KR20230063969A - Hydrogel for intratumoral drug delivery, starch needle having the hydrogel structure, and method for manufacturing the same - Google Patents
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Abstract
Description
종양 내 약물 전달용 하이드로겔 및 하이드로겔 구조를 갖는 전분 바늘 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 생체 내에서 분해될 수 있으면서도 원하는 부위에서 장기간 약물을 종양에 균일하게 방출할 수 있는 약물 전달용 하이드로겔 및 상기 하이드로겔의 구조를 갖는 전분침에 관한 것이다.It relates to a hydrogel for intratumoral drug delivery, a starch needle having a hydrogel structure, and a method for manufacturing the same. Specifically, a hydrogel for drug delivery that can be degraded in vivo and uniformly release a drug to a tumor at a desired site for a long period of time. It relates to a starch needle having a gel and a structure of the hydrogel.
암은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나로, 매년 약 800만 명이 암으로 인해 사망하고 있다. 암의 치료 방법 중 화학 요법은 대표적인 치료 전략 중 하나에 해당하나, 화학요법에서의 비특이적 약물 전달은 때로는 전신 독성을 유발하는 문제가 있다.Cancer is one of the leading causes of death worldwide, killing about 8 million people every year due to cancer. Among cancer treatment methods, chemotherapy corresponds to one of the representative treatment strategies, but non-specific drug delivery in chemotherapy sometimes causes systemic toxicity.
이러한 화학 요법의 한계를 극복하기 위해 나노 입자를 이용한 다양한 약물 전달 시스템이 개발되어 왔는데, 나노 입자는 향상된 투과성 및 유지 효과로 인해 종양에 효과적으로 축적될 수 있으며, 또한 다양한 리간드로 변형된 나노입자는 종양을 효과적으로 표적화할 수 있다. 그러나, 최근 연구에 따르면 나노입자의 정맥내 투여는 종양 표적화에 대한 효율이 제한적이라는 점이 입증된 바 있다. 구체적으로, 나노입자는 화학요법 단독보다 향상된 종양 표적화 효율을 나타내지만 나노입자의 오직 0.7%만이 종양에 전달될 수 있으며, 이는 세포외 기질 및 간질액 압력(IFP)과 같은 다양한 신체 내 장벽으로 인한 것일 수 있다. 따라서 나노 입자는 종양에 대한 성장 억제 효과가 감소할 수 있으며, 부작용이 증가할 수 있다.In order to overcome these limitations of chemotherapy, various drug delivery systems using nanoparticles have been developed. Nanoparticles can be effectively accumulated in tumors due to their improved permeability and retention effect, and nanoparticles modified with various ligands can be used in tumors. can be effectively targeted. However, recent studies have demonstrated that intravenous administration of nanoparticles has limited efficacy for tumor targeting. Specifically, nanoparticles show improved tumor targeting efficiency than chemotherapy alone, but only 0.7% of nanoparticles can be delivered to tumors, which is due to various intra-body barriers such as extracellular matrix and interstitial fluid pressure (IFP). it could be Therefore, nanoparticles may have a reduced growth inhibitory effect on tumors and may increase side effects.
이러한 문제를 해결하기 위해, 나노 입자를 종양 내 주입하는 방법을 고려할 수 있다. 최근 다양한 내시경과 수술 기술의 발달로 종양에 쉽게 접근할 수 있게 되었고, 약물 용액, 하이드로겔, 임플란트 등의 전달이 가능해졌다. 종양내 약물 주입은 약물을 종양에 직접 전달하므로, 정맥 주사에 비해 종양 내 주사는 약물 전달이 높고 전신 부작용이 적다는 특징이 있다.In order to solve this problem, a method of intratumoral injection of nanoparticles may be considered. Recently, with the development of various endoscopic and surgical techniques, tumors can be easily accessed, and drug solutions, hydrogels, and implants can be delivered. Since intratumoral drug injection directly delivers the drug to the tumor, intratumoral injection is characterized by high drug delivery and low systemic side effects compared to intravenous injection.
혈관 누출, 손상된 림프계 및 간질 공간의 수축으로 인한 높은 종양 IFP는 종양 내 주사를 통한 약물의 균일한 분포에 대한 주요 장애물이며, 표적을 벗어난 주입은 전신 독성을 유발할 수 있다. 종래의 연구에서는 약물의 효과적인 종양내 전달을 위한 하이드로겔 및 임플란트와 같은 여러 전달 시스템을 연구하였으나, IFP는 용액과 하이드로겔의 균일한 약물 분포를 손상시키며, 임플란트는 절개와 같은 외과적 절차가 필요하다는 어려움이 있으며, 수술 절차는 감염, 통증 및 출혈과 같은 부작용 가능성이 있다는 문제가 있다.High tumor IFP due to vascular leakage, compromised lymphatic system and constriction of the interstitial space are major obstacles to uniform distribution of drugs via intratumoral injection, and off-target injection can lead to systemic toxicity. Previous studies have investigated several delivery systems such as hydrogels and implants for effective intratumoral delivery of drugs, but IFP impairs the uniform distribution of drugs in solutions and hydrogels, and implants require surgical procedures such as incision. However, the surgical procedure has the potential for side effects such as infection, pain, and bleeding.
본 발명의 하나의 목적은 항암제 및 전분을 포함하는 종양 내 약물 전달용 하이드로겔 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a hydrogel composition for intratumoral drug delivery containing an anticancer agent and starch.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 하이드로겔의 구조를 갖는 약물 전달용 전분침을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a starch needle for drug delivery having the hydrogel structure.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 전분을 혼합하는 단계; 전달 대상이 되는 표적 물질, 증류수 및 상기 전분 혼합물을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 실리콘 몰드에서 인큐베이션하는 단계; 건조 후 냉장 보관하는 단계를 포함하는, 약물 전달용 전분 하이드로겔 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention, mixing the starch; mixing a target material to be delivered, distilled water, and the starch mixture; incubating the mixture in a silicone mold; It is to provide a method for preparing a starch hydrogel for drug delivery, comprising the step of refrigerating after drying.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 전분을 혼합하는 단계; 전달 대상이 되는 표적 물질, 증류수 및 상기 전분 혼합물을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 실리콘 몰드에서 인큐베이션하는 단계; 건조 후 PBS에서 침지시켜 전분 바늘을 제조하는 단계; 개체의 종양 내에 상기 전분 바늘을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 암의 치료 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention, mixing the starch; mixing a target material to be delivered, distilled water, and the starch mixture; incubating the mixture in a silicone mold; Preparing starch needles by immersing in PBS after drying; It is to provide a method for treating cancer in a subject, comprising administering the starch needle into the tumor of the subject.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.Hereinafter, embodiments will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, since various changes can be made to the embodiments, the scope of the patent application is not limited or limited by these embodiments. It should be understood that all changes, equivalents or substitutes to the embodiments are included within the scope of rights.
실시예들에 대한 특정한 구조적 또는 기능적 설명들은 단지 예시를 위한 목적으로 개시된 것으로서, 다양한 형태로 변경되어 실시될 수 있다. 따라서, 실시예들은 특정한 개시형태로 한정되는 것이 아니며, 본 명세서의 범위는 기술적 사상에 포함되는 변경, 균등물, 또는 대체물을 포함한다.Specific structural or functional descriptions of the embodiments are disclosed for illustrative purposes only, and may be modified and implemented in various forms. Therefore, the embodiments are not limited to the specific disclosed form, and the scope of the present specification includes changes, equivalents, or substitutes included in the technical spirit.
제1 또는 제2 등의 용어를 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 이런 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 해석되어야 한다. 예를 들어, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소는 제1 구성요소로도 명명될 수 있다.Although terms such as first or second may be used to describe various components, such terms should only be construed for the purpose of distinguishing one component from another. For example, a first element may be termed a second element, and similarly, a second element may be termed a first element.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.It should be understood that when an element is referred to as being “connected” to another element, it may be directly connected or connected to the other element, but other elements may exist in the middle.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.Terms used in the examples are used only for descriptive purposes and should not be construed as limiting. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In this specification, terms such as "include" or "have" are intended to designate that there is a feature, number, step, operation, component, part, or combination thereof described in the specification, but one or more other features It should be understood that the presence or addition of numbers, steps, operations, components, parts, or combinations thereof is not precluded.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by a person of ordinary skill in the art to which the embodiment belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related art, and unless explicitly defined in the present application, they should not be interpreted in an ideal or excessively formal meaning. don't
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention, and methods of achieving them, will become clear with reference to the detailed description of the following embodiments taken in conjunction with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but will be implemented in various different forms, only these embodiments make the disclosure of the present invention complete, and common knowledge in the art to which the present invention belongs. It is provided to fully inform the holder of the scope of the invention, and the present invention is only defined by the scope of the claims.
본 발명의 실시예들에서, 별도로 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명의 실시예에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.In the embodiments of the present invention, unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, are the same as those commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention belongs. It has meaning. Terms such as those defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related art, and unless explicitly defined in the embodiments of the present invention, an ideal or excessively formal meaning not be interpreted as
본 발명의 실시예를 설명하기 위한 도면에 개시된 형상, 크기, 비율, 각도, 개수 등은 예시적인 것이므로 본 발명이 도시된 사항에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명은 생략한다. 본 명세서 상에서 언급된 '포함한다', '갖는다', '이루어진다' 등이 사용되는 경우 '~만'이 사용되지 않는 이상 다른 부분이 추가될 수 있다. 구성 요소를 단수로 표현한 경우에 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한 복수를 포함하는 경우를 포함한다.The shapes, sizes, ratios, angles, numbers, etc. disclosed in the drawings for explaining the embodiments of the present invention are illustrative, so the present invention is not limited to the details shown. In addition, in describing the present invention, if it is determined that a detailed description of related known technologies may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description will be omitted. When 'includes', 'has', 'consists of', etc. mentioned in this specification is used, other parts may be added unless 'only' is used. In the case where a component is expressed in the singular, the case including the plural is included unless otherwise explicitly stated.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.In interpreting the components, even if there is no separate explicit description, it is interpreted as including the error range.
도면에서 나타난 각 구성의 크기 및 두께는 설명의 편의를 위해 도시된 것이며, 본 발명이 도시된 구성의 크기 및 두께에 반드시 한정되는 것은 아니다.The size and thickness of each component shown in the drawings are shown for convenience of description, and the present invention is not necessarily limited to the size and thickness of the illustrated components.
본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하며, 당업자가 충분히 이해할 수 있듯이 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시 가능할 수도 있다.Each feature of the various embodiments of the present invention can be partially or entirely combined or combined with each other, and as those skilled in the art can fully understand, various interlocking and driving operations are possible, and each embodiment can be implemented independently of each other. It may be possible to implement together in an association relationship.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 항암제 및 전분을 포함하는 종양 내 약물 전달용 하이드로겔 조성물을 제공한다.One aspect of the present invention for achieving the above object provides a hydrogel composition for intratumoral drug delivery comprising an anticancer agent and starch.
다른 하나의 양태로서, 항암제, 항암 보조제, 또는 형광 물질이 내부에 봉입된, 전분으로 구성된 약물 전달용 하이드로겔 조성물을 제공한다.As another aspect, an anticancer agent, an anticancer adjuvant, or a fluorescent material is encapsulated therein, and a hydrogel composition for drug delivery composed of starch is provided.
다른 하나의 양태로서, 상기 하이드로겔로 구성된, 또는 상기 하이드로겔을 포함하는, 또는 보다 구체적으로 상기 하이드로겔의 구조를 갖는 약물 전달용 전분침을 제공한다. 상기 전분침은 전분 바늘로서, 종양 내 약물 전달용 전분침일 수 있다.As another aspect, a starch needle for drug delivery composed of, including, or more specifically having the structure of the hydrogel is provided. The starch needle is a starch needle, and may be a starch needle for intratumoral drug delivery.
전분은 생분해성 생체적합성 생체고분자에 해당한다. 전분에 대한 가열은 전분의 결정 구조를 파괴하고 전분 용액의 젤라틴화를 유도한다. 파괴된 전분 구조는 수분을 흡수하여 안정적인 3차원 하이드로겔 네트워크를 형성하며, 건조 과정에서 전분은 재결정화되어 최적의 주입 강성을 갖는 전분 침으로 제조될 수 있다.Starch corresponds to a biodegradable biocompatible biopolymer. Heating the starch destroys the crystalline structure of the starch and induces gelatinization of the starch solution. The destroyed starch structure absorbs moisture to form a stable three-dimensional hydrogel network, and during the drying process, the starch recrystallizes to produce starch needles with optimal injection stiffness.
본 발명에서는 생분해성 전분 바늘이 암에 대한 효과적인 약물 전달 시스템으로 활용될 수 있음을 확인하였다. 약물이 적재된 전분침의 종양내 전달은 암에 대한 효과적인 성장 억제 효과를 야기할 수 있다.In the present invention, it was confirmed that biodegradable starch needles can be used as an effective drug delivery system for cancer. Intratumoral delivery of drug-loaded starch needles can lead to effective growth inhibitory effects on cancer.
본 발명에 있어서, 상기 항암제는 예시적으로 doxorubicin, paclitaxel과 같은 화학항암제일 수 있으나, 항암제의 종류에 따라 본 발명의 전분 하이드로겔 또는 전분침의 약물 전달 관련 효과가 달라지는 것은 아니므로, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the anticancer agent may be, for example, a chemical anticancer agent such as doxorubicin or paclitaxel, but the drug delivery-related effect of the starch hydrogel or starch needle of the present invention does not vary depending on the type of anticancer agent, so it is limited thereto It is not.
본 발명에 있어서, 상기 전분 하이드로겔 또는 전분침은 내부에 형광물질 또는 광열물질이 봉입된 것일 수 있다. 상기 형광물질은 예시적으로 Cy5일 수 있고 광열물질은 ICG일 수 있으나, 형광물질 또는 광열물질의 종류에 따라 본 발명의 전분 하이드로겔 또는 전분침의 약물 전달 관련 효과가 달라지는 것은 아니므로, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the starch hydrogel or starch needle may have a fluorescent material or a photothermal material sealed therein. The fluorescent material may be illustratively Cy5 and the photothermal material may be ICG, but the drug delivery-related effect of the starch hydrogel or starch needle of the present invention does not vary depending on the type of fluorescent material or photothermal material, so it is limited thereto. it is not going to be
본 발명에 있어서, 상기 전분은 감자, 고구마 또는 옥수수와 같은 작물로부터 유래된 것일 수 있다.In the present invention, the starch may be derived from crops such as potatoes, sweet potatoes or corn.
본 발명에 있어서, 상기 종양은 고형암일 수 있고, 보다 구체적으로, 뇌종양, 두경부암, 갑상선암, 후두암, 폐암, 간암, 유방암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 난소암, 대장암, 직장암일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 유방암일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the tumor may be a solid cancer, and more specifically, brain tumor, head and neck cancer, thyroid cancer, laryngeal cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, prostate cancer, testicular cancer, uterine cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, It may be rectal cancer, and more specifically breast cancer, but is not limited thereto.
본 발명에서, 상기 전분 바늘 또는 전분침은 내부에 다수의 기공을 갖는 천공 구조로서 약물 또는 표적 물질의 봉입이 가능한 구조일 수 있다. 또한 상기 전분바늘 또는 전분침, 또는 전분 하이드로겔은 생분해성이 우수하다.In the present invention, the starch needle or starch needle has a perforated structure having a plurality of pores therein, and may have a structure capable of encapsulating a drug or a target material. In addition, the starch needles, starch needles, or starch hydrogels have excellent biodegradability.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 전분을 혼합하는 단계; 전달 대상이 되는 표적 물질, 증류수 및 상기 전분 혼합물을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 실리콘 몰드에서 인큐베이션하는 단계; 건조 후 냉장 보관하는 단계를 포함하는, 약물 전달용 전분 하이드로겔 제조방법을 제공한다.As another aspect of the present invention, the present invention comprises the steps of mixing starch; mixing a target material to be delivered, distilled water, and the starch mixture; incubating the mixture in a silicone mold; It provides a method for producing a starch hydrogel for drug delivery, comprising the step of refrigerating after drying.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 전분을 혼합하는 단계; 전달 대상이 되는 표적 물질, 증류수 및 상기 전분 혼합물을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 실리콘 몰드에서 인큐베이션하는 단계; 건조 후 냉장 보관하는 단계를 포함하는, 약물 전달용 전분 바늘의 제조방법을 제공한다.As another aspect of the present invention, mixing the starch; mixing a target material to be delivered, distilled water, and the starch mixture; incubating the mixture in a silicone mold; Provided is a method for manufacturing a starch needle for drug delivery, comprising the step of refrigerating after drying.
본 발명에 있어서, 상기 표적 물질은 항암제, 항암 보조제, 형광물질 또는 광열물질일 수 있다.In the present invention, the target material may be an anticancer agent, an anticancer adjuvant, a fluorescent material or a photothermal material.
본 발명에 있어서, 상기 전분 혼합 단계는 옥수수전분 및 감자전분을 혼합하는 단계일 수 있으며, 보다 구체적으로 옥수수전분과 감자전분을 8:2의 중량 비율로 혼합하는 것일 수 있다.In the present invention, the starch mixing step may be a step of mixing corn starch and potato starch, and more specifically, corn starch and potato starch may be mixed in a weight ratio of 8:2.
본 발명에 있어서, 상기 인큐베이션 단계는 혼합물을 젤라틴화 온도보다 높은 80°C에서 20분 동안 인큐베이션하는 것일 수 있다.In the present invention, the incubation step may be to incubate the mixture at 80 ° C higher than the gelatinization temperature for 20 minutes.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 전분 하이드로겔 또는 전분침을 PBS에서 침지하여 연화시키는 단계를 포함할 수 있다.In the present invention, the manufacturing method may include softening by immersing starch hydrogel or starch needles in PBS.
본 발명에 있어서, 상기 건조 단계는 수분을 전분 침 또는 전분 하이드로겔에서 제거하면서 다수의 기공을 형성하는 단계에 해당한다. 이를 통해 전분 바늘이 하이드로겔 구조를 가져, 약물이 로딩되어 방출될 수 있도록 한다.In the present invention, the drying step corresponds to forming a plurality of pores while removing moisture from the starch needles or starch hydrogel. Through this, the starch needle has a hydrogel structure, allowing the drug to be loaded and released.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 전분을 혼합하는 단계; 전달 대상이 되는 표적 물질, 증류수 및 상기 전분 혼합물을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 실리콘 몰드에서 인큐베이션하는 단계; 건조 후 PBS에서 침지시켜 전분 바늘을 제조하는 단계; 개체의 종양 내에 상기 전분 바늘을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 암의 치료 방법을 제공한다.As another aspect, the present invention comprises the steps of mixing starch; mixing a target material to be delivered, distilled water, and the starch mixture; incubating the mixture in a silicone mold; Preparing starch needles by immersing in PBS after drying; A method of treating cancer in a subject is provided, comprising administering the starch needle into the tumor of the subject.
본 발명에서 상기 개체는 인간을 포함한 동물을 포함하며, 또한 인간이 제외된 동물일 수 있다.In the present invention, the subject includes animals including humans, and may also be animals excluding humans.
본 발명에 있어서, 상기 표적 물질이 항암제인 경우, 종양 바늘에 항암제가 로딩된 후 지속적으로 종양 내에서 방출되어 항암 효과를 나타내는 것일 수 있다.In the present invention, when the target substance is an anticancer drug, the anticancer drug may be continuously released from the tumor after loading the tumor needle to exhibit an anticancer effect.
본 발명에 있어서, 상기 표적 물질이 형광물질인 경우, 신체 내 종양의 위치를 명확히 표적화여 시각화할 수 있다. In the present invention, when the target material is a fluorescent material, the location of the tumor in the body can be clearly targeted and visualized.
본 발명에 있어서, 상기 표적 물질이 ICG와 같은 광열물질인 경우, 상기 전분 바늘을 종양 내에 주입 또는 투여한 이후 바늘 주입 부위에 근적외선 레이저를 조사하여 광열 치료를 수행하는 단계를 포함할 수 있다.In the present invention, when the target material is a photothermal material such as ICG, a step of injecting or administering the starch needle into the tumor and then irradiating a near-infrared laser to a needle injection site to perform photothermal treatment may be included.
본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 항체 또는 상기 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.In the present invention, the term "treatment" refers to all activities that improve or beneficially change the symptoms of the disease by administration of the antibody or the composition according to the present invention.
본 발명의 질환 예방 또는 치료용 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.The pharmaceutical dosage form of the composition for preventing or treating disease of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in a suitable set.
본 발명의 질환 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.The composition for preventing or treating diseases of the present invention may additionally include a pharmaceutically acceptable carrier.
본 발명의 질환 예방 또는 치료용 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.The composition for preventing or treating disease of the present invention may be prepared into a pharmaceutical formulation using a method well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal. In preparation of a dosage form, it is preferable to mix or dilute the active ingredient with a carrier or to encapsulate it in a carrier in the form of a container.
따라서, 본 발명의 질환 예방 또는 치료용 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.Therefore, the composition for preventing or treating diseases of the present invention is formulated in the form of oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories and sterile injection solutions according to conventional methods. It can be formulated and used, and may further include suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the preparation of compositions.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 종양 내 투여일 수 있다As used herein, the term "administration" means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a patient by any suitable method, and the route of administration of the composition of the present invention may be intratumoral administration.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다.The administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, and may follow a method commonly used in the art.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1 일 1 회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수 회 투여할 수 있다.The frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited thereto, but may be administered once a day or administered several times by dividing the dose.
본 발명에서의 주사용 강성이 강한 약물이 장전된 전분침은 특별한 외과적 시술, 수술, 임플란트 등이 없이도 간단한 주사로 표적 부위에 약물을 전달할 수 있으며, 전분침이 종양 내부에서 약물을 지속적으로 방출하여 종양 전체에 많은 양의 약물이 균일하게 분포되도록 할 수 있다는 장점이 있다. 이를 통해 본 발명의 전분침이 기존의 약물 전달체인 종래의 하이드로겔 등보다 더 편리하고 안전하며 효과적인 약물 전달 수단으로 제공될 수 있다.In the present invention, the starch needle loaded with a drug with high rigidity for injection can deliver the drug to the target site with a simple injection without special surgical procedures, surgeries, implants, etc., and the starch needle continuously releases the drug from the inside of the tumor. This has the advantage of uniformly distributing a large amount of drug throughout the tumor. Through this, the starch needle of the present invention can be provided as a more convenient, safe, and effective drug delivery means than conventional hydrogels, which are existing drug delivery systems.
다만, 본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the effects of the present invention are not limited to the effects mentioned above, and other effects not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the description below.
도 1은, 용액, 전분 히드로겔 및 전분침의 종양내 주사 후 약물 분포도를 나타낸 것임.
도 2는, (A) 건조된 Cy5-전분 바늘, (B) 10mM 인산완충식염수(PBS, pH 7.4)에 현탁된 Cy5-전분 바늘, (C) 건조된 인도시아닌 그린(ICG)-전분 바늘, 및 (D) 10mM PBS(pH 7.4)에 현탁된 ICG-전분 바늘. (E) 종양 내의 ICG-전분 바늘 주입을 나타낸 것임.
도 3은, (A) Cy5-전분 바늘 및 (B) 인도시아닌 그린(ICG)-전분 바늘((a) 건조 전의 전분 바늘, (b) 건조 후, 및 (c) 10mM 인산염에 현탁된 전자 현미경 사진) -완충 식염수(PBS pH 7.4)), (C) 전분 바늘의 팽윤 프로파일을 나타낸 것임.
도 4는, 돼지고기 및 (C) 마우스 간에서 (A) 코어 및 (B) 측면 주사 부위의 형광 이미지에 관한 것임.
도 5는, (A) Cy5-전분 바늘의 생체 내 이미징, (B) 마우스 옆구리에 주입된 인도시아닌 그린(ICG)-전분 바늘의 생분해를 보여주는 사진에 관한 것임.
도 6은, (A) 근적외선(NIR) 레이저 조사 후 (a) 인도시아닌(ICG)-전분 바늘 및 (b) 인산완충식염수(PBS)로 처리한 마우스에서 열화상 및 (B) 4T1 종양의 온도 프로파일 (808 nm, 5분 동안 1 W/cm2). (C) NIR 레이저(808 nm, 5분 동안 1 W/cm2) 조사 후 (a) ICG-전분 바늘 및 (b) PBS의 열화상 및 (D) 온도 프로파일에 관한 것임.
도 7은, 4T1 세포의 생존율에 대한 NIR 레이저 조사의 효과에 관한 것임.
도 8은, 생체 내 분포에 관한 것으로, (A) 10분 및 (B)에서 (a) 기관(간, 신장, 폐, 비장 및 심장), (b) 종양 및 (c) 종양 섹션(6개 섹션)의 생체 내 형광 이미징) Cy5-전분 바늘 주입 후 1일째를 나타낸 것임.
도 9는, (A) 근적외선 레이저 조사(808 nm, 1 W/ cm2에서 5분 동안) 및 (B) 처리 후 마우스에서 절제된 4T1 종양의 사진(n = 4, *P < 0.01)에 관한 것임.Figure 1 shows the drug distribution after intratumoral injection of the solution, starch hydrogel, and starch needle.
2 shows (A) dried Cy5-starch needles, (B) Cy5-starch needles suspended in 10 mM phosphate buffered saline (PBS, pH 7.4), (C) dried indocyanine green (ICG)-starch needles , and (D) ICG-starch needles suspended in 10 mM PBS, pH 7.4. (E) Intratumoral ICG-starch needle injection is shown.
3 shows (A) Cy5-starch needles and (B) indocyanine green (ICG)-starch needles ((a) starch needles before drying, (b) after drying, and (c) electrons suspended in 10 mM phosphate. Micrograph) -buffered saline (PBS pH 7.4)), (C) Swelling profile of starch needles.
Figure 4 relates to fluorescence images of (A) core and (B) lateral injection sites in pork and (C) mouse liver.
Figure 5 relates to (A) in vivo imaging of Cy5-starch needles, (B) photographs showing biodegradation of indocyanine green (ICG)-starch needles injected into the mouse flank.
6 is a thermal image of (A) a mouse treated with a near-infrared (NIR) laser, (a) an indocyanin (ICG)-starch needle and (b) phosphate buffered saline (PBS), and (B) a 4T1 tumor. Temperature profile (808 nm, 1 W/cm 2 for 5 min). (C) Thermal image and (D) temperature profile of (a) ICG-starch needle and (b) PBS after NIR laser (808 nm, 1 W/cm 2 for 5 min) irradiation.
Figure 7 relates to the effect of NIR laser irradiation on the viability of 4T1 cells.
FIG. 8 shows in vivo distribution at (A) 10 min and (B) (a) organs (liver, kidney, lung, spleen and heart), (b) tumor and (c) tumor sections (six sections). In vivo fluorescence imaging of sections) shown 1 day after Cy5-starch needle injection.
9 is a photograph of a 4T1 tumor excised from a mouse after (A) near-infrared laser irradiation (808 nm, 1 W/cm 2 for 5 minutes) and (B) treatment (n = 4, *P < 0.01). .
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예 1: 실험 재료 및 방법Example 1: Experimental Materials and Methods
1.1 실험 재료1.1 Experiment materials
옥수수 전분과 감자 전분은 Daejung Chemicals (경기도, 한국)에서, Indocyanine green (ICG)은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA 및 Tokyo Chemical Industry, Tokyo, Japan)에서, 4T1 세포는 American Type Culture Collection에서, Dulbecco의 변형된 Eagle 배지 및 태아 소 혈청은 Gibco(Dublin, Ireland)에서 구입하였으며, 다른 모든 시약은 달리 명시되지 않는 한 Sigma-Aldrich에서 구입하였다.Corn starch and potato starch were from Daejung Chemicals (Gyeonggi-do, South Korea), indocyanine green (ICG) was from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA and Tokyo Chemical Industry, Tokyo, Japan), and 4T1 cells were from the American Type Culture Collection. , Dulbecco's modified Eagle medium and fetal bovine serum were purchased from Gibco (Dublin, Ireland) and all other reagents were purchased from Sigma-Aldrich unless otherwise specified.
1.2 Cy5-전분 및 ICG-전분 바늘의 준비1.2 Preparation of Cy5-starch and ICG-starch needles
옥수수전분과 감자전분을 8:2의 중량 비율로 혼합하였다(전분혼합물). 전분침의 구성 혼합으로서, Cy5 100 μg, 증류수(DW) 200 μL, 전분 혼합물 200 mg을 혼합하고 실리콘 몰드(10 μg 당 Cy5 10 μg 바늘)에서 혼합물을 젤라틴화 온도보다 높은 80°C에서 20분 동안 인큐베이션하고, 25°C에서 1일 동안 건조한 후 냉장고에 보관하였다. 광열 처리를 위해 Cy5 2mg, DW 200μL 및 전분 혼합물 200mg을 혼합하여 ICG-전분 바늘을 유사하게 준비하였다. 전분 하이드로겔을 10 mm PBS pH 7.4, 1 ml에 1시간 동안 침지하여 연화시킨 후 즉시 주입하여 사용하였다.Corn starch and potato starch were mixed in a weight ratio of 8:2 (starch mixture). As a constitutive mix of starch needles, mix 100 μg of Cy5, 200 μL of distilled water (DW), 200 mg of starch mixture and incubate the mixture in a silicone mold (10 μg needles of Cy5 per 10 μg) at 80 °C above the gelatinization temperature for 20 minutes. Incubated for 1 day, dried at 25 ° C for 1 day, and stored in the refrigerator. ICG-starch needles were similarly prepared by mixing 2 mg of Cy5, 200 μL of DW and 200 mg of starch mixture for photothermal treatment. The starch hydrogel was softened by immersing in 10 mm PBS pH 7.4, 1 ml for 1 hour, and then immediately injected and used.
1.3 전분 바늘의 특성1.3 Characteristics of starch needles
전분침의 특성은 영상화 및 주사전자현미경(SEM) 분석을 사용하고 팽창 프로파일을 분석하여 결정되었다. ICG-전분 및 Cy5-전분 바늘의 크기와 모양을 분석하기 위해 4시간 동안 10mM PBS(pH 7.4)에 현탁된 건조된 전분 바늘과 전분 바늘을 이미지화하였다. 팽윤 프로파일은 미리 정의된 시점(30, 60, 120 및 240분) 동안 37°C에서 10mM PBS(pH 7.4)에서 10mg의 ICG-전분 및 Cy5-전분 바늘을 배양하여 분석하였다. 샘플을 회수하고 여과지로 닦고 무게를 측정하였다. 젤라틴화 직후에 얻은 ICG-starch와 Cy5-starch 바늘을 젤라틴화 후 건조하고 건조 후 10mM PBS(pH 7.4)에서 4시간 동안 인큐베이션한 후 동결건조하여 SEM 분석하였다. 그 결과, 해부되어 분리된 종양에 전분 바늘을 주입하여 특별한 기구 없이 주입할 수 있음을 확인하였다.The properties of the starch needles were determined using imaging and scanning electron microscopy (SEM) analysis and analyzing the swelling profile. To analyze the size and shape of ICG-starch and Cy5-starch needles, dried starch needles and starch needles suspended in 10 mM PBS (pH 7.4) for 4 hours were imaged. Swelling profiles were analyzed by incubating 10 mg of ICG-starch and Cy5-starch needles in 10 mM PBS (pH 7.4) at 37 °C for predefined time points (30, 60, 120 and 240 min). Samples were collected, wiped with filter paper, and weighed. ICG-starch and Cy5-starch needles obtained immediately after gelatinization were dried after gelatinization, dried, incubated in 10 mM PBS (pH 7.4) for 4 hours, lyophilized, and subjected to SEM analysis. As a result, it was confirmed that the starch needle could be injected into the dissected and isolated tumor without a special instrument.
1.4 시험관내 세포독성 확인1.4 Confirmation of cytotoxicity in vitro
ICG-전분 바늘의 세포독성은 이전에 보고된 방법을 사용하여 평가되었다. ICG-전분 바늘의 세포독성 및 광열 효과는 (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드)(MTT) 분석을 사용하여 분석하였다. 4T1 세포(105 cells/mL)를 96-well 플레이트에서 24시간(100 μL/well) 동안 배양했다. 다음으로, 세포를 전분침(전분 2mg) 또는 ICG-전분침(전분 2mg, ICG 20μg)으로 12시간 동안 배양하고 근적외선(NIR) 레이저로 5분(1W/cm2) 조사하였다. 방사선 조사 후 24시간에 MTT 분석을 사용하여 세포독성을 평가하였다.The cytotoxicity of ICG-starch needles was evaluated using a previously reported method. The cytotoxic and photothermal effects of ICG-starch needles were analyzed using the (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5 diphenyl tetrazolium bromide) (MTT) assay. 4T1 cells (105 cells/mL) were cultured in a 96-well plate for 24 hours (100 μL/well). Next, the cells were cultured for 12 hours with starch needles (2 mg of starch) or ICG-starch needles (2 mg of starch, 20 μg of ICG) and irradiated with a near-infrared (NIR) laser for 5 minutes (1 W/cm 2 ). Cytotoxicity was assessed using the
1.5 Cy5-전분 바늘의 시험관 내 및 생체 외 약물 분포1.5 In vitro and ex vivo drug distribution of Cy5-starch needles
돼지고기와 생쥐의 간을 이용하여 생물학적 시료에서 약물이 첨가된 전분침의 분포를 분석하였다. Cy5-starch 바늘을 돼지고기에 주입하고 Cy5 신호는 미리 정의된 시점(0, 1, 6 및 24시간)에 형광 영상 장치(FOBI)의 적색 파장에서 검출되었다. 또한, Cy5-전분 바늘을 해부된 마우스 간에 주입하고 미리 정의된 시점(0, 1 및 6시간)에서 Cy5 신호를 검출했다.The distribution of drug-added starch needles in biological samples was analyzed using pork and mouse livers. A Cy5-starch needle was injected into the pork and the Cy5 signal was detected at the red wavelength of a fluorescence imaging device (FOBI) at predefined time points (0, 1, 6 and 24 hours). In addition, a Cy5-starch needle was injected into the dissected mouse liver and Cy5 signals were detected at predefined time points (0, 1 and 6 h).
1.6 전분침의 생분해성 확인1.6 Confirmation of biodegradability of starch needles
전분침을 주사한 해부된 마우스에서 전분침의 생분해성을 생체내 영상화를 사용하여 분석하였다. Cy5-starch 바늘을 마우스 옆구리에 주입했다. 쥐는 Cy5-전분 바늘의 분해를 분석하기 위해 감염 후 7일째에 생체 내 영상화를 받았다. 이와 유사하게, 마우스 옆구리에 주입된 ICG-전분 바늘의 분해는 주입 후 7일째에 분석되었다.The biodegradability of starch needles in dissected mice injected with starch needles was analyzed using in vivo imaging. A Cy5-starch needle was injected into the mouse flank. Mice underwent in vivo imaging on
1.7. 생체 내 분포1.7. distribution in vivo
Cy5 용액, Cy5-전분 바늘 및 Cy5-전분 하이드로겔의 종양 및 장기 분포는 생체 내 영상화를 사용하여 분석되었다. 4T1 세포(1 x 106)를 마우스 옆구리에 주입하고 3주 동안 모니터링하였다. Cy5 용액, Cy5-starch 바늘 및 Cy5 전분 하이드로겔(Cy5: 10 μg)을 종양에 주입하고 Cy5 신호의 장기 분포 및 종양 분포를 조사하였다. 종양 내 Cy5 신호의 균일한 분포를 확인하기 위해 종양을 6개의 조각으로 나누고 각 종양 조각에 흡수되는 약물의 양을 생체 내 영상화를 사용하여 평가했다.Tumor and organ distribution of Cy5 solution, Cy5-starch needles and Cy5-starch hydrogels were analyzed using in vivo imaging. 4T1 cells (1 x 10 6 ) were injected into the flanks of mice and monitored for 3 weeks. Cy5 solution, Cy5-starch needle, and Cy5 starch hydrogel (Cy5: 10 μg) were injected into the tumor, and the organ distribution and tumor distribution of the Cy5 signal were investigated. To confirm the uniform distribution of the Cy5 signal within the tumor, the tumor was divided into 6 pieces and the amount of drug absorbed by each tumor piece was evaluated using in vivo imaging.
1.8. In vitro 및 in vivo 광열치료 효과1.8. Effects of photothermal therapy in vitro and in vivo
시험관 내에서 ICG-전분 바늘의 광열 효과를 평가하기 위해 ICG-전분 바늘에 NIR 레이저(808 nm; 1 W/cm2)를 5분 동안 조사했다. 생쥐의 옆구리에 4T1 세포(1Х106)를 주입한 후 생체 내 전분침의 광열 효과를 조사하였다. 종양 크기가 200-3에 도달하면 ICG-전분 바늘 또는 10mM PBS(pH 7.4) 용액을 종양에 주입했다.To evaluate the photothermal effect of the ICG-starch needle in vitro, the ICG-starch needle was irradiated with a NIR laser (808 nm; 1 W/cm 2 ) for 5 minutes. After injecting 4T1 cells (1Х10 6 ) into the flanks of mice, the photothermal effect of starch acupuncture in vivo was investigated. When the tumor size reached 200-3, an ICG-starch needle or a 10 mM PBS (pH 7.4) solution was injected into the tumor.
실시예 2: 실험 결과Example 2: Experimental results
2.1 전분침의 구조 확인2.1 Check the structure of the starch needle
SEM 분석을 통해 전분침의 구조를 확인한 결과, 젤라틴화는 전분 분자 사이의 강한 결합을 촉진하였으며, 건조된 전분 샘플은 수분이 전분 침에서 빠져나가면서 여러 개의 기공이 형성되었다. 건조 전분침은 천공된 구조를 나타내었지만 주사용으로서 충분한 강성을 가짐을 확인하였다. 이처럼 건조된 전분을 물에서 4시간 동안 배양하면 수분이 흡수되고 전분 구조가 조밀한 하이드로겔 형태로 변형됨을 확인하였으며, 이것은 전분 바늘이 하이드로겔 형태를 나타낸다는 것을 나타낸다. 또한, 전분 바늘은 효과적으로 물을 흡수했는데, 전분 바늘은 4시간 동안 물에서 배양한 후 초기 값의 4배(질량비 기준)로 팽창하였다(도 3C). 부풀어 오른 전분 바늘의 길이와 두께는 각각 2cm와 3mm였다(도 2의 B 및 D). 이러한 결과는 전분 바늘이 하이드로겔 구조(수분을 흡수함)를 갖고 있으며 약물이 이 구조 내에 로딩되어 연속 방출될 수 있음을 나타낸다.As a result of confirming the structure of the starch needles through SEM analysis, gelatinization promoted strong bonding between starch molecules, and several pores were formed in the dried starch sample as moisture escaped from the starch needles. Although the dry starch needle showed a perforated structure, it was confirmed that it had sufficient rigidity for injection. When the dried starch was incubated in water for 4 hours, it was confirmed that water was absorbed and the starch structure was transformed into a dense hydrogel form, indicating that the starch needles exhibited a hydrogel form. In addition, the starch needles absorbed water effectively, and the starch needles swelled to 4 times the initial value (by mass ratio) after incubation in water for 4 hours (Fig. 3C). The length and thickness of the swollen starch needles were 2 cm and 3 mm, respectively (Fig. 2B and D). These results indicate that the starch needles have a hydrogel structure (which absorbs water) and that the drug can be loaded into this structure and released continuously.
2.2 Cy5-전분 바늘 투여 후 시험관 내 및 생체 외 Cy5 분포2.2 In vitro and ex vivo Cy5 distribution after Cy5-starch needle administration
종양 내 주사 후 종양 전체에 약물의 분포는 치료 효능에 중요한 요소이다. 본 실시예에서는 돼지고기와 해부된 마우스 간을 각각 시험관 내 및 생체 외 모델로 사용하여 전분 바늘의 조직 분포를 조사했다. 그 결과, 전분 바늘은 쉽게 주사되고 표적 부위에 고정될 수 있어 주사 부위에서 약물의 방출을 가능함을 확인하였다. 구체적으로, 돼지고기에 주입된 전분침을 생체영상장치(FOBI, NeoScience Co., Ltd, Seoul, South Korea)를 이용하여 1일 동안 관찰한 결과, 캡슐화된 Cy5는 Cy5-전분 주입 부위에서 천천히 방출됨을 확인하였다 (도 4 A-B). Cy5-starch 바늘을 주입한 간을 분석한 결과, 전분 바늘이 생체 내 표적 부위에 쉽게 주입될 수 있음이 확인되었다. 간에 주입된 Cy5-전분 바늘은 주입 부위에 고정되었고 Cy5는 바늘에서 주변 부위로 지속적으로 방출되었다(도 4C). 이러한 결과는 전분 바늘이 용액, 하이드로겔 및 임플란트와 같은 전통적인 약물 전달 시스템을 효과적으로 대체할 수 있고 주사 부위 근처에서 지속적으로 고농도의 약물을 전달할 수 있음을 나타낸다.Distribution of drug throughout the tumor after intratumoral injection is an important factor in therapeutic efficacy. In this example, the tissue distribution of starch needles was investigated using pork and dissected mouse liver as in vitro and ex vivo models, respectively. As a result, it was confirmed that the starch needle could be easily injected and fixed to the target site, enabling drug release at the injection site. Specifically, as a result of observing starch needles injected into pork for 1 day using a bio-imaging device (FOBI, NeoScience Co., Ltd, Seoul, South Korea), the encapsulated Cy5 was slowly released from the Cy5-starch injection site. It was confirmed that it was (FIG. 4 A-B). Analysis of livers injected with Cy5-starch needles confirmed that starch needles can be easily injected into target sites in vivo. The Cy5-starch needle injected into the liver was fixed at the injection site and Cy5 was continuously released from the needle into the surrounding area (Fig. 4C). These results indicate that starch needles can effectively replace traditional drug delivery systems such as solutions, hydrogels, and implants and deliver high-concentration drugs consistently near the injection site.
2.3 전분침의 생분해성2.3 Biodegradability of starch needles
전분은 식품 산업 및 약물 전달 시스템에서 널리 사용되는 안전한 생분해성 물질이며, 또한 아밀라아제, 글루코아밀라아제, 글루코시다아제 및 기타 탈분지 효소와 같은 다양한 효소에 의해 분해될 수 있다. 전분 바늘의 분해는 생체 내 영상화 및 해부된 마우스 영상화를 사용하여 관찰하였다. 생체 내 이미징 결과 Cy5-starch 바늘을 투여한 마우스에서 Cy5 신호 강도가 시간이 지남에 따라 지속적으로 감소하는 것으로 확인되었으며, 이것은 Cy5가 전분침의 분해를 통해 방출됨을 나타낸다. 또한, 대부분의 전분 바늘은 ICG-전분 바늘 주입 후 7일째에 생체 내에서 분해되었으며, 이를 통해 전분 바늘이 생분해성임을 다시 확인할 수 있다 (도 5).Starch is a safe biodegradable material widely used in the food industry and drug delivery systems, and can also be degraded by various enzymes such as amylase, glucoamylase, glucosidase and other debranching enzymes. Degradation of starch needles was observed using in vivo imaging and dissected mouse imaging. In vivo imaging results confirmed that Cy5 signal intensity continuously decreased over time in mice administered with Cy5-starch needles, indicating that Cy5 is released through degradation of starch needles. In addition, most of the starch needles were degraded in vivo on
2.4 전분침의 시험관 내 및 생체 내 광열 효과2.4 In vitro and in vivo photothermal effects of starch needles
광열 요법은 암세포를 죽이는 효과적인 방법 중 하나로서, 암에서 세포자멸사(apoptosis)와 괴사는 각각 41°C와 50°C 이상의 온도에서 발생한다. 종양 부위에 고농도의 광열 물질이 축적되면 광열 효과는 증가하고 부작용은 감소할 수 있다. 본 실시예에서 전분침은 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 주사 부위 주변에 높은 약물 농도를 전달함을 확인하였으며, 이를 통해 전분침이 효과적인 광열처리에 사용될 수 있음을 알 수 있다.Photothermal therapy is one of the effective ways to kill cancer cells. In cancer, apoptosis and necrosis occur at temperatures above 41°C and 50°C, respectively. When a high concentration of photothermal material is accumulated at the tumor site, the photothermal effect may increase and the side effects may decrease. In this Example, it was confirmed that the starch needle delivered a high drug concentration around the injection site in vitro, ex vivo, and in vivo, indicating that the starch needle can be used for effective photothermal treatment.
구체적으로, 광열 처리를 위해 ICG가 로딩된 전분 바늘을 준비하였다. ICG는 근적외선 레이저의 에너지를 효과적으로 흡수하여 열에너지로 변환할 수 있는 물질에 해당한다. 시험관 내 광열 효과는 ICG-전분 바늘 주입 부위에 근적외선 레이저를 조사하여 평가하였다. ICG-전분 바늘은 빛을 효과적으로 흡수하고 5분 만에 온도를 130°C로 높이며, 종양이 생성된 열의 일부를 흡수하므로 주사 부위의 온도는 130°C 미만이 될 것으로 예상하였다. 전분침을 주입한 종양의 광열 효과 매개 온도 상승을 생체 내에서 측정하였다. 그 결과, 종양에서 ICG-전분 바늘 주입 부위의 온도는 5분 만에 60°C 이상으로 증가하였으며, 이를 통해 ICG-전분 바늘이 광열 치료에 적합하게 사용될 수 있음을 알 수 있다 (도 6).Specifically, starch needles loaded with ICG were prepared for photothermal treatment. ICG corresponds to a material capable of effectively absorbing the energy of a near-infrared laser and converting it into thermal energy. The photothermal effect in vitro was evaluated by irradiating the ICG-starch needle injection site with a near-infrared laser. The ICG-starch needle absorbs light effectively and raises the temperature to 130 °C in 5 minutes, and the temperature at the injection site was expected to be less than 130 °C as the tumor absorbs some of the heat generated. Photothermal effect-mediated temperature rise of tumors injected with starch needles was measured in vivo. As a result, the temperature at the injection site of the ICG-starch needle in the tumor increased to 60 °C or more in 5 minutes, indicating that the ICG-starch needle can be suitably used for photothermal therapy (FIG. 6).
2.5 시험관내 세포독성2.5 In vitro cytotoxicity
4T1 세포의 생존율에 대한 NIR 레이저 조사의 효과는 MTT 분석을 사용하여 평가되었다. ICG-전분침과 전분침은 조사되지 않은 세포에 대해 세포독성 효과를 나타내지 않았다. 대조적으로, ICG-전분 바늘은 근적외선을 조사한 세포의 생존율을 10% 미만으로 감소시켰다. 이는 ICG-전분침에 캡슐화된 ICG가 레이저의 빛 에너지를 효과적으로 흡수하여 열에너지로 변환시켜 결과적으로 항종양 효과를 나타낸다는 것을 의미한다 (도 7).The effect of NIR laser irradiation on the viability of 4T1 cells was evaluated using the MTT assay. ICG-starch acupuncture and starch acupuncture showed no cytotoxic effect on unirradiated cells. In contrast, ICG-starch needles reduced the viability of NIR-irradiated cells to less than 10%. This means that ICG encapsulated in ICG-starch needles effectively absorbs laser light energy and converts it into thermal energy, resulting in an antitumor effect (FIG. 7).
2.6 생체 내 생체 분포2.6 Biodistribution in vivo
종양은 높은 내부 압력이 특징이며, 종양 내 약물 투여는 종양의 압력을 더욱 증가시키므로, 많은 양의 약물이 종양에 주입된 후 종양에서 빠져나와 낮은 내압의 혈관이나 비암성 조직을 통해 빠르게 체내로 흡수된다는 문제가 있다. 이 문제를 해결하기 위해 종래 연구에서는 다양한 약물 전달 시스템을 사용하여 혈관에 흡수되는 약물의 양을 줄이고 약물의 지속적인 방출을 향상시키는 방법을 개발하였으나, 기존의 전달 시스템은 종양 내 높은 내부 압력으로 인해 종양 표적 부위에 주입되지 않고 비표적 부위로 쉽게 전이될 수 있으며, 약물은 종양 전체에 퍼지지 않고 전달체 주변에만 퍼진다는 문제가 있어왔다.Tumors are characterized by high internal pressure, and intratumoral drug administration further increases tumor pressure, so a large amount of drug is injected into the tumor and then released from the tumor and rapidly absorbed into the body through blood vessels or non-cancerous tissues with low internal pressure. There is a problem with being In order to solve this problem, previous studies have developed methods for reducing the amount of drug absorbed into the blood vessels and improving the sustained release of the drug using various drug delivery systems, but the existing delivery systems do not allow the tumor to be absorbed due to the high internal pressure in the tumor. There has been a problem that the drug can be easily transferred to a non-target site without being injected into the target site, and the drug does not spread throughout the tumor but only spreads around the delivery vehicle.
본 발명에서는 Cy5-starch 하이드로겔, Cy5-starch 바늘 및 Cy5 용액을 4T1 종양에 주입한 후, 종양 및 장기 내 약물 분포를 분석했다. Cy5는 Cy5-전분 하이드로겔 및 Cy5-전분 바늘에서 천천히 방출되었고 주입 후 10분 및 1일째에 소량의 Cy5만이 장기에 흡수되었다(도 8 A-B). 그러나 용액을 통해 전달된 Cy5는 체내에 빠르게 흡수되어 간과 신장을 포함한 장기 사이에 분포하였다. Cy5 용액 또는 Cy5-starch 바늘 투여 후 다량의 Cy5가 종양에 분포하였다. 그러나, 전분침을 통해 전달된 Cy5는 용액을 통해 전달된 것보다 종양 전체에 더 균일하게 분포되어 처리 1일 후에도 높은 약물 농도를 유지할 수 있었다. Cy5-하이드로겔의 경우 주입 후 10분 및 1일째에 하이드로겔 주변 종양 부위에서만 높은 농도의 Cy5가 관찰되었으며, Cy5의 분포는 종양 내에서 균일하지 않았다. 한편, Cy5 용액의 투여는 종양 내 약물의 고농도 분포를 야기하였다. 또한, 전분 바늘은 부작용이 제한된 효과적인 약물 전달 시스템으로서, 전분침을 통해 전달된 Cy5의 장기 흡수는 용액을 통해 전달된 Cy5보다 현저히 낮았다. 전분침과 하이드로겔을 통해 전달된 Cy5의 분포를 비교 분석한 결과, 종양 내부의 정확한 주사 부위가 종양 내 균일한 약물 분포에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 종양 내 약물 분포의 생체 내 영상 분석은 전분 바늘이 약물을 종양에 지속적이고 균일하게 전달할 수 있음을 보여주었다.In the present invention, after injecting Cy5-starch hydrogel, Cy5-starch needle, and Cy5 solution into 4T1 tumors, drug distribution in tumors and organs was analyzed. Cy5 was released slowly from the Cy5-starch hydrogel and the Cy5-starch needle and only a small amount of Cy5 was absorbed into the organ at 10 min and 1 day after injection (Fig. 8 A-B). However, Cy5 delivered through the solution was rapidly absorbed into the body and distributed between organs including the liver and kidney. After administration of Cy5 solution or Cy5-starch needle, a large amount of Cy5 was distributed in the tumor. However, Cy5 delivered through the starch needle was more uniformly distributed throughout the tumor than that delivered through the solution, allowing high drug concentrations to be maintained even after 1 day of treatment. In the case of the Cy5-hydrogel, a high concentration of Cy5 was observed only in the tumor area around the hydrogel at 10 minutes and 1 day after injection, and the distribution of Cy5 was not uniform within the tumor. On the other hand, administration of the Cy5 solution resulted in a high concentration distribution of the drug within the tumor. In addition, starch needles are an effective drug delivery system with limited side effects, and the long-term absorption of Cy5 delivered through starch needles was significantly lower than that of Cy5 delivered through solutions. As a result of comparative analysis of the distribution of Cy5 delivered through the starch needle and the hydrogel, it was found that the exact injection site inside the tumor plays an important role in uniform drug distribution within the tumor. In vivo imaging analysis of drug distribution within the tumor showed that the starch needles could deliver the drug continuously and uniformly to the tumor.
2.7 생체 내 광열 항종양 효과2.7 Photothermal antitumor effect in vivo
다음으로, 4T1 종양 보유 마우스를 사용하여 생체 내 전분 바늘의 광열 효과를 평가했다. 종양 크기가 200-300 mm3에 도달하면 마우스에 ICG-전분 바늘 또는 PBS를 투여했다. 하루 후, 종양에 레이저 조사를 진행하였으며, NIR 레이저를 조사하거나 조사하지 않은 종양의 성장을 조사하여 전분침의 세포독성을 평가하였다(도 9). 그 결과, 근적외선 레이저 조사는 ICG 전분침 처리된 종양(종양 크기 100mm3 미만)의 성장을 효과적으로 억제했다. 대조적으로, ICG-전분 바늘 또는 PBS는 NIR 레이저 조사 없이 종양의 성장(종양 크기가 1000mm3 이상)을 억제하지 않았다. 이것은 ICG-전분 바늘이 광열 효과를 통해 항종양 활성을 나타냄을 나타낸다.Next, we evaluated the photothermal effect of starch needles in vivo using 4T1 tumor-bearing mice. When the tumor size reached 200-300 mm 3 , the mice were injected with an ICG-starch needle or PBS. One day later, laser irradiation was performed on the tumor, and the cytotoxicity of the starch needle was evaluated by examining the growth of the tumor with or without NIR laser irradiation (FIG. 9). As a result, near-infrared laser irradiation effectively inhibited the growth of ICG starch needle-treated tumors (tumor size less than 100 mm 3 ). In contrast, ICG-starch needles or PBS did not inhibit tumor growth (tumor size greater than 1000 mm 3 ) without NIR laser irradiation. This indicates that ICG-starch needles exhibit antitumor activity through a photothermal effect.
상기 결과들을 토대로 할 때, 본 발명에서는 전분침을 이용한 약물 전달 방법을 개발하였으며, 약물을 담지한 전분침은 특별한 장비나 절차 없이 원하는 부위에 쉽게 주사할 수 있고, 그 후 주입된 약물이 지속적으로 방출됨을 확인하였다. 종래의 종양 내 약물 주사는 종양의 높은 압력과 주사 유도 압력으로 인해 혈관을 통한 전신 약물 흡수 또는 비암성 조직으로의 약물 전달을 촉진하여 낮은 효능과 부작용 문제가 있어 왔다. 본 발명의 전분침은 종양을 관통하고 주사 부위를 쉽게 표적화할 수 있어 전체 종양으로의 약물 전달 효율을 증가시키며, 투여된 전분침은 약물을 효과적으로 전달하고 종양에 대한 성장 억제 효과를 발휘할 수 있다.Based on the above results, in the present invention, a drug delivery method using a starch needle was developed, and the starch needle carrying the drug can be easily injected to the desired area without special equipment or procedures, and then the injected drug is continuously Release was confirmed. Conventional intratumoral drug injection has been associated with low efficacy and side effects due to systemic drug absorption through blood vessels or drug delivery to non-cancerous tissues due to high tumor pressure and injection-induced pressure. The starch needle of the present invention can penetrate the tumor and easily target the injection site, thereby increasing the drug delivery efficiency to the entire tumor, and the administered starch needle can effectively deliver the drug and exert a growth inhibitory effect on the tumor.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will be able to understand that the present invention may be embodied in other specific forms without changing its technical spirit or essential features. In this regard, the embodiments described above should be understood as illustrative in all respects and not limiting. The scope of the present invention should be construed as including all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims to be described later and equivalent concepts rather than the detailed description above are included in the scope of the present invention.
Claims (5)
An anticancer drug, an anticancer adjuvant, or a hydrogel composition for intratumoral drug delivery composed of starch in which a fluorescent substance is encapsulated therein.
The intratumoral drug delivery hydrogel composition of claim 1, wherein the starch is derived from potato, sweet potato or corn.
A starch needle for intratumoral drug delivery having the structure of the hydrogel of claim 1.
The starch needle for intratumoral drug delivery according to claim 3, wherein the starch needle has a plurality of pores formed therein so that the target drug can be loaded and the drug can be released from the tumor.
Mixing starch; mixing a target material to be delivered, distilled water, and the starch mixture; incubating the mixture in a silicone mold; A method for preparing starch hydrogel for intratumoral drug delivery, comprising the step of refrigerating after drying.
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