KR20230074174A - Nlrx1 리간드 - Google Patents
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Abstract
뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인, 루신 농후 반복부 함유 X1(NLRX1) 경로를 표적화하는 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 자가면역 질환, 알레르기 질환, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환, 암 및 감염성 질환과 같은 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 병태는 다발성 경화증, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 예를 들면 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상으로부터 생긴 신경염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증 및 염증성 장 질환을 포함한다.
Description
본 발명은 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인, 루신 농후 반복부 함유 X1(NLRX1: nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat containing X1)의 리간드 및 이에 의해 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인, 루신 농후 반복부 함유 X1(NLRX1)("NOD-유사 수용체 X1" 또는 "NLR 패밀리 구성원 X1" 또는 "NOD9"라고도 칭함)은 면역 세포, 위장관 및 피부, 폐, 근육, 내분비 및 생식 조직에서 발현된 신호전달 경로 단백질이다(Davis 등 2014). NLRX1 분자는 3개의 구별되는 도메인을 갖고 미토콘드리아에 국재화된다(Arnoult 등 2009). 공개된 결과는 NLRX1의 소실이 염증성 장 질환의 모델에서 질환 중증도를 악화시키고 면역 세포 대사를 변경한다(Leber 등 2017)는 것을 나타낸다(Leber 등 2018, Lu 등 2015, Soares 등 2014). NLRX1 단백질은 바이러스 반응(Allen 등 2011, Feng 등 2017, Guo 등 2016, Jaworska 등 2014, Kim 등 2017, Ma 등 2017, Moore 등 2008, Qin 등 2017), 박테리아 감염(Philipson 등 2015), 진균 감염(Kale 등 2017), 암(Coutermarsh-Ott 등 2016, Koblansky 등 2016, Lei 등 2016, Lei 등 2016, Singh 등 2015, Tattoli 등 2016), 간 지방증(Kors 등 2018, Wang 등 2013), 2형 당뇨병(Costford 등 2018), 뇌 손상(Theus 등 2017), 심근 허혈(Li 등 2016), 만성 폐쇄성 폐 질환(Kang 등 2015) 및 자가면역 뇌척수염(Eitas 등 2014)의 모델에서 또한 연루되었다.
NLRX1이 연루된 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료에 대한 명확한 임상 수요가 있다. 이들은 자가면역 질환, 염증성 및 퇴행성 중추 신경계(CNS) 질환, 예컨대 알츠하이머병, 암 및 감염성 질환을 포함한다. 바이러스 핵산(Hong 등 2012) 및 식이 지질은 NLRX1의 중성 리간드로서 확인되었다(Lu 등 2015). 치료가 개별 질환에 특이적으로 맞춤되게 하고 이의 효능을 잠재적으로 최대화하기 위해 NLRX1 경로의 신규한 리간드를 개발하고자 하는 수요가 있다.
본 발명은 NLRX1 단백질에 결합하고 이에 따라 비제한적인 예로서 자가면역 질환, 알레르기 질환, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환, 암 및 감염성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경염증 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증 및 염증성 장 질환을 포함하는 다양한 질환 병태에서 유리한 반응을 유도하는 화합물을 제공한다.
본 발명은 A 고리, B 고리, C 고리, D 고리 및 E 고리를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다:
상기 식 중,
A1 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA) 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA), N, C(RA)(RO), C(RO) 또는 C(=O)이고, 단 A4는 선택적으로 부재하고;
A6 및 A7은 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고;
A8, A9 및 A10은 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA) 또는 N이고;
A11, A12, A13, A14 및 A15는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA), N, C(RA)(RO), C(RO) 또는 C(=O)이고, 단 A14는 선택적으로 부재하고;
인접한 원자 사이의 각각의 ---는 존재하거나 부재하는 결합을 나타내고;
L은 O, N(RL) 또는 C(RL)2이고;
RO는 각각의 경우에 독립적으로 하이드록실 또는 선택적으로 치환된 알킬옥시이고;
RALK는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 치환된 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 알키닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐옥시, 머캅토, 선택적으로 치환된 알킬티오, 선택적으로 치환된 알케닐티오, 선택적으로 치환된 알키닐티오, 선택적으로 치환된 알킬설피닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬티오, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐티오, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알케닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알키닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 카바모일, 선택적으로 치환된 설파모일, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴티오, 선택적으로 치환된 아릴설피닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴티오, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다.
일부 버전에서, A1은 O이다. 일부 버전에서, A1은 N(RA)이다. 일부 버전에서, A1은 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A1은 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A1은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A1은 N이다. 일부 버전에서, A1의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A1의 각각의 RA는 수소이다.
일부 버전에서, A2는 O이다. 일부 버전에서, A2는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A2는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A2는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A2는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A2는 N이다. 일부 버전에서, A2는 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A2는 C(RO)이다. 일부 버전에서, A2는 C(=O)이다. 일부 버전에서, A2의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A2의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A2의 각각의 RO는 하이드록실이다.
일부 버전에서, A3은 O이다. 일부 버전에서, A3은 N(RA)이다. 일부 버전에서, A3은 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A3은 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A3은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A3은 N이다. 일부 버전에서, A3은 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A3은 C(RO)이다. 일부 버전에서, A3은 C(=O)이다. 일부 버전에서, A3의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A3의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A3의 각각의 RO는 하이드록실이다.
일부 버전에서, A4는 O이다. 일부 버전에서, A4는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A4는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A4는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A4는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A4는 N이다. 일부 버전에서, A4는 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A4는 C(RO)이다. 일부 버전에서, A4는 C(=O)이다. 일부 버전에서, A4의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A4의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A4의 각각의 RO는 하이드록실이다. 일부 버전에서, A4는 부재한다.
일부 버전에서, A5는 O이다. 일부 버전에서, A5는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A5는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A5는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A5는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A5는 N이다. 일부 버전에서, A5의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A5의 각각의 RA는 수소이다.
일부 버전에서, A6은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A6은 N이다. 일부 버전에서, A7은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A7은 N이다. 일부 버전에서, A6 및 A7 중 하나는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A6 및 A7 중 하나는 N이다. 일부 버전에서, A6 및 A7 중 하나는 C(RA)이고, A6 및 A7 중 다른 것은 N이다. 일부 버전에서, A6 및 A7의 둘 다는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A6의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A6의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A7의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A7의 각각의 RA는 수소이다.
일부 버전에서, A8은 O이다. 일부 버전에서, A8은 N(RA)이다. 일부 버전에서, A8은 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A8은 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A8은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A8은 N이다. 일부 버전에서, A8의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A8의 각각의 RA는 수소이다.
일부 버전에서, A9는 O이다. 일부 버전에서, A9는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A9는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A9는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A9는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A9는 N이다. 일부 버전에서, A9의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A9의 각각의 RA는 수소이다.
일부 버전에서, A10은 O이다. 일부 버전에서, A10은 N(RA)이다. 일부 버전에서, A10은 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A10은 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A10은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A10은 N이다. 일부 버전에서, A10의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A10의 각각의 RA는 수소이다.
일부 버전에서, A11은 O이다. 일부 버전에서, A11은 N(RA)이다. 일부 버전에서, A11은 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A11은 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A11은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A11은 N이다. 일부 버전에서, A11은 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A11은 C(RO)이다. 일부 버전에서, A11은 C(=O)이다. 일부 버전에서, A11의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A11의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A11의 각각의 RO는 하이드록실이다.
일부 버전에서, A12는 O이다. 일부 버전에서, A12는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A12는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A12는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A12는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A12는 N이다. 일부 버전에서, A12는 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A12는 C(RO)이다. 일부 버전에서, A12는 C(=O)이다. 일부 버전에서, A12의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A12의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A12의 각각의 RO는 하이드록실이다.
일부 버전에서, A13은 O이다. 일부 버전에서, A13은 N(RA)이다. 일부 버전에서, A13은 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A13은 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A13은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A13은 N이다. 일부 버전에서, A13은 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A13은 C(RO)이다. 일부 버전에서, A13은 C(=O)이다. 일부 버전에서, A13의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A13의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A13의 각각의 RO는 하이드록실이다.
일부 버전에서, A14는 O이다. 일부 버전에서, A14는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A14는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A14는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A14는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A14는 N이다. 일부 버전에서, A14는 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A14는 C(RO)이다. 일부 버전에서, A14는 C(=O)이다. 일부 버전에서, A14의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A14의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A14의 각각의 RO는 하이드록실이다. 일부 버전에서, A14는 부재한다.
일부 버전에서, A15는 O이다. 일부 버전에서, A15는 N(RA)이다. 일부 버전에서, A15는 N(RALK)이다. 일부 버전에서, A15는 C(RA)2이다. 일부 버전에서, A15는 C(RA)이다. 일부 버전에서, A15는 N이다. 일부 버전에서, A15는 C(RA)(RO)이다. 일부 버전에서, A15는 C(RO)이다. 일부 버전에서, A15는 C(=O)이다. 일부 버전에서, A15의 각각의 RA는 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A15의 각각의 RA는 수소이다. 일부 버전에서, A15의 각각의 RO는 하이드록실이다.
일부 버전에서, L은 O이다. 일부 버전에서, L은 N(RL)이다. 일부 버전에서, L은 C(RL)2이다. 일부 버전에서, A15의 각각의 RL은 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, A15의 각각의 RL은 수소이다. 일부 버전에서, 일부 버전에서, A15의 적어도 1개의 RL은 알킬이다. 일부 버전에서, A15의 각각의 RL은 알킬이다.
일부 버전에서, RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다. 일부 버전에서, RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환된 아미노, 아실, 비치환된 알킬옥시카보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다. 일부 버전에서, RA는 각각의 경우에 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, RA는 각각의 경우에 수소이다.
일부 버전에서, RB는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다. 일부 버전에서, RB는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환된 아미노, 아실, 비치환된 알킬옥시카보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다. 일부 버전에서, RB는 각각의 경우에 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, RB는 각각의 경우에 수소이다.
일부 버전에서, RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다. 일부 버전에서, RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환된 아미노, 아실, 비치환된 알킬옥시카보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다. 일부 버전에서, RL은 각각의 경우에 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, RL은 각각의 경우에 수소이다.
일부 버전에서, 고리 A는 방향족이다. 일부 버전에서, 고리 D는 방향족이다. 일부 버전에서, 고리 E는 방향족이다.
일부 버전에서, A14는 존재하고, A11은 C(RA)이다. 일부 버전에서, A14는 존재하고, A11, A13 및 A14는 각각 C(RA)이다.
일부 버전에서:
각각의 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 치환된 알킬티오, 선택적으로 치환된 알킬설피닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시 및 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐은 치환될 때 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 알킬렌, 하이드록시, 옥소, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 A로 선택적으로 치환된 알킬옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 카복시, 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일, 아실, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴옥시 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기(들)로 독립적으로 치환되고;
각각의 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 알키닐옥시, 선택적으로 치환된 알케닐티오, 선택적으로 치환된 알키닐티오, 선택적으로 치환된 알케닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알키닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬티오, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐티오, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐옥시 및 1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 알킬렌은 치환될 때 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 D로 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 A로 선택적으로 치환된 알킬옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 카복시, 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일, 아실, 아실옥시, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 아릴옥시 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 독립적으로 치환되고;
각각의 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴티오, 선택적으로 치환된 아릴설피닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴티오, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시 및 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기는 치환될 때 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 D로 선택적으로 치환된 알킬, 옥소, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 A로 선택적으로 치환된 알킬옥시, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아실, 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 독립적으로 치환되고;
각각의 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일 및 선택적으로 치환된 설파모일은 치환될 때 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬 설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)로 독립적으로 치환되고;
각각의 치환기 그룹 A는 할로겐 원자 및 치환기 그룹 B로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 치환기 그룹 B는 할로겐 원자, 알킬, 알킬옥시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 치환기 그룹 C는 할로겐 원자 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 치환기 그룹 D는 할로겐 원자 및 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
예시적인 화합물은 도 1a 내지 도 1f 및 도 2a 내지 도 2e에 도시되어 있다. 이들은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-3, NX-64-4, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-9, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30:
을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 것과 같은 화합물에 의해 동물에서의 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 동물에게 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그 병태는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환, 암 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 병태는 다발성 경화증, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경염증(예를 들면, 예컨대 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상으로부터 생긴 신경염증), 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증 또는 염증성 장 질환을 포함한다.
본 발명의 목적 및 이점은 동반된 도면과 함께 만들어진 본 발명의 바람직한 실시형태의 하기 상세한 설명으로부터 더 완전히 나타날 것이다.
도 1a 내지 도 1f. kcal/mol에서의 NLRX1에 대한 선택된 화합물의 결합의 컴퓨터 예측.
도 2a 내지 도 2e. 본 발명의 예시적인 화합물: NX-64-2(도 2a); NX-64-3(도 2b); NX-64-4(도 2c); NX-64-5(도 2d); NX-64-9(도 2e).
도 3a 및 도 3b. CD4+ T 세포에서의 NX-64-2, NX-64-3, NX-64-4, NX-64-5 및 NX-64-9 활성의 면역학적 검증. TNFα+(도 3a) 및 IFNγ+(도 3b) CD4+ T 세포의 백분율은 50 나노몰의 농도의 NX 화합물에 의한 세포의 시험관내 처리 후 유세포분석법에 의해 측정되었다. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 4a 내지 도 4b. 결장염의 DSS 모델에서의 NX-64-3 효능의 생체내 검증. 경구 위관영양에 의해 매일 비히클 또는 NX-64-3(20 mg/kg)으로 처리된 마우스의 제7일에 결장 프로프리아 층 내에 DSS 시험감염의 7일 후 결장 병변의 거시적 스코어링(도 4a) 및 중성구의 유세포분석법 측정치(도 4b). 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 5. CNS 염증의 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서의 NX-64-3 효능의 생체내 검증. MOG35-55 유도된 EAE 모델에서의 비히클 또는 NX-64-3(20 mg/kg)으로 처리된 마우스의 질환 활성 측정. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 6a 내지 도 6b. 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서의 NX-64-3 항염증성 효과의 생체내 검증. 베타-액틴의 발현으로 정규화된, MOG35-55 유도된 EAE 모델의 제18일에 마우스의 척수에서의 TNF(도 6a) 및 Il1b(도 6b)의 RNA 발현. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 7a 내지 도 7b. 천식의 모델에서의 NX-64-3 효능의 생체내 검증. 경구 위관영양에 의해 매일 비히클 또는 NX-64-3(20 mg/kg)으로 처리된 마우스에서의 실험적 천식의 OVA-유도된 모델의 제18일에 폐 내의 호산구(도 7a) 및 CD4+ IL10+ T 세포(도 7b)의 유세포분석법 측정치. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 2a 내지 도 2e. 본 발명의 예시적인 화합물: NX-64-2(도 2a); NX-64-3(도 2b); NX-64-4(도 2c); NX-64-5(도 2d); NX-64-9(도 2e).
도 3a 및 도 3b. CD4+ T 세포에서의 NX-64-2, NX-64-3, NX-64-4, NX-64-5 및 NX-64-9 활성의 면역학적 검증. TNFα+(도 3a) 및 IFNγ+(도 3b) CD4+ T 세포의 백분율은 50 나노몰의 농도의 NX 화합물에 의한 세포의 시험관내 처리 후 유세포분석법에 의해 측정되었다. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 4a 내지 도 4b. 결장염의 DSS 모델에서의 NX-64-3 효능의 생체내 검증. 경구 위관영양에 의해 매일 비히클 또는 NX-64-3(20 mg/kg)으로 처리된 마우스의 제7일에 결장 프로프리아 층 내에 DSS 시험감염의 7일 후 결장 병변의 거시적 스코어링(도 4a) 및 중성구의 유세포분석법 측정치(도 4b). 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 5. CNS 염증의 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서의 NX-64-3 효능의 생체내 검증. MOG35-55 유도된 EAE 모델에서의 비히클 또는 NX-64-3(20 mg/kg)으로 처리된 마우스의 질환 활성 측정. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 6a 내지 도 6b. 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서의 NX-64-3 항염증성 효과의 생체내 검증. 베타-액틴의 발현으로 정규화된, MOG35-55 유도된 EAE 모델의 제18일에 마우스의 척수에서의 TNF(도 6a) 및 Il1b(도 6b)의 RNA 발현. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
도 7a 내지 도 7b. 천식의 모델에서의 NX-64-3 효능의 생체내 검증. 경구 위관영양에 의해 매일 비히클 또는 NX-64-3(20 mg/kg)으로 처리된 마우스에서의 실험적 천식의 OVA-유도된 모델의 제18일에 폐 내의 호산구(도 7a) 및 CD4+ IL10+ T 세포(도 7b)의 유세포분석법 측정치. 통계 유의성(p < 0.05)은 별표로 표시된다.
용어 "실질적으로 순수한"은 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 예컨대 적어도 98%, 99% 또는 약 100 중량%의 순도를 가짐을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "이종원자"는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자(들)를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 기타를 포함한다. C1-C6 알킬이 바람직하다. C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬이 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알킬"을 의미한다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합(들)을 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 포함한다. 예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐, 2-헵테닐, 2-옥테닐 및 기타를 포함한다. C2-C6 알케닐이 바람직하다. C2-C4 또는 C2-C3 알케닐이 추가로 바람직하다.
용어 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합(들)을 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 포함한다. 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐, 2-헵티닐, 2-옥티닐 및 기타를 포함한다. C2-C6 알키닐이 바람직하다. C2-C4 또는 C2-C3 알키닐이 추가로 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 포함한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 기타를 포함한다. C3-C6 사이클로알킬이 바람직하다.
용어 "사이클로알케닐"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐을 포함한다. 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥센틸 및 기타를 포함한다. C3-C6 사이클로알케닐이 바람직하다.
용어 "알킬옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 및 기타를 포함한다. C1-C6 알킬옥시가 바람직하다. C1-C4 알킬옥시 또는 C1-C3 알킬옥시가 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알킬옥시"를 의미한다.
용어 "알케닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알케닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 2-헥세닐옥시, 2-헵테닐옥시, 2-옥테닐옥시 및 기타를 포함한다. C2-C6 알케닐옥시가 바람직하다. 더욱이, C2-C4 또는 C2-C3 알케닐옥시가 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알케닐옥시"를 의미한다.
용어 "알키닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알키닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 2-헥시닐옥시, 2-헵티닐옥시, 2-옥티닐옥시 및 기타를 포함한다. C2-C6 알키닐옥시가 바람직하다. C2-C4 또는 C2-C3 알키닐옥시가 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알키닐옥시"를 의미한다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. C3-C6 사이클로알킬옥시가 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "사이클로알킬옥시"를 의미한다.
용어 "사이클로알케닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알케닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로페닐옥시, 사이클로부테닐옥시, 사이클로펜테닐옥시, 사이클로헥세닐옥시, 사이클로헵테닐옥시 및 사이클로옥테닐옥시를 포함한다. C3-C6 사이클로알케닐옥시가 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "사이클로알케닐옥시"를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-펜틸티오, 3-펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오, 2-헥실티오, 3-헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오 및 기타를 포함한다. C1-C6 알킬티오가 바람직하다. C1-C4 알킬티오가 추가로 바람직하다. C1-C3, C1-C2 또는 C1 알킬티오가 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알킬티오"를 의미한다.
용어 "알케닐티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알케닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 비닐티오, 알릴티오, 1-프로페닐티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 2-헥세닐티오, 2-헵테닐티오, 2-옥테닐티오 및 기타를 포함한다. C2-C6 알케닐티오가 바람직하다. C2-C4 또는 C2-C3 알킬티오가 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알케닐티오"를 의미한다.
용어 "알키닐티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알키닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 에티닐티오, 1-프로피닐티오, 2-프로피닐티오, 2-부티닐티오, 2-펜티닐티오, 2-헥시닐티오, 2-헵티닐티오, 2-옥티닐티오 및 기타를 포함한다. C2-C6 알키닐티오가 바람직하다. C2-C4 또는 C2-C3 알키닐티오가 추가로 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "알키닐티오"를 의미한다.
용어 "알킬설피닐"은 설피닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, sec-부틸설피닐, tert-부틸설피닐, n-펜틸설피닐, 이소펜틸설피닐, 2-펜틸설피닐, 3-펜틸설피닐, n-헥실설피닐, 이소헥실설피닐, 2-헥실설피닐, 3-헥실설피닐, n-헵틸설피닐, n-옥틸설피닐 및 기타를 포함한다. C1-C6 알킬설피닐이 바람직하다. C1-C4 또는 C1-C3 알킬설피닐이 추가로 바람직하다.
용어 "알킬설포닐"은 설포닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐, n-펜틸설포닐, 이소펜틸설포닐, 2-펜틸설포닐, 3-펜틸설포닐, n-헥실설포닐, 이소헥실설포닐, 2-헥실설포닐, 3-헥실설포닐, n-헵틸설포닐, n-옥틸설포닐 및 기타를 포함한다. C1-C6 알킬설포닐이 바람직하다. C1-C4 또는 C1-C3 알킬설포닐이 추가로 바람직하다.
용어 "알킬설포닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알킬설포닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, 이소프로필설포닐옥시, n-부틸설포닐옥시, 이소부틸설포닐옥시, sec-부틸설포닐옥시, tert-부틸설포닐옥시, n-펜틸설포닐옥시, 이소펜틸설포닐옥시, 2-펜틸설포닐옥시, 3-펜틸설포닐옥시, n-헥실설포닐옥시, 이소헥실설포닐옥시, 2-헥실설포닐옥시, 3-헥실설포닐옥시, n-헵틸설포닐옥시, n-옥틸설포닐옥시 및 기타를 포함한다. C1-C6 알킬설포닐이 바람직하다. C1-C4 또는 C1-C3 알킬설포닐이 추가로 바람직하다.
용어 "사이클로알킬티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오, 사이클로헵틸티오, 사이클로옥틸티오 및 기타를 포함한다. C3-C6 사이클로알킬티오가 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "사이클로알킬티오"를 의미한다.
용어 "사이클로알킬설피닐"은 설피닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로필설피닐, 사이클로부틸설피닐, 사이클로펜틸설피닐, 사이클로헥실설피닐, 사이클로헵틸설피닐 및 사이클로옥틸설피닐을 포함한다. 바람직하게는 C3-C6 사이클로알킬설피닐.
용어 "사이클로알킬설포닐"은 설포닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알킬"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로필설포닐, 사이클로부틸설포닐, 사이클로펜틸설포닐, 사이클로헥실설포닐, 사이클로헵틸설포닐 및 사이클로옥틸설포닐을 포함한다. C3-C6 사이클로알킬설포닐이 바람직하다.
용어 "사이클로알킬설포닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알킬설포닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로필설포닐옥시, 사이클로부틸설포닐옥시, 사이클로펜틸 설포닐옥시, 사이클로헥실 설포닐옥시, 사이클로헵틸설포닐옥시 및 사이클로옥틸설포닐옥시를 포함한다. C6-C3 사이클로알킬설포닐옥시가 바람직하다.
용어 "사이클로알케닐티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알케닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로페닐티오, 사이클로부테닐티오, 사이클로펜테닐티오, 사이클로헥세닐티오, 사이클로헵테닐티오 및 사이클로옥테닐티오를 포함한다. C3-C6 사이클로알케닐티오가 바람직하다. 탄소 수가 기재될 때, 이것은 그 범위 내의 탄소 수를 갖는 "사이클로알케닐티오"를 의미한다.
용어 "사이클로알케닐설피닐"은 설피닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알케닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로페닐설피닐, 사이클로부테닐설피닐, 사이클로펜테닐설피닐, 사이클로헥세닐설피닐, 사이클로헵테닐설피닐 및 사이클로옥테닐설피닐을 포함한다. C3-C6 사이클로알케닐설피닐이 바람직하다.
용어 "사이클로알케닐설포닐"은 설포닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알케닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로페닐설포닐, 사이클로부테닐설포닐, 사이클로펜테닐설포닐, 사이클로헥세닐설포닐, 사이클로헵테닐설포닐 및 사이클로옥테닐설포닐을 포함한다. 바람직하게는 C3-C6 사이클로알케닐설포닐이 바람직하다.
용어 "사이클로알케닐설포닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "사이클로알케닐설포닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 사이클로프로페닐설포닐옥시, 사이클로부테닐설포닐옥시, 사이클로펜테닐설포닐옥시, 사이클로헥세닐설포닐옥시, 사이클로헵테닐설포닐옥시 및 사이클로옥테닐설포닐옥시를 포함한다. C3-C6 사이클로알케닐설포닐옥시가 바람직하다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 카보닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알킬옥시"로 치환된 기를 포함한다. 예는 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-부틸옥시카보닐, tert-부틸옥시카보닐 및 n-펜틸옥시카보닐을 포함한다. C1-C6, C1-C4 또는 C1-C3 알킬옥시카보닐이 바람직하다. C1-C2 알킬옥시카보닐이 추가로 바람직하다.
용어 "알케닐옥시카보닐"은 카보닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알케닐옥시"로 치환된 기를 포함한다. 예는 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-프로페닐옥시카보닐, 2-부테닐옥시카보닐 및 2-펜테닐옥시카보닐을 포함한다. C2-C6, C2-C4 또는 C2-C3 알킬옥시카보닐이 바람직하다.
용어 "알키닐옥시카보닐"은 카보닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "알키닐옥시"로 치환된 기를 포함한다. 예는 에티닐옥시카보닐, 1-프로피닐옥시카보닐, 2-프로피닐옥시카보닐, 2-부티닐옥시카보닐 및 2-펜티닐옥시카보닐을 포함한다. C2-C6, C2-C4 또는 C2-C3 알키닐옥시카보닐이 바람직하다.
용어 "아실"은 알킬 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "알킬"인 알킬카보닐, 알케닐 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "알케닐"인 알케닐카보닐, 알키닐 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "알키닐"인 알키닐카보닐, 사이클로알킬 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "사이클로알킬"인 사이클로알킬카보닐, 아릴 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "아릴"인 아릴카보닐, 헤테로아릴 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "헤테로아릴"인 헤테로아릴카보닐 및 비방향족 헤테로사이클릭 기의 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "비방향족 헤테로사이클릭 기"인 비방향족 헤테로사이클릭카보닐을 포함한다. "알킬", "알케닐", "알키닐", "사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및 "비방향족 헤테로사이클릭 기"는 본원에 기재된 것과 같은 "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴" 및 "선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기"에서 예시된 치환기 그룹으로 각각 치환될 수 있다. 아실 기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티로일, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 피리딘카보닐 및 기타를 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된 아미노"는 본원에 기재된 것과 같은 "알킬", 본원에 기재된 것과 같은 "알케닐", 본원에 기재된 것과 같은 "알키닐", 본원에 기재된 것과 같은 "사이클로알킬", 본원에 기재된 것과 같은 "사이클로알키닐", 본원에 기재된 것과 같은 "아릴", 본원에 기재된 것과 같은 "헤테로아릴", 본원에 기재된 것과 같은 "아실", 본원에 기재된 것과 같은 "알킬옥시카보닐", 본원에 기재된 것과 같은 "알케닐옥시카보닐", 본원에 기재된 것과 같은 "알키닐옥시카보닐", 본원에 기재된 것과 같은 "알킬 설포닐", "알케닐설포닐", "알키닐설포닐", "아릴설포닐" 및/또는 "헤테로아릴설포닐"의 1개 또는 2개의 기(들)로 치환될 수 있는 아미노 기를 포함한다. 선택적으로 치환된 아미노 기의 예는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸옥시카보닐아미노 및 메탄설포닐아미노를 포함한다. 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸아미노 및 메탄설포닐아미노가 바람직하다.
용어 "선택적으로 치환된 카바모일"은 선택적으로 치환된 아미노의 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "선택적으로 치환된 아미노"인 아미노카보닐 기를 포함한다. 선택적으로 치환된 카바모일 기의 예는 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N-에틸-N-메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-페닐카바모일, N-벤질카바모일, N-아세틸카바모일 및 N-메틸설포닐카바모일 등을 포함한다. 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일 및 N-메틸설포닐카바모일 등이 바람직하다.
용어 "선택적으로 치환된 설파모일"은 선택적으로 치환된 아미노의 부분이 본원에 기재된 것과 같은 "선택적으로 치환된 아미노"인 아미노설포닐 기를 포함한다. 선택적으로 치환된 설파모일 기의 예는 설파모일, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-에틸-N-메틸 설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-페닐설파모일, N-벤질설파모일, N-아세틸설파모일 및 N-메틸설포닐설파모일 등을 포함한다. 설파모일, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일 및 N-메틸설포닐설파모일 등이 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 1개 내지 8개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 의미한다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 기타를 포함한다. C1-C4 또는 C1-3 알킬렌이 바람직하다. C1-C2 또는 C1 알킬렌이 추가로 바람직하다.
용어 "아릴"은 방향족 단환식 또는 방향족 융합된 사이클릭 탄화수소를 포함한다. 이것은 임의의 가능한 위치에서 본원에 기재된 것과 같은 "사이클로알킬", 본원에 기재된 것과 같은 "사이클로알케닐" 또는 본원에 기재된 것과 같은 "비방향족 헤테로사이클릭 기"와 융합될 수 있다. 단환식 고리 및 융합된 고리의 둘 다는 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐 등을 포함한다. 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 바람직하다. 페닐이 추가로 바람직하다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릭 기"는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택된 이종원자(들) 중 하나 이상을 함유하는 5원 내지 7원 비방향족 헤테로사이클릭 고리 또는 2개 이상의 고리를 융합함으로써 형성된 다환식 고리를 포함한다. 예는 피롤리디닐(예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피롤리닐(예를 들면, 3-피롤리닐), 이미다졸리디닐(예를 들면, 2-이미다졸리디닐), 이미다졸리닐(예를 들면, 이미다졸리닐), 피라졸리디닐(예를 들면, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸리디닐), 피라졸리닐(예를 들면, 피라졸리닐), 피페리딜(예를 들면, 피페리디노, 2-피페리딜), 피페라지닐(예를 들면, 1-피페라지닐), 인돌리닐(예를 들면, 1-인돌리닐), 이소인돌리닐(예를 들면, 이소인돌리닐), 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴리노, 3-모르폴리닐) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택된 이종원자(들) 중 하나 이상을 함유하는 5원 내지 6원 방향족 고리를 포함한다. 이것은 임의의 가능한 위치에서 본원에 기재된 것과 같은 "사이클로알킬", 본원에 기재된 것과 같은 "아릴", 본원에 기재된 것과 같은 "비방향족 헤테로사이클릭 기" 또는 다른 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기는 이것이 단환식 고리 또는 융합된 고리일 때마다 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 예는 피롤릴(예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 푸릴(예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐), 이미다졸릴(예를 들면, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴), 이소티아졸릴(예를 들면, 3-이소티아졸릴), 이속사졸릴(예를 들면, 3-이속사졸릴), 옥사졸릴(예를 들면, 2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴), 피리딜(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐(예를 들면, 2-피라지닐), 피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 테트라졸릴(예를 들면, 1H-테트라졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아디아졸릴), 인돌리디닐(예를 들면, 2-인돌리디닐, 6-인돌리디닐), 이소인돌리닐(예를 들면, 2-이소인돌리닐), 인돌릴(예를 들면, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 인다졸릴(예를 들면, 3-인다졸릴), 푸리닐(예를 들면, 8-푸리닐), 퀴놀리디닐(예를 들면, 2-퀴놀리디닐), 이소퀴놀릴(예를 들면, 3-이소퀴놀릴), 퀴놀릴(예를 들면, 2-퀴놀릴, 5-퀴놀릴), 프타라지닐(예를 들면, 1-프타라지닐), 나프틸리디닐(예를 들면, 2-나프틸리디닐), 퀴놀라닐(예를 들면, 2-퀴놀라닐), 퀴나졸리닐(예를 들면, 2-퀴나졸리닐), 신놀리닐(예를 들면, 3-신놀리닐), 프테리디닐(예를 들면, 2-프테리디닐), 카바졸릴(예를 들면, 2-카바졸릴, 4-카바졸릴), 페난트리디닐(예를 들면, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐), 아크리디닐(예를 들면, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐), 디벤조푸라닐(예를 들면, 1-디벤조푸라닐, 2-디벤조푸라닐), 벤조이미다졸릴(예를 들면, 2-벤조이미다졸릴), 벤조이속사졸릴(예를 들면, 3-벤조이속사졸릴), 벤조옥사졸릴(예를 들면, 2-벤조옥사졸릴), 벤조옥사디아졸릴(예를 들면, 4-벤조옥사디아졸릴), 벤조이소티아졸릴(예를 들면, 3-벤조이소티아졸릴), 벤조티아졸릴(예를 들면, 2-벤조티아졸릴), 벤조푸릴(예를 들면, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐(예를 들면, 2-벤조티에닐), 디벤조티에닐(예를 들면, 2-디벤조티에닐) 및 벤조디옥솔릴(예를 들면, 1,3-벤조디옥솔릴) 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 페닐옥시 및 나프틸옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 페닐티오 및 나프틸티오 등을 포함한다.
용어 "아릴설피닐"은 설피닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 페닐설피닐 및 나프틸설피닐 등을 포함한다.
용어 "아릴설포닐"은 설포닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 페닐설포닐 및 나프틸설포닐 등을 포함한다.
"아릴설포닐옥시"의 예는 페닐설포닐옥시 및 나프틸설포닐옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시카보닐"은 카보닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "아릴옥시"로 치환된 기를 포함한다. 예는 페닐옥시카보닐, 1-나프틸옥시카보닐 및 2-나프틸옥시카보닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "헤테로아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 피롤릴옥시, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라지닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리다지닐옥시, 테트라졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 인돌리디닐옥시, 이소인돌리닐옥시, 인돌릴옥시, 인다졸릴옥시, 푸리닐옥시, 퀴놀리디닐옥시, 이소퀴놀릴옥시, 퀴놀릴옥시, 프타라지닐옥시, 나프틸리디닐옥시, 퀴놀라닐옥시, 퀴나졸리닐옥시, 신놀리닐옥시, 프테리디닐옥시, 카바졸릴옥시, 페난트리디닐옥시, 아크리디닐옥시, 디벤조푸라닐옥시, 벤조이미다졸릴옥시, 벤조이속사졸릴옥시, 벤조옥사졸릴옥시, 벤조옥사디아졸릴옥시, 벤조이소티아졸릴옥시, 벤조티아졸릴옥시, 벤조푸릴옥시, 벤조티에닐옥시, 디벤조티에닐옥시 및 벤조디옥솔릴옥시를 포함한다. 바람직하게는 푸릴옥시, 티에닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라지닐옥시, 피리미디닐옥시 및 피리다지닐옥시 등.
용어 "헤테로아릴티오"는 황 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "헤테로아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 피롤릴티오, 푸릴티오, 티에닐티오, 이미다졸릴티오, 피라졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 이속사졸릴티오, 옥사졸릴티오, 티아졸릴티오, 피리딜티오, 피라지닐티오, 피리미디닐티오, 피리다지닐티오, 테트라졸릴티오, 옥사디아졸릴티오, 티아디아졸릴티오, 인돌리디닐티오, 이소인돌리닐티오, 인돌릴티오, 인다졸릴티오, 푸리닐티오, 퀴놀리디닐티오, 이소퀴놀릴티오, 퀴놀릴티오, 프타라지닐티오, 나프틸리디닐티오, 퀴놀라닐티오, 퀴나졸리닐티오, 신놀리닐티오, 프테리디닐티오, 카바졸릴티오, 페난트리디닐티오, 아크리디닐티오, 디벤조푸라닐티오, 벤조이미다졸릴티오, 벤조이속사졸릴티오, 벤조옥사졸릴티오, 벤조옥사디아졸릴티오, 벤조이소티아졸릴티오, 벤조티아졸릴티오, 벤조푸릴티오, 벤조티에닐티오, 디벤조티에닐티오 및 벤조디옥솔릴티오 등을 포함한다. 바람직하게는 푸릴티오, 티에닐티오, 이미다졸릴티오, 피라졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 이속사졸릴티오, 옥사졸릴티오, 티아졸릴티오, 피리딜티오, 피라지닐티오, 피리미디닐티오 및 피리다지닐티오 등.
용어 "헤테로아릴설피닐"은 설피닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "헤테로아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 피롤릴설피닐, 푸릴설피닐, 티에닐설피닐, 이미다졸릴설피닐, 피라졸릴설피닐, 이소티아졸릴설피닐, 이속사졸릴설피닐, 옥사졸릴설피닐, 티아졸릴설피닐, 피리딜설피닐, 피라지닐설피닐, 피리미디닐설피닐, 피리다지닐설피닐, 테트라졸릴설피닐, 옥사디아졸릴설피닐, 티아디아졸릴설피닐, 인돌리디닐설피닐, 이소인돌릴설피닐, 인돌릴설피닐, 인다졸릴설피닐, 푸리닐설피닐, 퀴놀리디닐설피닐, 이소퀴놀릴설피닐, 퀴놀릴설피닐, 프타라지닐설피닐, 나프틸리디닐설피닐, 퀴놀라닐설피닐, 퀴나졸리닐설피닐, 신놀리닐설피닐, 프테리디닐설피닐, 카바졸릴설피닐, 페난트리디닐설피닐, 아크리디닐설피닐, 디벤조푸라닐설피닐, 벤조이미다졸릴설피닐, 벤조이속사졸릴설피닐, 벤조옥사졸릴설피닐, 벤조옥사디아졸릴설피닐, 벤조이소티아졸릴설피닐, 벤조티아졸릴설피닐, 벤조푸릴설피닐, 벤조티에닐설피닐, 디벤조티에닐설피닐 및 벤조디옥솔릴설피닐을 포함한다. 푸릴설피닐, 티에닐설피닐, 이미다졸릴설피닐, 피라졸릴설피닐, 이소티아졸릴설피닐, 이속사졸릴설피닐, 옥사졸릴설피닐, 티아졸릴설피닐, 피리딜설피닐, 피라지닐설피닐, 피리미디닐설피닐 및 피리다지닐설피닐이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴설포닐"은 설포닐이 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "헤테로아릴"로 치환된 기를 포함한다. 예는 피롤릴설포닐, 푸릴설포닐, 티에닐설포닐, 이미다졸릴설포닐, 피라졸릴설포닐, 이소티아졸릴설포닐, 이속사졸릴설포닐, 옥사졸릴설포닐, 티아졸릴설포닐, 피리딜설포닐, 피라지닐설포닐, 피리미디닐설포닐, 피리다지닐설포닐, 테트라졸릴설포닐, 옥사디아졸릴설포닐, 티아디아졸릴설포닐, 인돌리지닐설포닐, 이소인돌릴설포닐, 인돌릴설포닐, 인다졸릴설포닐, 푸리닐설포닐, 퀴놀리디닐설포닐, 이소퀴놀릴설포닐, 퀴놀릴설포닐, 프타라지닐설포닐, 나프티리디닐설포닐, 퀴놀라닐설포닐, 퀴나졸리닐설포닐, 신놀리닐 설포닐, 프테리디닐 설포닐, 카바졸릴설포닐, 페난트리디닐설포닐, 아크리디닐설포닐, 디벤조푸라닐설포닐, 벤조이미다졸릴설포닐, 벤조이속사졸릴설포닐, 벤조옥사졸릴설포닐, 벤조옥사디아졸릴설포닐, 벤조이소티아졸릴설포닐, 벤조티아졸릴설포닐, 벤조푸릴설포닐, 벤조티에닐설포닐, 디벤조티에닐설포닐 및 벤조디옥솔릴설포닐 등을 포함한다. 푸릴설포닐, 티에닐설포닐, 이미다졸릴설포닐, 피라졸릴설포닐, 이소티아졸릴설포닐, 이속사졸릴설포닐, 옥사졸릴설포닐, 티아졸릴설포닐, 피리딜설포닐, 피라지닐설포닐, 피리미디닐설포닐 및 피리다지닐설포닐이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴설포닐옥시"는 산소 원자가 본원에 기재된 것과 같은 1개의 "헤테로아릴설포닐"로 치환된 기를 포함한다. 예는 피롤릴설포닐옥시, 푸릴설포닐옥시, 티에닐설포닐옥시, 이미다졸릴설포닐옥시, 피라졸릴설포닐옥시, 이소티아졸릴설포닐옥시, 이속사졸릴설포닐옥시, 옥사졸릴설포닐옥시, 티아졸릴설포닐옥시, 피리딜설포닐옥시, 피라지닐설포닐옥시, 피리미디닐설포닐옥시, 피리다지닐설포닐옥시, 테트라졸릴설포닐옥시, 옥사디아졸릴설포닐옥시, 티아디아졸릴설포닐옥시, 인돌리지닐설포닐옥시, 이소인돌릴설포닐옥시, 인돌릴설포닐옥시, 인다졸릴설포닐옥시, 푸리닐설포닐옥시, 퀴놀리디닐설포닐옥시, 이소퀴놀릴설포닐옥시, 퀴놀릴설포닐옥시, 프타라지닐설포닐옥시, 나프티리디닐설포닐옥시, 퀴놀라닐 설포닐옥시, 퀴나졸리닐설포닐옥시, 신놀리닐설포닐옥시, 프테리디닐설포닐옥시, 카바졸릴설포닐옥시, 페난트리디닐설포닐옥시, 아크리디닐설포닐옥시, 디벤조푸라닐설포닐옥시, 벤조이미다졸릴설포닐옥시, 벤조이속사졸릴설포닐옥시, 벤조옥사졸릴설포닐옥시, 벤조옥사디아졸릴설포닐옥시, 벤조이소티아졸릴설포닐옥시, 벤조티아졸릴설포닐옥시, 벤조푸릴 설포닐옥시, 벤조티에닐설포닐옥시, 디벤조티에닐설포닐옥시 및 벤조디옥솔릴설포닐옥시 등을 포함한다. 푸릴설포닐옥시, 티에닐설포닐옥시, 이미다졸릴설포닐옥시, 피라졸릴설포닐옥시, 이소티아졸릴설포닐옥시, 이속사졸릴설포닐옥시, 옥사졸릴설포닐옥시, 티아졸릴설포닐옥시, 피리딜설포닐옥시, 피라지닐설포닐옥시, 피리미디닐설포닐옥시 및 피리다지닐설포닐옥시가 바람직하다.
용어 "방향족 카보사이클릭 고리"는 방향족 단환식 또는 방향족 융합된 카보사이클릭 고리를 포함한다. 예는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 및 안트라센 고리를 포함한다. 벤젠 고리가 바람직하다.
용어 "방향족 헤테로사이클릭 고리"는 방향족 단환식 또는 방향족 융합된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 예는 피라졸 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 티아졸 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 테트라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 인돌리진 고리, 이소인돌 고리, 인돌 고리, 인다졸 고리, 푸린 고리, 퀴놀리딘 고리, 이소퀴놀린 고리, 퀴놀린 고리, 프타라진 고리, 나프티리딘 고리, 퀴놀란 고리, 퀴나졸린 고리, 신놀린 고리, 프테리딘 고리, 카바졸 고리, 페난트리딘 고리, 아크리딘 고리, 디벤조푸란 고리, 벤즈이미다졸 고리, 벤즈이속사졸 고리, 벤족사졸 고리, 벤족사디아졸 고리, 벤즈이소티아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디벤조티오펜 고리 및 벤조디옥솔란 고리를 포함하고 예시된다. 바람직하게는 피리딘 고리, 푸란 고리 및 티오펜 고리가 예시된다.
용어 "C1-C6 알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 포함한다. 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함한다. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-가 바람직하다.
용어 "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 알킬렌"의 "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 알킬렌"은 본원에 기재된 것과 같은 "알킬"로 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 포함한다. 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-,-CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2S-,-SCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2O-, -NHCH2-,-N(CH3)CH2-, -N+(CH3)2CH2-, -NHCH2CH2CH2- 및 -N(CH3)CH2CH2CH2- 등을 포함한다. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-,-OCH2O- 및 -N(CH3)CH2CH2CH2-가 바람직하다.
용어 "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 알케닐렌"의 "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 알케닐렌"은 본원에 기재된 것과 같은 "알킬"로 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 기를 포함한다. 예는 -CH=CHCH=CH-, -CH=CHO-, -OCH=CH-, -CH=CHS-, -SCH=CH-, -CH=CHNH-, -NHCH=CH-, -CH=CH-CH=N- 및 -N=CH-CH=CH-를 포함한다. -CH=CHCH=CH-, -CH=CHCH=N- 및 -N=CHCH=CH-가 바람직하다.
용어 "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 알키닐렌"은 본원에 기재된 것과 같은 "알킬"로 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 기를 포함한다. 예는 -C≡CCH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2C≡CCH2O-, -OCH2C≡CH-, -CH2C≡CCH2S-, -SCH2C≡CH-, -CH2C≡CCH2NH-, -NHCH2C≡CH-, -CH2C≡CCH2N(CH3)- 및 -N(CH3)CH2C≡CH-를 포함한다. 특히, -CH2C≡CCH2- 및 -OCH2C≡CH-가 바람직하다.
용어 "3원 내지 8원 질소-함유 비방향족 헤테로사이클릭 고리"는 본원에 그 전체가 참고로 포함된 미국 특허 제8,143,285호에서처럼 기재된 임의의 화학식의 고리를 포함한다.
용어 "3원 내지 8원 질소-함유 방향족 헤테로사이클릭 고리"는 고리에서 질소 원자(들) 중 하나 이상 및 추가로 선택적으로 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 예는 피롤릴(예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예를 들면, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴), 이소티아졸릴(예를 들면, 3-이소티아졸릴), 이속사졸릴(예를 들면, 3-이속사졸릴), 옥사졸릴(예를 들면, 2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴), 피리딜(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐(예를 들면, 2-피라지닐), 피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 테트라졸릴(예를 들면, 1H-테트라졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸릴) 및 티아디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아디아졸릴)을 포함한다.
용어 "1개 또는 2개의 질소 원자(들)를 함유하는 4원 내지 8원 질소-함유 헤테로사이클릭 고리"는 본원에 그 전체가 참고로 포함된 미국 특허 제8,143,285호에서처럼 기재된 임의의 화학식의 고리를 의미한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
"선택적으로 치환된"은 본원에서 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서, "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알킬옥시", "선택적으로 치환된 알킬티오", "선택적으로 치환된 알킬설피닐", "선택적으로 치환된 알킬설포닐", "선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시" 및 "그"에서의 치환기의 예는 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 알킬렌, 하이드록실, 옥소, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 A로 선택적으로 치환된 알킬옥시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, 설피노(-SO2H), 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일, 아실, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리 기(예를 들면, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴옥시(예를 들면, 페닐옥시), 알킬설포닐 및 기타를 포함한다. 상기에 언급된 "선택적으로 치환된" 모이어티는 임의의 가능한 위치에서 상기에 언급된 치환기(들) 중 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 알케닐옥시", "선택적으로 치환된 알키닐옥시", "선택적으로 치환된 알케닐티오", "선택적으로 치환된 알키닐티오", "선택적으로 치환된 알케닐옥시카보닐", "선택적으로 치환된 알키닐옥시카보닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬옥시", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐옥시", "선택적으로 치환된 사이클로알킬티오", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐티오", "선택적으로 치환된 사이클로알킬설피닐", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐설피닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐옥시", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐옥시", "선택적으로 치환된 알케닐옥시카보닐", "선택적으로 치환된 알킬렌", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌", "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 알킬렌", "선택적으로 치환된 알케닐렌", "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 알케닐렌", "선택적으로 치환된 알키닐렌" 및 "1개 또는 2개의 이종원자(들)를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 알키닐렌"에서의 치환기의 예는 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 D로 선택적으로 치환된 알킬(예컨대, 디알킬), 사이클로알킬, 하이드록실, 옥소, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 A로 선택적으로 치환된 알킬옥시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, 설피노, 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일, 아실 아실옥시, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들면, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 아릴옥시(예를 들면, 페닐옥시), 알킬설포닐 및 기타를 포함한다. 상기에 언급된 "선택적으로 치환된" 모이어티는 임의의 가능한 위치에서 상기에 언급된 치환기(들) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 페녹시", "선택적으로 치환된 아릴옥시", "선택적으로 치환된 페닐티오", "선택적으로 치환된 아릴티오", "선택적으로 치환된 아릴설피닐", "선택적으로 치환된 아릴설포닐", "선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시", "선택적으로 치환된 헤테로아릴티오", "선택적으로 치환된 헤테로아릴설피닐", "선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐", "선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시", "선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기", "선택적으로 치환된 C6 아렌-1,4-디아민-N1,N4-디일" 및 "치환된 C6 아렌-1,4-디아민-N1,N4-디일"에서의 치환기의 예는 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 D로 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 A로 선택적으로 치환된 알킬옥시, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴옥시(예를 들면, 페녹시), 티올, 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, 설피노, 알킬옥시카보닐, 아실, 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 카바모일, 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 B로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴), 1개 내지 3개의 위치(들)에서 치환기 그룹 C로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들면, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐) 및 기타를 포함한다. 상기에 언급된 "선택적으로 치환된" 모이어티는 임의의 가능한 위치에서 상기에 언급된 치환기(들) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
치환기 그룹 A는 할로겐 및 치환기 그룹 B로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진다.
치환기 그룹 B는 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 시아노 및 니트로로 이루어진다.
치환기 그룹 C는 할로겐 및 알킬로 이루어진다.
치환기 그룹 D는 할로겐 및 알킬옥시로 이루어진다.
인접한 원자 사이의 "--"는 주어진 기재된 구조 맥락에서 인접한 원자의 원자가에 따라 존재하거나 부재하는 결합을 나타낸다. 결합은 주어진 기재된 구조 맥락에 따라 인접한 원자 사이의 국재화된 전자 또는 탈국재화된 전자를 포함할 수 있다.
"선택적으로 부재하는"은 본원에서 "존재하거나 부재하는"과 상호교환 가능하게 사용된다.
고리 A가 3개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함하는 것이 바람직하다. 일부 버전에서, 고리 A는 2개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함한다. 일부 버전에서, 고리 A는 1개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함한다.
고리 D가 3개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함하는 것이 바람직하다. 일부 버전에서, 고리 D는 2개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함한다. 일부 버전에서, 고리 D는 1개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함한다.
고리 E가 3개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함하는 것이 바람직하다. 일부 버전에서, 고리 E는 2개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함한다. 일부 버전에서, 고리 E는 1개 이하의 구성성분 고리 이종원자를 포함한다.
일부 버전에서, 고리 A, 고리 D 및 고리 E의 구성성분 고리 원자의 치환기의 임의의 쌍에서의 적어도 하나의 치환기는, 명확히 달리 기재되지 않는 한, 비사이클릭 모이어티이다. 일부 버전에서, 고리 A, 고리 D 및 고리 E의 구성성분 고리 원자의 치환기의 임의의 쌍에서의 적어도 하나의 치환기는, 명확히 달리 기재되지 않는 한, 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 버전에서, 고리 A, 고리 D 및 고리 E의 구성성분 고리 원자의 치환기의 임의의 쌍에서의 적어도 하나의 치환기는, 명확히 달리 기재되지 않는 한, 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 일부 버전에서, 고리 A, 고리 D 및 고리 E의 구성성분 고리 원자의 치환기의 임의의 쌍에서의 적어도 하나의 치환기는, 명확히 달리 기재되지 않는 한, 수소이다. 본 맥락에서 "이웃자리"는 인접한 구성성분 고리 원자에 결합된 임의의 2개의 치환기를 지칭한다.
본 발명의 방법의 과정에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 포유류 및 인간을 포함하는 동물에게 많은 방식으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서 본 발명의 화합물이 경구로, 비경구로 또는 국소로 투여되지만, 예컨대 의학 화합물 또는 에어로졸을 통한 다른 투여 형태가 또한 고려된다.
경구 투여를 위해, 화합물의 유효량은 예를 들면 고체, 반고체, 액체 또는 기체 상태로 투여될 수 있다. 특정 예는 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 제제를 포함한다. 그러나, 상기 화합물은 이들 형태로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물을 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 용액 또는 현탁액으로 제형화하기 위해, 화합물은 바람직하게는 결합제, 붕괴제 및/또는 활택제와 혼합된다. 생성된 조성물은 필요하면 알려진 방법을 사용하여 희석제, 완충제, 침윤제(infiltrating agent), 보존제 및/또는 향미료와 혼합될 수 있다. 결합제의 예는 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 옥수수전분, 사이클로덱스트린 및 젤라틴을 포함한다. 붕괴제의 예는 옥수수전분, 감자 전분 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 활택제의 예는 탈크 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 추가로, 종래에 사용된 첨가제, 예컨대 락토스 및 만니톨이 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 직장 투여를 위해, 좌제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 체온에서 용융하지만 실온에서 고체로 있는 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합함으로써 좌제를 제조할 수 있다. 예는 코코아 버터, 카본 왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 생성된 조성물은 분야에 알려진 방법을 사용하여 임의의 원하는 형태로 성형될 수 있다.
주사에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 피하에, 피내로, 정맥내로 또는 근육내로 주사될 수 있다. 알려진 방법에 의해 본 발명의 화합물을 수성 용매 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 오일, 합성 수지 산의 글리세라이드, 고차 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시키거나 유화시킴으로써 이러한 주사용 의약 약물을 제조할 수 있다. 종래에 사용된 첨가제, 예컨대 가용화제, 삼투조절제(osmoregulating agent), 유화제, 안정화제 또는 보존제를 원하면 또한 첨가할 수 있다. 필요하지는 않지만, 조성물이 멸균이거나 멸균되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 현탁액, 시럽 또는 엘릭시르로 제형화하기 위해, 약제학적으로 적합한 용매를 사용할 수 있다. 이들 중에서 물의 비제한적인 예가 포함된다.
국소 투여를 위해, 국소 제형은 겔, 크림, 로션, 액체, 에멀션, 연고, 스프레이, 용액, 현탁액 및 패치의 형태일 수 있다. 국소 제형에서의 불활성 성분은 예를 들면 라우릴 락테이트(연화제/침투 향상제), 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(연화제/침투 향상제), DMSO(용해도 향상제), 실리콘 엘라스토머(레올로지/질감 개질제), 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드(연화제), 옥티살레이트(연화제/UV 필터), 실리콘 유체(연화제/희석제), 스쿠알렌(연화제), 해바라기유(연화제) 및 이산화규소(증점제)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 의약 약물을 제조하기 위해 다른 약제학적으로 적합한 활성을 갖는 추가 화합물과 함께 또한 사용될 수 있다. 독립형 화합물로서 또는 조성물의 일부로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약물은 이를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 액체 또는 미세한 분말의 형태의 화합물을 기체 또는 액체 분무 제제 및 필요하면 알려진 보조 제제, 예컨대 팽창제(inflating agent)와 함께 비가압 용기, 예컨대 에어로졸 용기 또는 분무기로 충전함으로써 제조된 에어로졸 또는 흡입제의 형태로 또한 투여될 수 있다. 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 프로판 또는 질소의 가압 가스는 분무 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물, 예컨대 정제, 캡슐, 용액 또는 에멀션으로서 투여될 수 있다. 단일 용량 또는 다중 용량에서 비제한적으로 이의 에스테르, 이의 약제학적으로 적합한 염, 이의 대사물질, 이의 구조적으로 관련된 화합물, 이의 유사체 및 이의 조합을 포함하는 본 발명에 기재된 화합물의 다른 형태의 투여는 본 발명에 의해 또한 고려된다.
본 발명의 화합물은 식품 또는 건강기능식품 보충제(nutraceutical supplement) 중 어느 하나로서 영양학적 첨가제로서 또한 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하는", "치료하는" 또는 "완화하는" 및 유사한 용어는 예방책 및 완전 치료 또는 부분 치료를 포함한다. 상기 용어는 또한 증상을 감소시키는 것, 증상을 완화하는 것, 증상의 중증도를 감소시키는 것, 질환의 발생률을 감소시키는 것 또는 치료 결과를 개선하는 환자의 병태에서의 임의의 다른 변화를 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 바람직하게는 조성물의 형태로 사용되고/되거나 투여된다. 적합한 조성물은 바람직하게는 약제학적 조성물, 식료품 또는 식품 보충제이다. 이 조성물은 화합물을 전달하는 편리한 형태를 제공한다. 본 발명의 조성물은 산화 또는 용해도와 관련하여 화합물의 안정성을 증가시키기에 효과적인 양으로 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 투여되거나 본 발명의 사용 시 투여를 위한 화합물의 양은 임의의 적합한 양이다. 예는 매일 화합물의 1 ng/kg 체중 내지 20 g/kg 체중, 예컨대 1 μg/kg 체중 내지 1 g/kg 체중 또는 1 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중을 포함한다. 적합한 조성물은 따라서 제형화될 수 있다. 생물학적 활성 제제의 투약의 당업자는 알려지고 잘 이해되는 매개변수에 기초하여 다양한 대상체에 대한 특정한 투약 요법을 개발할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 캐플릿, 다중미립자(과립, 비드, 펠릿 및 마이크로-캡슐화된 입자를 포함), 산제, 엘릭시르, 시럽, 현탁액 및 용액의 형태의 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함할 것이다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 비경구로 또는 경구로 투여에 적응된다. 경구로 투여 가능한 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있고, 다른 것들 중에서 정제, 산제, 현탁액 및 시럽의 형태를 취할 수 있다. 선택적으로, 상기 조성물은 하나 이상의 착향료 및/또는 착색제를 포함한다. 일반적으로, 치료학적 조성물 및 영양학적 조성물은 대상체에서 화합물의 작용을 상당히 방해하지 않는 임의의 물질을 포함할 수 있다.
이러한 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약학의 분야에 잘 알려저 있다. 본 발명의 조성물은 0.01 중량% 내지 99 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조된다. 본 발명의 화합물의 단위 투여량의 예는 0.1 mg 내지 2000 mg, 예컨대 50 mg 내지 1000 mg을 포함한다. 이 조성물의 제조에 사용된 부형제는 당해 분야에 알려진 부형제이다.
상기 조성물에 대한 생성물 형태의 추가의 예는 젤라틴, 전분, 변형 전분, 전분 유도체, 예컨대 글루코스, 수크로스, 락토스 및 프럭토스로 이루어진 군으로부터 선택된 캡슐화 재료를 포함하는 예컨대 연질 겔 또는 경질 캡슐의 형태의 식품 보충제이다. 캡슐화 재료는 선택적으로 가교결합제 또는 중합제(polymerizing agent), 안정화제, 항산화제, 감광성 충전물을 보호하기 위한 광 흡수제, 보존제 및 기타를 함유할 수 있다.
일반적으로, 용어 "담체"는 기재된 화합물이 혼합될 수 있고, 이것이 약제학적 담체, 식료품, 영양학적 보충제 또는 식이 조제일 수 있는 조성물을 나타낸다. 상기에 기재된 재료는 본 발명의 목적을 위한 담체로서 여겨질 수 있다. 본 발명의 소정의 실시형태에서, 담체는 본 발명의 화합물에 대한 적은 내지는 무의 생물학적 활성을 갖는다.
용량: 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 동물에게 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 화합물의 유효량은 투여된 화합물의 형태, 투여 지속기간, 투여 경로(예를 들면, 경구 또는 비경구), 동물의 연령 및 포유류 및 인간을 포함하는 동물의 병태에 따라 달라진다. 예시적인 양은 1 ng/kg/일 내지 20 g/kg/일, 예컨대 50 μg/kg/일 내지 5 g/kg/일 또는 1 내지 100 mg/kg/일의 범위이다. 화합물의 유효량은 약 1일 내지 1000일 또는 초과, 예컨대 7일 내지 300일 또는 30일 내지 90일의 범위의 기간 동안 투여될 때 병태를 치료하거나 예방하는 데 가장 효과적이다. 화합물의 유효량은 만성 질환에서 유리한 반응의 유지를 위해 이 기간을 넘어 계속될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량이 영양학적 조성물, 치료학적 조성물, 의학적 조성물 또는 수의학적 조성물에서 투여될 때, 예시적인 용량은 식품 또는 건강기능식품 제품에 대해 약 0.001 내지 10.0% 중량/중량의 범위이다.
본 발명의 방법은 실행될 때 상기에 기재된 것과 같은 임의의 허용 가능한 형태를 사용하여 임의의 허용 가능한 투여 경로를 통해 대상체에게 화합물을 투여하는 것 및 대상체의 신체가 자연 과정을 통해 표적 조직 및 세포에 화합물을 분포시키게 하는 것의 방식에 의할 수 있다. 상기에 기재된 것과 같이, 투여는 마찬가지로 표적 세포(즉, 치료되는 세포)를 함유하는 부위(예를 들면, 장기, 조직)에 대한 직접 주사에 의할 수 있다.
투여되는 양은 대상체, 질환 또는 장애의 병기, 대상체의 연령, 대상체의 일반 건강 및 의학 분야에서의 당업자에 의해 알려지고 일상적으로 고려되는 다양한 다른 매개변수에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 화합물의 충분한 양은 전신으로 또는 신체에서의 임의의 특정한 조직 또는 부위에서 염증의 양의 검출 가능한 변화를 만들도록 투여될 것이다. 염증 감소는 대상체가 경험하는 통증의 양, 인슐린, 항-핵 항원 항체, 혈액에서의 TNFα 또는 C-반응성 단백질 수치, 혈액에서의 조절 T-세포의 퍼센트 또는 대변에서의 칼프로텍틴의 농도와 관련될 수 있다.
본 발명의 방법은 면역 세포의 대사에 영향을 미침으로써 염증을 감소시키기 위한 치료를 제공할 수 있다. 상기 방법은 염증을 전신으로(즉, 대상체의 신체에 걸쳐) 또는 국소로(예를 들면, 투여 부위에서 또는 비제한적인 예로서 T 세포 및 대식세포를 포함하는 염증성 세포의 부위에서) 감소시킬 수 있다. 면역대사를 통해 염증을 치료하거나 예방하는 데 있어서, 관찰될 수 있는 하나의 효과는 포도당 대사의 이동이다. 특히, 면역염증성 작용에 놓인 트리카복실산 사이클로의 진입을 향한 피루베이트로부터의 락테이트의 생성에 의해 그 이동이 생길 수 있다. 더 구체적으로는, 이 대사 이동은 효과기 CD4+ T-세포, 예컨대 IL17+ Th17 또는 IFNγ+ Th1 효과기 세포에 대한 CD4+CD25+FOXP3+ 또는 다른 조절 CD4+ T-세포의 비율의 증가와 연관될 수 있다. 또 다른 관찰된 효과는 혐기성 대사의 감소와 면역 관문 경로의 증가의 조합으로부터 생긴 세포 증식의 감소일 수 있다. 치료학적으로 촉발된 대사의 이동의 또 다른 효과는 지방산의 변경된 처리 및 저장으로부터 생긴 MCP-1, IL-8 또는 CXCL9와 같은 염증성 케모카인의 발현의 감소일 수 있다. 상기 방법은 이로써 또한 치료가 투여되는 대상체의 면역 반응에 영향을 미치거나 이를 변경함으로써 염증, 질환 및 병리학을 차단하는 방법인 것으로 여겨질 수 있다.
본 발명의 방법은 염증을 감소시키는 방법을 제공할 수 있다. 상기 방법은 염증을 전신으로(즉, 대상체의 신체에 걸쳐) 또는 국소로(예를 들면, 투여 부위에서 또는 비제한적인 예로서 T 세포 및 대식세포를 포함하는 염증성 세포의 부위에서) 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 염증을 치료하거나 예방하는 데 있어서, 보일 수 있는 하나의 효과는 주어진 조직을 침윤시키는 혈액 단핵구 또는 대식세포 및 림프구의 수의 감소이다. 또 다른 것은 조절 면역 세포 집단, 예컨대 CD4+CD25+FoxP3+ 조절 T-세포의 증가, 또는 림프구 또는 대식세포의 조절 특성의 증가(예를 들면, 인터류킨 4(IL-4) 또는 IL-10의 증가 또는 TNF-α 및 IL-6의 감소)일 수 있다. 또 다른 것은 염증성 유전자 및/또는 부착 분자의 존재의 감소일 수 있다. 상기 방법은 이로써 또한 치료가 투여되는 대상체의 면역 반응에 영향을 미치거나 이를 변경하는 방법인 것으로 여겨질 수 있다. 대상체는 T 세포의 면역조절 또는 세포 부착 분자의 하향조절이 원하는 결과인 임의의 병태를 가질 수 있다.
본 발명은 염증성 질환 또는 면역-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증성 질환 또는 면역-매개된 질환은 다른 것들 중에서 Dattatreya 외 2011 문헌 및 Shurin 외 2007 문헌에 기재된 임의의 질환을 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물에 의해 자가면역 질환, 예컨대 염증성 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 자가면역 질환의 비제한적인 예는 염증성 장 질환(IBD)(예를 들면, 크론병 및 궤양성 결장염), 자극성 장 증후군(IBS), 루푸스, 전신 홍반 루푸스, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 1형 당뇨병, 건선, 자가면역 뇌염, 다발성 경화증, 사르코이드증, 갈랑-바레 증후군, 그레이브병, 항인지질 증후군 및 암-면역치료-유도된 자가면역 질환을 포함한다. 암-면역치료-유도된 자가면역 질환의 비제한적인 예는 암-면역치료-유도된 류마티스성 질환을 포함한다. 다발성 경화증의 비제한적인 예는 재발-완화 다발성 경화증, 속발성 진행성 다발성 경화증 및 원발성 진행성 다발성 경화증을 포함한다. 본 발명은 또한 자가면역 질환과 연관된 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 1형 당뇨병 또는 다른 자가면역 질환으로부터 생긴 합병증을 치료하거나 완화하기 위해 사용될 수 있다. 자가면역 질환으로부터의 합병증의 비제한적인 예는 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 만성 통증, 신경병증, 심부 정맥 혈전증 또는 죽상동맥경화증을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물에 의해 만성 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 염증성 질환의 비제한적인 예는 대사 증후군, 비만, 전당뇨병, 심혈관 질환, 2형 당뇨병, 비알코올성 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 경변증, 천식, 알레르기, 만성 육아종성 질환, 이식편 대 숙주 질환 및 종양 괴사 인자 수용체 연관 주기 증후군; 근육 소모, 예컨대 근위축성 축삭 경화증, 뒤시엔느 근 이영양증, 척추측만증 및 진행성 근 위축증; 및 기타를 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물에 의해 다른 염증성 질환, 예컨대 급성 결장 게실염 및 위장관의 방사선-유도 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 위장관의 방사선-유도 염증의 비제한적인 예는 방사선 직장염, 방사선 장염 및 방사선 직장S상결장염을 포함한다.
본 발명은 알레르기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 알레르기 질환의 예는 건초 열(계절성 알레르기), 부비동염, 천식, 습진, 두드러기, 아나필락시스를 포함한다.
본 발명은 만성 및/또는 염증성 중추 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 및/또는 염증성 중추 신경 질환의 비제한적인 예는 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중으로부터 생긴 신경염증, 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상을 포함한다.
본 발명은 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환의 비제한적인 예는 만성 폐쇄성 폐 질환 및 특발성 폐 섬유증을 포함한다.
본 발명은 GI 관에서 염증을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 GI 관의 관련 성분은 위, 소장, 대장 및 직장을 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물에 의해 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 감염성 질환의 비제한적인 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염 및 진균 감염을 포함한다.
바이러스 감염의 비제한적인 예는 다른 것들 중에서 아데노비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 아데노바이러스; 헤르페스비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 단순 포진, 1형, 단순 포진, 2형, 바리셀라-조스터 바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스바이러스 및 8형; 파필로마비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 인간 파필로마바이러스; 폴리오마비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 BK 바이러스 및 JC 바이러스; 폭스비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 두창; 헤파드나비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 B형 감염 바이러스; 파르보비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 인간 보카바이러스 및 파르보바이러스 B19; 아스트로비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 인간 아스트로바이러스; 칼리시비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 노르워크 바이러스; 피코르나비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 콕사키바이러스, A형 감염 바이러스, 폴리오바이러스 및 리노바이러스; 코로나비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 급성 호흡 증후군 바이러스; 플라비비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 C형 감염 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스, 토가비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 루벨라 바이러스; 헤페비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 E형 감염 바이러스; 레트로비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV); 오르토믹소비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 인플루엔자 바이러스; 아레나비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 구아나리토 바이러스, 후닌 바이러스, 라사 바이러스, 마추포 바이러스 및 사비아 바이러스; 분야비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 크리민-콩고(Crimean-Congo) 출혈 열 바이러스; 필로비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 에볼라 바이러스 및 마르부르그 바이러스; 코로나바이러스(COVID-19); 파라믹소비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 헨드라 바이러스 및 니파 바이러스; 랍도비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 광견병 바이러스; 미배정 바이러스, 예컨대 D형 감염 바이러스; 및 레오비리다에 과에서의 바이러스, 예컨대 로타바이러스, 오르비바이러스, 콜티바이러스 및 반야 바이러스로부터의 감염을 포함한다.
박테리아 감염의 비제한적인 예는 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 부르셀라 아보르투스(Brucella abortus), 부르셀라 카니스(Brucella canis), 부르셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 부르셀라 수이스(Brucella suis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라초마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psittaci), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테륨 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 파에슘(Enterococcus faecium), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 푸란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 렙토스피라 인터로간스(Leptospira interrogans), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 마이코박테륨 라프라에(Mycobacterium leprae), 마이코박테륨 투베쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 나이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 리케치아 리케치(Rickettsia rickettsii), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 슈도투베쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis) 이외에 상기에 기재된 박테리아 및 상기에 언급된 유기체의 속으로부터의 다른 종에 의한 감염을 포함한다.
진균 감염의 비제한적인 예는 아스페르길루스증을 야기하는 아스페르길루스(Aspergillus) 속의 진균, 예컨대 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus); 블라스토마이세스증을 야기하는 블라스토마이세스(Blastomyces) 속의 진균, 예컨대 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis); 칸디다증을 야기하는 칸디다(Candida) 속의 진균, 예컨대 칸디다 알비칸스(Candida albicans); 콕시디오이데스진균증(계곡 열)을 야기하는 콕시디오이데스(Coccidioides) 속의 진균; 크립토코쿠스증을 야기하는 크립토코쿠스(Cryptococcus) 속의 진균, 예컨대 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii); 백선증을 야기하는 피부사상균(dermatophytes) 진균; 진균 각막염을 야기하는 진균, 예컨대 푸사륨(Fusarium) 종, 아스페르길루스 종 및 칸디다 종; 히스토플라스마증을 야기하는 히스토플라스마(Histoplasma) 속의 진균, 예컨대 히스토플라스마 캅술라튬(Histoplasma capsulatum); 털곰팡이증을 야기하는 털곰팡이(Mucorales) 목의 진균; 사카로마이세스(Saccharomyces) 속의 진균, 예컨대 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae); 주폐포자충 폐렴을 야기하는 뉴모시스티스(Pneumocystis) 속의 진균, 예컨대 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii); 및 스포로트릭스증을 야기하는 스포로트릭스(Sporothrix) 속의 진균, 예컨대 스포로트릭스 쉔키(Sporothrix schenckii)에 의한 감염을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물에 의해 과증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 과증식성 장애는 비제어 세포 성장을 수반하는 병태, 예컨대 암 또는 종양, 선종 또는 용종의 성장을 수반하는 병태를 포함한다. 과증식성 장애의 비제한적인 예는 다른 것들 중에서 결장직장암, 가족성 선종성 용종증(PAP), 목암, 갑상선암, 위암, 위장관의 암, 췌장암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 간세포암, 위장관 기질 종양, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 호산구과다 증후군, 비만세포증을 포함한다.
본원에 제공된 임의의 모이어티 또는 화합물의 도시 또는 정의는, 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 모이어티 또는 화합물의 임의의 호변이체를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 모이어티 또는 화합물의 도시 또는 정의는, 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 모이어티 또는 화합물의 임의의 염을 포함한다.
본원에 기재된 요소, 실시형태, 버전 및 방법이, 분명히 기재되든 또는 아니든, 임의의 적합한 조합으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같은 방법 단계의 모든 조합은, 달리 기술되거나 언급된 조합이 이루어진 맥락에 의해 반대로 명확히 암시되지 않는 한, 임의의 순서로 수행될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는, 내용이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같은 숫자 범위는, 구체적으로 개시되든 또는 아니든, 그 범위 내에 함유된 모든 숫자 및 숫자의 하위집단을 포함하도록 의도된다. 추가로, 이 숫자 범위는 그 범위에서 임의의 숫자 또는 숫자의 하위집단에 관한 청구에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 10의 개시내용은 2 내지 8, 3 내지 7, 5 내지 6, 1 내지 9, 3.6 내지 4.6, 3.5 내지 9.9 및 기타 등등의 범위를 뒷받침하는 것으로서 해석되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 공보 및 동료-심사 받은 공보(즉, "참고문헌")는 각각의 개별 참고문헌이 참고로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참고로 분명히 포함된다. 본 개시내용과 포함된 참고문헌 사이의 상충의 경우에, 본 개시내용이 지배한다.
본 발명이 예시되고 기재된 본원에서의 부분의 특정한 구성 및 배열로 구속되지 않고, 청구항의 범위 내에 있는 것으로서 이의 이러한 변형된 형태를 포함한다고 이해된다.
실시예
분자 모델링
실시예 1. NLRX1 리간드의 분자 모델링
바이러스 RNA 및 식이 지질(푸닉산 및 도코사헥사엔산)을 포함하는 NLRX1의 이전에 기재된 리간드를 사용하여 본 발명자들은 NLRX1 단백질에서 2개의 높은-가능성 있는 결합 부위의 존재를 결정하였다(Lu 등 2015). 이 리간드는 중요한 결합 잔기를 확립하기 위해 NLRX1의 C 말단에 대한 공개된 구조에 도킹되었다.
방법
가상 스크리닝. 예비 스캐폴드에 대한 추가 통찰을 제공하기 위해, 리간드 데이터베이스는 리간드의 예측된 결합 친화도 및 구성을 제공하기 위해 크기(58 x 40 x 40 옹스트롬)의 직육면체 조사 그리드를 사용하여 2개의 부위의 각각에서 AutoDock Vina를 사용하여 NLRX1에 도킹되었다. 결합 친화도는 리간드의 분자량으로 정규화되었다. 상위 리간드는 결합 자세의 추가 검사를 위해 선택되었다.
화합물 생성. 확인된 잔기 및 예측된 생화학적 상호작용으로부터, 구조는 고친화도 NLRX1 리간드에 대해 생성되었다. 구조가 생성되고 화학적으로 최적화되었다. 구조 파일은.pdb 형식으로 생성되고, 가스테거(Gasteiger) 방법에 의해 전하의 계산을 통해.pdbqt 형식으로 변환되었다. 구조는 결합 친화도를 확인하기 위해 AutoDock Vina를 사용하여 도킹되었다.
분석. 화합물은 분자량으로 정규화된 가장 낮은 예측된 결합 친화도에 의해 예비적으로 순위화되어서, 전체 분자간 에너지, 전체 내부 에너지 및 비틀림 자유 에너지의 최소화를 통해 가장 유리한 결합 자세를 나타낸다. 이후, 화합물은 NLRX1에서 중요한 결합 잔기에 대한 유리한 거리에 기초하여 우선순위화되었다.
결과
새로운 화학 집합체(NCE)의 가상 스크리닝 및 최적화로부터 가장 높은 친화도 NLRX1-결합 NCE는 주로 중앙 퀴나졸리논 고리계를 갖는 화합물로 이루어졌다. 일반적으로, 결합 친화도는 E 고리에서 수소 결합 가능성 있는 기를 함유하는 화합물에서 증가하는 것으로 관찰되었다(E 고리의 확인을 위해 화학식 I 참조). 선택된 패밀리 구성원의 결합 친화도는 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f에 제공된다. 각각의 가장 낮은 에너지 결합 구성에서의 예측된 결합 친화도는 -8.7 kcal/mol 내지 -10.5 kcal/mol의 범위였다. NCE의 이 종류에서의 가장 높은 결합 화합물은 NX-64-1로 칭하는 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1,2-이속사졸-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온인 것으로 관찰되었다. 높은 친화도를 갖는 다른 화합물은 유사한 골격을 사용하였지만, 변경된 A 고리 및 E 고리를 포함하였다. 이것은 NX-64-3(2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온) 및 NX-64-13(2-((3-(4-플루오로-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온)을 포함하였다. NX-64-25(2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)tert-부틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온)에서처럼 링커 기의 변경은 또한 높은 결합을 생성시켰다. 결합 결과 및 예측된 이화학적 특성에 기초하여 화합물은 합성에 대해 이 종류로부터 선택되었다.
의약 화학
실시예 2. NX-64-2
2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1,2-이속사졸-4-일)퀴나졸린-4(1H)-온(NX-64-2, 도 2a)의 합성은 하기에 기재된 것과 같이 5개 단계 공정이였다.
NH2OH·HCl 및 Na2CO3을 에탄올 중의 5,6-디하이드로-4H-피란-2-카보니트릴의 교반된 용액에 첨가하고, 82℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 층을 2회 세척하였다. 합한 유기 여과액을 감압 하에 증발시키고, 얻은 고체인 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미다미드를 다음 단계로 바로 넘겼다.
피리딘을 디클로로메탄(DCM) 중의 2-아미노-5-브로모벤자미드의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 하였다. 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트를 냉각시키면서 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 에틸 2-((5-브로모벤자미드)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 얻었다.
수산화칼륨을 에탄올 중의 에틸 2-((5-브로모벤자미드)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 4(1H)-퀴나졸리논, 6-브로모-2-일-에틸 아세테이트를 함유하는 얻은 고체를 다음 단계로 바로 넘겼다.
4(1H)-퀴나졸리논, 6-브로모-2-일-에틸 아세테이트 및 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미드아미드를 톨루엔 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 의해 12시간 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-브로모퀴나졸린-4(1H)-온을 얻었다.
탄산세슘을 1,4-디옥산 및 물(8:2) 중의 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-브로모퀴나졸린-4(1H)-온 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. DCM 중의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 미정제물을 정제하여 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1,2-이속사졸-4-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 NX-64-2로서 얻었다. 1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.59 (m, J = 18.0 Hz, 1H), 9.30 (m, J = 15.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (m, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.96 (m, J = 36.0 Hz, 1H), 5.02 (m, J = 13.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (m, J = 5.0 Hz, 2H), 2.24 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 1.86 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H).
실시예 3. NX-64-3
2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온(NX-64-3, 도 2b)의 합성은 하기에 기재된 것과 같이 6개 단계 공정이였다.
NH2OH·HCl 및 Na2CO3을 에탄올 중의 5,6-디하이드로-4H-피란-2-카보니트릴의 교반된 용액에 첨가하고, 82℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 층을 2회 세척하였다. 합한 유기 여과액을 감압 하에 증발시키고, 얻은 고체인 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미다미드를 다음 단계로 바로 넘겼다.
탄산세슘을 1,2-디메톡시에탄(1,2-DME) 및 물(8:2) 중의 2-아미노-5-브로모벤자미드 및 2-메톡시-5-피리딘붕소산의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. DCM 중의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 남은 생성물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 미정제물을 정제하여 백색의 고체로서 2-아미노-5-(6-메톡시피리딘-3-일)벤자미드를 얻었다.
탄산칼륨을 디메틸포름아미드(DMF) 중의 2-아미노-5-(6-메톡시피리딘-3-일)벤자미드의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 하였다. 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트를 냉각시키면서 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 급냉하고, 침전된 고체를 여과시켰다. 에틸 3-((2-카바모일-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트)를 함유하는 얻은 고체를 다음 단계로 바로 넘겼다.
수산화칼륨을 에탄올 중의 에틸 3-((2-카바모일-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 에틸 2-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)아세테이트를 함유하는 얻은 고체를 다음 단계로 바로 넘겼다.
에틸 2-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)아세테이트 및 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미드아미드를 톨루엔 중에 교반하였다. 탄산칼륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 의해 2시간 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 황색의 고체로서 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 얻었다.
2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 DMF에 채웠다. LiCl 및 p-톨루엔설폰산(PTSA)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 급냉하고, 침전된 고체를 여과시키고 건조시켰다. 얻은 생성물을 정제하여 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 NX-64-3으로서 얻었다. 1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 11.7 Hz, 4H), 6.45 (m, J = 4.3 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.21 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 4. NX-64-4
2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(1H)-온(NX-64-4, 도 2c)의 합성은 하기에 기재된 것과 같이 5개 단계 공정이였다.
NH2OH·HCl 및 Na2CO3을 에탄올 중의 5,6-디하이드로-4H-피란-2-카보니트릴의 교반된 용액에 첨가하고, 82℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 층을 2회 세척하였다. 합한 유기 여과액을 감압 하에 증발시키고, 얻은 고체인 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미다미드를 다음 단계로 바로 넘겼다.
K2CO3을 1,4-디옥산 및 물(8:2) 중의 2-아미노-5-브로모벤자미드 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 생성된 생성물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 미정제물을 정제하여 백색의 고체로서 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤자미드를 얻었다.
피리딘을 DCM 중의 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤자미드의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 하였다. 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트를 냉각시키면서 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 생성물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 백색의 고체로서 에틸 3-((2-카바모일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 얻었다.
수산화칼륨을 에탄올 중의 에틸 3-((2-카바모일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 에틸 2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)아세테이트를 함유하는 얻은 고체를 다음 단계로 바로 넘겼다.
에틸 2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)아세테이트 및 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미드아미드를 DMF 중에 교반하였다. 탄산칼륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 의해 2시간 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 NX-64-4로서 얻었다. 1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.00 (m, J = 22.0 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.38 (s, 1.3H), 4.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.25 (t, J = 25.3 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 5. NX-64-5
2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온(NX-64-5, 도 2d)의 합성은 하기에 기재된 것과 같이 5개 단계 공정이였다.
NH2OH·HCl 및 Na2CO3을 에탄올 중의 5,6-디하이드로-4H-피란-2-카보니트릴의 교반된 용액에 첨가하고, 82℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 층을 2회 세척하였다. 합한 유기 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 얻은 고체, (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미드아미드를 다음 단계로 바로 넘겼다.
피리딘을 DCM 중의 2-아미노-5-브로모벤자미드의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 하였다. 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트를 냉각시키면서 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 에틸 2-((5-브로모벤자미드)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 얻었다.
수산화칼륨을 에탄올 중의 에틸 2-((5-브로모벤자미드)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 4(1H)-퀴나졸리논, 6-브로모-2-일-에틸 아세테이트를 함유하는 얻은 고체를 다음 단계로 바로 넘겼다.
4(1H)-퀴나졸리논, 6-브로모-2-일-에틸 아세테이트 및 (E)-N'-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복시미드아미드를 톨루엔 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 의해 12시간 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-브로모퀴나졸린-4(1H)-온을 얻었다.
3-(트리부틸스타닐)피리딘을 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-브로모퀴나졸린-4(1H)-온의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 의해 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 생성물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 미정제물을 정제하여 2-((3-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 NX-64-5로서 얻었다. 1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 11.80 (m, 1H), 11.39 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (m, J = 11.0 Hz, 2H), 8.46 (m, J = 17.4 Hz, 1H), 8.06 (m, J = 11.3 Hz, 1H), 7.93 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, J = 13.5 Hz, 1H), 7.36 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.05 (d, J = 18.8, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.24 (m, J = 19.8 Hz, 2H), 1.87 (m, J = 5.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 2H).
실시예 6. NX-64-9
2-((3-(4-옥소-1H-피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(1H)-온(NX-64-9, 도 2e)의 합성은 하기에 기재된 것과 같이 5개 단계 공정이였다.
NH2OH·HCl 및 Na2CO3을 에탄올 중의 4-하이드록시피콜리노니트릴의 교반된 용액에 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 층을 2회 세척하였다. 합한 유기 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 얻은 고체, N'-하이드록시-4-옥소-1H-피리딘-2-카복시미드아미드를 다음 단계로 바로 넘겼다.
K2CO3을 1,4-디옥산 및 물(8:2) 중의 2-아미노-5-브로모벤자미드 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 생성물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 미정제물을 정제하여 백색의 고체로서 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤자미드를 얻었다.
피리딘을 DCM 중의 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤자미드의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 하였다. 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트를 냉각시키면서 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 생성물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 백색의 고체로서 에틸 3-((2-카바모일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 얻었다.
수산화칼륨을 에탄올 중의 에틸 3-((2-카바모일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 에틸 2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)아세테이트를 함유하는 얻은 고체를 다음 단계로 바로 넘겼다.
에틸 2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)아세테이트 및 N'-하이드록시-4-옥소-1H-피리딘-2-카복시미드아미드를 톨루엔 중에 교반하였다. 탄산칼륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 의해 3시간 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 미정제물을 정제하여 2-((3-(4-옥소-1H-피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 NX-64-9로서 얻었다. 1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (m, J = 25.7 Hz, 2H), 7.89 (m, J = 20.6 Hz, 2H), 7.48 (m, J = 17.9 Hz, 1H), 7.18 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.99 (m, J = 89.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.23 (s, 2H).
실험적 연구
실시예 7. CD4+ T 세포에서의 시험관내 면역학적 스크리닝
서론
CD4+ T 세포는 많은 자가면역 질환의 발병 및 장기 손상에 기여할 수 있는 염증성 반응의 증폭에 가장 중요하다. 그러므로, 이 세포의 수송 및 분화는 자가면역 질환에서 증상의 완화 및 악화의 예방에 효과적인 옵션이다. NLRX1의 소실에 의해, CD4+ T 세포는 더 많은 양의 IFNγ 및 TNFα를 생성하였고, Th17 및 Th1과 같은 염증성 하위집단으로 분화할 더 높은 가능성을 갖는다.
방법
세포 배양. C57BL/6 마우스로부터 비장을 절제하였다. 비장을 현미경 슬라이드의 반투명 말단 사이에서 으스러뜨리고 여과하여 세포 현탁액을 제공하였다. 저장성 용해를 통해 적혈구를 용해시켰다. 남은 세포를 세척하고 여과시켰다. CD4+ T 세포를 자기 분류 기반 음성 선택을 사용하여 현탁액 내에 농후화하였다. 세포를 수집하고 항-CD3/CD28로 코팅된 96웰 플레이트 내에 플레이팅하고, 24시간 동안 0 또는 50 나노몰의 NX-64-2, NX-64-3, NX-64-4, NX-64-5 또는 NX-64-9의 존재 하에 배양하였다. 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 포르볼 12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신으로 자극하였다.
면역학적 분석. 세포를 96웰 플레이트로부터 수집하고, 유세포분석법에 의해 면역표현형분석을 위해 항체의 칵테일로 염색하였다. 배양 상청액을 수집하고, 혈구계산 비드 어레이에 의해 사이토카인 농도에 대해 분석하였다. 데이터를 BD FACS Celesta에서 포착하고, FACSDiva를 사용하여 분석하였다.
결과
5개의 시험된 NLRX1 리간드는 모두 CD4+ T 세포 배양에서 TNFα(도 3a) 및 IFNγ(도 3b)의 생성을 감소시켰다. NX-64-3, NX-64-4 및 NX-64-9는 TNF+ CD4+ T 세포에서 가장 많은 규모의 반응을 갖는 것으로 관찰되었고, 이는 50 나노몰에서 유의미한 감소를 제공한다. 모든 시험된 화합물은 IFNγ+ CD4+ T 세포에서 50% 초과의 감소를 제공하는 것으로 관찰되었고, NX-64-3은 비히클 대조군에 비해 가장 많은 규모의 반응을 제공하였다. 본 발명자들은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30을 포함하는 본원에 정의된 다른 화합물에 의해 유사한 결과를 예측한다.
실시예 8. IBD의 급성 모델에서의 NX-64-3의 용도
서론
염증성 장 질환은 상피 장벽의 작용 또는 기능이상에 의해 개시되는 많은 질환 과정을 갖는 다인자 질환이다(Abreu 등 2010). 그 질환의 주요하고 인정된 동물 모델은 마우스의 식수 중의 덱스트란 황산 나트륨(DSS)의 투여에 의해 유도된다. DSS의 섭취는 원위 위장관, 특히 결장에서 상피 장벽을 붕괴하고 파괴하도록 작용한다. 상피 장벽의 붕괴는 결장 점막에서의 마이크로바이옴의 침윤 및 면역 세포의 뒤따른 동원 및 활성화를 허용한다. CD4+ T 세포가 IBD에 대한 치료제의 개발의 주요 초점이지만, IBD 환자의 장 프로프리아 층에서의 중성구의 동원은 치료 조직학에 대한 반응의 가장 예측적인 마커 중 하나이다. NLRX1의 소실은 조직병리학적 점수를 약화시키고 중성구 및 프로프리아 층 Th17 세포의 침윤을 증가시켰다.
방법
DSS 모델. 상피 층의 붕괴를 유도하도록 7일 동안 식수 중의 DSS를 마우스에 주었다. 프로젝트 개시 시, 마우스는 8주령이였고, DSS에 놓인 후 24시간에 투약을 시작하였다. 마우스를 체중을 재고, 질환의 증상(설사, 직장 출혈, 직장 염증, 전체 행동)에 대해 매일 점수 매겼다. NX-64-3을 0.5% 메틸셀룰로스(12-15 cP) 용액 내에서 제조하였다. 사용된 투여량은 1일 1회 전달된 20 mg/kg였다. 각각의 성별에 대해 평균 체중에 기초하여 투여량을 계산하였다. 0.2 mL 부피에서 투여량의 입위관 영양에 의해 경구 투여량을 전달하였다.
유세포분석법. 결장을 분해를 위해 콜라게나제(300 U/mL) 및 DNase(50 U/mL)를 함유하는 RPMI/FBS 완충제에 수집하였다. 교반 하에 37℃에서 60분 동안 조직을 분해하였다. 생성된 세포 현탁액을 100 μm 스트레이너를 통해 여과시키고, 원심분리(300 x g, 8분)하고, 새로운 RPMI에서 세척하였다. 생성된 단일 세포 현탁액의 여과 후, 면역 세포를 70% Percoll 용액에 덮어씌어진 세포-함유 40% Percoll의 Percoll 구배에 의해 정제하였다. 간기를 원심분리 후 수집하고 세척하여 농후화된 결장 프로프리아 층 세포 분획을 얻었다. 96웰 플레이트에서 순차적 생 염색에서 세포외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, NK1.1, F4/80, CD11b, Gr1) 항체의 혼합물에 의해 세포를 표지하였다. FACSDiva 소프트웨어로 FACS Celesta 유세포분석기를 사용하여 데이터를 획득하였다.
결과
경구 NX-64-3 치료는 DSS로 시험감염된 마우스의 거시적 병변의 중증도를 감소시켰다(도 4a). 거시적 스코어링은 결장의 이쇄성, 장벽의 두께, 혈액의 존재, 대변 점조도 및 결장 길이에 기초한다. 면역학적으로, NX-64-3은 결장 프로프리아 층에서 중성구의 존재를 감소시켰다(도 4b). 본 발명자들은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-4, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-9, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30을 포함하는 본원에 정의된 다른 화합물에 의해 유사한 결과를 예측한다.
실시예 9. 실험적 자가면역 뇌척수염의 모델에서의 NX-64-3의 용도
다발성 경화증(MS)은 미국에서는 700,000명을 넘는 사람에게 영향을 미치고 세계적으로는 220만명을 넘는 사람에게 영향을 미친다. 널리 퍼지고 쇠약하게 하는 이 병은 110만개가 넘는 DALY로 삶의 질을 감소시키고, 미국에서 매년 280억 달러를 넘어서 상당한 건강관리 관련 비용을 발생시킨다(National Multiple Sclerosis Society). MS에 대한 세계적 치료학적 시장은 현재 매년 205억 달러이고, 매년 2.5%로 성장한다. MS 환자는 더 높은 비율의 노동력의 비참여를 갖는데, 환자의 거의 60%는 비고용되고, 환자의 25%는 장애로 인해 가정 요양을 요하는 지점까지 진행한다. 질환 활성 무 증거(NEDA: no evidence of disease activity) 비율은 진전 및 새로운 치료에도 불구하고 30% 내지 40%이고, MS에 대한 매년 재발율은 질환 진행 및 장애까지의 시간에 대해 오직 최소 효과로 여전히 30%이다. MS의 발병은 병원성 Th17 세포를 관여시키는 것으로 생각되고, 이는 NLRX1의 부재 하에 증가한다.
방법
마우스 모델. MOG 면역화에 의해 6주령 내지 8주령에 C57BL6 마우스를 시험감염하였다. 불완전 프로인트 아주반트 중의 10 mg/mL에서의 열-사멸된 마이코박테륨 투베쿨로시스(H37RA)의 현탁에 의해 완전 프로인트 아주반트(CFA)를 제조하였다. MOG35-55를 멸균 나노순수 물에 2 mg/mL의 농도로 재현탁시켰다. CFA 및 MOG35-55 용액을 10분 동안 유리 주사기 및 근접-폐쇄 3방향 밸브를 사용하여 1:1 비로 유화시켰다. 에멀션을 이것이 안정하다는 것을 보장하도록 면역화 전에 30 동안 정치되게 하였다. 백일해 독소를 PBS 중에 2 μg/mL의 농도로 재현탁시켰다. MOG 에멀션을 각각의 마우스에 부위당 100 μL로 왼쪽 옆구리 및 오른쪽 옆구리에 투여하였다. 백일해 독소를 각각의 마우스에 연구의 제0일 및 제2일에 복강내 주사(200 μL)에 의해 투여하였다. 마우스를 NX-64-3으로 20 mg/kg에서 매일 치료하였다. 경구 영양에 의해 치료를 전달하였다. 마우스를 체중을 재고, 질환 활성(협응력, 보행, 마비)에 대해 매일 스코어링(0-4)하였다. 제18일에 조직 수집을 위한 부검이 발생했다.
유전자 발현. Qiagen RNeasy 미니 키트를 사용하여 척수로부터의 총 RNA를 생성하였다. BioRad iScript cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 생성시켰다. 표준 PCR 반응으로부터의 정제된 생성물의 Taq DNA 중합효소에 의한 연속 희석, 이어서 Qiagen MinElute PCR 정제 키트를 사용한 정제에 의해 표준 곡선을 생성하였다. BioRad CFX96 온도 순환기에서의 SybrGreen 슈퍼믹스에 의한 정량적 실시간 PCR, 이어서 β-액틴의 발현에 대한 정규화로부터 발현 수준을 얻었다. 염증성 사이토카인, IL-1β 및 TNF에 대해 유전자 발현을 측정하였다.
결과
경구 NX-64-3은 MOG 에멀션으로 시험감염된 마우스의 질환 활성 지수를 감소시키고, 신경학적 결핍으로부터의 회복을 촉진하였다(도 5). 척수에서, 경구 NX-64-3은 Tnf(도 6a) 및 Il1b(도 6b)의 발현을 감소시켰고, 이는 중추 신경계에서 염증을 감소시키는 능력을 제시한다. 본 발명자들은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-4, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-9, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30을 포함하는 본원에 정의된 다른 화합물에 의해 유사한 결과를 예측한다.
실시예 10. 천식의 모델에서의 NX-64-3의 용도
천식은 집단의 거의 10%에 영향을 미치는 흔한 질환이고, 높은 비율의 환자는 현재의 약제에 비반응성이다. 특히, 비 2형 천식은 현재의 치료에 더 낮은 반응성을 갖는다. 기도 상피 세포의 결함, 중성구 동원의 증가 및 기저 폐 섬유증은 알레르기성 천식에 비해 많은 불응성 환자에서 더 복잡한 발병을 생성한다. 이전에, NLRX1의 소실은 대사를 파괴하는 것으로 확인되었고, 기도 상피 세포에서 세포사를 야기하고, 다양한 염증성 병태에서 중성구 동원을 증가시킨다.
방법
OVA-유도된 모델. C57BL6 마우스를 실험의 제0일 및 제7일에 복강내 주사에 의해 수산화알루미늄 겔에서 10 μg의 난알부민(OVA)으로 면역화하였다. 이후, 마우스를 제14일 내지 제17일에 매일 25분 동안 에어로졸화에 의해 OVA(8% w/v)에 노출시켰다. NX-64-3(20 mg/kg) 또는 비히클 대조군에 의한 치료는 경구 위관영양에 의해 제14일 내지 제17일에 매일 발생했다. 평균 체중에 기초하여 투여량을 계산하였다.
면역학적 분석. 제18일에 폐를 수집하였다. 폐 조직을 저미고, 37℃에서 45분 동안 FBS, HEPES 및 염화칼슘 함유 300 U/mL 콜라게나제 및 50 U/mL DNase로 보충된 RPMI에서 분해하였다. 여과 후, 적혈구를 용해시켰다. 세포를 유세포분석법에 대해 제조에서 96웰 플레이트에서 순차적 생 염색에서 세포외 항체(CD45, CD3, CD4, CD8, MHCII, CD11b, CD11c, SiglecF, Ly6C)와 세포내 항체(IL10)의 혼합물로 표지하였다. 데이터를 BD FACS Celesta에서 포착하고, FACSDiva를 사용하여 분석하였다.
결과
경구 NX-64-3은 제18일에 폐 내에 호산구의 백분율을 감소시켰고(도 7a), 제18일에 폐 내에 IL10+ CD4+ T 세포의 백분율을 증가시켰고(도 7b), 이는 NLRX1 리간드가 폐 염증을 감소시킬 가능성을 제시한다. 본 발명자들은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-4, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-9, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30을 포함하는 본원에 정의된 다른 화합물에 의해 유사한 결과를 예측한다.
참고문헌
본 발명의 예시적인 실시형태
1. A 고리, B 고리, C 고리, D 고리 및 E 고리를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르:
상기 식 중,
A1 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA) 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA), N, C(RA)(RO), C(RO) 또는 C(=O)이고, 단 A4는 선택적으로 부재하고;
A6 및 A7은 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고;
A8, A9 및 A10은 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA) 또는 N이고;
A11, A12, A13, A14 및 A15는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA), N, C(RA)(RO), C(RO) 또는 C(=O)이고, 단 A14는 선택적으로 부재하고;
인접한 원자 사이의 각각의 ---는 존재하거나 부재하는 결합을 나타내고;
L은 O, N(RL) 또는 C(RL)2이고;
RO는 각각의 경우에 독립적으로 하이드록실 또는 선택적으로 치환된 알킬옥시이고;
RALK는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 치환된 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 알키닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐옥시, 머캅토, 선택적으로 치환된 알킬티오, 선택적으로 치환된 알케닐티오, 선택적으로 치환된 알키닐티오, 선택적으로 치환된 알킬설피닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬티오, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐티오, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알케닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알키닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 카바모일, 선택적으로 치환된 설파모일, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴티오, 선택적으로 치환된 아릴설피닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴티오, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기이다.
2. 실시형태 1에 있어서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 적어도 하나는 O, N(RA), N(RALK) 또는 N인, 화합물.
3. 실시형태 1에 있어서, A1, A2 및 A3 중 적어도 하나는 O, N(RA), N(RALK) 또는 N인, 화합물.
4. 실시형태 1에 있어서, A1, A2 및 A3 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
5. 실시형태 1에 있어서, A2는 O, N(RA), N(RALK) 또는 N인, 화합물.
6. 실시형태 1에 있어서, A2는 N인, 화합물.
7. 실시형태 1 및 실시형태 6 중 어느 하나에 있어서, A3은 O, N(RA), N(RALK), N, C(RO) 또는 C(=O)인, 화합물.
8. 실시형태 1에 있어서,
A4는 존재하고; A1 및 A5는 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고; A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C(RA), N 또는 C(RO)이거나;
A4는 부재하고, A1, A2, A3 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA) 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A5 중 정확히 1개는 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
9. 실시형태 8에 있어서, A2는 N인, 화합물.
10. 실시형태 8 내지 실시형태 9 중 어느 하나에 있어서, A3은 C(RO), O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
11. 실시형태 8 내지 실시형태 10 중 어느 하나에 있어서, A3은 C(RO) 또는 N(RALK)인, 화합물.
12. 실시형태 1에 있어서, A4는 존재하고; A1 및 A5는 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고; A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C(RA), N 또는 C(RO)인, 화합물.
13. 실시형태 12에 있어서, A2는 N인, 화합물.
14. 실시형태 12 내지 실시형태 13 중 어느 하나에 있어서, A3은 C(RO)인, 화합물.
15. 실시형태 14에 있어서, A3의 RO는 하이드록실인, 화합물.
16. 실시형태 12 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 있어서, A1, A4 및 A5는 각각 C(RA)인, 화합물.
17. 실시형태 1에 있어서, A4는 부재하고, A1, A2, A3 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA) 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A5 중 정확히 1개는 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
18. 실시형태 17에 있어서, A2는 N인, 화합물.
19. 실시형태 17 내지 실시형태 18 중 어느 하나에 있어서, A3은 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
20. 실시형태 17 내지 실시형태 19 중 어느 하나에 있어서, A3은 N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
21. 실시형태 17 내지 실시형태 20 중 어느 하나에 있어서, A1 및 A5는 각각 C(RA)인, 화합물.
22. 실시형태 1 내지 실시형태 21 중 어느 하나에 있어서, 각각의 A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각의 RA는, 존재하면, 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화합물.
23. 실시형태 1에 있어서, A 고리는
24. 실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 있어서, A6 및 A7의 하나 또는 둘 다는 C(RA)인, 화합물.
25. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, A6 및 A7의 RB 및 RA는, 존재하면, 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화합물.
26. 실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 있어서, B 고리와 C 고리는 함께
27. 실시형태 1 내지 실시형태 26 중 어느 하나에 있어서, L은 C(RL)2인, 화합물.
28. 실시형태 27에 있어서, 각각의 RL은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 비치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
29. 실시형태 1 내지 실시형태 28 중 어느 하나에 있어서, A10은 O, N 또는 NH인, 화합물.
30. 실시형태 1 내지 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, A8, A9 및 A10의 각각의 RA는, 존재하면, 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화합물.
31. 실시형태 1 내지 실시형태 28 중 어느 하나에 있어서, D 고리는
32. 실시형태 1 내지 실시형태 31 중 어느 하나에 있어서, A15는 O, N(RA), N(RALK) 또는 N인, 화합물.
33. 실시형태 1 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 있어서, A12는 C(=O)인, 화합물.
34. 실시형태 1 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 있어서, A14는 존재하는, 화합물.
35. 실시형태 34에 있어서, A11, A12, A13 및 A14는 각각 독립적으로 C(RA)2 또는 C(RA)인, 화합물.
36. 실시형태 34에 있어서, A12는 C(=O)인, 화합물.
37. 실시형태 36에 있어서, A11, A13 및 A14는 각각 독립적으로 C(RA)2 또는 C(RA)인, 화합물.
38. 실시형태 1 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 있어서, A14는 부재하는, 화합물.
39. 실시형태 38에 있어서, A15는 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
40. 실시형태 38 내지 실시형태 39 중 어느 하나에 있어서, A11, A12 및 A13 중 적어도 하나는 C(RA)2 또는 C(RA)인, 화합물.
41. 실시형태 1 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 각각의 A11, A12, A13, A14 및 A15의 각각의 RA는, 존재하면, 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화합물.
42. 실시형태 1 내지 실시형태 31 중 어느 하나에 있어서, E 고리는
43. 실시형태 1 내지 실시형태 42 중 어느 하나에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기인, 화합물.
44. 실시형태 1 내지 실시형태 42 중 어느 하나에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환된 아미노, 아실, 비치환된 알킬옥시카보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기인, 화합물.
45. 실시형태 1 내지 실시형태 42 중 어느 하나에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 수소 또는 할로겐인, 화합물.
46. 실시형태 1 내지 실시형태 42 중 어느 하나에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 수소인, 화합물.
47. 실시형태 1에 있어서, 화합물은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-3, NX-64-4, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-9, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30 중 어느 하나, 또는 이의 염 또는 에스테르인, 화합물.
48. 실시형태 1 내지 실시형태 42 중 어느 하나에 인용된 것과 같은 화합물에 의해 동물에서의 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 동물에게 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 병태는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환, 암 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
49. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 자가면역 질환이고, 자가면역 질환은 다발성 경화증을 포함하는, 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 다발성 경화증은 다발성 경화증의 재발-완화 형태를 포함하는, 방법.
51. 실시형태 49에 있어서, 다발성 경화증은 다발성 경화증의 속발성 진행성 형태를 포함하는, 방법.
52. 실시형태 49에 있어서, 다발성 경화증은 다발성 경화증의 원발성 진행성 형태를 포함하는, 방법.
53. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 알레르기 질환이고, 알레르기 질환은 천식을 포함하는, 방법.
54. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환이고, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환은 알츠하이머병을 포함하는, 방법.
55. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환이고, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환은 파킨슨병을 포함하는, 방법.
56. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환이고, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상으로부터 생긴 신경염증을 포함하는, 방법.
57. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환이고, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함하는, 방법.
58. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환이고, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환은 특발성 폐 섬유증을 포함하는, 방법.
59. 실시형태 48에 있어서, 상기 병태는 자가면역 질환이고, 자가면역 질환은 염증성 장 질환을 포함하는, 방법.
Claims (30)
- A 고리, B 고리, C 고리, D 고리 및 E 고리를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르:
상기 식 중,
A1 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA) 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA), N, C(RA)(RO), C(RO) 또는 C(=O)이고, 단 A4는 선택적으로 부재하고;
A6 및 A7은 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고;
A8, A9 및 A10은 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA) 또는 N이고;
A11, A12, A13, A14 및 A15는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA)2, C(RA), N, C(RA)(RO), C(RO) 또는 C(=O)이고, 단 A14는 선택적으로 부재하고;
인접한 원자 사이의 각각의 ---는 존재하거나 부재하는 결합을 나타내고;
L은 O, N(RL) 또는 C(RL)2이고;
RO는 각각의 경우에 독립적으로 하이드록실 또는 선택적으로 치환된 알킬옥시이고;
RALK는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 하이드록실, 카복실, 선택적으로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 치환된 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 알키닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐옥시, 머캅토, 선택적으로 치환된 알킬티오, 선택적으로 치환된 알케닐티오, 선택적으로 치환된 알키닐티오, 선택적으로 치환된 알킬설피닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬티오, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐티오, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설피닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐설포닐옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 아실, 선택적으로 치환된 알킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알케닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 알키닐옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 카바모일, 선택적으로 치환된 설파모일, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴티오, 선택적으로 치환된 아릴설피닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴티오, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시 또는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기임. - 제1항에 있어서, A2는 N인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A3은 O, N(RA), N(RALK), N, C(RO) 또는 C(=O)인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
A4는 존재하고; A1 및 A5는 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고; A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C(RA), N 또는 C(RO)이거나;
A4는 부재하고, A1, A2, A3 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA) 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A5 중 정확히 1개는 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물. - 제4항에 있어서, A2는 N인, 화합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, A3은 C(RO), O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
- 제1항에 있어서, A4는 존재하고; A1 및 A5는 각각 독립적으로 C(RA) 또는 N이고; A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C(RA), N 또는 C(RO)인, 화합물.
- 제7항에 있어서, A2는 N인, 화합물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, A3은 C(RO)인, 화합물.
- 제9항에 있어서, A3의 RO는 하이드록실인, 화합물.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A4 및 A5는 각각 C(RA)인, 화합물.
- 제1항에 있어서, A4는 부재하고, A1, A2, A3 및 A5는 각각 독립적으로 O, N(RA), N(RALK), C(RA) 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A5 중 정확히 1개는 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
- 제12항에 있어서, A2는 N인, 화합물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, A3은 O, N(RA) 또는 N(RALK)인, 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A5는 각각 C(RA)인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A10은 O, N 또는 NH인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A15는 O, N(RA), N(RALK) 또는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A12는 C(=O)인, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A14는 존재하는, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A14는 부재하는, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 카복실, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환된 아미노, 아실, 비치환된 알킬옥시카보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 기인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 수소 또는 할로겐인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, RA, RB 및 RL은 각각의 경우에 수소인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 NX-64-1, NX-64-2, NX-64-3, NX-64-4, NX-64-5, NX-64-6, NX-64-7, NX-64-8, NX-64-9, NX-64-10, NX-64-11, NX-64-12, NX-64-13, NX-64-14, NX-64-15, NX-64-16, NX-64-17, NX-64-18, NX-64-19, NX-64-20, NX-64-21, NX-64-22, NX-64-23, NX-64-24, NX-64-25, NX-64-26, NX-64-27, NX-64-28, NX-64-29 및 NX-64-30 중 어느 하나, 또는 이의 염 또는 에스테르인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 인용된 것과 같은 화합물에 의해 동물에서의 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 동물에게 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 병태는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 만성 및/또는 염증성 중추 신경계 질환, 만성 및/또는 염증성 호흡기 질환, 암 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 병태는 다발성 경화증, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증 또는 염증성 장 질환인, 방법.
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