KR20230076820A - 진핵생물 유전체 공학을 위한 합성 미니어처 crispr-cas(casmini) 시스템 - Google Patents
진핵생물 유전체 공학을 위한 합성 미니어처 crispr-cas(casmini) 시스템 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230076820A KR20230076820A KR1020237010505A KR20237010505A KR20230076820A KR 20230076820 A KR20230076820 A KR 20230076820A KR 1020237010505 A KR1020237010505 A KR 1020237010505A KR 20237010505 A KR20237010505 A KR 20237010505A KR 20230076820 A KR20230076820 A KR 20230076820A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- lys
- ile
- asn
- glu
- leu
- Prior art date
Links
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 title description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 244
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 185
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 131
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 116
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 61
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 348
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 320
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 179
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 158
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 105
- 108091079001 CRISPR RNA Proteins 0.000 claims description 79
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 69
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 69
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 65
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 claims description 41
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 38
- 239000004126 brilliant black BN Substances 0.000 claims description 38
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 36
- -1 N504 Substances 0.000 claims description 34
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 32
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 29
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 claims description 27
- 208000009869 Neu-Laxova syndrome Diseases 0.000 claims description 26
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 25
- 239000000252 konjac Substances 0.000 claims description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 23
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 22
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 claims description 19
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 13
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 11
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 claims description 10
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 claims description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 8
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 7
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 claims description 7
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 7
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 6
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 6
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 claims description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000277 virosome Substances 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 claims description 3
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 3
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000653360 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100030819 Methylcytosine dioxygenase TET1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 3
- 102220506570 Small ubiquitin-related modifier 2_K11R_mutation Human genes 0.000 claims description 3
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002220 organoid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 102220166143 rs139444835 Human genes 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101000615495 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021291 Methyl-CpG-binding domain protein 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 claims description 2
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 claims description 2
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 claims 3
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 claims 1
- 102100024811 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3-like Human genes 0.000 claims 1
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 claims 1
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 claims 1
- 101000909250 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3-like Proteins 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 42
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 76
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 66
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 53
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 44
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 44
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 44
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 43
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 42
- 238000013461 design Methods 0.000 description 42
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 37
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 36
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 29
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 28
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 23
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 23
- HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N Asn-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 23
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 23
- YJRSIJZUIUANHO-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YJRSIJZUIUANHO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 23
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 23
- SLQJJFAVWSZLBL-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN SLQJJFAVWSZLBL-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 23
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 23
- QAHFGYLFLVGBNW-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QAHFGYLFLVGBNW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 23
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 23
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 23
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 23
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 23
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 22
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 22
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 22
- CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 22
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 22
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 22
- CWRBRVZBMVJENN-UVBJJODRSA-N Ala-Trp-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N CWRBRVZBMVJENN-UVBJJODRSA-N 0.000 description 22
- KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 22
- BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N Arg-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 22
- VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 22
- LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 22
- CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 22
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 22
- QHUOOCKNNURZSL-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QHUOOCKNNURZSL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 22
- LXTGAOAXPSJWOU-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LXTGAOAXPSJWOU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- UGXVKHRDGLYFKR-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXVKHRDGLYFKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- ODBSSLHUFPJRED-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ODBSSLHUFPJRED-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 22
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- QGABLMITFKUQDF-DCAQKATOSA-N Asn-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QGABLMITFKUQDF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N Asn-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N 0.000 description 22
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 22
- OYSYWMMZGJSQRB-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OYSYWMMZGJSQRB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 22
- SFUUYRSAJPWTGO-SRVKXCTJSA-N Cys-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SFUUYRSAJPWTGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 22
- CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- SYDJILXOZNEEDK-XIRDDKMYSA-N Glu-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SYDJILXOZNEEDK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 22
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 22
- ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 22
- LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 22
- WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N Glu-Ile-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N 0.000 description 22
- ZHNHJYYFCGUZNQ-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZHNHJYYFCGUZNQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 22
- IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 22
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- XZRZILPOZBVTDB-GJZGRUSLSA-N Gly-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 XZRZILPOZBVTDB-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 22
- JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Gln-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 22
- QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N Gly-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 22
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 22
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 22
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 22
- KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- ZFDKSLBEWYCOCS-BZSNNMDCSA-N His-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CC=CC=C1 ZFDKSLBEWYCOCS-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 22
- VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 22
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 22
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 22
- LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N Ile-Asp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 22
- FUOYNOXRWPJPAN-QEWYBTABSA-N Ile-Glu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FUOYNOXRWPJPAN-QEWYBTABSA-N 0.000 description 22
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 22
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 22
- CIJLNXXMDUOFPH-HJWJTTGWSA-N Ile-Pro-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CIJLNXXMDUOFPH-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 22
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 22
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 22
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 22
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 22
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 22
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 22
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- RLZDUFRBMQNYIJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Cys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N RLZDUFRBMQNYIJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 22
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 22
- DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N Lys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 22
- ZASPELYMPSACER-HOCLYGCPSA-N Lys-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ZASPELYMPSACER-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 22
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- XDPLZVNMYQOFQZ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XDPLZVNMYQOFQZ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 22
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- PGIAYBDRSREMJY-UHFFFAOYSA-N Lys-Lys-Met-Phe Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PGIAYBDRSREMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 22
- TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 22
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 22
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 22
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 22
- AGYXCMYVTBYGCT-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AGYXCMYVTBYGCT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 22
- MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N Phe-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 22
- UAMFZRNCIFFMLE-FHWLQOOXSA-N Phe-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N UAMFZRNCIFFMLE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 22
- WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 22
- FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N Phe-Phe-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 22
- APXXVISUHOLGEE-ILWGZMRPSA-N Phe-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CC=CC=C4)N)C(=O)O APXXVISUHOLGEE-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 22
- QUUCAHIYARMNBL-FHWLQOOXSA-N Phe-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N QUUCAHIYARMNBL-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 22
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 22
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 22
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 22
- VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N Pro-Lys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 22
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 22
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 22
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 22
- VGFFUEVZKRNRHT-ULQDDVLXSA-N Pro-Trp-Glu Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O VGFFUEVZKRNRHT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 22
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 22
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 22
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N Ser-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 22
- IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 22
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 22
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 22
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 22
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 22
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 22
- IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 22
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 22
- IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N Tyr-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 22
- BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 22
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 22
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 22
- JMCOXFSCTGKLLB-FKBYEOEOSA-N Val-Phe-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JMCOXFSCTGKLLB-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 22
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 22
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 22
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 22
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 22
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 22
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 22
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 22
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 22
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 22
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 22
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 22
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 22
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 22
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 22
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 22
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 22
- YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 21
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 21
- UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N Glu-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 21
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 21
- UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N Ile-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 21
- PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 21
- QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 21
- FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 21
- DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N Val-Asp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 21
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 21
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 21
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 20
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 18
- VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N Cys-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 17
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 16
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 16
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 14
- 108700004991 Cas12a Proteins 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 9
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 9
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 9
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 8
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 7
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 7
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- MJOYUXLETJMQGG-IHRRRGAJSA-N Cys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MJOYUXLETJMQGG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100022142 Achaete-scute homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 101150069832 CD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150066398 CXCR4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000901099 Homo sapiens Achaete-scute homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108010066154 Nuclear Export Signals Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 2
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- OOBVTWHLKYJFJH-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OOBVTWHLKYJFJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OBFTYSPXDRROQO-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OBFTYSPXDRROQO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N Arg-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NKNILFJYKKHBKE-WPRPVWTQSA-N Arg-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NKNILFJYKKHBKE-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101100477411 Dictyostelium discoideum set1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150066002 GFP gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- GURIQZQSTBBHRV-SRVKXCTJSA-N Gln-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GURIQZQSTBBHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 101150013707 HBB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150086355 HBG gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100032606 Heat shock factor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000867525 Homo sapiens Heat shock factor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- ATXGFMOBVKSOMK-PEDHHIEDSA-N Ile-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N ATXGFMOBVKSOMK-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000904817 Lachnospiraceae bacterium Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005198 Long Noncoding RNA Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PDUVELWDJZOUEI-IHRRRGAJSA-N Phe-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PDUVELWDJZOUEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108091030145 Retron msr RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003224 Small Nucleolar RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042773 Small Nucleolar RNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 101000910035 Streptococcus pyogenes serotype M1 CRISPR-associated endonuclease Cas9/Csn1 Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010090473 UDP-N-acetylglucosamine-peptide beta-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006154 adenylylation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000942 confocal micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000006114 demyristoylation Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000009504 deubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000025608 mitochondrion localization Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 102000044158 nucleic acid binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700020942 nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000030589 organelle localization Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010809 targeting technique Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000202362 uncultured archaeon Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/305—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F)
- C07K14/31—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F) from Staphylococcus (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
- C12N15/102—Mutagenizing nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/09—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a nuclear localisation signal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/20—Type of nucleic acid involving clustered regularly interspaced short palindromic repeats [CRISPRs]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Channel Selection Circuits, Automatic Tuning Circuits (AREA)
Abstract
진핵 세포에서 증가된 활성을 나타내도록 조작된 Cas 단백질 및 가이드 RNA 분자가 본원에 제공된다. 제공된 Cas 단백질 및 RNA 분자는 비교적 작은 분자를 사용한 진핵 핵산의 조절이 유리한 적용에 특히 유용하다. 또한, 개시된 Cas 단백질 및 가이드 RNA 분자를 인코딩하는 핵산 및 벡터, Cas 단백질 및 가이드 RNA 분자를 포함하는 약학적 조성물, 및 개시된 물질을 사용하기 위한 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
[0001] 본 출원은 2020년 9월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 63/073,377호 및 2021년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 63/191,611호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 포함된다.
[0002] 클러스터링된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복(CRISPR)-관련(Cas) 단백질을 포함하는 기술은 유전체 공학 적용에 혁명적인 능력을 가져왔다(M. Jinek et al., Science 337, (2012): 816-21; L. Cong et al., Science 339, (2013): 819-23). Cas 뉴클레아제(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) Cas9, 라크노스피라세아 박테리아(Lachnospiraceae bacterium) Cas12a)는 효율적이고 특이적인 유전체 편집을 가능하게 하는 한편, 전사 및 후성유전체 효과기와 융합된 뉴클레아제-불활성화된 Cas(dCas) 분자는 포유동물 세포에서 내인성 유전자의 표적화된 조절을 가능하게 한다(L. S. Qi et al., Cell 152, (2013): 1173-83; B. Zetsche et al., Cell 163, (2015): 759-71; Y. E. Tak et al., Nat. Methods 14, (2017): 1163-66; B. P. Kleinstiver et al., Nat. Biotechnol. 37, (2019): 276-82; X. Xu & S. L. Qi, J. Mol. Biol. 431, (2019): 34-47; D. C. Swarts, J. van der Oost, & M. Jinek, Mol. Cell 66, (2017): 221-33). 이러한 시스템은 유전 질환에 대한 유전자 요법에 대한 유망한 접근법을 제공한다(B. I. Hilton et al., Nat. Biotechnol. 33, (2015): 510-17; T. S. Klann et al., Nat. Biotechnol. 35, (2017): 561-68; C. Fellmann, B. G. Gowen, P. C. Lin, J. A. Doudna, & J. E. Corn, Nat. Rev. Drug Discov. 16, (2017): 89-100). 그러나, 이들의 큰 크기는 일반적으로 적용을 금지한다. 예를 들어, 아데노-관련 바이러스(AAV)는 제한된 페이로드 패키징 용량(< 4.5 kb)을 가지며, 많은 Cas 효과기 또는 융합 단백질은 이 한계를 초과한다.
[0003] Cas9 또는 Cas12a(일반적으로 1000 내지 1500개의 아미노산)와 비교할 때 더 작은 크기를 갖는 Cas14(Cas12f) 및 CasΦ를 포함하는 천연 발생 Cas 효과기의 발견은 콤팩트 Cas 효과기의 천연 저장소를 제공하였다(L. B. Harrington et al., Science 362, (2018): 839-42; T. Karvelis et al., Nucleic Acids Res. 48, (2020): 5016-23; S. N. Takeda et al., Mol. Cell 81, (2021): 558-70; P. Pausch et al., Science 369, (2020): 330-37)(도 1). 예를 들어, 클래스 2 유형 V-F 시스템인 CRISPR-Cas14(400-700개 아미노산)는 배양되지 않은 고세균으로부터의 예외적으로 콤팩트한 RNA-가이드된 뉴클레아제의 패밀리이다. 그러나, 콤팩트 Cas14 효과기는 포유동물 세포에서 유용한 것으로 밝혀지지 않았다(L. B. Harrington et al., Science 362, (2018): 839-42; T. Karvelis et al., Nucleic Acids Res. 48, (2020): 5016-23). 유사하게, 보고된 콤팩트 CasΦ는 진핵 세포에서 단지 적당한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(P. Pausch et al., Science 369, (2020): 330-37).
[0004] 다수의 기존 CRISPR-Cas 시스템의 사용과 관련된 이러한 및 다른 과제의 관점에서, 유전체 공학 적용을 위한 개선된 CRISPR-Cas 시스템 성분, 예를 들어, 콤팩트하고 고도로 효율적인 Cas 효과기 및/또는 관련 가이드 RNA 분자가 당 분야에 필요하다. 특히, 포유동물 세포에서 충분한 기능을 할 수 있는 개선된 CRISPR-Cas 시스템이 필요하다. 본 발명의 개시는 이러한 요구를 해결하고 관련 및 다른 이점을 제공한다.
[0005] 일반적으로, 포유동물 세포에서 효율적인 유전자 활성화 및 염기 편집을 위해, 예를 들어, 유형 V-F Cas14(529개 아미노산)로부터 조작된 미니어처 Cas 효과기가 본원에 제공된다. 천연 Cas 효과기가 포유동물 세포에서 작동하지 않는 경우, 제공된 조작된 Cas 효과기는 가이드 RNA 및 단백질 공학을 통해 이러한 세포 유형에서 리포터 및 내인성 유전자의 활성화 수준에서 수천 배 개선을 나타낼 수 있다. 조작된 Cas 효과기는 검출된 표적-외 없이 높은 특이성을 추가로 가질 수 있고, 아데닌 염기 편집기와 융합될 때 강력한 염기 편집, 및 강력한 결실-삽입 유전자 편집을 가능하게 한다. 따라서, 본원에 개시된 합성 물질 및 관련 방법은 유전자 요법 및 세포 공학 분야의 것들을 포함하는 광범위한 적용을 위한 유용한 도구를 제공한다.
[0006] 일 양태에서, 본 발명의 개시는 진핵 세포에서 기능성인 조작된 클러스터링된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복(CRISPR)-관련(Cas) 단백질을 제공한다. Cas 단백질은 야생형 Cas 단백질의 고유 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 고유 아미노산 서열은 700개 미만의 아미노산의 길이를 갖고, (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프를 포함한다. 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에 하나 이상의 치환을 포함한다. 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는 (1) (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치, (2) 고유 아미노산 서열의 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산의 위치, (3) 고유 아미노산 서열의 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산의 위치, 또는 (4) 고유 아미노산 서열에 전기적으로 하전된 아미노산을 갖는 위치에 존재한다.
[0007] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열과 적어도 60% 동일한 조작된 CRISPR RNA(crRNA)/트랜스-활성화 CRISPR RNA(tracrRNA) 융합 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단일-가이드 RNA(sgRNA)를 제공한다. 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 (1) RNA 스템-루프 헤어핀 구조에 상응하는 3' 영역, (2) 3' 영역에 근접한 폴리-U 영역, 및 (3) 5' 폴리-G 영역을 포함한다. 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 하나 이상의 변형을 포함한다. 변형은 폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의, 예를 들어, G로의 치환, 3' 영역의 적어도 일부의 결실, 5' 폴리-G 영역의 적어도 일부의 결실, 또는 이러한 변형 중 임의의 것의 조합을 포함한다.
[0008] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 sgRNA 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산을 제공한다.
[0009] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산, 본원에 개시된 sgRNA 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산, 또는 이들의 조합을 포함하는 벡터를 제공한다.
[0010] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 sgRNA 및 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것을 포함하는 시스템을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 Cas 단백질 및 sgRNA 분자 중 임의의 것을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 sgRNA를 인코딩하는 핵산, 및 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산 둘 모두를 포함하는 시스템을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 개시된 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산, 및 sgRNA 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산 둘 모두를 포함하는 시스템을 제공한다.
[0011] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 세포에서 하나 이상의 표적 핵산을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것, 본원에 개시된 sgRNA 분자 중 임의의 것, 본원에 개시된 핵산 중 임의의 것, 본원에 개시된 벡터 중 임의의 것, 또는 본원에 개시된 시스템 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함한다.
[0012] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것, 본원에 개시된 sgRNA 분자 중 임의의 것, 본원에 개시된 핵산 중 임의의 것, 본원에 개시된 벡터 중 임의의 것, 또는 본원에 개시된 시스템 중 임의의 것을 포함한다.
[0013] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에서 장애, 예를 들어, 유전적 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 개시된 약학적 조성물 중 임의의 것의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 양은 장애와 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분하다.
[0014] 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에서 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 개시된 약학적 조성물 중 임의의 것의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 양은 감염과 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분하다.
[0015] 도 1은 조작된 신규한 미니어처 Cas 효과기(CasMINI)가 더 나은 전달 및 발현을 요구하는 RNA-가이드된 표적화된 유전체 공학을 위한 도구로서 작용할 수 있음을 예시한다.
[0016] 도 2는 TRE3G-GFP HEK293T 리포터 세포주에서 CRISPR 활성화를 위한 dCas14-VPR 융합을 시험하기 위한 개략적 작제물 설계를 제공한다. 뉴클레아제-불활성화된 dCas14를 생성하기 위해 2개의 돌연변이가 Cas14의 RuvC 도메인에 도입되었다. sgRNA는 TTTR PAM으로 TRE3G 프로모터를 표적화한다.
[0017] 도 3은 흐름세포측정법에 의해 측정된 도 2의 작제물에 의한 GFP 활성화의 성능을 나타내는 그래프를 제공한다. 표적 및 비-표적 그룹의 대표적인 히스토그램은 GFP 양성 집단의 백분율 및 dCas14가 포유동물 세포에서 기능하지 못한다는 것을 보여준다.
[0018] 도 4는 sgRNA 공학을 위한 전략의 개략도를 제공한다. 설계 1, G-U 스왑; 설계 2, 스템-루프 트렁케이션; 설계 3, 5' 폴리 G 제거.
[0019] 도 5는 야생형 Cas14 sgRNA의 개략도를 제공한다.
[0020] 도 6은 도 4의 sgRNA 공학 설계 1의 개략도를 제공한다.
[0021] 도 7은 도 4의 sgRNA 공학 설계 2의 개략도를 제공한다.
[0022] 도 8은 도 4의 sgRNA 공학 설계 3의 개략도를 제공한다.
[0023] 도 9는 HEK293T TRE3G 리포터 라인을 dCas14-VPR 작제물 및 도 4-8의 4개의 표적화 sgRNA, 뿐만 아니라 비-표적화 sgRNA를 함유하는 플라스미드로 형질감염시킴으로써 GFP 활성화의 성능을 나타내는 그래프를 제공한다. 좌측, 막대는 활성화된 GFP 양성 백분율을 나타내고; 우측, 막대는 GFP 평균 값을 나타낸다; 점선, 비-표적화 sgRNA 그룹의 평균 값. 점은 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. 배수 변화는 비-표적화 sgRNA에 대해 계산된다.
[0024] 도 10은 포유동물 발현에 대한 도 4-8의 설계를 갖는 sgRNA 플라스미드의 설계의 개략도를 제공한다.
[0025] 도 11은 도 4-8의 sgRNA 설계 각각에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 산점도를 제공한다.
[0026] 도 12는 VPR을 dCas14의 N 또는 C 말단에 융합시키고, 상이한 SV40 또는 c-MYC 핵 국소화 신호(NLS), 및 상이한 링커(P2A, 글리신-세린 링커)를 조합함으로써 dCas14-VPR 융합체에 대한 설계의 라이브러리의 개략도를 제공한다.
[0027] 도 13은 도 12의 상이한 dCas14-VPR 융합체의 유전자 활성화 활성을 특성화하는 활성화된 GFP 값의 백분율을 나타내는 그래프이다. 점은 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. 점선은 비-표적화 sgRNA의 GFP 평균 값을 나타낸다. 비-표적 sgRNA에 대해 표준화된 활성화 배수를 나타내는 값이 표지되어 있다.
[0028] 도 14는 도 12의 상이한 dCas14-VPR 융합체의 유전자 활성화 활성을 특성화하는 활성화된 GFP 평균값을 나타내는 그래프이다. 점은 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. 점선은 비-표적화 sgRNA의 GFP 평균 값을 나타낸다. 비-표적 sgRNA에 대해 표준화된 활성화 배수를 나타내는 값이 표지되어 있다.
[0029] 도 15는 반복적인 단백질 공학 전략의 개요를 나타낸다. TRE3G-GFP HEK293T 세포주는 형질감염 48시간 후에 흐름세포측정법에 의해 dCas14-VPR 변이체의 GFP 활성화 효율을 측정하는데 사용된다. GFP 활성화를 위한 최상의 dCas14-VPR 변이체는 다음 라운드의 스크리닝을 위한 출발 서열로 사용된다.
[0030] 도 16은 표시된 3개의 RuvC 도메인의 보존된 활성 잔기와 함께, 보고된 Cas12a 단백질 및 DtTnpB에 대한 Cas14의 정렬을 보여준다.
[0031] 도 17은 dCas14 단백질의 반복적 공학을 위한 돌연변이유발을 위해 선택된 잔기의 위치를 나타내는 개략도이다.
[0032] 도 18은 돌연변이유발을 위해 표적화된 dCas14 단백질 잔기, 이중-가닥 DNA 기질, sgRNA, 및 이량체의 결합 중심을 보여주는 개략도이다.
[0033] 도 19는 도 15의 반복적인 단백질 공학 전략의 제1 스크리닝 라운드로부터의 28개의 변이체의 GFP 활성화 성능을 나타내는 그래프를 제공한다. 상단, GFP 평균 값. 하단, GFP 백분율 값. lacZl을 표적화하는 비-표적 sgRNA로 표준화된 GFP 활성화 배수가 표지된다.
[0034] 도 20은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCas14-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0035] 도 21은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V1-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0036] 도 22는 단일(적색), 이중(청색), 삼중(녹색) 및 사중(베이지) 돌연변이를 갖는 변이체에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다. 값은 GFP 양성 세포의 백분율을 나타낸다.
[0037] 도 23은 도 15의 반복적인 단백질 공학 전략의 제2 스크리닝 라운드로부터의 2개의 라이브러리에서의 변이체의 GFP 활성화 성능을 나타내는 그래프를 제공한다.
[0038] 도 24는 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V2-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0039] 도 25는 도 15의 반복적인 단백질 공학 전략의 제3 및 제4 스크리닝 라운드로부터의 변이체의 GFP 활성화 성능을 나타내는 그래프이다.
[0040] 도 26은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V3-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0041] 도 27은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V4-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0042] 도 28은 GFP 활성화의 관점에서 CasMINI 성능의 점진적인 개선을 나타내는 그래프이다. 각 그룹의 배수 변화는 유전자 활성화를 야생형 dCas14-VPR로 표준화함으로써 계산된다.
[0043] 도 29는 Cas14와 대표적인 Cas12a 단백질 사이의 서열 정렬을 예시한다. 활성-증진 잔기 및 보존된 모티프 (D/E)XRKN이 표시된다.
[0044] 도 30은 dCasMINI-VPR 시스템에 의한 내인성 유전자 활성화를 시험하는데 사용된 작제물의 개략도, 및 발현 및 핵 국소화를 나타내는 공초점 현미경 이미지를 제공한다. 세포 핵은 Hoechst 33342를 사용하여 염색된다. 막대, 20 μm.
[0045] 도 31은 다양한 단일 sgRNA와 함께 dCasMINI-VPR을 사용하여 HEK293T 세포에서 내인성 HBG의 유전자 활성화로부터의 결과를 제공한다. 상단, sgRNA 분포 및 PAM의 개략도. 전사 시작 부위(TSS)는 '0'으로 지정되고, 각 PAM에서 첫 번째 'T'의 위치는 표지화된다. 하단, 상단 sgRNA의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0046] 도 32는 다양한 단일 sgRNA와 함께 dCasMINI-VPR을 사용한 HEK293T 세포에서 내인성 IL1RN의 유전자 활성화로부터의 결과를 제공한다. 상단, sgRNA 분포 및 PAM의 개략도. 전사 시작 부위(TSS)는 '0'으로 지정되고, 각 PAM에서 첫 번째 'T'의 위치는 표지화된다. 하단, 상단 sgRNA의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0047] 도 33은 다양한 단일 sgRNA와 함께 dCasMINI-VPR을 사용한 HEK293T 세포에서 내인성 ASCL1의 유전자 활성화로부터의 결과를 제공한다. 상단, sgRNA 분포 및 PAM의 개략도. 전사 시작 부위(TSS)는 '0'으로 지정되고, 각 PAM에서 첫 번째 'T'의 위치는 표지화된다. 하단, 상단 sgRNA의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0048] 도 34는 인간 내인성 IFNγ 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 10개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 qPCR을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0049] 도 35는 인간 내인성 CD2 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 10개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 면역염색 후 흐름세포측정법을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0050] 도 36은 인간 내인성 CXCR4 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 10개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 면역염색 후 흐름세포측정법을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0051] 도 37은 인간 내인성 IFNγ 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 20개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 qPCR을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0052] 도 38은 CasMINI 및 Cas14를 비교하기 위해 dCasMINI-VPR, dCas14-VPR, 및 sgRNA에 사용된 작제물의 개략도를 제공한다.
[0053] 도 39는 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 IFNγ 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0054] 도 40은 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 HBB 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0055] 도 41은 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 CD2 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0056] 도 42는 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 CXCR4 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0057] 도 43은 동일한 유전체 부위를 표적화하는 sgRNA를 사용한 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 시스템의 비교에 사용된 dCas12a-VPR 및 crRNA의 개략도를 제공한다.
[0058] 도 44는 도 43의 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 시스템 비교에서 GFP의 활성화를 나타내는 그래프이다.
[0059] 도 45는 도 43의 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 시스템 비교에서 내인성 유전자의 활성화를 나타내는 그래프를 제공한다.
[0060] 도 46은 도 43의 비교로부터 표적화 sgRNA 대 비-표적화 sgRNA 및 dCasMINI-VPR로 형질감염된 세포 샘플의 RNA-seq 데이터를 보여주는 그래프이다. 2개의 생물학적 복제물의 평균 값이 플롯팅된다. GFP 전사체에 대한 데이터 포인트가 표지화된다.
[0061] 도 47은 도 43의 비교로부터 표적화 sgRNA 대 비-표적화 sgRNA 및 dCas12a-VPR로 형질감염된 세포 샘플의 RNA-seq 데이터를 보여주는 그래프이다. 2개의 생물학적 복제물의 평균 값이 플롯팅된다. GFP 전사체에 대한 데이터 포인트가 표지화된다.
[0062] 도 48은 도 43-47의 실험에서 시험된 각 조건에 대한 생물학적 복제물의 비교를 나타내는 그래프를 제공한다. 좌측 상단에서 우측 하단으로, dCasMINI-VPR+비-표적화 sgRNA, dCasMINI-VPR+표적화 sgRNA, dCas12a-VPR+비-표적화 sgRNA, dCas12-VPR+표적화 sgRNA. 각 조건에 대해 계산된 피어슨 상관 관계가 제시된다.
[0063] 도 49는 비-표적화 가이드(좌측) 및 표적화 가이드(우측)에 대한 dCasMINI-VPR 대 dCas12a-VPR의 나란한(side-by-side) 비교의 상관관계를 나타내는 그래프를 제공한다. 각 조건에 대해 계산된 피어슨 상관 관계가 제시된다.
[0064] 도 50은 도 46 및 47의 데이터를 오버레이하는 그래프이다.
[0065] 도 51은 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 각각에 대한 각각의 유전자에 대한 비-표적화 및 표적화 복제물 중에서 RNA 시퀀싱 라이브러리의 모든 유전자의 log10[백만 당 전사체(TPM)+1] 값에 대한 표준 편차의 분포를 보여주는 도 43의 비교로부터의 그래프이다.
[0066] 도 52는 동일한 ABE8e 편집기에 융합된 dCasMINI 또는 dCas12a를 사용한 염기 편집 활성의 비교를 예시한다. 개략도는 실험에 사용된 작제물을 보여준다. 그래프는 선택된 유전체 부위에 대해 dCas12a-ABE 및 dCasMINI-ABE를 사용할 때 관찰된 A·T에서 G·C로의 전환 백분율을 보여준다. NT, 비-표적화 sgRNA 또는 crRNA. T, T1, T2, 표적화 sgRNA 또는 crRNA.
[0067] 도 53은 전사 억제제 KRAB에 융합된 dCasMINI를 사용한 GFP 리포터 유전자의 침묵을 예시한다. 개략도는 실험에 사용된 작제물을 보여준다. 그래프는 dCasMINI-KRAB 작제물로 관찰된 억제 활성이 dCas12a-KRAB로 관찰된 것과 유사하다는 것을 보여준다.
[0068] 도 54는 3개의 제공된 Cas 단백질 중 하나 및 11개의 상이한 sgRNA 중 하나를 포함하는 시스템을 사용할 때 관찰된, 결실, 삽입 및 치환을 포함하는 유전자 편집 삽입-결실(indel)의 백분율을 나타내는 그래프를 제공한다.
[0069] 도 55는 sgVEGFA05에 의해 표적화된 유전체 영역으로부터의 대표적인 서열 및 도 54의 유전자 편집 시험에서 sgRNA의 상응하는 백분율을 보여준다.
[0070] 도 56은 mCherry 없이(설계 1) 또는 mCherry와 함께(설계 2) N 말단에서 dCasMINI에 TadA-8e(TadA*)를 융합시키거나, C 말단에서 dCasMINI에 TadA*를 융합시키거나(설계 3), N 말단에서 dCasMINI에 이종이량체 TadA-TadA*를 융합시킴으로써(설계 4) 4개의 설계에 대한 작제물의 개략도를 제공한다. sgRNA의 작제물은 하단에 제시되어 있다.
[0071] 도 57은 HEK293T 세포에서 3개의 상이한 유전체 부위에서 염기 편집 효율에 대한 4개의 dCasMINI-ABE 설계를 비교한 그래프이다. 제시된 데이터는 딥 시퀀싱을 사용하여 총 정렬된 판독값(read)에 대한 A·T에서 G·C로의 전환을 갖는 판독값의 백분율이다. 데이터는 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. GS0, 유전체 부위 0. 막대는 평균 값을 나타내고 점은 2개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0072] 도 58은 염기 편집을 위한 나란한 비교에 사용된 dCasMINI-ABE 설계 4 및 이의 sgRNA에 대한 작제물 및 dCas12a-ABE 및 이의 crRNA에 대한 작제물의 개략도를 제공한다.
[0073] 도 59는 동일한 유전체 부위를 표적화하는 sgRNA 또는 crRNA를 사용하여 3개의 유전체 부위에서 dCasMINI-ABE 및 dCas12a-ABE를 사용한 염기 편집 활성을 나타내는 그래프이다. GS1, 유전체 부위 1. 막대는 평균 값을 나타내고, 데이터는 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0074] 도 60은 IFNγ 유전자좌에서 2개의 부위, HBB 유전자좌에서 3개의 부위, 및 VEGFA 유전자좌에서 4개의 부위를 포함하는 dCasMINI-ABE 설계 4를 갖는 보다 많은 유전체 부위의 HEK293T 세포에서의 염기 편집 효율을 나타내는 그래프이다. 제시된 데이터는 딥 시퀀싱을 사용하여 총 정렬된 판독값에 대한 A·T에서 G·C로의 전환을 갖는 판독값의 백분율이다. GS1-3, 유전체 부위 1-3. 막대는 평균 값을 나타내고 점은 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0075] 도 61은 dCasMINI-ABE 및 IFNγ 유전자좌에서 부위 3 또는 VEGFA 유전자좌에서 부위 4를 표적화하는 sgRNA를 사용한 딥 시퀀싱으로부터의 미가공 시퀀싱 판독값을 보여준다. 총 정렬된 판독값 중 시퀀싱된 판독값 및 백분율이 우측에 제시되어 있다. CRISPResso2에 의해 생성된 총 판독값의 > 0.2%를 갖는 대표적인 변이체가 제시된다.
[0076] 도 62는 5개 부위에 대한 아데닌에서 dCasMINI-ABE에 의한 HEK293T 세포에서 A·T에서 G·C로의 전환 염기 편집 빈도를 나타내는 그래프이다. 뉴클레오티드 위치의 개략도는 상단에 제시되어 있다: TTTR PAM에서 'R'은 위치 '0'이다. 화살표 박스는 관찰된 가장 효율적인 A·T에서 G·C로의 전환 위치(위치 3 및 4)를 나타낸다. 제시된 데이터는 딥 시퀀싱을 사용한 A·T에서 G·C로의 전환에 대한 총 판독값 수에 비해 특정 위치에서 A·T에서 G·C로의 전환을 갖는 판독값의 수이다. GS1, 유전체 부위 1. 막대는 평균 값을 나타내고 데이터는 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0077] 도 63은 유전자 편집을 위한 뉴클레아제 활성 CasMINI 및 이의 sgRNA를 인코딩하는 작제물의 개략도, 및 시험된 3개의 CasMINI 변이체를 보여주는 표를 제공한다. 모든 실험은 sgRNA 설계 2를 사용하였다.
[0078] 도 64는 HEK293T 세포에서 딥 시퀀싱에 의해 측정된 VEGFA 유전자좌의 4개 부위에서 각각의 CasMINI 변이체의 삽입-결실 활성을 나타내는 그래프이다. 비-표적화(NT) sgRNA를 사용한 데이터는 대표적인 음성 대조군으로 제시된다. 점선은 야생형 HEK293T 세포로부터 검출된 기초 삽입-결실 수준을 보여준다. 막대는 평균 값을 나타내고, 데이터는 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0079] 도 65는 HEK293T 세포에서 HBB 및 IFNγ 유전자좌의 2개 부위에서 야생형 Cas12f, CasMINI-V2, 및 CasMINI-V3.1의 삽입-결실 활성을 나타내는 그래프이다. 점선은 대표적인 음성 대조군으로 sgNT를 사용한 데이터를 보여준다. 막대는 평균 값을 나타내고 데이터는 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0080] 도 66은 VEGFA 유전자좌에서 부위 3을 표적화함으로써 야생형 Cas12f, CasMINI-V2, CasMINI-V3.1, CasMINI-V4를 사용한 딥 시퀀싱으로부터의 미가공 시퀀싱 판독값을 보여준다. 총 정렬된 판독값 중 시퀀싱된 판독값 및 백분율이 우측에 제시되어 있다. CRISPResso2에 의해 생성된 총 판독값의 > 0.2%를 갖는 대표적인 변이체가 제시된다.
[0081] 도 67은 8개의 별개의 부위에 걸쳐 유전체 편집 동안 가장 큰 삽입-결실 길이를 나타내는 일련의 그래프를 제공한다(4개의 활성 부위를 갖는 V4는 제외). 데이터는 제공된 길이의 삽입 또는 결실을 갖는 정렬된 판독값의 백분율을 나타낸다.
[0082] 도 68은 8개의 별개의 부위에 걸쳐 유전체 편집 동안 각각의 뉴클레오티드 위치에서 삽입-결실 활성을 나타내는 일련의 그래프를 제공한다(4개의 활성 부위를 갖는 V4는 제외). 데이터는 위치에서 결실을 갖는 총 판독값의 백분율을 나타낸다. 상단의 개략도는 각 뉴클레오티드 위치에 정렬된 PAM(4 bp) 및 스페이서(23 bp)를 보여준다. TTTR PAM에서 'R'은 위치 '0'이다.
[0083] 도 69는 제공된 Cas 시스템의 공학, 특징, 및 적용의 예시를 제공한다.
[0016] 도 2는 TRE3G-GFP HEK293T 리포터 세포주에서 CRISPR 활성화를 위한 dCas14-VPR 융합을 시험하기 위한 개략적 작제물 설계를 제공한다. 뉴클레아제-불활성화된 dCas14를 생성하기 위해 2개의 돌연변이가 Cas14의 RuvC 도메인에 도입되었다. sgRNA는 TTTR PAM으로 TRE3G 프로모터를 표적화한다.
[0017] 도 3은 흐름세포측정법에 의해 측정된 도 2의 작제물에 의한 GFP 활성화의 성능을 나타내는 그래프를 제공한다. 표적 및 비-표적 그룹의 대표적인 히스토그램은 GFP 양성 집단의 백분율 및 dCas14가 포유동물 세포에서 기능하지 못한다는 것을 보여준다.
[0018] 도 4는 sgRNA 공학을 위한 전략의 개략도를 제공한다. 설계 1, G-U 스왑; 설계 2, 스템-루프 트렁케이션; 설계 3, 5' 폴리 G 제거.
[0019] 도 5는 야생형 Cas14 sgRNA의 개략도를 제공한다.
[0020] 도 6은 도 4의 sgRNA 공학 설계 1의 개략도를 제공한다.
[0021] 도 7은 도 4의 sgRNA 공학 설계 2의 개략도를 제공한다.
[0022] 도 8은 도 4의 sgRNA 공학 설계 3의 개략도를 제공한다.
[0023] 도 9는 HEK293T TRE3G 리포터 라인을 dCas14-VPR 작제물 및 도 4-8의 4개의 표적화 sgRNA, 뿐만 아니라 비-표적화 sgRNA를 함유하는 플라스미드로 형질감염시킴으로써 GFP 활성화의 성능을 나타내는 그래프를 제공한다. 좌측, 막대는 활성화된 GFP 양성 백분율을 나타내고; 우측, 막대는 GFP 평균 값을 나타낸다; 점선, 비-표적화 sgRNA 그룹의 평균 값. 점은 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. 배수 변화는 비-표적화 sgRNA에 대해 계산된다.
[0024] 도 10은 포유동물 발현에 대한 도 4-8의 설계를 갖는 sgRNA 플라스미드의 설계의 개략도를 제공한다.
[0025] 도 11은 도 4-8의 sgRNA 설계 각각에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 산점도를 제공한다.
[0026] 도 12는 VPR을 dCas14의 N 또는 C 말단에 융합시키고, 상이한 SV40 또는 c-MYC 핵 국소화 신호(NLS), 및 상이한 링커(P2A, 글리신-세린 링커)를 조합함으로써 dCas14-VPR 융합체에 대한 설계의 라이브러리의 개략도를 제공한다.
[0027] 도 13은 도 12의 상이한 dCas14-VPR 융합체의 유전자 활성화 활성을 특성화하는 활성화된 GFP 값의 백분율을 나타내는 그래프이다. 점은 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. 점선은 비-표적화 sgRNA의 GFP 평균 값을 나타낸다. 비-표적 sgRNA에 대해 표준화된 활성화 배수를 나타내는 값이 표지되어 있다.
[0028] 도 14는 도 12의 상이한 dCas14-VPR 융합체의 유전자 활성화 활성을 특성화하는 활성화된 GFP 평균값을 나타내는 그래프이다. 점은 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. 점선은 비-표적화 sgRNA의 GFP 평균 값을 나타낸다. 비-표적 sgRNA에 대해 표준화된 활성화 배수를 나타내는 값이 표지되어 있다.
[0029] 도 15는 반복적인 단백질 공학 전략의 개요를 나타낸다. TRE3G-GFP HEK293T 세포주는 형질감염 48시간 후에 흐름세포측정법에 의해 dCas14-VPR 변이체의 GFP 활성화 효율을 측정하는데 사용된다. GFP 활성화를 위한 최상의 dCas14-VPR 변이체는 다음 라운드의 스크리닝을 위한 출발 서열로 사용된다.
[0030] 도 16은 표시된 3개의 RuvC 도메인의 보존된 활성 잔기와 함께, 보고된 Cas12a 단백질 및 DtTnpB에 대한 Cas14의 정렬을 보여준다.
[0031] 도 17은 dCas14 단백질의 반복적 공학을 위한 돌연변이유발을 위해 선택된 잔기의 위치를 나타내는 개략도이다.
[0032] 도 18은 돌연변이유발을 위해 표적화된 dCas14 단백질 잔기, 이중-가닥 DNA 기질, sgRNA, 및 이량체의 결합 중심을 보여주는 개략도이다.
[0033] 도 19는 도 15의 반복적인 단백질 공학 전략의 제1 스크리닝 라운드로부터의 28개의 변이체의 GFP 활성화 성능을 나타내는 그래프를 제공한다. 상단, GFP 평균 값. 하단, GFP 백분율 값. lacZl을 표적화하는 비-표적 sgRNA로 표준화된 GFP 활성화 배수가 표지된다.
[0034] 도 20은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCas14-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0035] 도 21은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V1-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0036] 도 22는 단일(적색), 이중(청색), 삼중(녹색) 및 사중(베이지) 돌연변이를 갖는 변이체에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다. 값은 GFP 양성 세포의 백분율을 나타낸다.
[0037] 도 23은 도 15의 반복적인 단백질 공학 전략의 제2 스크리닝 라운드로부터의 2개의 라이브러리에서의 변이체의 GFP 활성화 성능을 나타내는 그래프를 제공한다.
[0038] 도 24는 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V2-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0039] 도 25는 도 15의 반복적인 단백질 공학 전략의 제3 및 제4 스크리닝 라운드로부터의 변이체의 GFP 활성화 성능을 나타내는 그래프이다.
[0040] 도 26은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V3-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0041] 도 27은 비-표적화 sgRNA(상단) 및 표적화 sgRNA를 사용한 야생형 dCasMINI-V4-VPR에 대한 GFP 양성 세포의 백분율을 나타내는 대표적인 흐름세포측정법 히스토그램을 제공한다.
[0042] 도 28은 GFP 활성화의 관점에서 CasMINI 성능의 점진적인 개선을 나타내는 그래프이다. 각 그룹의 배수 변화는 유전자 활성화를 야생형 dCas14-VPR로 표준화함으로써 계산된다.
[0043] 도 29는 Cas14와 대표적인 Cas12a 단백질 사이의 서열 정렬을 예시한다. 활성-증진 잔기 및 보존된 모티프 (D/E)XRKN이 표시된다.
[0044] 도 30은 dCasMINI-VPR 시스템에 의한 내인성 유전자 활성화를 시험하는데 사용된 작제물의 개략도, 및 발현 및 핵 국소화를 나타내는 공초점 현미경 이미지를 제공한다. 세포 핵은 Hoechst 33342를 사용하여 염색된다. 막대, 20 μm.
[0045] 도 31은 다양한 단일 sgRNA와 함께 dCasMINI-VPR을 사용하여 HEK293T 세포에서 내인성 HBG의 유전자 활성화로부터의 결과를 제공한다. 상단, sgRNA 분포 및 PAM의 개략도. 전사 시작 부위(TSS)는 '0'으로 지정되고, 각 PAM에서 첫 번째 'T'의 위치는 표지화된다. 하단, 상단 sgRNA의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0046] 도 32는 다양한 단일 sgRNA와 함께 dCasMINI-VPR을 사용한 HEK293T 세포에서 내인성 IL1RN의 유전자 활성화로부터의 결과를 제공한다. 상단, sgRNA 분포 및 PAM의 개략도. 전사 시작 부위(TSS)는 '0'으로 지정되고, 각 PAM에서 첫 번째 'T'의 위치는 표지화된다. 하단, 상단 sgRNA의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0047] 도 33은 다양한 단일 sgRNA와 함께 dCasMINI-VPR을 사용한 HEK293T 세포에서 내인성 ASCL1의 유전자 활성화로부터의 결과를 제공한다. 상단, sgRNA 분포 및 PAM의 개략도. 전사 시작 부위(TSS)는 '0'으로 지정되고, 각 PAM에서 첫 번째 'T'의 위치는 표지화된다. 하단, 상단 sgRNA의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0048] 도 34는 인간 내인성 IFNγ 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 10개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 qPCR을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0049] 도 35는 인간 내인성 CD2 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 10개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 면역염색 후 흐름세포측정법을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0050] 도 36은 인간 내인성 CXCR4 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 10개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 면역염색 후 흐름세포측정법을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0051] 도 37은 인간 내인성 IFNγ 유전자를 활성화시키기 위해 dCasMINI-VPR을 사용한 20개의 sgRNA의 라이브러리의 특성화로부터의 결과를 제공한다. 상단 개략도는 전사 시작 부위(TSS, 위치 0)의 500 bp 이내를 표적으로 하도록 설계된, 각각의 sgRNA가 사용하는 결합 부위 및 PAM을 보여준다. 각각의 PAM의 첫 번째 'T'의 위치가 제시된다. 하단 다이어그램은 qPCR을 사용한 모든 sgRNA의 특성화된 유전자 활성화 활성을 보여준다. 점은 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0052] 도 38은 CasMINI 및 Cas14를 비교하기 위해 dCasMINI-VPR, dCas14-VPR, 및 sgRNA에 사용된 작제물의 개략도를 제공한다.
[0053] 도 39는 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 IFNγ 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0054] 도 40은 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 HBB 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0055] 도 41은 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 CD2 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0056] 도 42는 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR에 의한 내인성 CXCR4 유전자 활성화를 비교하는 그래프를 제공한다. dCas14-VPR에 비한 dCasMINI-VPR의 개선의 배수 변화가 제시되어 있다.
[0057] 도 43은 동일한 유전체 부위를 표적화하는 sgRNA를 사용한 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 시스템의 비교에 사용된 dCas12a-VPR 및 crRNA의 개략도를 제공한다.
[0058] 도 44는 도 43의 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 시스템 비교에서 GFP의 활성화를 나타내는 그래프이다.
[0059] 도 45는 도 43의 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 시스템 비교에서 내인성 유전자의 활성화를 나타내는 그래프를 제공한다.
[0060] 도 46은 도 43의 비교로부터 표적화 sgRNA 대 비-표적화 sgRNA 및 dCasMINI-VPR로 형질감염된 세포 샘플의 RNA-seq 데이터를 보여주는 그래프이다. 2개의 생물학적 복제물의 평균 값이 플롯팅된다. GFP 전사체에 대한 데이터 포인트가 표지화된다.
[0061] 도 47은 도 43의 비교로부터 표적화 sgRNA 대 비-표적화 sgRNA 및 dCas12a-VPR로 형질감염된 세포 샘플의 RNA-seq 데이터를 보여주는 그래프이다. 2개의 생물학적 복제물의 평균 값이 플롯팅된다. GFP 전사체에 대한 데이터 포인트가 표지화된다.
[0062] 도 48은 도 43-47의 실험에서 시험된 각 조건에 대한 생물학적 복제물의 비교를 나타내는 그래프를 제공한다. 좌측 상단에서 우측 하단으로, dCasMINI-VPR+비-표적화 sgRNA, dCasMINI-VPR+표적화 sgRNA, dCas12a-VPR+비-표적화 sgRNA, dCas12-VPR+표적화 sgRNA. 각 조건에 대해 계산된 피어슨 상관 관계가 제시된다.
[0063] 도 49는 비-표적화 가이드(좌측) 및 표적화 가이드(우측)에 대한 dCasMINI-VPR 대 dCas12a-VPR의 나란한(side-by-side) 비교의 상관관계를 나타내는 그래프를 제공한다. 각 조건에 대해 계산된 피어슨 상관 관계가 제시된다.
[0064] 도 50은 도 46 및 47의 데이터를 오버레이하는 그래프이다.
[0065] 도 51은 dCasMINI-VPR 및 LbdCas12a-VPR 각각에 대한 각각의 유전자에 대한 비-표적화 및 표적화 복제물 중에서 RNA 시퀀싱 라이브러리의 모든 유전자의 log10[백만 당 전사체(TPM)+1] 값에 대한 표준 편차의 분포를 보여주는 도 43의 비교로부터의 그래프이다.
[0066] 도 52는 동일한 ABE8e 편집기에 융합된 dCasMINI 또는 dCas12a를 사용한 염기 편집 활성의 비교를 예시한다. 개략도는 실험에 사용된 작제물을 보여준다. 그래프는 선택된 유전체 부위에 대해 dCas12a-ABE 및 dCasMINI-ABE를 사용할 때 관찰된 A·T에서 G·C로의 전환 백분율을 보여준다. NT, 비-표적화 sgRNA 또는 crRNA. T, T1, T2, 표적화 sgRNA 또는 crRNA.
[0067] 도 53은 전사 억제제 KRAB에 융합된 dCasMINI를 사용한 GFP 리포터 유전자의 침묵을 예시한다. 개략도는 실험에 사용된 작제물을 보여준다. 그래프는 dCasMINI-KRAB 작제물로 관찰된 억제 활성이 dCas12a-KRAB로 관찰된 것과 유사하다는 것을 보여준다.
[0068] 도 54는 3개의 제공된 Cas 단백질 중 하나 및 11개의 상이한 sgRNA 중 하나를 포함하는 시스템을 사용할 때 관찰된, 결실, 삽입 및 치환을 포함하는 유전자 편집 삽입-결실(indel)의 백분율을 나타내는 그래프를 제공한다.
[0069] 도 55는 sgVEGFA05에 의해 표적화된 유전체 영역으로부터의 대표적인 서열 및 도 54의 유전자 편집 시험에서 sgRNA의 상응하는 백분율을 보여준다.
[0070] 도 56은 mCherry 없이(설계 1) 또는 mCherry와 함께(설계 2) N 말단에서 dCasMINI에 TadA-8e(TadA*)를 융합시키거나, C 말단에서 dCasMINI에 TadA*를 융합시키거나(설계 3), N 말단에서 dCasMINI에 이종이량체 TadA-TadA*를 융합시킴으로써(설계 4) 4개의 설계에 대한 작제물의 개략도를 제공한다. sgRNA의 작제물은 하단에 제시되어 있다.
[0071] 도 57은 HEK293T 세포에서 3개의 상이한 유전체 부위에서 염기 편집 효율에 대한 4개의 dCasMINI-ABE 설계를 비교한 그래프이다. 제시된 데이터는 딥 시퀀싱을 사용하여 총 정렬된 판독값(read)에 대한 A·T에서 G·C로의 전환을 갖는 판독값의 백분율이다. 데이터는 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다. GS0, 유전체 부위 0. 막대는 평균 값을 나타내고 점은 2개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0072] 도 58은 염기 편집을 위한 나란한 비교에 사용된 dCasMINI-ABE 설계 4 및 이의 sgRNA에 대한 작제물 및 dCas12a-ABE 및 이의 crRNA에 대한 작제물의 개략도를 제공한다.
[0073] 도 59는 동일한 유전체 부위를 표적화하는 sgRNA 또는 crRNA를 사용하여 3개의 유전체 부위에서 dCasMINI-ABE 및 dCas12a-ABE를 사용한 염기 편집 활성을 나타내는 그래프이다. GS1, 유전체 부위 1. 막대는 평균 값을 나타내고, 데이터는 3개의 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0074] 도 60은 IFNγ 유전자좌에서 2개의 부위, HBB 유전자좌에서 3개의 부위, 및 VEGFA 유전자좌에서 4개의 부위를 포함하는 dCasMINI-ABE 설계 4를 갖는 보다 많은 유전체 부위의 HEK293T 세포에서의 염기 편집 효율을 나타내는 그래프이다. 제시된 데이터는 딥 시퀀싱을 사용하여 총 정렬된 판독값에 대한 A·T에서 G·C로의 전환을 갖는 판독값의 백분율이다. GS1-3, 유전체 부위 1-3. 막대는 평균 값을 나타내고 점은 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0075] 도 61은 dCasMINI-ABE 및 IFNγ 유전자좌에서 부위 3 또는 VEGFA 유전자좌에서 부위 4를 표적화하는 sgRNA를 사용한 딥 시퀀싱으로부터의 미가공 시퀀싱 판독값을 보여준다. 총 정렬된 판독값 중 시퀀싱된 판독값 및 백분율이 우측에 제시되어 있다. CRISPResso2에 의해 생성된 총 판독값의 > 0.2%를 갖는 대표적인 변이체가 제시된다.
[0076] 도 62는 5개 부위에 대한 아데닌에서 dCasMINI-ABE에 의한 HEK293T 세포에서 A·T에서 G·C로의 전환 염기 편집 빈도를 나타내는 그래프이다. 뉴클레오티드 위치의 개략도는 상단에 제시되어 있다: TTTR PAM에서 'R'은 위치 '0'이다. 화살표 박스는 관찰된 가장 효율적인 A·T에서 G·C로의 전환 위치(위치 3 및 4)를 나타낸다. 제시된 데이터는 딥 시퀀싱을 사용한 A·T에서 G·C로의 전환에 대한 총 판독값 수에 비해 특정 위치에서 A·T에서 G·C로의 전환을 갖는 판독값의 수이다. GS1, 유전체 부위 1. 막대는 평균 값을 나타내고 데이터는 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0077] 도 63은 유전자 편집을 위한 뉴클레아제 활성 CasMINI 및 이의 sgRNA를 인코딩하는 작제물의 개략도, 및 시험된 3개의 CasMINI 변이체를 보여주는 표를 제공한다. 모든 실험은 sgRNA 설계 2를 사용하였다.
[0078] 도 64는 HEK293T 세포에서 딥 시퀀싱에 의해 측정된 VEGFA 유전자좌의 4개 부위에서 각각의 CasMINI 변이체의 삽입-결실 활성을 나타내는 그래프이다. 비-표적화(NT) sgRNA를 사용한 데이터는 대표적인 음성 대조군으로 제시된다. 점선은 야생형 HEK293T 세포로부터 검출된 기초 삽입-결실 수준을 보여준다. 막대는 평균 값을 나타내고, 데이터는 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0079] 도 65는 HEK293T 세포에서 HBB 및 IFNγ 유전자좌의 2개 부위에서 야생형 Cas12f, CasMINI-V2, 및 CasMINI-V3.1의 삽입-결실 활성을 나타내는 그래프이다. 점선은 대표적인 음성 대조군으로 sgNT를 사용한 데이터를 보여준다. 막대는 평균 값을 나타내고 데이터는 3개의 독립적인 생물학적 복제물을 나타낸다.
[0080] 도 66은 VEGFA 유전자좌에서 부위 3을 표적화함으로써 야생형 Cas12f, CasMINI-V2, CasMINI-V3.1, CasMINI-V4를 사용한 딥 시퀀싱으로부터의 미가공 시퀀싱 판독값을 보여준다. 총 정렬된 판독값 중 시퀀싱된 판독값 및 백분율이 우측에 제시되어 있다. CRISPResso2에 의해 생성된 총 판독값의 > 0.2%를 갖는 대표적인 변이체가 제시된다.
[0081] 도 67은 8개의 별개의 부위에 걸쳐 유전체 편집 동안 가장 큰 삽입-결실 길이를 나타내는 일련의 그래프를 제공한다(4개의 활성 부위를 갖는 V4는 제외). 데이터는 제공된 길이의 삽입 또는 결실을 갖는 정렬된 판독값의 백분율을 나타낸다.
[0082] 도 68은 8개의 별개의 부위에 걸쳐 유전체 편집 동안 각각의 뉴클레오티드 위치에서 삽입-결실 활성을 나타내는 일련의 그래프를 제공한다(4개의 활성 부위를 갖는 V4는 제외). 데이터는 위치에서 결실을 갖는 총 판독값의 백분율을 나타낸다. 상단의 개략도는 각 뉴클레오티드 위치에 정렬된 PAM(4 bp) 및 스페이서(23 bp)를 보여준다. TTTR PAM에서 'R'은 위치 '0'이다.
[0083] 도 69는 제공된 Cas 시스템의 공학, 특징, 및 적용의 예시를 제공한다.
[0084] 포유동물 세포에서 유리하게는 매우 효과적인 합성의 콤팩트하고, 효율적이고, 특이적인 유전체 공학 시스템을 포함하는 물질 및 방법이 본원에 제공된다. 제공된 시스템은, 예를 들어, 단일 가이드 RNA(sgRNA) 설계의 최적화 및 표적화된 Cas 단백질 공학을 포함하는 특정 개선 전략을 통해 개발되었다(M. T. Reetz & J. D. Carballeira, Mat. Protoc. 2, (2007): 891-903; G. Qu, A. Li, C. G Acevedo-Rocha, Z. Sun, & M. T. Reetz, Angew Chem Int. Ed. Engl. 59, (2020): 13204-31; X. Xu et al., Chembiochem 17 (2016): 56-64). 본원에 설명된 최적화 및 공학 접근법 중 다수는 이전에 인식되거나 구현되지 않은 원리를 사용한다. 이러한 접근법의 결과로서, 제공된 변이체는, 예를 들어, 진핵, 예를 들어, 포유동물 세포에서 리포터 및 내인성 유전자 발현을 효율적으로 활성화시킬 수 있다. 특히, 제공된 시스템은 야생형 Cas14에 비해 2 내지 3 log의 개선을 나타내고, 유형 V-A dCas12a 시스템을 능가하고, 검출 가능한 표적-외 없이 포유동물 세포에서 특이적이다. 또한, 아데닌 염기 편집기에 융합될 때, 시스템은 A·T에서 G·C로의 강력한 전환을 가능하게 할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 시스템 및 공정은 진핵 세포 내의 것들 및/또는 전달 및 기능을 위해 콤팩트한 효과기 크기를 필요로 하는 것들을 포함하는 다양한 유전체 공학 적용을 위한 유용한 도구를 제공한다.
[0085] 특정 구현예는 일반적으로 사용되는 SpCas9의 1,368개 아미노산 또는 LbCas12a의 1,228개 아미노산과 비교하여 단지 529개 아미노산인 천연 발생 유형 V-F Cas12f(Cas14) 시스템으로부터 유래된 CasMINI로 명명된 조작된 미니어처 Cas 효과기를 제공한다. 천연 Cas14는 포유동물 세포에서 활성을 나타내지 않지만, 반복적인 단백질 스크리닝 및 최적화된 sgRNA 설계를 통해 조작된 합성 CasMINI는 표적 유전자의 매우 효율적인 활성화를 나타낸다. 활성화 효율은, 예를 들어, Cas12a 시스템의 효율과 비슷하거나 더 낫다. 또한 유리하게는, CasMINI 시스템에서는 유의한 검출 가능한 표적-외 활성이 검출되지 않으며, 시스템은 염기 편집과 같은 다른 유전 공학 적용에 유용한 것으로 나타났다.
[0086] CRISPR-Cas 시스템의 급속한 발전에도 불구하고, 특히 진핵 세포와 관련하여, 큰 크기의 Cas 효과기로 인해 세포 공학 또는 생체내 전달에 대한 생명공학적 도전이 남아 있다. 본원에 개시된 조작된 콤팩트 분자는 크게 감소된 크기를 가지며, 이는 이들을 의학적 치료 방법에 대해 다른 Cas 효과기보다 더 적합하게 한다. 예를 들어, CasMINI 시스템의 작은 크기는 이를 아데노-관련 바이러스(AAV) 패키징과 양립 가능하게 하고, mRNA 페이로드를 운반하기 위해 지질 나노입자를 사용할 때 전달 효율을 향상시킬 수 있다. 또한, 작은 크기는 유리하게는 큰 단백질 페이로드와 비교할 때 제공된 물질을 덜 면역원성으로 만든다. 또한, 작업에 사용된 일반적인 RNA 및 단백질 공학 접근법은 또한 다른 박테리아 종으로부터의 Cas 효과기, 예를 들어, Cas14/Cas12f 효과기를 조작하는 것을 가능하게 한다.
I. Cas 단백질
[0087] 일 양태에서, 조작된 Cas 단백질이 제공된다. 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질은 진핵 세포에서 기능하는 이의 능력의 놀라운 개선을 제공한다. 조작된 Cas 단백질은 야생형 Cas 단백질의 고유 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 변형된 아미노산 서열을 갖는다. 조작된 Cas 단백질의 변형된 아미노산 서열은 야생형 Cas 단백질의 고유 아미노산 서열과, 예를 들어, 적어도 80%, 적어도 82%, 적어도 84%, 적어도 86%, 적어도 88%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다.
[0088] CRISPR 시스템은 일반적으로 외래 핵산을 분해하기 위해 다중 Cas 단백질의 복합체를 사용하는 클래스 1 시스템, 및 동일한 목적을 위해 일반적으로 더 큰 단일 Cas 단백질을 사용하는 클래스 2 시스템으로 2개의 클래스로 나뉜다. 클래스 1은 유형 I, III 및 IV로 나뉘고, 클래스 2는 유형 II, V 및 VI로 나뉜다. 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질이 변형된 야생형 Cas 단백질은 유형 V Cas 단백질이다. 야생형 Cas 단백질은, 예를 들어, 유형 V-A Cas 단백질, 유형 V-B Cas 단백질, 유형 V-C Cas 단백질, 유형 V-D Cas 단백질, 유형 V-E Cas 단백질, 유형 V-F Cas 단백질, 유형 V-G Cas 단백질, 유형 V-H Cas 단백질, 유형 V-I Cas 단백질, 유형 V-J Cas 단백질, 유형 V-K Cas 단백질, 또는 유형 V-U Cas 단백질일 수 있다. 일부 구현예에서, 야생형 Cas 단백질은 유형 V-J 단백질, 예를 들어, 야생형 CasФ(Cas 12J) 단백질이다.
[0089] 일부 구현예에서, 야생형 Cas 단백질은 유형 V-F Cas 단백질, 예를 들어, Cas14이다. 일부 구현예에서, 야생형 Cas 단백질은 SEQ ID NO: 1의 고유 아미노 서열을 갖는 Cas14(Cas12f) 단백질이다. Cas14 단백질은 DNA 및/또는 RNA를 표적화할 수 있는 유형 V 하위유형 F RNA-가이드된 핵산-결합 단백질이며, 이는 약 400개 아미노산 내지 약 700개 아미노산의 크기 범위로 전형적인 CRISPR 효과기보다 훨씬 작다. 서열 비교에 기초하여, 3개의 서브그룹, Cas14a, Cas14b 및 Cas14c로 클러스터링되는 적어도 24개의 상이한 Cas14 변이체가 확인되었으며, 이들 모두는 유형 V CRISPR-Cas DNA-표적화 효소의 예측된 RuvC 뉴클레아제 도메인 특성을 공유한다. 작은 크기의 Cas14 단백질은 Cas14 단백질 및 이의 효과기 도메인 융합체가 다수의 가이드 RNA를 인코딩하는 CRISPR 어레이와 짝을 이루면서 일차 세포 및 생체내 전달을 위한 다용도 아데노-관련 바이러스(AAV) 전달 비히클의 패키징 크기 제한 하에 남아 있게 한다. 세포로의 dCas14 시스템의 표적화된 AAV 전달은 DNA 뉴클레아제 편집 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 다른 핵산-표적화 기술을 보완하여 영구적인 유전자 변형 또는 빈번한 재투여를 피하는 교정 페이로드의 장기 발현을 가능하게 할 수 있다. CRISPR-Cas14 및 dCas14와 같은 조작된 변이체는 유연한 핵산 공학, 유전자 발현의 조절, 및 치료제를 가능하게 하여 유전체 편집 및 조절 툴박스를 확장시킨다.
[0090] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질이 변형된 야생형 Cas 단백질은 700개 미만의 아미노산 길이를 갖는 고유 아미노산 서열을 갖는다. 이러한 비교적 작은 크기는 제공된 조작된 Cas 단백질에 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 작은 크기는 Cas 단백질이 달리 더 큰 단백질을 전달할 수 없는 단일 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통해 숙주 세포, 예를 들어, 인간 환자의 세포에 전달되도록 할 수 있다. 고유 아미노산 서열은, 예를 들어, 500개 아미노산 내지 700개 아미노산, 예를 들어, 500개 아미노산 내지 620개 아미노산, 540개 아미노산 내지 660개 아미노산, 560개 아미노산 내지 680개 아미노산, 또는 580개 아미노산 내지 700개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 상한과 관련하여, 고유 아미노산 서열은 700개 미만의 아미노산, 예를 들어, 680개 미만의 아미노산, 660개 미만의 아미노산, 640개 미만의 아미노산, 620개 미만의 아미노산, 600개 미만의 아미노산, 580개 미만의 아미노산, 560개 미만의 아미노산, 540개 미만의 아미노산, 또는 520개 미만의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 하한과 관련하여, 고유 아미노산 서열은 500개 초과의 아미노산, 예를 들어, 520개 초과의 아미노산, 540개 초과의 아미노산, 560개 초과의 아미노산, 580개 초과의 아미노산, 600개 초과의 아미노산, 620개 초과의 아미노산, 640개 초과의 아미노산, 660개 초과의 아미노산, 또는 700개 초과의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 더 큰 길이, 예를 들어, 700개 초과의 아미노산, 및 더 작은 길이, 예를 들어, 500개 미만의 아미노산이 또한 고려된다.
[0091] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질의 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에 하나 이상의 치환을 포함하며, 여기서 이러한 치환 중 적어도 일부의 위치는 조작된 Cas 단백질의 특성에 대한 놀라운 이점을 갖는 것으로 결정된 하나 이상의 특정 규칙을 따른다. 예를 들어, 특정 치환 규칙은 진핵 세포 내에서 기능할 수 있는 조작된 Cas 단백질을 생산하는 이들의 능력에 대해 선택되었다. 이러한 특정 규칙에 따르면, 고유 아미노산 서열에서 하나 이상의 치환의 전부 또는 일부는 (1) 고유 아미노산 서열의 (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프의 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에 존재하거나, (2) 고유 아미노산 서열의 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산에 존재하거나, (3) 고유 아미노산 서열의 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산에 존재하거나, (4) 고유 아미노산 서열에 전기적으로 하전된 아미노산을 갖는 곳에 존재한다.
[0092] 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열에서 하나 이상의 치환은 상기 4개의 카테고리 중 하나에서의 치환을 포함한다. 하나 이상의 치환은 카테고리 (1), (2), (3) 또는 (4)인 하나의 카테고리에서의 치환을 포함할 수 있다. 하나 이상의 치환은 카테고리 (1), (2), (3) 또는 (4)인 하나의 카테고리에서의 치환으로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 각각 독립적으로 카테고리 (1) 및 (2), (1) 및 (3), (1) 및 (4), (2) 및 (3), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)로부터 선택된 2개의 카테고리 중 하나에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 2개의 카테고리 (1) 및 (2), (1) 및 (3), (1) 및 (4), (2) 및 (3), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4) 각각에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 2개의 카테고리 (1) 및 (2), (1) 및 (3), (1) 및 (4), (2) 및 (3), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4) 각각에서의 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 각각 독립적으로 3개의 카테고리 (1), (2) 및 (3); (1), (2) 및 (4); (1), (3) 및 (4); 또는 (2), (3) 및 (4) 중 하나에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 3개의 카테고리 (1), (2) 및 (3); (1), (2) 및 (4); (1), (3) 및 (4); 또는 (2), (3) 및 (4) 각각에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 3개의 카테고리 (1), (2) 및 (3); (1), (2) 및 (4); (1), (3) 및 (4); 또는 (2), (3) 및 (4) 각각에서의 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 4개의 카테고리 각각에서의 치환을 포함한다.
[0093] 또한, 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환의 전부 또는 일부가 작은 아미노산, 예를 들어, 아르기닌(R), 알라닌(A), 세린(S) 또는 글리신(G)으로의 치환인 추가 치환 규칙이 따른다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 R로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환 각각은 R로의 치환이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 A로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환 각각은 A로의 치환이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 S로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환 각각은 S로의 치환이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 G로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환 각각은 G로의 치환이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 2개의 아미노산 R 및 A, R 및 S, R 및 G, A 및 S, A 및 G, 또는 S 및 G로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 각각 독립적으로 2개의 아미노산 R 및 A, R 및 S, R 및 G, A 및 S, A 및 G, 또는 S 및 G 중 하나에 대한 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 2개의 아미노산 R 및 A, R 및 S, R 및 G, A 및 S, A 및 G, 또는 S 및 G 각각으로의 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 3개의 아미노산 R, A 및 S; R, A 및 G; R, S 및 G; 또는 A, S 및 G로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 각각 독립적으로 3개의 아미노산 R, A 및 S; R, A 및 G; R, S 및 G; 또는 A, S 및 G 중 하나에 대한 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 3개의 아미노산 R, A 및 S; R, A 및 G; R, S 및 G; 또는 A, S 및 G 각각으로의 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 4개의 아미노산 R, A, S 및 G로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 각각 독립적으로 4개의 아미노산 R, A, S 및 G 중 하나에 대한 치환으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 4개의 아미노산 R, A, S 및 G 각각으로의 치환으로 구성된다.
[0094] 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열은 (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프를 포함하고, 변형된 아미노산 서열은 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에서 하나 이상의 치환을 포함한다. 변형된 아미노산 서열은, 예를 들어, 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 10개 초과의 치환을 포함할 수 있다. 고유 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는, 예를 들어, 모티프의 28개 아미노산, 26개 아미노산, 24개 아미노산, 22개 아미노산, 20개 아미노산, 18개 아미노산, 16개 아미노산, 14개 아미노산, 12개 아미노산, 또는 10개 아미노산 이내 또는 그 이하에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환 각각은 독립적으로 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열에 대한 치환 모두는 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에 존재한다.
[0095] 고유 아미노산 서열의 (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에서의 하나 이상의 치환은, 예를 들어, 고유 아미노산 서열의 위치 143, 147, 151 및 154로부터 선택된 위치에서 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 D143, T147, E151 및 K154로부터 선택된 하나 이상의 위치에 존재하는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 D143R, T147R, E151R 및 K154R로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다.
[0096] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열의 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환을 포함한다. 변형된 아미노산 서열은, 예를 들어, 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 10개 초과의 치환을 포함할 수 있다. 고유 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는, 예를 들어, 위치 241의 28개 아미노산, 26개 아미노산, 24개 아미노산, 22개 아미노산, 20개 아미노산, 18개 아미노산, 16개 아미노산, 14개 아미노산, 12개 아미노산, 또는 10개 아미노산 이내 또는 그 이하에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환 각각은 독립적으로 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열에 대한 치환 모두는 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에 존재한다.
[0097] 고유 아미노산 서열의 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에서의 하나 이상의 치환은, 예를 들어, 고유 아미노산 서열의 위치 241에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 위치 E241에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 E241 치환을 포함한다.
[0098] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열의 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환을 포함한다. 변형된 아미노산 서열은, 예를 들어, 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 10개 초과의 치환을 포함할 수 있다. 고유 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는, 예를 들어, 위치 516의 28개 아미노산, 26개 아미노산, 24개 아미노산, 22개 아미노산, 20개 아미노산, 18개 아미노산, 16개 아미노산, 14개 아미노산, 12개 아미노산, 또는 10개 아미노산 이내 또는 그 이하에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산에서 하나 이상의 치환 각각은 독립적으로 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열에 대한 치환 모두는 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에 존재한다.
[0099] 고유 아미노산 서열의 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치에서의 하나 이상의 치환은, 예를 들어, 고유 아미노산 서열의 위치 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 하나 이상의 위치에 존재하는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다.
[0100] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 전기적으로 하전된 아미노산을 갖는 고유 아미노산 서열의 위치에서 하나 이상의 치환을 포함한다. 변형된 아미노산 서열은, 예를 들어, 아스파르트산(D), 글루탐산(E), 리신(K), 아르기닌(R) 또는 히스티딘(H)을 갖는 위치에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 전기적으로 하전된 아미노산에 대한 하나 이상의 치환 중 적어도 하나는 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 전기적으로 하전된 아미노산에 대한 하나 이상의 치환 각각은 독립적으로 R, A, S 또는 G에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 고유 아미노산 서열에 대한 치환 모두는 전기적으로 하전된 아미노산을 갖는 위치에 존재한다.
[0101] 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 전기적으로 하전된 아미노를 갖는 위치에서의 하나 이상의 치환은 K11, K73, D143, E151, K154, E241, D318, K330, K457, E425, E462, E507, E527 및 E528로부터 선택된 하나 이상의 위치에 존재하는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 하나 이상의 치환은 K11R, K73R, D143R, E151R, K154R, E241R, D318R, K330R, E425N, K457R, E462R, E507R, E527R 및 E528R로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 D143R 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열에서 유일한 치환은 D143R이다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 2의 서열이다.
[0102] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질의 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에서 정확히 2개의 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 정확히 2개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 2개의 치환은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 정확히 2개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 2개의 치환은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0103] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143에서의 치환 및 위치 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산은 위치 143에서의 치환 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 위치 D143에서의 치환 및 위치 T147, E151, K154, E241, K330R, E425N, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 위치 D143에서의 치환 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 T147, E151, K154, E241, K330R, E425N, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0104] 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R, T147R, E151R, E151A, K154R, E241R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 2개의 치환을 포함하며, 여기서 2개의 치환은 D143R, T147R, E151R, E151A, K154R, E241R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R/T147R, D143R/E151R, D143R/E241R, D143R/E425N, D143R/E507R, D143R/N519R, D143R/E527R, D143R/E528R, D143R/R151S, D143/R151G 및 D143R/E151A로부터 선택된 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 2개의 치환을 포함하며, 여기서 2개의 치환은 D143R/T147R, D143R/E151R, D143R/E241R, D143R/E425N, D143R/E507R, D143R/N519R, D143R/E527R, D143R/E528R, D143R/R151S, D143/R151G 및 D143R/E151A로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 D143R 치환 및 T147R 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열에서 유일한 치환은 D143R 치환 및 T147R 치환이다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 3의 서열이다.
[0105] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질의 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에 3개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에서 정확히 3개의 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서 3개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 정확히 3개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 3개의 치환은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서 3개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 정확히 3개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 3개의 치환은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0106] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143에서의 치환, 위치 147에서의 치환, 및 위치 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산은 위치 143에서의 치환, 위치 147에서의 치환, 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 위치 D143에서의 치환, 위치 T147에서의 치환, 및 위치 E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 위치 D143에서의 치환, 위치 T147에서의 치환, 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0107] 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된 3개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 3개의 치환을 포함하며, 여기서 3개의 치환은 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R/T147R/K330R, D143R/T147R/K154R, D143R/T147R/E241R, D143R/T147R/E507R, D143R/T147R/N519R, D143R/T147R/E527R, D143R/T147R/E528R, D143R/T147R/E151S, D143R/T147R/E151G 및 D143R/T147R/E151A로부터 선택된 3개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 3개의 치환을 포함하며, 여기서 3개의 치환은 D143R/T147R/K330R, D143R/T147R/K154R, D143R/T147R/E241R, D143R/T147R/E507R, D143R/T147R/N519R, D143R/T147R/E527R, D143R/T147R/E528R, D143R/T147R/E151S, D143R/T147R/E151G 및 D143R/T147R/E151A로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 D143R 치환, T147R 치환, 및 K330R 치환을 포함한다. 일부 구체예에서, 변형된 아미노산 서열에서 유일한 치환은 D143R 치환, T147R 치환 및 K330R 치환이다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 4의 서열이다.
[0108] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질의 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에 4개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에서 정확히 4개의 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서 4개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 정확히 4개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 4개의 치환은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서 4개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 정확히 4개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 4개의 치환은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0109] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143에서의 치환, 위치 147에서의 치환, 위치 330에서의 치환, 및 위치 151, 154, 241, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산은 위치 143에서의 치환, 위치 147에서의 치환, 위치 330에서의 치환, 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 151, 154, 241, 425, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 위치 D143에서의 치환, 위치 T147에서의 치환, K330에서의 치환, 및 위치 E151, K154, E241, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 위치 D143에서의 치환, 위치 T147에서의 치환, 위치 K330에서의 치환, 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 E151, K154, E241, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0110] 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된 4개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 4개의 치환을 포함하며, 여기서 4개의 치환은 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R/T147R/K330R/E528R, D143R/T147R/K330R/E151A 및 D143R/T147R/K330R/E527R로부터 선택된 4개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 4개의 치환을 포함하며, 여기서 4개의 치환은 D143R/T147R/K330R/E528R, D143R/T147R/K330R/E151A 및 D143R/T147R/K330R/E527R로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 D143R 치환, T147R 치환, K330R 치환, 및 E528R 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열에서 유일한 치환은 D143R 치환, T147R 치환, K330R 치환, 및 E528R 치환이다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5의 서열이다.
[0111] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질의 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에 5개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 고유 아미노산 서열에서 정확히 5개의 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서 5개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 정확히 5개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 5개의 치환은 위치 143, 147, 151, 154, 241, 330, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서 5개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 정확히 5개의 치환을 가지며, 여기서 정확히 5개의 치환은 D143, T147, E151, K154, E241, K330, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0112] 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 위치 143에서의 치환, 위치 147에서의 치환, 위치 330에서의 치환, 위치 151에서의 치환, 및 위치 154, 241, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산은 위치 143에서의 치환, 위치 147에서의 치환, 위치 330에서의 치환, 위치 151에서의 치환, 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 151, 154, 241, 504, 507, 516, 519, 527 및 528로부터 선택된 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산 서열은 위치 D143에서의 치환, 위치 T147에서의 치환, K330에서의 치환, 위치 E151에서의 치환, 및 위치 K154, E241, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 위치 D143에서의 치환, 위치 T147에서의 치환, 위치 K330에서의 치환, 위치 E151에서의 치환, 및 정확히 하나의 다른 치환을 포함하며, 여기서 정확히 하나의 다른 치환은 위치 K154, E241, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로부터 선택된 위치에 존재한다.
[0113] 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된 5개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 5개의 치환을 포함하며, 여기서 5개의 치환은 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 D143R/T147R/K330R/E151A/E527R 및 D143R/T147R/K330R/E151A/E528R로부터 선택된 5개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 경우, 변형된 아미노산은 정확히 5개의 치환을 포함하며, 여기서 5개의 치환은 D143R/T147R/K330R/E151A/E527R 및 D143R/T147R/K330R/E151A/E528R로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 D143R 치환, T147R 치환, K330R 치환, E528R 치환, 및 E151A 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열에서 유일한 치환은 D143R 치환, T147R 치환, K330R 치환, E528R 치환, 및 E151A 치환이다. 일부 구현예에서, 변형된 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 6의 서열이다.
[0114] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질은 Cas 단백질이 완전히 또는 부분적으로 뉴클레아제 불활성화된 Cas(dCas) 단백질이 되도록 추가로 변형된다. 이러한 변경 또는 변형은 뉴클레아제 활성 또는 뉴클레아제 도메인을 불활성화시키기 위해 하나 이상의 아미노산을 변경시키는 것 뿐만 아니라 뉴클레아제 활성을 나타내는 폴리펩티드 서열 또는 폴리펩티드 서열들, 즉, 뉴클레아제 도메인이 Cas14 단백질에 존재하지 않도록 뉴클레아제 활성을 나타내는 폴리펩티드 서열 또는 폴리펩티드 서열들, 즉, 뉴클레아제 도메인을 제거하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 뉴클레아제-널(null) Cas14 단백질(dCas14)은 뉴클레아제 활성을 불활성화시키도록 변형된 폴리펩티드 서열 또는 뉴클레아제 활성을 불활성화시키기 위한 폴리펩티드 서열 또는 서열들의 제거를 포함한다. dCas14 단백질은 뉴클레아제 활성이 불활성화되더라도 표적 핵산에 결합하는 능력을 보유한다. 따라서, dCas14 단백질은 핵산 결합에 필요한 폴리펩티드 서열 또는 서열들을 포함한다. 일부 구현예에서, D326 및 D510 중 하나 또는 둘 모두는 뉴클레아제 활성을 감소, 실질적으로 제거 또는 제거하는 아미노산으로 치환된다. 일부 구현예에서, D326 및 D510 중 하나 또는 둘 모두는 알라닌으로 치환된다.
[0115] 일부 구현예에서, 조작된 Cas 단백질은 전사 조절 도메인 또는 후성적 변형 도메인과 같은 효과기 도메인에 부착되거나, 이에 결합되거나, 이와 융합된다. 일부 구현예에서, 효과기 도메인은 조작된 Cas 단백질의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 효과기 도메인은 조작된 Cas 단백질의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 효과기 도메인은 세포하 국소화 신호를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포하 국소화 신호는 소기관 국소화 신호, 예를 들어, 핵 국소화 신호(NLS), 핵 외수송 신호(NES), 또는 미토콘드리아 국소화 신호이다. 일부 구현예에서, 효과기 도메인은 (i) 핵산(예를 들어, DNA 및/또는 RNA)을 절단할 수 있고/있거나, (ii) RNA 안정성에 영향을 미칠 수 있고/있거나, (iii) 뉴클레오티드를 편집할 수 있고/있거나, (iv) 전사를 활성화시킬 수 있고/있거나, (v) 전사를 억제할 수 있고/있거나, (iv) 번역을 활성화시킬 수 있고/있거나, (v) 번역을 억제할 수 있고/있거나, (vi) 핵산(예를 들어, DNA 및/또는 RNA)을 메틸화할 수 있고/있거나, (vii) 핵산(예를 들어, DNA 및/또는 RNA)을 탈메틸화시킬 수 있고/있거나, (viii) RNA 스플라이싱에 영향을 미칠 수 있고/있거나, (ix) 친화성 정제 또는 면역침전(예를 들어, FLAG, HA, 비오틴, 또는 HALO 태그)을 가능하게 할 수 있고/있거나, (x) 근접-기반 단백질 표지화 및 식별을 가능하게 할 수 있는 폴리펩티드를 포함한다.
II. 가이드 RNA
[0116] 또 다른 양태에서, 단일-가이드 RNA(sgRNA) 단백질이 제공된다. 본원에 개시된 sgRNA는 진핵 세포에서 기능하는 이의 능력의 놀라운 개선을 제공한다. sgRNA 단백질은 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열과 적어도 60% 동일한 조작된 CRISPR RNA(crRNA)/트랜스-활성화 CRISPR RNA(tracrRNA) 융합 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어, 야생형 tracrRNA 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 적어도 64%, 적어도 68%, 적어도 72%, 적어도 76%, 적어도 80%, 적어도 82%, 적어도 84%, 적어도 86%, 적어도 88%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. 범위와 관련하여, 일부 구현예에서, 조작된 crRNA/tracRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 야생형 crRNA/tracRNA 융합 뉴클레오티드 서열과 60% 내지 100%, 예를 들어, 60% 내지 82%, 63% 내지 86%, 66% 내지 90%, 70% 내지 95%, 또는 74% 내지 100% 동일하다. 일부 구현예에서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 7의 서열에 포함된다.
[0117] 일부 구현예에서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 하나 이상의 변형을 포함하고, 여기서 변형은 제공된 sgRNA의 특성에 대해 놀라운 이점을 갖는 것으로 결정된 하나 이상의 특정 규칙을 따른다. 예를 들어, 특정 변형 규칙은 진핵 세포 내에서 기능할 수 있는 sgRNA를 생산하는 이들의 능력에 대해 선택되었다. 이러한 특정 규칙에 따르면, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 변형의 전부 또는 일부는 (1) 야생형 뉴클레오티드 서열의 폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의, 예를 들어, G에 의한 치환, (2) RNA 스템-루프 헤어핀 구조에 상응하는 야생형 서열의 3' 영역의 적어도 일부의 결실, 또는 (3) 야생형 뉴클레오티드 서열의 5' 폴리-G 영역의 적어도 일부의 결실을 포함한다.
[0118] 일부 구현예에서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 하나 이상의 변형은 상기 3개의 카테고리 중 하나의 변형을 포함한다. 하나 이상의 변형은 카테고리 (1), (2) 또는 (3)인 하나의 카테고리에서의 변형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 변형은 카테고리 (1), (2) 또는 (3)인 하나의 카테고리에서의 변형으로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 변형은 2개의 카테고리 (1) 및 (2), (1) 및 (3), 또는 (2) 및 (3) 각각에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 변형은 2개의 카테고리 (1) 및 (2), (1) 및 (3), 또는 (2) 및 (3) 각각에서의 변형으로 구성된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 변형은 3개의 카테고리 (1), (2) 및 (3) 각각에서의 변형을 포함한다.
[0119] 일부 구현예에서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 서열의 3' 말단에 근접한 폴리-U 영역을 포함한다. 폴리-U 영역은, 예를 들어, 4개의 우라실 뉴클레오티드, 5개의 우라실 뉴클레오티드, 6개의 우라실 뉴클레오티드, 7개의 우라실 뉴클레오티드, 8개의 우라실 뉴클레오티드, 또는 8개 초과의 우라실 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 sgRNA의 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의 치환을 포함하며, 여기서 각각의 치환은 독립적으로 G에 대한 것이다. 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 폴리-U 영역의 단지 하나의 우라실 뉴클레오티드의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 2개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 3개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 4개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 5개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 6개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 7개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환, 폴리-U 영역의 단지 8개의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로이 치환, 또는 폴리-U 영역의 8개 초과의 우라실 뉴클레오티드 각각의 G로의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리-U 영역의 각각의 우라실 뉴클레오티드는 G로 치환된다. 일부 구현예에서, 폴리-U 영역에서의 치환은 인접한다. 일부 구현예에서, 폴리-U 영역에서의 치환은 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 8의 서열을 포함한다.
[0120] 일부 구현예에서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 RNA 스템-루프 헤어핀 구조에 상응하는 3' 영역을 포함하고, 제공된 sgRNA의 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 3' 영역의 적어도 일부의 결실을 포함한다. 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열의 생성에서 결실된 RNA 헤어핀 구조에 상응하는 3' 야생형 crRNA/tracrRNA 영역의 양은, 예를 들어, 1% 내지 100%, 예를 들어, 1% 내지 60%, 10% 내지 70%, 20% 내지 80%, 30% 내지 90%, 또는 40% 내지 100%일 수 있다. 상한과 관련하여, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열의 생성에서 결실된 RNA 헤어핀 구조에 상응하는 3' 야생형 crRNA/tracrRNA 영역의 양은 100% 미만, 예를 들어, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만일 수 있다. 하한과 관련하여, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열의 생성에서 결실된 RNA 헤어핀 구조에 상응하는 3' 야생형 crRNA/tracrRNA 영역의 양은, 예를 들어, 적어도 1%, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%일 수 있다. 일부 구현예에서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 유일한 변형은 RNA 헤어핀 구조에 상응하는 3' 영역의 적어도 일부의 결실이다. 일부 구현예에서, 조작된 crRNA/tracrRNA 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 9의 서열을 포함한다.
[0121] 일부 구현예에서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 서열의 5' 말단에 근접한 폴리-G 영역을 포함한다. 폴리-G 영역은, 예를 들어, 3개의 구아닌 뉴클레오티드, 4개의 구아닌 뉴클레오티드, 5개의 구아닌 뉴클레오티드, 6개의 구아닌 뉴클레오티드, 7개의 구아닌 뉴클레오티드, 또는 7개 초과의 우라실 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 sgRNA의 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 폴리-G 영역의 적어도 하나의 구아닌의 결실을 포함한다. 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 폴리-G 영역의 단지 하나의 구아닌 뉴클레오티드, 폴리-G 영역의 단지 2개의 구아닌 뉴클레오티드, 폴리-G 영역의 단지 3개의 구아닌 뉴클레오티드, 폴리-G 영역의 단지 4개의 구아닌 뉴클레오티드, 폴리-G 영역의 단지 5개의 구아닌 뉴클레오티드, 폴리-G 영역의 단지 6개의 구아닌 뉴클레오티드, 폴리-G 영역의 단지 7개의 구아닌 뉴클레오티드, 또는 폴리-G의 7개 초과의 구아닌 뉴클레오티드의 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리-G 영역의 각각의 구아닌 뉴클레오티드는 결실된다. 일부 구현예에서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 10의 서열을 포함한다.
[0122] 일부 구현예에서, 제공된 sgRNA는 5'-TTTR-3' 뉴클레오티드 서열을 갖는 5' 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)에 상응하는 스페이서 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 sgRNA와 회합된 표적 핵산은 dsDNA이다. 이러한 구현예에서, dsDNA-표적화 특이성은 적어도 부분적으로 2개의 파라미터에 의해 결정된다: 표적 dsDNA에서 프로토스페이서를 표적화하는 sgRNA 스페이서(비-상보적 DNA 가닥 상의 sgRNA 스페이서에 상응하는 표적 dsDNA의 서열) 및 비-상보적 DNA 가닥 상의 프로토스페이서의 바로 5'(상류)에 위치한 짧은 PAM 서열. 일부 구현예에서, PAM은 5'-TTTG-3' 또는 5'-TTTA-3'이다. 일부 구현예에서, PAM은 5'-TTTG-3'이다. 일부 구현예에서, PAM은 5'-TTTA-3'이다.
III. 핵산
[0123] 또 다른 양태에서, 핵산 서열이 제공되며, 여기서 핵산 서열은 본원에 개시되고 상기 추가로 상세히 설명된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것, 또는 본원에 개시되고 상기 추가로 상세히 설명된 sgRNA 분자 중 임의의 것을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 핵산 서열은 DNA를 포함하거나 이로 구성된다. 일부 구현예에서, 핵산 서열은 RNA, 예를 들어, mRNA를 포함하거나 이로 구성된다.
IV. 벡터
[0124] 또 다른 양태에서, 벡터가 제공되며, 여기서 벡터는 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 본원에 개시된 sgRNA 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 본원에 개시된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열, 및 본원에 개시된 sgRNA 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다.
[0125] 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵 국소화 신호는 SV40 NLS를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵 국소화 신호는 c-Myc NLS를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵 국소화 신호는 SV40 NLS 및 c-Myc NLS 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵 국소화 신호는 SV40 NLS의 2개 이상의 카피를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵 국소화 신호는 c-Myc NLS의 2개 이상의 카피를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵 국소화 신호는 SV40 NLS의 하나 이상의 카피, 예를 들어, 2개 이상의 카피 및 c-Myc NLS의 하나 이상의 카피, 예를 들어, 2개 이상의 카피 둘 모두를 포함한다.
[0126] 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 각각 독립적으로 전사 활성제를 인코딩하는 하나 이상의 추가적인 핵산 서열을 포함한다. 제공된 벡터와 함께 사용하기에 적합한 전사 활성제는 VP64 전사 활성제, 3부분으로 된(tripartite) VP64-p65-Rta(VPR) 전사 활성제, p300 전사 활성제, TET1 전사 활성제, TET2 전사 활성제, HSF1 전사 활성제, NFAT 전사 활성제, NFkB 전사 활성제, PRDM 전사 활성제, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0127] 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 각각 독립적으로 전사 억제제를 인코딩하는 하나 이상의 추가적인 핵산 서열을 포함한다. 제공된 벡터와 함께 사용하기에 적합한 전사 억제제는 KRAB 전사 억제제, 2부분으로 된(bipartite) KRAB-DNMT3L(KL) 전사 억제제, 3부분으로 된 KRAB-DNMT3A-DNMT3L(KAL) 전사 억제제, SID 전사 억제제, HP1 전사 억제제, EZH2 전사 억제제, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0128] 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 2개 이상의 리포터 유전자 또는 내인성 유전자의 동시 활성화 또는 억제를 가능하게 하도록 구성된 하나 이상의 sgRNA를 포함한다.
[0129] 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 염기 편집기를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 프라임 편집기를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 형광 단백질을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 벡터는 바이러스 벡터이다. 제공된 벡터는, 예를 들어, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 벡터일 수 있다.
V. 시스템
[0130] 또 다른 양태에서, Cas 단백질 및 sgRNA를 포함하는 시스템, 예를 들어, 리보뉴클레오티드 복합체가 제공된다. 일부 구현예에서, 제공된 시스템의 Cas 단백질은 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것이다. 일부 구현예에서, 제공된 시스템의 sgRNA는 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 sgRNA 분자 중 임의의 것이다. 일부 구현예에서, 제공된 시스템은 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시된 Cas 단백질, 및 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시된 sgRNA 분자 둘 모두를 포함한다.
[0131] 또 다른 양태에서, Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 및 sgRNA를 인코딩하는 핵산을 포함하는 시스템이 제공된다. 일부 구현예에서, Cas 단백질을 인코딩하는 핵산은 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 것 중 임의의 것이다. 일부 구현예에서, sgRNA를 인코딩하는 핵산은 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 것 중 임의의 것이다. 일부 구현예에서, 제공된 시스템은 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시된 바와 같은 Cas 단백질을 각각 독립적으로 인코딩하는 핵산, 및 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시된 바와 같은 sgRNA 분자를 각각 독립적으로 인코딩하는 핵산 둘 모두를 포함한다.
[0132] 일반적으로, 제공된 시스템은 DNA 분자 또는 RNA 분자에 존재할 수 있는 표적 서열의 부위에서 Cas 단백질 및 sgRNA를 포함하는 핵산-표적화 복합체의 형성을 촉진하는 요소를 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 용어 "표적 서열"은 sgRNA에서 가이드 서열(본원에서 "스페이서" 또는 "스페이서 서열"로도 지칭됨)이 상보성을 갖도록 설계된 서열을 지칭하며, 여기서 표적 서열과 sgRNA 사이의 하이브리드화는 표적 서열로의 Cas 단백질의 국소화를 가능하게 한다. 표적 서열과 sgRNA 사이의 하이브리드화를 가능하게 하기에 충분한 상보성이 있다면, 완전한 상보성은 반드시 요구되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 표적 서열은 세포의 핵 또는 세포질에 위치한다. 일부 구현예에서, 표적 서열은 진핵 세포, 예를 들어, 미토콘드리아 또는 엽록체의 소기관 내에 있을 수 있다.
[0133] 일부 구현예에서, 표적 뉴클레오티드 서열은 유전자 서열에 존재한다. 일부 구현예에서, 표적 뉴클레오티드 서열은 유전자의 프로모터 영역에 존재하고, 유전자의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 뉴클레오티드 서열은 유전자의 5' UTR 영역에 존재하고, 유전자의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 뉴클레오티드 서열은 유전자의 5' UTR/RBS 영역에 존재하고, 유전자의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 뉴클레오티드 서열은 유전자의 코딩 영역에 존재하고, 유전자의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 존재할 수 있다.
[0134] 일부 구현예에서, 제공된 시스템의 하나 이상의 요소의 발현을 구동하는 하나 이상의 벡터는 시스템의 요소의 발현이 숙주 세포의 하나 이상의 표적 서열 부위에서 핵산-표적화 복합체의 형성을 지시하도록 숙주 세포 내로 도입된다. 예를 들어, Cas 단백질 및 sgRNA는 각각 별도의 벡터 상의 별도의 조절 요소에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 대안적으로, 동일하거나 상이한 조절 요소로부터 발현된 요소 중 둘 이상은 단일 벡터에서 조합될 수 있고, 하나 이상의 추가 벡터는 제1 벡터에 포함되지 않은 시스템의 임의의 성분을 제공한다. 단일 벡터로 조합된 시스템 요소는 임의의 적합한 배향으로 배열될 수 있고, 예를 들어, 하나의 요소는 제2 요소에 대해 5'(이의 "상류")에 위치하거나 제2 요소에 대해 3'(이의 "하류")에 위치한다. 한 요소의 코딩 서열은 제2 요소의 코딩 서열의 동일 또는 반대 가닥에 위치할 수 있고, 동일하거나 반대 방향으로 배향될 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 프로모터는 Cas 단백질 및 sgRNA를 인코딩하는 전사체의 발현을 구동한다. 일부 구현예에서, Cas 단백질 및 sgRNA는 동일한 프로모터에 작동 가능하게 연결되고 그로부터 발현된다.
VI. 약학적 조성물
[0135] 또 다른 양태에서, 약학적 조성물이 제공된다. 제공된 약학적 조성물은 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 sgRNA 분자 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 핵산 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 벡터 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 시스템 중 임의의 것을 포함한다.
[0136] 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 투여, 예를 들어, 포유동물에 투여하기에 적합한 제형에 희석제, 애쥬번트 또는 담체 중 하나 이상을 포함한다. 적합한 희석제, 애쥬번트 또는 담체는, 예를 들어, 지질, 예를 들어, 리포솜, 예를 들어, 리포솜 덴드리머; 액체, 예를 들어, 물 및 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것들, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참기름 등; 검 아카시아; 젤라틴; 전분 페이스트; 탈크; 케라틴; 콜로이드 실리카; 우레아 등을 포함할 수 있다. 적합한 희석제의 추가 예는 증류수, 완충수, 생리 식염수, PBS, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 및 행크 용액을 포함한다. 약학적 조성물은 또한 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 습윤제 및 세제와 같은 생리학적 조건을 근사화하기 위한 추가 물질을 포함할 수 있다. 또한, 보조제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 대안적으로 또는 추가로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체, 및 에어로졸의 제조물로 제형화될 수 있다.
[0137] 제공된 약학적 조성물은 또한, 예를 들어, 항산화제와 같은 다양한 안정화제 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 약학적 조성물이 폴리펩티드를 포함하는 경우, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 생체내 안정성을 향상시키거나, 그렇지 않으면 이의 약리학적 특성을 향상시키는(예를 들어, 폴리펩티드의 반감기를 증가시키고/시키거나, 이의 독성을 감소시키고/감소시키거나, 용해도 또는 흡수를 향상시키는) 다양한 널리 공지된 화합물과 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 변형 또는 착화제의 예는 설페이트, 글루코네이트, 시트레이트, 및 포스페이트를 포함한다. 조성물의 핵산 또는 폴리펩티드는 또한 이들의 생체내 속성을 향상시키는 분자와 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 분자는, 예를 들어, 탄수화물, 폴리아민, 아미노산, 다른 펩티드, 이온(예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 망간), 및 지질을 포함한다.
VII. 핵산 조절 방법
[0138] 또 다른 양태에서, 세포에서 하나 이상의 표적 핵산을 조절하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 세포를 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 조작된 Cas 단백질 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 sgRNA 분자 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 핵산 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 벡터 중 임의의 것; 하나 이상, 예를 들어, 2개 이상의 본원에 개시되고 상기에서 추가로 상세히 설명된 바와 같은 시스템 중 임의의 것; 또는 이들의 임의의 조합과 접촉시키는 것을 포함한다.
[0139] 일부 구현예에서, 제공된 방법은 세포에서 하나 이상의 표적 핵산의 선택적 조절을 초래한다. 예를 들어, 선택적 조절은 임의의 비-표적 핵산을 실질적으로 조절하지 않으면서 접촉의 부재 하의 표적 핵산의 조절 수준과 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 90% 초과만큼 하나 이상의 표적 핵산을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택적 조절은 임의의 비-표적 핵산을 10% 미만, 예를 들어, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만만큼 조절하는 것을 포함한다.
[0140] 일부 구현예에서, 제공된 방법은 하나 이상의 표적 핵산의 전사의 조절을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 표적 DNA의 전사의 증가 또는 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 표적화된 유전자-코딩 RNA(단백질-인코딩 mRNA) 및/또는 표적화된 비-코딩 RNA(예를 들어, tRNA, rRNA, snoRNA, siRNA, miRNA, 긴 ncRNA 등)의 전사를 제어하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 DNA와 관련된 폴리펩티드(예를 들어, 히스톤)를 변형시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 효소 활성, 예를 들어, 메틸트랜스퍼라제 활성, 데메틸라제 활성, 아세틸트랜스퍼라제 활성, 데아세틸라제 활성, 키나제 활성, 포스파타제 활성, 유비퀴틴 리가제 활성(예를 들어, 유비퀴틴화 활성), 탈유비퀴틴화 활성, 아데닐화 활성, 탈아데닐화 활성, 수모화 활성, 탈수모화 활성, 리보실화 활성, 탈리보실화 활성, 미리스토일화 활성, 탈미리스토일화 활성 글리코실화 활성(예를 들어, GlcNAc 트랜스퍼라제로부터) 또는 탈글리코실화 활성을 포함한다. 본원에 열거된 효소 활성은 단백질에 대한 공유 변형을 촉매한다. 이러한 변형은 표적 단백질의 안정성 또는 활성을 변경시키는 것으로 당 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 키나제 활성으로 인한 인산화는 표적 단백질에 따라 단백질 활성을 자극하거나 침묵시킬 수 있다). 단백질 표적으로서 특히 흥미로운 것은 히스톤이다. 히스톤 단백질은 DNA에 결합하여 뉴클레오솜으로 알려진 복합체를 형성하는 것으로 당 분야에 공지되어 있다. 히스톤은 (예를 들어, 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화, 인산화에 의해) 변형되어 주변 DNA에서 구조적 변화를 유도함으로써, 전사 인자, 폴리머라제 등과 같은 상호작용 인자에 대한 DNA의 잠재적으로 큰 부분의 접근성을 제어할 수 있다. 단일 히스톤은 많은 상이한 방식 및 많은 상이한 조합으로 변형될 수 있다(예를 들어, 히스톤 3의 리신 27, H3K27의 트리메틸화는 억제된 전사의 DNA 영역과 관련이 있는 반면, 히스톤 3의 리신 4, H3K4의 트리메틸화는 활성 전사의 DNA 영역과 관련이 있다).
[0141] 일부 구현예에서, 제공된 방법은 하나 이상의 표적 핵산의 번역의 조절을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 표적 RNA 분자의 번역을 조절한다.
[0142] 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 진핵 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 동물 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 포유동물 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 인간 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 줄기 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 혈액 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 면역 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 식물 세포인 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 생체 내에 존재하는 세포에 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산은 오가노이드의 일부인 세포에 있다.
[0143] 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 활성화시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 억제하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 편집하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 프라이머를 편집하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 닉킹(nicking)하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 표지화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 시공간 위치를 변경시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 메틸화를 변경시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 아세틸화를 변경시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나와 관련된 적어도 하나의 히스톤 또는 뉴클레오솜의 아세틸화를 변경시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 핵산의 조절은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나와 관련된 적어도 하나의 히스톤 또는 뉴클레오솜의 메틸화를 변경시키는 것을 포함한다.
VIII. 치료 방법
[0144] 또 다른 양태에서, 대상체에서 장애, 예를 들어, 유전적 장애를 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에 개시되고 상기 추가로 상세히 설명된 약학적 조성물 중 임의의 것의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여된 양은 장애와 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 투여된 양은 하나 이상의 표적 핵산에서 하나 이상의 돌연변이를 교정하기에 충분하다.
[0145] 제공된 방법으로 치료하기에 적합한 장애는 X-관련 중증 조합 면역 결핍, 겸상적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 혈우병, 신생물, 암, 연령-관련 황반 변성, 정신분열병, 트리뉴클레오티드 반복 장애, 취약 X 증후군, 프리온-관련 장애, 근위축성 측삭 경화증, 약물 중독, 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 혈액 및 응고 질환 또는 장애, 염증, 안면견갑상완 근이영양증, 색소성 망막염, 레버 선천적 흑암시, 녹내장, 면역-관련 질환 또는 장애, 대사 질환 및 장애, 간 질환 및 장애, 신장 질환 및 장애, 근육/골격 질환 및 장애, 신경계 및 신경 질환 및 장애, 심혈관 질환 및 장애, 폐 질환 및 장애, 및 안구 질환 및 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0146] 또한 대상체에서 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에 개시되고 상기 추가로 상세히 설명된 약학적 조성물 중 임의의 것의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여된 양은 감염과 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 투여된 양은 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 절단하거나 닉킹하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 감염원은 바이러스이다.
[0147] 일부 구현예에서, 제공된 방법 중 임의의 것의 투여는 바이러스, 나노입자, 리포솜, 마이셀, 바이로솜, 핵산 복합체, 단백질-RNA 컨쥬게이트, 및 이들의 조합을 사용하는 전달 시스템을 통해 이루어진다. 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 기관내, 안내 등의 투여를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 활성제는 투여 후 전신일 수 있거나, 국소 투여, 벽내 투여, 또는 이식 부위에서 활성 용량을 유지하도록 작용하는 임플란트의 사용에 의해 국소화될 수 있다. 활성제는 즉각적인 활성을 위해 제형화될 수 있거나, 지속 방출을 위해 제형화될 수 있다.
[0148] 일부 구현예에서, 제공된 방법 중 임의의 것의 투여는 단일 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통해 이루어진다. 일부 구현예에서, 투여는 이중 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통해 이루어진다.
[0149] 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 일반적으로 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 경우에, 대상체는 환자이다. 포유동물은 뮤린, 유인원, 인간, 농장 동물, 스포츠 동물, 및 애완동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 제공된 방법 중 임의의 것의 대상체는 인간이다.
IX. 구현예
[0150] 하기 구현예가 고려된다. 특징 및 구현예의 모든 조합이 고려된다.
[0151] 구현예 1: 진핵 세포에서 기능성인 조작된 클러스터링된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat; CRISPR)-관련(Cas) 단백질로서, 상기 Cas 단백질이 야생형 Cas 단백질의 고유 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 변형된 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 고유 아미노산 서열이 700개 미만의 아미노산의 길이를 갖고 (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프를 포함하고; 변형된 아미노산 서열이 고유 아미노산 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하고, 여기서 하나 이상의 치환 중 적어도 하나가 (1) (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산의 위치, (2) 고유 아미노산 서열의 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산의 위치, (3) 고유 아미노산 서열의 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산의 위치, 또는 (4) 고유 아미노산 서열에서 전기적으로 하전된 아미노산을 갖는 위치에 존재하는, 조작된 Cas 단백질.
[0152] 구현예 2: 구현예 1에 있어서, 하나 이상의 치환 중 적어도 하나가 아르기닌(R), 알라닌(A), 세린(S) 및 글리신(G)으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로의 치환인 구현예.
[0153] 구현예 3: 구현예 1에 있어서, 야생형 Cas 단백질이 유형 V Cas 단백질인 구현예.
[0154] 구현예 4: 구현예 1에 있어서, 야생형 Cas 단백질이 야생형 V-F(Cas14 또는 Cas 12f) 단백질 또는 야생형 V-J(CasФ 또는 Cas 12J) 단백질인 구현예.
[0155] 구현예 5: 구현예 1에 있어서, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 구현예.
[0156] 구현예 6: 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, K11, K73, T147, E151, K154, E241, D318, K330, K457, E425, E462, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 구현예.
[0157] 구현예 7: 구현예 6에 있어서, 치환이 D143R, K11R, K73R, T147R, E151R, K154R, E241R, D318R, K330R, E425N, K457R, E462R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0158] 구현예 8: 구현예 7에 있어서, 치환이 D143R, T147R, E151R 및 E241R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0159] 구현예 9: 구현예 6 내지 8 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 2개의 치환을 포함하는 구현예.
[0160] 구현예 10: 구현예 9에 있어서, 2개의 치환이 D143에 치환 및 T147, E151, K154, E241, K330R, E425N, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 구현예.
[0161] 구현예 11: 구현예 9 또는 구현예 10에 있어서, 2개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, K154R, E241R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0162] 구현예 12: 구현예 11에 있어서, 2개의 치환이 D143R/T147R, D143R/E151R, D143R/E241R, D143R/E425N, D143R/E507R, D143R/N519R, D143R/E527R, D143R/E528R, D143R/R151S, D143/R151G 및 D143R/E151A로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0163] 구현예 13: 구현예 9 내지 12 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 3개의 치환을 포함하는 구현예.
[0164] 구현예 14: 구현예 13에 있어서, 3개의 치환이 D143 및 T147에 치환 및 E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 구현예.
[0165] 구현예 15: 구현예 13 또는 구현예 14에 있어서, 3개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0166] 구현예 16: 구현예 15에 있어서, 3개의 치환이 D143R/T147R/K330R, D143R/T147R/K154R, D143R/T147R/E241R, D143R/T147R/E507R, D143R/T147R/N519R, D143R/T147R/E527R, D143R/T147R/E528R, D143R/T147R/E151S, D143R/T147R/E151G 및 D143R/T147R/E151A로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0167] 구현예 17: 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 4개의 치환을 포함하는 구현예.
[0168] 구현예 18: 구현예 17에 있어서, 4개의 치환이 D143, T147 및 K330에 치환 및 E151, K154, E241, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 구현예.
[0169] 구현예 19: 구현예 17 또는 구현예 18에 있어서, 4개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0170] 구현예 20: 구현예 19에 있어서, 4개의 치환이 D143R/T147R/K330R/E528R, D143R/T147R/K330R/E151A 및 D143R/T147R/K330R/E527R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0171] 구현예 21: 구현예 17 내지 20 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 5개의 치환을 포함하는 구현예.
[0172] 구현예 22: 구현예 21에 있어서, 5개의 치환이 D143, T147, K330, E151에 치환 및 K154, E241, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 구현예.
[0173] 구현예 23: 구현예 21 또는 구현예 22에 있어서, 5개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, K154R, E241R, K330R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0174] 구현예 24: 구현예 23에 있어서, 5개의 치환이 D143R/T147R/K330R/E151A/E528R 및 D143R/T147R/K330R/E151A/E527R로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0175] 구현예 25: 구현예 1 내지 24 중 어느 하나의 구현예에 있어서, Cas 단백질이 완전히 또는 부분적으로 뉴클레아제 불활성화된 Cas(dCas) 단백질인 구현예.
[0176] 구현예 26: 구현예 1에 있어서, 변형된 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 구현예.
[0177] 구현예 27: 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열과 적어도 60% 동일한 조작된 CRISPR RNA(crRNA)/트랜스-활성화 CRISPR RNA(tracrRNA) 융합 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단일-가이드 RNA(sgRNA)로서, 여기서 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 (1) RNA 스템-루프 헤어핀 구조에 상응하는 3' 영역, (2) 3' 영역에 근접한 폴리-U 영역, 및 (3) 5' 폴리-G 영역을 포함하고; 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 하나 이상의 변형을 포함하고, 변형이 폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의 치환, 3' 영역의 적도 일부의 결실, 및 5' 폴리-G 영역의 적어도 일부의 결실로 구성된 군으로부터 선택되는, sgRNA.
[0178] 구현예 28: 구현예 27에 있어서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 7의 서열인 구현예.
[0179] 구현예 29: 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의 G로의 치환을 포함하는 구현예.
[0180] 구현예 30: 구현예 29에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 8의 서열을 포함하는 구현예.
[0181] 구현예 31: 구현예 29에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 3' 영역의 적어도 일부의 결실을 포함하는 구현예.
[0182] 구현예 32: 구현예 31에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 9의 서열을 포함하는 구현예.
[0183] 구현예 33: 구현예 31에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 5' 폴리-G 영역의 적어도 일부의 결실을 포함하는 구현예.
[0184] 구현예 34: 구현예 33에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 10의 서열을 포함하는 구현예.
[0185] 구현예 35: 구현예 27 내지 34 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 5'-TTTR-3' 뉴클레오티드 서열을 갖는 5' 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)에 상응하는 스페이서 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0186] 구현예 36: 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 구현예의 조작된 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 서열.
[0187] 구현예 37: 구현예 27 내지 35 중 어느 하나의 구현예의 sgRNA를 인코딩하는 핵산 서열.
[0188] 구현예 38: 구현예 36의 핵산 및 구현예 37의 핵산 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 벡터.
[0189] 구현예 39: 구현예 38에 있어서, 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 추가로 포함하는 구현예.
[0190] 구현예 40: 구현예 39에 있어서, 하나 이상의 핵 국소화 신호가 SV40 NLS 및 c-Myc NLS 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 구현예.
[0191] 구현예 41: 구현예 38 내지 40 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 각각이 독립적으로 전사 또는 후성적 변형 활성제를 인코딩하는 하나 이상의 추가의 핵산 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0192] 구현예 42: 구현예 41에 있어서, 하나 이상의 전사 또는 후성적 변형 활성제가 VP64 전사 활성제, 3부분으로 된 VP64-p65-Rta(VPR) 전사 활성제, p300 전사 활성제, TET1 전사 활성제, TET2 전사 활성제, NFAT 전사 활성제, NFkB 전사 활성제, 및 PRDM 전사 활성제 중 하나 이상을 포함하는 구현예.
[0193] 구현예 43: 구현예 38 내지 42 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 각각이 독립적으로 전사 또는 후성적 변형 억제제를 인코딩하는 하나 이상의 추가의 핵산 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0194] 구현예 44: 구현예 43에 있어서, 하나 이상의 전사 또는 후성적 변형 억제제가 KRAB 전사 억제제, DNMT3A DNA 메틸트랜스퍼라제, DNMT3B DNA 메틸트랜스퍼라제, DNMT3L DNA 메틸트랜스퍼라제, 2부분으로 된 KRAB-DNMT3A(KA) 억제제, 2부분으로 된 KRAB-DNMT3L(KL) 억제제, 3부분으로 된 KRAB-DNMT3A-DNMT3L(KAL) 억제제, SID 전사 억제제, EZH2 전사 억제제, HP1 이종염색질 단백질, Gli3 전사 억제제, 및 MBD3 전사 억제제 중 하나 이상을 포함하는 구현예.
[0195] 구현예 45: 구현예 38 내지 44 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 각각이 독립적으로 염기 편집기를 인코딩하는 하나 이상의 추가의 핵산 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0196] 구현예 46: 구현예 38 내지 45 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 각각이 독립적으로 프라임 편집기를 인코딩하는 하나 이상의 추가의 핵산 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0197] 구현예 47: 구현예 38 내지 46 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 각각이 독립적으로 형광 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 추가의 핵산 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0198] 구현예 48: 구현예 38 내지 47 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 각각이 독립적으로 레트론(retron) 요소를 인코딩하는 하나 이상의 추가의 핵산 서열을 추가로 포함하는 구현예.
[0199] 구현예 49: 구현예 38 내지 48 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 벡터가 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 벡터인 구현예.
[0200] 구현예 50: 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 구현예의 조작된 Cas 단백질; 및 sgRNA를 포함하는 시스템.
[0201] 구현예 51: Cas 단백질; 및 구현예 27 내지 35 중 어느 하나의 구현예의 sgRNA를 포함하는 시스템.
[0202] 구현예 52: 구현예 51에 있어서, Cas 단백질이 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 구현예의 조작된 Cas 단백질인 구현예.
[0203] 구현예 53: 구현예 36의 핵산 서열; 및 sgRNA를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 시스템.
[0204] 구현예 54: Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 서열; 및 구현예 37의 핵산 서열을 포함하는 시스템.
[0205] 구현예 55: 구현예 54에 있어서, Cas 단백질을 인코딩하는 핵산이 구현예 36의 핵산 서열인 구현예.
[0206] 구현예 56: 세포에서 하나 이상의 표적 핵산을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 구현예의 조작된 Cas 단백질, 구현예 27 내지 35 중 어느 하나의 구현예의 sgRNA, 구현예 36 또는 구현예 37 중 어느 하나의 구현예의 핵산, 구현예 38 내지 49 중 어느 하나의 구현예의 벡터, 또는 구현예 50 내지 55 중 어느 하나의 구현예의 시스템과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
[0207] 구현예 57: 구현예 56에 있어서, 세포가 진핵 세포인 구현예.
[0208] 구현예 58: 구현예 57에 있어서, 진핵 세포가 동물 세포인 구현예.
[0209] 구현예 59: 구현예 58에 있어서, 동물 세포가 포유동물 세포인 구현예.
[0210] 구현예 60: 구현예 59에 있어서, 포유동물 세포가 인간 세포인 구현예.
[0211] 구현예 61: 구현예 57 내지 60 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 세포가 줄기 세포인 구현예.
[0212] 구현예 62: 구현예 57 내지 61 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 세포가 혈액 세포인 구현예.
[0213] 구현예 63: 구현예 57 내지 62 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 세포가 면역 세포인 구현예.
[0214] 구현예 64: 구현예 57에 있어서, 세포가 식물 세포인 구현예.
[0215] 구현예 65: 구현예 56 내지 64 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 세포가 생체 내 존재하는 구현예.
[0216] 구현예 66: 구현예 56 내지 64 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 세포가 오가노이드의 일부인 구현예.
[0217] 구현예 67: 구현예 56 내지 66 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 활성화시키는 것을 포함하는 구현예.
[0218] 구현예 68: 구현예 56 내지 67 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 억제하는 것을 포함하는 구현예.
[0219] 구현예 69: 구현예 56 내지 68 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 편집하는 것을 포함하는 구현예.
[0220] 구현예 70: 구현예 56 내지 69 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 프라이머를 편집하는 것을 포함하는 구현예.
[0221] 구현예 71: 구현예 69 또는 구현예 70에 있어서, 편집이 적어도 하나의 표적 핵산을 닉킹하는 것을 포함하는 구현예.
[0222] 구현예 72: 구현예 69 또는 구현예 70에 있어서, 편집이 하나 이상의 유전자 녹아웃을 수행하는 것을 포함하는 구현예.
[0223] 구현예 73: 구현예 69 또는 구현예 70에 있어서, 편집이 하나 이상의 유전자 녹인을 수행하는 것을 포함하는 구현예.
[0224] 구현예 74: 구현예 69 또는 구현예 70에 있어서, 편집이 하나 이상의 염기 치환을 수행하는 것을 포함하는 구현예.
[0225] 구현예 75: 구현예 56 내지 74 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 유전체 DNA를 절단하는 것을 포함하는 구현예.
[0226] 구현예 76: 구현예 75에 있어서, 조절이 유전체 DNA를 돌연변이시키는 것을 추가로 포함하는 구현예.
[0227] 구현예 77: 구현예 76에 있어서, 돌연변이가 하나 이상의 삽입, 하나 이상의 결실, 하나 이상의 치환, 또는 이들의 조합을 포함하는 구현예.
[0228] 구현예 78: 구현예 56 내지 77 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 표지화하는 것을 포함하는 구현예.
[0229] 구현예 79: 구현예 56 내지 78 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 세포 내의 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 시공간 위치를 변경시키는 것을 포함하는 구현예.
[0230] 구현예 80: 구현예 56 내지 79 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 메틸화를 변경시키는 것을 포함하는 구현예.
[0231] 구현예 81: 구현예 56 내지 80 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 아세틸화를 변경시키는 것을 포함하는 구현예.
[0232] 구현예 82: 구현예 56 내지 81 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나와 관련된 적어도 하나의 히스톤 또는 뉴클레오솜의 아세틸화를 변경시키는 것을 포함하는 구현예.
[0233] 구현예 83: 구현예 56 내지 82 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나와 관련된 적어도 하나의 히스톤 또는 뉴클레오솜의 메틸화를 변경시키는 것을 포함하는 구현예.
[0234] 구현예 84: 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 구현예의 조작된 Cas 단백질, 구현예 27 내지 35 중 어느 하나의 구현예의 sgRNA, 구현예 36 또는 구현예 37의 핵산, 구현예 38 내지 49 중 어느 하나의 구현예의 벡터, 또는 구현예 50 내지 55 중 어느 하나의 구현예의 시스템을 포함하는 약학적 조성물.
[0235] 구현예 85: 구현예 84에 있어서, 치료적 유효량의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 구현예.
[0236] 구현예 86: 대상체에서 유전적 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에게 구현예 84 또는 구현예 85의 약학적 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 유전적 장애와 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분한, 방법.
[0237] 구현예 87: 구체예 86에 있어서, 양이 하나 이상의 표적 핵산에서 하나 이상의 돌연변이를 교정하기에 충분한 구현예.
[0238] 구현예 88: 구현예 86 또는 구현예 87에 있어서, 유전적 장애가 X-관련 중증 조합 면역 결핍, 겸상적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 혈우병, 신생물, 암, 연령-관련 황반 변성, 정신분열병, 트리뉴클레오티드 반복 장애, 취약 X 증후군, 프리온-관련 장애, 근위축성 측삭 경화증, 약물 중독, 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 혈액 및 응고 질환 또는 장애, 염증, 안면견갑상완 근이영양증, 색소성 망막염, 레버 선천적 흑암시, 녹내장, 면역-관련 질환 또는 장애, 대사 질환 및 장애, 간 질환 및 장애, 신장 질환 및 장애, 근육/골격 질환 및 장애, 신경계 및 신경 질환 및 장애, 심혈관 질환 및 장애, 폐 질환 및 장애, 및 안구 질환 및 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예.
[0239] 구현예 89: 구체예 86 내지 88 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 투여가 바이러스, 나노입자, 리포솜, 마이셀, 바이로솜, 핵산 복합체, 단백질-RNA 컨쥬게이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 전달 시스템을 통한 것인 구현예.
[0240] 구현예 90: 구현예 89에 있어서, 투여가 단일 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 구현예.
[0241] 구현예 91: 구현예 89에 있어서, 투여가 이중 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 구현예.
[0242] 구현예 92: 구현예 86 내지 91 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체가 인간인 구현예.
[0243] 구현예 93: 대상체에서 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에게 구현예 84 또는 구현예 85의 약학적 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 감염과 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분한, 방법.
[0244] 구현예 94: 구현예 93에 있어서, 하나 이상의 표적 핵산이 감염을 유발하는 감염원의 핵산인 구현예.
[0245] 구현예 95: 구현예 94에 있어서, 양이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 절단하거나 닉킹하기에 충분한 구현예.
[0246] 구현예 96: 구현예 94 또는 구현예 95에 있어서, 감염원이 바이러스인 구현예.
[0247] 구현예 97: 구현예 93 내지 96 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 투여가 바이러스, 나노입자, 리포솜, 마이셀, 바이로솜, 핵산 복합체, 단백질-RNA 컨쥬게이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 전달 시스템을 통한 것인 구현예.
[0248] 구현예 98: 구현예 97에 있어서, 투여가 단일 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 구현예.
[0249] 구현예 99: 구현예 97에 있어서, 투여가 이중 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 구현예.
[0250] 구현예 100: 구현예 93 내지 99 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 대상체가 인간인 구현예.
X. 실시예
[0251] 본 발명의 개시는 하기 비제한적인 실시예에 비추어 더 잘 이해될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시의 목적으로 의도된 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1. 포유동물 세포에서 Cas14의 기능 시험
[0252] 천연 발생 Cas14가 포유동물 세포에서 기능할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, RuvC 도메인에서 Cas14의 보존된 활성 부위에 2개의 돌연변이를 도입함으로써 뉴클레아제 불활성화된 Cas14를 생성하였다(L. B. Harrington et al., Science 362, (2018): 839-42; T. Karvelis et al., Nucleic Acids Res. 48, (2020): 5016-23). 구체적으로, Cas14 서열은 플라스미드 Addgene #112500으로부터 증폭되었고, dCas14는 2개의 돌연변이(D326A 및 D510A)를 야생형 서열에 도입함으로써 생성되었다. 이어서, 생성된 단백질을 3부분으로 된 VPR 활성제에 융합시켰다(A. Chavez et al. Cell 155, (2016): 563-67)(도 2). 이러한 Cas 작제물 및 이들 실시예에 설명된 다른 것들은 InFusion 및 Stellar 적격 세포(Takara Bio)를 사용하여 클로닝되었다.
[0253] 독시사이클린(Dox)-유도성 TRE3G-EGFP HEK293T 리포터 세포주 및 프로모터를 표적화하는 sgRNA를 사용하여, dCas14-VPR의 활성화 효율을 측정하였다. 야생형 HEK293T 세포(ATCC) 및 Tet-On 프로모터(pTRE3G) 하에 EGFP를 안정적으로 인코딩하는 HEK293T TRE3G-GFP 리포터 라인(Y. Gao et al., Genome Res. 22, (2012): 1760-74)을 10% FBS(Sigma)가 추가로 보충된 고 글루코스, 소듐 피루베이트 및 GlutaMAX(Thermo Fisher)를 갖는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 성장시키고 80% 미만의 컨플루언시(confluency)로 유지하였다. 모든 형질감염을 플라스미드의 μg 당 3 μL 시약의 비율로 TransIT-LT1 형질감염 시약(Mirus)으로 수행하였다. 세포를 1일 전에 1x105개 세포/mL로 플레이팅하였다. 이들 실시예에 설명된 이러한 및 다른 GFP 활성화 검정을 위해, 500 ng의 dCas 작제물 및 250 ng의 sgRNA 또는 crRNA 플라스미드를 24-웰 플레이트에서 HEK293T TRE3G-GFP 세포에 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 GFP 활성화에 대해 형질감염 2일 후에 분석하였다. 여기서, 리포터 활성화는 관찰되지 않았으며(도 3), 이는 천연 Cas14 시스템이 인간 유전체 맥락에서 기능하지 못한다는 것을 의미한다.
실시예 2. Cas14 가이드 RNA 공학
[0254] 실시예 1에서 관찰된 Cas14 활성의 결핍이 sgRNA의 준최적화된 설계 및/또는 염색질 DNA에 대한 Cas14의 약한 결합 활성에 기인할 수 있는지를 시험하기 위해, 대안적인 가이드 RNA 설계를 시험하였다(도 4). 이러한 대안적인 설계는 천연 tracrRNA 서열(도 5)에 기반하였고, 폴리 U 서열을 파괴하기 위한 G-U 스왑(도 4, 도 6의 설계 1), RNA 헤어핀 트렁케이션(도 4, 도 7의 설계 2), 및 폴리 G 제거(도 4, 도 8의 설계 3)를 포함하였다(B. Chen et al., Cell 155, (2013): 1479-91).
[0255] sgRNA 백본 단편은 Integrated DNA Technologies(IDT)로부터 gBlocks를 통해 주문되었다. 본 실시예 및 다른 실시예에 설명된 sgRNA 및/또는 crRNA 플라스미드를 T4 DNA 리가제(New England Biolabs)를 사용하여 클로닝하였다. 형광 단백질 발현을 분석하기 위해, 세포를 0.05% 트립신 EDTA(Life Technologies)를 사용하여 해리하고, 5% FBS를 갖는 PBS에 재현탁시키고, CytoFLEX S 흐름세포측정기(Beckman Coulter)에서 흐름세포측정법에 의해 분석하였다. 각 샘플의 관심 작제물을 함유하는 적어도 10,000개의 세포를 FlowJo를 사용하여 분석하였다. 분석된 세포는 작제물 발현에 상응하는 비-형질감염된 대조군에 기반하여 양성 형광 단백질 발현에 대해 게이팅되었다.
[0256] 흥미롭게도, 시험된 sgRNA 설계 각각은 유전자 활성화를 개선시켰고, 설계 2는 다른 것보다 우수하였다. 야생형 sgRNA는 활성화를 나타내지 않았지만, 설계 2 sgRNA는 적당한 활성화를 나타내었다(GFP+ 세포의 3% 및 비-표적화 sgRNA에 비해 3.6배 상향조절)(도 9-11). 설계 2는 이후의 실시예에 사용되었다.
[0257] 상이한 단백질 융합, 링커, 및 핵 국소화 신호를 갖는 융합체의 라이브러리를 또한 시험하였다. (도 12). sgRNA 설계 2를 사용하여, 본 발명자는 하나의 단백질 융합체가 다른 융합체를 능가하는 것을 발견하였고(도 13 및 14), 이후의 실시예에 사용되었다. 그러나, 이러한 최적화에도 불구하고, 다른 융합체는 단지 적당히 더 낮은 리포터 활성화를 나타내었다.
실시예 3. Cas14 단백질 공학
[0258] 가이드된 반복 단백질 공학 전략은 다음으로 유전자 활성화 검정을 통해 스크리닝된 바와 같이 Cas14 변이체의 성능을 개선시키기 위해 사용되었다(도 15). 이 검정에서, 각 주기에서 GFP의 향상된 활성화를 나타내는 변이체를 다음 주기의 출발점으로 사용하였다. 초기 돌연변이의 경우, 표적 DNA 결합 포켓에서 예측된 보존된 모티프 및 잔기의 확인을 위해 Cas14의 단백질 서열을 Cas12a 단백질의 패밀리에 정렬하였다(도 16-18). 이 분석에 기초하여, 각각의 확인되고 표적화된 아미노산을 Cas14-DNA 상호작용을 향상시킬 수 있는 양으로 하전된 아르기닌(R)으로 치환함으로써, 또는 선택된 개별 잔기를 Cas12a에서 보존된 잔기로 치환함으로써 28개의 변이체를 조작하였다(도 19). 놀랍게도, 대부분의 변이체는 야생형 dCas14-VPR에 비해 활성화의 개선을 나타내지 않았지만, 일부 변이체(D143R, T147R, E151R, E241R)는 활성화를 유의하게 향상시켰다(도 19 및 22). D143R(CasMINI-V1)은 특히 야생형에 비해 24배 초과의 개선을 나타내었다(도 19-21).
[0259] 이중 돌연변이를 갖는 2개의 라이브러리가 제2 라운드의 스크리닝을 위해 생성되었다: 하나는 모두 D143R을 함유하는 11개의 변이체를 갖고, 다른 하나는 모두 D143R 및 모든 19개의 비-글루탐산(E) 아미노산에 대한 E151의 포화 돌연변이를 함유하는 20개의 변이체를 가졌다. 제1 라이브러리로부터, D143R/T147R, D143R/E151R, D143R/E241R, D143R/E507R은 D143R 변이체에 비해 개선을 나타내는 것으로 나타났다. D143R/T147R 변이체(CasMINI-V2)는 최상의 개선을 나타내었다(최고의 단일 변이체에 비해 1.55배 개선)(도 23). 두 번째 라이브러리로부터, R로의 치환 이외에, 세린(S), 글리신(G) 또는 알라닌(A)으로의 치환은 또한 활성화를 개선시켰다(도 23). 이러한 결과는 작은 크기의 아미노산으로의 대체가 향상된 활성에 중요하다는 것을 시사한다.
[0260] 세 번째 스크리닝 라운드의 스크린은 D143R/T147R에 기반한 13개의 삼중 변이체를 포함하였다. D143R/T147R/K330R 변이체(CasMINI-V3)는 다른 변이체를 능가하였다(최상의 이중 변이체 D143R/T147R에 비해 1.26배, 도 25). D143R/T147R/K330R에 기반한 사중 라이브러리를 시험하는 제4 라운드의 스크린 시험은 최상의 삼중 변이체에 비해 1.15배 개선된 하나의 변이체 D143R/T147R/K330R/E528R(CasMINI-V4)을 나타내었다(도 25). 이 변이체는 추가 특성화를 위해 'CasMINI'로 선택되었다.
[0261] 반복적인 스크리닝은 모두 점진적으로 개선된 Cas14 변이체 라이브러리를 산출하였다(도 28). 흥미롭게도, 개선된 활성을 나타내는 D143, T147, 및 E151에서의 단일 돌연변이는 모두 Cas12a 패밀리에서 고도로 보존된 (D/E)XRKN 모티프에 가까운 위치에 존재한다(도 29). 이러한 결과는 이 도메인이 Cas14-DNA 상호작용을 향상시키기 위한 가능한 핫스팟임을 입증한다.
실시예 4. 내인성 유전자의 CasMINI 활성화
[0262] 실시예 3의 조작된 단백질이 내인성 유전자를 활성화시킬 수 있는지 여부를 시험하기 위해, dCasMINI를 VPR, N-말단 SV40 NLS, C-말단 MYC NLS, 및 mCherry에 융합시켰다. 핵 국소화는 공초점 현미경 형광 영상화를 통해 확인되었다(도 30). dCasMINI-VPR 렌티바이러스에 의해 형질도입된 HEK293T 세포를 96-웰 μ-플레이트(Ibidi, Inc.))에 시딩하였다. 세포를 Hoechst 33342(Thermo Fisher Scientific)로 염색하여 37℃에서 10분 동안 핵을 표지하였다. 공초점 현미경검사는 TIRF를 갖는 니콘 스피닝 디스크(Nikon Spinning Disk) 공초점 현미경으로 수행되었다. HBG, IL1RN, 및 ASCL1을 포함하는 내인성 유전자의 활성화를 HEK293T 세포에서 시험하였다. 각각의 유전자에 대해, 전사 개시 부위(TSS)로부터 상류 500 bp 이내를 표적화하는 상이한 프로토스페이서 인접 모티프(PAM, TTTA, TTTC, 또는 TTTG) 및 결합 배향을 각각 갖는 10개의 sgRNA의 패널을 설계하였다(T. Karvelis et al., Nucleic Acids Res. 48, (2020): 5016-23)(도 31-33). 스페이서를 표적화하기 위한 올리고를 어닐링하고 BsmBI 소화된 백본 벡터에 라이게이션하였다.
[0263] 이러한 sgRNA에 대한 시험은 유전자 활성화가 sgRNA 표적화 부위에 크게 의존적이라는 것을 보여주었다. 3개의 유전자 모두에 대해, 시험된 sgRNA의 대략 20-40%는 상당한 활성화를 나타내었고, 최상의 sgRNA는 표적 유전자를 수백 내지 수천 배의 활성화 개선만큼 활성화시켰다. TTTG 및 TTTA PAM은 가장 잘 작용한 반면 TTTC PAM은 활성화를 나타내지 못했다. 따라서, 결과는 TTTR PAM이 매우 효율적인 유전자 활성화를 가능하게 하는 것을 확인하였다.
실시예 5. CasMINI 및 Cas14의 비교
[0264] IFNγ, HBB, CD2, 및 CXCR4를 포함하는 내인성 유전자의 패널의 유전자 활성화에 대한 야생형 Cas14의 성능에 비한 CasMINI의 성능을 다음으로 비교하였다. IFNγ, CD2, 및 CXCR4의 경우, 10개의 sgRNA가 설계되었고, HBB의 경우 20개의 sgRNA가 설계되었다(도 34-37). 내인성 유전자의 활성화를 시험하기 위해, 800 ng의 dCas 플라스미드 및 500 ng의 sgRNA 또는 crRNA 플라스미드를 24-웰 플레이트에서 HEK293T 세포에 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 형질감염 3일 후에 내인성 유전자 활성화에 대해 분석하였다. TTTR PAM을 사용하여, 많은 부분의 sgRNA가 표적 유전자를 효율적으로 활성화시키는 것으로 관찰되었다. 이들 유전자에 대한 활성화의 배수 개선은 유전자가 침묵되는 경우 더 높았으며(IFNγ, CD2, HBB), 이는 dCas9-매개 활성화에 대해 보고된 것과 일치하였다(S. Konermann et al., Nature 517, (2015): 583-88).
[0265] qPCR을 사용하여 IFNγ 및 HBB의 활성화를 관찰하였다. 상기 설명된 바와 같이 형질감염된 세포를 Accutase(STEMCELL)를 사용하여 수확하고, RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)를 사용하여 총 RNA를 추출하였다. iScript cDNA 합성 키트(Bio-Rad)를 사용하여 cDNA를 제조하고 -80℃에서 저장하였다. qPCR 반응을 iTaq Universal SYBR Green Supermix(Bio-Rad)로 384-웰 플레이트에서 제조하고, CFX384 Touch Real-Time PCR 열순환기(BioRad)에서 실행하였다. 모든 프라이머는 IDT에서 구입하였다. 35를 초과하는 임의의 Cq 값은 약한 발현 수준을 갖는 전사체에 대한 변동이 있었기 때문에 35로 간주되었다. 비-표적화 sgRNA 또는 crRNA 플라스미드로 형질감염된 샘플을 음성 대조군으로 사용하였다. 상대 발현 배수 개선을 ΔΔCq 방법을 사용하여 분석하였다. 음성 대조군에 비한 활성화 배수 개선의 수준을 GAPDH의 발현으로 표준화하였다.
[0266] IFNγ의 활성화는 또한 ELISA를 사용하여 관찰되었다. 형질감염된 세포 배양물로부터의 상층액을 형질감염 3일 후에 수확하고, -80℃에서 저장하였다. 분비된 단백질을 Synergy H1 플레이트 판독기(BioTek)에서 인간 IFNγ에 대한 ELISA MAX Deluxe 키트를 사용하여 정량화하였다. 450 nm 및 570 nm에서의 흡광도를 측정하고, 멱법칙에 적합화된 표준 곡선에 의해 단백질 농도를 결정하였다.
[0267] CD2 및 CXCR4의 활성화는 면역염색 후 흐름세포측정법을 사용하여 관찰되었다. 세포를 Accutase(STEMCELL)를 사용하여 해리하고 PBS 중 5% FBS에서 4℃에서 30분 동안 염색하였다. CD2 및 CXCR4의 항체 및 관련 동형은 BioLegend로부터 구입하였다(#309224, #306510, #400122, #400220).
[0268] 각 유전자에 대해 상단 sgRNA를 선택하고 dCasMINI-VPR 및 dCas14-VPR을 나란히 비교하는 데 사용하였다(도 38). 시험된 모든 sgRNA에 대해, 각 유전자에 대해 일관되고 크게 향상된 활성화가 관찰되었다. 예를 들어, dCasMINI-VPR을 dCas14-VPR과 비교하면, 정량적 PCR(qPCR)에 의해 측정된 2개의 상이한 sgRNA를 사용하여 IFNγ 활성화에 대해 45배 또는 120배 개선이 관찰되었고, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 측정된 25배 또는 7배 개선이 관찰되었다(도 39). 둘 모두의 sgRNA를 공동-전달하는 경우, qPCR에 의해 300배 개선 및 ELISA에 의해 768배 개선으로 측정된 개선과 함께 훨씬 더 우수한 활성화가 관찰되었다. qPCR 또는 흐름세포측정법에 의해 측정된 HBB, CD2, 및 CXCR4에 대해 유사한 개선이 관찰되었다: dCasMINI-VPR은 HBB 활성화의 최대 525배 개선, CD2 활성화의 64배 개선, 및 CXCR4 활성화의 11배 개선을 나타내었다(도 40-42). CXCR4에서 상대적으로 더 낮은 활성화는 HEK293T 세포에서 이미 높은 CXCR4 발현 수준으로 인한 것일 수 있다.
실시예 6. CasMINI 및 LbCas12의 비교
[0269] 추가 실험은 CasMINI가 LbCas12a에 대해 동등하게 잘 수행되었는지 여부를 시험하였다. Cas12a 시스템은 CasMINI의 크기의 2배 초과인 큰 Cas 효과기(1228개 아미노산)이다(도 43). Cas12a 효과기는 dCasMINI(TTTR)와 유사한 PAM(TTTV)을 공유하므로, 동일한 유전체 부위를 표적화하는 sgRNA를 사용하여 2개의 시스템의 성능을 나란히 비교하는 것을 공정하게 만들기 때문에 비교기로 선택되었다. 4개의 유전자(GFP, IFNγ, HBB, 및 CXCR4)를 선택하고, Cas12a crRNA를 CasMINI의 가장 우수한 성능의 sgRNA와 동일한 표적 부위에 결합하도록 설계하였다. 뉴클레아제-불활성화된 LbdCas12a 및 이의 crRNA 백본을 이전에 설명된 바와 같이 증폭시켰다(H. R. Kempton, L. E. Goudy, K. S. Love, & L. S. Qi, Mol. Cell 78, (2020): 184-91).
[0270] 결과는 dCasMINI-VPR이 GFP 활성화에 대해 dCas12a-VPR을 2배만큼 능가함을 나타내었다(244배 대 112배 활성화, 도 44). 추가로, 대부분의 내인성 유전자에 대해 dCasMINI-VPR은 dCas12a-VPR을 능가하는 것으로 관찰되었으며, 이는 CasMINI 시스템이 유전자 활성화에 대해 Cas12a와 비슷하거나 더 우수함을 시사한다(도 45). 최근의 구조 연구는 Cas14가 표적 DNA에 결합할 때 이량체를 형성함을 시사하였다(S. N. Takeda et al., Mol. Cell 81, (2021): 558-70). 각각의 표적 부위에 대해 dCasMINI-VPR의 이량체는 표적 부위에 결합하여 활성화를 향상시키는 것으로 이론화된다. 따라서, 이러한 발견은 CasMINI가 Cas12a 시스템과 유사하거나 더 효과적인 작은 효과기임을 입증한다(Y. E. Tak et al., Nat. Methods 14, (2017): 1163-66).
실시예 7. 포유동물 유전체에서 CasMINI 특이성의 평가
[0271] CasMINI가 포유동물 유전체 맥락에서 특이적인지 여부를 시험하기 위해, HEK293T 세포에서 전체-전사체 RNA 시퀀싱(RNA-seq). TRE3G-GFP HEK293T 리포터 세포주를 dCas 및 관련 sgRNA 또는 crRNA 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 2일 후에 형광 단백질(mCherry 및 BFP)의 발현을 기반으로 정제하였다. RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)를 사용하여 총 RNA를 분리하였다. RNA 시퀀싱 라이브러리 제조 및 차세대 시퀀싱은 Novogene Corporation(Chula Vista, CA)에 의해 수행되었다. 라이브러리는 NovoSeq6000 플랫폼에서 시퀀싱되었다. 쌍을 이룬-말단 150-bp 판독값을 획득하고 STAR를 사용하여 GFP가 첨가된 hg38 유전체에 정렬하였다. quantmode 옵션을 사용하여 STAR 및 htseq를 사용하여 전사체 존재비를 추정하였다. 카운트를 tximport로 가져온 다음, DESeq2를 사용하여 표준화하고 통계적으로 비교하였다. Hg38 주석은 Gencode로부터 다운로드하였다(J. Harrow et al., Genome Res. 22, (2012): 1760-74). 맞춤형 R 스크립트를 사용하여 추가 tpm 표준화 및 품질 제어를 수행하였다. 하류 플롯은 pheatmap, ggplot2, 및 맞춤 수정된 EnhancedVolcano 함수를 포함하는 Tidyverse 패키지를 사용하였다. LbdCas12a-VPR 대 dCasMINI-VPR 시스템의 변이는 4개의 복제물(2개의 표적화 및 2개의 비-표적화 복제물)에 걸친 유전자 발현에 대한 표준 편차의 분포를 고려함으로써 바이올린 플롯에 나타내었다. QR 분해 및 회귀를 사용하여 선형 모델 및 상관 계수를 획득하였다.
[0272] 이러한 실험에서, 제조된 HEK293T 세포를 표적화 또는 비-표적화 sgRNA를 갖는 dCasMINI-VPR로 형질감염시키고, 비교를 위해 dCas12a-VPR을 표적화 및 비-표적화 sgRNA와 함께 사용하였다(도 46 및 47). 2개의 생물학적 복제물은 일관된 RNA-seq 프로파일링을 나타내었다(도 48 및 49). DCasMINI-VPR 및 dCas12a-VPR 둘 모두의 경우, 표적화 sgRNA와 비-표적화 sgRNA를 비교하는 유의한 표적외 효과는 검출되지 않았다. DCas12a 및 dCasMINI의 RNA-seq 데이터의 오버레이(2개의 중복이 제시됨)는 더 나은 효율로 dCasMINI 활성화된 GFP를 입증하였다(도 50). 둘 모두의 데이터세트의 바이올린 플롯은 또한 2개의 Cas 효과기가 유전자 활성화에 대해 유사한 표적-외 프로파일을 갖는 것을 확인하였다(D. Kim et al., Nat. Biotechnol. 34, (2016): 863-68)(도 51). 이러한 데이터는 함께 포유동물 세포에서 CasMINI 사용의 높은 특이성을 입증한다.
실시예 8. 포유동물 세포에서 염기 편집에 대한 CasMINI의 적용
[0273] Cas9 또는 Cas12를 염기 편집기와 융합시킴으로써 유래된 이전에 개발된 염기 편집 시스템은 너무 커서 AAV의 패키징 용량(약 4.5kb)에 맞지 않는다(M. F. Richter et al., Nat. Biotechnol. 38, (2020): 883-91; X. Li et al., Nat. Biotechnol. 36, (2018): 324-27). 대조적으로, CasMINI의 크게 감소된 크기는 이를 이러한 크기 제한에 합리적으로 맞출 수 있게 한다. dCasMINI와 아데닌 염기 편집기(ABE8e)의 융합을 작제하여, 콤팩트 융합 단백질(dCas12a를 사용한 4.5 kb에 비해 2.4 kb)을 생성하였다. A·T를 G·C로 전환시키기 위해 선택된 유전체 부위를 둘 모두의 염기 편집기를 사용하여 시험하였다. 편집된 세포의 딥 시퀀싱을 사용하여 A·T에서 G·C로의 전환 빈도를 측정하였다.
[0274] 염기 편집 검정을 위해, 세포를 48-웰 플레이트에서 웰 당 40,000개 세포로 플레이팅하고 750 ng의 dCas 플라스미드 및 250 ng의 sgRNA 또는 crRNA 플라스미드를 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 형질감염 3일 후에 내인성 유전자 활성화에 대해 분석하였다. 유전체 DNA 용해물을 이전에 설명된 바와 같이 제조하고(M. F. Richter et al., Nat. Biotechnol. 38, (2020): 883-91), 고-처리량 시퀀싱(HTS)을 위한 주형으로 사용하였다. 관심 표적화된 유전체 영역을 2-라운드 PCR을 사용하여 Q5 Hot Start High-Fidelity Mastermix, 2x(NEB, # M0494S)로 증폭시켜 각 샘플에 대한 Illumina 어댑터 및 고유한 바코드를 첨가하였다. 라이브러리는 이전에 설명된 바와 같이 Illumina Mi-Seq에서 시퀀싱되었다(M. F. Richter et al., Nat. Biotechnol. 38, (2020): 883-91). CRISPResso2를 사용하여 Illumina 시퀀싱 실행으로부터 획득된 fastq.gz 파일을 처리하였다. "min_average_read_quality" 플래그는 30 미만의 평균 phred33 품질 점수를 갖는 판독을 필터링하기 위해 30으로 설정되었다. 각 샘플에 대해, Alleles_frequency_table.txt를 사용하여 하기 절차를 사용하여 치환 백분율을 정량화하였다. 각각의 판독값:앰플리콘 정렬을 위해, 삽입 또는 결실이 있는 모든 컬럼을 제거하고, 앰플리콘의 5' 및 3' 말단에서 5개 염기쌍에 상응하는 컬럼을 또한 제거하였다. 정량화 영역은 sgRNA에 상응하는 정렬의 컬럼 뿐만 아니라 가이드의 양 말단으로부터 연장된 10개의 컬럼으로 정의되었다. sgRNA가 앰플리콘과 관련하여 역상보된 경우, 진정한 돌연변이는 T에서 C로의 돌연변이로 정의되며; 그렇지 않으면, 진정한 돌연변이는 A에서 G로의 돌연변이로 정의된다. 다른 모든 치환은 무작위 돌연변이로 정의되었다. 치환 백분율은 정량화 영역 내부에 적어도 하나의 진정한 돌연변이를 함유하는 나머지 판독값의 백분율로 정의되었다.
[0275] 결과는 dCasMINI-ABE가 dCas12a-ABE와 유사한 편집 효율을 나타내었음을 나타내었다(도 52). 이러한 발견은 CasMINI가 광범위한 유전체 공학 적용에 사용될 수 있음을 확인시켜 주었다.
[0276] 다음으로, dCasMINI를 데옥시아데노신 데아미나제 TadA-8e(TadA*) 도메인 또는 이종이량체 TadA-TadA*에 융합시킴으로써 상이한 설계를 생성하였다(도 56의 설계 1-4)(T. P. Huang, G. A. Newby, & D. R. Liu, Nat. Protoc. 16, (2021): 1089; M. F. Richter et al., Nat Biotechnol. 38, (2020): 883). A·T의 G·C로의 전환 효율은 3개의 유전체 부위에서 이러한 설계를 사용하여 고-처리량 시퀀싱(HTS)을 통해 측정되었다(도 57). 이러한 단백질 설계 중에서, TadA-TadA* 융합을 갖는 설계 4는 다른 것을 능가하였다. 다음으로 dCasMINI-ABE 설계 4(약 3.0 kb) 및 dCas12a-ABE(약 4.5kb)를 사용한 A·T에서 G·C로의 전환 빈도를 동일한 유전체 부위에서 나란히 비교하였고, 2개의 시스템이 이들 부위에 걸쳐 유사한 편집 효율을 나타내는 것으로 밝혀졌다(도 58 및 59).
[0277] A·T에서 G·C로의 염기 편집에 대한 이러한 융합의 성능은 다음으로 IFNγ, HBB, 및 VEGFA 유전자좌의 부근 영역에서 다수의 부위를 포함하는 총 12개의 유전체 부위에서 특성화되었다. 많은 유전체 부위에 대해, 검출 가능한 A·T에서 G·C로의 염기 전환이 관찰되었다(도 60 및 61). 염기 편집 효율은 표적 부위에 의존적이었고, A·T에서 G·C로의 전환에 대한 패턴을 추가로 분석하였다. 흥미롭게도, 가장 효율적인 A·T에서 G·C로의 편집은 좁은 창 A3-A4에서 발생한 것으로 관찰되었고(PAM의 3-4 bp 하류, TTTR PAM에서 'R'은 위치 '0'임)(도 62), 이는 효율적인 염기 편집을 위해 주의 깊은 sgRNA 표적 설계가 필요함을 시사한다.
실시예 9. 포유동물 세포에서 전사 억제에 대한 CasMINI의 적용
[0278] 전사 억제제로서 제공된 CasMINI 시스템의 기능성을 평가하기 위해, dCas12a 및 dCasMINI(4개의 돌연변이를 가짐)를 각각 독립적으로 전사 억제제 도메인 KRAB에 융합시켰다. 이어서, 생성된 융합체를 HEK293T 세포에서 합성 리포터 시스템(유전체에 안정적으로 삽입된, EGFP를 구동하는 SV40 프로모터) 상의 동일한 부위를 표적화하는 단일 sgRNA를 사용하여 시험하였다. dCas12a-KRAB + crRNA 또는 dCasMINI-KRAB + sgRNA 둘 모두로 형질감염된 세포의 관찰은 표적 GFP 유전자의 적당하지만 통계적으로 유의한 억제를 검출하였다. 도 53에 제시된 바와 같이, dCas12a(황색 막대)는 비-표적화 crRNA(회색 막대)와 비교하여 최대 34%의 억제를 나타내었다. dCasMINI(청색 막대)는 비-표적화 sgRNA(밝은 회색)를 갖는 이의 대조군과 비교하여 표적 GFP의 최대 25% 억제를 나타내었다. 이러한 결과는 제공된 시스템이 유전체에서 내인성 유전자의 전사 또는 후성적 억제에 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 10. 포유동물 세포에서 유전자 편집에 대한 CasMINI의 적용
[0279] 유전자를 편집하는 제공된 CasMINI 시스템의 능력을 추가로 평가하기 위해, 3개의 작제물을 생성하였다. 이들 중 2개, CasMINI-V2_E2 및 CasMINI-V2_E3은 Cas14 아미노산 서열에서 2개의 치환을 갖는 Cas 단백질 변이체를 포함하였고, 하나의 CasMINI-V4_E4는 4개의 치환을 갖는 Cas 단백질 변이체를 포함하였다. E2 작제물은 3xFLAG® 태그를 포함하는 반면, E3 및 E4 작제물은 인간 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 태그를 포함하였다. 또한, 11개의 상이한 sgRNA를 하기 표 1에 제시된 바와 같이 작제하였다. 각각의 가이드 RNA는 주형 또는 비-주형 DNA 가닥의 TTTG 또는 TTTA PAM, 및 인간 유전체의 유전자 DNMT1 또는 VEGFA를 표적화하였다. 각각의 유전자좌에 대해, 삽입 및 결실을 포함하는 각각의 돌연변이, 예를 들어, 삽입-결실에 대한 변이체의 백분율을 정량화하기 위해 딥 시퀀싱을 수행하기 위해 PCR 프라이머를 설계하였다.
표 1. sgRNA 작제물.
[0280] sgRNA의 50개 염기쌍 내의 영역에서 결실, 삽입, 및 치환 대립유전자 돌연변이를 포함하는 삽입-결실의 백분율로서 정량화된 유전자 편집 결과는 도 54에 제시되어 있다. 데이터는 모든 시험된 CasMINI 시스템이 삽입-결실, 및 이에 따라 유전자 편집을 유도할 수 있음을 보여준다. 11개의 시험된 sgRNA 중에서, 4개는 배경 위에 측정 가능한 삽입-결실을 유도할 수 있었다. 시험된 CasMINI 작제물 중에서, E2는 7%의 편집 효율로 약간 더 나은 유전자 편집을 나타내었다. 이러한 결과는 유전자 편집의 성능이 sgRNA 표적화 위치에 의존적일 수 있음을 시사한다. 또한, 도 54에 제시된 대표적인 서열은 변형이 sgRNA에 의해 표적 DNA PAM(프로토스페이서 인접 모티프, TTTR)의 원위 영역을 향해 편향되어 있음을 보여준다.
[0281] dCasMINI 변이체(CasMINI)의 뉴클레아제-활성 버전이 인간 세포에서 유전체 DNA를 절단하고 편집할 수 있는지 여부를 추가로 조사하기 위해, CasMINI-V2(D143R/T147R), V3.1(D143R/T147R/E151A), 및 V4(D143R/T147R/K330R/E528R)을 야생형 Cas12f와 나란히 비교하였다(도 63). V2 및 V3.1 변이체는 RuvC 도메인의 촉매 부위에 대한 K330R 및 E528R 돌연변이의 근접성이 CasMINI-V4의 DNA 절단 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 의심으로 인해 포함되었다. sgRNA 설계 2를 사용하여, VEGFA 유전체 유전자좌에서 4개의 선택된 부위를 표적화함으로써 모든 변이체를 시험하고, 딥 시퀀싱을 통해 삽입-결실(삽입/결실) 형성 효율을 측정하였다. 흥미롭게도, CasMINI-V3.1은 V2 및 V4를 능가하는 것으로 관찰되었으며, 이는 모든 시험된 부위에 걸쳐 일관되게 더 높은 삽입-결실 형성을 나타냈다(도 64). 설계 2 sgRNA의 사용은 또한 포유동물 세포에서 야생형 Cas12f를 갖는 적당한 삽입-결실 형성을 가능하게 하였고, 이는 이전에 관찰되지 않은 것이다.
[0282] CasMINI-V3.1을 사용한 유전자 편집을 추가로 특성화하기 위해, 삽입-결실 형성 효율을 HBB 또는 IFNγ의 4개의 추가 유전체 부위에서 정량화하였다(도 34 및 39). 이들 부위에서 CasMINI-V3.1을 사용하여 강력한 유전자 편집이 관찰되었으며, 이는 야생형 Cas12f 또는 CasMINI-V2보다 더 효율적이었다(도 65 및 66). 이러한 데이터는 최적의 유전자 편집을 가능하게 하는 CasMINI 변이체가 최상의 유전자 활성화에 사용되는 것과 상이할 수 있음을 시사한다.
[0283] CasMINI 변이체에 의해 형성된 삽입-결실 패턴은 상단 유전체 부위에서 삽입-결실 길이를 평균화함으로써 추가로 분석되었다. 야생형 Cas12f와 비교하여, CasMINI-V3.1은 더 큰 결실(약 20 bp)을 나타내었고, 이는 또한 Cas9에 대해 보고된 것보다 더 컸다(도 67)(B. P. Kleinstiver, Nat. Biotechnol. 37, (2019): 276; J. Strecker et al., Nat. Commun. 10, (2019): 212). 각각의 뉴클레오티드 위치에서 삽입결실 형성 빈도를 또한 평가하였다. 흥미롭게도, 주요 삽입-결실 편집은 sgRNA-결합 서열 외부에 걸쳐 있는 PAM-원위 영역에서 관찰되었다(도 68). 이전의 시험관내 검정은 Cas12f 절단이 PAM 서열에 비해 주로 위치 20-24 bp를 중심으로 하는 것으로 나타났다(T. Karvelis et al., Nucleic Acids Res. 48, (2020): 5016). 일관적으로, CasMINI를 사용한 본 발명자의 결과는 생체내 유전자 편집이 또한 PAM에 비해 위치 20-30 bp 부근에서 정점에 이르렀음을 보여주었다(도 68). 따라서, 본 발명자는 CasMINI가 유전자 활성화 이외에 광범위한 유전체 편집 적용에 사용될 수 있음을 확인한다.
XI. 비공식 서열 목록
[0284] 전술한 개시는 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 일부 상세히 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 개시의 사상 및 범위 내에서 특정 변경 및 변형이, 예를 들어, 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 개시의 양태 및 다양한 인용된 구현예 및 특징의 일부는 전체적으로 또는 부분적으로 조합되거나 상호교환될 수 있음이 이해되어야 한다. 다양한 구현예의 전술한 설명에서, 또 다른 구현예를 언급하는 이러한 구현예는 당업자에 의해 이해될 바와 같이 다른 구현예와 적절하게 조합될 수 있다. 또한, 당업자는 전술한 설명이 단지 예로서, 본 발명의 개시를 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANFORD JUNIOR
UNIVERSITY
<120> SYNTHETIC MINIATURE CRISPR-CAS (CASMINI) SYSTEM FOR EUKARYOTIC
GENOME ENGINEERING
<130> 079445-1264005-007620PC
<140> PCT/US2021/048362
<141> 2021-08-31
<150> 63/191,611
<151> 2021-05-21
<150> 63/073,377
<151> 2020-09-01
<160> 251
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 529
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Cas14 sequence
<400> 1
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 2
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 3
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 4
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 5
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 6
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 7
<211> 228
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
sgRNA sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (206)..(228)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 7
gggcttcact gataaagtgg agaaccgctt caccaaaagc tgtcccttag gggattagaa 60
cttgagtgaa ggtgggctgc ttgcatcagc ctaatgtcga gaagtgcttt cttcggaaag 120
taaccctcga aacaaattca tttttcctct ccaattctgc acaagaaagt tgcagaaccc 180
gaatagacga atgaaggaat gcaacnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnn 228
<210> 8
<211> 228
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (206)..(228)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 8
gggcttcact gataaagtgg agaaccgctt caccaaaagc tgtcccttag gggattagaa 60
cttgagtgaa ggtgggctgc ttgcatcagc ctaatgtcga gaagtgcttt cttcggaaag 120
taaccctcga aacaaattca ttgttcctct ccaattctgc acaagaaagt tgcagaaccc 180
gaatagacga atgaaggaat gcaacnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnn 228
<210> 9
<211> 182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (161)..(182)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 9
gggcttcact gataaagtgg agaaccgctt caccaaaagc tgtcccttag gggattagaa 60
cttgagtgaa ggtgggctgc ttgcatcagc ctaatgtcga gaagtgcttt cttcggaaag 120
taaccctcga aacaaattca tttgaatgaa ggaatgcaac nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180
nn 182
<210> 10
<211> 181
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (160)..(181)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 10
ggcttcactg ataaagtgga gaaccgcttc accaaaagct gtcccttagg ggattagaac 60
ttgagtgaag gtgggctgct tgcatcagcc taatgtcgag aagtgctttc ttcggaaagt 120
aaccctcgaa acaaattcat ttgaatgaag gaatgcaacn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180
n 181
<210> 11
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Arg Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 12
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Arg Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 13
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Arg Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 14
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 15
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Arg Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 16
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Arg Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 17
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Arg Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 18
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Arg Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 19
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Arg Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 20
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Arg Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 21
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Arg Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 22
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Arg Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 23
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 24
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Asn Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 25
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Arg Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 26
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Arg Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 27
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Arg Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 28
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Arg Arg Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 29
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Arg Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 30
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Arg Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 31
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Arg Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 32
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asp Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 33
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Ala Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 34
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Gly Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 35
<211> 528
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro
1 5 10 15
Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn
20 25 30
Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala
35 40 45
Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu
50 55 60
Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe
65 70 75 80
Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu
85 90 95
Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr
100 105 110
Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys
115 120 125
Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val Cys
130 135 140
Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly
145 150 155 160
Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn
165 170 175
Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro
180 185 190
Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn
195 200 205
His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val
210 215 220
Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu
225 230 235 240
Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln
245 250 255
Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala
260 265 270
Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu
275 280 285
Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn
290 295 300
Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile
305 310 315 320
Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile
325 330 335
Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His
340 345 350
Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn
355 360 365
Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile
370 375 380
Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu
385 390 395 400
Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly
405 410 415
Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser
420 425 430
Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln
435 440 445
Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys
450 455 460
Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu
465 470 475 480
Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His
485 490 495
Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn Ala
500 505 510
Ala Leu Arg Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro
515 520 525
<210> 36
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Arg Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 37
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 38
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 39
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Arg Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 40
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Arg Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 41
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Arg Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 42
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 43
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Asn Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 44
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Arg Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 45
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Arg Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 46
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Arg Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 47
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 48
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 49
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Arg Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 50
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Arg Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 51
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Arg Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 52
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Asn Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 53
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Arg Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 54
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Arg Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 55
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Arg Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 56
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 57
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 58
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ser Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 59
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Gly Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 60
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 61
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Leu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 62
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Ser Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 63
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Thr Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 64
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Trp Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 65
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Phe Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 66
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Cys Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 67
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Lys Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 68
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Gly Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 69
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Ile Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 70
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Pro Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 71
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala His Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 72
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 73
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Val Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 74
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Gln Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 75
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 75
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Met Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 76
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Asp Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 77
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Asn Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 78
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Tyr Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 79
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 79
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Asp Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Asp Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 80
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 81
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Arg Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 82
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Arg Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 83
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Arg Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 84
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 85
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 86
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Arg Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 87
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Arg Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 88
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Arg Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 89
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Arg Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 90
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Arg Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 91
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Arg Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 92
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Arg Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 93
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 93
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Arg Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 94
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 95
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 95
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Asn Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 96
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Arg Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 97
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Arg Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 98
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Arg Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 99
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Arg Arg Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 100
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Arg Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 101
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Arg Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 102
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Arg Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 103
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asp Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 104
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Ala Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 105
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Gly Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 106
<211> 528
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro
1 5 10 15
Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn
20 25 30
Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala
35 40 45
Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu
50 55 60
Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe
65 70 75 80
Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu
85 90 95
Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr
100 105 110
Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys
115 120 125
Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val Cys
130 135 140
Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly
145 150 155 160
Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn
165 170 175
Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro
180 185 190
Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn
195 200 205
His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val
210 215 220
Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu
225 230 235 240
Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln
245 250 255
Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala
260 265 270
Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu
275 280 285
Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn
290 295 300
Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile
305 310 315 320
Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile
325 330 335
Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His
340 345 350
Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn
355 360 365
Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile
370 375 380
Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu
385 390 395 400
Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly
405 410 415
Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser
420 425 430
Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln
435 440 445
Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys
450 455 460
Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu
465 470 475 480
Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His
485 490 495
Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala
500 505 510
Ala Leu Arg Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro
515 520 525
<210> 107
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Arg Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 108
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 109
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 110
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 111
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Arg Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 112
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 112
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Arg Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 113
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 113
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Arg Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 114
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 115
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Asn Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 116
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Arg Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 117
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Arg Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 118
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Arg Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 119
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 120
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 121
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Arg Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 122
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Arg Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 123
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 123
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Arg Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 124
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 125
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 125
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Asn Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 126
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Arg Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 127
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Arg Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 128
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Arg Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 129
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 129
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 130
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 131
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 131
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ser Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 132
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Gly Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 133
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 133
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 134
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Leu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 135
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 135
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Ser Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 136
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 136
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Thr Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 137
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 137
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Trp Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 138
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 138
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Phe Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 139
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 139
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Cys Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 140
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Lys Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 141
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Gly Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 142
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Ile Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 143
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 143
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Pro Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 144
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 144
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala His Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 145
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 145
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 146
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 146
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Val Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 147
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 147
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Gln Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 148
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 148
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Met Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 149
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 149
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Asp Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 150
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 150
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Asn Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 151
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 151
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Tyr Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu
515 520 525
Pro
<210> 152
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 152
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Arg Glu
515 520 525
Pro
<210> 153
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 153
Met Ala Lys Asn Thr Ile Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg
1 5 10 15
Pro Tyr Asn Ser Ala Glu Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn
20 25 30
Asn Arg Glu Lys Ile Ala Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu
35 40 45
Ala Cys Ser Lys His Leu Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val
50 55 60
Glu Arg Asn Ala Cys Leu Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Gln Lys Leu Arg Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln
85 90 95
Glu Ile Ser Glu Ile Phe Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile
100 105 110
Tyr Asn Gln Ser Leu Ile Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly
115 120 125
Lys Gly Ile Ala Asn Ala Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val
130 135 140
Cys Tyr Arg Arg Ala Ala Ala Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser
145 150 155 160
Gly Leu Arg Ser Lys Ile Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys
165 170 175
Asn Met Lys Ser Gly Leu Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile
180 185 190
Pro Leu Val Lys Gln Lys Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser
195 200 205
Asn His Asn Ser Asp Phe Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln
210 215 220
Val Lys Lys Glu Ile Asp Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe
225 230 235 240
Glu Gln Val Gln Lys Ser Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Arg Lys Arg Asn Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu
260 265 270
Ala Glu Ile Lys Lys Val Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile
275 280 285
Glu Val Lys Arg Gly Ser Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu
290 295 300
Asn Leu Ser Ile Asp Val Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser
305 310 315 320
Ile Ile Gly Gly Ile Ala Val Gly Val Arg Ser Pro Leu Val Cys Ala
325 330 335
Ile Asn Asn Ala Phe Ser Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe
340 345 350
His Phe Asn Lys Lys Met Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys
355 360 365
Asn Arg His Lys Arg Ala Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro
370 375 380
Ile Thr Ile Leu Thr Glu Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile
385 390 395 400
Glu Arg Trp Ala Cys Glu Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val
405 410 415
Gly Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp
420 425 430
Ser Tyr Phe Asn Ile Arg Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met
435 440 445
Gln Asn Lys Ile Glu Phe Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg
450 455 460
Lys Val Ala Pro Asn Asn Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His
465 470 475 480
Leu Asn Asn Tyr Phe Asn Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro
485 490 495
His Phe Lys Cys Glu Lys Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn
500 505 510
Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Arg
515 520 525
Pro
<210> 154
<211> 1614
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 154
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ser Lys Leu Glu Lys
1 5 10 15
Phe Thr Asn Cys Tyr Ser Leu Ser Lys Thr Leu Arg Phe Lys Ala Ile
20 25 30
Pro Val Gly Lys Thr Gln Glu Asn Ile Asp Asn Lys Arg Leu Leu Val
35 40 45
Glu Asp Glu Lys Arg Ala Glu Asp Tyr Lys Gly Val Lys Lys Leu Leu
50 55 60
Asp Arg Tyr Tyr Leu Ser Phe Ile Asn Asp Val Leu His Ser Ile Lys
65 70 75 80
Leu Lys Asn Leu Asn Asn Tyr Ile Ser Leu Phe Arg Lys Lys Thr Arg
85 90 95
Thr Glu Lys Glu Asn Lys Glu Leu Glu Asn Leu Glu Ile Asn Leu Arg
100 105 110
Lys Glu Ile Ala Lys Ala Phe Lys Gly Asn Glu Gly Tyr Lys Ser Leu
115 120 125
Phe Lys Lys Asp Ile Ile Glu Thr Ile Leu Pro Glu Phe Leu Asp Asp
130 135 140
Lys Asp Glu Ile Ala Leu Val Asn Ser Phe Asn Gly Phe Thr Thr Ala
145 150 155 160
Phe Thr Gly Phe Phe Asp Asn Arg Glu Asn Met Phe Ser Glu Glu Ala
165 170 175
Lys Ser Thr Ser Ile Ala Phe Arg Cys Ile Asn Glu Asn Leu Thr Arg
180 185 190
Tyr Ile Ser Asn Met Asp Ile Phe Glu Lys Val Asp Ala Ile Phe Asp
195 200 205
Lys His Glu Val Gln Glu Ile Lys Glu Lys Ile Leu Asn Ser Asp Tyr
210 215 220
Asp Val Glu Asp Phe Phe Glu Gly Glu Phe Phe Asn Phe Val Leu Thr
225 230 235 240
Gln Glu Gly Ile Asp Val Tyr Asn Ala Ile Ile Gly Gly Phe Val Thr
245 250 255
Glu Ser Gly Glu Lys Ile Lys Gly Leu Asn Glu Tyr Ile Asn Leu Tyr
260 265 270
Asn Gln Lys Thr Lys Gln Lys Leu Pro Lys Phe Lys Pro Leu Tyr Lys
275 280 285
Gln Val Leu Ser Asp Arg Glu Ser Leu Ser Phe Tyr Gly Glu Gly Tyr
290 295 300
Thr Ser Asp Glu Glu Val Leu Glu Val Phe Arg Asn Thr Leu Asn Lys
305 310 315 320
Asn Ser Glu Ile Phe Ser Ser Ile Lys Lys Leu Glu Lys Leu Phe Lys
325 330 335
Asn Phe Asp Glu Tyr Ser Ser Ala Gly Ile Phe Val Lys Asn Gly Pro
340 345 350
Ala Ile Ser Thr Ile Ser Lys Asp Ile Phe Gly Glu Trp Asn Val Ile
355 360 365
Arg Asp Lys Trp Asn Ala Glu Tyr Asp Asp Ile His Leu Lys Lys Lys
370 375 380
Ala Val Val Thr Glu Lys Tyr Glu Asp Asp Arg Arg Lys Ser Phe Lys
385 390 395 400
Lys Ile Gly Ser Phe Ser Leu Glu Gln Leu Gln Glu Tyr Ala Asp Ala
405 410 415
Asp Leu Ser Val Val Glu Lys Leu Lys Glu Ile Ile Ile Gln Lys Val
420 425 430
Asp Glu Ile Tyr Lys Val Tyr Gly Ser Ser Glu Lys Leu Phe Asp Ala
435 440 445
Asp Phe Val Leu Glu Lys Ser Leu Lys Lys Asn Asp Ala Val Val Ala
450 455 460
Ile Met Lys Asp Leu Leu Asp Ser Val Lys Ser Phe Glu Asn Tyr Ile
465 470 475 480
Lys Ala Phe Phe Gly Glu Gly Lys Glu Thr Asn Arg Asp Glu Ser Phe
485 490 495
Tyr Gly Asp Phe Val Leu Ala Tyr Asp Ile Leu Leu Lys Val Asp His
500 505 510
Ile Tyr Asp Ala Ile Arg Asn Tyr Val Thr Gln Lys Pro Tyr Ser Lys
515 520 525
Asp Lys Phe Lys Leu Tyr Phe Gln Asn Pro Gln Phe Met Gly Gly Trp
530 535 540
Asp Lys Asp Lys Glu Thr Asp Tyr Arg Ala Thr Ile Leu Arg Tyr Gly
545 550 555 560
Ser Lys Tyr Tyr Leu Ala Ile Met Asp Lys Lys Tyr Ala Lys Cys Leu
565 570 575
Gln Lys Ile Asp Lys Asp Asp Val Asn Gly Asn Tyr Glu Lys Ile Asn
580 585 590
Tyr Lys Leu Leu Pro Gly Pro Asn Lys Met Leu Pro Lys Val Phe Phe
595 600 605
Ser Lys Lys Trp Met Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser Glu Asp Ile Gln Lys
610 615 620
Ile Tyr Lys Asn Gly Thr Phe Lys Lys Gly Asp Met Phe Asn Leu Asn
625 630 635 640
Asp Cys His Lys Leu Ile Asp Phe Phe Lys Asp Ser Ile Ser Arg Tyr
645 650 655
Pro Lys Trp Ser Asn Ala Tyr Asp Phe Asn Phe Ser Glu Thr Glu Lys
660 665 670
Tyr Lys Asp Ile Ala Gly Phe Tyr Arg Glu Val Glu Glu Gln Gly Tyr
675 680 685
Lys Val Ser Phe Glu Ser Ala Ser Lys Lys Glu Val Asp Lys Leu Val
690 695 700
Glu Glu Gly Lys Leu Tyr Met Phe Gln Ile Tyr Asn Lys Asp Phe Ser
705 710 715 720
Asp Lys Ser His Gly Thr Pro Asn Leu His Thr Met Tyr Phe Lys Leu
725 730 735
Leu Phe Asp Glu Asn Asn His Gly Gln Ile Arg Leu Ser Gly Gly Ala
740 745 750
Glu Leu Phe Met Arg Arg Ala Ser Leu Lys Lys Glu Glu Leu Val Val
755 760 765
His Pro Ala Asn Ser Pro Ile Ala Asn Lys Asn Pro Asp Asn Pro Lys
770 775 780
Lys Thr Thr Thr Leu Ser Tyr Asp Val Tyr Lys Asp Lys Arg Phe Ser
785 790 795 800
Glu Asp Gln Tyr Glu Leu His Ile Pro Ile Ala Ile Asn Lys Cys Pro
805 810 815
Lys Asn Ile Phe Lys Ile Asn Thr Glu Val Arg Val Leu Leu Lys His
820 825 830
Asp Asp Asn Pro Tyr Val Ile Gly Ile Ala Arg Gly Glu Arg Asn Leu
835 840 845
Leu Tyr Ile Val Val Val Asp Gly Lys Gly Asn Ile Val Glu Gln Tyr
850 855 860
Ser Leu Asn Glu Ile Ile Asn Asn Phe Asn Gly Ile Arg Ile Lys Thr
865 870 875 880
Asp Tyr His Ser Leu Leu Asp Lys Lys Glu Lys Glu Arg Phe Glu Ala
885 890 895
Arg Gln Asn Trp Thr Ser Ile Glu Asn Ile Lys Glu Leu Lys Ala Gly
900 905 910
Tyr Ile Ser Gln Val Val His Lys Ile Cys Glu Leu Val Glu Lys Tyr
915 920 925
Asp Ala Val Ile Ala Leu Glu Asp Leu Asn Ser Gly Phe Lys Asn Ser
930 935 940
Arg Val Lys Val Glu Lys Gln Val Tyr Gln Lys Phe Glu Lys Met Leu
945 950 955 960
Ile Asp Lys Leu Asn Tyr Met Val Asp Lys Lys Ser Asn Pro Cys Ala
965 970 975
Thr Gly Gly Ala Leu Lys Gly Tyr Gln Ile Thr Asn Lys Phe Glu Ser
980 985 990
Phe Lys Ser Met Ser Thr Gln Asn Gly Phe Ile Phe Tyr Ile Pro Ala
995 1000 1005
Trp Leu Thr Ser Lys Ile Asp Pro Ser Thr Gly Phe Val Asn Leu
1010 1015 1020
Leu Lys Thr Lys Tyr Thr Ser Ile Ala Asp Ser Lys Lys Phe Ile
1025 1030 1035
Ser Ser Phe Asp Arg Ile Met Tyr Val Pro Glu Glu Asp Leu Phe
1040 1045 1050
Glu Phe Ala Leu Asp Tyr Lys Asn Phe Ser Arg Thr Asp Ala Asp
1055 1060 1065
Tyr Ile Lys Lys Trp Lys Leu Tyr Ser Tyr Gly Asn Arg Ile Arg
1070 1075 1080
Ile Phe Arg Asn Pro Lys Lys Asn Asn Val Phe Asp Trp Glu Glu
1085 1090 1095
Val Cys Leu Thr Ser Ala Tyr Lys Glu Leu Phe Asn Lys Tyr Gly
1100 1105 1110
Ile Asn Tyr Gln Gln Gly Asp Ile Arg Ala Leu Leu Cys Glu Gln
1115 1120 1125
Ser Asp Lys Ala Phe Tyr Ser Ser Phe Met Ala Leu Met Ser Leu
1130 1135 1140
Met Leu Gln Met Arg Asn Ser Ile Thr Gly Arg Thr Asp Val Asp
1145 1150 1155
Phe Leu Ile Ser Pro Val Lys Asn Ser Asp Gly Ile Phe Tyr Asp
1160 1165 1170
Ser Arg Asn Tyr Glu Ala Gln Glu Asn Ala Ile Leu Pro Lys Asn
1175 1180 1185
Ala Asp Ala Asn Gly Ala Tyr Asn Ile Ala Arg Lys Val Leu Trp
1190 1195 1200
Ala Ile Gly Gln Phe Lys Lys Ala Glu Asp Glu Lys Leu Asp Lys
1205 1210 1215
Val Lys Ile Ala Ile Ser Asn Lys Glu Trp Leu Glu Tyr Ala Gln
1220 1225 1230
Thr Ser Val Lys His Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr
1235 1240 1245
Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly Ser Asn Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Leu Met Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr
1265 1270 1275
Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu
1280 1285 1290
Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Val Tyr Arg Asn Val
1295 1300 1305
Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu
1310 1315 1320
Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro
1325 1330 1335
His Met Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala Lys Arg Val
1340 1345 1350
Lys Leu Asp Met Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
1355 1360 1365
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Val Ser Lys Gly
1370 1375 1380
Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys
1385 1390 1395
Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu
1400 1405 1410
Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys
1415 1420 1425
Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile
1430 1435 1440
Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His
1445 1450 1455
Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly
1460 1465 1470
Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val Val
1475 1480 1485
Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr
1490 1495 1500
Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val
1505 1510 1515
Met Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met
1520 1525 1530
Tyr Pro Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu
1535 1540 1545
Lys Leu Lys Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr
1550 1555 1560
Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val
1565 1570 1575
Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile
1580 1585 1590
Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly
1595 1600 1605
Met Asp Glu Leu Tyr Lys
1610
<210> 155
<211> 1652
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 155
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ser Lys Leu Glu Lys
1 5 10 15
Phe Thr Asn Cys Tyr Ser Leu Ser Lys Thr Leu Arg Phe Lys Ala Ile
20 25 30
Pro Val Gly Lys Thr Gln Glu Asn Ile Asp Asn Lys Arg Leu Leu Val
35 40 45
Glu Asp Glu Lys Arg Ala Glu Asp Tyr Lys Gly Val Lys Lys Leu Leu
50 55 60
Asp Arg Tyr Tyr Leu Ser Phe Ile Asn Asp Val Leu His Ser Ile Lys
65 70 75 80
Leu Lys Asn Leu Asn Asn Tyr Ile Ser Leu Phe Arg Lys Lys Thr Arg
85 90 95
Thr Glu Lys Glu Asn Lys Glu Leu Glu Asn Leu Glu Ile Asn Leu Arg
100 105 110
Lys Glu Ile Ala Lys Ala Phe Lys Gly Asn Glu Gly Tyr Lys Ser Leu
115 120 125
Phe Lys Lys Asp Ile Ile Glu Thr Ile Leu Pro Glu Phe Leu Asp Asp
130 135 140
Lys Asp Glu Ile Ala Leu Val Asn Ser Phe Asn Gly Phe Thr Thr Ala
145 150 155 160
Phe Thr Gly Phe Phe Asp Asn Arg Glu Asn Met Phe Ser Glu Glu Ala
165 170 175
Lys Ser Thr Ser Ile Ala Phe Arg Cys Ile Asn Glu Asn Leu Thr Arg
180 185 190
Tyr Ile Ser Asn Met Asp Ile Phe Glu Lys Val Asp Ala Ile Phe Asp
195 200 205
Lys His Glu Val Gln Glu Ile Lys Glu Lys Ile Leu Asn Ser Asp Tyr
210 215 220
Asp Val Glu Asp Phe Phe Glu Gly Glu Phe Phe Asn Phe Val Leu Thr
225 230 235 240
Gln Glu Gly Ile Asp Val Tyr Asn Ala Ile Ile Gly Gly Phe Val Thr
245 250 255
Glu Ser Gly Glu Lys Ile Lys Gly Leu Asn Glu Tyr Ile Asn Leu Tyr
260 265 270
Asn Gln Lys Thr Lys Gln Lys Leu Pro Lys Phe Lys Pro Leu Tyr Lys
275 280 285
Gln Val Leu Ser Asp Arg Glu Ser Leu Ser Phe Tyr Gly Glu Gly Tyr
290 295 300
Thr Ser Asp Glu Glu Val Leu Glu Val Phe Arg Asn Thr Leu Asn Lys
305 310 315 320
Asn Ser Glu Ile Phe Ser Ser Ile Lys Lys Leu Glu Lys Leu Phe Lys
325 330 335
Asn Phe Asp Glu Tyr Ser Ser Ala Gly Ile Phe Val Lys Asn Gly Pro
340 345 350
Ala Ile Ser Thr Ile Ser Lys Asp Ile Phe Gly Glu Trp Asn Val Ile
355 360 365
Arg Asp Lys Trp Asn Ala Glu Tyr Asp Asp Ile His Leu Lys Lys Lys
370 375 380
Ala Val Val Thr Glu Lys Tyr Glu Asp Asp Arg Arg Lys Ser Phe Lys
385 390 395 400
Lys Ile Gly Ser Phe Ser Leu Glu Gln Leu Gln Glu Tyr Ala Asp Ala
405 410 415
Asp Leu Ser Val Val Glu Lys Leu Lys Glu Ile Ile Ile Gln Lys Val
420 425 430
Asp Glu Ile Tyr Lys Val Tyr Gly Ser Ser Glu Lys Leu Phe Asp Ala
435 440 445
Asp Phe Val Leu Glu Lys Ser Leu Lys Lys Asn Asp Ala Val Val Ala
450 455 460
Ile Met Lys Asp Leu Leu Asp Ser Val Lys Ser Phe Glu Asn Tyr Ile
465 470 475 480
Lys Ala Phe Phe Gly Glu Gly Lys Glu Thr Asn Arg Asp Glu Ser Phe
485 490 495
Tyr Gly Asp Phe Val Leu Ala Tyr Asp Ile Leu Leu Lys Val Asp His
500 505 510
Ile Tyr Asp Ala Ile Arg Asn Tyr Val Thr Gln Lys Pro Tyr Ser Lys
515 520 525
Asp Lys Phe Lys Leu Tyr Phe Gln Asn Pro Gln Phe Met Gly Gly Trp
530 535 540
Asp Lys Asp Lys Glu Thr Asp Tyr Arg Ala Thr Ile Leu Arg Tyr Gly
545 550 555 560
Ser Lys Tyr Tyr Leu Ala Ile Met Asp Lys Lys Tyr Ala Lys Cys Leu
565 570 575
Gln Lys Ile Asp Lys Asp Asp Val Asn Gly Asn Tyr Glu Lys Ile Asn
580 585 590
Tyr Lys Leu Leu Pro Gly Pro Asn Lys Met Leu Pro Lys Val Phe Phe
595 600 605
Ser Lys Lys Trp Met Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser Glu Asp Ile Gln Lys
610 615 620
Ile Tyr Lys Asn Gly Thr Phe Lys Lys Gly Asp Met Phe Asn Leu Asn
625 630 635 640
Asp Cys His Lys Leu Ile Asp Phe Phe Lys Asp Ser Ile Ser Arg Tyr
645 650 655
Pro Lys Trp Ser Asn Ala Tyr Asp Phe Asn Phe Ser Glu Thr Glu Lys
660 665 670
Tyr Lys Asp Ile Ala Gly Phe Tyr Arg Glu Val Glu Glu Gln Gly Tyr
675 680 685
Lys Val Ser Phe Glu Ser Ala Ser Lys Lys Glu Val Asp Lys Leu Val
690 695 700
Glu Glu Gly Lys Leu Tyr Met Phe Gln Ile Tyr Asn Lys Asp Phe Ser
705 710 715 720
Asp Lys Ser His Gly Thr Pro Asn Leu His Thr Met Tyr Phe Lys Leu
725 730 735
Leu Phe Asp Glu Asn Asn His Gly Gln Ile Arg Leu Ser Gly Gly Ala
740 745 750
Glu Leu Phe Met Arg Arg Ala Ser Leu Lys Lys Glu Glu Leu Val Val
755 760 765
His Pro Ala Asn Ser Pro Ile Ala Asn Lys Asn Pro Asp Asn Pro Lys
770 775 780
Lys Thr Thr Thr Leu Ser Tyr Asp Val Tyr Lys Asp Lys Arg Phe Ser
785 790 795 800
Glu Asp Gln Tyr Glu Leu His Ile Pro Ile Ala Ile Asn Lys Cys Pro
805 810 815
Lys Asn Ile Phe Lys Ile Asn Thr Glu Val Arg Val Leu Leu Lys His
820 825 830
Asp Asp Asn Pro Tyr Val Ile Gly Ile Ala Arg Gly Glu Arg Asn Leu
835 840 845
Leu Tyr Ile Val Val Val Asp Gly Lys Gly Asn Ile Val Glu Gln Tyr
850 855 860
Ser Leu Asn Glu Ile Ile Asn Asn Phe Asn Gly Ile Arg Ile Lys Thr
865 870 875 880
Asp Tyr His Ser Leu Leu Asp Lys Lys Glu Lys Glu Arg Phe Glu Ala
885 890 895
Arg Gln Asn Trp Thr Ser Ile Glu Asn Ile Lys Glu Leu Lys Ala Gly
900 905 910
Tyr Ile Ser Gln Val Val His Lys Ile Cys Glu Leu Val Glu Lys Tyr
915 920 925
Asp Ala Val Ile Ala Leu Glu Asp Leu Asn Ser Gly Phe Lys Asn Ser
930 935 940
Arg Val Lys Val Glu Lys Gln Val Tyr Gln Lys Phe Glu Lys Met Leu
945 950 955 960
Ile Asp Lys Leu Asn Tyr Met Val Asp Lys Lys Ser Asn Pro Cys Ala
965 970 975
Thr Gly Gly Ala Leu Lys Gly Tyr Gln Ile Thr Asn Lys Phe Glu Ser
980 985 990
Phe Lys Ser Met Ser Thr Gln Asn Gly Phe Ile Phe Tyr Ile Pro Ala
995 1000 1005
Trp Leu Thr Ser Lys Ile Asp Pro Ser Thr Gly Phe Val Asn Leu
1010 1015 1020
Leu Lys Thr Lys Tyr Thr Ser Ile Ala Asp Ser Lys Lys Phe Ile
1025 1030 1035
Ser Ser Phe Asp Arg Ile Met Tyr Val Pro Glu Glu Asp Leu Phe
1040 1045 1050
Glu Phe Ala Leu Asp Tyr Lys Asn Phe Ser Arg Thr Asp Ala Asp
1055 1060 1065
Tyr Ile Lys Lys Trp Lys Leu Tyr Ser Tyr Gly Asn Arg Ile Arg
1070 1075 1080
Ile Phe Arg Asn Pro Lys Lys Asn Asn Val Phe Asp Trp Glu Glu
1085 1090 1095
Val Cys Leu Thr Ser Ala Tyr Lys Glu Leu Phe Asn Lys Tyr Gly
1100 1105 1110
Ile Asn Tyr Gln Gln Gly Asp Ile Arg Ala Leu Leu Cys Glu Gln
1115 1120 1125
Ser Asp Lys Ala Phe Tyr Ser Ser Phe Met Ala Leu Met Ser Leu
1130 1135 1140
Met Leu Gln Met Arg Asn Ser Ile Thr Gly Arg Thr Asp Val Asp
1145 1150 1155
Phe Leu Ile Ser Pro Val Lys Asn Ser Asp Gly Ile Phe Tyr Asp
1160 1165 1170
Ser Arg Asn Tyr Glu Ala Gln Glu Asn Ala Ile Leu Pro Lys Asn
1175 1180 1185
Ala Asp Ala Asn Gly Ala Tyr Asn Ile Ala Arg Lys Val Leu Trp
1190 1195 1200
Ala Ile Gly Gln Phe Lys Lys Ala Glu Asp Glu Lys Leu Asp Lys
1205 1210 1215
Val Lys Ile Ala Ile Ser Asn Lys Glu Trp Leu Glu Tyr Ala Gln
1220 1225 1230
Thr Ser Val Lys His Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr
1235 1240 1245
Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly Ser Asn Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Leu Met Asn Asn Ser Gln Gly Arg Val Thr Phe Glu Asp
1265 1270 1275
Val Thr Val Asn Phe Thr Gln Gly Glu Trp Gln Arg Leu Asn Pro
1280 1285 1290
Glu Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser
1295 1300 1305
Asn Leu Val Ser Val Gly Gln Gly Glu Thr Thr Lys Pro Asp Val
1310 1315 1320
Ile Leu Arg Leu Glu Gln Gly Lys Glu Pro Trp Leu Glu Glu Glu
1325 1330 1335
Glu Val Leu Gly Ser Gly Arg Ala Glu Lys Asn Gly Asp Ile Gly
1340 1345 1350
Gly Gln Ile Trp Lys Pro Lys Asp Val Lys Glu Ser Leu Ala Arg
1355 1360 1365
Glu Val Pro Ser Ile Asn Lys Glu His Met Gly Gly Gly Ser Gly
1370 1375 1380
Glu Asp Pro Ala Ala Lys Arg Val Lys Leu Asp Met Gly Ser Gly
1385 1390 1395
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu
1400 1405 1410
Asn Pro Gly Pro Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile
1415 1420 1425
Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val
1430 1435 1440
Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro
1445 1450 1455
Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly
1460 1465 1470
Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr
1475 1480 1485
Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr
1490 1495 1500
Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met
1505 1510 1515
Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser
1520 1525 1530
Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr
1535 1540 1545
Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys Thr Met Gly
1550 1555 1560
Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly Ala Leu
1565 1570 1575
Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly His
1580 1585 1590
Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val
1595 1600 1605
Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr
1610 1615 1620
Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala
1625 1630 1635
Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
1640 1645 1650
<210> 156
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ala Lys Asn Thr Ile
1 5 10 15
Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro Tyr Asn Ser Ala Glu
20 25 30
Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn Arg Glu Lys Ile Ala
35 40 45
Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala Cys Ser Lys His Leu
50 55 60
Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu Arg Asn Ala Cys Leu
65 70 75 80
Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Gln Lys Leu Arg
85 90 95
Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu Ile Ser Glu Ile Phe
100 105 110
Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr Asn Gln Ser Leu Ile
115 120 125
Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys Gly Ile Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val Cys Tyr Thr Arg Ala Ala
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly Leu Arg Ser Lys Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn Met Lys Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro Leu Val Lys Gln Lys
195 200 205
Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn His Asn Ser Asp Phe
210 215 220
Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val Lys Lys Glu Ile Asp
225 230 235 240
Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu Gln Val Gln Lys Ser
245 250 255
Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln Arg Arg Lys Arg Asn
260 265 270
Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala Glu Ile Lys Lys Val
275 280 285
Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu Val Lys Arg Gly Ser
290 295 300
Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn Leu Ser Ile Asp Val
305 310 315 320
Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile Ile Gly Gly Ile Ala
325 330 335
Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile Asn Asn Ala Phe Ser
340 345 350
Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His Phe Asn Lys Lys Met
355 360 365
Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn Arg His Lys Arg Ala
370 375 380
Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile Thr Ile Leu Thr Glu
385 390 395 400
Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu Arg Trp Ala Cys Glu
405 410 415
Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly Thr Val Gln Met Glu
420 425 430
Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser Tyr Phe Asn Ile Arg
435 440 445
Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln Asn Lys Ile Glu Phe
450 455 460
Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys Val Ala Pro Asn Asn
465 470 475 480
Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu Asn Asn Tyr Phe Asn
485 490 495
Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His Phe Lys Cys Glu Lys
500 505 510
Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser
515 520 525
Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro Ala Tyr Pro Tyr Asp
530 535 540
Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly
545 550 555 560
Ser Asn Gly Ser Ser Leu Met Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser
565 570 575
Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu
580 585 590
Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Val Tyr Arg Asn Val
595 600 605
Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr
610 615 620
Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro His Met
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala Lys Arg Val Lys Leu Asp
645 650 655
Met Gly Ser Gly Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile
660 665 670
Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly
675 680 685
His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly
690 695 700
Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe
705 710 715 720
Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr
725 730 735
Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro
740 745 750
Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val
755 760 765
Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr
770 775 780
Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met
785 790 795 800
Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro
805 810 815
Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys
820 825 830
Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys
835 840 845
Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu Asp
850 855 860
Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg
865 870 875 880
Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
885 890 895
<210> 157
<211> 933
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 157
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ala Lys Asn Thr Ile
1 5 10 15
Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro Tyr Asn Ser Ala Glu
20 25 30
Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn Arg Glu Lys Ile Ala
35 40 45
Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala Cys Ser Lys His Leu
50 55 60
Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu Arg Asn Ala Cys Leu
65 70 75 80
Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Gln Lys Leu Arg
85 90 95
Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu Ile Ser Glu Ile Phe
100 105 110
Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr Asn Gln Ser Leu Ile
115 120 125
Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys Gly Ile Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val Cys Tyr Thr Arg Ala Ala
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly Leu Arg Ser Lys Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn Met Lys Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro Leu Val Lys Gln Lys
195 200 205
Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn His Asn Ser Asp Phe
210 215 220
Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val Lys Lys Glu Ile Asp
225 230 235 240
Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu Gln Val Gln Lys Ser
245 250 255
Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln Arg Arg Lys Arg Asn
260 265 270
Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala Glu Ile Lys Lys Val
275 280 285
Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu Val Lys Arg Gly Ser
290 295 300
Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn Leu Ser Ile Asp Val
305 310 315 320
Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile Ile Gly Gly Ile Ala
325 330 335
Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile Asn Asn Ala Phe Ser
340 345 350
Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His Phe Asn Lys Lys Met
355 360 365
Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn Arg His Lys Arg Ala
370 375 380
Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile Thr Ile Leu Thr Glu
385 390 395 400
Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu Arg Trp Ala Cys Glu
405 410 415
Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly Thr Val Gln Met Glu
420 425 430
Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser Tyr Phe Asn Ile Arg
435 440 445
Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln Asn Lys Ile Glu Phe
450 455 460
Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys Val Ala Pro Asn Asn
465 470 475 480
Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu Asn Asn Tyr Phe Asn
485 490 495
Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His Phe Lys Cys Glu Lys
500 505 510
Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser
515 520 525
Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro Ala Tyr Pro Tyr Asp
530 535 540
Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly
545 550 555 560
Ser Asn Gly Ser Ser Leu Met Asn Asn Ser Gln Gly Arg Val Thr Phe
565 570 575
Glu Asp Val Thr Val Asn Phe Thr Gln Gly Glu Trp Gln Arg Leu Asn
580 585 590
Pro Glu Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser
595 600 605
Asn Leu Val Ser Val Gly Gln Gly Glu Thr Thr Lys Pro Asp Val Ile
610 615 620
Leu Arg Leu Glu Gln Gly Lys Glu Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Val
625 630 635 640
Leu Gly Ser Gly Arg Ala Glu Lys Asn Gly Asp Ile Gly Gly Gln Ile
645 650 655
Trp Lys Pro Lys Asp Val Lys Glu Ser Leu Ala Arg Glu Val Pro Ser
660 665 670
Ile Asn Lys Glu His Met Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala
675 680 685
Lys Arg Val Lys Leu Asp Met Gly Ser Gly Val Ser Lys Gly Glu Glu
690 695 700
Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met
705 710 715 720
Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu
725 730 735
Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys
740 745 750
Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met
755 760 765
Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr
770 775 780
Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn
785 790 795 800
Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln
805 810 815
Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro
820 825 830
Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser
835 840 845
Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys
850 855 860
Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys
865 870 875 880
Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn
885 890 895
Val Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile
900 905 910
Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met
915 920 925
Asp Glu Leu Tyr Lys
930
<210> 158
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 158
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ala Lys Asn Thr Ile
1 5 10 15
Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro Tyr Asn Ser Ala Glu
20 25 30
Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn Arg Glu Lys Ile Ala
35 40 45
Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala Cys Ser Lys His Leu
50 55 60
Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu Arg Asn Ala Cys Leu
65 70 75 80
Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Gln Lys Leu Arg
85 90 95
Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu Ile Ser Glu Ile Phe
100 105 110
Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr Asn Gln Ser Leu Ile
115 120 125
Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys Gly Ile Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val Cys Tyr Thr Arg Ala Ala
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly Leu Arg Ser Lys Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn Met Lys Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro Leu Val Lys Gln Lys
195 200 205
Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn His Asn Ser Asp Phe
210 215 220
Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val Lys Lys Glu Ile Asp
225 230 235 240
Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu Gln Val Gln Lys Ser
245 250 255
Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln Arg Arg Lys Arg Asn
260 265 270
Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala Glu Ile Lys Lys Val
275 280 285
Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu Val Lys Arg Gly Ser
290 295 300
Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn Leu Ser Ile Asp Val
305 310 315 320
Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile Ile Gly Gly Ile Ala
325 330 335
Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile Asn Asn Ala Phe Ser
340 345 350
Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His Phe Asn Lys Lys Met
355 360 365
Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn Arg His Lys Arg Ala
370 375 380
Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile Thr Ile Leu Thr Glu
385 390 395 400
Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu Arg Trp Ala Cys Glu
405 410 415
Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly Thr Val Gln Met Glu
420 425 430
Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser Tyr Phe Asn Ile Arg
435 440 445
Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln Asn Lys Ile Glu Phe
450 455 460
Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys Val Ala Pro Asn Asn
465 470 475 480
Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu Asn Asn Tyr Phe Asn
485 490 495
Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His Phe Lys Cys Glu Lys
500 505 510
Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser
515 520 525
Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro Ala Tyr Pro Tyr Asp
530 535 540
Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly
545 550 555 560
Ser Asn Gly Ser Ser Leu Met Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser
565 570 575
Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu
580 585 590
Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Val Tyr Arg Asn Val
595 600 605
Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr
610 615 620
Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro His Met
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala Lys Arg Val Lys Leu Asp
645 650 655
Met Gly Ser Gly Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile
660 665 670
Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly
675 680 685
His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly
690 695 700
Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe
705 710 715 720
Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr
725 730 735
Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro
740 745 750
Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val
755 760 765
Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr
770 775 780
Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met
785 790 795 800
Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro
805 810 815
Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys
820 825 830
Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys
835 840 845
Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu Asp
850 855 860
Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg
865 870 875 880
Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
885 890 895
<210> 159
<211> 933
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 159
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ala Lys Asn Thr Ile
1 5 10 15
Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro Tyr Asn Ser Ala Glu
20 25 30
Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn Arg Glu Lys Ile Ala
35 40 45
Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala Cys Ser Lys His Leu
50 55 60
Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu Arg Asn Ala Cys Leu
65 70 75 80
Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Gln Lys Leu Arg
85 90 95
Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu Ile Ser Glu Ile Phe
100 105 110
Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr Asn Gln Ser Leu Ile
115 120 125
Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys Gly Ile Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val Cys Tyr Thr Arg Ala Ala
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly Leu Arg Ser Lys Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn Met Lys Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro Leu Val Lys Gln Lys
195 200 205
Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn His Asn Ser Asp Phe
210 215 220
Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val Lys Lys Glu Ile Asp
225 230 235 240
Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu Gln Val Gln Lys Ser
245 250 255
Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln Arg Arg Lys Arg Asn
260 265 270
Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala Glu Ile Lys Lys Val
275 280 285
Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu Val Lys Arg Gly Ser
290 295 300
Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn Leu Ser Ile Asp Val
305 310 315 320
Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile Ile Gly Gly Ile Ala
325 330 335
Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile Asn Asn Ala Phe Ser
340 345 350
Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His Phe Asn Lys Lys Met
355 360 365
Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn Arg His Lys Arg Ala
370 375 380
Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile Thr Ile Leu Thr Glu
385 390 395 400
Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu Arg Trp Ala Cys Glu
405 410 415
Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly Thr Val Gln Met Glu
420 425 430
Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser Tyr Phe Asn Ile Arg
435 440 445
Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln Asn Lys Ile Glu Phe
450 455 460
Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys Val Ala Pro Asn Asn
465 470 475 480
Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu Asn Asn Tyr Phe Asn
485 490 495
Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His Phe Lys Cys Glu Lys
500 505 510
Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser
515 520 525
Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro Ala Tyr Pro Tyr Asp
530 535 540
Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly
545 550 555 560
Ser Asn Gly Ser Ser Leu Met Asn Asn Ser Gln Gly Arg Val Thr Phe
565 570 575
Glu Asp Val Thr Val Asn Phe Thr Gln Gly Glu Trp Gln Arg Leu Asn
580 585 590
Pro Glu Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser
595 600 605
Asn Leu Val Ser Val Gly Gln Gly Glu Thr Thr Lys Pro Asp Val Ile
610 615 620
Leu Arg Leu Glu Gln Gly Lys Glu Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Val
625 630 635 640
Leu Gly Ser Gly Arg Ala Glu Lys Asn Gly Asp Ile Gly Gly Gln Ile
645 650 655
Trp Lys Pro Lys Asp Val Lys Glu Ser Leu Ala Arg Glu Val Pro Ser
660 665 670
Ile Asn Lys Glu His Met Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala
675 680 685
Lys Arg Val Lys Leu Asp Met Gly Ser Gly Val Ser Lys Gly Glu Glu
690 695 700
Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met
705 710 715 720
Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu
725 730 735
Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys
740 745 750
Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met
755 760 765
Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr
770 775 780
Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn
785 790 795 800
Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln
805 810 815
Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro
820 825 830
Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser
835 840 845
Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys
850 855 860
Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys
865 870 875 880
Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn
885 890 895
Val Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile
900 905 910
Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met
915 920 925
Asp Glu Leu Tyr Lys
930
<210> 160
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 160
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ala Lys Asn Thr Ile
1 5 10 15
Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro Tyr Asn Ser Ala Glu
20 25 30
Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn Arg Glu Lys Ile Ala
35 40 45
Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala Cys Ser Lys His Leu
50 55 60
Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu Arg Asn Ala Cys Leu
65 70 75 80
Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Gln Lys Leu Arg
85 90 95
Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu Ile Ser Glu Ile Phe
100 105 110
Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr Asn Gln Ser Leu Ile
115 120 125
Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys Gly Ile Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val Cys Tyr Arg Arg Ala Ala
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly Leu Arg Ser Lys Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn Met Lys Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro Leu Val Lys Gln Lys
195 200 205
Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn His Asn Ser Asp Phe
210 215 220
Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val Lys Lys Glu Ile Asp
225 230 235 240
Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu Gln Val Gln Lys Ser
245 250 255
Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln Arg Arg Lys Arg Asn
260 265 270
Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala Glu Ile Lys Lys Val
275 280 285
Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu Val Lys Arg Gly Ser
290 295 300
Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn Leu Ser Ile Asp Val
305 310 315 320
Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile Ile Gly Gly Ile Ala
325 330 335
Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile Asn Asn Ala Phe Ser
340 345 350
Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His Phe Asn Lys Lys Met
355 360 365
Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn Arg His Lys Arg Ala
370 375 380
Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile Thr Ile Leu Thr Glu
385 390 395 400
Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu Arg Trp Ala Cys Glu
405 410 415
Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly Thr Val Gln Met Glu
420 425 430
Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser Tyr Phe Asn Ile Arg
435 440 445
Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln Asn Lys Ile Glu Phe
450 455 460
Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys Val Ala Pro Asn Asn
465 470 475 480
Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu Asn Asn Tyr Phe Asn
485 490 495
Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His Phe Lys Cys Glu Lys
500 505 510
Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser
515 520 525
Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro Ala Tyr Pro Tyr Asp
530 535 540
Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly
545 550 555 560
Ser Asn Gly Ser Ser Leu Met Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser
565 570 575
Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu
580 585 590
Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Val Tyr Arg Asn Val
595 600 605
Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr
610 615 620
Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro His Met
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala Lys Arg Val Lys Leu Asp
645 650 655
Met Gly Ser Gly Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile
660 665 670
Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly
675 680 685
His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly
690 695 700
Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe
705 710 715 720
Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr
725 730 735
Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro
740 745 750
Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val
755 760 765
Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr
770 775 780
Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met
785 790 795 800
Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro
805 810 815
Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys
820 825 830
Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys
835 840 845
Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu Asp
850 855 860
Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg
865 870 875 880
Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
885 890 895
<210> 161
<211> 933
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 161
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Ser Ala Lys Asn Thr Ile
1 5 10 15
Thr Lys Thr Leu Lys Leu Arg Ile Val Arg Pro Tyr Asn Ser Ala Glu
20 25 30
Val Glu Lys Ile Val Ala Asp Glu Lys Asn Asn Arg Glu Lys Ile Ala
35 40 45
Leu Glu Lys Asn Lys Asp Lys Val Lys Glu Ala Cys Ser Lys His Leu
50 55 60
Lys Val Ala Ala Tyr Cys Thr Thr Gln Val Glu Arg Asn Ala Cys Leu
65 70 75 80
Phe Cys Lys Ala Arg Lys Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Gln Lys Leu Arg
85 90 95
Gly Gln Phe Pro Asp Ala Val Phe Trp Gln Glu Ile Ser Glu Ile Phe
100 105 110
Arg Gln Leu Gln Lys Gln Ala Ala Glu Ile Tyr Asn Gln Ser Leu Ile
115 120 125
Glu Leu Tyr Tyr Glu Ile Phe Ile Lys Gly Lys Gly Ile Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Arg Val Cys Tyr Arg Arg Ala Ala
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala Ser Gly Leu Arg Ser Lys Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Phe Arg Leu Lys Glu Leu Lys Asn Met Lys Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Thr Thr Lys Ser Asp Asn Phe Pro Ile Pro Leu Val Lys Gln Lys
195 200 205
Gly Gly Gln Tyr Thr Gly Phe Glu Ile Ser Asn His Asn Ser Asp Phe
210 215 220
Ile Ile Lys Ile Pro Phe Gly Arg Trp Gln Val Lys Lys Glu Ile Asp
225 230 235 240
Lys Tyr Arg Pro Trp Glu Lys Phe Asp Phe Glu Gln Val Gln Lys Ser
245 250 255
Pro Lys Pro Ile Ser Leu Leu Leu Ser Thr Gln Arg Arg Lys Arg Asn
260 265 270
Lys Gly Trp Ser Lys Asp Glu Gly Thr Glu Ala Glu Ile Lys Lys Val
275 280 285
Met Asn Gly Asp Tyr Gln Thr Ser Tyr Ile Glu Val Lys Arg Gly Ser
290 295 300
Lys Ile Cys Glu Lys Ser Ala Trp Met Leu Asn Leu Ser Ile Asp Val
305 310 315 320
Pro Lys Ile Asp Lys Gly Val Asp Pro Ser Ile Ile Gly Gly Ile Ala
325 330 335
Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile Asn Asn Ala Phe Ser
340 345 350
Arg Tyr Ser Ile Ser Asp Asn Asp Leu Phe His Phe Asn Lys Lys Met
355 360 365
Phe Ala Arg Arg Arg Ile Leu Leu Lys Lys Asn Arg His Lys Arg Ala
370 375 380
Gly His Gly Ala Lys Asn Lys Leu Lys Pro Ile Thr Ile Leu Thr Glu
385 390 395 400
Lys Ser Glu Arg Phe Arg Lys Lys Leu Ile Glu Arg Trp Ala Cys Glu
405 410 415
Ile Ala Asp Phe Phe Ile Lys Asn Lys Val Gly Thr Val Gln Met Glu
420 425 430
Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys Glu Asp Ser Tyr Phe Asn Ile Arg
435 440 445
Leu Arg Gly Phe Trp Pro Tyr Ala Glu Met Gln Asn Lys Ile Glu Phe
450 455 460
Lys Leu Lys Gln Tyr Gly Ile Glu Ile Arg Lys Val Ala Pro Asn Asn
465 470 475 480
Thr Ser Lys Thr Cys Ser Lys Cys Gly His Leu Asn Asn Tyr Phe Asn
485 490 495
Phe Glu Tyr Arg Lys Lys Asn Lys Phe Pro His Phe Lys Cys Glu Lys
500 505 510
Cys Asn Phe Lys Glu Asn Ala Ala Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser
515 520 525
Asn Pro Lys Leu Lys Ser Thr Lys Glu Glu Pro Ala Tyr Pro Tyr Asp
530 535 540
Val Pro Asp Tyr Ala Ser Leu Gly Ser Gly Asp Gly Ile Gly Ser Gly
545 550 555 560
Ser Asn Gly Ser Ser Leu Met Asn Asn Ser Gln Gly Arg Val Thr Phe
565 570 575
Glu Asp Val Thr Val Asn Phe Thr Gln Gly Glu Trp Gln Arg Leu Asn
580 585 590
Pro Glu Gln Arg Asn Leu Tyr Arg Asp Val Met Leu Glu Asn Tyr Ser
595 600 605
Asn Leu Val Ser Val Gly Gln Gly Glu Thr Thr Lys Pro Asp Val Ile
610 615 620
Leu Arg Leu Glu Gln Gly Lys Glu Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Val
625 630 635 640
Leu Gly Ser Gly Arg Ala Glu Lys Asn Gly Asp Ile Gly Gly Gln Ile
645 650 655
Trp Lys Pro Lys Asp Val Lys Glu Ser Leu Ala Arg Glu Val Pro Ser
660 665 670
Ile Asn Lys Glu His Met Gly Gly Gly Ser Gly Glu Asp Pro Ala Ala
675 680 685
Lys Arg Val Lys Leu Asp Met Gly Ser Gly Val Ser Lys Gly Glu Glu
690 695 700
Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met
705 710 715 720
Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu
725 730 735
Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys
740 745 750
Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met
755 760 765
Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr
770 775 780
Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn
785 790 795 800
Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln
805 810 815
Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro
820 825 830
Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser
835 840 845
Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys
850 855 860
Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys
865 870 875 880
Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn
885 890 895
Val Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile
900 905 910
Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met
915 920 925
Asp Glu Leu Tyr Lys
930
<210> 162
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 162
gctcagcagg cacctgcctc agc 23
<210> 163
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 163
tttcccttca gctaaaataa agg 23
<210> 164
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 164
gctgaaggga aataaaagga aaa 23
<210> 165
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 165
acatgtcaat ctgtccgttc aca 23
<210> 166
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 166
ggaagtgtcc agggatgctt ccc 23
<210> 167
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 167
atgtctgcag gccagatgag ggc 23
<210> 168
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 168
ggactggagt tgcttcatgt aca 23
<210> 169
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 169
ggaggtcaga aatagggggt cca 23
<210> 170
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 170
ctcctggacc ccctatttct gac 23
<210> 171
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 171
gaaagggggt ggggggagtt tgc 23
<210> 172
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 172
gccagagccg gggtgtgcag acg 23
<210> 173
<211> 228
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
sgRNA sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (206)..(228)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 173
gggcuucacu gauaaagugg agaaccgcuu caccaaaagc ugucccuuag gggauuagaa 60
cuugagugaa ggugggcugc uugcaucagc cuaaugucga gaagugcuuu cuucggaaag 120
uaacccucga aacaaauuca uuuuuccucu ccaauucugc acaagaaagu ugcagaaccc 180
gaauagacga augaaggaau gcaacnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnn 228
<210> 174
<211> 228
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (206)..(228)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 174
gggcuucacu gauaaagugg agaaccgcuu caccaaaagc ugucccuuag gggauuagaa 60
cuugagugaa ggugggcugc uugcaucagc cuaaugucga gaagugcuuu cuucggaaag 120
uaacccucga aacaaauuca uuguuccucu ccaauucugc acaagaaagu ugcagaaccc 180
gaauagacga augaaggaau gcaacnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnn 228
<210> 175
<211> 180
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (159)..(180)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 175
gcuucacuga uaaaguggag aaccgcuuca ccaaaagcug ucccuuaggg gauuagaacu 60
ugagugaagg ugggcugcuu gcaucagccu aaugucgaga agugcuuucu ucggaaagua 120
acccucgaaa caaauucauu ugaaugaagg aaugcaacnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180
<210> 176
<211> 181
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (160)..(181)
<223> a, c, u, g, unknown or other
<400> 176
ggcuucacug auaaagugga gaaccgcuuc accaaaagcu gucccuuagg ggauuagaac 60
uugagugaag gugggcugcu ugcaucagcc uaaugucgag aagugcuuuc uucggaaagu 120
aacccucgaa acaaauucau uugaaugaag gaaugcaacn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180
n 181
<210> 177
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Cas14 sequence
<400> 177
Gly Ile Asp Val Gly Val Lys Ser Pro Leu Val Cys Ala Ile
1 5 10
<210> 178
<211> 14
<212> PRT
<213> Acidaminococcus sp.
<400> 178
Gly Ile Asp Arg Gly Glu Arg Asn Leu Ile Tyr Ile Thr Val
1 5 10
<210> 179
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Lachnospiraceae bacterium sequence
<400> 179
Gly Ile Asp Arg Gly Glu Arg Asn Leu Leu Tyr Ile Val Val
1 5 10
<210> 180
<211> 14
<212> PRT
<213> Francisella tularensis
<400> 180
Ser Ile Asp Arg Gly Glu Arg His Leu Ala Tyr Tyr Thr Leu
1 5 10
<210> 181
<211> 14
<212> PRT
<213> Moraxella bovoculi
<400> 181
Gly Ile Asp Arg Gly Glu Arg His Leu Leu Tyr Leu Thr Val
1 5 10
<210> 182
<211> 14
<212> PRT
<213> Desulfurobacterium thermolithotrophum
<400> 182
Gly Val Asp Leu Gly Leu Arg Asn Leu Ala Val Val Ser Thr
1 5 10
<210> 183
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Cas14 sequence
<400> 183
Thr Val Gln Met Glu Asn Leu Glu Ser Met Lys Arg Lys
1 5 10
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> Acidaminococcus sp.
<400> 184
Val Val Val Leu Glu Asn Leu Asn Phe Gly Phe Lys Ser
1 5 10
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Lachnospiraceae bacterium sequence
<400> 185
Val Ile Ala Leu Glu Asp Leu Asn Ser Gly Phe Lys Asn
1 5 10
<210> 186
<211> 13
<212> PRT
<213> Francisella tularensis
<400> 186
Ile Val Val Phe Glu Asp Leu Asn Phe Gly Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> Moraxella bovoculi
<400> 187
Ile Val Val Leu Glu Asp Leu Asn Phe Gly Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> Desulfurobacterium thermolithotrophum
<400> 188
Val Ile Val Leu Glu Lys Leu Lys Gly Ile Arg Lys Arg
1 5 10
<210> 189
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Cas14 sequence
<400> 189
Asn Ala Asp Tyr Asn Ala Ala Leu Asn Ile Ser Asn Pro Lys Leu Lys
1 5 10 15
Ser Thr
<210> 190
<211> 18
<212> PRT
<213> Acidaminococcus sp.
<400> 190
Asp Ala Asp Ala Asn Gly Ala Tyr His Ile Ala Leu Lys Gly Gln Leu
1 5 10 15
Leu Leu
<210> 191
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Lachnospiraceae bacterium sequence
<400> 191
Asn Ala Asp Ala Asn Gly Ala Tyr Asn Ile Ala Arg Lys Val Leu Trp
1 5 10 15
Ala Ile
<210> 192
<211> 18
<212> PRT
<213> Francisella tularensis
<400> 192
Asp Ala Asp Ala Asn Gly Ala Tyr His Ile Gly Leu Lys Gly Leu Met
1 5 10 15
Leu Leu
<210> 193
<211> 18
<212> PRT
<213> Moraxella bovoculi
<400> 193
Asn Ala Asp Ala Asn Gly Ala Tyr His Ile Ala Leu Lys Gly Leu Trp
1 5 10 15
Leu Leu
<210> 194
<211> 18
<212> PRT
<213> Desulfurobacterium thermolithotrophum
<400> 194
Asn Ala Asp Leu Asn Ala Ser Arg Asn Ile Val Lys Asn Tyr Leu Ala
1 5 10 15
Ser Leu
<210> 195
<211> 24
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Cas14 sequence
<400> 195
Ser Val Glu His Tyr Leu Ser Asp Val Cys Tyr Thr Arg Ala Ala Glu
1 5 10 15
Leu Phe Lys Asn Ala Ala Ile Ala
20
<210> 196
<211> 29
<212> PRT
<213> Acidaminococcus sp.
<400> 196
His Glu Asn Ala Leu Leu Arg Ser Phe Asp Lys Phe Thr Thr Tyr Phe
1 5 10 15
Ser Gly Phe Tyr Glu Asn Arg Lys Asn Val Phe Ser Ala
20 25
<210> 197
<211> 30
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Lachnospiraceae bacterium sequence
<400> 197
Lys Asp Glu Ile Ala Leu Val Asn Ser Phe Asn Gly Phe Thr Thr Ala
1 5 10 15
Phe Thr Gly Phe Phe Asp Asn Arg Glu Asn Met Phe Ser Glu
20 25 30
<210> 198
<211> 30
<212> PRT
<213> Francisella tularensis
<400> 198
Asp Glu Ala Leu Glu Ile Ile Lys Ser Phe Lys Gly Trp Thr Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Lys Gly Phe His Glu Asn Arg Lys Asn Val Tyr Ser Ser
20 25 30
<210> 199
<211> 30
<212> PRT
<213> Moraxella bovoculi
<400> 199
Ser Pro Lys Leu Ala His Leu Ala His Phe Glu Lys Phe Ser Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Gly Phe His Asp Asn Arg Lys Asn Met Tyr Ser Asp
20 25 30
<210> 200
<211> 30
<212> PRT
<213> Butyrivibrio sp.
<400> 200
Glu Glu Asp Tyr Asn Ala Leu Glu Ser Phe Arg Asn Phe Tyr Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Ser Tyr Asn Lys Val Arg Glu Asn Leu Tyr Ser Asp
20 25 30
<210> 201
<211> 30
<212> PRT
<213> Helcococcus kunzii
<400> 201
Glu Glu Asp Leu Glu Gly Leu Asn Leu Tyr Ser Lys Phe Thr Thr Arg
1 5 10 15
Leu Lys Asn Phe Trp Glu Thr Arg Lys Asn Val Phe Thr Asp
20 25 30
<210> 202
<211> 30
<212> PRT
<213> Lachnospira pectinoschiza
<400> 202
Glu Lys Ala Leu Glu Thr Ile Ala Leu Phe Lys Gly Phe Thr Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asp Tyr Phe Asn Ile Arg Lys Asn Met Phe Lys Glu
20 25 30
<210> 203
<211> 30
<212> PRT
<213> Pseudobutyrivibrio ruminis
<400> 203
Asp Thr Asp Tyr Lys Ala Leu Asp Ser Phe Ser Asn Phe Tyr Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Ser Ser Tyr Asn Glu Val Arg Lys Asn Leu Tyr Ser Asp
20 25 30
<210> 204
<211> 30
<212> PRT
<213> Pseudobutyrivibrio xylanivorans
<400> 204
Asp Ala Asp Asn Asn Ala Leu Asp Ser Phe Ser Asn Phe Tyr Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Ser Ser Tyr Asn Glu Val Arg Lys Asn Leu Tyr Ser Asp
20 25 30
<210> 205
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 205
tttactccct atcagtgata gagaacgtat 30
<210> 206
<211> 44
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
tgtttgggag gtcagaaata gggggtccag gagcaaactc cccc 44
<210> 207
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 207
tgtttgggag gtcagaaata gggggtccag gagcaaactc cccc 44
<210> 208
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 208
tgtttggagg tcagaaatag ggggtccagg agcaaactcc ccc 43
<210> 209
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 209
tgtttgggag ggggtccagg agcaaactcc ccc 33
<210> 210
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 210
tgtttgggtc agaaataggg ggtccaggag caaactcccc c 41
<210> 211
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 211
tgtttggggt cagaaatagg gggtccagga gcaaactccc cc 42
<210> 212
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 212
tgtttgggag gtcagaaata ggtggtccag gagcaaactc cccc 44
<210> 213
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 213
tgtttgggag gtaagaaata gggggtccag gagcaaactc cccc 44
<210> 214
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 214
tgtttggtca gaaatagggg gtccaggagc aaactccccc 40
<210> 215
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 215
tgtttggggg tcagaaatag ggggtccagg agcaaactcc ccc 43
<210> 216
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 216
tgtttgggat agggggtcca ggagcaaact ccccc 35
<210> 217
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 217
tgtttgggaa atagggggtc caggagcaaa ctccccc 37
<210> 218
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 218
tgtttgggcg gtcagaaata gggggtccag gagcaaactc cccc 44
<210> 219
<211> 28
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 219
gtttgggagg tcagaaatag ggggtcca 28
<210> 220
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 220
gtttgggagg tcagaaatag ggggtcca 28
<210> 221
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 221
gtttgggggg tcagaaatag ggggtcca 28
<210> 222
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 222
gtttgggggg tcggaaatag ggggtcca 28
<210> 223
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 223
gtttgggggg tcggaaatgg ggggtcca 28
<210> 224
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 224
gtttgggggg tcgggaatgg ggggtcca 28
<210> 225
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 225
gtttgggggg tcagaaatgg ggggtcca 28
<210> 226
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 226
gtttgggagg tcacaaatag ggggtcca 28
<210> 227
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 227
gtttgggggg tcgggaatag ggggtcca 28
<210> 228
<211> 28
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 228
gcaaactccc cccaccccct ttccaaag 28
<210> 229
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 229
gcaaactccc cccaccccct ttccaaag 28
<210> 230
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 230
gcaaactccc cccaccccct ctccaaag 28
<210> 231
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 231
gcaaactccc cccacccccc ttccaaag 28
<210> 232
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 232
gcaaactccc cccacccccc ctccaaag 28
<210> 233
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 233
gcaaactccc ctcaccccct ttccaaag 28
<210> 234
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 234
gcaaactccc cccacccccc ccccaaag 28
<210> 235
<211> 54
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
gtagctgttt gggaggtcag aaataggggg tccaggagca aactcccccc accc 54
<210> 236
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 236
gtagctgttt gggaggtcag aaataggggg tccaggagca aactcccccc accc 54
<210> 237
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 237
gtagctgttt gggagggggt ccaggagcaa actcccccca ccc 43
<210> 238
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 238
gtagctgttt gggaaatagg gggtccagga gcaaactccc cccaccc 47
<210> 239
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 239
gtagctgttt ggggggtcca ggagcaaact ccccccaccc 40
<210> 240
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 240
gtagctgttt ggggtcagaa atagggggtc caggagcaaa ctccccccac cc 52
<210> 241
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 241
gtagctgttt gggggtcaga aatagggggt ccaggagcaa actcccccca ccc 53
<210> 242
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 242
gtagctgttt gggtcagaaa tagggggtcc aggagcaaac tccccccacc c 51
<210> 243
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 243
gtagctgttt gggatagggg gtccaggagc aaactccccc caccc 45
<210> 244
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 244
gtagctgttt ggaggtcaga aatagggggt ccaggagcaa actcccccca ccc 53
<210> 245
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 245
gtagctgttt gggaataggg ggtccaggag caaactcccc ccaccc 46
<210> 246
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 246
gtagctgttt ggtcagaaat agggggtcca ggagcaaact ccccccaccc 50
<210> 247
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 247
gtagctgttt ggataggggg tccaggagca aactcccccc accc 44
<210> 248
<211> 49
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 248
gtagctgttt gggagaaata gggggtccag gagcaaactc cccccaccc 49
<210> 249
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 249
gtagctgttt gggtaggggg tccaggagca aactcccccc accc 44
<210> 250
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 250
gtagctgttt gggagggggg tccaggagca aactcccccc accc 44
<210> 251
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 251
gtagctgttt gggggtccag gagcaaactc cccccaccc 39
Claims (100)
- 진핵 세포에서 기능성인 조작된 클러스터링된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복(CRISPR)-관련(Cas) 단백질로서, 상기 Cas 단백질이 야생형 Cas 단백질의 고유 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 변형된 아미노산 서열을 포함하고, 여기서,
고유 아미노산 서열이 700개 미만의 아미노산의 길이를 갖고 (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프를 포함하고;
변형된 아미노산 서열이 고유 아미노산 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하고, 여기서 하나 이상의 치환 중 적어도 하나가 (1) (D/E/K/N)X(R/F)(E/K)N 모티프의 상류 또는 하류의 30개 이내 또는 30개 이하의 아미노산 위치, (2) 고유 아미노산 서열의 위치 241의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산 위치, (3) 고유 아미노산 서열의 위치 516의 상류 또는 하류의 30개 또는 30개 이하의 아미노산 위치, 또는 (4) 고유 아미노산 서열에 전기적으로 하전된 아미노산을 갖는 위치에 존재하는,
조작된 Cas 단백질. - 제1항에 있어서, 하나 이상의 치환 중 적어도 하나가 아르기닌(R), 알라닌(A), 세린(S) 및 글리신(G)으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로의 치환인 조작된 Cas 단백질.
- 제1항에 있어서, 야생형 Cas 단백질이 유형 V Cas 단백질인 조작된 Cas 단백질.
- 제1항에 있어서, 야생형 Cas 단백질이 야생형 V-F(Cas14 또는 Cas 12f) 단백질 또는 야생형 V-J(CasФ 또는 Cas 12J) 단백질인 조작된 Cas 단백질.
- 제1항에 있어서, 고유 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1의 서열인 조작된 Cas 단백질.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, K11, K73, T147, E151, K154, E241, D318, K330, K457, E425, E462, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제6항에 있어서, 치환이 D143R, K11R, K73R, T147R, E151R, K154R, E241R, D318R, K330R, E425N, K457R, E462R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제7항에 있어서, 치환이 D143R, T147R, E151R 및 E241R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제6항에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 2개의 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제9항에 있어서, 2개의 치환이 D143에 치환 및 T147, E151, K154, E241, K330R, E425N, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제9항에 있어서, 2개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, K154R, E241R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제11항에 있어서, 2개의 치환이 D143R/T147R, D143R/E151R, D143R/E241R, D143R/E425N, D143R/E507R, D143R/N519R, D143R/E527R, D143R/E528R, D143R/R151S, D143/R151G 및 D143R/E151A로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 3개의 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제13항에 있어서, 3개의 치환이 D143 및 T147에 치환 및 E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제13항에 있어서, 3개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제15항에 있어서, 3개의 치환이 D143R/T147R/K330R, D143R/T147R/K154R, D143R/T147R/E241R, D143R/T147R/E507R, D143R/T147R/N519R, D143R/T147R/E527R, D143R/T147R/E528R, D143R/T147R/E151S, D143R/T147R/E151G 및 D143R/T147R/E151A로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제13항에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 4개의 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제17항에 있어서, 4개의 치환이 D143, T147 및 K330에 치환 및 E151, K154, E241, E425, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제17항에 있어서, 4개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, E151S, E151G, K154R, E241R, K330R, E425N, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제19항에 있어서, 4개의 치환이 D143R/T147R/K330R/E528R, D143R/T147R/K330R/E151A 및 D143R/T147R/K330R/E527R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제17항에 있어서, 하나 이상의 치환이 D143, T147, E151, K154, E241, K330, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 5개의 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제21항에 있어서, 5개의 치환이 D143, T147, K330, E151에 치환 및 K154, E241, N504, E507, N516, N519, E527 및 E528로 구성된 군으로부터 선택된 위치에 치환을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 제21항에 있어서, 5개의 치환이 D143R, T147R, E151R, E151A, K154R, E241R, K330R, N504R, E507R, N516R, N519R, E527R 및 E528R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제23항에 있어서, 5개의 치환이 D143R/T147R/K330R/E151A/E528R 및 D143R/T147R/K330R/E151A/E527R로 구성된 군으로부터 선택되는 조작된 Cas 단백질.
- 제1항에 있어서, Cas 단백질이 완전히 또는 부분적으로 뉴클레아제 불활성화된 Cas(dCas) 단백질인 조작된 Cas 단백질.
- 제1항에 있어서, 변형된 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 조작된 Cas 단백질.
- 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열과 적어도 60% 동일한 조작된 CRISPR RNA(crRNA)/트랜스-활성화 CRISPR RNA(tracrRNA) 융합 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단일-가이드 RNA(sgRNA)로서, 여기서,
야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 (1) RNA 스템-루프 헤어핀 구조에 상응하는 3' 영역, (2) 3' 영역에 근접한 폴리-U 영역, 및 (3) 5' 폴리-G 영역을 포함하고;
조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열에 대한 하나 이상의 변형을 포함하고, 변형이,
폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의 치환,
3' 영역의 적어도 일부의 결실; 및
5' 폴리-G 영역의 적어도 일부의 결실로 구성된 군으로부터 선택되는,
sgRNA. - 제27항에 있어서, 야생형 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 7의 서열인 sgRNA.
- 제27항에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 폴리-U 영역의 적어도 하나의 U의 G로의 치환을 포함하는 sgRNA.
- 제29항에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 8의 서열을 포함하는 sgRNA.
- 제29항에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 3' 영역의 적어도 일부의 결실을 포함하는 sgRNA.
- 제31항에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 9의 서열을 포함하는 sgRNA.
- 제31항에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 5' 폴리-G 영역의 적어도 일부의 결실을 포함하는 sgRNA.
- 제33항에 있어서, 조작된 crRNA/tracrRNA 융합 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO: 10의 서열을 포함하는 sgRNA.
- 제27항에 있어서, 5'-TTTR-3' 뉴클레오티드 서열을 갖는 5' 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)에 상응하는 스페이서 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하는 sgRNA.
- 제1항의 조작된 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 서열.
- 제27항의 sgRNA를 인코딩하는 핵산 서열.
- 제36항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 추가로 포함하는 벡터.
- 제39항에 있어서, 하나 이상의 핵 국소화 신호가 SV40 NLS 및 c-Myc NLS 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 각각 독립적으로 전사 또는 후성적 변형 활성제를 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열을 추가로 포함하는 벡터.
- 제41항에 있어서, 하나 이상의 전사 또는 후성적 변형 활성제가 VP64 전사 활성제, 3부분으로 된 VP64-p65-Rta(VPR) 전사 활성제, p300 전사 활성제, TET1 전사 활성제, TET2 전사 활성제, NFAT 전사 활성제, NFkB 전사 활성제, 및 PRDM 전사 활성제 중 하나 이상을 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 각각 독립적으로 전사 또는 후성적 변형 억제제를 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열을 추가로 포함하는 벡터.
- 제43항에 있어서, 하나 이상의 전사 또는 후성적 변형 억제제가 KRAB 전사 억제제, DNMT3A DNA 메틸트랜스퍼라제, DNMT3B DNA 메틸트랜스퍼라제, DNMT3L DNA 메틸트랜스퍼라제, 2부분으로 된 KRAB-DNMT3A(KA) 억제제, 2부분으로 된 KRAB-DNMT3L(KL) 억제제, 3부분으로 된 KRAB-DNMT3A-DNMT3L(KAL) 억제제, SID 전사 억제제, EZH2 전사 억제제, HP1 이종염색질 단백질, Gli3 전사 억제제, 및 MBD3 전사 억제제 중 하나 이상을 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 각각 독립적으로 염기 편집기를 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열을 추가로 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 각각 독립적으로 프라임 편집기를 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열을 추가로 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 각각 독립적으로 형광 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열을 추가로 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 각각 독립적으로 레트론 요소를 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열을 추가로 포함하는 벡터.
- 제38항에 있어서, 벡터가 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 벡터인 벡터.
- 제1항의 조작된 Cas 단백질; 및
sgRNA를 포함하는,
시스템. - Cas 단백질; 및
제27항의 sgRNA를 포함하는,
시스템. - 제51항에 있어서, Cas 단백질이 제1항의 조작된 Cas 단백질인 시스템.
- 제36항의 핵산 서열; 및
sgRNA를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는,
시스템. - Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 서열; 및
제37항의 핵산 서열을 포함하는,
시스템. - 제54항에 있어서, Cas 단백질을 인코딩하는 핵산이 제36항의 핵산 서열인 시스템.
- 세포에서 하나 이상의 표적 핵산을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 세포를 제1항의 조작된 Cas 단백질과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 세포가 진핵 세포인 방법.
- 제57항에 있어서, 진핵 세포가 동물 세포인 방법.
- 제58항에 있어서, 동물 세포가 포유동물 세포인 방법.
- 제59항에 있어서, 포유동물 세포가 인간 세포인 방법.
- 제57항에 있어서, 세포가 줄기 세포인 방법.
- 제57항에 있어서, 세포가 혈액 세포인 방법.
- 제57항에 있어서, 세포가 면역 세포인 방법.
- 제57항에 있어서, 세포가 식물 세포인 방법.
- 제56항에 있어서, 세포가 생체 내에 존재하는 방법.
- 제56항에 있어서, 세포가 오가노이드의 일부인 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 활성화시키는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 억제하는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 편집하는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 프라이머를 편집하는 것을 포함하는 방법.
- 제69항에 있어서, 편집이 적어도 하나의 표적 핵산을 닉킹(nicking)하는 것을 포함하는 방법.
- 제69항에 있어서, 편집이 하나 이상의 유전자 녹아웃을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 제69항에 있어서, 편집이 하나 이상의 유전자 녹인을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 제69항에 있어서, 편집이 하나 이상의 염기 치환을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 유전체 DNA를 절단하는 것을 포함하는 방법.
- 제75항에 있어서, 조절이 유전체 DNA를 돌연변이시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제76항에 있어서, 돌연변이가 하나 이상의 삽입, 하나 이상의 결실, 하나 이상의 치환, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 표지화하 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 세포 내의 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 시공간 위치를 변경시키는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 메틸화를 변경시키는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나의 아세틸화를 변경시키는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나와 관련된 적어도 하나의 히스톤 또는 뉴클레오솜의 아세틸화를 변경시키는 것을 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 조절이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나와 관련된 적어도 하나의 히스톤 또는 뉴클레오솜의 메틸화를 변경시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항의 조작된 Cas 단백질을 포함하는 약학적 조성물.
- 제84항에 있어서, 치료적 유효량의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 대상체에서 유전적 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에게 제84항의 약학적 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 유전적 장애와 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분한, 방법.
- 제86항에 있어서, 양이 하나 이상의 표적 핵산에서 하나 이상의 돌연변이를 교정하기에 충분한 방법.
- 제86항에 있어서, 유전적 장애가 X-관련 중증 조합 면역 결핍, 겸상적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 혈우병, 신생물, 암, 연령-관련 황반 변성, 정신분열병, 트리뉴클레오티드 반복 장애, 취약 X 증후군, 프리온-관련 장애, 근위축성 측삭 경화증, 약물 중독, 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 혈액 및 응고 질환 또는 장애, 염증, 안면견갑상완 근이영양증, 색소성 망막염, 레버 선천적 흑암시, 녹내장, 면역-관련 질환 또는 장애, 대사 질환 및 장애, 간 질환 및 장애, 신장 질환 및 장애, 근육/골격 질환 및 장애, 신경계 및 신경 질환 및 장애, 심혈관 질환 및 장애, 폐 질환 및 장애, 및 안구 질환 및 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제86항에 있어서, 투여가 바이러스, 나노입자, 리포솜, 마이셀, 바이로솜, 핵산 복합체, 단백질-RNA 컨쥬게이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 전달 시스템을 통한 것인 방법.
- 제89항에 있어서, 투여가 단일 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 방법.
- 제89항에 있어서, 투여가 이중 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 방법.
- 제86항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 대상체에서 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에게 제84항의 약학적 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 감염과 관련된 하나 이상의 표적 핵산을 조절하기에 충분한, 방법.
- 제93항에 있어서, 하나 이상의 표적 핵산이 감염을 유발하는 감염원의 핵산인 방법.
- 제94항에 있어서, 양이 하나 이상의 표적 핵산 중 적어도 하나를 절단하거나 닉킹하기에 충분한 방법.
- 제94항에 있어서, 감염원이 바이러스인 방법.
- 제93항에 있어서, 투여가 바이러스, 나노입자, 리포솜, 마이셀, 바이로솜, 핵산 복합체, 단백질-RNA 컨쥬게이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 전달 시스템을 통한 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 투여가 단일 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 투여가 이중 아데노-관련 바이러스 전달 시스템을 통한 것인 방법.
- 제93항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063073377P | 2020-09-01 | 2020-09-01 | |
| US63/073,377 | 2020-09-01 | ||
| US202163191611P | 2021-05-21 | 2021-05-21 | |
| US63/191,611 | 2021-05-21 | ||
| PCT/US2021/048362 WO2022051250A1 (en) | 2020-09-01 | 2021-08-31 | Synthetic miniature crispr-cas (casmini) system for eukaryotic genome engineering |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230076820A true KR20230076820A (ko) | 2023-05-31 |
Family
ID=80492161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237010505A KR20230076820A (ko) | 2020-09-01 | 2021-08-31 | 진핵생물 유전체 공학을 위한 합성 미니어처 crispr-cas(casmini) 시스템 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230340439A1 (ko) |
| EP (1) | EP4208545A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023538964A (ko) |
| KR (1) | KR20230076820A (ko) |
| CN (1) | CN116438313A (ko) |
| AU (1) | AU2021337539A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023003784A2 (ko) |
| CA (1) | CA3192654A1 (ko) |
| GB (1) | GB2615903A (ko) |
| IL (1) | IL301017A (ko) |
| MX (1) | MX2023002246A (ko) |
| WO (1) | WO2022051250A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3223009A1 (en) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Kaiyi JIANG | Systems, methods, and compositions comprising miniature crispr nucleases for gene editing and programmable gene activation and inhibition |
| WO2023168242A1 (en) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Epicrispr Biotechnologies, Inc. | Engineered nucleases, compositions, and methods of use thereof |
| WO2023173110A1 (en) * | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Epicrispr Biotechnologies, Inc. | Compositions, systems, and methods for treating familial hypercholesterolemia by targeting pcsk9 |
| WO2023240137A1 (en) * | 2022-06-08 | 2023-12-14 | The Board Institute, Inc. | Evolved cas14a1 variants, compositions, and methods of making and using same in genome editing |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4219699A1 (en) * | 2013-12-12 | 2023-08-02 | The Broad Institute, Inc. | Engineering of systems, methods and optimized guide compositions with new architectures for sequence manipulation |
| CN113106081A (zh) * | 2018-10-29 | 2021-07-13 | 中国农业大学 | 新型CRISPR/Cas12f酶和系统 |
| US20200199555A1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Cas proteins with reduced immunogenicity and methods of screening thereof |
-
2021
- 2021-08-31 IL IL301017A patent/IL301017A/en unknown
- 2021-08-31 CA CA3192654A patent/CA3192654A1/en active Pending
- 2021-08-31 MX MX2023002246A patent/MX2023002246A/es unknown
- 2021-08-31 CN CN202180071188.7A patent/CN116438313A/zh active Pending
- 2021-08-31 JP JP2023513940A patent/JP2023538964A/ja active Pending
- 2021-08-31 BR BR112023003784A patent/BR112023003784A2/pt unknown
- 2021-08-31 AU AU2021337539A patent/AU2021337539A1/en active Pending
- 2021-08-31 GB GB2304773.1A patent/GB2615903A/en active Pending
- 2021-08-31 EP EP21864970.5A patent/EP4208545A1/en active Pending
- 2021-08-31 WO PCT/US2021/048362 patent/WO2022051250A1/en active Application Filing
- 2021-08-31 KR KR1020237010505A patent/KR20230076820A/ko unknown
-
2023
- 2023-02-24 US US18/174,552 patent/US20230340439A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022051250A1 (en) | 2022-03-10 |
| MX2023002246A (es) | 2023-05-09 |
| GB202304773D0 (en) | 2023-05-17 |
| BR112023003784A2 (pt) | 2023-03-28 |
| GB2615903A (en) | 2023-08-23 |
| IL301017A (en) | 2023-05-01 |
| CN116438313A (zh) | 2023-07-14 |
| CA3192654A1 (en) | 2022-03-10 |
| US20230340439A1 (en) | 2023-10-26 |
| EP4208545A1 (en) | 2023-07-12 |
| JP2023538964A (ja) | 2023-09-12 |
| AU2021337539A1 (en) | 2023-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109072235B (zh) | 通过核递送crispr/cas9追踪并操纵细胞rna | |
| KR20230076820A (ko) | 진핵생물 유전체 공학을 위한 합성 미니어처 crispr-cas(casmini) 시스템 | |
| US11713471B2 (en) | Class II, type V CRISPR systems | |
| CA3111432A1 (en) | Novel crispr enzymes and systems | |
| EP3800248A2 (en) | Crispr-cas-related methods, compositions and components for cancer immunotherapy | |
| KR20220004674A (ko) | Rna를 편집하기 위한 방법 및 조성물 | |
| BR112019019655A2 (pt) | editores de nucleobase que compreendem proteínas de ligação a dna programáveis por ácido nucleico | |
| CN111684070A (zh) | 用于a型血友病基因编辑的组合物和方法 | |
| CN114096666A (zh) | 治疗血红素病变的组合物和方法 | |
| CN112424348A (zh) | 新颖的rna-可编程的内切核酸酶系统及其用途 | |
| WO2023023515A1 (en) | Persistent allogeneic modified immune cells and methods of use thereof | |
| WO2022240858A1 (en) | Effector proteins and methods of use | |
| JP2023182637A (ja) | 制御性ｔ細胞を改変するための組成物および方法 | |
| CN116783295A (zh) | 指导rna的新型设计及其用途 | |
| US20230036273A1 (en) | System and method for activating gene expression | |
| EP4271805A1 (en) | Novel nucleic acid-guided nucleases | |
| CN116507629A (zh) | Rna支架 | |
| EP4101928A1 (en) | Type v rna programmable endonuclease systems | |
| WO2023165613A1 (zh) | 5'→3'核酸外切酶在基因编辑系统中的用途和基因编辑系统及其编辑方法 | |
| CA3221684A1 (en) | Crispr-transposon systems for dna modification | |
| WO2022266492A1 (en) | Systems, methods, and components for rna-guided effector recruitment | |
| WO2023250490A1 (en) | Compositions and methods for epigenetic regulation of trac expression | |
| WO2024042168A1 (en) | Novel rna-guided nucleases and nucleic acid targeting systems comprising such rna-guided nucleases | |
| WO2024042165A2 (en) | Novel rna-guided nucleases and nucleic acid targeting systems comprising such rna-guided nucleases | |
| CN117693585A (zh) | Ii类v型crispr系统 |