 살균된 지질 에멀젼.
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