KR20230072354A - 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법 및 시스템 - Google Patents
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법 및 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측, 그리고 예측된 자극 유무에 기초한 처방 선정, 선정된 처방에 매칭되는 제품 추천 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 동일한 제품이더라도 개인의 유전자 정보에 따라 달라질 수 있는 자극 유무를 예측함으로써, 개인에 최적화된 처방 선정, 그리고 제품 정보를 선정하여 제공하는 것이 가능하다.
Description
본 발명은 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법 및 시스템에 관한 것이다.
레티놀은 비타민 A의 한 종류로 순수 비타민이라고도 한다. 레티놀은 주름 개선 및 노화 방지 효과에 대해 FDA 승인을 받은 성분이며, 항노화 기능성 화장품에 널리 사용된다. 그러나 레티놀 제품 사용시 피부 자극(따가움, 각질박리, 건조 등)이 나타나는 경우가 많다는 사실이 잘 알려져 있다(레티노이드 피부염, retinoid dermatitis). 레티놀에 의한 피부 자극 체감은 개인차가 심하며, 그 발생 기작이 아직 정확히 밝혀지지 않아 현재로서는 레티놀 제품을 직접 사용해 본 뒤 레티놀 민감성을 판단하는 것이 일반적이다. 부작용을 최소화하고 레티놀 성분의 항노화 효능을 보다 많은 사람들에게 적용하기 위해서는, 레티놀 민감성에 대한 원인 연구 및 진단 방법 개발이 선행되어야 한다.
피부 민감성은 환경적 요인과 연령, 성별 및 유전자 변이와 같은 요인들에 의해 영향을 받을 수 있다. 최근의 많은 유전체전장분석연구(GWAS)들에 따르면, 피부 자극 체감이나 민감성 피부의 경우 여러 유전자 내에 위치하고 있는 유전자 변이가 이들 표현형과 유의하게 관련되어 있음이 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 개별 유전자 연구에서도 유전형에 따라 동일한 물질에 대한 피부 자극 체감 정도가 달라질 수 있다는 사실을 확인하였다. 레티놀 민감성 또한 이와 비슷한 특성을 나타낼 것으로 기대된다.
하지만 레티놀 민감성에 대해 특이적으로 유전자 연관성을 분석한 사례는 찾아보기 어렵다. 또한 대부분의 연구가 유럽 및 미국인을 대상으로 하였고, 아시아 인종에 대한 연구는 주로 중국인을 대상으로 하였기에 선행 연구의 결과를 한국인을 대상으로 그대로 적용하기에는 어려운 점이 많다(Kemp et al., Molecules. 2017 Feb 26;22(3), 2017).
레티놀 민감성과 연관된 유전 변이 및 유전자의 발굴은 생물학적 기전의 이해와 개인의 레티놀 민감성을 이해하고 예측하는데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대된다. 따라서 본 발명에서는 후보 유전자 분석법(candidate gene analysis)을 이용하여 한국인에서 레티놀 민감성과 연관된 유전 변이 및 원인 유전자를 발굴하고, 유전 변이를 이용해 레티놀 민감성을 예측하기 위한 모델을 개발한다. 또한 유전 정보와 피부 측정 정보의 빅데이터를 기반으로 한국인에서 레티놀 민감성을 감소시킬 수 있는 효능 소재를 개발하여 제품에 적용하는 것을 목표로 한다. 또한, 미리 결정된 방법으로 연산된 자극 점수를, 통계적 분석 방법, 머신러닝 기법을 통해 결정된 임계 자극 점수와 비교하여 자극 유무를 예측하고, 나아가 레티놀을 포함하는 다수의 처방 중 어떠한 처방이 해당 사용자에게 처방되기에 적합한지 추천 가능한 방법 및 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다. (처방의 의미에는 단일 화장품 또는 복수의 화장품을 사용하는 것을 포함하는 의미로 정의하고, 위의 기재는 삭제하는 것이 좋을 것으로 보입니다.)
여기에서, "처방"이라 하면, 특정한 성분의 조성을 갖는 단일 또는 복수의 추천 화장품일 수도 있고, 단일 또는 복수 화장품과 함께 추천 사용방법 또는 추천 생활습관이 포함될 수도 있다.
본 발명의 하나의 목적은 레티놀 민감성 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레티놀 민감성 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 레티놀 민감성 판단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 레티놀 민감성 판단용 키트 또는 마이크로어레이를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 확인하는 단계를 포함하는 레티놀 민감성에 대한 정보의 제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레티놀을 포함하는 처방의 예측 자극 유무에 기초한 처방 선정 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 선정된 처방에 기초한 제품 추천 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측, 예측 자극 유무에 기초한 처방 선정, 그리고 선정된 처방에 기초한 제품 추천 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레티놀을 포함하는 처방에 따른 물질 도포 시 피부 자극에 영향을 미치는 단일염기다형성(SNPs) 마커를 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 하나의 양태는 레티놀 민감성 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 레티놀 민감성 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 레티놀 민감성 판단용 조성물을 제공한다.
상기 레티놀 민감성 정도에 따라 개체의 피부 타입을 구분할 수 있다.
본 발명에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 구체적으로 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.‘유전자 다형성 마커'는 일반적으로 동일한 유전자 위치(염기)에서 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 관찰되는 경우를 말하며, 일반적으로 개인에 따라서 상위 대립유전자(major allele)/상위 대립유전자(major allele), 상위 대립유전자(major allele)/하위 대립유전자(minor allele), 하위 대립유전자(minor allele)/하위 대립유전자(minor allele) 의 경우가 존재한다. 본 발명에서는 "다형성 마커"와 혼용될 수 있으며, 하위 대립 유전자의 염기와 염기 부위를 의미하거나, 염색체의 number와 base position과 함께 정의될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, SNP는 두 종류의 대립인자 (biallele)를 갖는다. 또한, 염색체의 number와 base position이 동일한 둘 이상의 염기의 조합을 의미하며, 상기 염기는 특정한 집단의 개체들에서 발생 빈도가 높은 상위 대립유전자(major allele)와 상기 상위 대립유전자 보다 발생 빈도가 낮은 하위 대립유전자(minor allele)를 포함한다.
본 발명에서 용어, "처방"은 특정한 성분의 조성을 갖는 물질일 수 있고, 단일 또는 복수의 물질과 함께 추천 사용방법 또는 추천 생활습관이 더 포함될 수 있는 개념이다.
본 발명에서 용어, "제품"은 특정한 성분의 조성을 갖는 물질을 일 성분으로 포함하는 화장품 등을 의미하나, 특정한 성분의 조성을 갖는 물질을 포함하는 것이면 특별히 이에 제한되지는 않는다.
구체적으로, 본 발명의 유전자 다형성 마커들은 레티놀 민감성과 연관유의성이 있는 것으로, 두 가지 대립유전자(allele) 중에서 하위 대립유전자(minor allele)를 하나 이상 보유하고 있는 경우, 레티놀 민감성이 상위 대립유전자(major allele)/상위 대립유전자 (major allele)를 갖고 있는 개체에 비해 유의미성이 있다고 할 수 있다. 즉, 상위 대립유전자(major allele)/하위 대립유전자(minor allele), 하위 대립유전자(minor allele)/하위 대립유전자(minor allele)의 경우에는 상위 대립유전자(major allele)/상위 대립유전자 (major allele)를 보유하고 있는 경우와 비교하여 레티놀에 의한 피부자극 정도에 비해 그 정도가 높거나 혹은 낮은 피부 특성을 가짐을 알 수 있다.
본 발명의 단일염기다형성 마커는 개인의 고유 레티놀 민감성 특성을 예측 할 수 있도록 하므로, 레티놀에 의한 피부 자극 변화에 효과적으로 작용하는 유효 성분에 대한 정보도 제공할 수 있는 바, 개인의 맞춤형 피부 관리 제품 정보 및 생활 패턴 정보 등의 제공이 가능할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "rs_id"란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 이와 같은 표에 기재된 rs_id는 본 발명의 다형성 마커인 SNP 마커를 의미한다.
상기 단일염기다형성 마커는 표 1에 표시된 단일염기다형성 마커들 중에서 선택된 1종 이상의 단일염기다형성 마커일 수 있다. 상기 표 1에 표시된 단일염기다형성 마커는 레티놀 민감성 정도와 연관성이 있는지 정도를 판단하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 단일염기다형성 마커는 레티놀에 의한 피부 자극 정도와 관련된 표 1에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성 마커일 수 있다.
본 발명의 단일염기다형성 마커의 레티놀에 의한 피부 자극의 연관유의성은 0.05 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 0.000001 미만, 0.0000001 미만, 0.00000001 미만, 또는 0.000000001 미만의 p-value와 같은 p-값을 특징으로 하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로 p-value가 0.01 미만일 수 있으며, 더 구체적으로 p-value가 0.1 미만일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 단일염기다형성(SNP) 마커는 표 1에 표시된 마커 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 단일염기다형성 (SNP) 마커는 1개 이상일 수 있으며, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 등 레티놀 민감성을 판단할 수 있는 개수의 조합으로 이용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 마커는 SNP 그 자체, 또는 상기 SNP 위치를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 상보적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구체예로 단일염기다형성 마커는 레티놀에 의한 피부 자극과 관련된 표 1에 표시된 마커 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
표 1에 표시된 마커 중 선택되는 마커를 설명하면 다음과 같을 수 있다.
한 예로, SNP 아이디가 rs2293348의 경우, Chr.Position (GRCh ver. 37)이 "7:55266757"으로 기재되어 있고, Allele이 G>A 로 개시되어 있다면, 이는 인간의 7번 염색체의 55266757번째 염기가 G 또는 A 임을 나타내는 것이며, allele의 ">" 왼쪽에 위치하는 염기가 상위 대립유전자(major allele)를 오른쪽에 위치하는 염기가 하위 대립유전자(minor allele)를 의미하는 것일 수 있다.
하나의 구체예로, 표 1에서 선택되는 마커는
인간의 2번 염색체의 38298203번째 염기가
G 또는 C인(rs1056836), 상기
38298203 번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 3번 염색체의 25617775번째 염기가
A 또는 G인(rs3773439), 상기
25617775번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 6번 염색체의 33164735번째 염기가
A 또는 C인(rs3117040), 상기
33164735번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 7번 염색체의 55266757번째 염기가
G 또는 A인(rs2293348), 상기
55266757번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 11번 염색체의 35245907번째 염기가 A 또는 G인(rs10128586), 상기
35245907번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 16번 염색체의 27350687번째 염기가
G 또는 A인(rs3024530), 상기
27350687번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 17번 염색체의 32688183번째 염기가
A 또는 C인(rs2282692), 상기
32688183번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 18번 염색체의 60881555번째 염기가
G 또는 A인(rs17841945), 상기
60881555번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 19번 염색체의 52216154번째 염기가
A 또는 C인(rs45475696), 상기
52216154번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47551909번째 염기가
G 또는 A인(rs117668143), 상기
47551909번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 및 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 폴리뉴클레오티드로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기에 기재된 마커는 표 1에서 일부만을 예시로 기재한 것일 뿐이며, 다른 위치의 염색체에서도 상기와 동일한 방법으로 선택될 수 있다.
본 발명의 상기 대립유전자는 각각의 개체에서 염색체의
number가 동일하고, 그 중에서 SNP의 상위 대립유전자(major allele) 및 하위 대립유전자(minor allele)가 존재하고, 다형성 마커의 다형성 부위의 염기가 하위 대립유전자로 하나씩 늘어감에 따라 상위 대립유전자는 하나씩 줄어갈 수 있으며, 상위 대립유전자로 하나씩 늘어감에 따라 하위 대립유전자는 하나씩 줄어갈 수 있다. 다만, 하위대립유전자 및 상위대립유전자가 늘어나고 줄어들 수 있는 범위는 i) 상위 대립유전자(major allele)/상위 대립유전자(major allele), ii) 상위 대립유전자(major allele)/하위 대립유전자(minor allele), iii) 하위 대립유전자(minor allele)/하위 대립유전자(minor allele)의 3가지 타입 안에서 일 수 있으며, 상기 3가지 타입의 범위 내에서 대립 유전자가 줄어들거나, 늘어날 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에서 상기 마커는 개체의 다형성 마커의 다형성 부위의 염기가 하위 대립유전자 (minor allele)가 하나씩 늘어감에 따라 레티놀 민감성을 판단할 수 있는 마커이다. 구체적으로, 두 가지 대립유전자(allele) 중에서 하위 대립유전자(minor allele)를 하나 이상 보유하고 있는 (1) 상위 대립유전자(major allele)/하위 대립유전자(minor allele), (2) 하위 대립유전자(minor allele)/하위 대립유전자(minor allele)의 경우)를 갖는 개인은 일반적인 개인인 상위 대립유전자(major allele)/상위 대립유전자(major allele)를 보유하고 있는 사람과 비교하여, 레티놀에 의한 피부 자극 정도가 높거나 혹은 낮은 피부 특성을 가진다고 판단할 수 있다.
더욱 구체적으로, 표 1에 표시된 마커 중 하위 대립유전자 (minor allele)가 하나씩 늘어감에 따라 레티놀에 의한 피부 자극의 증감 변화 정도를 판단할 수 있다. 일 예로, 표 1에 표시된 마커 중 개체의 21번 염색체의 47551909번째 염기에서 상위 대립유전자 G이고, 하위 대립 유전자가 A인 경우(rs117668143), G/G를 보유하고 있는 사람과 비교하여, G/A 또는 A/A를 보유하는 경우에 레티놀에 의한 피부 자극이 증가하는 것으로 판단할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 염기들은 표 1만을 일 예로 기재한 것이며, 구체적으로 기재하지는 않았으나, 상기에서 설명한 바와 같이 해석 및 도출될 수 있다.
본 발명에서 용어, "레티놀 민감성 판단용 마커를 검출할 수 있는 프로브"는 상기와 같은 유전자의 다형성 부위와 특이적으로 혼성화 반응을 통해 확인하여 레티놀에 의한 피부 자극 정도를 진단할 수 있는 조성물을 의미하며, 이와 같은 유전자 분석의 구체적 방법은 특별한 제한이 없으며, 이 발명이 속하는 기술분야에 알려진 모든 유전자 검출 방법에 의하는 것일 수 있다. 또한, 상기 용어는 '레티놀에 의한 피부 자극 정도 판단용'의 용어와 혼용되어 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "레티놀 민감성 판단용 마커를 증폭할 수 있는 제제"란 상기와 같은 유전자의 다형성 부위를 증폭을 통해 확인하여 레티놀에 의한 피부 자극 정도를 진단할 수 있는 조성물을 의미하며, 구체적으로 상기 레티놀 민감성 판단용 마커의 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 증폭할 수 있는 프라이머를 의미한다. 또한, 상기 용어는 '레티놀 민감성 진단용', '레티놀에 의한 피부 자극 정도 진단용', 및 '레티놀에 의한 피부 자극 정도 판단용'의 용어와 혼용되어 사용할 수 있다.
상기 다형성 마커 증폭에 사용되는 프라이머는, 적절한 버퍼 중의 적절한 조건 (예를 들면, 4개의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 DNA, RNA 폴리머라제 또는 역전사 효소와 같은 중합제) 및 적당한 온도 하에서 주형-지시 DNA 합성의 시작점으로서 작용할 수 있는 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 말한다. 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 통상 15 내지 30 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 일반적으로 주형과 안정한 혼성체를 형성하기 위해서는 더 낮은 온도를 필요로 한다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화 할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.
본 발명에서 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3' 말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 정도를 통해 피부 타입을 예측할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명의 프로브 또는 프라이머는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 레티놀 민감성 판단용 조성물을 포함하는 레티놀 민감성 판단용 키트를 제공한다. 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 키트는 피부 타입 판단용 마커인 SNP 다형성 마커를 증폭을 통해 확인하거나, SNP 다형성 마커의 발현 수준을 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 피부 타입을 진단할 수 있다. 구체적인 일례로서, 본 발명에서 피부 타입 판단용 마커의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 피부 타입 판단용 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 RT-PCR 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. 또한 구체적으로, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 피부 타입 판단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 일반적으로 편평한 고체 지지판, 전형적으로는 현미경용 슬라이드보다 크지 않은 유리 표면에 핵산 종을 격자형 배열(gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화(hybridization) 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 도구이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 레티놀 민감성 판단용 조성물을 포함하는 레티놀 민감성 판단용 마이크로어레이를 제공한다.
상기 마이크로어레이는 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 프로브 폴리뉴클레오티드에 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어진다.
프로브 폴리뉴클레오티드를 기판상에 고정화하여 마이크로어레이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드는 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 프로브는 대립유전자 특이적 프로브로서, 같은 종의 두 구성원으로부터 유래한 핵산 단편 중에 다형성 부위가 존재하여, 한 구성원으로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화하나, 다른 구성원으로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립유전자간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여, 대립유전자 중 하나에만 혼성화 하도록 충분히 엄격해야 한다. 이렇게 함으로써 다른 대립유전자 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 상기 프로브는 대립유전자를 검출하여 피부 타입 진단 방법 등에 사용될 수 있다. 상기 진단 방법에는 서던 블롯트 등과 같은 핵산의 혼성화에 근거한 검출방법들이 포함되며, DNA 칩을 이용한 방법에서 DNA 칩의 기판에 미리 결합된 형태로 제공될 수도 있다. 상기 혼성화란 엄격한 조건, 예를 들면 1M 이하의 염 농도 및 25 ℃이상의 온도하에서 보통 수행될 수 있다. 예를 들면, 5x SSPE (750 mM NaCl, 50 mM Na Phosphate, 5 mM EDTA, pH 7.4) 및 25~30 ℃의 조건이 대립유전자 특이적 프로브 혼성화에 적합할 수 있다.
본 발명의 피부 진단과 연관된 프로브 폴리뉴클레오티드의 기판상에 고정화하는 과정도 또한 이러한 종래 기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질 예를 들면 Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 (a) 개체로부터 분리한 시료로부터 수득한 DNA에서 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계를 포함하는, 레티놀 민감성에 대한 정보의 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "개체"란 레티놀에 의한 피부 자극에 대한 진단을 하기 위한 피험자를 의미한다. 상기 검체에서 머리카락, 뇨, 혈액, 각종 체액, 분리된 조직, 분리된 세포 또는 타액과 같은 시료 등으로부터 DNA를 수득할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (a) 단계의 게놈 DNA 수득 방법은 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용가능하다.
상기 (a) 단계의 수득한 DNA로부터 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계는 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용가능하다. 예를 들면, 표적 핵산을 PCR을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다. 그 외 리가제 연쇄 반응(LCR) (Wu 및 Wallace, Genomics 4, 560(1989), Landegren 등, Science 241, 1077(1988)), 전사증폭(transcription amplification)(Kwoh 등, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 86, 1173(1989)) 및 자가유지 서열 복제 (Guatelli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 1874(1990)) 및 핵산에 근거한 서열 증폭 (NASBA)이 사용될 수 있다.
상기 방법 중 (b)단계의 다형성 부위의 염기를 결정하는 것은 시퀀싱 분석, 마이크로어레이(microarray)에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specifichybridization, DASH), PCR 연장 분석, SSCP, PCR-RFLP 분석 또는 TaqMan 기법, SNPlex 플랫폼(Applied Biosystems), 질량 분석법(예를 들면, Sequenom의 MassARRAY 시스템), 미니-시퀀싱(mini-sequencing) 방법, Bio-Plex 시스템(BioRad), CEQ and SNPstream 시스템(Beckman), Molecular Inversion Probe 어레이 기술(예를 들면, Affymetrix GeneChip), 및 BeadArray Technologies(예를 들면, Illumina GoldenGate 및 Infinium 분석법)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 방법들 또는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 이용가능한 다른 방법에 의해, 마이크로새틀라이트, SNP 또는 다른 종류의 다형성 마커를 포함한, 다형성 마커에서의 하나 이상의 대립유전자가 확인될 수 있다. 이와 같은 다형성 부위의 염기를 결정하는 것은 구체적으로 SNP 칩을 통해 수행할 수 있다.
상기 방법은 추가적으로 (c) 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기가 상기 단일염기다형성 마커에 따른 하위 대립유전자(minor allele)인 염기를 하나 이상 포함하는 경우, 레티놀에 의한 피부 자극 정도가 높거나 혹은 낮은 것으로 판단하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "SNP 칩"은 수십만개의 SNP의 각 염기를 한번에 확인할 수 있는 DNA 마이크로어레이의 하나를 의미한다.
TaqMan 방법은 (1) 원하는 DNA 단편을 증폭할 수 있도록 프라이머 및 TaqMan 탐침을 설계 및 제작하는 단계; (2) 서로 다른 대립유전자의 탐침을 FAM 염료 및 VIC 염료로 표지(Applied Biosystems)하는 단계; (3) 상기 DNA를 주형으로 하고, 상기의 프라이머 및 탐침을 이용하여 PCR을 수행하는 단계; (4) 상기의 PCR 반응이 완성된 후, TaqMan 분석 플레이트를 핵산 분석기로 분석 및 확인하는 단계; 및 (5) 상기 분석결과로부터 단계 (1)의 폴리뉴클레오티들의 유전자형을 결정하는 단계를 포함한다.
상기에서, 시퀀싱 분석은 염기서열 결정을 위한 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 자동화된 유전자분석기를 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 대립유전자 특이적 PCR은 SNP가 위치하는 염기를 3' 말단으로 하여 고안한 프라이머를 포함한 프라이머 세트로 상기 SNP가 위치하는 DNA 단편을 증폭하는 PCR 방법을 의미한다. 상기 방법의 원리는, 예를 들어, 특정 염기가 A에서 G로 치환된 경우, 상기 A를 3' 말단염기로 포함하는 프라이머 및 적당한 크기의 DNA 단편을 증폭할 수 있는 반대 방향 프라이머를 고안하여 PCR 반응을 수행할 경우, 상기 SNP 위치의 염기가 A인 경우에는 증폭반응이 정상적으로 수행되어 원하는 위치의 밴드가 관찰되고, 상기 염기가 G로 치환된 경우에는 프라이머는 주형 DNA에 상보결합할수 있으나, 3' 말단 쪽이 상보결합을 하지 못함으로써 증폭반응이 제대로 수행되지 않는 점을 이용한 것이다. DASH는 통상적인 방법으로 수행될 수 있고, 구체적으로 프린스 등에 의한 방법에 의하여 수행될 수 있다.
한편, PCR 연장 분석은 먼저 단일염기 다형성이 위치하는 염기를 포함하는 DNA 단편을 프라이머 쌍으로 증폭을 한 다음, 반응에 첨가된 모든 뉴클레오티드를 탈인산화시킴으로써 불활성화시키고, 여기에 SNP 특이적 연장 프라이머, dNTP 혼합물, 디디옥시뉴클레오티드, 반응 완충액 및 DNA 중합효소를 첨가하여 프라이머 연장반응을 수행함으로써 이루어진다. 이때, 연장 프라이머는 SNP가 위치하는 염기의 5' 방향의 바로 인접한 염기를 3' 말단으로 삼으며, dNTP 혼합물에는 디디옥시뉴클레오티드와 동일한 염기를 갖는 핵산이 제외되고, 상기 디디옥시뉴클레오티드는 SNP를 나타내는 염기 종류 중 하나에서 선택된다. 예를 들어, A에서 G로의 치환이 있는 경우, dGTP, dCTP 및 TTP 혼합물과 ddATP를 반응에 첨가할 경우, 상기 치환이 일어난 염기에서 프라이머는 DNA 중합효소에 의하여 연장되고, 몇 염기가 지난 후 A 염기가 최초로 나타나는 위치에서 ddATP에 의하여 프라이머 연장반응이 종결된다. 만일 상기 치환이 일어나지 않았다면, 그 위치에서 연장반응이 종결되므로, 상기 연장된 프라이머의 길이를 비교함으로써 SNP를 나타내는 염기 종류를 판별할 수 있게 된다.
이때, 검출방법으로는 연장 프라이머 또는 디디옥시뉴클레오티드를 형광 표지한 경우에는 일반적인 염기서열 결정에 사용되는 유전자 분석기(예를 들어, ABI사의 Model 3700 등)를 사용하여 형광을 검출함으로써 상기 SNP을 검출할 수 있으며, 무-표지된 연장 프라이머 및 디디옥시뉴클레오티드를 사용할 경우에는 MALDI-TOF(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight) 기법을 이용하여 분자량을 측정함으로써 상기 SNP를 검출할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 방법은 (a) 단일염기다형성(SNPs) 마커 선정부(11)가 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs를 선정하는 단계, (b) 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 특정 개체의 유전자 정보에 포함된 상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입(type)에 따라 미리 결정된 자극 점수와, 상기 특정 개체에 상기 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍(pair)으로 이루어진 제1 데이터들의 세트(set)를 학습하는 단계, (c) 상기 (b) 단계에서의 학습 결과에 따라 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제1 예측 모델을 생성하는 단계로서, 상기 제1 예측 모델은 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 단계, (d) 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보가 입력되고, 입력된 유전자 정보에 따른 자극 점수가 연산되는 단계 및 (e) 피부 자극 예측부(31)가 상기 (d) 단계에서 연산된 자극 점수 및 상기 임계 자극 점수의 비교 결과에 따라, 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 (a) 단계에서 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs는 표 1에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상위 대립유전자(major allele)-상위 대립유전자, 상위 대립유전자 - 하위 대립유전자(minor allele) 및 하위 대립유전자 - 하위 대립유전자의 SNPs 타입(type) 마다 서로 다른 값이 부여되고, 상기 자극 점수는, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수가 많을수록, 그리고 상기 선정된 하나 이상의 SNPs에서 하위 대립유전자의 개수가 많을수록 높을 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 (c) 단계는, 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 중 임계 자극 점수를 결정하는데에 사용되는 SNPs의 조합을 결정함으로써 상기 제1 예측 모델을 생성하는 단계를 더 포함하고, 상기 (d) 단계에서 연산되는 자극 점수는 상기 (c) 단계에서 결정된 SNPs의 조합에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 (b) 단계는, 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 및 레티놀 처방을 포함하는 다수의 처방 중 하나 이상의 처방의 정보, 그리고 특정 개체에 상기 처방에 따른 물질을 도포하였을 때 나타나는 각각의 피부 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제2 데이터들의 세트를 학습하는 단계를 더 포함하고, 상기 (c) 단계는, 상기 (b) 단계에서의 학습 결과에 따라 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제2 예측 모델을 생성하는 단계로서, 상기 제2 예측 모델은 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 단계를 더 포함하며, 상기 (e) 단계는, 피부 자극 예측부(31)가 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 상기 다수의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 유무를 각각 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 (b) 단계는, 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 제1 데이터 및 상기 제2 데이터 중 하나 이상의 데이터에 더하여, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트 및 제4 데이터들의 세트를 학습하는 단계를 더 포함하고, 상기 (c) 단계는, 상기 (b) 단계에서의 학습 결과에 따라 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제3 예측 모델 및 제4 예측 모델 중 하나 이상의 예측 모델을 생성하는 단계로서, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고 상기 제3 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하고, 상기 제4 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는, 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 (e) 단계 이후, (f) 처방 선정부(33)가 상기 (e) 단계에서 예측된 다수의 처방 각각마다의 자극 유무 및 상기 (d) 단계에서 연산된 자극 점수 중 하나 이상을 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 시스템은 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs를 선정하는 단일염기다형성(SNPs) 마커 선정부(11), 특정 개체의 유전자 정보에 포함된 상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입에 따라 미리 결정된 자극 점수, 그리고 상기 특정 개체에 상기 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제1 데이터들의 세트를 학습하여, 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 제1 예측 모델을 생성하는, 피부 자극 예측 모델 생성부(14), SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보가 입력됨에 따라 자극 점수를 연산하는 피부 자극 예측 점수 연산부(21) 및 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수 및 상기 임계 자극 점수의 비교 결과에 따라, 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하는 피부 자극 예측부(31)를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 단일염기다형성 마커 선정부(11)에 의해 선정된 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs는 표 1에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상위 대립유전자(major allele)-상위 대립유전자, 상위 대립유전자 - 하위 대립유전자(minor allele) 및 하위 대립유전자 - 하위 대립유전자의 SNPs 타입(type) 마다 서로 다른 값이 부여되고, 상기 자극 점수는, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수가 많을수록, 그리고 상기 선정된 하나 이상의 SNPs에서 하위 대립유전자의 개수가 많을수록 높을 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 중 임계 자극 점수를 결정하는데에 사용되는 SNPs의 조합을 결정함으로써 상기 제1 예측 모델을 생성하고, 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에서 연산되는 자극 점수는 상기 결정된 SNPs의 조합에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 및 레티놀 처방을 포함하는 다수의 처방 중 하나 이상의 처방의 정보, 그리고 특정 개체에 상기 처방에 따른 물질을 도포하였을 때 나타나는 각각의 피부 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제2 데이터들의 세트를 더 학습하고, 학습 결과에 따라 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 제2 예측 모델을 생성하며, 상기 피부 자극 예측부(31)는 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 상기 다수의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 유무를 각각 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 제1 데이터 및 상기 제2 데이터 중 하나 이상의 데이터에 더하여, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트 및 제4 데이터들의 세트를 더 학습하여 제3 예측 모델 및 제4 예측 모델을 생성하고, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고, 상기 제3 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하고, 상기 제4 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 피부 자극 예측부(31)에 의해 예측된 다수의 처방 각각마다의 자극 유무 및 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수 중 하나 이상을 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정하는 처방 선정부(33)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 제1 데이터들의 세트 내지 제3 데이터들의 세트 중 하나 이상의 데이터들의 세트가 저장되는 데이터베이스부(10), 미리 설정된 저장 포맷으로 데이터를 변환하는 데이터 가공 처리부(41) 및 미리 설정된 기준에 따라 입력부(I)에 입력된 데이터들의 이상치를 연산하는 이상치 연산부(42)를 더 포함하고, 상기 데이터 가공 처리부(41)에 의해 변환된 저장 포맷을 갖는 데이터와, 미리 설정된 값에 의해 이상치로 판정된 데이터를 제외하고 상기 데이터베이스부(10)에 저장될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 컴퓨터 프로그램은 전술한 방법을 실행하도록 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체에 저장될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 시스템은 특정 개체의 SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보를 입력받는 입력부(I), 상기 입력부(I)를 통해 유전자 정보가 입력되는 경우, 입력된 유전자 정보에 따른 자극 점수를 연산하는 피부 자극 예측 점수 연산부(21) 및 소정의 방법으로 미리 결정된 임계 자극 점수와, 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수의 비교 결과에 따라, 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하는 피부 자극 예측부(31)를 포함하고, 상기 임계 자극 점수는 제1 예측 모델에 의해 결정되되, 상기 제1 예측 모델은, 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs가 선정되고, 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입에 따라 미리 결정된 자극 점수와, 상기 특정 개체에 상기 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제1 데이터들의 세트가 학습되어, 학습 결과에 따라 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 임계 자극 점수는 제2 예측 모델에 의해 결정되되, 상기 제2 예측 모델은, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 및 레티놀 처방을 포함하는 다수의 처방 중 하나 이상의 처방의 정보, 그리고 특정 개체에 상기 처방에 따른 물질을 도포하였을 때 나타나는 각각의 피부 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제2 데이터들의 세트를 학습하여, 학습 결과에 따라 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 임계 자극 점수는 제3 예측 모델에 의해 결정되되, 상기 제3 예측 모델은, 상기 제1 데이터에 더하여 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트를 학습하여, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고, 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 임계 자극 점수는 제4 예측 모델에 의해 결정되되, 상기 제4 예측 모델은, 상기 제2 데이터에 더하여 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제4 데이터들의 세트를 학습하여, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고, 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 피부 자극 예측부(31)에 의해 예측된 자극 유무 및 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 자극 점수 중 하나 이상을 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정하는 처방 선정부(33)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 처방 선정부(33)에 의해 선정된 처방에 매칭되는 제품을 선정하는 제품 선정부(34)를 더 포함하고, 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 피부 자극 점수, 상기 피부 자극 예측부(31)에 의해 예측된 자극 유무, 상기 처방 선정부(33)에 의해 선정된 하나 이상의 처방의 정보 및 상기 제품 선정부(34)에 의해 선정된 제품의 정보 중 하나 이상을 출력하는 출력부(O)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법을 제공한다. 도 1 및 2를 참조하여, 구체적으로 설명한다.
먼저 단일염기다형성(SNPs) 마커 선정부(11)가 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs 를 선정하게 된다. 여기에서, 피부 자극은 홍반, 피부 벗겨짐, 작열감, 간지러움 등을 포함할 수 있고 특별히 이에 제한되지 않고 비정상적인 반응을 통칭하는 개념이다.
본원 명세서에서, '레티놀'이란, 레티놀 원료 자체, 이의 용해물, 또는 베이스 처방에 레티놀을 포함시킨 처방을 의미할 수 있다.
다음, 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 특정 개체의 유전자 정보에 포함된 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입(type)에 따라 미리 결정된 자극 점수와, 특정 개체에 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍(pair)으로 이루어진 제1 데이터들의 세트(set)를 학습한다.
즉, 제1 데이터란 자극 점수(임의의 개체의 유전자 정보에 포함된 SNP 데이터가 포함하고 있는 SNPs 선정부에 의해 선정된 SNPs 개수, SNPs 타입에 따라 미리 결정되어 있음) - 자극 유/무(홍반 등 자극이 있다고 경험한 피험자의 경우 자극 유, 별다른 자극이 없다고 경험한 피험자의 경우 자극 무)의 쌍(pair)으로 이루어진 데이터를 의미하며, 제1 데이터들의 세트는 다수의 제1 데이터를 포함하는 개념을 의미한다. 즉, 제1 데이터는 레티놀 도포에 따른 자극 점수 - 자극 유/무와의 상관관계를 수치화한 데이터를 의미할 수 있다.
일 예로, 자극 점수는 선정된 SNPs 각각이 피부 자극에 영향을 미치는 제1 가중치, 그리고 SNPs 타입마다 미리 결정된 제2 가중치를 이용하여 연산될 수 있으며, 보다 구체적으로는 각각의 SNP마다의 제1 가중치와 제2 가중치를 곱한 값들의 합산값이 자극 점수로 연산될 수 있다(따라서 특정 개체의 유전자 정보에 포함된 SNP의 개수, 그리고 SNP 타입에 따라 자극 점수가 달라짐).
제1 가중치는 다수의 실험을 통해 미리 결정된 값일 수 있다.
SNPs 타입은 하나의 SNP마다 상위 대립유전자(major allele)-상위 대립유전자, 상위 대립유전자-하위 대립유전자(minor allele) 및 하위 대립유전자-하위 대립유전자 총 3개가 존재할 수 있으며, 제2 가중치는 각각의 타입마다 서로 다른 값을 가질 수 있다. 보다 구체적으로는, 제2 가중치는 하위 대립유전자의 개수가 많은 타입일수록 더 높은 값을 가질 수 있으며, major allele-major allele의 경우 '1', major allele-minor allele의 경우 '2', minor allele-minor allele의 경우'3'의 값이 부여될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 여기에서 학습이란, 다수의 데이터를 미리 설정된 인공신경망(artificial neural network, ANN) 모델에 학습시켜, 학습의 대상이 되는 다수의 데이터 간의 최적의 상관관계를 도출하는 개념이다. 여기에서, 인공신경망 모델은 DNN(Deep Neural Network), CNN(Convolutional Neural Network), DCNN(Deep Convolutional Neural Network), RNN(Recurrent Neural Network), RBM(Restricted Boltzmann Machine), DBN(Deep Belief Network), SSD(Single Shot Detector), MLP (Multi-layer Perceptron)을 기반으로 한 모델일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 다양한 인공신경망 모델이 본 발명에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 다른 양태에서는 다양한 통계 기법(선형 회귀 모델, random forest, lasso, ridge, elastic net, MDR, SVM 등)을 사용하여 학습의 대상이 되는 다수의 데이터 간의 상관관계를 도출할 수도 있다.
본 발명에서는, 자극 점수 - 자극 유/무의 쌍으로 이루어진 데이터를 학습하여, 레티놀을 도포하였을 때 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하게 된다.
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제1 데이터들의 세트를 학습하여 제1 예측 모델을 생성하게 되면 임계 자극 점수가 결정될 수 있다.
이후, 입력부(I)를 통해 특정 개체의 SNP 데이터가 포함된 유전자 정보가 입력된다. 피부 자극 예측 점수 연산부(21)는 입력된 유전자 정보에 대해, 사전에 선정된 SNPs와 일치되는 SNPs 개수 및 SNPs 타입에 따른 자극 점수를 연산한다.피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수는 정보 제공부(30)에 전송되며, 정보 제공부(30)의 결과 비교부(32)는 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수를, 예측 모델에 의해 결정된 임계 자극 점수와 비교함으로써 비교 결과 데이터를 생성한다.
피부 자극 예측부(31)는 결과 비교부(32)에 의해 생성된 비교 결과 데이터를 이용하여 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하도록 구성된다. 일 예로, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 높은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 레티놀 도포 시 자극이 있거나 많을 것이라 예측하고, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 낮은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 레티놀 도포 시 자극이 없거나 적을 것이라 예측할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 제1 데이터들의 세트를 학습하기에 앞서, 제1 데이터들을 성별, 나이, 환경 정보, 생활 습관 정보 및 피부 특성 중 선택된 하나 이상의 정보를 기준으로 그룹핑(예를 들어, 성별이 기준일 경우 남성인 개체로부터 획득된 데이터와, 여성인 개체로부터 획득된 데이터로 각각 그룹핑)하여 그룹핑된 데이터별로 제1 예측 모델을 생성할 수 있다(즉, 생성된 그룹 각각마다의 제1 예측 모델이 생성될 수 있음). 이 경우, 개체의 자극 점수를 연산하기에 앞서 성별, 나이, 환경 정보, 생활 습관 정보 및 피부 특성 중 선택된 하나 이상의 정보에 따라 개체가 어떤 그룹에 해당하는지를 결정하여 자극 점수를 계산하고, 제1 예측 모델 중 해당하는 그룹의 피부 자극 예측부(31)를 통해서 레티놀 도포에 따른 자극 유무를 예측할 수 있다. 성별, 나이, 환경 정보, 생활 습관 정보 및 피부 특성에 따른 그룹별 예측 모델의 선정 및 피부 자극 예측은 본원 명세서에 기재된 제2 예측 모델, 제3 예측 모델 및 제4 예측 모델에도 동일하게 적용될 수 있다.
도 1 및 3을 참조하여 본 발명의 다른 하나의 양태에 따른 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법을 설명한다. 도 2와 동일한 부분에 대한 설명은 생략한다.
도 3을 참조하면, 학습의 결과로 인해 제1 예측 모델에 더하여, 제2 예측 모델이 생성된다는 점에서 상이하다.
제1 예측 모델이 자극 점수 - 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제1 데이터들의 세트를 학습하여 생성되는 반면, 제2 예측 모델은 자극 점수 - 다수의 처방 중 임의의 처방 정보 - 자극 유무의 쌍으로 제2 데이터들의 세트를 학습하여 생성된다. 여기에서, 다수의 처방은 레티놀 처방, 그리고 레티놀에 추가 물질이 더 포함된 처방들을 포함하는 개념이다. 즉, 제2 데이터는 특정 SNP 데이터를 갖는 개체에 다수의 처방 중 임의의 처방에 따른 물질을 도포하였을 때의 자극 점수 - 자극 유/무와의 상관관계를 수치화한 데이터를 의미할 수 있다.
본 발명에서는, 자극 점수 - 다수의 처방 중 임의의 처방 정보 - 자극/유무의 쌍으로 이루어진 데이터를 학습하여, 다수의 처방 각각마다의 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하게 된다.
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제2 데이터들의 세트를 학습하여 제2 예측 모델을 생성하게 되면 다수의 처방 각각마다의 임계 자극 점수가 결정될 수 있다.
이후, 입력부(I)를 통해 특정 개체의 SNP 데이터가 포함된 유전자 정보가 입력된다. 피부 자극 예측 점수 연산부(21)는 입력된 유전자 정보에 대해, 사전에 선정된 SNPs와 일치되는 SNPs의 개수, SNPs 타입에 따른 자극 점수를 연산한다.
피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수들은 정보 제공부(30)에 전송되며, 정보 제공부(30)의 결과 비교부(32)는 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수들을, 예측 모델에 의해 결정된 임계 자극 점수와 비교함으로써 비교 결과 데이터를 생성한다. 여기에서, 각각의 처방마다 임계 자극 점수가 결정되어 있으므로, 결과 비교부(32)는 각각의 처방마다의 비교 결과 데이터를 생성할 수 있다.
피부 자극 예측부(31)는 결과 비교부(32)에 의해 생성된 비교 결과 데이터들을 이용하여 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 다수의 처방 중 임의의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하도록 구성된다. 일 예로, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 높은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 해당 처방에 따른 물질 도포 시 자극이 있거나 많을 것이라 예측하고, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 낮은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 해당 처방에 따른 물질 도포 시 자극이 없거나 적을 것이라 예측할 수 있다.
처방 선정부(33)는 비교 결과 데이터를 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정할 수 있다. 선정 방법의 일 예로서, 연산된 자극 점수가 예측 모델을 통해 결정된 임계 자극 점수보다 작으면서, 그 차이의 절대값이 큰 순으로 하나 이상의 처방을 선정하는 예가 적용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
레티놀에 추가 물질이 더 포함된 처방은 매우 다양하며, 추가 물질의 성분에 따라 동일한 개체에 도포되더라도 나타날 수 있는 자극 정도가 달라질 수 있다. 처방 선정부(33)는 추가 물질에 따라 서로 다르게 결정된 임계 자극 점수의 값을 이용하여 최적화된 처방을 선정하여 사용자에게 제공하는 것이 가능하다.
처방 데이터베이스(13)에는 다수의 처방 각각마다에 매칭되는 제품 정보가 저장될 수 있으며, 제품 선정부(34)는 처방 선정부(33)에 의해 선정된 하나 이상의 처방에 상응하는 제품을 선정하여 선정된 제품의 정보를 사용자에게 제공하게 된다.
도 1 및 4를 참조하여 본 발명의 또 다른 하나의 양태에 따른 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법을 설명한다. 도 2 및 3과 동일한 부분에 대한 설명은 생략한다.
도 4를 참조하면, 학습의 결과로 인해 제1 예측 모델과 제2 예측 모델에 더하여 제3 예측 모델과 제4 예측 모델이 생성된다는 점에서 상이하다.
제3 예측 모델은, 자극 점수 - 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보 - 자극 유/무의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트를 학습함으로써 생성된다. 즉, 제3 데이터는 특정 SNP 데이터를 가지고, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 점수 - 자극 유/무와의 상관관계를 수치화한 데이터를 의미할 수 있다.
본 발명에서는, 자극 점수 - 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보 - 자극 유/무의 쌍으로 이루어진 데이터를 학습하여, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고, 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하게 된다.
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제3 데이터들의 세트를 학습하여 제3 예측 모델을 생성하게 되면 임계 자극 점수가 결정될 수 있다.
이후, 입력부(I)를 통해 특정 개체의 SNP 데이터가 포함된 유전자 정보와, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보가 입력된다. 피부 자극 예측 점수 연산부(21)는 입력된 유전자 정보와, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보에 따른 자극 점수를 연산한다.
피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수는 정보 제공부(30)에 전송되며, 정보 제공부(30)의 결과 비교부(32)는 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수를, 예측 모델에 의해 결정된 임계 자극 점수와 비교함으로써 비교 결과 데이터를 생성한다.
피부 자극 예측부(31)는 결과 비교부(32)에 의해 생성된 비교 결과 데이터를 이용하여 입력된 유전자 정보와, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하도록 구성된다. 일 예로, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 높은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 레티놀 도포 시 자극이 있거나 많을 것이라 예측하고, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 낮은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 레티놀 도포 시 자극이 없거나 적을 것이라 예측할 수 있다.
제4 예측 모델은 자극 점수 - 다수의 처방 중 임의의 처방 정보 - 환경 정보/생활 습관 정보/ 피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보 - 자극 유/무의 쌍으로 이루어진 제4 데이터들의 세트를 학습함으로써 생성된다. 즉, 제4 데이터는 특정 SNP 데이터를 가지고, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보를 갖는 개체에 다수의 처방 중 임의의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 점수 - 자극 유/무와의 상관관계를 수치화한 데이터를 의미할 수 있다.
본 발명에서는, 자극 점수 - 다수의 처방 중 임의의 처방 정보 - 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보 - 자극 유/무의 쌍으로 이루어진 데이터를 학습하여, 다수의 처방에 따른 물질 도포 시 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고, 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방에 따른 물질 도포 시 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하게 된다.
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제4 데이터들의 세트를 학습하여 제4 예측 모델을 생성하게 되면 임계 자극 점수가 결정될 수 있다.
이후, 입력부(I)를 통해 특정 개체의 SNP 데이터가 포함된 유전자 정보와, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상의 정보가 입력된다. 피부 자극 예측 점수 연산부(21)는 입력된 유전자 정보와, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보에 따른 자극 점수를 연산한다.
피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수는 정보 제공부(30)에 전송되며, 정보 제공부(30)의 결과 비교부(32)는 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수를, 예측 모델에 의해 결정된 다수의 처방 각각마다의 임계 자극 점수와 비교함으로써 비교 결과 데이터들을 생성한다.
피부 자극 예측부(31)는 결과 비교부(32)에 의해 생성된 비교 결과 데이터를 이용하여 입력된 유전자 정보와, 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보를 갖는 개체에 다수의 처방 중 임의의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하도록 구성된다. 일 예로, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 높은 비교 결과 데이터가 생성된 경우, 해당 처방에 따른 물질 도포시 자극이 있거나 많을 것이라 예측하고, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 낮은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 해당 처방에 따른 물질 도포 시 자극이 없거나 적을 것이라 예측할 수 있다.
처방 선정부(33)는 비교 결과 데이터를 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정할 수 있다. 선정 방법의 일 예로서, 연산된 자극 점수가 예측 모델을 통해 결정된 임계 자극 점수보다 작으면서, 그 차이의 절대값이 큰 순으로 하나 이상의 처방을 선정하는 예가 적용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
레티놀에 추가 물질이 더 포함된 처방은 매우 다양하며, 추가 물질의 성분에 따라 동일한 개체에 도포되더라도 나타날 수 있는 자극 정도가 달라질 수 있다. 처방 선정부(33)는 추가 물질에 따라 서로 다르게 결정된 임계 자극 점수의 값을 이용하여 최적화된 처방을 선정하여 사용자에게 제공하는 것이 가능하다.
처방 데이터베이스(13)에는 다수의 처방 각각마다에 매칭되는 제품 정보가 저장될 수 있으며, 제품 선정부(34)는 처방 선정부(33)에 의해 선정된 하나 이상의 처방에 상응하는 제품을 선정하여 선정된 제품의 정보를 사용자에게 제공하게 된다.
위 설명한 본 발명의 일 실시예에 따른 방법은, 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 컴퓨터 프로그램 명령 형태로 구현되어 컴퓨터 판독 가능 매체에 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터 판독 가능 매체는 프로그램 명령, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 매체에 기록되는 프로그램 명령은 본 발명을 위하여 특별히 설계되고 구성된 것들이거나 컴퓨터 소프트웨어 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수도 있다. 컴퓨터 판독 가능 기록 매체의 예에는 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체(magnetic media), CD-ROM, DVD와 같은 광기록 매체(optical media), 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical media), 및 롬(ROM), 램(RAM), 플래시 메모리 등과 같은 프로그램 명령을 저장하고 수행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령의 예에는 컴파일러에 의해 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용해서 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드를 포함한다. 상기된 하드웨어 장치는 본 발명을 동작을 수행하기 위해 하나 이상의 소프트웨어 모듈로서 작동하도록 구성될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템을 제공한다. 도 1을 참조하여, 구체적으로 설명한다.
SNPs 마커 선정부(11)는 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs를 선정하도록 구성된다. 이하의 실시예에서 구체적으로 설명되겠지만, SNPs 마커 선정부(11)에 의해 하기에 기재된 SNPs 의 전체 또는 일부가 선정될 수 있다.
피험자 통합 데이터베이스(12)는 학습 데이터로 사용되기 위해, 피험자로부터 수집된 정보들이 저장된다. 피험자 통합 데이터베이스(12)에 저장되는 정보의 종류로는, SNP 를 포함하는 유전자 정보, 자극 점수, 자극 유무, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보가 포함될 수 있다. 그 외 나이 또는 성별 정보도 추가로 포함될 수 있으며, 제3 및 제4 예측 모델을 생성함에 있어서 활용할 수 있다. 여기서, 자극 점수는 선정된 SNPs 각각이 피부 자극에 영향을 미치는 제1 가중치, 그리고 SNPs 타입마다 미리 결정된 제2 가중치를 이용하여 연산될 수 있으며, 보다 구체적으로는 각각의 SNP마다의 제1 가중치와 제2 가중치를 곱한 값들의 합산값이 자극 점수로 연산될 수 있다(따라서 특정 개체의 유전자 정보에 포함된 SNP의 개수, 그리고 SNP 타입에 따라 자극 점수가 달라짐). 제1 가중치는 다수의 실험을 통해 미리 결정된 값일 수 있다. SNPs 타입은 하나의 SNP마다 상위 대립유전자(major allele)-상위 대립유전자, 상위 대립유전자-하위 대립유전자(minor allele) 및 하위 대립유전자-하위 대립유전자 총 3개가 존재할 수 있으며, 제2 가중치는 각각의 타입마다 서로 다른 값을 가질 수 있다. 보다 구체적으로는, 제2 가중치는 하위 대립유전자의 개수가 많은 타입일수록 더 높은 값을 가질 수 있으며, major allele-major allele의 경우 '1', major allele-minor allele의 경우 '2', minor allele-minor allele의 경우'3'의 값이 부여될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
자극 유무는 레티놀을 포함하는 물질이 도포됨에 따라 발생하는 피부 자극 반응 유무를 의미하고, 환경 정보는 키, 몸무게 정보를 포함할 수 있고, 생활 습관 정보는 햇빛 노출 정도, UV 차단제 사용 여부, 식습관 정보, 흡연 여부, 음주 정도를 포함할 수 있으며, 피부 특성 정보는 피부 색 정보 등을 포함할 수 있고, 나이 정보는 절대 나이 정보(15, 37 등으로 특정된 나이 정보), 그룹 나이 정보(10대, 20대, 30대 등으로 그룹화된 나이 정보)를 포함할 수 있고, 성별 정보는 남성과 여성을 포함할 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
처방 데이터베이스(13)는 레티놀을 포함하는 다수의 처방에 대한 정보가 저장된다. 예를 들어 레티놀만을 포함하는 처방에 대한 정보가 처방 1로서 저장될 수 있으며, 레티놀과 마그네슘을 포함하는 처방에 대한 정보가 처방 2로서, 레티놀과 아연을 포함하는 처방에 대한 정보가 처방 3으로서, 레티놀과 자극 완화제를 포함하는 처방에 대한 정보가 처방 4로서 저장될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 각 처방 정보에 해당하는 제품들의 정보가 매칭되어 함께 처방 데이터베이스(13)에 저장될 수도 있다. 제품들의 정보가 처방과 함께 매칭되어 저장되는 경우, 후술하는 처방 선정부(33)에 의한 선정된 처방과 선정된 처방에 따른 제품을 함께 추천하는 것이 가능하다는 장점을 갖게 된다.
피부 자극 예측 모델 생성부(14)는 피험자 통합 데이터베이스(12)와 처방 데이터베이스(13)에 저장된 정보를 학습함으로써 예측 모델을 생성하도록 구성된다. 피부 자극 예측 모델 생성부(14)에 의해 예측 모델이 생성되면, 생성된 모델에 의해 임계 자극 점수가 결정되고, 다른 양태에서는 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상이 피부 자극을 유발하는 가중치가 연산될 수 있고, 예측 모델은 결정된 가중치를 이용하여 물질 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정할 수도 있다.
피부 자극 예측 점수 연산부(21)는 입력부(I)를 통해 SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보 및/또는 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보 중 하나 이상이 입력되면, 이들을 이용하여 미리 결정된 방식으로 자극 점수를 연산하도록 구성된다. 상기 자극 점수는 전술한 제1 가중치와 제2 가중치, 그리고 기계학습의 결과로 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보가 피부 자극에 영향을 미치는 가중치를 이용하여 결정될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1을 참조하면, 정보 제공부(30)는 피부 자극 예측부(31), 결과 비교부(32), 처방 선정부(33) 및 제품 선정부(34)를 포함할 수 있다.
피부 자극 예측부(31)는 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수 및 예측 모델에서 결정된 임계 자극 점수의 비교 결과에 따라(결과 비교부에 의해 수행될 수 있음), 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀을 포함하는 다수의 처방 중 임의의 처방에 따른 물질 도포 시의 자극 유무를 예측하도록 구성된다. 일 예로, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 높은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 레티놀 도포 시 자극이 있거나 많을 것이라 예측하고, 연산된 자극 점수가 임계 자극 점수보다 낮은 비교 결과 데이터가 생성된 경우 레티놀 도포 시 자극이 없거나 적을 것이라 예측할 수 있다.
결과 비교부(32)는 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에서 연산되는 자극 점수와, 예측 모델에서 결정된 임계 자극 점수를 비교하여 비교 결과 데이터를 생성하도록 구성된다.
처방 선정부(33)는 결과 비교부(32)에 의해 생성된 비교 결과 데이터를 이용하여 다수의 처방 중 자극이 없다고 예측된 하나 이상의 처방을 선정할 수 있다. 선정 방법의 일 예로서, 연산된 자극 점수가 예측 모델을 통해 결정된 임계 자극 점수보다 작으면서, 그 차이의 절대값이 큰 순으로 하나 이상의 처방을 선정하는 예가 적용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
제품 선정부(34)는 처방 선정부(33)에 의해 선정된 처방에 매칭되는 제품을 선정하도록 구성된다. 처방 데이터베이스(13)에는 다수의 처방 각각마다 제품이 매칭되어 함께 저장될 수 있다. 제품 선정부(34)에 의해 제품이 선정됨으로써, 사용자는 단순히 적합한 처방뿐만 아니라, 해당 처방에 따른 제품까지 함께 추천받는 것이 가능하다.
전처리부(40)는 기존의 데이터베이스에 저장되어 있는 정보에 신규 정보를 추가하여 예측 모델의 성능을 향상시키도록 구성된다.
데이터베이스에는 소정의 포맷(형식)을 갖는 정보가 저장되어야, 이후 정보 추가 변환, 추가 전처리 등의 번잡한 절차가 생략될 수 있다. 데이터 가공 처리부(41)는 정보의 종류마다 획일화된 포맷으로 각종 정보를 변환하는 역할을 수행한다. 예를 들어, 피험자로부터 수집된 정보는 개인 정보를 포함할 수 있기에 정보의 익명화를 수행할 수 있으며, 컴퓨터 연산에 최적화된 코드로의 변환, 관리번호 부여 등의 기능을 수행할 수 있다. 또한, 데이터 가공 처리부(41)는 측정부(M) 마다의 오차를 보정하거나, 측정 정보 수치를 통일화(예를 들어, (측정치-평균)/표준편차의 방식으로 수치를 통일화할 수 있음)하여 정보의 일관성을 확보하는 것이 가능하다.
이상치 연산부(42)는 입력부(I)에 입력된 정보들, 그리고 측정부(M)에 의해 측정된 정보들이 이상치인지 소정의 방법으로 연산하고, 이상치로 판단된 데이터를 노이즈 처리하여 데이터베이스에 저장되지 않도록 하거나, 경고 신호가 출력되도록 하여 정보 재입력/재측정 등이 수행될 수 있도록 사용자에게 통지할 수 있다.
예를 들어, 이상치 연산부(42)는 입력부(I)에 입력된 키와 몸무게에 대한 데이터에 대한 이상치를 판단할 수 있으며, 또한 남성인 성별을 갖는 사용자의 폐경 응답, 평균치 대비 3배 이상의 표준편차 차이가 발생하는 경우 해당 정보들을 이상치로 판단하여 데이터베이스에 저장되지 않도록 하거나, 경고 신호가 출력되도록 하여 정보 재입력/재측정 등이 수행될 수 있도록 사용자에게 통지할 수 있다.
측정 장치(M)는 촬영 또는 각종 피부상태 측정장치 등을 이용하여 피부 측정 수치가 포함되는 정보를 획득하도록 구성된다. 상기 피부 측정 수치에는 수분값, 피부 밝기값 등 피부 상태와 관련된 정보가 포함될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 측정 장치(M)에 의해 획득된 정보는 전처리부(40)를 거쳐 피험자 통합 데이터베이스(12)에 저장될 수 있다.
본 발명의 예측 방법 및 시스템을 통해, 레티놀을 포함하는 다수의 처방에 따른 물질 도포 시의 자극 유무에 대한 정보를 제공하는 것이 가능하다.
또한, 예측 자극 유무에 기초하여 다수의 처방 중 해당 사용자에게 처방되기에 적합한 처방을 선정하고, 선정된 처방에 매칭되는 제품 정보를 제공하는 것이 가능하다.
또한, 개인에게서 관찰되는 유전자 다형성 마커들의 정보에 따라 개인에게 가장 효과적인 처방, 그리고 제품 정보를 제공하는 것이 가능하면서도, 개인의 환경 정보/생활 습관 정보/피부 특성 정보/나이 정보/성별 정보를 더 고려한 최적의 처방을 선정하여 제공하는 것이 가능하다.
또한, 자극 유무를 예측하는 과정에서, 기계학습의 결과물을 사용하기 때문에 예측의 정확성이 높다.
도 1은 본 발명에 따른 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템을 설명하기 위한 개략적인 블록도이다.
도 2 내지 4는 본 발명에 따른 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법의 각각의 양태를 설명하기 위한 순서도이다.
도 2 내지 4는 본 발명에 따른 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법의 각각의 양태를 설명하기 위한 순서도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 레티놀 민감성 평가 및 유전자 채집
레티놀 민감성과 연관유의성을 보이는 유전자 다형성 마커를 도출해내기 위하여, 20~50대의 건강한 한국인 피험자를 모집하였다. Retinol Stavector (DURAE, Korea) 제형을 이용하여 세 종류의 레티놀 농도(2500 IU, 3300 IU, 5000 IU)로 만든 크림을 나눠주고, 다음과 같이 낮은 농도부터 차례로 사용하도록 안내하였다. ① 레티놀 제품을 매일 자기 전에 눈 밑이나 팔자주름 등 국소 부위에 부위별 쌀 한 톨 사이즈 정도를 덜어 사용, ② 처음 1단계를 3일 사용 후, 4일 휴식한 후 자극이 없는 경우 2단계 사용, ③ 2단계를 3일 사용 후, 4일 휴식한 후 자극이 없는 경우 3단계를 사용, ④ 평가가 모두 종료된 후, 자극 체감 시점에 대한 설문을 실시하였다.
평가 기간 내 단계별 사용 중 자극이 느껴지면 즉시 사용을 중단하도록 하였다.
평가 기간 동안 피험자들에게 각자 평소에 사용하던 자외선 차단제(자극을 느끼지 않은)를 사용하도록 하였다.
평가에 사용된 크림의 백본 조성은 자사 연구 개발된 "오휘 에이지 리커버리 크림" 제품에서 사용된 처방을 기준으로 품질 및 제형 안정성을 위해 소량의 베이스 원료를 추가하여 사용하였으며, 해당 처방은 피부 자극이 없다고 알려진 소재들로 구성되어 있다. 또한, 외부 업체를 통해 진행한 patch test (48시간 피부 첩포부착, Frosch&Kligman 자극 측정평가법을 통한 자극 판독)에서 그 무자극성이 검증 되었다(㈜에코덤). 피시험 자원자는 피부과 전문의 시험 책임자의 지도 하에 연구원의 병력조사, 문진 및 시진과 필요한 경우 촉진 등을 통해 피험자의 선정 및 제외 기준에 적합한 건강한 성인 자원자 32명(남 11명, 여 21명)이 완료하였다.
상기 크림에 추가된 레티놀 Stavector는 Water (and) Cellulose acetate butyrate, Lactic acid/Glycolic acid copolymer1, Polyglyceryl-10 Diisostearate2으로 구성되어 있으며, 활성 성분 안정화를 목적으로 구성된 고분자 복합체이다. 상기 구성 성분은 피부자극이 없거나 경미하다고 알려져, 화장품 조성물에 다수 포함된바 있다. 문헌에서도 그 안전성이 보고되었다.
피험자를 대상으로 실험 시작에 앞서 제형에 대한 성분을 공지하고, 해당 성분에 대한 알레르기가 있거나 자극을 경험한 적이 있는 사람은 평가에서 배제하였다.
레티놀 민감성은, 레티놀 크림 사용 후 실시한 자극 설문조사에서 '최초 자극 시점'을 2주 이내, 각 단계별 사용 사흘 이내라고 응답한 사람을 case로, 자극을 느끼지 않았거나 '최초 자극 시점'이 3주차 사흘 이후라고 응답한 사람을 control로 본 표현형이다.
상기 피험자 중 ① 임신, 수유 중 또는 6 개월 이내에 임신을 계획하고 있는 경우, ② 피부질환의 치료를 위해 스테로이드가 함유된 피부외형제를 1 개월 이상 사용한 경우, ③ 동일한 시험에 참가한 뒤 6 개월이 경과되지 않는 경우, ④ 시험 부위에 점, 여드름, 홍반, 모세혈관확장 등의 피부 이상 소견이 있는 경우, ⑤ 시험 시작 3 개월 이내에 시험 부위에 동일 또는 유사한 화장품 또는 의약품을 사용한 경우, ⑥ 시험 부위에 시술(피부 박피술, 보톡스, 기타 피부관리)을 받거나 6 개월 이내 계획한 경우, ⑦ 만성 소모성 질환이 있는 경우 (천식, 당뇨, 고혈압 등), ⑧ 아토피 피부염을 가지는 경우, ⑨ 그 외 주 시험자의 판단으로 시험이 곤란하다고 판단되는 경우는 피험자에서 제외하였다.
실시예 2: 유전자형 분석
유전자 분석을 위한 타액으로부터의 유전자 추출은 QIAamp mini prep kit (QIAGEN)을 이용하여 human genomic DNA를 추출하였으며, 그 품질은 흡광도 (OD 260/280) 또는 1.7, 농도 50ng/ul, 1x TAE 1% agarose gel을 통한 band 검사를 통해 확인하였으며 품질을 통과한 건에 한하여 유전자 분석을 수행하였다.
Illumina社 microarray genotyping chip을 이용하여 유전자 분석이 진행되었으며, 구체적으로는 동일 회사의 global screening array 제품을 이용하여 분석 대상자들의 유전자를 분석하였다.
Illumina社 microarray genotyping chip 유전자 분석 실험은 제공되는 매뉴얼에 따라 진행되었으며, 제공되는 시약을 사용하여 genomic DNA 증폭 (amplification), DNA 조각화 (fragmentation), 침전 (precipitation), 혼성화 (hybridization), 염색 (staining), 세척 (washing), 코팅 (coating), 스캐닝 (scanning)의 과정을 수행하였다.
실험이 완료된 microarray genotyping chip은 iScan Control Software (Illumina)를 이용하여 스캔하였으며, 스캔이 완료되면 idat 파일이 자동으로 생성되어 GenomeStudio (Illumina) 프로그램을 이용하여 데이터 품질관리 (sample call rate 98%, marker call rate 98%) 및 유전자정보 확인을 수행하였다.
본 실험에서는 유전자 분석 이후 데이터 품질관리를 통과한 데이터만 활용하였다.
실시예 3: 레티놀 민감성 연관유의성 유전자 다형성 마커 도출
레티놀 민감성과 연관유의성을 갖는 유전자 다형성 마커들을 도출하기 위하여 분석대상들의 유전자 다형성 마커를 이용한 선형회귀분석을 진행하였으며, 분석을 위하여 PLINK v 1.90 및 SNP & Variation suite(Golden Helix, Inc., Bozeman, Montana, USA) 프로그램을 사용하였다.
분석대상 유전자 다형성 마커들의 품질관리를 위하여 각 유전자 다형성 마커들이 하위 대립유전자 빈도 (minor allele frequency) 또는 0.01 및 하디-웨인버그 평형 (Hardy-Weinberg equilibrium) 또는 0.000001 기준을 넘는 것에 한하여 활용하였다.
레티놀 민감성과 연관성을 보이는 유전자 다형성 마커들의 유의성은 선형회귀분석 F-statistics를 통해 평가하였으며, 그 기준은 P-value < 0.1로 설정하였다. 그 결과, 레티놀 민감성 연관 유의성 다형성 마커 56종을 발굴하였다(표 1).
| SNP 1) | Gene 1) | Chr:Position 1) | Allele 2) | MAF 3) | P -value 4) |
Effect size
(Odds ratio) 5) |
|
| 1 | rs117668143 | COL6A2 | 21:47551909 | G>A | 0.0490 | 0.002021405 | 12.7895 |
| 2 | rs3024530 | IL4R | 16:27350687 | G>A | 0.4167 | 0.002794311 | 2.3352 |
| 3 | rs1110470 | IL4R | 16:27336427 | G>A | 0.2745 | 0.003886849 | 2.3190 |
| 4 | rs2293348 | EGFR | 7:55266757 | G>A | 0.0833 | 0.007286955 | 0.1997 |
| 5 | rs8098848 | BCL2 | 18:60857793 | A>G | 0.4461 | 0.008647738 | 0.4528 |
| 6 | rs3773439 | RARB | 3:25617775 | A>G | 0.3824 | 0.008873391 | 0.4553 |
| 7 | rs1286733 | RARB | 3:25613372 | A>G | 0.2892 | 0.010692819 | 0.4400 |
| 8 | rs59964722 | RARB | 3:24950518 | A>G | 0.1078 | 0.010859114 | 0.2661 |
| 9 | rs5744247 | IL18 | 11:112026156 | G>C | 0.3480 | 0.013555862 | 0.4882 |
| 10 | rs2740762 | EGFR | 7:55261342 | C>A | 0.0637 | 0.015239039 | 4.6847 |
| 11 | rs10510553 | RARB | 3:24966768 | A>G | 0.2206 | 0.015936993 | 2.2657 |
| 12 | rs6804842 | RARB | 3:25106437 | G>A | 0.3039 | 0.017974267 | 2.1549 |
| 13 | rs1604003 | RARB | 3:25068617 | C>A | 0.1225 | 0.021263964 | 0.3588 |
| 14 | rs6550923 | RARB | 3:24924495 | A>G | 0.3676 | 0.026671030 | 0.5153 |
| 15 | rs17099562 | MMP10 | 11:102648527 | G>A | 0.1765 | 0.029043007 | 0.4160 |
| 16 | rs73151296 | RARB | 3:25305813 | A>G | 0.0588 | 0.030197036 | 4.1053 |
| 17 | rs4280597 | RARB | 3:25053482 | A>G | 0.2549 | 0.031500608 | 0.5055 |
| 18 | rs1021701 | RARB | 3:25058757 | A>G | 0.2549 | 0.031500608 | 0.5055 |
| 19 | rs6970262 | EGFR | 7:55259763 | G>A | 0.1029 | 0.033027227 | 2.9091 |
| 20 | rs3117040 | RXRB | 6:33164735 | A>C | 0.0392 | 0.034364163 | 0.1491 |
| 21 | rs12454712 | BCL2 | 18:60845884 | A>G | 0.4804 | 0.036234712 | 0.5801 |
| 22 | rs321526 | RARB | 3:25240188 | C>A | 0.2451 | 0.037815057 | 2.0824 |
| 23 | rs73042351 | RARB | 3:25260568 | A>G | 0.0441 | 0.041955183 | 4.6375 |
| 24 | rs1129055 | CD86 | 3:121838319 | A>G | 0.3725 | 0.045192702 | 1.7890 |
| 25 | rs17841945 | BCL2 | 18:60881555 | G>A | 0.0784 | 0.046397760 | 3.0556 |
| 26 | rs996076 | CD44 | 11:35210798 | A>G | 0.1225 | 0.048009912 | 2.4300 |
| 27 | rs187238 | IL18 | 11:112034988 | C>G | 0.1225 | 0.048009912 | 2.4300 |
| 28 | rs10128586 | CD44 | 11:35245907 | A>G | 0.2206 | 0.049028270 | 0.5008 |
| 29 | rs2295756 | CD44 | 11:35241229 | G>A | 0.3529 | 0.049913243 | 1.7680 |
| 30 | rs322707 | RARB | 3:25319260 | A>G | 0.4706 | 0.050717125 | 0.5368 |
| 31 | rs7621283 | RARB | 3:25071107 | A>G | 0.1127 | 0.051193136 | 0.4180 |
| 32 | rs640198 | MMP13 | 11:102825091 | C>A | 0.4461 | 0.052008514 | 1.7163 |
| 33 | rs12054035 | RARB | 3:25269221 | G>A | 0.0882 | 0.052651336 | 2.8000 |
| 34 | rs79807077 | RARB | 3:25311647 | G>A | 0.0545 | 0.053064612 | 3.6491 |
| 35 | rs2282692 | CCL1 | 17:32688183 | A>C | 0.3775 | 0.054884626 | 1.7717 |
| 36 | rs6769702 | RARB | 3:24943995 | A>G | 0.3039 | 0.057040888 | 1.7669 |
| 37 | rs9853652 | RARB | 3:25313709 | G>A | 0.0539 | 0.057999068 | 3.5556 |
| 38 | rs1056837.1 | CYP1B1 | 2:38298150 | G>A | 0.1471 | 0.058129603 | 0.4630 |
| 39 | rs1056836 | CYP1B1 | 2:38298203 | G>C | 0.1471 | 0.058129603 | 0.4630 |
| 40 | rs6767543 | RARB | 3:25550423 | A>G | 0.4951 | 0.059296533 | 0.5765 |
| 41 | rs4431992 | MMP10 | 11:102645399 | A>G | 0.4314 | 0.060605946 | 1.7370 |
| 42 | rs1580813 | RARB | 3:25061595 | A>G | 0.2451 | 0.062733334 | 0.5566 |
| 43 | rs79768440 | RARB | 3:24985043 | A>G | 0.1733 | 0.066581940 | 1.9628 |
| 44 | rs77767607 | ATF2 | 2:175999396 | C>A | 0.0490 | 0.070545462 | 0.2611 |
| 45 | rs4568101 | RARB | 3:24951858 | A>C | 0.4216 | 0.073593937 | 1.6606 |
| 46 | rs45475696 | HAS1 | 19:52216154 | A>C | 0.1814 | 0.075716602 | 0.5266 |
| 47 | rs77728527 | RARB | 3:25364249 | A>G | 0.0396 | 0.077664104 | 3.9750 |
| 48 | rs1153589 | RARB | 3:25554363 | G>A | 0.5000 | 0.080677724 | 1.6722 |
| 49 | rs73149390 | RARB | 3:25581767 | G>A | 0.0735 | 0.082206956 | 2.7027 |
| 50 | rs1865614 | RARB | 3:25582568 | A>G | 0.0735 | 0.082206956 | 2.7027 |
| 51 | rs4681027 | RARB | 3:25584358 | A>C | 0.0735 | 0.082206956 | 2.7027 |
| 52 | rs188922 | RARB | 3:25332028 | G>A | 0.0392 | 0.083212998 | 3.8780 |
| 53 | rs322695 | RARB | 3:25349538 | G>A | 0.0392 | 0.083212998 | 3.8780 |
| 54 | rs2681420 | CD86 | 3:121834057 | G>A | 0.3713 | 0.087063956 | 1.6579 |
| 55 | rs1021702 | RARB | 3:25059227 | A>G | 0.3627 | 0.094102996 | 1.6138 |
| 56 | rs4858694 | RARB | 3:25097736 | G>A | 0.2353 | 0.098931461 | 1.7549 |
1) 미국국립보건원 (NIH) ID, 해당 홈페이지에서 서열확인가능
2) (major allele) > (minor allele) 의미
3) minor allele frequency = (2mm + Mm)/2(MM + Mm + mm)
4) 3가지의 유전형(M/M, M/m, m/m)에 대한 표현형 차이의 통계적 유의성 (M: major allele, m: minor allele)
5) minor allele을 보유할 경우 minor allele를 보유하지 않았을 때보다 case (레티놀 민감성 보유)일 위험도가 몇 배 높아지는지 나타내는 수치
레티놀 민감성 = 레티놀 크림 사용 후 실시한 자극 설문조사에서 '최초 자극 시점'을 2주 이내, 각 단계별 사용 사흘 이내라고 응답한 사람을 case로, 자극을 느끼지 않았거나 '최초 자극 시점'이 3주차 사흘 이후라고 응답한 사람을 control로 본 표현형
실시예 4: 레티놀 민감성 연관유의성 유전자 다형성 마커 발굴 및 예측 모델 수립
‘레티놀 민감성' 표현형과 보유한 유전형 데이터를 이용해 연관유의성을 보이는 유전자 다형성 마커를 도출하고, 후보 유전자 분석(candidate gene analysis)을 위해 피부 민감성 및 레티놀 관련 문헌 조사를 통해 후보 유전자를 선정하고, 해당 유전자 내에 위치한 마커를 대상으로 분석하였다.
분석 결과, 유의하게 나타난(P-value < 0.1) 마커들 중 일부와 그 마커들의 odds ratio를 하기 식과 같이 선형결합하여, 레티놀 민감성 위험도를 나타내는 다원 유전자성 위험 점수(polygenic risk score)(자극 점수)식을 정의(자극 점수 모델)하였다.
상기 식은 m개의 SNP의 조합을 이용하여 자극 점수 S를 연산한다고 할 때, X(제2 가중치)는 각 SNP에 대한 유전형을 minor allele의 수(X = 0, 1, 2)로 나타낸 것이며, β(제1 가중치)는 각 SNP의 effect size (odds ratio)를 나타낸 것이다.
실시예 5: 레티놀 민감성 마커를 이용한 진단 모델 및 유효성 검증(1)
실시예 3 및 4에서 도출한 레티놀 민감성 연관유의성 마커 중 일부를 이용하여 자극 점수 모델을 수립할 때, 사용된 마커의 수가 예측 모델의 성능에 미치는 영향을 검증하고자 하였다.
구체적으로, 전체 피험자를 2:1의 비율(training set: test set)로 나눈 뒤, training set에서 logistic regression을 이용해 각 마커들의 유전형 조합으로부터 레티놀 민감성 표현형을 예측하는 회귀 모델(임계 자극 점수)을 도출하였다. 학습의 결과로 결정된 임계 자극 점수를 test set에 적용하여, 레티놀 민감성 예측에 대한 정확도*, 민감도**, 특이도***를 확인하였다.
* 정확도: 결정된 임계 자극 점수와 연산된 자극 점수를 비교하여 자극 유무를 예측하고, 실제로 레티놀 민감성이 있는 피험자를 민감성이 있을 것으로, 레티놀 민감성이 없는 피험자를 민감성이 없을 것으로 옳게 판단한 비율
** 민감도: 실제로 레티놀 민감성이 있는 피험자들 중 자극이 있을 것으로 예측될 것으로 옳게 판단된 비율
*** 특이도: 실제로 레티놀 민감성이 없는 피험자들 중 자극이 없을 것으로 옳게 판단된 비율
상기 과정은 임의로 선별된 적은 수의 마커를 이용해 수립한 자극 점수 모델에서 시작하여, 무작위 마커를 추가하여 점차 마커 수를 늘려 가며 반복 수행하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 마커 수 | 마커 조합 | 정확도 | 민감도 | 특이도 |
| 1 | rs4681027 | 0.4118 | 0.1905 | 0.7692 |
| 2 | rs4681027, rs6804842 | 0.4706 | 0.2857 | 0.7692 |
| 5 | rs4681027, rs6804842, rs77728527, rs1056836, rs187238 | 0.4848 | 0.3000 | 0.7692 |
| 10 | rs4681027, rs6804842, rs77728527, rs1056836, rs187238, rs2293348, rs1580813, rs2740762, rs5744247, rs1110470 | 0.6061 | 0.4500 | 0.8462 |
| 15 | rs4681027, rs6804842, rs77728527, rs1056836, rs187238, rs2293348, rs1580813, rs2740762, rs5744247, rs1110470, rs59964722, rs1153589, rs8098848, rs322695, rs17841945 | 0.6364 | 0.5000 | 0.8462 |
| 30 | rs4681027, rs6804842, rs77728527, rs1056836, rs187238, rs2293348, rs1580813, rs2740762, rs5744247, rs1110470, rs59964722, rs1153589, rs8098848, rs322695, rs17841945, rs1129055, rs4280597, rs1865614, rs4431992, rs1604003, rs1021702, rs3024530, rs73151296, rs2282692, rs79807077, rs12054035, rs117668143, rs9853652, rs6769702, rs77767607 | 0.6875 | 0.5789 | 0.8462 |
| 50 | rs4681027, rs6804842, rs77728527, rs1056836, rs187238, rs2293348, rs1580813, rs2740762, rs5744247, rs1110470, rs59964722, rs1153589, rs8098848, rs322695, rs17841945, rs1129055, rs4280597, rs1865614, rs4431992, rs1604003, rs1021702, rs3024530, rs73151296, rs2282692, rs79807077, rs12054035, rs117668143, rs9853652, rs6769702, rs77767607, rs322707, rs1021701, rs2295756, rs6970262, rs6550923, rs73149390, rs1056837.1, rs996076, rs4568101, rs7621283, rs2681420, rs6767543, rs3117040, rs4858694, rs1286733, rs79768440, rs45475696, rs10128586, rs188922, rs10510553 | 0.7188 | 0.5789 | 0.9231 |
| 55 | rs4681027, rs6804842, rs77728527, rs1056836, rs187238, rs2293348, rs1580813, rs2740762, rs5744247, rs1110470, rs59964722, rs1153589, rs8098848, rs322695, rs17841945, rs1129055, rs4280597, rs1865614, rs4431992, rs1604003, rs1021702, rs3024530, rs73151296, rs2282692, rs79807077, rs12054035, rs117668143, rs9853652, rs6769702, rs77767607, rs322707, rs1021701, rs2295756, rs6970262, rs6550923, rs73149390, rs1056837.1, rs996076, rs4568101, rs7621283, rs2681420, rs6767543, rs3117040, rs4858694, rs1286733, rs79768440, rs45475696, rs10128586, rs188922, rs10510553, rs12454712, rs73042351, rs321526, rs640198, rs3773439 | 0.7188 | 0.6316 | 0.8462 |
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 자극 점수 모델에 사용된 마커 수가 증가함에 따라 정확도, 민감도, 특이도가 증가하는 패턴이 나타남을 확인하였다. 이는, 다수의 연관유의성 마커를 이용해 자극 점수 모델을 수립하는 것이 레티놀 자극 예측의 정확도를 높이는 데 도움이 될 수 있음을 시사하는 것이다.
또한, 다수의 마커 정보를 기반으로 레티놀 민감성을 예측할 수 있다는 사실을 logistic regression을 통해 확인하였다. 상기 데이터에 근거하여, random forest, lasso, ridge, elastic net, MDR, SVM 등 다양한 의사결정 기법으로도 레티놀 민감성 예측이 가능함을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (22)
- (a) 단일염기다형성(SNPs) 마커 선정부(11)가 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs를 선정하는 단계;
(b) 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 특정 개체의 유전자 정보에 포함된 상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입(type)에 따라 미리 결정된 자극 점수와, 상기 특정 개체에 상기 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍(pair)으로 이루어진 제1 데이터들의 세트(set)를 학습하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서의 학습 결과에 따라 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제1 예측 모델을 생성하는 단계로서, 상기 제1 예측 모델은 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는, 단계;
(d) 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보가 입력되고, 입력된 유전자 정보에 따른 자극 점수가 연산되는 단계; 및
(e) 피부 자극 예측부(31)가 상기 (d) 단계에서 연산된 자극 점수 및 상기 임계 자극 점수의 비교 결과에 따라, 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하는 단계;를 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs는 표 1에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 제1항에 있어서,
상위 대립유전자(major allele)-상위 대립유전자, 상위 대립유전자 - 하위 대립유전자(minor allele) 및 하위 대립유전자 - 하위 대립유전자의 SNPs 타입(type) 마다 서로 다른 값이 부여되고,
상기 자극 점수는,
상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수가 많을수록, 그리고 상기 선정된 하나 이상의 SNPs에서 하위 대립유전자의 개수가 많을수록 높은,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 (c) 단계는,
상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 중 임계 자극 점수를 결정하는데에 사용되는 SNPs의 조합을 결정함으로써 상기 제1 예측 모델을 생성하는 단계를 더 포함하고,
상기 (d) 단계에서 연산되는 자극 점수는 상기 (c) 단계에서 결정된 SNPs의 조합에 따라 결정되는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 제4항에 있어서,
상기 (b) 단계는,
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 및 레티놀 처방을 포함하는 다수의 처방 중 하나 이상의 처방의 정보, 그리고 특정 개체에 상기 처방에 따른 물질을 도포하였을 때 나타나는 각각의 피부 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제2 데이터들의 세트를 학습하는 단계를 더 포함하고,
상기 (c) 단계는,
상기 (b) 단계에서의 학습 결과에 따라 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제2 예측 모델을 생성하는 단계로서, 상기 제2 예측 모델은 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 단계를 더 포함하며,
상기 (e) 단계는,
피부 자극 예측부(31)가 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 상기 다수의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 유무를 각각 예측하는 단계를 더 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 (b) 단계는,
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 제1 데이터 및 상기 제2 데이터 중 하나 이상의 데이터에 더하여, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트 및 제4 데이터들의 세트를 학습하는 단계를 더 포함하고,
상기 (c) 단계는,
상기 (b) 단계에서의 학습 결과에 따라 상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 제3 예측 모델 및 제4 예측 모델 중 하나 이상의 예측 모델을 생성하는 단계로서, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고 상기 제3 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하고,
상기 제4 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는, 단계를 더 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 (e) 단계 이후,
(f) 처방 선정부(33)가 상기 (e) 단계에서 예측된 다수의 처방 각각마다의 자극 유무 및 상기 (d) 단계에서 연산된 자극 점수 중 하나 이상을 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정하는 단계를 더 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법.
- 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs를 선정하는 단일염기다형성(SNPs) 마커 선정부(11);
특정 개체의 유전자 정보에 포함된 상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입에 따라 미리 결정된 자극 점수, 그리고 상기 특정 개체에 상기 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제1 데이터들의 세트를 학습하여, 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 제1 예측 모델을 생성하는, 피부 자극 예측 모델 생성부(14);
SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보가 입력됨에 따라 자극 점수를 연산하는 피부 자극 예측 점수 연산부(21); 및
상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수 및 상기 임계 자극 점수의 비교 결과에 따라, 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하는 피부 자극 예측부(31);를 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제8항에 있어서,
상기 단일염기다형성 마커 선정부(11)에 의해 선정된 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs는 표 1에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제8항에 있어서,
상위 대립유전자(major allele)-상위 대립유전자, 상위 대립유전자 - 하위 대립유전자(minor allele) 및 하위 대립유전자 - 하위 대립유전자의 SNPs 타입(type) 마다 서로 다른 값이 부여되고,
상기 자극 점수는,
상기 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수가 많을수록, 그리고 상기 선정된 하나 이상의 SNPs에서 하위 대립유전자의 개수가 많을수록 높은,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제10항에 있어서,
피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 중 임계 자극 점수를 결정하는데에 사용되는 SNPs의 조합을 결정함으로써 상기 제1 예측 모델을 생성하고,
상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에서 연산되는 자극 점수는 상기 결정된 SNPs의 조합에 따라 결정되는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제11항에 있어서,
상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 및 레티놀 처방을 포함하는 다수의 처방 중 하나 이상의 처방의 정보, 그리고 특정 개체에 상기 처방에 따른 물질을 도포하였을 때 나타나는 각각의 피부 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제2 데이터들의 세트를 더 학습하고, 학습 결과에 따라 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 제2 예측 모델을 생성하며,
상기 피부 자극 예측부(31)는 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 상기 다수의 처방에 따른 물질이 도포되었을 때의 자극 유무를 각각 예측하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제12항에 있어서,
상기 피부 자극 예측 모델 생성부(14)가, 상기 제1 데이터 및 상기 제2 데이터 중 하나 이상의 데이터에 더하여, 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트 및 제4 데이터들의 세트를 더 학습하여 제3 예측 모델 및 제4 예측 모델을 생성하고,
학습 결과에 따라 레티놀 도포에 따른 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 결정되고, 상기 제3 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하고,
학습 결과에 따라 다수의 처방 중 하나 이상의 처방에 따른 물질 도포에 따른 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 결정되고, 상기 제4 예측 모델은 상기 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 피부 자극 예측부(31)에 의해 예측된 다수의 처방 각각마다의 자극 유무 및 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수 중 하나 이상을 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정하는 처방 선정부(33)를 더 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 데이터들의 세트 내지 제3 데이터들의 세트 중 하나 이상의 데이터들의 세트가 저장되는 데이터베이스부(10);
미리 설정된 저장 포맷으로 데이터를 변환하는 데이터 가공 처리부(41); 및
미리 설정된 기준에 따라 입력부(I)에 입력된 데이터들 중 이상치를 판정하는 이상치 연산부(42);를 더 포함하고,
상기 데이터 가공 처리부(41)에 의해 변환된 저장 포맷을 갖는 데이터와, 미리 설정된 값에 의해 이상치로 판정된 데이터가 상기 데이터베이스부(10)에 저장되는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법을 실행하도록 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체에 저장된, 컴퓨터 프로그램.
- 특정 개체의 SNP 데이터를 포함하는 유전자 정보를 입력받는 입력부(I);
상기 입력부(I)를 통해 유전자 정보가 입력되는 경우, 입력된 유전자 정보에 따른 자극 점수를 연산하는 피부 자극 예측 점수 연산부(21); 및
소정의 방법으로 미리 결정된 임계 자극 점수와, 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 자극 점수의 비교 결과에 따라, 입력된 유전자 정보를 갖는 개체에 레티놀이 도포되었을 때의 자극 유무를 예측하는 피부 자극 예측부(31);를 포함하고,
상기 임계 자극 점수는 제1 예측 모델에 의해 결정되되,
상기 제1 예측 모델은, 다수의 SNPs 중 레티놀 도포 시 피부 자극과 관련 있는 하나 이상의 SNPs가 선정되고, 선정된 하나 이상의 SNPs의 개수 및 SNPs 타입에 따라 미리 결정된 자극 점수와, 상기 특정 개체에 상기 레티놀을 도포하였을 때 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제1 데이터들의 세트가 학습되어, 학습 결과에 따라 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것인,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제17항에 있어서,
상기 임계 자극 점수는 제2 예측 모델에 의해 결정되되,
상기 제2 예측 모델은, 상기 선정된 하나 이상의 SNPs 및 레티놀 처방을 포함하는 다수의 처방 중 하나 이상의 처방의 정보, 그리고 특정 개체에 상기 처방에 따른 물질을 도포하였을 때 나타나는 각각의 피부 자극 유무의 쌍으로 이루어진 제2 데이터들의 세트를 학습하여, 학습 결과에 따라 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것인,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제17항에 있어서,
상기 임계 자극 점수는 제3 예측 모델에 의해 결정되되,
상기 제3 예측 모델은, 상기 제1 데이터에 더하여 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 선별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제3 데이터들의 세트를 학습하여, 학습 결과에 따라 레티놀 도포에 따른 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 결정되고, 결정된 가중치를 이용하여 레티놀 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것인,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제18항에 있어서,
상기 임계 자극 점수는 제4 예측 모델에 의해 결정되되,
상기 제4 예측 모델은, 상기 제2 데이터에 더하여 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 선택된 하나 이상의 정보의 쌍으로 이루어진 제4 데이터들의 세트를 학습하여, 학습 결과에 따라 다수의 처방 중 하나 이상의 처방에 따른 물질 도포에 따른 환경 정보, 생활 습관 정보, 피부 특성 정보, 나이 정보 및 성별 정보 중 하나 이상의 정보 각각이 피부 자극을 유발하는 가중치가 추가적으로 결정되고, 결정된 가중치를 이용하여 다수의 처방 각각마다의 도포에 따라 피부 자극을 유발하는 임계 자극 점수를 결정하는 것인,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피부 자극 예측부(31)에 의해 예측된 자극 유무 및 상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 자극 점수 중 하나 이상을 이용하여, 다수의 처방 중 하나 이상의 처방을 선정하는 처방 선정부(33)를 더 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
- 제21항에 있어서,
상기 처방 선정부(33)에 의해 선정된 처방에 매칭되는 제품을 선정하는 제품 선정부(34)를 더 포함하고,
상기 피부 자극 예측 점수 연산부(21)에 의해 연산된 피부 자극 점수, 상기 피부 자극 예측부(31)에 의해 예측된 자극 유무, 상기 처방 선정부(33)에 의해 선정된 하나 이상의 처방의 정보 및 상기 제품 선정부(34)에 의해 선정된 제품의 정보 중 하나 이상을 출력하는 출력부(O)를 더 포함하는,
레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 시스템.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/017219 WO2023090715A2 (ko) | 2021-11-17 | 2022-11-04 | 레티놀을 포함하는 처방의 피부 자극 정보 예측 방법 및 시스템, 그리고 자극 완화제를 유효성분으로 포함하는 레티놀에 의한 항자극 또는 항염용 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20210158186 | 2021-11-17 | ||
| KR1020210158186 | 2021-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230072354A true KR20230072354A (ko) | 2023-05-24 |
Family
ID=86540789
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210179988A KR20230072354A (ko) | 2021-11-17 | 2021-12-15 | 레티놀을 포함하는 처방의 자극 유무 예측 방법 및 시스템 |
| KR1020220146238A KR20230072409A (ko) | 2021-11-17 | 2022-11-04 | 레티놀을 포함하는 처방의 피부 자극 정보 예측 방법 및 시스템, 그리고 자극 완화제를 유효성분으로 포함하는 레티놀에 의한 항자극 또는 항염용 조성물 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220146238A KR20230072409A (ko) | 2021-11-17 | 2022-11-04 | 레티놀을 포함하는 처방의 피부 자극 정보 예측 방법 및 시스템, 그리고 자극 완화제를 유효성분으로 포함하는 레티놀에 의한 항자극 또는 항염용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR20230072354A (ko) |
-
2021
- 2021-12-15 KR KR1020210179988A patent/KR20230072354A/ko unknown
-
2022
- 2022-11-04 KR KR1020220146238A patent/KR20230072409A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230072409A (ko) | 2023-05-24 |
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